KR20230106517A - Stat 억제 화합물 및 조성물 - Google Patents

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앙헬 삼페드로 팔레름
알라 다르위시
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Abstract

신호 전달자 및 전사 활성자 5a 및 5b(STAT5)의 억제에 유용한 화합물 및 이 화합물을 포함하는 약제학적 조성물이 본원에 제공된다. 더욱이, 본 화합물 및 조성물은 예를 들면 유방암 및 췌장암과 같은 암의 치료에 유용하다.

Description

STAT 억제 화합물 및 조성물
관련 출원의 상호 참조
본 출원은 2020년 3월 5일에 출원된 미국 가출원 제62/985,678호의 이익을 주장하고, 이는 본원에 그 전체가 참고로 포함된다.
신호 전달자 및 전사 활성자("STAT: Signal Transducer and Activator of Transcription") 단백질은 세포 신호전달에서 근본적인 역할을 하는 세포질 전사 인자의 패밀리를 구성한다. STAT 단백질 패밀리는 STAT5 및 STAT3을 포함하여 STAT1 내지 STAT6인 7개의 구성원으로 이루어진다. STAT5는 핵에 세포내 신호 및 세포외 신호를 전달하고 다수의 생리학적 과정을 책임지는 유전자의 발현을 제어할 수 있다. STAT 단백질은 암 세포가 정상 대응물보다 STAT 활성에 더 의존적이므로 항암 치료에 이상적인 표적이다. 따라서, STAT5 조절을 위한 화합물, 제형 및 방법에 대한 의학 기술에서의 수요가 존재한다.
신호 전달자 및 전사 활성자, 예를 들면 STAT 5a 및 5b(STAT5)의 억제에 유용한 화합물 및 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물이 본원에 제공된다. 더욱이, 본 화합물 및 조성물은 예를 들면 유방암 및 췌장암과 같은 암의 치료에 유용하다.
본 개시내용의 일 양태는 하기 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 제공한다:
Figure pct00001
상기 식 중,
R1은 치환된 또는 비치환된 페닐, 치환된 또는 비치환된 C3-C8 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 나프틸, 또는 치환된 또는 비치환된 단환식 또는 이환식 헤테로아릴이고, 단환식 또는 이환식 헤테로아릴은 O, N 및 S로부터 선택된 1개 내지 4개의 이종원자를 함유하고;
R2는 치환된 또는 비치환된 C3-C8 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C7 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 페닐, 치환된 또는 비치환된 나프틸, 또는 치환된 또는 비치환된 단환식 또는 이환식 헤테로아릴이고, 단환식 또는 이환식 헤테로아릴은 O, N 및 S로부터 선택된 1개 내지 4개의 이종원자를 함유하고;
R3은 펜타플루오로페닐, 또는 치환된 또는 비치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴이고;
R4는 -OR11, -C0-6 알킬렌-R41, 설폰산, 설핀산, 테트라졸, 아실-설폰아미드, C(O)N(R11)2, C(O)OR11, S(O)2N(R11)2, 또는 카복실산 또는 이의 등배전자체이고, 알킬렌은 치환되거나 비치환되고, R41은 설폰산, 설핀산, 테트라졸, 아실-설폰아미드, C(O)N(R11)2, C(O)OR11, S(O)2N(R11)2, 또는 카복실산 또는 이의 등배전자체이고;
R7 및 R8의 각각은 H, F, 아미노, -OR11, 치환된 또는 비치환된 모노-C1-C6 알킬아미노, 치환된 또는 비치환된 디-C1-C6 알킬아미노, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 할로알킬, 및 치환된 또는 비치환된 C1-C6 헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, R7 및 R8은, 이들이 부착되는 탄소와 함께 결합하여 치환된 또는 비치환된 3원, 4원, 5원 또는 6원 고리를 형성하고;
R5 및 R6의 각각은 수소, F, -CN, -OR11, -SR11, -N(R11)2, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 할로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C8 사이클로알킬, 및 치환된 또는 비치환된 C3-C7 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되거나, R5 및 R6은 함께 결합하여 옥소, 옥심을 형성하거나, 이들이 부착되는 탄소와 함께 결합하여 치환된 또는 비치환된 스피로사이클릭 3원, 4원, 5원 또는 6원 고리를 형성하고,
R9 및 R10의 각각은 H, F, 아미노, -OR11, 치환된 또는 비치환된 모노-C1-C6 알킬아미노, 치환된 또는 비치환된 디-C1-C6 알킬아미노, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 할로알킬, 및 치환된 또는 비치환된 C1-C6 헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, R9 및 R10은, 이들이 부착되는 탄소와 함께 결합하여 치환된 또는 비치환된 3원, 4원, 5원 또는 6원 고리를 형성하거나;
R5 및 R9는, 이들이 부착되는 개재원자와 함께 결합하여, 4원, 5원 또는 6원 고리를 형성하고,
R6은 수소, F, -CN, -OR11, -SR11, -N(R11)2, -C(=O)R11, -C(=O)R11, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 할로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C8 사이클로알킬, 및 치환된 또는 비치환된 C3-C7 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고,
R10은 H, F, 아미노, -OR11, 치환된 또는 비치환된 모노-C1-C6 알킬아미노, 치환된 또는 비치환된 디-C1-C6 알킬아미노, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 할로알킬, 및 치환된 또는 비치환된 C1-C6 헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 알킬, 할로알킬 또는 헤테로알킬은 하이드록시, 아미노 또는 메톡시에 의해 선택적으로 치환되고,
단, p는 1이고, q는 1이고;
RB 및 RB1의 각각은 독립적으로 할로겐, D, -CN, -NO2, -OR11, -SR11, -N(R11)2, -NR11S(=O)2R11, NR11C(=O)R11, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 -C0-6 알킬렌-C3-8 사이클로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 -C0-6 알킬렌-C3-7 헤테로사이클로알킬이고;
X는 O, NR11이거나, 또는 부재하고;
각각의 R11은 독립적으로 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 할로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 -C0-6 알킬렌-C3-8 사이클로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 -C0-6 알킬렌-C3-7 헤테로사이클로알킬이고;
n 및 q의 각각은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;
p는 1, 2 또는 3이고;
m은 0, 1, 2 또는 3이다.
화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 일부 실시형태에서,
R5 및 R6의 각각은 수소, F, -CN, -OR11, -SR11, -N(R11)2, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 할로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C8 사이클로알킬, 및 치환된 또는 비치환된 C3-C7 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되거나, R5 및 R6은 함께 결합하여 옥소, 옥심을 형성하거나, 이들이 부착되는 탄소와 함께 결합하여 치환된 또는 비치환된 스피로사이클릭 3원, 4원, 5원 또는 6원 고리를 형성하고,
R7 및 R8의 각각은 H, F, 아미노, -OR11, 치환된 또는 비치환된 모노-C1-C6 알킬아미노, 치환된 또는 비치환된 디-C1-C6 알킬아미노, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 할로알킬, 및 치환된 또는 비치환된 C1-C6 헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, R7 및 R8은, 이들이 부착되는 탄소와 함께 결합하여 치환된 또는 비치환된 3원, 4원, 5원 또는 6원 고리를 형성하고;
R9 및 R10의 각각은 H, F, 아미노, -OR11, 치환된 또는 비치환된 모노-C1-C6 알킬아미노, 치환된 또는 비치환된 디-C1-C6 알킬아미노, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 할로알킬, 및 치환된 또는 비치환된 C1-C6 헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, R9 및 R10은, 이들이 부착되는 탄소와 함께 결합하여 치환된 또는 비치환된 3원, 4원, 5원 또는 6원 고리를 형성한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 하기 화학식 (II)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 제공한다:
Figure pct00002
상기 식 중,
R1은 치환된 또는 비치환된 페닐, 치환된 또는 비치환된 C3-C8 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 나프틸, 또는 치환된 또는 비치환된 단환식 또는 이환식 헤테로아릴이고, 단환식 또는 이환식 헤테로아릴은 O, N 및 S로부터 선택된 1개 내지 4개의 이종원자를 함유하고;
R2는 치환된 또는 비치환된 C3-C8 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C7 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 페닐, 치환된 또는 비치환된 나프틸, 또는 치환된 또는 비치환된 단환식 또는 이환식 헤테로아릴이고, 단환식 또는 이환식 헤테로아릴은 O, N 및 S로부터 선택된 1개 내지 4개의 이종원자를 함유하고;
R3은 펜타플루오로페닐, 또는 치환된 또는 비치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴이고;
R4는 -OR11, -C0-6 알킬렌-R41, 설폰산, 설핀산, 테트라졸, 아실-설폰아미드, C(O)N(R11)2, C(O)OR11, S(O)2N(R11)2, 또는 카복실산 또는 이의 등배전자체이고, 알킬렌은 치환되거나 비치환되고, R41은 설폰산, 설핀산, 테트라졸, 아실-설폰아미드, C(O)N(R11)2, C(O)OR11, S(O)2N(R11)2, 또는 카복실산 또는 이의 등배전자체이고;
R7 및 R8의 각각은 H, F, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 할로알킬, 및 치환된 또는 비치환된 C1-C6 헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, R7 및 R8은 함께 결합하여 치환된 또는 비치환된 3원, 4원, 5원 또는 6원 고리를 형성하고;
R5는 수소, F, -CN, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 할로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C8 사이클로알킬, 및 치환된 또는 비치환된 C3-C7 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고,
R9 및 R10의 각각은 H, F, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 할로알킬, 및 치환된 또는 비치환된 C1-C6 헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, R9 및 R10은 함께 결합하여 치환된 또는 비치환된 3원, 4원, 5원 또는 6원 고리를 형성하거나;
R5 및 R9는, 이들이 부착되는 개재원자와 함께 결합하여, 4원, 5원 또는 6원 고리를 형성하고, R10은 H, F, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 할로알킬, 및 치환된 또는 비치환된 C1-C6 헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 알킬, 할로알킬 또는 헤테로알킬은 하이드록시, 아미노 또는 메톡시에 의해 선택적으로 치환되고;
RB 및 RB1의 각각은 독립적으로 할로겐, D, -CN, -NO2, -OR11, -SR11, -N(R11)2, -NR11S(=O)2R11, NR11C(=O)R11, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 -C0-6 알킬렌-C3-8 사이클로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 -C0-6 알킬렌-C3-7 헤테로사이클로알킬이고;
각각의 R11은 독립적으로 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 할로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 -C0-6 알킬렌-C3-8 사이클로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 -C0-6 알킬렌-C3-7 헤테로사이클로알킬이고;
m은 0, 1, 2 또는 3이다.
화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 일부 실시형태에서,
R5는 수소, F, -CN, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 할로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C8 사이클로알킬, 및 치환된 또는 비치환된 C3-C7 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고;
R7 및 R8의 각각은 H, F, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 할로알킬, 및 치환된 또는 비치환된 C1-C6 헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, R7 및 R8은, 이들이 부착되는 탄소와 함께 결합하여 치환된 또는 비치환된 3원, 4원, 5원 또는 6원 고리를 형성하고;
R9 및 R10의 각각은 H, F, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 할로알킬, 및 치환된 또는 비치환된 C1-C6 헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, R9 및 R10은, 이들이 부착되는 탄소와 함께 결합하여 치환된 또는 비치환된 3원, 4원, 5원 또는 6원 고리를 형성한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 하기 화학식 (IIa)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 제공한다:
Figure pct00003
상기 식 중,
R1은 치환된 또는 비치환된 페닐, 치환된 또는 비치환된 C3-C8 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 나프틸, 또는 치환된 또는 비치환된 단환식 또는 이환식 헤테로아릴이고, 단환식 또는 이환식 헤테로아릴은 O, N 및 S로부터 선택된 1개 내지 4개의 이종원자를 함유하고;
R2는 치환된 또는 비치환된 C3-C8 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C7 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 페닐, 치환된 또는 비치환된 나프틸, 또는 치환된 또는 비치환된 단환식 또는 이환식 헤테로아릴이고, 단환식 또는 이환식 헤테로아릴은 O, N 및 S로부터 선택된 1개 내지 4개의 이종원자를 함유하고;
R3은 펜타플루오로페닐, 또는 치환된 또는 비치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴이고;
R4는 -OR11, -C0-6 알킬렌-R41, 설폰산, 설핀산, 테트라졸, 아실-설폰아미드, C(O)N(R11)2, C(O)OR11, S(O)2N(R11)2, 또는 카복실산 또는 이의 등배전자체이고, 알킬렌은 치환되거나 비치환되고, R41은 설폰산, 설핀산, 테트라졸, 아실-설폰아미드, C(O)N(R11)2, C(O)OR11, S(O)2N(R11)2, 또는 카복실산 또는 이의 등배전자체이고;
R7 및 R8의 각각은 H, F, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 할로알킬, 및 치환된 또는 비치환된 C1-C6 헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, R7 및 R8은, 이들이 부착되는 탄소와 함께 결합하여 치환된 또는 비치환된 3원, 4원, 5원 또는 6원 고리를 형성하고;
R5는 수소, F, -CN, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 할로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C8 사이클로알킬, 및 치환된 또는 비치환된 C3-C7 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고,
R9 및 R10의 각각은 H, F, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 할로알킬, 및 치환된 또는 비치환된 C1-C6 헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, R9 및 R10은, 이들이 부착되는 탄소와 함께 결합하여 치환된 또는 비치환된 3원, 4원, 5원 또는 6원 고리를 형성하거나;
R5 및 R9는, 이들이 부착되는 개재원자와 함께 결합하여, 4원, 5원 또는 6원 고리를 형성하고, R10은 H, F, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 할로알킬, 및 치환된 또는 비치환된 C1-C6 헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 알킬, 할로알킬 또는 헤테로알킬은 하이드록시, 아미노 또는 메톡시에 의해 선택적으로 치환되고;
RB 및 RB1의 각각은 독립적으로 할로겐, D, -CN, -NO2, -OR11, -SR11, -N(R11)2, -NR11S(=O)2R11, NR11C(=O)R11, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 -C0-6 알킬렌-C3-8 사이클로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 -C0-6 알킬렌-C3-7 헤테로사이클로알킬이고;
각각의 R11은 독립적으로 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 할로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 -C0-6 알킬렌-C3-8 사이클로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 -C0-6 알킬렌-C3-7 헤테로사이클로알킬이고;
m은 0, 1, 2 또는 3이다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 하기 화학식 (IIb)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 제공한다:
Figure pct00004
상기 식 중,
R1은 치환된 또는 비치환된 페닐, 치환된 또는 비치환된 C3-C8 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 나프틸, 또는 치환된 또는 비치환된 단환식 또는 이환식 헤테로아릴이고, 단환식 또는 이환식 헤테로아릴은 O, N 및 S로부터 선택된 1개 내지 4개의 이종원자를 함유하고;
R2는 치환된 또는 비치환된 C3-C8 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C7 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 페닐, 치환된 또는 비치환된 나프틸, 또는 치환된 또는 비치환된 단환식 또는 이환식 헤테로아릴이고, 단환식 또는 이환식 헤테로아릴은 O, N 및 S로부터 선택된 1개 내지 4개의 이종원자를 함유하고;
R3은 펜타플루오로페닐, 또는 치환된 또는 비치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴이고;
R4는 -OR11, -C0-6 알킬렌-R41, 설폰산, 설핀산, 테트라졸, 아실-설폰아미드, C(O)N(R11)2, C(O)OR11, S(O)2N(R11)2, 또는 카복실산 또는 이의 등배전자체이고, 알킬렌은 치환되거나 비치환되고, R41은 설폰산, 설핀산, 테트라졸, 아실-설폰아미드, C(O)N(R11)2, C(O)OR11, S(O)2N(R11)2, 또는 카복실산 또는 이의 등배전자체이고;
R7 및 R8의 각각은 H, F, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 할로알킬, 및 치환된 또는 비치환된 C1-C6 헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, R7 및 R8은, 이들이 부착되는 탄소와 함께 결합하여 치환된 또는 비치환된 3원, 4원, 5원 또는 6원 고리를 형성하고;
R5는 수소, F, -CN, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 할로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C8 사이클로알킬, 및 치환된 또는 비치환된 C3-C7 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고,
R9 및 R10의 각각은 H, F, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 할로알킬, 및 치환된 또는 비치환된 C1-C6 헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, R9 및 R10은, 이들이 부착되는 탄소와 함께 결합하여 치환된 또는 비치환된 3원, 4원, 5원 또는 6원 고리를 형성하거나;
R5 및 R9는, 이들이 부착되는 개재원자와 함께 결합하여, 4원, 5원 또는 6원 고리를 형성하고, R10은 H, F, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 할로알킬, 및 치환된 또는 비치환된 C1-C6 헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 알킬, 할로알킬 또는 헤테로알킬은 하이드록시, 아미노 또는 메톡시에 의해 선택적으로 치환되고;
RB 및 RB1의 각각은 독립적으로 할로겐, D, -CN, -NO2, -OR11, -SR11, -N(R11)2, -NR11S(=O)2R11, NR11C(=O)R11, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 -C0-6 알킬렌-C3-8 사이클로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 -C0-6 알킬렌-C3-7 헤테로사이클로알킬이고;
각각의 R11은 독립적으로 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 할로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 -C0-6 알킬렌-C3-8 사이클로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 -C0-6 알킬렌-C3-7 헤테로사이클로알킬이고;
m은 0, 1, 2 또는 3이다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 하기 화학식 (III)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 제공한다:
Figure pct00005
상기 식 중,
R1은 치환된 또는 비치환된 페닐, 치환된 또는 비치환된 C3-C8 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 나프틸, 또는 치환된 또는 비치환된 단환식 또는 이환식 헤테로아릴이고, 단환식 또는 이환식 헤테로아릴은 O, N 및 S로부터 선택된 1개 내지 4개의 이종원자를 함유하고;
R2는 치환된 또는 비치환된 C3-C8 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C7 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 페닐, 치환된 또는 비치환된 나프틸, 또는 치환된 또는 비치환된 단환식 또는 이환식 헤테로아릴이고, 단환식 또는 이환식 헤테로아릴은 O, N 및 S로부터 선택된 1개 내지 4개의 이종원자를 함유하고;
R3은 펜타플루오로페닐, 또는 치환된 또는 비치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴이고;
R4는 -OR11, -C0-6 알킬렌-R41, 설폰산, 설핀산, 테트라졸, 아실-설폰아미드, C(O)N(R11)2, C(O)OR11, S(O)2N(R11)2, 또는 카복실산 또는 이의 등배전자체이고, 알킬렌은 치환되거나 비치환되고, R41은 설폰산, 설핀산, 테트라졸, 아실-설폰아미드, C(O)N(R11)2, C(O)OR11, S(O)2N(R11)2, 또는 카복실산 또는 이의 등배전자체이고;
RB 및 RB1의 각각은 독립적으로 할로겐, D, -CN, -NO2, -OR11, -SR11, -N(R11)2, -NR11S(=O)2R11, NR11C(=O)R11, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 -C0-6 알킬렌-C3-8 사이클로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 -C0-6 알킬렌-C3-7 헤테로사이클로알킬이고;
각각의 R11은 독립적으로 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 할로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 -C0-6 알킬렌-C3-8 사이클로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 -C0-6 알킬렌-C3-7 헤테로사이클로알킬이고;
m은 0, 1, 2 또는 3이다.
본 개시내용의 다른 양태에서, 본 개시내용은 하기 화학식 (IV)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 제공한다:
Figure pct00006
상기 식 중,
R2는 치환된 또는 비치환된 C3-C8 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C7 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 페닐, 치환된 또는 비치환된 나프틸, 또는 치환된 또는 비치환된 단환식 또는 이환식 헤테로아릴이고, 단환식 또는 이환식 헤테로아릴은 O, N 및 S로부터 선택된 1개 내지 4개의 이종원자를 함유하고;
R3은 펜타플루오로페닐, 또는 치환된 또는 비치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴이고;
R4는 -OR11, -C0-6 알킬렌-R41, 설폰산, 설핀산, 테트라졸, 아실-설폰아미드, C(O)N(R11)2, C(O)OR11, S(O)2N(R11)2, 또는 카복실산 또는 이의 등배전자체이고, 알킬렌은 치환되거나 비치환되고, R41은 설폰산, 설핀산, 테트라졸, 아실-설폰아미드, C(O)N(R11)2, C(O)OR11, S(O)2N(R11)2, 또는 카복실산 또는 이의 등배전자체이고;
R7 및 R8의 각각은 H, F, 아미노, -OR11, 치환된 또는 비치환된 모노-C1-C6 알킬아미노, 치환된 또는 비치환된 디-C1-C6 알킬아미노, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 할로알킬, 및 치환된 또는 비치환된 C1-C6 헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 알킬은 하이드록시, 아미노 또는 메톡시에 의해 선택적으로 치환되거나, R7 및 R8은, 이들이 부착되는 탄소와 함께 결합하여 치환된 또는 비치환된 3원, 4원, 5원 또는 6원 고리를 형성하고;
R5 및 R6의 각각은 수소, F, -CN, -OR11, -SR11, -N(R11)2, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 할로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C8 사이클로알킬, 및 치환된 또는 비치환된 C3-C7 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되거나, R5 및 R6은 함께 결합하여 옥소, 옥심을 형성하거나, 이들이 부착되는 탄소와 함께 결합하여 치환된 또는 비치환된 스피로사이클릭 3원, 4원, 5원 또는 6원 고리를 형성하고,
R9 및 R10의 각각은 H, F, 아미노, -OR11, 치환된 또는 비치환된 모노-C1-C6 알킬아미노, 치환된 또는 비치환된 디-C1-C6 알킬아미노, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 할로알킬, 및 치환된 또는 비치환된 C1-C6 헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, R9 및 R10은, 이들이 부착되는 탄소와 함께 결합하여 치환된 또는 비치환된 3원, 4원, 5원 또는 6원 고리를 형성하거나;
R5 및 R9는, 이들이 부착되는 개재원자와 함께 결합하여, 4원, 5원 또는 6원 고리를 형성하고,
R6은 수소, F, -CN, -OR11, -SR11, -N(R11)2, -C(=O)R11, -C(=O)R11, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 할로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C8 사이클로알킬, 및 치환된 또는 비치환된 C3-C7 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고,
R10은 H, F, 아미노, -OR11, 치환된 또는 비치환된 모노-C1-C6 알킬아미노, 치환된 또는 비치환된 디-C1-C6 알킬아미노, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 할로알킬, 및 치환된 또는 비치환된 C1-C6 헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 알킬, 할로알킬 또는 헤테로알킬은 하이드록시, 아미노 또는 메톡시에 의해 선택적으로 치환되고,
단, p는 1이고, q는 1이고;
RA1, RA2, RA3, RA4 및 RA5의 각각은 수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OR11, -N(R11)2, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 할로알킬, 치환된 또는 비치환된 -C0-6 알킬렌-C3-8 사이클로알킬, 및 치환된 또는 비치환된 -C0-6 알킬렌-C3-7 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고,
RA1 및 RA3 중 적어도 하나는 치환된 또는 비치환된 -C3-C8 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 -C3-C7 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 -O-C0-6 알킬렌-C3-8 사이클로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 -O-C0-6 알킬렌-C3-7 헤테로사이클로알킬이고;
RB의 각각은 독립적으로 할로겐, D, -CN, -NO2, -OR11, -SR11, -N(R11)2, -NR11S(=O)2R11, NR11C(=O)R11, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 -C0-6 알킬렌-C3-8 사이클로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 -C0-6 알킬렌-C3-7 헤테로사이클로알킬이고;
X는 O, NR11이거나, 또는 부재하고;
각각의 R11은 독립적으로 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 할로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 -C0-6 알킬렌-C3-8 사이클로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 -C0-6 알킬렌-C3-7 헤테로사이클로알킬이고;
n 및 q의 각각은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;
p는 1, 2 또는 3이고;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
단, (i)
Figure pct00007
이
Figure pct00008
또는
Figure pct00009
이고, (ii) n, p 및 q의 각각이 1이고, (iii) R2가 1개 내지 5개의 할로겐으로 치환된 페닐이고, (iv) RA1 및 RA3이 둘 다 C3-C5 비치환된 사이클로알킬이거나, RA1 및 RA3 중 하나가 C3-C5 비치환된 사이클로알킬이고, 다른 것이 수소 또는 비치환된 t-부틸일 때,
RA4 및 RA5는 동일하지 않다.
화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 일부 실시형태에서,
R5 및 R6의 각각은 수소, F, -CN, -OR11, -SR11, -N(R11)2, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 할로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C8 사이클로알킬, 및 치환된 또는 비치환된 C3-C7 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되거나, R5 및 R6은 함께 결합하여 옥소, 옥심을 형성하거나, 이들이 부착되는 탄소와 함께 결합하여 치환된 또는 비치환된 스피로사이클릭 3원, 4원, 5원 또는 6원 고리를 형성하고,
R7 및 R8의 각각은 H, F, 아미노, -OR11, 치환된 또는 비치환된 모노-C1-C6 알킬아미노, 치환된 또는 비치환된 디-C1-C6 알킬아미노, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 할로알킬, 및 치환된 또는 비치환된 C1-C6 헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, R7 및 R8은, 이들이 부착되는 탄소와 함께 결합하여 치환된 또는 비치환된 3원, 4원, 5원 또는 6원 고리를 형성하고;
R9 및 R10의 각각은 H, F, 아미노, -OR11, 치환된 또는 비치환된 모노-C1-C6 알킬아미노, 치환된 또는 비치환된 디-C1-C6 알킬아미노, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 할로알킬, 및 치환된 또는 비치환된 C1-C6 헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, R9 및 R10은, 이들이 부착되는 탄소와 함께 결합하여 치환된 또는 비치환된 3원, 4원, 5원 또는 6원 고리를 형성한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 하기 화학식 (V)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 제공한다:
Figure pct00010
상기 식 중,
R2는 치환된 또는 비치환된 C3-C8 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C7 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 페닐, 치환된 또는 비치환된 나프틸, 또는 치환된 또는 비치환된 단환식 또는 이환식 헤테로아릴이고, 단환식 또는 이환식 헤테로아릴은 O, N 및 S로부터 선택된 1개 내지 4개의 이종원자를 함유하고;
R3은 펜타플루오로페닐, 또는 치환된 또는 비치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴이고;
R4는 -OR11, -C0-6 알킬렌-R41, 설폰산, 설핀산, 테트라졸, 아실-설폰아미드, C(O)N(R11)2, C(O)OR11, S(O)2N(R11)2, 또는 카복실산 또는 이의 등배전자체이고, 알킬렌은 치환되거나 비치환되고, R41은 설폰산, 설핀산, 테트라졸, 아실-설폰아미드, C(O)N(R11)2, C(O)OR11, S(O)2N(R11)2, 또는 카복실산 또는 이의 등배전자체이고;
RA1, RA2, RA3, RA4 및 RA5의 각각은 수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OR11, -N(R11)2, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 할로알킬, 치환된 또는 비치환된 -C0-6 알킬렌-C3-8 사이클로알킬, 및 치환된 또는 비치환된 -C0-6 알킬렌-C3-7 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고,
RA1 및 RA3 중 적어도 하나는 치환된 또는 비치환된 -C3-C8 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 -C3-C7 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 -O-C0-6 알킬렌-C3-8 사이클로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 -O-C0-6 알킬렌-C3-7 헤테로사이클로알킬이고;
RB의 각각은 독립적으로 할로겐, D, -CN, -NO2, -OR11, -SR11, -N(R11)2, -NR11S(=O)2R11, NR11C(=O)R11, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 -C0-6 알킬렌-C3-8 사이클로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 -C0-6 알킬렌-C3-7 헤테로사이클로알킬이고;
각각의 R11은 독립적으로 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 할로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 -C0-6 알킬렌-C3-8 사이클로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 -C0-6 알킬렌-C3-7 헤테로사이클로알킬이고;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
단, (i)
Figure pct00011
이
Figure pct00012
또는
Figure pct00013
이고, (ii) n, p 및 q의 각각이 1이고, (iii) R2가 1개 내지 5개의 할로겐으로 치환된 페닐이고, (iv) RA1 및 RA3이 둘 다 C3-C5 비치환된 사이클로알킬이거나, RA1 및 RA3 중 하나가 C3-C5 비치환된 사이클로알킬이고, 다른 것이 수소 또는 비치환된 t-부틸일 때,
RA4 및 RA5는 동일하지 않다.
일 양태에서, 표 1 또는 표 2로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에 기재되어 있다. 표 1 또는 표 2로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체를 포함하는 약제학적 조성물이 본원에 또한 기재되어 있다.
본 개시내용의 또 다른 양태는 화학식 (VI), 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (IIa), 화학식 (IIb), 화학식 (III), 화학식 (IV) 또는 화학식 (V)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 개시내용의 다른 양태는 본원에 기재된 화합물 및 조성물을 제조하는 방법을 제공한다.
본 개시내용의 다른 양태는 신호 전달자 및 전사 활성자 5a 및 5b(STAT5)의 조절을 필요로 하는 대상체에서 그 신호 전달자 및 전사 활성자 5a 및 5b(STAT5)를 조절하는 방법으로서, 치료학적 유효량의 화학식 (VI), 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (IIa), 화학식 (IIb), 화학식 (III), 화학식 (IV) 또는 화학식 (V)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
본 개시내용의 또 다른 양태에서, 본 개시내용은 치료학적 유효량의 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (IIa), 화학식 (IIb), 화학식 (III), 화학식 (IV) 또는 화학식 (V), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 암을 갖는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 암은 고형 종양 또는 혈액암이다. 일부 실시형태에서, 암은 유방암, 두경부 편평 세포 암종, 비소세포 폐암, 간세포암, 결장직장암, 위 선암, 흑색종 또는 진행된 암이다.
참고에 의한 포함
본 명세서에 언급된 모든 공보, 특허 및 특허 출원은 본원에 확인된 특정 목적을 위해 본원에 참조로 포함된다.
본 개시내용의 신규의 특징은 특히 첨부된 청구범위에 기재된다. 본 개시내용의 특징 및 이점의 더 양호한 이해는 본 개시내용의 원칙이 사용된 예시적인 실시형태를 기재한 하기 상세한 설명 및 첨부된 도면을 참조하여 얻어질 것이고, 도면에서,
도 1A-도 1F는 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (IIa), 화학식 (IIb), 화학식 (III), 화학식 (IV) 또는 화학식 (V)의 예시적인 STAT5 억제 화합물을 나타내고,
도 2A-도 2F는 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (IIa), 화학식 (IIb), 화학식 (III), 화학식 (IV) 또는 화학식 (V)의 예시적인 STAT5 억제 화합물을 나타내며,
도 3A-도 3F는 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (IIa), 화학식 (IIb), 화학식 (III), 화학식 (IV) 또는 화학식 (V)의 예시적인 STAT5 억제 화합물을 나타낸다.
본 개시내용은 STAT5 억제 화합물, 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 및 화합물을 제조하고/하거나 사용하는 방법에 관한 것이다.
하기 설명 및 실시예는 본 개시내용의 실시형태를 상세히 예시한다. 이러한 본 개시내용은 본원에 기재된 특정 실시형태에 제한되지 않으며, 이에 따라 변할 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 당업자라면, 본 개시내용의 범위 내에 포함되는 이러한 본 개시내용의 수 많은 변경예 및 변형예가 존재한다는 것을 인식할 수 있을 것이다.
본 개시내용의 다양한 특징들이 단일 실시형태의 맥락으로 기재될 수 있지만, 그 특징들은 또한 개별적으로 제공될 수 있거나, 또는 임의의 적합한 조합으로 제공될 수 있다. 반대로, 본 개시내용이 명확성을 위해 개별적인 실시형태들의 맥락으로 본원에 기재될 수 있지만, 본 개시내용은 단일 실시형태로 또한 구현될 수 있다.
본원에 사용된 제목 부문은 오직 체계적 목적을 위한 것이고, 기재된 주제를 제한하는 것으로서 해석되지 않아야 한다.
모든 용어들은 이들 용어가 당업자에 의해 이해되는 바와 같이 이해되도록 의도된다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어들은 본 개시내용이 속하는 해당 기술 분야의 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 바와 같은 동일한 의미를 갖는다.
하기 정의들은 해당 기술 분야에서의 것들을 보충하여 본 출원에 관한 것이고, 임의의 관련된 사건 또는 비관련된 사건, 예를 들어 공동 소유된 특허 또는 출원에 귀속되지 않는다. 본원에 기재된 것과 유사하거나 동등한 임의의 방법 및 재료가 본 개시내용의 시험에 실제 이용될 수 있지만, 그 바람직한 재료 및 방법이 본원에 기재되어 있다. 따라서, 본원에 사용된 전문용어는 오로지 특정 실시형태들을 기술하기 위한 것이지 제한하기 위한 것으로 의도되지 않는다.
I. 정의
본원 및 첨부된 청구범위에 사용된 바와 같이, 단수 형태인 부정관사 및 정관사는 문맥이 명확히 달리 기술하지 않는 한 복수 지시대상을 포함한다. 이에 따라, 예를 들면, "제제"의 언급은 복수개의 그 제제를 포함하고, "세포"의 언급은 당업자에게 공지된 하나 이상의 세포(또는 복수의 세포) 및 이의 균등물, 및 기타의 언급을 포함한다. 분자량과 같은 물리적 특성 또는 화학식과 같은 화학적 특성에 대한 범위가 본원에 사용될 때, 여기서의 범위 및 특정 실시형태의 모든 조합 및 하위조합은 포함되는 것으로 의도된다.
용어 "약"은 숫자 또는 숫자 범위를 언급할 때 그 언급된 숫자 또는 숫자 범위가 실험 가변성 내에(또는 통계 실험 오차 내에) 근사치이고, 이에 따라 숫자 또는 숫자 범위가 일부 경우에 그 기술된 숫자 또는 숫자 범위의 1% 내지 15%로 변할 것이라는 것을 의미한다.
용어 "포함하는"(및 "포함한다" 또는 "포함한" 또는 "갖는" 또는 "함유하는"것과 같은 관련 용어)은, 다른 소정의 실시형태에서, 예를 들면, 본원에 기재된 물질의 임의 조성, 조성물, 방법 또는 공정, 또는 기타의 실시형태가 그 기재된 특징들로 "이루어진다" 또는 "본질적으로 이루어진다"는 것을 배제하는 것으로 의도되지 않는다.
본 명세서 및 첨부된 청구범위에 사용된 바와 같이, 반대로 규정되지 않는 한, 하기 용어들은 하기 표시된 의미들을 갖는다.
"아미노"는 -NH2 라디칼을 지칭한다.
"시아노"는 -CN 라디칼을 지칭한다.
"니트로"는 -NO2 라디칼을 지칭한다.
"메톡실"은 -O-Me 라디칼을 지칭한다.
"옥사"는 -O- 라디칼을 지칭한다.
"옥소"는 =O 라디칼을 지칭한다.
"티옥소"는 =S 라디칼을 지칭한다.
"이미노"는 =N-H 라디칼을 지칭한다.
"옥시모"는 =N-OH 라디칼을 지칭한다.
"하이드라지노"는 =N-NH2 라디칼을 지칭한다.
"하이드록시" 또는 "하이드록실"은 -OH 라디칼을 지칭한다.
"하이드록시아미노"는 -NH-OH 라디칼을 지칭한다.
"아실"은 치환된 또는 비치환된 알킬카보닐, 치환된 또는 비치환된 알케닐카보닐, 치환된 또는 비치환된 알키닐카보닐, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬카보닐, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬카보닐, 치환된 또는 비치환된 아릴카보닐, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴카보닐, 아미드 또는 에스테르를 지칭하고, 카보닐 기의 카보닐 원자는 부착점이다. 본 명세서에 달리 구체적으로 기술되지 않는 한, 알킬카보닐 기, 알케닐카보닐 기, 알키닐카보닐 기, 사이클로알킬카보닐 기, 아미드 기 또는 에스테르 기는 예를 들면 옥소, 할로겐, 아미노, 니트릴, 니트로, 하이드록실, 할로알킬, 알콕시, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 및 기타에 의해 선택적으로 치환된다.
"아실-설폰아미드"는 카보닐의 탄소 원자가 설폰아미드 기에 결합된 1가 라디칼을 지칭한다. 예시적인 아실-설폰아미드는 -C(O)NRaS(O)2Ra, -C(O)NRaS(O)2N(Ra)2, -NRaS(O)2C(O)Ra, -NRaS(O)2C(O)N(Ra)2, -C(O)NRaS(O)2C(O)N(Ra)2, -NRaS(O)2NRaC(O)N(Ra)2, -C(O)NRaS(O)2NRaC(O)N(Ra)2 및 -C(O)S(O)2N(Ra)2를 포함하고, 여기서 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸에 의해 선택적으로 치환됨), 플루오로알킬, 사이클로알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸에 의해 선택적으로 치환됨), 사이클로알킬알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸에 의해 선택적으로 치환됨), 아릴(할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸에 의해 선택적으로 치환됨), 아르알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸에 의해 선택적으로 치환됨), 헤테로사이클릴(할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸에 의해 선택적으로 치환됨), 헤테로사이클릴알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸에 의해 선택적으로 치환됨), 헤테로아릴(할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸에 의해 선택적으로 치환됨) 또는 헤테로아릴알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸에 의해 선택적으로 치환됨)을 포함한다.
"알킬"은 선택적으로 치환된 직쇄형, 또는 선택적으로 치환된 분지쇄형의 포화된 탄화수소 단일라디칼을 지칭한다. 알킬 기는 1개 내지 약 12개의 탄소 원자, 1개 내지 약 10개의 탄소 원자 또는 1개 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는다. 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 2-메틸-1-프로필, 2-메틸-2-프로필, 2-메틸-1-부틸, 3-메틸-1-부틸, 2-메틸-3-부틸, 2,2-디메틸-1-프로필, 2-메틸-1-펜틸, 3-메틸-1-펜틸, 4-메틸-1-펜틸, 2-메틸-2-펜틸, 3-메틸-2-펜틸, 4-메틸-2-펜틸, 2,2-디메틸-1-부틸, 3,3-디메틸-1-부틸, 2-에틸-1-부틸, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, tert-아밀 및 헥실, 및 헵틸, 옥틸과 같은 더 긴 알킬 기, 및 기타를 포함하지만, 이들로 국한되지는 않는다. 이것이 본원에 나타날 때마다, "C1-C6 알킬"과 같은 숫자 범위는, 본 정의가 또한 숫자 범위가 지정되지 않은 용어 "알킬"의 발생을 포괄하지만, 알킬 기가 1개의 탄소 원자, 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자, 4개의 탄소 원자, 5개의 탄소 원자 또는 6개의 탄소 원자로 이루어진다는 것을 의미한다. 일부 실시형태에서, 알킬은 C1-C10 알킬, C1-C9 알킬, C1-C8 알킬, C1-C7 알킬, C1-C6 알킬, C1-C5 알킬, C1-C4 알킬, C1-C3 알킬, C1-C2 알킬 또는 C1 알킬이다. 본 명세서에 달리 구체적으로 기술되지 않는 한, 알킬 기는 예를 들면 옥소, 할로겐, 아미노, 니트릴, 니트로, 하이드록실, 할로알킬, 알콕시, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 및 기타에 의해 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, 알킬은 옥소, 할로겐, -CN, -CF3, -OH, -OMe, -NH2, -NO2 또는 -C≡H에 의해 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, 알킬은 옥소, 할로겐, -CN, -CF3, -OH 또는 -OMe에 의해 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, 알킬은 할로겐에 의해 선택적으로 치환된다.
"알케닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 선택적으로 치환된 직쇄형 또는 선택적으로 치환된 분지쇄형 탄화수소 단일라디칼을 지칭한다. 일부 실시형태에서, 알케닐 기는 2개 내지 약 10개의 탄소 원자, 또는 2개 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는다. 그 기는 이중 결합(들) 주위에 시스 구성 또는 트랜스 구성일 수 있고, 이성질체 둘 다를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 예는 에테닐(-CH=CH2), 1-프로페닐(-CH2CH=CH2), 이소프로페닐[-C(CH3)=CH2], 부테닐, 1,3-부타디에닐 및 기타를 포함하지만, 이들로 국한되지는 않는다. 이것이 본원에 나타날 때마다, "C2-C6 알케닐"과 같은 숫자 범위는, 본 정의가 또한 숫자 범위가 지정되지 않은 용어 "알케닐"의 발생을 포괄하지만, 알케닐 기가 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자, 4개의 탄소 원자, 5개의 탄소 원자 또는 6개의 탄소 원자로 이루어질 수 있다는 것을 의미한다. 일부 실시형태에서, 알케닐은 C2-C10 알케닐, C2-C9 알케닐, C2-C8 알케닐, C2-C7 알케닐, C2-C6 알케닐, C2-C5 알케닐, C2-C4 알케닐, C2-C3 알케닐 또는 C2 알케닐이다. 본 명세서에 달리 구체적으로 기술되지 않는 한, 알케닐 기는 예를 들면 옥소, 할로겐, 아미노, 니트릴, 니트로, 하이드록실, 할로알킬, 알콕시, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 및 기타에 의해 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, 알케닐은 옥소, 할로겐, -CN, -CF3, -OH, -OMe, -NH2 또는 -NO2에 의해 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, 알케닐은 옥소, 할로겐, -CN, -CF3, -OH 또는 -OMe에 의해 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, 알케닐은 할로겐에 의해 선택적으로 치환된다.
"알키닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 선택적으로 치환된 직쇄형 또는 선택적으로 치환된 분지쇄형 탄화수소 단일라디칼을 지칭한다. 일부 실시형태에서, 알키닐 기는 2개 내지 약 10개의 탄소 원자, 더 바람직하게는 2개 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는다. 예는 에티닐, 2-프로피닐, 2-부티닐, 1,3-부타부티닐 및 기타를 포함하지만, 이들로 국한되지는 않는다. 이것이 본원에 나타날 때마다, "C2-C6 알키닐"과 같은 숫자 범위는, 본 정의가 또한 숫자 범위가 지정되지 않은 용어 "알키닐"의 발생을 포괄하지만, 알키닐 기가 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자, 4개의 탄소 원자, 5개의 탄소 원자 또는 6개의 탄소 원자로 이루어질 수 있다는 것을 의미한다. 일부 실시형태에서, 알키닐은 C2-C10 알키닐, C2-C9 알키닐, C2-C8 알키닐, C2-C7 알키닐, C2-C6 알키닐, C2-C5 알키닐, C2-C4 알키닐, C2-C3 알키닐 또는 C2 알키닐이다. 본 명세서에 달리 구체적으로 기술되지 않는 한, 알키닐 기는 예를 들면 옥소, 할로겐, 아미노, 니트릴, 니트로, 하이드록실, 할로알킬, 알콕시, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 및 기타에 의해 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, 알키닐은 옥소, 할로겐, -CN, -CF3, -OH, -OMe, -NH2 또는 -NO2에 의해 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, 알키닐은 옥소, 할로겐, -CN, -CF3, -OH 또는 -OMe에 의해 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, 알키닐은 할로겐에 의해 선택적으로 치환된다.
"알킬렌"은 직쇄형 또는 분지쇄형 2가 탄화수소 사슬을 지칭한다. 본 명세서에 달리 구체적으로 기술되지 않는 한, 알킬렌 기는 예를 들면 옥소, 할로겐, 아미노, 니트릴, 니트로, 하이드록실, 할로알킬, 알콕시, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 및 기타에 의해 선택적으로 치환될 수 있다. 일부 실시형태에서, 알킬렌은 옥소, 할로겐, -CN, -CF3, -OH, -OMe, -NH2 또는 -NO2에 의해 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, 알킬렌은 옥소, 할로겐, -CN, -CF3, -OH 또는 -OMe에 의해 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, 알킬렌은 할로겐에 의해 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, 알킬렌은 -CH2-, -CH2CH2- 또는 -CH2CH2CH2-이다. 일부 실시형태에서, 알킬렌은 -CH2-이다. 일부 실시형태에서, 알킬렌은 -CH2CH2-이다. 일부 실시형태에서, 알킬렌은 -CH2CH2CH2-이다.
"알킬아미노"는 화학식 -N(Ra)2의 라디칼을 지징하며, 여기서, Ra는 정의된 것과 같은 알킬 라디칼이거나, 2개의 Ra는 질소 원자와 함께 결합하여 치환된 또는 비치환된 C2-C7 헤테로사이클로알킬 고리, 예컨대
Figure pct00014
을 형성할 수 있다. 본 명세서에 달리 구체적으로 기술되지 않는 한, 알킬아미노 기는 예를 들면 옥소, 할로겐, 아미노, 니트릴, 니트로, 하이드록실, 할로알킬, 알콕시, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 및 기타에 의해 선택적으로 치환될 수 있다. 일부 실시형태에서, 알킬아미노는 옥소, 할로겐, -CN, -CF3, -OH, -OMe, -NH2 또는 -NO2에 의해 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, 알킬아미노는 옥소, 할로겐, -CN, -CF3, -OH 또는 -OMe에 의해 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, 알킬아미노는 할로겐에 의해 선택적으로 치환된다.
"알콕시"는 화학식 -ORa의 라디칼을 지칭하며, 여기서, Ra는 정의된 것과 같은 알킬 라디칼이다. 본 명세서에 달리 구체적으로 기술되지 않는 한, 알콕시 기는 예를 들면 옥소, 할로겐, 아미노, 니트릴, 니트로, 하이드록실, 할로알킬, 알콕시, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 및 기타에 의해 선택적으로 치환될 수 있다. 일부 실시형태에서, 알콕시는 옥소, 할로겐, -CN, -CF3, -OH, -OMe, -NH2 또는 -NO2에 의해 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, 알콕시는 옥소, 할로겐, -CN, -CF3, -OH 또는 -OMe에 의해 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, 알콕시는 할로겐에 의해 선택적으로 치환된다.
"아미노알킬"은 하나 이상의 아민에 의해 치환된 상기 정의된 것과 같은 알킬 라디칼을 지칭한다. 일부 실시형태에서, 알킬은 1개의 아민으로 치환된다. 일부 실시형태에서, 알킬은 1개, 2개 또는 3개의 아민으로 치환된다. 아미노알킬은 예를 들면 아미노메틸, 아미노에틸, 아미노프로필, 아미노부틸 또는 아미노펜틸을 포함한다. 일부 실시형태에서, 하이드록시알킬은 아미노메틸이다.
"아릴"은 적어도 하나의 방향족 고리를 포함하는 탄화수소 고리계로부터 유래된 라디칼을 지칭한다. 일부 실시형태에서, 아릴은 수소 및 6개 내지 30개의 탄소 원자를 포함한다. 아릴 라디칼은 융합된 고리계(사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 고리와 융합될 때, 아릴은 방향족 고리 원자를 통해 결합됨) 또는 브릿징된 고리계를 포함할 수 있는 단환식, 이환식, 삼환식 또는 사환식 고리계일 수 있다. 일부 실시형태에서, 아릴은 6원 내지 10원 아릴이다. 일부 실시형태에서, 아릴은 6원 아릴이다. 아릴 라디칼은 안트릴렌, 나프틸렌, 페난트릴렌, 안트라센, 아줄렌, 벤젠, 크리센, 플루오란텐, 플루오렌, 인단, 인덴, 나프탈렌, 페날렌, 페난트렌, 플레이아덴, 피렌 및 트리페닐렌의 탄화수소 고리계로부터 유래된 아릴 라디칼을 포함하지만, 이들로 국한되지는 않는다. 일부 실시형태에서, 아릴은 페닐이다. 본 명세서에 달리 구체적으로 기술되지 않는 한, 아릴은 예를 들면 할로겐, 아미노, 알킬아미노, 아미노알킬, 니트릴, 니트로, 하이드록실, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 헤테로알킬, 알콕시, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, -S(O)2NH-C1-C6 알킬 및 기타에 의해 선택적으로 치환될 수 있다. 일부 실시형태에서, 아릴은 할로겐, 메틸, 에틸, -CN, -CF3, -OH, -OMe, -NH2, -NO2, -S(O)2NH2, -S(O)2NHCH3, -S(O)2NHCH2CH3, -S(O)2NHCH(CH3)2, -S(O)2N(CH3)2 또는 -S(O)2NHC(CH3)3에 의해 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, 아릴은 할로겐, 메틸, 에틸, -CN, -CF3, -OH 또는 -OMe에 의해 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, 아릴은 할로겐에 의해 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, 아릴은 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬 또는 헤테로알킬으로 치환되고, 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 헤테로알킬은 독립적으로 비치환되거나, 할로겐, 메틸, 에틸, -CN, -CF3, -OH, -OMe, -NH2 또는 -NO2로 치환된다.
"사이클로알킬"은 융합된 고리계(아릴 또는 헤테로아릴 고리와 융합될 때, 사이클로알킬은 비방향족 고리 원자를 통해 결합됨), 브릿징된 고리계 또는 스피로 고리계를 포함할 수 있는 안정한 일부 또는 전부 포화된 단환식 또는 다환식 카보사이클릭 고리를 지칭한다. 대표적인 사이클로알킬은 3개 내지 15개의 탄소 원자(C3-C15 사이클로알킬), 3개 내지 10개의 탄소 원자(C3-C10 사이클로알킬), 3개 내지 8개의 탄소 원자(C3-C8 사이클로알킬), 3개 내지 6개의 탄소 원자(C3-C6 사이클로알킬), 3개 내지 5개의 탄소 원자(C3-C5 사이클로알킬), 또는 3개 내지 4개의 탄소 원자(C3-C4 사이클로알킬)를 갖는 사이클로알킬을 포함하지만, 이들로 국한되지는 않는다. 일부 실시형태에서, 사이클로알킬은 3원 내지 6원 사이클로알킬이다. 일부 실시형태에서, 사이클로알킬은 5원 내지 6원 사이클로알킬이다. 단환식 사이클로알킬은 예를 들면 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸을 포함한다. 다환식 사이클로알킬 또는 카보사이클은 예를 들면 아다만틸, 노르보르닐, 데칼리닐, 바이사이클로[3.3.0]옥탄, 바이사이클로[4.3.0]노난, 시스-데칼린, 트랜스-데칼린, 바이사이클로[2.1.1]헥산, 바이사이클로[2.2.1]헵탄, 바이사이클로[2.2.2]옥탄, 바이사이클로[3.2.2]노난 및 바이사이클로[3.3.2]데칸 및 7,7-디메틸-바이사이클로[2.2.1]헵타닐을 포함한다. 일부 포화된 사이클로알킬은 예를 들면 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헵테닐 및 사이클로옥테닐을 포함한다. 본 명세서에 달리 구체적으로 기술되지 않는 한, 사이클로알킬은 예를 들면 옥소, 할로겐, 아미노, 니트릴, 니트로, 하이드록실, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 알콕시, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 및 기타에 의해 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, 사이클로알킬은 옥소, 할로겐, 메틸, 에틸, -CN, -CF3, -OH, -OMe, -NH2 또는 -NO2에 의해 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, 사이클로알킬은 옥소, 할로겐, 메틸, 에틸, -CN, -CF3, -OH 또는 -OMe에 의해 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, 사이클로알킬은 할로겐에 의해 선택적으로 치환된다.
"할로" 또는 "할로겐"은 브로모, 클로로, 플루오로 또는 요오도를 지칭한다. 일부 실시형태에서, 할로겐은 플루오로 또는 클로로이다. 일부 실시형태에서, 할로겐은 플루오로이다.
"할로알킬"은 하나 이상의 할로겐에 의해 치환된 상기 정의된 것과 같은 알킬 라디칼을 지칭한다. 일부 실시형태에서, 알킬은 1개, 2개 또는 3개의 할로겐으로 치환된다. 일부 실시형태에서, 알킬은 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개의 할로겐으로 치환된다. 할로알킬은 예를 들면 요오도알킬, 브로모알킬, 클로로알킬 및 플루오로알킬을 포함할 수 있다. 예를 들면, "플루오로알킬"는 상기 정의된 것과 같은 하나 이상의 플루오로 라디칼에 의해 치환된 상기 정의된 것과 같은 알킬 라디칼, 예를 들면 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 1-플루오로메틸-2-플루오로에틸 및 기타를 지칭한다. 일부 실시형태에서, 플루오로알킬 라디칼의 알킬 부분은 알킬 기에 대해 상기 정의된 것과 같이 선택적으로 치환된다.
"헤테로알킬"은 알킬의 하나 이상의 골격 원자가 탄소 이외의 원자, 예를 들어 산소, 질소(예를 들어 -NH-, -N(알킬)-), 황, 또는 이들의 조합으로부터 선택된 알킬 기를 지칭한다. 헤테로알킬은 헤테로알킬의 탄소 원자에서의 분자의 나머지에 부착된다. 일 양태에서, 헤테로알킬은 C1-C6 헤테로알킬이고, 여기서 헤테로알킬은 1개 내지 6개의 탄소 원자 및 탄소 이외의 하나 이상의 원자, 예를 들어 산소, 질소(예를 들면 -NH-, -N(알킬)-), 황, 또는 이들의 조합으로 이루어지고, 헤테로알킬은 헤테로알킬의 탄소 원자에서의 분자의 나머지에 부착된다. 이러한 헤테로알킬의 예는 예를 들면 -CH2OCH3, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2OCH2CH2OCH3 또는 -CH(CH3)OCH3이다. 본 명세서에 달리 구체적으로 기술되지 않는 한, 헤테로알킬은 예를 들면 옥소, 할로겐, 아미노, 니트릴, 니트로, 하이드록실, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 알콕시, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 및 기타에 의해 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, 헤테로알킬은 옥소, 할로겐, 메틸, 에틸, -CN, -CF3, -OH, -OMe, -NH2 또는 -NO2에 의해 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, 헤테로알킬은 옥소, 할로겐, 메틸, 에틸, -CN, -CF3, -OH 또는 -OMe에 의해 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, 헤테로알킬은 할로겐에 의해 선택적으로 치환된다.
"하이드록시알킬"은 하나 이상의 하이드록실에 의해 치환된 상기 정의된 것과 같은 알킬 라디칼을 지칭한다. 일부 실시형태에서, 알킬은 1개의 하이드록실로 치환된다. 일부 실시형태에서, 알킬은 1개, 2개 또는 3개의 하이드록실로 치환된다. 하이드록시알킬은 예를 들면 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, 하이드록시부틸 또는 하이드록시펜틸을 포함한다. 일부 실시형태에서, 하이드록시알킬은 하이드록시메틸이다.
"헤테로사이클릴", "헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클릭"은 2개 내지 12개의 탄소 원자 및 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1개 내지 6개의 이종원자를 포함하는 안정한 3원 내지 18원 비방향족 고리 라디칼을 지칭한다. 본 명세서에 달리 구체적으로 기술되지 않는 한, 헤테로사이클릴 라디칼은 선택적으로 융합된 고리계, 브릿징된 고리계 또는 스피로사이클릭 고리계를 포함하는 단환식, 이환식, 삼환식 또는 사환식 고리계이다. 헤테로사이클릴 라디칼에서의 이종원자는 선택적으로 산화된다. 하나 이상의 질소 원자는 존재하면 선택적으로 4급화된다. 헤테로사이클릴 라디칼은 일부 또는 전부 포화된다. 헤테로사이클릴은 고리(들)의 임의의 원자를 통해 분자의 나머지에 부착된다. 이러한 헤테로사이클릴 라디칼의 예는 디옥솔라닐, 티에닐[1,3]디티아닐, 데카하이드로이소퀴놀릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 옥타하이드로인돌릴, 옥타하이드로이소인돌릴, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 옥사졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 퀴누클리디닐, 티아졸리디닐, 테트라하이드로푸릴, 트리티아닐, 테트라하이드로피라닐, 티오모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 1-옥소-티오모르폴리닐 및 1,1-디옥소-티오모르폴리닐을 포함하지만, 이들로 국한되지는 않는다. 본 명세서에 달리 구체적으로 기술되지 않는 한, 용어 "헤테로사이클릴"은 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 플루오로알킬, 옥소, 티옥소, 시아노, 니트로, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 아르알킬, 선택적으로 치환된 아르알케닐, 선택적으로 치환된 아르알키닐, 선택적으로 치환된 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 카보사이클릴알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴알킬, -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -Rb-OC(O)-N(Ra)2, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-CN, -Rb-O-Re-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa(여기서, t는 1 또는 2임), -Rb-S(O)tRa(여기서, t는 1 또는 2임), -Rb-S(O)tORa(여기서, t는 1 또는 2임) 및 -Rb-S(O)tN(Ra)2(여기서, t는 1 또는 2임)로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 상기 정의된 것과 같은 헤테로사이클릴 라디칼을 포함하도록 의도되고, 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸에 의해 선택적으로 치환됨), 플루오로알킬, 사이클로알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸에 의해 선택적으로 치환됨), 사이클로알킬알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸에 의해 선택적으로 치환됨), 아릴(할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸에 의해 선택적으로 치환됨), 아르알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸에 의해 선택적으로 치환됨), 헤테로사이클릴(할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸에 의해 선택적으로 치환됨), 헤테로사이클릴알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸에 의해 선택적으로 치환됨), 헤테로아릴(할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸에 의해 선택적으로 치환됨), 또는 헤테로아릴알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸에 의해 선택적으로 치환됨)이고, 각각의 Rb는 독립적으로 직접 결합 또는 선형 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 사슬이고, Re는 선형 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 사슬이고, 상기 치환기의 각각은 달리 표시되지 않는 한 비치환된다.
"헤테로사이클로알킬"은 2개 내지 23개의 탄소 원자 및 질소, 산소, 인 및 황으로부터 선택된 1개 내지 8개의 이종원자를 포함하는 안정한 3원 내지 24원 일부 또는 전부 포화된 고리 라디칼을 지칭한다. 본 명세서에 달리 구체적으로 기술되지 않는 한, 헤테로사이클로알킬 라디칼은 융합된 고리계(아릴 또는 헤테로아릴 고리와 융합될 때, 헤테로사이클로알킬은 비방향족 고리 원자를 통해 결합됨) 또는 브릿징된 고리계를 포함할 수 있는 단환식, 이환식, 삼환식 또는 사환식 고리계일 수 있고; 헤테로사이클로알킬 라디칼에서의 질소, 탄소 또는 황 원자는 선택적으로 산화될 수 있고; 질소 원자는 선택적으로 4급화될 수 있다.
대표적인 헤테로사이클로알킬은 2개 내지 15개의 탄소 원자(C2-C15 헤테로사이클로알킬), 2개 내지 10개의 탄소 원자(C2-C10 헤테로사이클로알킬), 2개 내지 8개의 탄소 원자(C2-C8 헤테로사이클로알킬), 2개 내지 6개의 탄소 원자(C2-C6 헤테로사이클로알킬), 2개 내지 5개의 탄소 원자(C2-C5 헤테로사이클로알킬), 또는 2개 내지 4개의 탄소 원자(C2-C4 헤테로사이클로알킬)를 갖는 헤테로사이클로알킬을 포함하지만, 이들로 국한되지는 않는다. 일부 실시형태에서, 헤테로사이클로알킬은 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬이다. 일부 실시형태에서, 사이클로알킬은 5원 내지 6원 헤테로사이클로알킬이다. 이러한 헤테로사이클로알킬 라디칼의 예는 아지리디닐, 아제테디닐, 디옥솔라닐, 티에닐[1,3]디티아닐, 데카하이드로이소퀴놀릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 옥타하이드로인돌릴, 옥타하이드로이소인돌릴, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 옥사졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 퀴누클리디닐, 티아졸리디닐, 테트라하이드로퓨릴, 트리티아닐, 테트라하이드로피라닐, 티오모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 1-옥소-티오모르폴리닐, 1,1-디옥소-티오모르폴리닐, 1,3-디하이드로이소벤조푸란-1-일, 3-옥소-1,3-디하이드로이소벤조푸란-1-일, 메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일 및 2-옥소-1,3-디옥솔-4-일을 포함하지만, 이들로 국한되지는 않는다. 용어 헤테로사이클로알킬은 또한 비제한적인 예로서 모노사카라이드, 디사카라이드 및 올리고사카라이드를 포함하는 탄수화물의 모든 고리 형태를 포함한다. 헤테로사이클로알킬에서의 탄소 원자의 수를 지칭할 때, 헤테로사이클로알킬에서의 탄소 원자의 수는 헤테로사이클로알킬을 구성하는 원자(이종원자를 포함)(즉, 헤테로사이클로알킬 고리의 골격 원자)의 총 수와 동일하지 않는 것으로 이해된다. 본 명세서에 달리 구체적으로 기술되지 않는 한, 헤테로사이클로알킬은 예를 들면 옥소, 할로겐, 아미노, 니트릴, 니트로, 하이드록실, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 알콕시, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 및 기타에 의해 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, 헤테로사이클로알킬은 옥소, 할로겐, 메틸, 에틸, -CN, -CF3, -OH, -OMe, -NH2 또는 -NO2에 의해 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, 헤테로사이클로알킬은 옥소, 할로겐, 메틸, 에틸, -CN, -CF3, -OH 또는 -OMe에 의해 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, 헤테로사이클로알킬은 할로겐에 의해 선택적으로 치환된다.
"헤테로아릴"은 탄소 원자(들) 및 질소, 산소, 인 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 고리 이종원자, 및 적어도 하나의 방향족 고리를 포함하는 고리계 라디칼을 지칭한다. 일부 실시형태에서, 헤테로아릴은 1개 내지 13개의 탄소 원자, 질소, 산소, 인 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 6개의 이종원자를 포함하는 5원 내지 14원 고리계 라디칼이다. 헤테로아릴 라디칼은 융합된 고리계(사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 고리와 융합될 때, 헤테로아릴은 방향족 고리 원자를 통해 결합됨) 또는 브릿징된 고리계를 포함할 있는 단환식, 이환식, 삼환식 또는 사환식 고리계일 수 있고; 헤테로아릴 라디칼에서의 질소, 탄소 또는 황 원자는 선택적으로 산화될 수 있고; 질소 원자는 선택적으로 4급화될 수 있다. 일부 실시형태에서, 헤테로아릴은 5원 내지 10원 헤테로아릴이다. 일부 실시형태에서, 헤테로아릴은 5원 내지 6원 헤테로아릴이다. 예는 아제피닐, 아크리디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈인돌릴, 벤조디옥솔릴, 벤조푸라닐, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조[b][1,4]디옥세피닐, 1,4-벤조디옥사닐, 벤조나프토푸라닐, 벤족사졸릴, 벤조디옥솔릴, 벤조디옥시닐, 벤조피라닐, 벤조피라노닐, 벤조푸라닐, 벤조푸라노닐, 벤조티에닐 (벤조티오페닐), 벤조트리아졸릴, 벤조[4,6]이미다조[1,2-a]피리디닐, 카바졸릴, 신놀리닐, 디벤조푸라닐, 디벤조티오페닐, 푸라닐, 푸라노닐, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 이소퀴놀릴, 인돌리지닐, 이속사졸릴, 나프티리디닐, 옥사디아졸릴, 2-옥소아제피닐, 옥사졸릴, 옥시라닐, 1-옥시도피리디닐, 1-옥시도피리미디닐, 1-옥시도피라지닐, 1-옥시도피리다지닐, 1-페닐-1H-피롤릴, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 프테리디닐, 푸라닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 퀴놀리닐, 퀴누클리디닐, 이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 트리아지닐 및 티오페닐(즉, 티에닐)을 포함하지만, 이들로 국한되지는 않는다. 본 명세서에 달리 구체적으로 기술되지 않는 한, 헤테로알킬은 예를 들면 할로겐, 아미노, 니트릴, 니트로, 하이드록실, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 알콕시, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 및 기타에 의해 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, 헤테로아릴은 할로겐, 메틸, 에틸, -CN, -CF3, -OH, -OMe, -NH2 또는 -NO2에 의해 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, 헤테로아릴은 할로겐, 메틸, 에틸, -CN, -CF3, -OH 또는 -OMe에 의해 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, 헤테로아릴은 할로겐에 의해 선택적으로 치환된다.
용어 "스피로" 또는 "스피로사이클릭"은 2개의 고리의 오직 공통 구성원으로서 1개의 원자를 갖는 화합물 또는 모이어티를 지칭한다.
용어 "치료한다", "예방한다", "완화한다" 및 "억제한다" 뿐만 아니라 이로부터 유래된 단어는, 본원에 사용된 것과 같이, 100% 또는 완전한 치료, 예방, 완화 또는 억제를 반드시 함축하지 않는다. 오히려, 당업자가 잠재적인 유리한 효과 또는 치료 효과를 갖는 것으로 인식하는 다양한 정도의 치료, 예방, 완화 및 억제가 존재한다. 이와 관련하여, 개시된 방법은 포유류에서의 장애의 치료, 예방, 완화 또는 억제의 임의의 수준의 임의의 양을 제공할 수 있다. 예를 들면, 증상 또는 이의 병태를 포함하는 장애는 예를 들면 약 100%, 약 90%, 약 80%, 약 70%, 약 60%, 약 50%, 약 40%, 약 30%, 약 20% 또는 약 10%만큼 감소될 수 있다. 더욱이, 본원에 개시된 방법에 의한 치료, 예방, 완화 또는 억제는 장애, 예를 들어 암 또는 염증성 질환의 하나 이상의 병태 또는 증상의 치료, 예방, 완화 또는 억제를 포함할 수 있다. 또한, 본원에서의 목적을 위해, "치료", "예방", "완화" 또는 "억제"는 장애, 또는 이의 증상 또는 병태의 발생의 지연을 포함한다. 본원에 사용된 것과 같이, "치료하는"은 임의의 증상 또는 장애와 관련된 다른 병의 효과 및/또는 연관된 부작용의 발생 또는 재발의 빈도, 또는 이의 중증도의 줄어드는 것을 지칭하는 "완화하는"의 개념을 포함한다. 용어 "치료하는"은 또한 환자에서의 특정 질환 또는 장애의 중증도의 감소 또는 이의 재발의 지연, 예를 들어 질환을 겪은 환자에서 관해의 기간의 길어짐을 지칭하는 "관리하는"의 개념을 포함한다. 용어 "치료하는"은 추가로 "예방한다", "예방하는" 및 "예방", 즉 질환 또는 병태를 갖지 않지만 이의 위험에 있거나 이를 발생시키는 것에 민감한 대상체에서의 질환 또는 병태의 발생의 가능성의 감소의 개념을 포함한다.
본원에 사용된 것과 같이 "유효량" 또는 "치료학적 유효량"이라는 용어는 치료되는 질환 또는 병태, 예를 들어 암 또는 염증성 질환의 증상의 하나 이상을 어느 정도까지 경감시키는 투여되는 본원에 개시된 화합물의 충분한 양을 지칭한다. 일부 실시형태에서, 결과는 질환의 징후, 증상 또는 원인의 감소 및/또는 경감, 또는 생물학적 시스템의 임의의 다른 원하는 변경이다. 예를 들어, 치료 용도를 위한 "유효량"은 질환 증상의 임상적으로 상당한 감소를 제공하는 데 필요한 본원에 개시된 화합물을 포함하는 조성물의 양이다. 일부 실시형태에서, 임의의 개별 경우에 적절한 "유효량"은 용량 상승 연구와 같은 기법을 사용하여 결정된다.
용어 "선택적" 또는 "선택적으로"는 후속하여 기재된 사건 또는 상황이 발생할 수 있거나 발생하지 않을 수 있다는 것, 및 설명이 상기 사건 또는 상황이 발생하는 경우 및 그렇지 않은 경우를 포함한다는 것을 의미한다. 예를 들면, "선택적으로 치환된 알킬"은 상기 정의된 것과 같은 "알킬" 또는 "치환된 알킬" 중 어느 하나를 의미한다. 추가로, 선택적으로 치환된 기는 비치환(예를 들면, -CH2CH3)될 수 있거나, 전부 치환(예를 들면, -CF2CF3)될 수 있거나, 단일 치환(예를 들면, -CH2CH2F)될 수 있거나, 완전 치환과 단일 치환 사이의 어딘가에서의 수준으로 치환(예를 들면, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CF2CH3, -CFHCHF2 등)될 수 있다.
본 개시내용은 또한 설포닐 모이어티, 설폭시미닐 모이어티, 설피닐 모이어티, 또는 이들의 조합을 보유하는 화합물을 제공한다. 예를 들면, 본 개시내용의 화합물은 2가 라디칼
Figure pct00015
을 보유할 수 있고, 여기서 X는 O, NRZ이거나, 또는 부재하고, RZ는 알킬, 사이클로알킬, 헤테로알킬 또는 사이클로헤테로알킬(이들 중 어느 것은 치환되거나 비치환됨), 또는 수소이다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 화합물은 1가 라디칼
Figure pct00016
을 보유할 수 있고, 여기서 Y는 O, N 및 S로부터 선택된 1개 내지 3개의 이종 고리 원자를 선택적으로 포함하는 치환된 또는 비치환된 5원 또는 6원 고리이고; X는 O, NRZ이거나, 또는 부재하고, RZ는 H, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로알킬 또는 사이클로헤테로알킬(이들 중 어느 것은 치환되거나 비치환됨), 또는 수소이다. X가 "부재"할 때, 1가 라디칼
Figure pct00017
이
Figure pct00018
과 동등한 것으로 이해되어야 한다.
본원에 사용된 것과 같이, 용어 "대상체"는 포유류, 어류, 조류, 파충류 또는 양서류와 같은 척추동물일 수 있다. 이와 같이, 본원에 개시된 방법의 대상체는 인간, 비인간 영장류, 말, 돼지, 토끼, 개, 양, 염소, 소, 고양이, 기니아 피그 또는 설치류일 수 있다. 상기 용어는 특정 연령 또는 성별을 나타내지 않는다. 이와 같이, 성인 및 신생아 대상체 뿐만 아니라 태아는, 남성이든 또는 여싱이든, 포괄되는 것으로 의도된다. 일 양태에서, 대상체는 포유류이다. 개시된 방법의 일부 양태에서, 대상체는 투여 단계 전에 하나 이상의 종양학적 장애 또는 암의 치료의 필요성이 있는 것으로 진단된다. 개시된 방법의 일부 양태에서, 대상체는 투여 단계 전에 STAT5의 억제 또는 음성 조절의 필요성이 있는 것으로 진단된다. 개시된 방법의 일부 양태에서, 대상체는 투여 단계 전에 STAT5 기능이상과 연관된 하나 이상의 종양학적 장애 또는 암의 치료의 필요성이 있는 것으로 진단된다. 일부 실시형태에서, 대상체는 병태 또는 질환을 갖는 것으로 의심된다.
본원에 제공된 범위는 그 범위 내에 속하는 모든 값에 대해 약칭인 것으로 이해된다. 예를 들면, 1 내지 50의 범위는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49 또는 50으로 이루어진 군으로부터의 임의의 수, 수의 조합 또는 하위범위 뿐만 아니라, 예를 들면 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8 및 1.9와 같은 상기 언급된 정수 사이의 모든 개재하는 소수 값을 포함하는 것으로 이해된다. 하위범위와 관련하여, 범위의 어느 한 종점으로부터 연장하는 "내포된 하위범위"가 구체적으로 고려된다. 예를 들면, 1 내지 50의 예시적인 범위의 내포된 하위범위는 일 방향에서 1 내지 10, 1 내지 20, 1 내지 30, 및 1 내지 40, 또는 다른 방향에서 50 내지 40, 50 내지 30, 50 내지 20, 및 50 내지 10을 포함할 수 있다.
본원에 사용된 것과 같이, 용어 "치환기"는 지정된 원자 위치에서 치환되어, 지정된 원자에서의 하나 이상의 수소를 치환하는 코어 분자의 원자에서의 위치 변수를 의미하고, 단 지정된 원자의 공칭 원자가가 초과되지 않아야 하고, 그 치환이 안정한 화합물을 결과로 생성해야 한다. 치환기 및/또는 변수의 조합은 이러한 조합이 결과로 안정한 화합물을 생성하기만 한다면 허용 가능하다. 당업자라면, 본원에 기재되거나 나타낸 것과 같이 불만족스러운 것으로 보이는 원자가를 지닌 임의의 탄소 뿐만 아니라 이종원자는 기재되거나 나타낸 그 원자가를 만족하도록 충분한 수의 수소 원자(들)을 갖는 것으로 가정된다는 점에 유의해야 한다. 소정의 경우에, 부착점으로서 이중 결합을 갖는 하나 이상의 치환기(예를 들면, "옥소" 또는 "=O")는 치환기 군 내에서 본원에 기재되거나, 나타내거나, 열거될 수 있고, 여기서 그 구조는 코어 구조에 대한 부착점으로서 단일 결합만을 나타낼 수 있다. 당업자는 단일 결합만이 나타나 있지만, 그 치환기에 대하여 이중 결합이 의도되어 있는 것으로 이해할 것이다.
용어 "치환된", "치환기" 또는 기타는, 달리 표시되지 않는 한, 비제한적인 예로서 할로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로사이클릴, 티올, 알킬티오, 옥소, 티옥시, 아릴티오, 알킬티오알킬, 아릴티오알킬, 알킬설포닐, 알킬설포닐알킬, 아릴설포닐알킬, 알콕시, 아릴옥시, 아랄콕시, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 아릴아미노카보닐, 알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 할로알킬, 아미노, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 알킬아미노, 아릴아미노, 알킬아미노알킬, 아릴아미노알킬, 아미노알킬아미노, 하이드록시, 알콕시알킬, 카복시알킬, 알콕시카보닐알킬, 아미노카보닐알킬, 아실, 아르알콕시카보닐, 카복실산, 설폰산, 설포닐, 포스폰산, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 및 지방족 기를 포함하는 특정된 치환기의 라디칼에 의한 주어진 구조에서의 하나 이상의 수소 라디칼의 치환을 지칭할 수 있다. 치환기는 추가로 치환될 수 있는 것으로 이해된다.
용어 "비치환된"은 특정된 기가 치환기를 보유하지 않는다는 것을 의미한다. 용어 "선택적으로 치환된"은 특정된 기가 비치환되거나 가능한 치환기의 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환된다는 것을 의미한다. 치환기의 수를 나타낼 때, 용어 "하나 이상"은 하나의 치환기 내지 가장 높은 치환 가능한 수, 즉 치환기에 의한 하나의 수소의 치환 내지 모든 수소의 치환을 의미한다.
본원에 사용된 것과 같이, C1-Cx(또는 C1-x)는 C1-C2, C1-C3. C1-Cx를 포함한다 단지 예를 들면, "C1-C4"로 지정된 기는 모이어티에서 1개 내지 4개의 탄소 원자, 즉 1개의 탄소 원자, 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자 또는 4개의 탄소 원자를 함유하는 기가 있다는 것을 나타낸다. 이에 따라, 단지 예를 들면, "C1-C4 알킬"은 알킬 기에서 1개 내지 4개의 탄소 원자가 있다는 것을 나타내고, 즉 알킬 기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸 및 t-부틸로부터 선택된다. 또한, 예를 들면, C0-C2 알킬렌은 직접 결합, -CH2- 및 -CH2CH2- 연결을 포함한다.
II. STAT5 억제 화합물.
STAT5 억제 화합물 및 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물이 본원에 제공된다. 본 화합물 및 조성물은 신호 전달자 및 전사 활성자 5a 및 5b(STAT5) 단백질을 억제하기에 유용하고 암과 같은 세포 증식성 질환의 치료에 유용하다.
하기 화학식 (VI)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에 기재된다:
Figure pct00019
상기 식 중,
R1은 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬이고, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬은 O, N 및 S로부터 선택된 1개 내지 4개의 이종원자를 함유하고;
R2는 치환된 또는 비치환된 C3-C8 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C7 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 페닐, 치환된 또는 비치환된 나프틸, 또는 치환된 또는 비치환된 단환식 또는 이환식 헤테로아릴이고, 단환식 또는 이환식 헤테로아릴은 O, N 및 S로부터 선택된 1개 내지 4개의 이종원자를 함유하고;
R3은 펜타플루오로페닐, 또는 치환된 또는 비치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴이고;
R4는 -OR11, -C0-6 알킬렌-R41, 설폰산, 설핀산, 테트라졸, 아실-설폰아미드, C(O)N(R11)2, C(O)OR11, S(O)2N(R11)2, CN, 또는 카복실산 또는 이의 등배전자체이고, 알킬렌은 치환되거나 비치환되고, R41은 설폰산, 설핀산, 테트라졸, 아실-설폰아미드, C(O)N(R11)2, C(O)OR11, S(O)2N(R11)2, CN, 또는 카복실산 또는 이의 등배전자체이고;
R7 및 R8의 각각은 H, F, 아미노, -OR11, 치환된 또는 비치환된 모노-C1-C6 알킬아미노, 치환된 또는 비치환된 디-C1-C6 알킬아미노, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 할로알킬, 및 치환된 또는 비치환된 C1-C6 헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, R7 및 R8은, 이들이 부착되는 탄소와 함께 결합하여 치환된 또는 비치환된 3원, 4원, 5원 또는 6원 고리를 형성하고;
R5 및 R6의 각각은 수소, F, -CN, -OR11, -SR11, -N(R11)2, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 할로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C8 사이클로알킬, 및 치환된 또는 비치환된 C3-C7 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되거나, R5 및 R6은 함께 결합하여 옥소, 옥심을 형성하거나, 이들이 부착되는 탄소와 함께 결합하여 치환된 또는 비치환된 스피로사이클릭 3원, 4원, 5원 또는 6원 고리를 형성하고,
R9 및 R10의 각각은 H, F, 아미노, -OR11, 치환된 또는 비치환된 모노-C1-C6 알킬아미노, 치환된 또는 비치환된 디-C1-C6 알킬아미노, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 할로알킬, 및 치환된 또는 비치환된 C1-C6 헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, R9 및 R10은, 이들이 부착되는 탄소와 함께 결합하여 치환된 또는 비치환된 3원, 4원, 5원 또는 6원 고리를 형성하거나;
R5 및 R9는, 이들이 부착되는 개재원자와 함께 결합하여, 4원, 5원 또는 6원 고리를 형성하고,
R6은 수소, F, -CN, -OR11, -SR11, -N(R11)2, -C(=O)R11, -C(=O)R11, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 할로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C8 사이클로알킬, 및 치환된 또는 비치환된 C3-C7 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고,
R10은 H, F, 아미노, -OR11, 치환된 또는 비치환된 모노-C1-C6 알킬아미노, 치환된 또는 비치환된 디-C1-C6 알킬아미노, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 할로알킬, 및 치환된 또는 비치환된 C1-C6 헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,
단, p는 1이고, q는 1이고;
RB1, RB2, RB3 및 RB4의 각각은 독립적으로 H 또는 RB이고, 각각의 RB는 독립적으로 D, 할로겐, -CN, -NO2, -OR11, -SR11, -N(R11)2, -NR11S(=O)2R11, NR11C(=O)R11, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 -C0-6 알킬렌-C3-8 사이클로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 -C0-6 알킬렌-C3-7 헤테로사이클로알킬이고;
X는 O, NR11이거나, 또는 부재하고;
각각의 R11은 독립적으로 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 할로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 -C0-6 알킬렌-C3-8 사이클로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 -C0-6 알킬렌-C3-7 헤테로사이클로알킬이고;
n 및 q의 각각은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;
p는 1, 2 또는 3이다.
화학식 (VI)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 일부 실시형태에서, R1은 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬이고, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬은 단환식 또는 이환식이다. 일부 실시형태에서, R1은 치환된 또는 비치환된 단환식 또는 이환식 아릴, 치환된 또는 비치환된 C3-C8 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 단환식 또는 이환식 헤테로아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 C3-C7 헤테로사이클로알킬이다.
화학식 (VI)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 일부 실시형태에서, R1은 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 페닐, 치환된 또는 비치환된 C3-C8 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 나프틸, 또는 치환된 또는 비치환된 단환식 또는 이환식 헤테로아릴이고, 단환식 또는 이환식 헤테로아릴은 O, N 및 S로부터 선택된 1개 내지 4개의 이종원자를 함유하다. 일부 실시형태에서, R1은 메틸이다.
화학식 (VI)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 일부 실시형태에서, RB1, RB3 및 RB4는 H이다. 화학식 (VI)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 일부 실시형태에서, RB1은 RB이다. 화학식 (VI)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 일부 실시형태에서, RB2는 OH이다. 화학식 (VI)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 일부 실시형태에서, RB1, RB2, RB3 및 RB4는 H이다.
화학식 (VI)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 일부 실시형태에서, R1은
Figure pct00020
이고, RA1, RA2, RA3, RA4 및 RA5의 각각은 독립적으로 RA이고, 각각의 RA는 독립적으로 H, 할로겐, -CN, -NO2, -OR11, -N(R11)2, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 할로알킬, 치환된 또는 비치환된 -C0-6 알킬렌-C3-8 사이클로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 -C0-6 알킬렌-C3-7 헤테로사이클로알킬이다. 일부 실시형태에서, RA1은 D이다. 일부 실시형태에서, RA2는 D이다. 일부 실시형태에서, RA3은 D이다. 일부 실시형태에서, RA4는 D이다.
일부 실시형태에서, 화학식 (VI)의 화합물은 본 개시내용에 기재된 것과 같은 화학식 (I)의 구조를 갖는다.
본 개시내용의 일 양태는 하기 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 제공한다:
Figure pct00021
상기 식 중,
R1은 치환된 또는 비치환된 페닐, 치환된 또는 비치환된 C3-C8 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 나프틸, 또는 치환된 또는 비치환된 단환식 또는 이환식 헤테로아릴이고, 단환식 또는 이환식 헤테로아릴은 O, N 및 S로부터 선택된 1개 내지 4개의 이종원자를 함유하고;
R2는 치환된 또는 비치환된 C3-C8 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C7 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 페닐, 치환된 또는 비치환된 나프틸, 또는 치환된 또는 비치환된 단환식 또는 이환식 헤테로아릴이고, 단환식 또는 이환식 헤테로아릴은 O, N 및 S로부터 선택된 1개 내지 4개의 이종원자를 함유하고;
R3은 펜타플루오로페닐, 또는 치환된 또는 비치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴이고;
R4는 -OR11, -C0-6 알킬렌-R41, 설폰산, 설핀산, 테트라졸, 아실-설폰아미드, C(O)N(R11)2, C(O)OR11, S(O)2N(R11)2, 또는 카복실산 또는 이의 등배전자체이고, 알킬렌은 치환되거나 비치환되고, R41은 설폰산, 설핀산, 테트라졸, 아실-설폰아미드, C(O)N(R11)2, C(O)OR11, S(O)2N(R11)2, 또는 카복실산 또는 이의 등배전자체이고;
R7 및 R8의 각각은 H, F, 아미노, -OR11, 치환된 또는 비치환된 모노-C1-C6 알킬아미노, 치환된 또는 비치환된 디-C1-C6 알킬아미노, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 할로알킬, 및 치환된 또는 비치환된 C1-C6 헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, R7 및 R8은, 이들이 부착되는 탄소와 함께 결합하여 치환된 또는 비치환된 3원, 4원, 5원 또는 6원 고리를 형성하고;
R5 및 R6의 각각은 수소, F, -CN, -OR11, -SR11, -N(R11)2, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 할로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C8 사이클로알킬, 및 치환된 또는 비치환된 C3-C7 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되거나, R5 및 R6은 함께 결합하여 옥소, 옥심을 형성하거나, 이들이 부착되는 탄소와 함께 결합하여 치환된 또는 비치환된 스피로사이클릭 3원, 4원, 5원 또는 6원 고리를 형성하고,
R9 및 R10의 각각은 H, F, 아미노, -OR11, 치환된 또는 비치환된 모노-C1-C6 알킬아미노, 치환된 또는 비치환된 디-C1-C6 알킬아미노, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 할로알킬, 및 치환된 또는 비치환된 C1-C6 헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, R9 및 R10은, 이들이 부착되는 탄소와 함께 결합하여 치환된 또는 비치환된 3원, 4원, 5원 또는 6원 고리를 형성하거나;
R5 및 R9는, 이들이 부착되는 개재원자와 함께 결합하여, 4원, 5원 또는 6원 고리를 형성하고,
R6은 수소, F, -CN, -OR11, -SR11, -N(R11)2, -C(=O)R11, -C(=O)R11, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 할로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C8 사이클로알킬, 및 치환된 또는 비치환된 C3-C7 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고,
R10은 H, F, 아미노, -OR11, 치환된 또는 비치환된 모노-C1-C6 알킬아미노, 치환된 또는 비치환된 디-C1-C6 알킬아미노, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 할로알킬, 및 치환된 또는 비치환된 C1-C6 헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 알킬, 할로알킬 또는 헤테로알킬은 하이드록시, 아미노 또는 메톡시에 의해 선택적으로 치환되고,
단, p는 1이고, q는 1이고;
RB 및 RB1의 각각은 독립적으로 할로겐, D, -CN, -NO2, -OR11, -SR11, -N(R11)2, -NR11S(=O)2R11, NR11C(=O)R11, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 -C0-6 알킬렌-C3-8 사이클로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 -C0-6 알킬렌-C3-7 헤테로사이클로알킬이고;
X는 O, NR11이거나, 또는 부재하고;
각각의 R11은 독립적으로 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 할로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 -C0-6 알킬렌-C3-8 사이클로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 -C0-6 알킬렌-C3-7 헤테로사이클로알킬이고;
n 및 q의 각각은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;
p는 1, 2 또는 3이고;
m은 0, 1, 2 또는 3이다.
화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 일부 실시형태에서,
R5 및 R6의 각각은 수소, F, -CN, -OR11, -SR11, -N(R11)2, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 할로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C8 사이클로알킬, 및 치환된 또는 비치환된 C3-C7 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되거나, R5 및 R6은 함께 결합하여 옥소, 옥심을 형성하거나, 이들이 부착되는 탄소와 함께 결합하여 치환된 또는 비치환된 스피로사이클릭 3원, 4원, 5원 또는 6원 고리를 형성하고,
R7 및 R8의 각각은 H, F, 아미노, -OR11, 치환된 또는 비치환된 모노-C1-C6 알킬아미노, 치환된 또는 비치환된 디-C1-C6 알킬아미노, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 할로알킬, 및 치환된 또는 비치환된 C1-C6 헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, R7 및 R8은, 이들이 부착되는 탄소와 함께 결합하여 치환된 또는 비치환된 3원, 4원, 5원 또는 6원 고리를 형성하고;
R9 및 R10의 각각은 H, F, 아미노, -OR11, 치환된 또는 비치환된 모노-C1-C6 알킬아미노, 치환된 또는 비치환된 디-C1-C6 알킬아미노, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 할로알킬, 및 치환된 또는 비치환된 C1-C6 헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, R9 및 R10은, 이들이 부착되는 탄소와 함께 결합하여 치환된 또는 비치환된 3원, 4원, 5원 또는 6원 고리를 형성한다.
화학식 (VI) 또는 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 일부 실시형태에서, R6은 H, F, -CN, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 할로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 헤테로알킬, 및 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알콕시로부터 독립적으로 선택된다. 일부 실시형태에서, 각각의 R6은 H, F, 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, t-부틸, -CF3, -CH2CF3, -CH2CH2F, -OCF3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2OMe 및 -OCH2CH2OH로부터 독립적으로 선택된다. 일부 실시형태에서, 각각의 R6은 H이다. 일부 실시형태에서, R6은 D이다.
화학식 (VI) 또는 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 일부 실시형태에서, R5 및 R6은 함께 결합하여 옥소를 형성한다.
화학식 (VI) 또는 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 일부 실시형태에서, R5 및 R6은, 이들이 부착되는 개재원자와 함께 결합하여 치환된 또는 비치환된 4원, 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성한다. 일부 실시형태에서, R5 및 R6은, 이들이 부착되는 탄소와 함께 결합하여, 옥세탄, 아제티딘, 테트라하이드로푸란 또는 모르폴린 고리를 형성한다.
화학식 (VI) 또는 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 일부 실시형태에서, R5 및 R6은, 이들이 부착되는 개재원자와 함께 결합하여 치환된 또는 비치환된 3원, 4원, 5원 또는 6원 사이클로알킬 고리를 형성한다. 일부 실시형태에서, R5 및 R6은, 이들이 부착되는 탄소와 함께 결합하여 치환된 또는 비치환된 사이클로부탄, 사이클로펜탄 또는 사이클로헥산을 형성한다.
화학식 (VI) 또는 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 일부 실시형태에서, X는 O이다. 일부 실시형태에서, X는 NR11이다. 일부 실시형태에서, X는 NH이다. 일부 실시형태에서, X는 N-알킬이다. 일부 실시형태에서, X는 부재한다.
화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 일부 실시형태에서, 화합물은 하기 화학식 (II)의 구조를 갖는다:
Figure pct00022
상기 식 중,
R1은 치환된 또는 비치환된 페닐, 치환된 또는 비치환된 C3-C8 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 나프틸, 또는 치환된 또는 비치환된 단환식 또는 이환식 헤테로아릴이고, 단환식 또는 이환식 헤테로아릴은 O, N 및 S로부터 선택된 1개 내지 4개의 이종원자를 함유하고;
R2는 치환된 또는 비치환된 C3-C8 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C7 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 페닐, 치환된 또는 비치환된 나프틸, 또는 치환된 또는 비치환된 단환식 또는 이환식 헤테로아릴이고, 단환식 또는 이환식 헤테로아릴은 O, N 및 S로부터 선택된 1개 내지 4개의 이종원자를 함유하고;
R3은 펜타플루오로페닐, 또는 치환된 또는 비치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴이고;
R4는 -OR11, -C0-6 알킬렌-R41, 설폰산, 설핀산, 테트라졸, 아실-설폰아미드, C(O)N(R11)2, C(O)OR11, S(O)2N(R11)2, 또는 카복실산 또는 이의 등배전자체이고, 알킬렌은 치환되거나 비치환되고, R41은 설폰산, 설핀산, 테트라졸, 아실-설폰아미드, C(O)N(R11)2, C(O)OR11, S(O)2N(R11)2, 또는 카복실산 또는 이의 등배전자체이고;
R7 및 R8의 각각은 H, F, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 할로알킬, 및 치환된 또는 비치환된 C1-C6 헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, R7 및 R8은, 이들이 부착되는 탄소와 함께 결합하여 치환된 또는 비치환된 3원, 4원, 5원 또는 6원 고리를 형성하고;
R5는 수소, F, -CN, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 할로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C8 사이클로알킬, 및 치환된 또는 비치환된 C3-C7 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고,
R9 및 R10의 각각은 H, F, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 할로알킬, 및 치환된 또는 비치환된 C1-C6 헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, R9 및 R10은, 이들이 부착되는 탄소와 함께 결합하여 치환된 또는 비치환된 3원, 4원, 5원 또는 6원 고리를 형성하거나;
R5 및 R9는, 이들이 부착되는 개재원자와 함께 결합하여, 4원, 5원 또는 6원 고리를 형성하고, R10은 H, F, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 할로알킬, 및 치환된 또는 비치환된 C1-C6 헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 알킬, 할로알킬 또는 헤테로알킬은 하이드록시, 아미노 또는 메톡시에 의해 선택적으로 치환되고;
RB 및 RB1의 각각은 독립적으로 할로겐, D, -CN, -NO2, -OR11, -SR11, -N(R11)2, -NR11S(=O)2R11, NR11C(=O)R11, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 -C0-6 알킬렌-C3-8 사이클로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 -C0-6 알킬렌-C3-7 헤테로사이클로알킬이고;
각각의 R11은 독립적으로 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 할로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 -C0-6 알킬렌-C3-8 사이클로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 -C0-6 알킬렌-C3-7 헤테로사이클로알킬이고;
m은 0, 1, 2 또는 3이다.
화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 일부 실시형태에서,
R5는 수소, F, -CN, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 할로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C8 사이클로알킬, 및 치환된 또는 비치환된 C3-C7 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고;
R7 및 R8의 각각은 H, F, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 할로알킬, 및 치환된 또는 비치환된 C1-C6 헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, R7 및 R8은, 이들이 부착되는 탄소와 함께 결합하여 치환된 또는 비치환된 3원, 4원, 5원 또는 6원 고리를 형성하고;
R9 및 R10의 각각은 H, F, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 할로알킬, 및 치환된 또는 비치환된 C1-C6 헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, R9 및 R10은, 이들이 부착되는 탄소와 함께 결합하여 치환된 또는 비치환된 3원, 4원, 5원 또는 6원 고리를 형성한다.
화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 일부 실시형태에서, 화합물은 하기 화학식 (IIa)의 구조를 갖는다:
Figure pct00023
상기 식 중,
R1은 치환된 또는 비치환된 페닐, 치환된 또는 비치환된 C3-C8 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 나프틸, 또는 치환된 또는 비치환된 단환식 또는 이환식 헤테로아릴이고, 단환식 또는 이환식 헤테로아릴은 O, N 및 S로부터 선택된 1개 내지 4개의 이종원자를 함유하고;
R2는 치환된 또는 비치환된 C3-C8 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C7 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 페닐, 치환된 또는 비치환된 나프틸, 또는 치환된 또는 비치환된 단환식 또는 이환식 헤테로아릴이고, 단환식 또는 이환식 헤테로아릴은 O, N 및 S로부터 선택된 1개 내지 4개의 이종원자를 함유하고;
R3은 펜타플루오로페닐, 또는 치환된 또는 비치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴이고;
R4는 -OR11, -C0-6 알킬렌-R41, 설폰산, 설핀산, 테트라졸, 아실-설폰아미드, C(O)N(R11)2, C(O)OR11, S(O)2N(R11)2, 또는 카복실산 또는 이의 등배전자체이고, 알킬렌은 치환되거나 비치환되고, R41은 설폰산, 설핀산, 테트라졸, 아실-설폰아미드, C(O)N(R11)2, C(O)OR11, S(O)2N(R11)2, 또는 카복실산 또는 이의 등배전자체이고;
R7 및 R8의 각각은 H, F, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 할로알킬, 및 치환된 또는 비치환된 C1-C6 헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, R7 및 R8은, 이들이 부착되는 탄소와 함께 결합하여 치환된 또는 비치환된 3원, 4원, 5원 또는 6원 고리를 형성하고;
R5는 수소, F, -CN, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 할로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C8 사이클로알킬, 및 치환된 또는 비치환된 C3-C7 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고,
R9 및 R10의 각각은 H, F, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 할로알킬, 및 치환된 또는 비치환된 C1-C6 헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, R9 및 R10은, 이들이 부착되는 탄소와 함께 결합하여 치환된 또는 비치환된 3원, 4원, 5원 또는 6원 고리를 형성하거나;
R5 및 R9는, 이들이 부착되는 개재원자와 함께 결합하여, 4원, 5원 또는 6원 고리를 형성하고, R10은 H, F, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 할로알킬, 및 치환된 또는 비치환된 C1-C6 헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 알킬, 할로알킬 또는 헤테로알킬은 하이드록시, 아미노 또는 메톡시에 의해 선택적으로 치환되고;
RB 및 RB1의 각각은 독립적으로 할로겐, D, -CN, -NO2, -OR11, -SR11, -N(R11)2, -NR11S(=O)2R11, NR11C(=O)R11, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 -C0-6 알킬렌-C3-8 사이클로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 -C0-6 알킬렌-C3-7 헤테로사이클로알킬이고;
각각의 R11은 독립적으로 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 할로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 -C0-6 알킬렌-C3-8 사이클로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 -C0-6 알킬렌-C3-7 헤테로사이클로알킬이고;
m은 0, 1, 2 또는 3이다.
화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 일부 실시형태에서, 화합물은 하기 화학식 (IIb)의 구조를 갖는다:
Figure pct00024
상기 식 중,
R1은 치환된 또는 비치환된 페닐, 치환된 또는 비치환된 C3-C8 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 나프틸, 또는 치환된 또는 비치환된 단환식 또는 이환식 헤테로아릴이고, 단환식 또는 이환식 헤테로아릴은 O, N 및 S로부터 선택된 1개 내지 4개의 이종원자를 함유하고;
R2는 치환된 또는 비치환된 C3-C8 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C7 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 페닐, 치환된 또는 비치환된 나프틸, 또는 치환된 또는 비치환된 단환식 또는 이환식 헤테로아릴이고, 단환식 또는 이환식 헤테로아릴은 O, N 및 S로부터 선택된 1개 내지 4개의 이종원자를 함유하고;
R3은 펜타플루오로페닐, 또는 치환된 또는 비치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴이고;
R4는 -OR11, -C0-6 알킬렌-R41, 설폰산, 설핀산, 테트라졸, 아실-설폰아미드, C(O)N(R11)2, C(O)OR11, S(O)2N(R11)2, 또는 카복실산 또는 이의 등배전자체이고, 알킬렌은 치환되거나 비치환되고, R41은 설폰산, 설핀산, 테트라졸, 아실-설폰아미드, C(O)N(R11)2, C(O)OR11, S(O)2N(R11)2, 또는 카복실산 또는 이의 등배전자체이고;
R7 및 R8의 각각은 H, F, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 할로알킬, 및 치환된 또는 비치환된 C1-C6 헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, R7 및 R8은, 이들이 부착되는 탄소와 함께 결합하여 치환된 또는 비치환된 3원, 4원, 5원 또는 6원 고리를 형성하고;
R5는 수소, F, -CN, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 할로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C8 사이클로알킬, 및 치환된 또는 비치환된 C3-C7 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고,
R9 및 R10의 각각은 H, F, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 할로알킬, 및 치환된 또는 비치환된 C1-C6 헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, R9 및 R10은, 이들이 부착되는 탄소와 함께 결합하여 치환된 또는 비치환된 3원, 4원, 5원 또는 6원 고리를 형성하거나;
R5 및 R9는, 이들이 부착되는 개재원자와 함께 결합하여, 4원, 5원 또는 6원 고리를 형성하고, R10은 H, F, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 할로알킬, 및 치환된 또는 비치환된 C1-C6 헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 알킬, 할로알킬 또는 헤테로알킬은 하이드록시, 아미노 또는 메톡시에 의해 선택적으로 치환되고;
RB 및 RB1의 각각은 독립적으로 할로겐, D, -CN, -NO2, -OR11, -SR11, -N(R11)2, -NR11S(=O)2R11, NR11C(=O)R11, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 -C0-6 알킬렌-C3-8 사이클로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 -C0-6 알킬렌-C3-7 헤테로사이클로알킬이고;
각각의 R11은 독립적으로 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 할로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 -C0-6 알킬렌-C3-8 사이클로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 -C0-6 알킬렌-C3-7 헤테로사이클로알킬이고;
m은 0, 1, 2 또는 3이다.
화학식 (VI) 또는 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 일부 실시형태에서, R5의 각각은 H, F, -OR11, -SR11, -N(R11)2, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 할로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C8 사이클로알킬, 및 치환된 또는 비치환된 C3-C7 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 일부 실시형태에서, R5의 각각은 H, F, -CN, -NH(CH3), -NH2, -N(CH3)2, -NHR11, 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, t-부틸, 선형 또는 분지형 펜틸, 선형 또는 분지형 헥실, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, -CF3, -CH2CF3, -CH2CH2F, -OCF3, -OH, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2OMe, 및 -OCH2CH2OH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
화학식 (VI), 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (IIa) 또는 화학식 (IIb)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 일부 실시형태에서, R5의 각각은 독립적으로 H, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 또는 헥실이고, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 또는 헥실은 선형 또는 분지형이고, 치환되거나 비치환된다. 일부 실시형태에서, R5의 각각은 독립적으로 H, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 또는 헥실이고, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 또는 헥실은 선형 또는 분지형이고, 1개 내지 3개의 F, 메톡시, 하이드록시 또는 아미노에 의해 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, R5의 각각은 독립적으로 H, CH3, CF3 또는 CH2F이다. 일부 실시형태에서, R5는 D이다.
화학식 (VI) 또는 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 일부 실시형태에서, R7, R8, R9 및 R10의 각각은 H, 아미노, F, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알콕시, 치환된 또는 비치환된 모노-C1-C6 알킬아미노, 치환된 또는 비치환된 디-C1-C6 알킬아미노, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 할로알킬, 및 치환된 또는 비치환된 C1-C6 헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 알킬, 할로알킬 또는 헤테로알킬은 하이드록시, 아미노 또는 메톡시에 의해 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, R7, R8, R9 및 R10의 각각은 H, 아미노, F, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알콕시, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 할로알킬, 및 치환된 또는 비치환된 C1-C6 헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 일부 실시형태에서, R7, R8, R9 및 R10의 각각은 H, 아미노, F, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알콕시, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 할로알킬, 및 치환된 또는 비치환된 C1-C6 헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 알킬, 할로알킬 또는 헤테로알킬은 하이드록시, 아미노 또는 메톡시에 의해 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, R7, R8, R9 및 R10의 각각은 H, F, -NH(CH3), -NH2, -N(CH3)2, 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, t-부틸, -CF3, -CH2CF3, -CH2CH2F, -OCF3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2OMe 및 -OCH2CH2OH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
화학식 (VI), 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (IIa) 또는 화학식 (IIb)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 일부 실시형태에서, R7, R8, R9 및 R10의 각각은 H, F, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 플루오로알킬, 및 치환된 또는 비치환된 C1-C6 헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 알킬, 플루오로알킬 또는 헤테로알킬은 하이드록시, 아미노 또는 메톡시에 의해 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, R7, R8, R9 및 R10의 각각은 독립적으로 H, F, 메틸, 에틸, 프로필, -CF3 또는 -CH2CF3이다. 일부 실시형태에서, R7, R8, R9 및 R10의 각각은 H이다. 일부 실시형태에서, R7은 D이다. 일부 실시형태에서, R8은 D이다. 일부 실시형태에서, R9는 D이다. 일부 실시형태에서, R10은 D이다.
화학식 (VI), 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (IIa) 또는 화학식 (IIb)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 일부 실시형태에서, R5 및 R9는, 이들이 부착되는 개재원자와 함께 결합하여, 4원, 5원 또는 6원 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다.
화학식 (VI), 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (IIa) 또는 화학식 (IIb)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 일부 실시형태에서, R7 및 R8은 함께 결합하여 치환된 또는 비치환된 3원, 4원, 5원 또는 6원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다.
화학식 (VI), 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (IIa) 또는 화학식 (IIb)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 일부 실시형태에서, R9 및 R10은 함께 결합하여 치환된 또는 비치환된 3원, 4원, 5원 또는 6원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다.
화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 일부 실시형태에서, 화합물은 하기 화학식 (III)의 구조를 갖는다:
Figure pct00025
상기 식 중,
R1은 치환된 또는 비치환된 페닐, 치환된 또는 비치환된 C3-C8 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 나프틸, 또는 치환된 또는 비치환된 단환식 또는 이환식 헤테로아릴이고, 단환식 또는 이환식 헤테로아릴은 O, N 및 S로부터 선택된 1개 내지 4개의 이종원자를 함유하고;
R2는 치환된 또는 비치환된 C3-C8 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C7 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 페닐, 치환된 또는 비치환된 나프틸, 또는 치환된 또는 비치환된 단환식 또는 이환식 헤테로아릴이고, 단환식 또는 이환식 헤테로아릴은 O, N 및 S로부터 선택된 1개 내지 4개의 이종원자를 함유하고;
R3은 펜타플루오로페닐, 또는 치환된 또는 비치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴이고;
R4는 -OR11, -C0-6 알킬렌-R41, 설폰산, 설핀산, 테트라졸, 아실-설폰아미드, C(O)N(R11)2, C(O)OR11, S(O)2N(R11)2, 또는 카복실산 또는 이의 등배전자체이고, 알킬렌은 치환되거나 비치환되고, R41은 설폰산, 설핀산, 테트라졸, 아실-설폰아미드, C(O)N(R11)2, C(O)OR11, S(O)2N(R11)2, 또는 카복실산 또는 이의 등배전자체이고;
RB 및 RB1의 각각은 독립적으로 할로겐, D, -CN, -NO2, -OR11, -SR11, -N(R11)2, -NR11S(=O)2R11, NR11C(=O)R11, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 -C0-6 알킬렌-C3-8 사이클로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 -C0-6 알킬렌-C3-7 헤테로사이클로알킬이고;
각각의 R11은 독립적으로 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 할로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 -C0-6 알킬렌-C3-8 사이클로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 -C0-6 알킬렌-C3-7 헤테로사이클로알킬이고;
m은 0, 1, 2 또는 3이다.
화학식 (VI), 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (IIa), 화학식 (IIb) 또는 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 일부 실시형태에서, RB1은 할로겐이다. 일부 실시형태에서, RB1은 F 또는 Cl이다.
화학식 (VI), 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (IIa), 화학식 (IIb) 또는 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 일부 실시형태에서, RB1은 선형 또는 분지형의 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬이다. 일부 실시형태에서, RB1은 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, t-부틸, 선형 또는 분지형 펜틸, 선형 또는 분지형 헥실, -CF3, -CH2NH2, -CH2CF3, -CH2CHNH2, -CH2CH2F, -CH2OH 또는 -CH2CH2OH이다. 일부 실시형태에서, RB1은 치환된 또는 비치환된 -C0-3 알킬렌-C3-8 사이클로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 -C0-3 알킬렌-C3-7 헤테로사이클로알킬이다.
화학식 (VI), 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (IIa), 화학식 (IIb) 또는 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 일부 실시형태에서, RB1은 C3-6 사이클로알킬, -CH2-C3-6 사이클로알킬, -(CH2)2-C3-6 사이클로알킬, -(CH2)3-C3-6 사이클로알킬, C3-5 헤테로사이클로알킬, -CH2-C3-5 헤테로사이클로알킬, -(CH2)2-C3-5 헤테로사이클로알킬 또는 -(CH2)3-C3-5 헤테로사이클로알킬이고, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 치환되거나 비치환된다. 일부 실시형태에서, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이고, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실은 선택적으로 치환되고, 고리 탄소 원자의 0개 내지 2개는 질소, 산소 및 황에 의해 선택적으로 및 독립적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, RB1은
Figure pct00026
Figure pct00027
이다. 일부 실시형태에서, RB1은
Figure pct00028
이다. 일부 실시형태에서, RB1은
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
이다.
화학식 (VI), 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (IIa), 화학식 (IIb) 또는 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 일부 실시형태에서, RB1은 -OR11이다. 일부 실시형태에서, RB1은 OH이다. 일부 실시형태에서, RB1은 치환된 또는 비치환된 -O-C1-C6 알킬이다. 일부 실시형태에서, RB1은
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
이다. 일부 실시형태에서, RB1은
Figure pct00035
Figure pct00036
이다. 일부 실시형태에서, RB1은
Figure pct00037
이다. 일부 실시형태에서, RB1은
Figure pct00038
이다. 일부 실시형태에서, RB1은
Figure pct00039
이다.
화학식 (VI), 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (IIa), 화학식 (IIb) 또는 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 일부 실시형태에서, RB1은 치환된 또는 비치환된 -O-C0-6 알킬렌-C3-8 사이클로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 -O-C0-6 알킬렌-C3-7 헤테로사이클로알킬이다. 일부 실시형태에서, RB1은 치환된 또는 비치환된 -O-C0-3 알킬렌-C3-6 사이클로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 -O-C0-3 알킬렌-C3-6 헤테로사이클로알킬이다. 일부 실시형태에서, RB1은
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
이다. 일부 실시형태에서, RB1은
Figure pct00043
이다.
화학식 (VI), 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (IIa), 화학식 (IIb) 또는 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 일부 실시형태에서, RB1은 -N(R11)2이다. 일부 실시형태에서, RB1은 -N(CH3)2, -NHCH3, -N(CH2CH3)2, -NHCH2CH3 또는 -N(CH2CH2CH3)2이다.
화학식 (VI), 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (IIa), 화학식 (IIb) 또는 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 일부 실시형태에서, RB1은 -NR11S(=O)2R11이다. 일부 실시형태에서, RB1은 -NCH3S(=O)2CH3이다.
화학식 (VI), 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (IIa), 화학식 (IIb) 또는 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 일부 실시형태에서, m은 0 또는 1이다.
화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (IIa), 화학식 (IIb) 또는 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 일부 실시형태에서,
Figure pct00044
은
Figure pct00045
이고, RB2, RB3 및 RB4의 각각은 독립적으로 H 또는 RB이다.
화학식 (VI), 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (IIa), 화학식 (IIb) 또는 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 일부 실시형태에서, 각각의 RB는 독립적으로 할로겐, D, -CN, -OR11, -SR11, -N(R11)2, -NR11S(=O)2R11, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 -C0-3 알킬렌-C3-6 사이클로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 -C0-3 알킬렌-C3-5 헤테로사이클로알킬이다. 일부 실시형태에서, 각각의 RB는 독립적으로 F 및 Cl로부터 선택된 할로겐이다. 일부 실시형태에서, 각각의 RB는 독립적으로 선형 또는 분지형의 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬이다. 일부 실시형태에서, 각각의 C1-C6 알킬은 독립적으로 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, t-부틸, 선형 또는 분지형 펜틸, 선형 또는 분지형 헥실, -CF3, -CH2NH2, -CH2CF3, -CH2CHNH2, -CH2CH2F, -CH2OH 또는 -CH2CH2OH이다.
화학식 (VI), 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (IIa), 화학식 (IIb) 또는 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 일부 실시형태에서, 적어도 하나의 RB는 NR11C(=O)R11이다. 일부 실시형태에서, 적어도 하나의 RB는 -NHCOCH3 또는 -N(CH3)COCH3이다.
화학식 (VI), 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (IIa), 화학식 (IIb) 또는 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 일부 실시형태에서, RB의 각각은 독립적으로 치환된 또는 비치환된 -C0-6 알킬렌-C3-8 사이클로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 -C0-6 알킬렌-C3-7 헤테로사이클로알킬이다. 일부 실시형태에서, RB의 각각은 독립적으로 치환된 또는 비치환된 -C0-6 알킬렌-C3-8 사이클로알킬이다. 일부 실시형태에서, RB의 각각은 독립적으로 치환된 또는 비치환된 -C0-6 알킬렌-C3-7 헤테로사이클로알킬이다. 일부 실시형태에서, RB의 각각은 독립적으로 치환된 또는 비치환된 -C0-3 알킬렌-C3-8 사이클로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 -C0-3 알킬렌-C3-7 헤테로사이클로알킬이다. 일부 실시형태에서, RB의 각각은 독립적으로 C3-6 사이클로알킬, -CH2-C3-6 사이클로알킬, -(CH2)2-C3-6 사이클로알킬, -(CH2)3-C3-6 사이클로알킬, C3-5 헤테로사이클로알킬, -CH2-C3-5 헤테로사이클로알킬, -(CH2)2-C3-5 헤테로사이클로알킬 또는 -(CH2)3-C3-5 헤테로사이클로알킬이고, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 치환되거나 비치환된다. 일부 실시형태에서, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이고, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실은 선택적으로 치환되고, 고리 탄소 원자의 0개 내지 2개는 질소, 산소 및 황에 의해 선택적으로 및 독립적으로 치환된다.
화학식 (VI), 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (IIa), 화학식 (IIb) 또는 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 일부 실시형태에서, RB의 각각은 독립적으로 치환된 또는 비치환된 -C0-6 알킬렌-C3-8 사이클로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 -C0-6 알킬렌-C3-7 헤테로사이클로알킬이다. 일부 실시형태에서, 사이클로알킬의 각각은 독립적으로
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
이다. 일부 실시형태에서, 헤테로사이클로알킬의 각각은 독립적으로
Figure pct00049
Figure pct00050
Figure pct00051
이다.
화학식 (VI), 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (IIa), 화학식 (IIb) 또는 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 일부 실시형태에서, 각각의 RB는 독립적으로 -OR11이다. 일부 실시형태에서, -OR11의 각각은 독립적으로 OH, -O-C1-C6 알킬, -O-C1-C6 할로알킬, -O-C1-C6 헤테로알킬, -O-C0-6 알킬렌-C3-8 사이클로알킬, 또는 -O-C0-6 알킬렌-C3-7 헤테로사이클로알킬이고, 알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 치환되거나 비치환된다. 일부 실시형태에서, 각각의 RB는 독립적으로 치환된 또는 비치환된 -O-C1-C6 알킬이다. 일부 실시형태에서, 각각의 RB는 독립적으로
Figure pct00052
Figure pct00053
Figure pct00054
이다. 일부 실시형태에서, 각각의 RB는
Figure pct00055
이다. 일부 실시형태에서, 각각의 RB는 OH이다.
화학식 (VI), 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (IIa), 화학식 (IIb) 또는 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 일부 실시형태에서, 각각의 RB는 독립적으로 치환된 또는 비치환된 -O-C0-6 알킬렌-C3-8 사이클로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 -O-C0-6 알킬렌-C3-7 헤테로사이클로알킬이다. 일부 실시형태에서, 각각의 RB는 독립적으로
Figure pct00056
Figure pct00057
Figure pct00058
Figure pct00059
이다. 일부 실시형태에서, 각각의 RB는
Figure pct00060
이다.
화학식 (VI), 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (IIa), 화학식 (IIb) 또는 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 일부 실시형태에서, 각각의 RB는 독립적으로 -N(R11)2이다. 일부 실시형태에서, 각각의 RB는 독립적으로 -N(CH3)2, -NHCH3, -N(CH2CH3)2, -NHCH2CH3 또는 -N(CH2CH2CH3)2이다.
화학식 (VI), 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (IIa), 화학식 (IIb) 또는 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 일부 실시형태에서, 적어도 하나의 RB는 -NR11S(=O)2R11이다. 일부 실시형태에서, 적어도 하나의 RB는 -NR11S(=O)2R11이고, 각각의 R11은 독립적으로 H 또는 C1-C3 알킬이다. 일부 실시형태에서, -NR11S(=O)2R11은 -NCH3S(=O)2CH3이다.
화학식 (VI), 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (IIa), 화학식 (IIb) 또는 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 일부 실시형태에서, R4는 COOH 또는 이의 등배전자체이다. 일부 실시형태에서, R4는 SO2H이다.
화학식 (VI), 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (IIa), 화학식 (IIb) 또는 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 일부 실시형태에서, R4는 C(O)N(R11)2, C(O)OR11 또는 S(O)2N(R11)2이다. 일부 실시형태에서, R4는 C(O)N(R11)2, C(O)OR11 또는 S(O)2N(R11)2이고, 각각의 R11은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이다. 일부 실시형태에서, R4는 C(O)N(Me)2, C(O)NH2, C(O)NHCH3, C(O)OMe, S(O)2N(Me)2, S(O)2NH2 또는 S(O)2NHCH3이다.
화학식 (VI), 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (IIa), 화학식 (IIb) 또는 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 일부 실시형태에서, R4는 -OR11이다. 일부 실시형태에서, R4는
Figure pct00061
Figure pct00062
이다.
화학식 (VI), 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (IIa), 화학식 (IIb) 또는 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 일부 실시형태에서, R4는 -C0-6 알킬렌-R41 또는 -C2-4 알킬렌-R41이다. 일부 실시형태에서,
Figure pct00063
또는
Figure pct00064
이다.
화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (IIa), 화학식 (IIb) 또는 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 일부 실시형태에서,
Figure pct00065
은
Figure pct00066
Figure pct00067
Figure pct00068
Figure pct00069
Figure pct00070
Figure pct00071
이다. 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (IIa), 화학식 (IIb) 또는 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 일부 실시형태에서,
Figure pct00072
은
Figure pct00073
이다. 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (IIa), 화학식 (IIb) 또는 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 일부 실시형태에서,
Figure pct00074
은
Figure pct00075
이다.
화학식 (VI), 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (IIa), 화학식 (IIb) 또는 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 일부 실시형태에서, R1 은 치환된 또는 비치환된 페닐이다. 일부 실시형태에서, R1은 치환된 페닐이고, 페닐은 할로겐, D, -CN, -NO2, -OR11, -N(R11)2, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 할로알킬, 치환된 또는 비치환된 -C0-6 알킬렌-C3-8 사이클로알킬, 및 치환된 또는 비치환된 -C0-6 알킬렌-C3-7 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 5개의 치환기로 치환된다. 일부 실시형태에서, R1은 치환된 페닐이고, 페닐은 F 또는 Cl로 치환된다. 일부 실시형태에서, R1은 치환된 페닐이고, 페닐은 -O-C1-C6 알킬로 치환되고, 알킬은 치환되거나 비치환된다. 일부 실시형태에서, R1은 치환된 페닐이고, 페닐은 1개 또는 2개의 C1-C6 알킬로 치환되고, 알킬은 선형 또는 분지형이거나, 치환되거나 비치환된다. 일부 실시형태에서, R1은 치환된 페닐이고, 페닐은 1개 또는 2개의 C3-8 사이클로알킬로 치환되고, 사이클로알킬은 치환되거나 비치환된다. 일부 실시형태에서, R1은 치환된 페닐이고, 페닐은 1개의 C3-8 사이클로알킬 및 1개의 C1-C6 알킬로 치환되고, 사이클로알킬 및 알킬은 치환되거나 비치환된다.
화학식 (VI), 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (IIa), 화학식 (IIb) 또는 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 일부 실시형태에서, R1은 치환된 페닐이고, 페닐은 1개, 2개 또는 3개의 RA로 치환되고, 각각의 RA는 독립적으로 할로겐, D, -CN, -NO2, -OR11, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 할로알킬, 치환된 또는 비치환된 -C0-6 알킬렌-C3-8 사이클로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 -C0-6 알킬렌-C3-7 헤테로사이클로알킬이다. 화학식 (VI), 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (IIa), 화학식 (IIb) 또는 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 일부 실시형태에서, 각각의 RA는 독립적으로 할로겐, -OR11, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 할로알킬, 치환된 또는 비치환된 -C0-3 알킬렌-C3-6 사이클로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 -C0-3 알킬렌-C3-5 헤테로사이클로알킬이다. 일부 실시형태에서, 각각의 RA는 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, -C0-3 알킬렌-C3-6 사이클로알킬, -C0-3 알킬렌-C3-5 헤테로사이클로알킬, -O-C1-C6 알킬, -O-C0-3 알킬렌-C3-6 사이클로알킬 또는 -O-C0-3 알킬렌-C3-5 헤테로사이클로알킬이고, 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 치환되거나 비치환된다. 일부 실시형태에서, 각각의 RA는 독립적으로 F, Cl, 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, t-부틸, -CF3, -CH2CF3, -CH2CH2F, -OCF3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2OMe, -OCH2CH2OH, -OC(CH3)3, -OCH2CH2OCH3,
Figure pct00076
Figure pct00077
Figure pct00078
Figure pct00079
이다. 화학식 (VI), 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (IIa), 화학식 (IIb) 또는 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 일부 실시형태에서, 각각의 RA는
Figure pct00080
이다. 화학식 (VI), 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (IIa), 화학식 (IIb) 또는 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 일부 실시형태에서, R1은
Figure pct00081
Figure pct00082
이다.
화학식 (VI), 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (IIa), 화학식 (IIb) 또는 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 일부 실시형태에서, R1은 치환된 페닐이고, 페닐은 1개, 2개 또는 3개의 RA로 치환되고, 2개의 RA는, 이들이 부착되는 개재원자와 함께 결합하여, 4원, 5원 또는 6원 고리를 형성한다. 일부 실시형태에서, 4원, 5원 또는 6원 고리는 N, O 및 S로부터 선택된 1개 내지 3개의 이종원자를 포함한다. 일부 실시형태에서, R1은
Figure pct00083
이다.
화학식 (VI), 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (IIa), 화학식 (IIb) 또는 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 일부 실시형태에서, R1은
Figure pct00084
Figure pct00085
Figure pct00086
이다. 일부 실시형태에서, R1은 이다.
화학식 (VI), 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (IIa), 화학식 (IIb) 또는 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 일부 실시형태에서, R1은 나프틸이다.
화학식 (VI), 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (IIa), 화학식 (IIb) 또는 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 일부 실시형태에서, R1은 치환된 또는 비치환된 C3-C8 사이클로알킬이다.
화학식 (VI), 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (IIa), 화학식 (IIb) 또는 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 일부 실시형태에서, R1은 치환된 또는 비치환된 C4-C6 사이클로알킬이다. 일부 실시형태에서, R1은
Figure pct00088
Figure pct00089
이다.
화학식 (VI), 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (IIa), 화학식 (IIb) 또는 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 일부 실시형태에서, R1은 1개, 2개 또는 3개의 질소를 함유하는 치환된 또는 비치환된 단환식 헤테로아릴이다. 일부 실시형태에서, R1은 치환된 또는 비치환된 피리디닐, 피리다지닐 또는 피리미디닐이다. 일부 실시형태에서, R1은
Figure pct00090
Figure pct00091
이다. 일부 실시형태에서, R1은
Figure pct00092
이다.
화학식 (VI), 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (IIa), 화학식 (IIb) 또는 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 일부 실시형태에서, R1은 1개 내지 2개의 N을 함유하는 치환된 또는 비치환된 이환식 헤테로아릴이다.
화학식 (VI), 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (IIa), 화학식 (IIb) 또는 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 일부 실시형태에서, R1은 O, N 및 S로부터 선택된 1개 내지 3개의 이종 고리 원자를 함유하는 치환된 또는 비치환된 5-6, 6-6 또는 6-5 융합된 이환식 헤테로아릴이다. 일부 실시형태에서, R1은
Figure pct00093
이다.
화학식 (VI), 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (IIa), 화학식 (IIb) 또는 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 일부 실시형태에서, R2는 페닐 또는 치환된 페닐이다. 일부 실시형태에서, R2는 1개 내지 5개의 Rc로 치환된 페닐이고, 각각의 Rc는 독립적으로 D, 할로겐, -OR11, -SR11, -N(R11)2, -CN, -NO2, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 할로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 -C0-6 알킬렌-C3-8 사이클로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 -C0-6 알킬렌-C3-7 헤테로사이클로알킬이다. 일부 실시형태에서, R2는 1개 내지 5개의 Rc로 치환된 페닐이고, 각각의 Rc는 독립적으로 D, F, Cl, Br, -CN, OH, 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, t-부틸, -CF3, -CH2CF3, -CH2CH2F, -OCF3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2OMe, -OCH2CH2OH, -OC(CH3)3, -OCH2CH2OCH3,
Figure pct00094
Figure pct00095
Figure pct00096
Figure pct00097
이다. 일부 실시형태에서, R2는
Figure pct00098
Figure pct00099
이다. 일부 실시형태에서, R2는
Figure pct00100
Figure pct00101
Figure pct00102
Figure pct00103
이다. 일부 실시형태에서, R2는
Figure pct00104
이다. 일부 실시형태에서, R2는
Figure pct00105
이다. 일부 실시형태에서, R2는
Figure pct00106
이다. 일부 실시형태에서, R2는
Figure pct00107
이다. 일부 실시형태에서, R2는
Figure pct00108
이다. 일부 실시형태에서, R2는
Figure pct00109
이다.
화학식 (VI), 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (IIa), 화학식 (IIb) 또는 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 일부 실시형태에서, R2는 치환된 또는 비치환된 5원 또는 6원 단환식 헤테로아릴이다. 일부 실시형태에서, R2는 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 트리아지닐이고, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐 또는 트리아지닐은 1개 내지 4개의 Rc로 치환되고, 각각의 Rc는 독립적으로 D, 할로겐, -OR11, -SR11, -N(R11)2, -CN, -NO2, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 할로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 -C0-6 알킬렌-C3-8 사이클로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 -C0-6 알킬렌-C3-7 헤테로사이클로알킬이다. 일부 실시형태에서, 각각의 Rc는 독립적으로 D, F, Cl, Br, -CN, OH, 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, t-부틸, -CF3, -CH2CF3, -CH2CH2F, -OCF3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2OMe, -OCH2CH2OH, -OC(CH3)3, -OCH2CH2OCH3,
Figure pct00110
Figure pct00111
Figure pct00112
Figure pct00113
이다.
화학식 (VI), 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (IIa), 화학식 (IIb) 또는 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 일부 실시형태에서, R2는
Figure pct00114
Figure pct00115
Figure pct00116
이다.
화학식 (VI), 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (IIa), 화학식 (IIb) 또는 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 일부 실시형태에서, R2는 O, N 및 S로부터 선택된 1개 내지 3개의 이종 고리 원자를 함유하는 치환된 또는 비치환된 5-6, 6-6 또는 6-5 융합된 이환식 헤테로아릴이다.
화학식 (VI), 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (IIa), 화학식 (IIb) 또는 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 일부 실시형태에서, R2는 치환된 또는 비치환된 이환식 C5-C8 사이클로알킬이다. 일부 실시형태에서, R2는 바이사이클로(1.1.1)펜탄이다.
화학식 (VI), 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (IIa), 화학식 (IIb) 또는 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 일부 실시형태에서, R3은 치환된 헤테로아릴이다. 일부 실시형태에서, R3은 5원 또는 6원 치환된 헤테로아릴이다. 일부 실시형태에서, R3은 피리디닐이다.
화학식 (VI), 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (IIa), 화학식 (IIb) 또는 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 일부 실시형태에서, R3은 펜타플루오로페닐이다.
화학식 (VI), 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (IIa), 화학식 (IIb) 또는 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 일부 실시형태에서, 각각의 R11은 독립적으로 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 할로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 -C0-6 알킬렌-C3-8 사이클로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 -C0-6 알킬렌-C3-7 헤테로사이클로알킬이다. 일부 실시형태에서, 각각의 R11은 독립적으로 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 할로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 -C0-6 알킬렌-C3-8 사이클로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 -C0-6 알킬렌-C3-7 헤테로사이클로알킬이고, 알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬은 하이드록시, 아미노 또는 메톡시에 의해 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, 각각의 R11은 독립적으로 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C3 알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C3 할로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C3 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 -C0-3 알킬렌-C3-6 사이클로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 -C0-3 알킬렌-C3-6 헤테로사이클로알킬이다. 일부 실시형태에서, 각각의 R11은 독립적으로 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, t-부틸, 선형 또는 분지형 펜틸, 선형 또는 분지형 헥실, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, -CF3, -CH2OCH3, -CH2NHCH3 또는 -CH2CH2F이다. 일부 실시형태에서, 각각의 R11은 독립적으로 H 또는 메틸이다.
일 양태에서, 본 개시내용은 하기 화학식 (IV)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 제공한다:
Figure pct00117
상기 식 중,
R2는 치환된 또는 비치환된 C3-C8 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C7 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 페닐, 치환된 또는 비치환된 나프틸, 또는 치환된 또는 비치환된 단환식 또는 이환식 헤테로아릴이고, 단환식 또는 이환식 헤테로아릴은 O, N 및 S로부터 선택된 1개 내지 4개의 이종원자를 함유하고;
R3은 펜타플루오로페닐, 또는 치환된 또는 비치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴이고;
R4는 -OR11, -C0-6 알킬렌-R41, 설폰산, 설핀산, 테트라졸, 아실-설폰아미드, C(O)N(R11)2, C(O)OR11, S(O)2N(R11)2, 또는 카복실산 또는 이의 등배전자체이고, 알킬렌은 치환되거나 비치환되고, R41은 설폰산, 설핀산, 테트라졸, 아실-설폰아미드, C(O)N(R11)2, C(O)OR11, S(O)2N(R11)2, 또는 카복실산 또는 이의 등배전자체이고;
R7 및 R8의 각각은 H, F, 아미노, -OR11, 치환된 또는 비치환된 모노-C1-C6 알킬아미노, 치환된 또는 비치환된 디-C1-C6 알킬아미노, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 할로알킬, 및 치환된 또는 비치환된 C1-C6 헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, R7 및 R8은, 이들이 부착되는 탄소와 함께 결합하여 치환된 또는 비치환된 3원, 4원, 5원 또는 6원 고리를 형성하고;
R5 및 R6의 각각은 수소, F, -CN, -OR11, -SR11, -N(R11)2, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 할로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C8 사이클로알킬, 및 치환된 또는 비치환된 C3-C7 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되거나, R5 및 R6은 함께 결합하여 옥소, 옥심을 형성하거나, 이들이 부착되는 탄소와 함께 결합하여 치환된 또는 비치환된 스피로사이클릭 3원, 4원, 5원 또는 6원 고리를 형성하고,
R9 및 R10의 각각은 H, F, 아미노, -OR11, 치환된 또는 비치환된 모노-C1-C6 알킬아미노, 치환된 또는 비치환된 디-C1-C6 알킬아미노, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 할로알킬, 및 치환된 또는 비치환된 C1-C6 헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, R9 및 R10은, 이들이 부착되는 탄소와 함께 결합하여 치환된 또는 비치환된 3원, 4원, 5원 또는 6원 고리를 형성하거나;
R5 및 R9는, 이들이 부착되는 개재원자와 함께 결합하여, 4원, 5원 또는 6원 고리를 형성하고,
R6은 수소, F, -CN, -OR11, -SR11, -N(R11)2, -C(=O)R11, -C(=O)R11, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 할로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C8 사이클로알킬, 및 치환된 또는 비치환된 C3-C7 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고,
R10은 H, F, 아미노, -OR11, 치환된 또는 비치환된 모노-C1-C6 알킬아미노, 치환된 또는 비치환된 디-C1-C6 알킬아미노, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 할로알킬, 및 치환된 또는 비치환된 C1-C6 헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 알킬, 할로알킬 또는 헤테로알킬은 하이드록시, 아미노 또는 메톡시에 의해 선택적으로 치환된다,
단, p는 1이고, q는 1이고;
RA1, RA2, RA3, RA4 및 RA5의 각각은 수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OR11, -N(R11)2, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 할로알킬, 치환된 또는 비치환된 -C0-6 알킬렌-C3-8 사이클로알킬, 및 치환된 또는 비치환된 -C0-6 알킬렌-C3-7 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고,
RA1 및 RA3 중 적어도 하나는 치환된 또는 비치환된 -C3-C8 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 -C3-C7 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 -O-C0-6 알킬렌-C3-8 사이클로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 -O-C0-6 알킬렌-C3-7 헤테로사이클로알킬이고;
RB의 각각은 독립적으로 할로겐, D, -CN, -NO2, -OR11, -SR11, -N(R11)2, -NR11S(=O)2R11, NR11C(=O)R11, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 -C0-6 알킬렌-C3-8 사이클로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 -C0-6 알킬렌-C3-7 헤테로사이클로알킬이고;
X는 O, NR11이거나, 또는 부재하고;
각각의 R11은 독립적으로 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 할로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 -C0-6 알킬렌-C3-8 사이클로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 -C0-6 알킬렌-C3-7 헤테로사이클로알킬이고;
n 및 q의 각각은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;
p는 1, 2 또는 3이고;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
화학식 (IV) 또는 화학식 (V)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 일부 실시형태에서, R2는 수소 또는 할로겐이 아닌 적어도 하나의 기로 치환된 페닐이다. 일부 실시형태에서,
Figure pct00118
이
Figure pct00119
또는
Figure pct00120
일 때, R2는 수소 또는 할로겐이 아닌 적어도 하나의 기로 치환된 페닐이다. 일부 실시형태에서, (i)
Figure pct00121
이
Figure pct00122
또는
Figure pct00123
이고, (ii) RA1 및 RA3 중 하나가 사이클로펜틸일 때, RA1 및 RA3의 다른 것은 H, 사이클로프로필 또는 t-부틸이 아니다.
화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 일부 실시형태에서,
R2는 치환된 또는 비치환된 C3-C8 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C7 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 페닐, 치환된 또는 비치환된 나프틸, 또는 치환된 또는 비치환된 단환식 또는 이환식 헤테로아릴이고, 단환식 또는 이환식 헤테로아릴은 O, N 및 S로부터 선택된 1개 내지 4개의 이종원자를 함유하고;
R3은 펜타플루오로페닐, 또는 치환된 또는 비치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴이고;
R4는 -OR11, -C0-6 알킬렌-R41, 설폰산, 설핀산, 테트라졸, 아실-설폰아미드, C(O)N(R11)2, C(O)OR11, S(O)2N(R11)2, 또는 카복실산 또는 이의 등배전자체이고, 알킬렌은 치환되거나 비치환되고, R41은 설폰산, 설핀산, 테트라졸, 아실-설폰아미드, C(O)N(R11)2, C(O)OR11, S(O)2N(R11)2, 또는 카복실산 또는 이의 등배전자체이고;
R7 및 R8의 각각은 H, F, 아미노, -OR11, 치환된 또는 비치환된 모노-C1-C6 알킬아미노, 치환된 또는 비치환된 디-C1-C6 알킬아미노, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 할로알킬, 및 치환된 또는 비치환된 C1-C6 헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, R7 및 R8은, 이들이 부착되는 탄소와 함께 결합하여 치환된 또는 비치환된 3원, 4원, 5원 또는 6원 고리를 형성하고;
R5 및 R6의 각각은 수소, F, -CN, -OR11, -SR11, -N(R11)2, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 할로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C8 사이클로알킬, 및 치환된 또는 비치환된 C3-C7 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되거나, R5 및 R6은 함께 결합하여 옥소, 옥심을 형성하거나, 이들이 부착되는 탄소와 함께 결합하여 치환된 또는 비치환된 스피로사이클릭 3원, 4원, 5원 또는 6원 고리를 형성하고,
R9 및 R10의 각각은 H, F, 아미노, -OR11, 치환된 또는 비치환된 모노-C1-C6 알킬아미노, 치환된 또는 비치환된 디-C1-C6 알킬아미노, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 할로알킬, 및 치환된 또는 비치환된 C1-C6 헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, R9 및 R10은 함께 결합하여 치환된 또는 비치환된 3원, 4원, 5원 또는 6원 고리를 형성하거나;
R5 및 R9는, 이들이 부착되는 개재원자와 함께 결합하여, 4원, 5원 또는 6원 고리를 형성하고,
R6은 수소, F, -CN, -OR11, -SR11, -N(R11)2, -C(=O)R11, -C(=O)R11, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 할로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C8 사이클로알킬, 및 치환된 또는 비치환된 C3-C7 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고,
R10은 H, F, 아미노, -OR11, 치환된 또는 비치환된 모노-C1-C6 알킬아미노, 치환된 또는 비치환된 디-C1-C6 알킬아미노, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 할로알킬, 및 치환된 또는 비치환된 C1-C6 헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 알킬, 할로알킬 또는 헤테로알킬은 하이드록시, 아미노 또는 메톡시에 의해 선택적으로 치환되고,
단, p는 1이고, q는 1이고;
RA1, RA2, RA3, RA4 및 RA5의 각각은 수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OR11, -N(R11)2, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 할로알킬, 치환된 또는 비치환된 -C0-6 알킬렌-C3-8 사이클로알킬, 및 치환된 또는 비치환된 -C0-6 알킬렌-C3-7 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, RA1 및 RA3 중 적어도 하나는 치환된 또는 비치환된 -C3-C8 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 -C3-C7 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 -O-C0-6 알킬렌-C3-8 사이클로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 -O-C0-6 알킬렌-C3-7 헤테로사이클로알킬이고;
RB의 각각은 독립적으로 할로겐, D, -CN, -NO2, -OR11, -SR11, -N(R11)2, -NR11S(=O)2R11, NR11C(=O)R11, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 -C0-6 알킬렌-C3-8 사이클로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 -C0-6 알킬렌-C3-7 헤테로사이클로알킬이고;
X는 O, NR11이거나, 또는 부재하고;
각각의 R11은 독립적으로 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 할로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 -C0-6 알킬렌-C3-8 사이클로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 -C0-6 알킬렌-C3-7 헤테로사이클로알킬이고;
n 및 q의 각각은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;
p는 1, 2 또는 3이고;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고,
단, (i)
Figure pct00124
이
Figure pct00125
또는
Figure pct00126
이고, (ii) n, p 및 q의 각각이 1이고, (iii) R2가 1개 내지 5개의 할로겐으로 치환된 페닐이고, (iv) RA1 및 RA3이 둘 다 C3-C5 비치환된 사이클로알킬이거나, RA1 및 RA3 중 하나가 C3-C5 비치환된 사이클로알킬이고, RA1 및 RA3 중 다른 것이 수소 또는 비치환된 t-부틸일 때,
RA4는 RA5와 상이하다.
화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 일부 실시형태에서,
R5 및 R6의 각각은 수소, F, -CN, -OR11, -SR11, -N(R11)2, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 할로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C8 사이클로알킬, 및 치환된 또는 비치환된 C3-C7 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되거나, R5 및 R6은 함께 결합하여 옥소, 옥심을 형성하거나, 이들이 부착되는 탄소와 함께 결합하여 치환된 또는 비치환된 스피로사이클릭 3원, 4원, 5원 또는 6원 고리를 형성하고,
R7 및 R8의 각각은 H, F, 아미노, -OR11, 치환된 또는 비치환된 모노-C1-C6 알킬아미노, 치환된 또는 비치환된 디-C1-C6 알킬아미노, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 할로알킬, 및 치환된 또는 비치환된 C1-C6 헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, R7 및 R8은, 이들이 부착되는 탄소와 함께 결합하여 치환된 또는 비치환된 3원, 4원, 5원 또는 6원 고리를 형성하고;
R9 및 R10의 각각은 H, F, 아미노, -OR11, 치환된 또는 비치환된 모노-C1-C6 알킬아미노, 치환된 또는 비치환된 디-C1-C6 알킬아미노, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 할로알킬, 및 치환된 또는 비치환된 C1-C6 헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, R9 및 R10은, 이들이 부착되는 탄소와 함께 결합하여 치환된 또는 비치환된 3원, 4원, 5원 또는 6원 고리를 형성한다.
화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 일부 실시형태에서, R5 및 R6의 각각은 H, F, -OR11, -SR11, -N(R11)2, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 할로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C8 사이클로알킬, 및 치환된 또는 비치환된 C3-C7 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 일부 실시형태에서, R5 및 R6의 각각은 H, F, -CN, -NH(CH3), -NH2, -N(CH3)2, -NHR11, 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, t-부틸, 선형 또는 분지형 펜틸, 선형 또는 분지형 헥실, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, -CF3, -CH2CF3, -CH2CH2F, -OCF3, -OH, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2OMe 및 -OCH2CH2OH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 일부 실시형태에서, R5 및 R6의 각각은 독립적으로 H, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 또는 헥실이고, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 또는 헥실은 선형이거나 분지되고, 치환되거나 비치환된다. 일부 실시형태에서, R5 및 R6의 각각은 독립적으로 H, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 또는 헥실이고, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 또는 헥실은 선형 또는 분지형이고, 1개 내지 3개의 F, 메톡시, 하이드록시 또는 아미노에 의해 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, R5 및 R6의 각각은 독립적으로 H, CH3, CF3 또는 CH2F이다. 일부 실시형태에서, R5는 D이다. 일부 실시형태에서, R6은 D이다.
화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 일부 실시형태에서, R5 및 R6은, 이들이 부착되는 개재원자와 함께 결합하여 치환된 또는 비치환된 4원, 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성한다. 일부 실시형태에서, R5 및 R6은, 이들이 부착되는 탄소와 함께 결합하여, 옥세탄, 아제티딘, 테트라하이드로푸란 또는 모르폴린 고리를 형성한다. 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 일부 실시형태에서, R5 및 R6은 함께 결합하여 옥소를 형성한다.
화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 일부 실시형태에서, R5 및 R6은, 이들이 부착되는 개재원자와 함께 결합하여 치환된 또는 비치환된 3원, 4원, 5원 또는 6원 사이클로알킬 고리를 형성한다. 일부 실시형태에서, R5 및 R6은, 이들이 부착되는 탄소와 함께 결합하여 치환된 또는 비치환된 사이클로부탄, 사이클로펜탄 또는 사이클로헥산을 형성한다.
화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 일부 실시형태에서, R7, R8, R9 및 R10의 각각은 H, 아미노, F, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알콕시, 치환된 또는 비치환된 모노-C1-C6 알킬아미노, 치환된 또는 비치환된 디-C1-C6 알킬아미노, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 할로알킬, 및 치환된 또는 비치환된 C1-C6 헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 알킬, 할로알킬 또는 헤테로알킬은 하이드록시, 아미노 또는 메톡시에 의해 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, R7, R8, R9 및 R10의 각각은 H, 아미노, F, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알콕시, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 할로알킬, 및 치환된 또는 비치환된 C1-C6 헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 알킬, 할로알킬 또는 헤테로알킬은 하이드록시, 아미노 또는 메톡시에 의해 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, R7, R8, R9 및 R10의 각각은 H, F, -NH(CH3), -NH2, -N(CH3)2, 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, t-부틸, -CF3, -CH2CF3, -CH2CH2F, -OCF3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2OMe 및 -OCH2CH2OH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 일부 실시형태에서, R7은 D이다. 일부 실시형태에서, R8은 D이다. 일부 실시형태에서, R9는 D이다. 일부 실시형태에서, R10은 D이다.
화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 일부 실시형태에서, R7, R8, R9 및 R10의 각각은 H, F, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 플루오로알킬, 및 치환된 또는 비치환된 C1-C6 헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 알킬, 플루오로알킬 또는 헤테로알킬은 하이드록시, 아미노 또는 메톡시에 의해 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, R7, R8, R9 및 R10의 각각은 독립적으로 H, F, 메틸, 에틸, 프로필, -CF3 또는 -CH2CF3이다. 일부 실시형태에서, R7, R8, R9, 및 R10의 각각은 H이다.
화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 일부 실시형태에서, R5 및 R9는, 이들이 부착되는 개재원자와 함께 결합하여, 4원, 5원 또는 6원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고, R6은 수소, F, -CN, -OR11, -SR11, -N(R11)2, -C(=O)R11, -C(=O)R11, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 할로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C8 사이클로알킬, 및 치환된 또는 비치환된 C3-C7 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, R10은 H, F, 아미노, -OR11, 치환된 또는 비치환된 모노-C1-C6 알킬아미노, 치환된 또는 비치환된 디-C1-C6 알킬아미노, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 할로알킬, 및 치환된 또는 비치환된 C1-C6 헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 알킬, 할로알킬 또는 헤테로알킬은 하이드록시, 아미노 또는 메톡시에 의해 선택적으로 치환된다.
화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 일부 실시형태에서, R7 및 R8은 함께 결합하여 치환된 또는 비치환된 3원, 4원, 5원 또는 6원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고, R9 및 R10의 각각은 H, F, 아미노, -OR11, 치환된 또는 비치환된 모노-C1-C6 알킬아미노, 치환된 또는 비치환된 디-C1-C6 알킬아미노, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 할로알킬, 및 치환된 또는 비치환된 C1-C6 헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 알킬, 할로알킬 또는 헤테로알킬은 하이드록시, 아미노 또는 메톡시에 의해 선택적으로 치환된다.
화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 일부 실시형태에서, R9 및 R10은 함께 결합하여 치환된 또는 비치환된 3원, 4원, 5원 또는 6원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고, R7 및 R8의 각각은 H, F, 아미노, -OR11, 치환된 또는 비치환된 모노-C1-C6 알킬아미노, 치환된 또는 비치환된 디-C1-C6 알킬아미노, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 할로알킬, 및 치환된 또는 비치환된 C1-C6 헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 알킬, 할로알킬 또는 헤테로알킬은 하이드록시, 아미노 또는 메톡시에 의해 선택적으로 치환된다.
화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 일부 실시형태에서, R3은 펜타플루오로페닐이다.
화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 일부 실시형태에서, X는 O이다. 일부 실시형태에서, X는 NR11이다. 일부 실시형태에서, X는 NH이다. 일부 실시형태에서, X는 N-알킬이다. 일부 실시형태에서, X는 부재한다.
하기 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 일부 실시형태에서, 화합물은 화학식 (V)의 구조를 갖는다:
Figure pct00127
상기 식 중,
R2는 치환된 또는 비치환된 C3-C8 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C7 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 페닐, 치환된 또는 비치환된 나프틸, 또는 치환된 또는 비치환된 단환식 또는 이환식 헤테로아릴이고, 단환식 또는 이환식 헤테로아릴은 O, N 및 S로부터 선택된 1개 내지 4개의 이종원자를 함유하고;
R3은 펜타플루오로페닐, 또는 치환된 또는 비치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴이고;
R4는 -OR11, -C0-6 알킬렌-R41, 설폰산, 설핀산, 테트라졸, 아실-설폰아미드, C(O)N(R11)2, C(O)OR11, S(O)2N(R11)2, 또는 카복실산 또는 이의 등배전자체이고, 알킬렌은 치환되거나 비치환되고, R41은 설폰산, 설핀산, 테트라졸, 아실-설폰아미드, C(O)N(R11)2, C(O)OR11, S(O)2N(R11)2, 또는 카복실산 또는 이의 등배전자체이고;
RA1, RA2, RA3, RA4 및 RA5의 각각은 수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OR11, -N(R11)2, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 할로알킬, 치환된 또는 비치환된 -C0-6 알킬렌-C3-8 사이클로알킬, 및 치환된 또는 비치환된 -C0-6 알킬렌-C3-7 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고,
RA1 및 RA3 중 적어도 하나는 치환된 또는 비치환된 -C3-C8 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 -C3-C7 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 -O-C0-6 알킬렌-C3-8 사이클로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 -O-C0-6 알킬렌-C3-7 헤테로사이클로알킬이고;
RB의 각각은 독립적으로 할로겐, D, -CN, -NO2, -OR11, -SR11, -N(R11)2, -NR11S(=O)2R11, NR11C(=O)R11, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 -C0-6 알킬렌-C3-8 사이클로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 -C0-6 알킬렌-C3-7 헤테로사이클로알킬이고;
각각의 R11은 독립적으로 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 할로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 -C0-6 알킬렌-C3-8 사이클로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 -C0-6 알킬렌-C3-7 헤테로사이클로알킬이고;
m 및 k의 각각은 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
화학식 (IV) 또는 화학식 (V)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 에스테르 또는 다형의 일부 실시형태에서, (i)
Figure pct00128
이
Figure pct00129
또는
Figure pct00130
이고, (ii) n, p 및 q의 각각이 1이고, (iii) R2가 1개 내지 5개의 할로겐으로 치환된 페닐이고, (iv) RA1 및 RA3이 둘 다 C3-C5 비치환된 사이클로알킬이거나, RA1 및 RA3 중 하나가 C3-C5 비치환된 사이클로알킬이고, RA1 및 RA3 중 다른 것이 수소 또는 비치환된 t-부틸일 때,
RA4는 RA5와 상이하다.
화학식 (IV) 또는 화학식 (V)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 일부 실시형태에서,
R2는 치환된 또는 비치환된 C3-C8 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C7 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 페닐, 치환된 또는 비치환된 나프틸, 또는 치환된 또는 비치환된 단환식 또는 이환식 헤테로아릴이고, 단환식 또는 이환식 헤테로아릴은 O, N 및 S로부터 선택된 1개 내지 4개의 이종원자를 함유하고;
R3은 펜타플루오로페닐, 또는 치환된 또는 비치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴이고;
R4는 -OR11, -C0-6 알킬렌-R41, 설폰산, 설핀산, 테트라졸, 아실-설폰아미드, C(O)N(R11)2, C(O)OR11, S(O)2N(R11)2, 또는 카복실산 또는 이의 등배전자체이고, 알킬렌은 치환되거나 비치환되고, R41은 설폰산, 설핀산, 테트라졸, 아실-설폰아미드, C(O)N(R11)2, C(O)OR11, S(O)2N(R11)2, 또는 카복실산 또는 이의 등배전자체이고;
RA1, RA2, RA3, RA4 및 RA5의 각각은 수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OR11, -N(R11)2, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 할로알킬, 치환된 또는 비치환된 -C0-6 알킬렌-C3-8 사이클로알킬, 및 치환된 또는 비치환된 -C0-6 알킬렌-C3-7 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, RA1 및 RA3 중 적어도 하나는 치환된 또는 비치환된 -C3-C8 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 -C3-C7 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 -O-C0-6 알킬렌-C3-8 사이클로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 -O-C0-6 알킬렌-C3-7 헤테로사이클로알킬이고;
RB의 각각은 독립적으로 할로겐, D, -CN, -NO2, -OR11, -SR11, -N(R11)2, -NR11S(=O)2R11, NR11C(=O)R11, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 -C0-6 알킬렌-C3-8 사이클로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 -C0-6 알킬렌-C3-7 헤테로사이클로알킬이고;
각각의 R11은 독립적으로 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 할로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 -C0-6 알킬렌-C3-8 사이클로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 -C0-6 알킬렌-C3-7 헤테로사이클로알킬이고;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고,
단, (i)
Figure pct00131
이
Figure pct00132
또는
Figure pct00133
이고, (ii) n, p 및 q의 각각이 1이고, (iii) R2가 1개 내지 5개의 할로겐으로 치환된 페닐이고, (iv) RA1 및 RA3이 둘 다 C3-C5 비치환된 사이클로알킬이거나, RA1 및 RA3 중 하나가 C3-C5 비치환된 사이클로알킬이고, RA1 및 RA3 중 다른 것이 수소 또는 비치환된 t-부틸일 때,
RA4 및 RA5는 동일하지 않다.
화학식 (IV) 또는 화학식 (V)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 일부 실시형태에서,
Figure pct00134
이
Figure pct00135
또는
Figure pct00136
이고, (ii) n, p 및 q의 각각이 1이고, (iii) R2가 1개 내지 5개의 할로겐으로 치환된 페닐이고, (iv) RA1 및 RA3이 둘 다 C3-C5 비치환된 사이클로알킬이거나, RA1 및 RA3 중 하나가 C3-C5 비치환된 사이클로알킬이고, 다른 것이 수소 또는 비치환된 t-부틸일 때, RA4 및 RA5 중 적어도 하나는 수소가 아니다.
화학식 (IV) 또는 화학식 (V)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 일부 실시형태에서,
Figure pct00137
이
Figure pct00138
또는
Figure pct00139
이고, (ii) n, p 및 q의 각각이 1이고, (iii) R2가 1개 내지 5개의 할로겐으로 치환된 페닐이고, (iv) RA1 및 RA3이 둘 다 사이클로프로필 및 사이클로펜틸로부터 선택되거나, RA1 및 RA3 중 하나가 사이클로프로필 및 사이클로펜틸로부터 선택되고, 다른 것이 수소 또는 비치환된 t-부틸일 때, RA4 및 RA5 중 적어도 하나는 수소가 아니다.
화학식 (IV) 또는 화학식 (V)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 일부 실시형태에서,
Figure pct00140
은
Figure pct00141
Figure pct00142
이다. 일부 실시형태에서, m은 0, 1 또는 2이다. 일부 실시형태에서,
Figure pct00143
은
Figure pct00144
이다. 일부 실시형태에서,
Figure pct00145
은
Figure pct00146
이다. 일부 실시형태에서,
Figure pct00147
은
Figure pct00148
Figure pct00149
이다. 일부 실시형태에서,
Figure pct00150
은
Figure pct00151
이다.
화학식 (IV) 또는 화학식 (V)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 일부 실시형태에서, R4는 COOH이다.
화학식 (IV) 또는 화학식 (V)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 일부 실시형태에서, R4는 SO2H이다.
화학식 (IV) 또는 화학식 (V)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 일부 실시형태에서, R4는 C(O)N(R11)2, C(O)OR11 또는 S(O)2N(R11)2이다. 일부 실시형태에서, R4는 C(O)N(R11)2, C(O)OR11 또는 S(O)2N(R11)2이고, 각각의 R11은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이다. 일부 실시형태에서, R4는 C(O)N(Me)2, C(O)NH2, C(O)NHCH3, C(O)OMe, S(O)2N(Me)2, S(O)2NH2 또는 S(O)2NHCH3이다.
화학식 (IV) 또는 화학식 (V)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 일부 실시형태에서, R4는 -OR11이다. 일부 실시형태에서, R4는
Figure pct00152
Figure pct00153
Figure pct00154
이다.
화학식 (IV) 또는 화학식 (V)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 일부 실시형태에서, R4는 -C0-6 알킬렌-R41 또는 -C2-4 알킬렌-R41이다. 일부 실시형태에서,
Figure pct00155
또는
Figure pct00156
.
화학식 (IV) 또는 화학식 (V)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 일부 실시형태에서, 각각의 RB는 독립적으로 할로겐, D, -CN, -OR11, -SR11, -N(R11)2, -NR11S(=O)2R11, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 -C0-3 알킬렌-C3-6 사이클로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 -C0-3 알킬렌-C3-5 헤테로사이클로알킬이다. 일부 실시형태에서, 적어도 하나의 RB는 F 및 Cl로부터 선택된 할로겐이다. 일부 실시형태에서, 각각의 RB는 독립적으로 F 및 Cl로부터 선택된 할로겐이다. 일부 실시형태에서, 적어도 하나의 RB는 선형 또는 분지형의 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬이다. 일부 실시형태에서, 각각의 RB는 독립적으로 선형 또는 분지형의 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬이다. 일부 실시형태에서, 각각의 C1-C6 알킬은 독립적으로 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, t-부틸, 선형 또는 분지형 펜틸, 선형 또는 분지형 헥실, -CF3, -CH2NH2, -CH2CF3, -CH2CHNH2, -CH2CH2F, -CH2OH 또는 -CH2CH2OH이다.
화학식 (IV) 또는 화학식 (V)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 일부 실시형태에서, 적어도 하나의 RB는 치환된 또는 비치환된 -C0-6 알킬렌-C3-8 사이클로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 -C0-6 알킬렌-C3-7 헤테로사이클로알킬이다. 일부 실시형태에서, 적어도 하나의 RB는 치환된 또는 비치환된 -C0-6 알킬렌-C3-8 사이클로알킬이다. 일부 실시형태에서, 적어도 하나의 RB는 치환된 또는 비치환된 -C0-6 알킬렌-C3-7 헤테로사이클로알킬이다. 일부 실시형태에서, 적어도 하나의 RB는 치환된 또는 비치환된 -C0-3 알킬렌-C3-8 사이클로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 -C0-3 알킬렌-C3-7 헤테로사이클로알킬이다. 일부 실시형태에서, 적어도 하나의 RB는 C3-6 사이클로알킬, -CH2-C3-6 사이클로알킬, -(CH2)2-C3-6 사이클로알킬, -(CH2)3-C3-6 사이클로알킬, C3-5 헤테로사이클로알킬, -CH2-C3-5 헤테로사이클로알킬, -(CH2)2-C3-5 헤테로사이클로알킬 또는 -(CH2)3-C3-5 헤테로사이클로알킬이고, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 치환되거나 비치환된다. 일부 실시형태에서, RB의 각각은 독립적으로 치환된 또는 비치환된 -C0-6 알킬렌-C3-8 사이클로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 -C0-6 알킬렌-C3-7 헤테로사이클로알킬이다. 일부 실시형태에서, RB의 각각은 독립적으로 치환된 또는 비치환된 -C0-6 알킬렌-C3-8 사이클로알킬이다. 일부 실시형태에서, RB의 각각은 독립적으로 치환된 또는 비치환된 -C0-6 알킬렌-C3-7 헤테로사이클로알킬이다. 일부 실시형태에서, RB의 각각은 독립적으로 치환된 또는 비치환된 -C0-3 알킬렌-C3-8 사이클로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 -C0-3 알킬렌-C3-7 헤테로사이클로알킬이다. 일부 실시형태에서, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이고, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실은 선택적으로 치환되고, 고리 탄소 원자의 0개 내지 2개는 질소, 산소 및 황에 의해 선택적으로 및 독립적으로 치환된다.
화학식 (IV) 또는 화학식 (V)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 일부 실시형태에서, RB의 각각은 독립적으로 C3-6 사이클로알킬, -CH2-C3-6 사이클로알킬, -(CH2)2-C3-6 사이클로알킬, -(CH2)3-C3-6 사이클로알킬, C3-5 헤테로사이클로알킬, -CH2-C3-5 헤테로사이클로알킬, -(CH2)2-C3-5 헤테로사이클로알킬 또는 -(CH2)3-C3-5 헤테로사이클로알킬이고, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 치환되거나 비치환된다. 일부 실시형태에서, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이고, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실은 선택적으로 치환되고, 고리 탄소 원자의 0개 내지 2개는 질소, 산소 및 황에 의해 선택적으로 및 독립적으로 치환된다.
화학식 (IV) 또는 화학식 (V)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 일부 실시형태에서, 적어도 하나의 RB는 치환된 또는 비치환된 -C0-6 알킬렌-C3-8 사이클로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 -C0-6 알킬렌-C3-7 헤테로사이클로알킬이고, 사이클로알킬의 각각은 독립적으로
Figure pct00157
Figure pct00158
이다.
화학식 (IV) 또는 화학식 (V)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 일부 실시형태에서, 적어도 하나의 RB는 치환된 또는 비치환된 -C0-6 알킬렌-C3-8 사이클로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 -C0-6 알킬렌-C3-7 헤테로사이클로알킬이고, 헤테로사이클로알킬의 각각은 독립적으로
Figure pct00159
Figure pct00160
Figure pct00161
이다.
화학식 (IV) 또는 화학식 (V)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 일부 실시형태에서, 적어도 하나의 RB는 -OR11이다. 일부 실시형태에서, 각각의 RB는 독립적으로 -OR11이다. 일부 실시형태에서, -OR11의 각각은 독립적으로 OH, -O-C1-C6 알킬, -O-C1-C6 할로알킬, -O-C1-C6 헤테로알킬, -O-C0-6 알킬렌-C3-8 사이클로알킬 또는 -O-C0-6 알킬렌-C3-7 헤테로사이클로알킬이고, 알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 치환되거나 비치환된다.
화학식 (IV) 또는 화학식 (V)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 일부 실시형태에서, 적어도 하나의 RB는 치환된 또는 비치환된 -O-C1-C6 알킬이다. 일부 실시형태에서, 적어도 하나의 RB는
Figure pct00162
Figure pct00163
Figure pct00164
이다.
화학식 (IV) 또는 화학식 (V)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 일부 실시형태에서, 각각의 RB는 독립적으로 치환된 또는 비치환된 -O-C1-C6 알킬이다. 일부 실시형태에서, 각각의 RB는 독립적으로
Figure pct00165
Figure pct00166
Figure pct00167
이다. 일부 실시형태에서, 각각의 RB는
Figure pct00168
이다.
화학식 (IV) 또는 화학식 (V)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 일부 실시형태에서, 적어도 하나의 RB는 OH이다. 일부 실시형태에서, 각각의 RB는 OH이다.
화학식 (IV) 또는 화학식 (V)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 일부 실시형태에서, 적어도 하나의 RB는 치환된 또는 비치환된 -O-C0-6 알킬렌-C3-8 사이클로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 -O-C0-6 알킬렌-C3-7 헤테로사이클로알킬이다. 일부 실시형태에서, 적어도 하나의 RB는
Figure pct00169
Figure pct00170
Figure pct00171
Figure pct00172
이다. 화학식 (IV) 또는 화학식 (V)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 일부 실시형태에서, 적어도 하나의 RB는
Figure pct00173
이다.
화학식 (IV) 또는 화학식 (V)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 일부 실시형태에서, 각각의 RB는 독립적으로 치환된 또는 비치환된 -O-C0-6 알킬렌-C3-8 사이클로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 -O-C0-6 알킬렌-C3-7 헤테로사이클로알킬이다. 일부 실시형태에서, 각각의 RB는 독립적으로
Figure pct00174
Figure pct00175
Figure pct00176
Figure pct00177
이다. 일부 실시형태에서, 각각의 RB는
Figure pct00178
이다.
화학식 (IV) 또는 화학식 (V)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 일부 실시형태에서, 적어도 하나의 RB는 -N(R11)2이다. 일부 실시형태에서, 적어도 하나의 RB는 -N(CH3)2, -NHCH3, -N(CH2CH3)2, -NHCH2CH3 또는 -N(CH2CH2CH3)2이다. 일부 실시형태에서, 각각의 RB는 독립적으로 -N(R11)2이다. 일부 실시형태에서, 각각의 RB는 독립적으로 -N(CH3)2, -NHCH3, -N(CH2CH3)2, -NHCH2CH3 또는 -N(CH2CH2CH3)2이다.
화학식 (IV) 또는 화학식 (V)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 일부 실시형태에서, 적어도 하나의 RB는 -NR11S(=O)2R11이고, 각각의 R11은 독립적으로 H 또는 C1-C3 알킬이다. 일부 실시형태에서, -NR11S(=O)2R11은 -NCH3S(=O)2CH3이다.
화학식 (IV) 또는 화학식 (V)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 일부 실시형태에서,
Figure pct00179
은
Figure pct00180
Figure pct00181
Figure pct00182
Figure pct00183
Figure pct00184
이다. 화학식 (IV) 또는 화학식 (V)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 일부 실시형태에서,
Figure pct00185
은
Figure pct00186
이다.
화학식 (IV) 또는 화학식 (V)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 일부 실시형태에서,
Figure pct00187
은
Figure pct00188
Figure pct00189
이다.
화학식 (IV) 또는 화학식 (V)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 일부 실시형태에서, RA1 및 RA3 중 적어도 하나는 치환된 또는 비치환된 -C3-C6 사이클로알킬이다. 일부 실시형태에서, RA1 및 RA3 중 적어도 하나는
Figure pct00190
Figure pct00191
Figure pct00192
이다. 일부 실시형태에서, RA1는
Figure pct00193
Figure pct00194
이다.
화학식 (IV) 또는 화학식 (V)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 일부 실시형태에서, RA1 및 RA3 중 적어도 하나는 치환된 또는 비치환된 -C3-C5 헤테로사이클로알킬이다. 일부 실시형태에서, RA1 및 RA3 중 적어도 하나는
Figure pct00195
Figure pct00196
이다. 일부 실시형태에서, RA1는
Figure pct00197
Figure pct00198
이다.
화학식 (IV) 또는 화학식 (V)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 일부 실시형태에서, RA1 및 RA3 중 적어도 하나는 치환된 또는 비치환된 -O-C0-3 알킬렌-C3-6 사이클로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 -O-C0-3 알킬렌-C3-5 헤테로사이클로알킬이다. 일부 실시형태에서, RA1은 치환된 또는 비치환된 -O-C0-3 알킬렌-C3-6 사이클로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 -O-C0-3 알킬렌-C3-5 헤테로사이클로알킬이다.
화학식 (IV) 또는 화학식 (V)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 일부 실시형태에서, RA2, RA3, RA4 및 RA5의 각각은 독립적으로 독립적으로 할로겐, -OR11, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 할로알킬, 치환된 또는 비치환된 -C0-3 알킬렌-C3-6 사이클로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 -C0-3 알킬렌-C3-5 헤테로사이클로알킬이다.
화학식 (IV) 또는 화학식 (V)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 일부 실시형태에서, RA1은 D이다. 일부 실시형태에서, RA2는 D이다. 일부 실시형태에서, RA3은 D이다. 일부 실시형태에서, RA4는 D이다. 일부 실시형태에서, RA5는 D이다.
화학식 (IV) 또는 화학식 (V)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 일부 실시형태에서, RA2, RA3, RA4 및 RA5의 각각은 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, -C0-3 알킬렌-C3-6 사이클로알킬, -C0-3 알킬렌-C3-5 헤테로사이클로알킬, -O-C1-C6 알킬, -O-C0-3 알킬렌-C3-6 사이클로알킬 또는 -O-C0-3 알킬렌-C3-5 헤테로사이클로알킬이고, 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 치환되거나 비치환된다. 일부 실시형태에서, RA2, RA3, RA4 및 RA5의 각각은 독립적으로 F, Cl, 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, t-부틸, -CF3, -CH2CF3, -CH2CH2F, -OCF3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2OMe, -OCH2CH2OH, -OC(CH3)3, -OCH2CH2OCH3,
Figure pct00199
Figure pct00200
Figure pct00201
Figure pct00202
이다.
화학식 (IV) 또는 화학식 (V)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 일부 실시형태에서,
Figure pct00203
은
Figure pct00204
Figure pct00205
Figure pct00206
Figure pct00207
이다.
화학식 (IV) 또는 화학식 (V)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 일부 실시형태에서, R2는 페닐 또는 치환된 페닐이다. 일부 실시형태에서, R2는 1개 내지 5개의 Rc로 치환된 페닐이고, 각각의 Rc는 독립적으로 D, 할로겐, -OR11, -SR11, -N(R11)2, -CN, -NO2, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 할로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 -C0-6 알킬렌-C3-8 사이클로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 -C0-6 알킬렌-C3-7 헤테로사이클로알킬이다. 일부 실시형태에서, R2는 1개 내지 5개의 Rc로 치환된 페닐이고, 각각의 Rc는 독립적으로 D, F, Cl, Br, -CN, OH, 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, t-부틸, -CF3, -CH2CF3, -CH2CH2F, -OCF3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2OMe, -OCH2CH2OH, -OC(CH3)3, -OCH2CH2OCH3,
Figure pct00208
Figure pct00209
Figure pct00210
이다. 일부 실시형태에서, R2는
Figure pct00211
Figure pct00212
이다. 일부 실시형태에서, R2는
Figure pct00213
Figure pct00214
Figure pct00215
Figure pct00216
이다.
화학식 (IV) 또는 화학식 (V)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 일부 실시형태에서, R2는 치환된 또는 비치환된 5원 또는 6원 단환식 헤테로아릴이다. 일부 실시형태에서, R2는 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 트리아지닐이고, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐 또는 트리아지닐은 1개 내지 5개의 Rc로 치환되고, 각각의 Rc는 독립적으로 D, 할로겐, -OR11, -SR11, -N(R11)2, -CN, -NO2, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 할로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 -C0-6 알킬렌-C3-8 사이클로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 -C0-6 알킬렌-C3-7 헤테로사이클로알킬이다. 일부 실시형태에서, 각각의 Rc는 독립적으로 D, F, Cl, Br, -CN, OH, 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, t-부틸, -CF3, -CH2CF3, -CH2CH2F, -OCF3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2OMe, -OCH2CH2OH, -OC(CH3)3, -OCH2CH2OCH3,
Figure pct00217
Figure pct00218
Figure pct00219
Figure pct00220
이다. 일부 실시형태에서, 각각의 Rc는 Cl 또는 F이다. 일부 실시형태에서, 각각의 Rc는 -CF3이다.
화학식 (IV) 또는 화학식 (V)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 일부 실시형태에서, R2는
Figure pct00221
Figure pct00222
이다.
화학식 (IV) 또는 화학식 (V)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 일부 실시형태에서, R2는 O, N 및 S로부터 선택된 1개 내지 3개의 이종 고리 원자를 함유하는 치환된 또는 비치환된 5-6, 6-6 또는 6-5 융합된 이환식 헤테로아릴이다.
화학식 (IV) 또는 화학식 (V)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 일부 실시형태에서, R2는 치환된 또는 비치환된 이환식 C5-C8 사이클로알킬이다. 일부 실시형태에서, R2는 바이사이클로(1.1.1)펜탄이다.
화학식 (IV) 또는 화학식 (V)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 일부 실시형태에서, R3은 치환된 헤테로아릴이다. 일부 실시형태에서, R3은 5원 또는 6원 치환된 헤테로아릴이다. 일부 실시형태에서, R3은 피리디닐이다.
화학식 (IV) 또는 화학식 (V)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 일부 실시형태에서, R3은 펜타플루오로페닐이다.
화학식 (IV) 또는 화학식 (V)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 일부 실시형태에서, 각각의 R11은 독립적으로 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 할로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 -C0-6 알킬렌-C3-8 사이클로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 -C0-6 알킬렌-C3-7 헤테로사이클로알킬이다. 일부 실시형태에서, 각각의 R11은 독립적으로 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 할로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 -C0-6 알킬렌-C3-8 사이클로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 -C0-6 알킬렌-C3-7 헤테로사이클로알킬이고, 알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬은 하이드록시, 아미노 또는 메톡시에 의해 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, 각각의 R11은 독립적으로 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C3 알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C3 할로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C3 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 -C0-3 알킬렌-C3-6 사이클로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 -C0-3 알킬렌-C3-6 헤테로사이클로알킬이다. 일부 실시형태에서, 각각의 R11은 독립적으로 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, t-부틸, 선형 또는 분지형 펜틸, 선형 또는 분지형 헥실, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, -CF3, -CH2OCH3, -CH2NHCH3 또는 -CH2CH2F이다.
일 양태에서, 화학식 (VI), 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (IIa), 화학식 (IIb), 화학식 (III), 화학식 (IV) 또는 화학식 (V)의 화합물의 에스테르, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시형태에서, 에스테르는 기재된 화합물의 산 기와 알코올의 반응 생성물이다. 일부 실시형태에서, 에스테르는 기재된 화합물에서의 알코올과 R4 기의 반응 생성물이다. 일부 실시형태에서, 에스테르는 C1-C6 알킬 에스테르, C1-C6 헤테로알킬 에스테르 또는 C2-C6 알케닐 에스테르이고, 알킬, 헤테로알킬 및 알케닐은 치환되거나 비치환된다. 일부 실시형태에서, 기재된 화합물과 에스테르를 형성하는 알코올은 R20OH의 구조(여기서, R20은 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 할로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬임)를 갖는다. 일부 실시형태에서, 기재된 화합물과 에스테르를 형성하는 알코올은 R20OH의 구조(여기서, R20은 치환된 또는 비치환된 C1-C12 알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C12 할로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C12 헤테로알킬임)를 갖는다.
일 양태에서, 화학식 (VI), 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (IIa), 화학식 (IIb), 화학식 (III), 화학식 (IV) 또는 화학식 (V)의 화합물의 아미드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다. 일부 실시형태에서, 아미드는 기재된 화합물의 산 기와 아민의 반응 생성물이다. 일부 실시형태에서, 아미드는 기재된 화합물에서의 아민과 R4 기의 반응 생성물이다. 일부 실시형태에서, 아미드는 화합물을 설폰아미드, NH3, 모노-C1-C6 알킬아미노 또는 디-C1-C6 알킬아미노와 반응시켜 생긴다. 일부 실시형태에서, 아미드는 설폰아미드 또는 포스포르아미드이다. 일부 실시형태에서, 아미드는 -NC(=O)- 모이어티를 포함한다. 일부 실시형태에서, 기재된 화합물과 아미드를 형성하는 아민은 NH(R21)2의 구조(여기서, 각각의 R21은 독립적으로 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C12 알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C12 할로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C12 헤테로알킬임)를 갖는다.
화학식 (VI), 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (IIa), 화학식 (IIb), 화학식 (III), 화학식 (IV) 또는 화학식 (V)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 일부 실시형태에서, R5, R6, R7, R8, R9, 및/또는 R10의 각각에서의 중수소의 존재비는 독립적으로 수소 및 중수소의 총 수의 적어도 1%, 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90% 또는 100%이다.
화학식 (VI), 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (IIa), 화학식 (IIb), 화학식 (III), 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 일부 실시형태에서, R1 내지 R11 기 중 하나 이상은 중수소의 자연 존재비보다 높은 백분율로 중수소를 포함한다. 일부 실시형태에서, R1은 중수소의 자연 부재보다 더 높은 백분율로 중수소를 포함한다. 일부 실시형태에서, R2는 중수소의 자연 부재보다 더 높은 백분율로 중수소를 포함한다. 일부 실시형태에서, R3은 중수소의 자연 부재보다 더 높은 백분율로 중수소를 포함한다. 일부 실시형태에서, R4는 중수소의 자연 부재보다 더 높은 백분율로 중수소를 포함한다. 일부 실시형태에서, R5는 중수소의 자연 부재보다 더 높은 백분율로 중수소를 포함한다. 일부 실시형태에서, R6은 중수소의 자연 부재보다 더 높은 백분율로 중수소를 포함한다. 일부 실시형태에서, R7은 중수소의 자연 부재보다 더 높은 백분율로 중수소를 포함한다. 일부 실시형태에서, R8은 중수소의 자연 부재보다 더 높은 백분율로 중수소를 포함한다. 일부 실시형태에서, R9는 중수소의 자연 부재보다 더 높은 백분율로 중수소를 포함한다. 일부 실시형태에서, R10은 중수소의 자연 부재보다 더 높은 백분율로 중수소를 포함한다. 일부 실시형태에서, R11은 중수소의 자연 부재보다 더 높은 백분율로 중수소를 포함한다. 일부 실시형태에서, 중수소의 백분율은 적어도 1%, 적어도 10%, 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 99% 또는 100%이다.
화학식 (VI), 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (IIa), 화학식 (IIb), 화학식 (III), 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 일부 실시형태에서, 화합물에서의 중수소의 존재비는 중수소의 자연 존재비보다 더 높다. 일부 실시형태에서, 중수소의 백분율은 적어도 1%, 적어도 10%, 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 99% 또는 100%이다.
일부 실시형태에서, 하기 표 1로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에 기재된다.
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일부 실시형태에서, 하기 표 2로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에 기재된다.
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활성 STAT5 억제제인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에 기재되어 있다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물은 세포 세포독성 검정에 의해 측정된 것과 같이 50 μM 미만, 25 μM 미만, 20 μM 미만, 15 μM 미만, 10 μM 미만, 5 μM 미만, 4 μM 미만, 3 μM 미만, 2.5 μM 미만, 2 μM 미만, 1.9 μM 미만, 1.8 μM 미만, 1.7 μM 미만, 1.6 μM 미만, 1.5 μM 미만, 1.4 μM 미만, 1.3 μM 미만, 1.2 μM 미만, 1.1 μM 미만, 1.0 μM 미만, 0.9 μM 미만, 0.8 μM 미만, 0.7 μM 미만, 0.6 μM 미만, 0.5 μM 미만, 0.4 μM 미만, 0.3 μM 미만, 0.2 μM 미만, 0.1 μM 미만, 또는 0.01 μM 미만인 IC50 값을 갖는다. 따라서, 일부 실시형태에서, IC50 값은 실시예 1B 또는 실시예 2B에 따라 측정된다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물은 약 0.001 μM 내지 약 0.5 μM의 IC50 값을 갖는다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물은 약 0.001 μM, 0.01 μM, 0.05 μM 또는 0.1 μM 내지 약 0.15 μM, 0.2 μM, 0.25 μM, 0.30 μM 또는 0.50 μM의 범위 내인 IC50 값을 갖는다. 일부 실시형태에서, IC50 값은 MV4-11 세포를 사용하여 측정되는데, 여기서 화합물 및 비히클 대조군(0.5% DMSO)을 세포 용액에 첨가되고, 5% CO2에서 37℃에서 72시간 동안 항온처리리된다. 일부 실시형태에서, IC50 값은 정상 인간 섬유아세포(NHF) 세포를 사용하여 측정되는데, 여기서 화합물 및 비히클 대조군(0.5% DMSO)은 세포 용액에 첨가되고, 5% CO2에서 37℃에서 72시간 동안 항온처리된다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물은 글루타티온과의 이의 반응성 프로파일링에 의해 측정된 것과 같이 시험관내 또는 생체외 안정성과 같은 안정성을 갖는다. 일부 실시형태에서, 반응성 프로파일링은 실시예 B3에 따라 측정된다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물은 5분 초과, 10분 초과, 30분 초과, 60분 초과, 90분 초과, 120분 초과, 180분 초과, 240분 초과, 300분 초과, 360분 초과, 420분 초과, 480분 초과, 540분 초과, 600분 초과, 700분 초과, 800분 초과, 900분 초과, 1000분 초과, 1100분 초과, 1200분 초과, 1300분 초과, 1400분 또는 1500분 초과인 T1/2를 갖는다. 일부 실시형태에서, T1/2는 글루타티온(GSH) 환경에서 측정된다. 일부 실시형태에서, T1/2는 실시예 B3에 따라 측정된다. 일부 실시형태에서, T1/2는 600 rpm에서 25℃에서 항온처리 후 GSH(5 mM) 및 PBS 완충액(pH 7.4)의 존재 하에 5 μM의 화합물과 0.5% DMSO를 사용하여 측정되고, 0분, 30분, 60분 및 120분에서 600 ㎕의 아세토니트릴 용액으로 켄칭된다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물은 세포 투과성을 갖는다. 일부 실시형태에서, 세포 투과성은 평행 인공 막 투과성 검정(PAMPA)에서 측정된다. 일부 실시형태에서, 세포 투과성은 실시예 B4에 따른 PAMPA 검정에서 측정된다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물은 LogPe로 표현되고 PAMPA에서 측정된 바와 같이 적어도 1, 적어도 2, 적어도 3, 적어도 4, 적어도 5, 적어도 5.5, 적어도 6, 적어도 6.5 또는 적어도 7의 투과성을 갖는다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물은 LogPe로 표현되고 PAMPA로 측정된 바와 같이 최대 20, 최대 10, 최대 8, 최대 7, 최대 6.5, 최대 5.5, 최대 5.5, 최대 5 또는 최대 4의 투과성을 갖는다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물은 LogPe로 표현되고 PAMPA에서 측정된 바와 같이 약 4 또는 5 내지 약 6 또는 7의 투과성을 갖는다. 일부 실시형태에서, PAMPA 검정은 16시간 동안 약 25℃ 및 60 rpm의 항온처리 조건에 의한 도너 구획과 억셉터 구획 사이에 PVDF(폴리비닐리덴 플루오라이드) 인공 막을 사용하여 수행된다. 일부 실시형태에서, 도너 구획에서의 기재된 화합물의 출발 농도는 10 μM이다. 일부 실시형태에서, 억셉터 구획은 도데칸 용액 중의 5 ㎕의 레시틴(1.8 % 용액 w/v) 및 pH 7.4에서의 300 ㎕의 PBS 완충제를 포함한다. 일부 실시형태에서, PAMPA 검정은 16시간 동안 약 25℃ 및 60 rpm의 항온처리 조건에 의한 도너 구획과 억셉터 구획 사이에 PVDF 인공 막을 사용하여 수행되고, 도너 구획은 10 μM의 출발 농도에서 화합물을 포함하는 약 300 ㎕의 용액을 포함하고, 억셉터 구획은 도데칸 용액 중의 5 ㎕의 레시틴(1.8 % 용액 w/v) 및 pH 7.4에서의 300 ㎕의 PBS 완충제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 화합물의 농도는 LC/MS/MS에 의해 측정된다.
등배전자체.
본원에 사용된 것과 같이, "카복실산 또는 이의 등배전자체"는 카복실산 모이어티, 또는 카복실산 모이어티와 유사한 물리적 특성, 생물학적 특성 및/또는 화학적 특성을 나타내는 작용기 또는 모이어티를 지칭한다. 카복실산 생체등배전자체의 예는 하이드록삼산, 하이드록삼 에스테르, 설핀산, 설폰산, 설폰아미드, 아실-설폰아미드, 설포닐우레아, 아실우레아, 테트라졸, 티아졸리딘 디온, 옥소졸리딘 디온, 옥사디아졸-5(4H)-온, 옥소티아디아졸-2-옥사이드, 옥사디아졸-5(4H)-티온, 이속사졸, 테트라민산, 사이클로펜탄 1,3-디온, 사이클로펜탄 1,2-디온, 인산, 포스핀산, 및 할로겐화 페놀을 포함하지만, 이들로 국한되지는 않는다. 예를 들면, 카복실산 등배전자체는 -B(OH)2, -S(O)2NH2,
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일 수 있고, 탄소 원자에 결합된 각각의 수소는 메틸, 에틸, -CN, -CF3, -OH, -OMe, -NH2 또는 -NO2, 또는 상이한 할로겐에 의해 선택적으로 치환된다.
이성질체/입체이성질체.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 화합물은 기하 이성질체로서 존재한다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 화합물은 하나 이상의 이중 결합을 보유한다. 본원에 제시된 화합물은 시스, 트랜스, 신(syn), 안티(anti), (E) 및 (Z) 이성질체뿐만 아니라 이들의 상응하는 혼합물을 포함한다. 일부 상황에서, 본원에 기재된 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 보유하고, 각각의 중심은 R 배열 또는 S 배열로 존재한다. 본원에 기재된 화합물은 부분입체이성질체 형태, 거울상이성질체 형태 및 에피머 형태 뿐만 아니라 이들의 상응하는 혼합물을 포함한다. 본원에 제공된 화합물 및 방법의 추가 실시형태에서, 단일 제조 단계, 조합 또는 상호전환으로부터 결과로 생성된 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체의 혼합물은 본원에 기재된 적용에 유용하다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 화합물은 화합물의 라세미 혼합물을 광학 활성 분할제와 반응시켜 한 쌍의 부분입체이성질체 화합물을 형성하는 단계, 부분입체이성질체를 분리하는 단계 및 광학적으로 순수한 거울상이성질체를 회수하는 단계에 의해 이의 개별 입체이성질체로서 제조된다. 일부 실시형태에서, 해리 가능한 복합체가 바람직하다. 일부 실시형태에서, 부분입체이성질체는 구별되는 물리적 특성(예를 들어 융점, 비점, 용해도, 반응성 등)을 갖고, 이 비유사성의 이점을 취하여 분리된다. 일부 실시형태에서, 부분입체이성질체는 키랄 크로마토그래피에 의해 또는 바람직하게는 용해도 차이에 기초하여 분리/분할 기법에 의해 분리된다. 일부 실시형태에서, 광학적으로 순수한 거울상이성질체는 이후 분할제와 함께 회수된다.
호변이성질체.
"호변이성질체"는 분자의 1개의 원자로부터의 동일한 분자의 다른 원자로의 양성자 이동이 가능한 분자를 지칭한다. 본원에 제시된 화합물은 소정의 실시형태에서 호변이성질체로서 존재한다. 호변이성질화 가능한 상황에서, 호변이성질체의 화학 평형이 존재할 것이다. 호변이성질체의 정확한 비율은 물리적 상태, 온도, 용매 및 pH를 포함하는 몇몇 인자에 따라 달라진다. 호변이성질체 평형의 일부 예는 하기를 포함한다:
Figure pct00293
일부 경우에, 본원에 개시된 STAT5 억제 화합물은 이의 호변이성질체 형태로 존재한다. 상기 화합물의 구조는 명확함을 위해 하나의 호변이성질체 형태로 예시된다. 대안적인 호변이성질체 형태는 본 개시내용에 명확히 포함된다.
표지된 화합물.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 화합물은 이의 동위원소로 표지된 형태로 존재한다. 일부 실시형태에서, 본원에 개시된 방법은 이러한 동위원소로 표지된 화합물을 투여함으로써 질환을 치료하는 방법을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본원에 개시된 방법은 약제학적 조성물로서 이러한 동위원소로 표지된 화합물을 투여함으로써 질환을 치료하는 방법을 포함한다. 이와 같이, 일부 실시형태에서, 본원에 개시된 화합물은 하나 이상의 원자가 자연에서 보통 발견된 원자 질량 또는 질량수와 다른 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 치환된다는 사실에 대해서를 제외하고 본원에 인용된 것과 동일한 동위원소로 표지된 화합물을 포함한다. 본원에 기재된 화합물, 또는 이의 용매화물 또는 입체이성질체로 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 각각 2H, 3H, 13C, 14C, l5N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F 및 36Cl과 같은 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소 및 염소의 동위원소를 포함한다. 상술된 동위원소 및/또는 다른 원자의 다른 동위원소를 함유하는, 본원에 기재된 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체는 본 개시내용의 범위 내에 있다. 소정의 동위원소로 표지된 화합물, 예를 들어 방사성 동위원소, 예컨대 3H 및 14C가 혼입된 것은 약물 및/또는 기질 조직 분포 검정에 유용하다. 삼중수소화된, 즉 3H 및 탄소-14, 즉 14C, 동위원소는 이의 제조 용이성 및 검출가능성에 대해 주목할만하다. 추가로, 무거운 동위원소, 예컨대 중수소, 즉 2H에 의한 치환은 더 큰 대사 안정성, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건으로부터 생긴 소정의 치료 이점을 생성한다. 일부 실시형태에서, 동위원소로 표지된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체는 임의의 적합한 방법에 의해 제조된다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 화합물은 제한적인 예로서 발색단 또는 형광 모이어티, 생물발광 라벨 또는 화학발광 라벨의 사용을 포함하는 다른 수단에 의해 표지된다.
중수소화된 화합물.
소정의 실시형태에서, 본원에 개시된 화합물에서의 2H 원자의 존재비는 1H 원자의 일부 또는 모두에 대해 농후화된다. 중수소 함유 화합물에 대한 합성 방법은 당해 분야에 공지되어 있고, 오직 비제한적인 예로서 하기 합성 방법을 포함한다.
중수소 치환된 화합물은 예컨대 문헌[Dean, Dennis C.; Editor. Recent Advances in the Synthesis and Applications of Radiolabeled Compounds for Drug Discovery and Development. [In: Curr., Pharm. Des., 2000; 6(10)] 2000, 110 pp; George W.; Varma, Rajender S. The Synthesis of Radiolabeled Compounds via Organometallic Intermediates, Tetrahedron, 1989, 45(21), 6601-21; and Evans, E. Anthony. Synthesis of radiolabeled compounds, J. Radioanal. Chem., 1981, 64(1-2), 9-32]에 기재된 다양한 방법을 사용하여 합성된다.
중수소화된 출발 재료는 용이하게 이용 가능하고, 중수소 함유 화합물의 합성을 제공하도록 본원에 기재된 합성 방법으로 처리된다. 많은 수의 중수소 함유 시약 및 빌딩 블록은 Aldrich Chemical Co.와 같은 화학 판매자로부터 상업적으로 입수 가능하다.
친핵 치환 반응에 사용하기에 적합한 중수소-이동 시약, 예컨대 요오도메탄-d3(CD3I)은 용이하게 이용 가능하고, 반응 기질에 대한 친핵 치환 반응 조건 하에 중수소 치환된 탄소 원자를 이동시키도록 사용될 수 있다. CD3I의 사용은 단지 예를 들면 하기 반응식으로 예시된다.
Figure pct00294
리튬 알루미늄 듀테라이드(LiAlD4)와 같은 중수소-이동 시약은 반응 기질에 대한 환원 조건 하에 중수소를 이동시키도록 사용된다. LiAlD4의 사용은 단지 예를 들면 하기 반응식으로 예시된다.
Figure pct00295
중수소 가스 및 팔라듐 촉매는 불포화된 탄소-탄소 연결을 감소시키고, 오직 예의 방식으로 하기 반응식에서 예시된 바와 같이 아릴 탄소-할로겐 결합의 환원 치환을 수행하도록 사용된다.
Figure pct00296
일부 실시형태에서, 본원에 개시된 화합물은 1개의 중수소 원자를 함유한다. 또 다른 실시형태에서, 본원에 개시된 화합물은 2개의 중수소 원자를 함유한다. 또 다른 실시형태에서, 본원에 개시된 화합물은 3개의 중수소 원자를 함유한다. 또 다른 실시형태에서, 본원에 개시된 화합물은 4개의 중수소 원자를 함유한다. 또 다른 실시형태에서, 본원에 개시된 화합물은 5개의 중수소 원자를 함유한다. 또 다른 실시형태에서, 본원에 개시된 화합물은 6개의 중수소 원자를 함유한다. 또 다른 실시형태에서, 본원에 개시된 화합물은 6개 초과의 중수소 원자를 함유한다. 또 다른 실시형태에서, 본원에 개시된 화합물은 중수소 원자로 완전히 치환되고, 교환 불가능한 1H 수소 원자를 함유하지 않는다. 일부 실시형태에서, 중수소 혼입의 수준은 중수소화된 합성 빌딩 블록이 출발 재료로서 사용되는 합성 방법에 의해 결정된다.
약제학적으로 허용 가능한 염.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 화합물은 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 존재한다. 일부 실시형태에서, 본원에 개시된 방법은 이러한 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하여 질환을 치료하는 방법을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본원에 개시된 방법은 약제학적 조성물로서 이러한 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하여 질환을 치료하는 방법을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 화합물은 산성 기 또는 염기성 기를 보유하고, 따라서 약제학적으로 허용 가능한 염을 형성하기 위해 임의의 다수의 무기 또는 유기 염기, 및 무기 및 유기 산과 반응한다. 일부 실시형태에서, 이들 염은 본원에 개시된 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 인시츄로 제조되거나, 유리 형태의 정제된 화합물을 적합한 산 또는 염기와 별개로 반응시키고, 이렇게 형성된 염을 단리시킴으로써 제조된다.
약제학적으로 허용 가능한 염의 예는 본원에 기재된 화합물과 광산, 유기 산 또는 무기 염기의 반응에 의해 제조된 염을 포함하고, 이러한 염은 아세테이트, 아크릴레이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 바이설페이트, 바이설파이트, 브로마이드, 부티레이트, 부틴-1,4-디오에이트, 캄퍼레이트, 캄퍼설포네이트, 카프로에이트, 카프릴레이트, 클로로벤조에이트, 클로라이드, 시트레이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 데카노에이트, 디글루코네이트, 디하이드로겐포스페이트, 디니트로벤조에이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 글리콜레이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 헥신-1,6-디오에이트, 하이드록시벤조에이트, γ-하이드록시부티레이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시에탄설포네이트, 요오다이드, 이소부티레이트, 락테이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 만델레이트, 메타포스페이트, 메탄설포네이트, 메톡시벤조에이트, 메틸벤조에이트, 모노하이드로겐포스페이트, 1-나프탈렌설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 피로설페이트, 피로포스페이트, 프로피올레이트, 프탈레이트, 페닐아세테이트, 페닐부티레이트, 프로판설포네이트, 살리실레이트, 숙시네이트, 설페이트, 설파이트, 숙시네이트, 수버레이트, 세바케이트, 설포네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 토실레이트, 운데코네이트 및 자일렌설포네이트를 포함한다.
추가로, 본원에 기재된 화합물은 화합물의 유리 염기 형태를 비제한적인 예로서 무기 산, 예컨대 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산, 인산, 메타인산 및 기타; 및 유기 산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 사이클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, p-톨루엔설폰산, 타르타르산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-하이드록시벤조일)벤조산, 신남산, 만델산, 아릴설폰산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 1,2-에탄디설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-메틸바이사이클로-[2.2.2]옥트-2-엔-1-카복실산, 글루코헵톤산, 4,4'-메틸렌비스-(3-하이드록시-2-엔-1-카복실산), 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, tert 부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 하이드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산 및 점액산을 포함하는 약제학적으로 허용 가능한 무기 산 또는 유기 산과 반응시킴으로써 형성된 약제학적으로 허용 가능한 염으로서 제조될 수 있다.
일부 실시형태에서, 유리 산 기를 포함하는 본원에 기재된 화합물은 적합한 염기, 예컨대 약제학적으로 허용 가능한 금속 양이온의 하이드록사이드, 카보네이트, 바이카보네이트 또는 설페이트와, 암모니아와, 또는 약제학적으로 허용 가능한 유기 1차, 2차, 3차 또는 4차 아민과 반응한다. 대표적인 염은 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘 또는 마그네슘과 같은 알칼리 또는 알칼리토 염, 및 알루미늄염 및 기타를 포함한다. 염기의 예시적인 예는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화콜린, 탄산나트륨, N+(C1-4 알킬)4 및 기타를 포함한다.
염기 부가염의 형성에 유용한 대표적인 유기 아민은 에틸아민, 디에틸아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페라진 및 기타를 포함한다. 본원에 기재된 화합물이 또한 이들이 함유하는 임의의 염기성 질소 함유 기의 4급화를 포함한다고 이해되어야 한다. 일부 실시형태에서, 수용성 또는 지용성 또는 수분산성 또는 오일 분산성 생성물은 이러한 4급화에 의해 얻어진다.
용매화물.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 화합물은 용매화물로서 존재한다. 본 개시내용은 이러한 용매화물을 투여함으로써 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 본 개시내용은 약제학적 조성물로서 이러한 용매화물을 투여함으로써 질환을 치료하는 방법을 추가로 제공한다.
용매화물은 화학량론적 양 또는 비화학량론적 양의 용매 중 어느 하나를 함유하고, 일부 실시형태에서 약제학적으로 허용 가능한 용매, 예컨대 물, 에탄올 및 기타에 의한 결정화의 공정 동안 형성된다. 수화물은 용매가 물일 때 형성되거나, 알코올레이트는 용매가 알코올일 때 형성된다. 본원에 기재된 화합물의 용매화물은 편리하게는 본원에 기재된 공정 동안 제조되거나 형성될 수 있다. 게다가, 본원에 제공된 화합물은 비용매화된 형태뿐만 아니라, 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태는 본원에 제공된 화합물 및 방법의 목적을 위해 비용매화된 형태와 동등하다고 여겨진다. 따라서, 본 개시내용의 일 양태는 열무게 분석(TGA), TGA-질량 분광법, TGA-적외선 분광법, 분말 X선 회절(PXRD), 칼 피셔(Karl Fisher) 적정, 고해상 X선 회절 및 기타와 같은, 본원에 기재된 것과 같은, 당해 분야에 공지된 방법에 의해 단리되고 규명될 수 있는 본 개시내용의 화합물의 수화물 및 용매화물 및/또는 이의 약제학적 허용 가능한 염에 관한 것이다.
무정형 및 결정질 형태.
본원에 기재된 화합물은 무정형 형태 및/또는 결정질 형태로 존재할 수 있고, 이들 모두는 본 개시내용에 의해 포함된다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 화합물은 무졍형 형태로 존재한다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 화합물은 결정질 형태로 존재한다. 본 개시내용의 일 양태는 본원에 기재된 화합물의 결정질 다형에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 결정질 다형은 기재된 화합물의 안정한 다형 또는 이의 염이다.
기재된 화합물의 결정질 형태는 예를 들면 시차 주사 열량법(DSC), X선 분말 회절(PXRD) 및 다른 솔리드 스테이트 방법과 관련하여 이의 고유한 솔리드 스테이트 서명에 의해 확인될 수 있다. 결정질 형태의 물 또는 용매 함량과 관련하여 추가의 규명은 하기 방법, 예를 들면 열무게 분석(TGA), DSC 및 기타 중 어느 것에 의해 게이징될 수 있다. 결정질 다형은 당해 분야에 공지된 임의의 적합한 방법, 예를 들면 본원에 그 전체가 참고로 포함된 문헌[K. J. Guillory, "Generation of Polymorphs, Hydrates, Solvates, and Amorphous Solids," in: Polymorphism in Pharmaceutical Solids, ed. Harry G. Brittan, Vol. 95, Marcel Dekker, Inc:, New York, 1999]에 기재된 것에 의해 제조될 수 있다. 일부 실시형태에서, 결정질 다형은 재결정화에 의해 제조된다. 일부 실시형태에서, 결정질 다형은 본원에 기재된 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염의 안정한 다형이다.
화합물의 제조.
본원에 기재된 반응에 사용된 화합물은 상업적으로 입수 가능한 화학물질 및/또는 화학 문헌에 기재된 화합물로부터 시작하여 당업자에게 공지된 유기 합성 기법에 따라 제조된다. "상업적으로 입수 가능한 화학물질"은 Acros Organics(필라델피아주 피츠버그), Aldrich Chemical(위스콘신주 밀워크, Sigma Chemical 및 Fluka 포함), Apin Chemicals Ltd.(영국 밀톤 파크), Avocado Research(영국 랭커셔), BDH, Inc.(캐나다 토론토), Bionet(영국 콘웰), Chem Service Inc.(필라델피아주 웨스터 체스터), Crescent Chemical Co.(뉴욕주 하우포지), Eastman Organic Chemicals, Eastman Kodak Company(뉴욕주 로체스터), Fisher Scientific Co.(필라델피아주 피츠버그), Fisons Chemicals(영국 레스터셔), Frontier Scientific(유타주 로간), ICN Biomedicals, Inc.(캘리포니아주 코스타 메사), Key Organics(영국 콘웰), Lancaster Synthesis(뉴햄프셔주 윈담), Maybridge Chemical Co. Ltd.(영국 콘웰), Parish Chemical Co.(유타주 오램), Pfaltz & Bauer, Inc.(캐나다 원터베리), Polyorganix(텍사스주 휴스턴), Pierce Chemical Co.(일리노이아주 락포드), Riedel de Haen AG(독일 하노버), Spectrum Quality Product, Inc.(뉴저지주 뉴 브륵스윅), TCI America(오레건주 포틀랜드), Trans World Chemicals, Inc.(메릴랜드주 락빌) 및 Wako Chemicals USA, Inc.(버지니아주 리치몬드)를 포함하는 표준 상업용 판매자로부터 얻어진다.
본원에 기재된 화합물의 제조에 유용한 반응물질의 합성을 상세히 기술하거나, 제조를 기술하는 논문의 참조를 제공하는 적합한 참고 도서 및 논문은 예를 들면 문헌["Synthetic Organic Chemistry", John Wiley　& Sons, Inc., New York; S. R. Sandler et al., "Organic Functional Group Preparations," 2nd Ed., Academic Press, New York, 1983; H. O. House, "Modern Synthetic Reactions", 2nd Ed., W. A. Benjamin, Inc. Menlo Park, Calif. 1972; T. L. Gilchrist, "Heterocyclic Chemistry", 2nd Ed., John Wiley　& Sons, New York, 1992; J. March, "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure", 4th Ed., Wiley-Interscience, New York, 1992]를 포함한다. 본원에 기재된 화합물의 제조에 유용한 반응물질의 합성을 상세히 기술하거나, 제조를 기술하는 논문의 참조를 제공하는 추가의 적합한 참고 도서 및 논문은 예를 들면 문헌[Fuhrhop, J. and Penzlin G. "Organic Synthesis: Concepts, Methods, Starting Materials", Second, Revised and Enlarged Edition (1994) John Wiley　& Sons ISBN: 3-527-29074-5; Hoffman, R.V. "Organic Chemistry, An Intermediate Text" (1996) Oxford University Press, ISBN 0-19-509618-5; Larock, R. C. "Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations" 2nd Edition (1999) Wiley-VCH, ISBN: 0-471-19031-4; March, J. "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure" 4th Edition (1992) John Wiley　& Sons, ISBN: 0-471-60180-2; Otera, J. (editor) "Modern Carbonyl Chemistry" (2000) Wiley-VCH, ISBN: 3-527-29871-1; Patai, S. "Patai's 1992 Guide to the Chemistry of Functional Groups" (1992) Interscience ISBN: 0-471-93022-9; Solomons, T. W. G. "Organic Chemistry" 7th Edition (2000) John Wiley　& Sons, ISBN: 0-471-19095-0; Stowell, J.C., "Intermediate Organic Chemistry" 2nd Edition (1993) Wiley-Interscience, ISBN: 0-471-57456-2; "Industrial Organic Chemicals: Starting Materials and Intermediates: An Ullmann's Encyclopedia" (1999) John Wiley　& Sons, ISBN: 3-527-29645-X, in 8 volumes; "Organic Reactions" (1942-2000) John Wiley　& Sons, in over 55 volumes; and "Chemistry of Functional Groups" John Wiley　& Sons, in 73 volumes]을 포함한다.
특정 반응물질 및 유사한 반응물질은 선택적으로 대부분의 공중에게 이용 가능한 미국 화학 협회(American Chemical Society)의 화학 초록 서비스(Chemical Abstract Service) 및 대학교 도서관에 의해 제조될 뿐만 아니라, 온라인으로 제조될 수 있다. 공지되어 있지만 카탈로그에서 상업적으로 입수 가능하지 않은 화학물질은 커스텀 화학 합성 하우스에 의해 선택적으로 제조되고, 여기서 많은 표준 화학 공급 하우스(예를 들어, 상기 열거된 것)는 커스텀 합성 서비스를 제공한다. 본원에 기재된 화합물의 약제학적 염의 제조 및 선택을 위한 참고문헌은 문헌[P. H. Stahl　& C. G. Wermuth "Handbook of Pharmaceutical Salts", Verlag Helvetica Chimica Acta, Zurich, 2002]이다.
III. 약제학적 조성물.
소정의 실시형태에서, 본원에 기재된 것과 같은 STAT5 억제 화합물은 순수한 화학물질로서 투여된다. 다른 실시형태에서, 본원에 기재된 STAT5 억제 화합물은 선택된 투여 경로 및 예를 들어 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro, 21st Ed. Mack Pub. Co., Easton, PA (2005))]에 기재된 것과 같이 표준 약제학적 실행에 기초하여 선택된 약제학적으로 적합한 또는 허용 가능한 담체(본원에서 약제학적으로 적합한(또는 허용 가능한) 부형제, 생리학적으로 적합한(또는 허용 가능한) 부형제, 또는 생리학적으로 적합한(또는 허용 가능한) 담체라고도 칭함)와 조합된다.
본원에 기재된 것과 같은 적어도 하나의 STAT5 억제 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 염, 아미드, 에스테르, 용매화물, 또는 N-옥사이드를 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물이 본원에 제공된다. 담체(들)(또는 부형제(들))는 담체가 조성물의 다른 성분과 상용성이고 조성물의 수혜자(즉, 대상체 또는 환자)에게 해롭지 않으면 허용 가능하거나 적합하다.
일 양태에서, 본 개시내용은 본원에 기재된 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체를 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 화학식 (VI), 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (IIa), 화학식 (IIb), 화학식 (III), 화학식 (IV) 또는 화학식 (V)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
소정의 실시형태에서, 화학식 (VI), 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (IIa), 화학식 (IIb), 화학식 (III), 화학식 (IV) 또는 화학식 (V)의 화합물과 같은 기재된 것과 같은 STAT5 억제 화합물은 실질적으로 순수하고, 즉 이것은 예를 들어 합성 방법의 단계 중 하나 이상에서 생성되는 비반응된 중간체 또는 합성 부산물과 같은 다른 유기 소분자를 약 5% 미만, 또는 약 1% 미만, 또는 약 0.1% 미만으로 함유한다.
본 개시내용의 화합물 및 약제학적 조성물은 경구, 국소(협측 및 설하를 포함), 직장, 질, 피부경유, 비경구, 피하, 복강내, 폐내, 피부내, 척추관내 및 경막외 및 비강내 및 국소 치료에 원해지면 병변내 투여를 포함하는 임의의 적합한 수단에 의해 투여될 수 있다. 용어 비경구는 본원에 사용된 것과 같이 피하, 정맥내, 근육내, 흉골내, 복강내 및 인퓨전 기법을 포함한다. 용어 비경구는 또한 눈 또는 안내에 대한 주사, 유리체내, 협측내, 피부경유, 비강내, 두개강내 및 경막내를 포함하는 뇌내, 발목, 무릎, 고관절, 어깨, 팔꿈치, 팔목 및 기타를 포함하는 관절내 및 좌제 형태를 포함한다. 소정의 실시형태에서, 화합물 및 제형은 경구로 투여된다. 소정의 실시형태에서, 화합물 및 제형은 국소로 투여된다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 약제학적 조성물은 경구로 투여된다. 적합한 경구 투여량 형태는 예를 들면 경질 또는 연질 젤라틴, 메틸셀룰로스 또는 소화관에서 쉽게 용해된 적합한 재료의 정제, 환제, 샤쉐 또는 캡슐을 포함한다. 일부 실시형태에서, 만니톨, 락토스, 전분, 스테아르산마그네슘, 사카린나트륨, 탈쿰, 셀룰로스, 글루코스, 수크로스, 탄산마그네슘 및 기타의 약제학적 등급을 포함하는 적합한 비독성 고체 담체가 사용된다. (예를 들어, [Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro, 21st Ed. Mack Pub. Co., Easton, PA (2005)]을 참조한다). 일부 실시형태에서, 경구 투여에 사용된 고체 투여 형태(예를 들면, 캡슐, 정제, 환제, 드라제, 분말, 과립 및 기타)에 대해, 활성 성분은 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 또는 희석제, 예컨대 시트르산나트륨 또는 인산이칼슘, 및 또는 캡슐, 정제 및 환제의 경우에 (1) 충전제 또는 증량제, 예컨대 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및/또는 규산; (2) 예를 들어, 카복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐 피롤리돈, 수크로스 및/또는 아카시아와 같은 결합제; (3) 습윤제, 예컨대 글리세롤; (4) 붕해제, 예컨대 한천-한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 소정의 실리케이트 및 탄산나트륨; (5) 용액 지연제, 예컨대 파라핀; (6) 흡수 촉진제, 예컨대 4차 암모늄 화합물; (7) 예를 들면, 아세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트와 같은 습윤제; (8) 흡수제, 예컨대 카올린 및 벤토나이트 클레이; (9) 활택제, 예컨대 탈크, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 황산 라우릴 나트륨, 및 이들의 혼합물; 및 (10) 착색제 중 임의의 것과 혼합되고, 약제학적 조성물은 또한 완충제를 포함할 수 있다. 유사한 유형의 고체 조성물은 또한 연질 및 경질 충전 젤라틴 캡슐 및 락토스 또는 유당뿐만 아니라, 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 및 기타와 같은 부형제를 사용하여 제조될 수 있다.
본 개시내용의 화합물은 또한 담체, 안정화제, 희석제, 분산제, 현탁제, 점증제, 보존제 또는 부형제와 같은 다른 화학 성분을 포함할 수 있는 액체 용액으로서 비경구 주사를 통해 투여될 수 있다. 비경구 주사는 볼루스 주사 또는 연속 점적을 위해 제형화될 수 있다. 약제학적 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중의 멸균 현탁액, 용액 또는 에멀션으로서 비경구 주사에 적합한 형태일 수 있고, 제형화제, 예컨대 현탁제, 안정화제 또는 분산제를 함유할 수 있다. 비경구 투여를 위한 약제학적 제형은 수용성 형태의 활성 화합물의 수성 용액을 포함한다. 예를 들면, 본원에 기재된 조성물은 액체 형태로 제공되고, 0.01 내지 1%에서의 폴리소르베이트-80과 같은 세제, 또는 만니톨, 소르비톨 또는 트레할로스와 같은 카보닐하이드라이드 첨가제와 함께 또는 이것 없이 변하는 pH(5 내지 8)의 수성 용액에 기초하여 식염수에서 제형화될 수 있다. 흔히 사용된 보존제는 클로로부탄올, m-크레솔, 벤질 알코올, 페닐에틸 알코올, 페놀, 메틸파라벤 또는 프로필파라벤을 포함한다. 흔히 사용된 완충제는 히스티딘, 아세테이트, 포스페이트, 보레이트 또는 시트레이트를 포함한다. 흔히 사용된 등장성 조정제는 염화나트륨, 만니톨 및 글리세린을 포함한다. 인퓨전 용액은 0% 내지 10% 덱스트로스를 포함할 수 있다. 활성 화합물의 현탁액은 오일 주사 현탁액으로서 제조될 수 있다. 적합한 친유성 용매 또는 비히클은 지방 오일, 예컨대 참깨유, 또는 합성 지방 산 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트 또는 트리글리세라이드, 또는 리포솜을 포함한다. 수성 주사 현탁액은 현탁액의 점도를 증가시키는 물질, 예컨대 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 소르비탈 또는 덱스트란을 함유할 수 있다. 현탁액은 또한 적합한 안정화제 또는 고도로 농축된 용액의 제조를 허용하도록 화합물의 용해도를 증가시키는 물질, 예를 들면, 사이클로덱스트린 또는 유기 용매을 함유할 수 있다. 유기 용매는 알코올, 예를 들면, C1-C4 선형 알킬, C3-C4 분지된 알킬, 에탄올, 에틸렌 글리콜, 글리세린, 2-하이드록시프로판올, 프로필렌 글리콜, 말티톨, 소르비톨, 자일리톨; 치환된 또는 비치환된 아릴, 및 벤질 알코올을 포함할 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 사용 전에 적합한 비히클, 예를 들어 멸균 발열원-비함유 물과 구성을 위한 분말 형태일 수 있다.
적어도 하나의 본원에 기재된 STAT5 억제 화합물을 포함하는 조성물의 용량은 질환 상태, 일반 건강 상태, 연령 및 다른 인자인 대상체의 조건에 따라 다르다.
약제학적 조성물은 치료(또는 예방)되는 질환에 적절한 방식으로 투여된다. 적절한 용량 및 적합한 투여 기간 및 투여 빈도는 대상체의 상태, 대상체의 질환의 유형 및 중증도, 활성 성분의 특정 형태 및 투여 방법과 같은 인자에 의해 결정될 것이다. 일반적으로, 적절한 용량 및 치료 섭생은 치료 이익 및/또는 예방 이익(예를 들어, 개선된 임상 결과) 또는 증상 중증도의 줄어듬을 제공하기에 충분한 양으로 조성물(을)을 제공한다. 최적 용량은 일반적으로 실험 모델 및/또는 임상 실험을 사용하여 결정된다. 최적 용량은 대상체의 체질량, 체중 또는 혈액량에 따라 달라진다.
오직 예의 방식으로, 본원에 기재된 것과 같은 질환을 치료하는 방법을 위한 본원에 기재된 화합물의 용량은 매일 약 0.001 mg/kg 내지 약 1 mg/kg(대상체의 체중)이다. 일부 실시형태에서, 기재된 방법에 대한 본원에 기재된 화합물의 용량은 치료되는 대상체에 대해 1일 약 0.001 mg 내지 약 1000 mg이다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 화합물은 약 0.01 mg 내지 약 500 mg, 약 0.01 mg 내지 약 100 mg, 또는 약 0.01 mg 내지 약 50 mg의 1일 투여량으로 대상체에게 투여된다.
IV. 치료 방법.
일 양태에서, 본 개시내용은 조절을 필요로 하는 대상체에서 STAT5 및 STAT3과 같은 신호 전달자 및 전사 활성자 단백질을 조절하는 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 STAT5 및/또는 STAT3 활성을 억제하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 치료학적 유효량의 화학식 (VI), 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (IIa), 화학식 (IIb), 화학식 (III), 화학식 (IV) 또는 화학식 (V)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 대상체는 암을 갖는다. 일부 실시형태에서, 암은 고형 종양 또는 혈액암이다.
STAT5의 비정상 활성화는 악성 형질전환 및 종양생성에 기여하는 것으로 나타났다. 특히, STAT5의 비정상 활성화에 의해 매개된 종양발생은 부분적으로 혈관생성 및 종양 면역-내약성을 촉진하는 유전자의 전사 상향조절을 특징으로 한다. 따라서, STAT5의 소분자 억제제의 사용을 통한 STAT5 신호전달의 조절은 매우 다양한 인간 종양을 표적화하기 위한 효과적이고 신규한 전략을 제공한다. STAT5-조절된 유전자는 VEGF, Bcl.xL, 기질 금속단백질분해 9 및 c-Myc를 포함하지만, 이들로 국한되지는 않는다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 (VI), (I), (II), (IIa), (IIb), (III), (IV), 또는 (V)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 세포와 접촉시키는 것을 포함하는 세포에서 VEGF, Bcl.xL, 기질 금속단백질분해효소 9 또는 c-Myc의 발현을 감소시키는 방법을 제공한다.
일 양태에서, 본 개시내용은 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 치료학적 유효량의 화학식 (VI), 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (IIa), 화학식 (IIb), 화학식 (III), 화학식 (IV) 또는 화학식 (V)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 암을 갖는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 암은 고형 종양 또는 혈액암이다.
본 개시내용의 방법에 의해 치료되는 암의 비제한적인 예는 흑색종(예를 들면, 전이성 악성 흑색종), 신장암(예를 들면, 투명 세포 암종), 전립선암(예를 들면, 호르몬 불응성 전립선 선암), 췌장 선암, 유방암, 결장암, 폐암(예를 들면, 비소세포 폐암), 식도암, 두경부의 편평 세포 암종, 간암, 난소암, 자궁경부암, 갑상선암, 교모세포종, 신경교종, 백혈병, 림프종 및 다른 신생물 악성종양을 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 약제학적 조성물에 의해 치료되는 대상체 또는 대상체의 집단은 고형 종양을 갖는다. 일부 실시형태에서, 고형 종양은 흑색종, 신장 세포 암종, 폐암, 방광암, 유방암, 자궁경부암, 결장암, 담관암, 후두암, 간암, 갑상선암, 위암, 침샘암, 전립선암, 췌장암 또는 머텔 세포 암종이다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 약제학적 조성물에 의해 치료되는 대상체 또는 대상체의 집단은 혈액암을 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 혈액암, 예컨대 미만성 대형 B 세포 림프종("DLBCL"), 호지킨 림프종("HL"), 비호지킨 림프종("NHL"), 소포성 림프종("FL"), 급성 골수성 림프종("AML") 또는 다발성 림프종("MM")을 갖는다. 일부 실시형태에서, 치료되는 대상체 또는 대상체의 집단은 난소암, 폐암 및 흑색종으로 이루어진 군으로부터 선택된 암을 갖는다.
일부 실시형태에서, 질환 또는 병태를 치료하기 위한 방법 및 조성물이 본원에 제공된다. 예시적인 질환 또는 병태는 성장이 본 개시내용의 치료 방법을 사용하여 억제될 수 있는 불응성 또는 재발성 악성종양을 포함한다. 일부 실시형태에서, 질환 또는 병태는 암이다. 일부 실시형태에서, 암은 유방암, 두경부 편평 세포 암종, 비소세포 폐암, 간세포암, 결장직장암, 위 선암, 흑색종 또는 진행된 암이다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 치료의 방법에 의해 치료되는 암은 암종, 편평 암종, 선암, 육종, 자궁내막암, 유방암, 난소암, 자궁경부암, 나팔관암, 원발성 복막암, 결장암, 결장직장암, 항문 성기 영역의 편평 세포 암종, 흑색종, 신장 세포 암종, 폐암, 비소세포 폐암, 폐의 편평 세포 암종, 위암, 방광암, 담낭암, 간암, 갑상선암, 후두암, 침샘암, 식도암, 두경부암, 교모세포종, 신경교종, 두경부의 편평 세포 암종, 전립선암, 췌장암, 중피종, 육종, 혈액암, 백혈병, 림프종, 신경종 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 방법에 의해 치료되는 암은 예를 들면 암종, 편평 암종(예를 들면, 자궁 경관, 눈꺼풀, 결막, 질, 폐, 구강, 피부, 방광, 혀, 후두 및 식도) 및 선암(예를 들면, 전립선, 소장, 자궁내막, 자궁 경관, 대장, 폐, 췌장, 식도, 직장, 자궁, 위, 유선 및 난소)을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 방법에 의해 치료되는 암은 추가로 육종(예를 들면, 근원성 육종), 백혈증, 신경종, 흑색종 및 림프종을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 방법에 의해 치료되는 암은 유방암이다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 치료의 방법에 의해 치료되는 암은 삼중 음성 유방암(TNBC)이다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 치료의 방법에 의해 치료되는 암은 췌장암이다.
일부 실시형태에서, 대상체는 5세 내지 75세이다. 일부 실시형태에서, 대상체는 5세 내지 10세, 5세 내지 15세, 5세 내지 18세, 5세 내지 25세, 5세 내지 35세, 5세 내지 45세, 5세 내지 55세, 5세 내지 65세, 5세 내지 75세, 10세 내지 15세, 10세 내지 18세, 10세 내지 25세, 10세 내지 35세, 10세 내지 45세, 10세 내지 55세, 10세 내지 65세, 10세 내지 75세, 15세 내지 18세, 15세 내지 25세, 15세 내지 35세, 15세 내지 45세, 15세 내지 55세, 15세 내지 65세, 15세 내지 75세, 18세 내지 25세, 18세 내지 35세, 18세 내지 45세, 18세 내지 55세, 18세 내지 65세, 18세 내지 75세, 25세 내지 35세, 25세 내지 45세, 25세 내지 55세, 25세 내지 65세, 25세 내지 75세, 35세 내지 45세, 35세 내지 55세, 35세 내지 65세, 35세 내지 75세, 45세 내지 55세, 45세 내지 65세, 45세 내지 75세, 55세 내지 65세, 55세 내지 75세, 또는 65세 내지 75세이다. 일부 실시형태에서, 대상체는 적어도 5세, 10세, 15세, 18세, 25세, 35세, 45세, 55세 또는 65세이다. 일부 실시형태에서, 대상체는 최대 10세, 15세, 18세, 25세, 35세, 45세, 55세, 65세 또는 75세이다.
전사 활성 STAT5의 형성은 인산화-이합체화 경로를 통해 진행할 수 있고, 이에 의해 STAT5는 인산화된 STAT5(pSTAT5)를 제공하도록 핵심 키로신 잔기에서 처음에 인산화되고, 생성된 포스포티로신 잔기는 또 다른 STAT5 또는 pSTAT5 단백질의 Src-동족체 2(SH2) 도메인에 결합한다. 이후, pSTAT5 동종이합체는 핵 수송을 겪고, 직접적인 DNA 결합에 참여할 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 세포를 화학식 (VI), 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (IIa), 화학식 (IIb), 화학식 (III), 화학식 (IV) 또는 화학식 (V)의 화합물과 접촉시킴으로써 STAT5:pSTAT5 또는 pSTAT5:pSTAT5 이종이합체 또는 동종이합체의 형성을 억제하는 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 화학식 (VI), 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (IIa), 화학식 (IIb), 화학식 (III), 화학식 (IV) 또는 화학식 (V)의 화합물은 STAT5 또는 pSTAT5의 SH2 도메인에 결합한다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 화합물은 STAT 이합체화의 억제제, STAT를 인산화할 수 있는 티로신 키나제의 억제제, SH2-pY 상호작용의 길항제, STAT DNA 결합의 길항제, 티르포스틴 억제제, STAT-의존적 유전자 전사활성화의 길항제, IL-6 수용체 활성화의 길항제, STAT를 구성적으로 활성화하는 사이토신의 길항제 또는 STAT를 구성적으로 활성화하는 성장 인자의 길항제이다.
본원에 사용된 것과 같이, 용어 "STAT5"는 인간 STAT5a 또는 STAT5b 유전자에 의해 코딩된 전사 인자를 지칭할 수 있다. 그 용어는 스플라이스 이소형 또는 변이체뿐만 아니라, 이의 임의의 비인간 오솔로그 또는 동족체를 포함한다.
본 개시내용 및 이의 이점들이 상세히 기재되어 있지만, 다양한 변형예, 대체예 및 변경예가 청구범위에 정의된 것과 같이 본 개시내용의 기술적 사상 및 영역으로부터 벗어나는 일 없이 본원에 이뤄질 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
본 개시내용은 예시 목적으로만 주어지고, 어떠한 방식으로든 그 개시내용을 제한하도록 의도되지 않는 하기 실시예에서 추가로 예시된다.
실시예
A: 화합물의 합성.
표 1 및 표 2의 화합물은 상업적으로 입수 가능한 화학물질 및/또는 화학 문헌에 기재된 화합물로부터 시작하여 당업자에게 공지된 유기 합성 기법에 따라 합성된다. 본 개시내용의 화합물 및 이미 합성은 하기 실시에 의해 추가로 예시된다. 당업자는 본 개시내용의 다른 화합물, 예컨대 화학식 (VI), 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (IIa), 화학식 (IIb), 화학식 (III), 화학식 (IV) 또는 화학식 (V)의 화합물이 유사한 접근법에 의해 합성된 수 있다는 것을 이해할 것이다.
실시예 A1: 화합물 1116의 합성.
Figure pct00297
화합물 1A의 합성.
Figure pct00298
C-(4-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)메틸아민 하이드로클로라이드(0.655 g, 3.08 mmol)를 0℃에서의 아세톤(20 mL) 및 물(5 mL) 중의 2,3,4,5,6-펜타플루오로벤젠설포닐 클로라이드(1.2 g, 4.50 mmol, 666.67 μL) 및 중탄산나트륨(776.48 mg, 9.24 mmol, 359.48 μL)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온되게 하고, 1시간 동안 교반하고, 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 1A(1.1 g, 2.71 mmol, 87.89% 수율)를 제공하였다.
화합물 1B의 합성.
Figure pct00299
tert-부틸 2-브로모아세테이트(792.22 mg, 4.06 mmol, 600.16 μL)를 0℃에서의 디메틸포름아미드(DMF)(25 mL) 중의 화합물 1A(1.1 g, 2.71 mmol) 및 탄소칼륨(748.46 mg, 5.42 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온(RT)에서 2시간 동안 교반되게 하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(EtOAc)(300 mL)로 희석하고, 물(3x200 mL)로 세척하였다. 이후, 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 1B(660 mg, 1.27 mmol, 46.84% 수율)를 제공하였다.
화합물 1C의 합성.
Figure pct00300
트리플루오로아세트산(2.98 g, 26.14 mmol, 2 mL)을 실온에서 디클로로메탄(DCM)(2 mL) 중의 화합물 1B(660 mg, 1.27 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 공기 스트림에 의해 농축시키고, 10분 동안 디옥산(2 mL) 중의 4M HCl로 처리하였다. 혼합물을 농축시키고, HCl 처리 및 농축을 2회 초과 반복하여 화합물 1C(580 mg, 1.25 mmol, 98.50% 수율)를 제공하였다.
화합물 1D의 합성.
Figure pct00301
250 ml의 화염/진공 건조된 환저 플라스크에서, 1,3-디브로모-5-tert-부틸-벤젠(5.21 g, 17.83 mmol)을 테트라하이드로푸란(THF)(99.01 mL)에 용해시켰다. 이후, n-부틸리튬(2.5 M, 7.49 mL)을 -78℃에서 생성된 용액에 적가하였다. DMF(7.82 g, 106.97 mmol, 8.28 mL)를 적가하고, 이후 -78℃에서 추가 15분 동안 교반하였다. 이후, 반응물을 NH4Cl의 포화된 수성 용액(100 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, 생성물을 EtOAc(2x200 mL)와 합하고, 합한 유기 상을 염수 용액(100 mL)으로 세척하였다. 합한 유기 상을 진공 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 1D(3.37 g, 13.98 mmol, 78.3% 수율)를 제공하였다.
화합물 1E의 합성.
Figure pct00302
250 ml의 화염/진공 건조된 환저 플라스크에서, 화합물 1D(5.2 g, 21.57 mmol)를 톨루엔(97.05 mL)에 용해시켰다. 이후, 사이클로프로필보론산(2.04 g, 23.72 mmol), 인산칼륨(18.31 g, 86.26 mmol) 및 트리사이클로헥실포스핀(TCP)(604.76 mg, 2.16 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 질소 가스 흐름 하에 10분 후, 물(10.78 mL)을 현탁액에 첨가하였다. 마지막으로, 팔라듐(II) 아세테이트(242.08 mg, 1.08 mmol)를 첨가하고, 반응물을 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 물(100 mL)로 희석하고, EtOAc(3 × 100 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 진공 하에 농축 건조시켰다. 생성된 농축물을 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 1E(3.53 g, 17.47 mmol, 81% 수율)를 제공하였다.
화합물 1F의 합성.
Figure pct00303
테트라메틸클로로포름아미디늄 헥사플루오로포스페이트(TCFH)(0.782 g, 2.79 mmol) 및 클로로포름(15 mL)을 교반 막대가 장착된 화염-건조된 마이크로파 바이알(20 mL)에 첨가하였다. 이후, 3-메톡시-4-니트로-벤조산(0.5 g, 2.54 mmol)을 이 직후 혼합물에 첨가하고, 불균질한 용액을 5분 동안 교반되게 하였다. 이후, 1-메틸이미다졸(624.67 mg, 7.61 mmol, 606.47 μL)을 첨가하고, 바이알을 실링하고, 110℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 1F(0.491 g, 1.94 mmol, 74% 수율)를 제공하였다.
화합물 1G의 합성.
Figure pct00304
화합물 1F(1.37 g, 5.41 mmol), 아세톤(40 mL) 및 물(10 mL)을 환저 플라스크에 첨가하였다. 이후, 아연 분말(7.07 g, 108.19 mmol) 및 염화암모늄(11.57 g, 216.39 mmol, 7.57 mL)을 단일의 별개의 부분으로서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 7시간 동안 교반되게 하고, 이후 실리카 겔로 농축시키고, 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 1G(0.870g, 3.90 mmol, 72% 수율)를 제공하였다.
화합물 1H의 합성.
Figure pct00305
화합물 1E(231 mg, 1.14 mmol) 및 디클로로에탄(10 mL)을 환저 플라스크에 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 2분 동안 교반되게 하였다. 화합물 1G(254.95 mg, 1.14 mmol)를 후속하여 교반하는 알데하이드 용액에 바로 고체로서 첨가하였다. 2분 후, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(363.03 mg, 1.71 mmol)를 불규질한 용액에 첨가하고, 이것은 즉시 어두운 황색의 용액을 제공하였다. 2분 후, 아세트산(468.00 mg, 7.79 mmol, 445.71 μL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 3시간 동안 교반되게 하였다. 이후, 미정제물을 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 1H(444 mg, 1.08 mmol, 94.94% 수율)를 제공하였다.
화합물 1I의 합성.
Figure pct00306
화합물 1C(500 mg, 1.08 mmol) 및 클로로포름(10.59 mL)을 교반 막대가 장착된 화염-건조된 마이크로파 바이알(20 mL)에 첨가하였다. 화합물 1H(529.28 mg, 1.29 mmol)를 이후 바로 혼합물에 첨가하고, 생성된 불규질한 용액을 5분 동안 교반되게 하였다. 이후, 1-메틸이미다졸(180 μL, 2.26 mmol) 및 TCFH(332.69 mg, 1.19 mmol)를 첨가하고, 바이알을 실링하고, 110℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 20 mL의 섬광 바이알로 농축시키고, 임의의 정제 없이 다음 단계로 옮겼다.
화합물 1J의 합성.
Figure pct00307
DCM(3 mL) 및 TFA(3 mL)를 미정제 화합물 1I(580 mg, 677.70 μmol)를 함유하는 20 mL의 섬광 바이알에 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 60분 동안 교반되게 하고, 이후 용매를 공기 스트림에 의해 제거하고, 반응 혼합물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 화합물 1J(0.532 g, 665 mmol, 98% 수율)를 제공하였다.
실시예 A2. 화합물 1167의 합성 .
Figure pct00308
화합물 2A의 합성.
Figure pct00309
글리신 tert-부틸 아세테이트 하이드로클로라이드(1 g, 5.97 mmol)를 0℃에서의 아세톤(47 mL) 및 물(15 mL) 중의 펜타플루오로벤젠 설포닐 클로라이드(2.39 g, 8.95 mmol) 및 중탄산나트륨(1.50 g, 17.90 mmol, 696.05 μL)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 이후 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카에 바로 농축시키고, 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 2A(1.43 g, 3.96 mmol, 66% 수율)를 제공하였다.
화합물 2B의 합성.
Figure pct00310
화합물 2A(12 mL DMF 용액 중의 890 mg, 2.46)를 DMF(12 mL) 중의 1-(브로모메틸)-2-클로로-4-플루오로-벤젠(658.60 mg, 2.95 mmol) 및 탄산칼륨(510.71 mg, 3.70 mmol)의 용액에 적가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반되게 하였다. 생성물을 EtOAc(150 mL)로 추출하고, 유기 층을 물(3x75 mL)로 세척하였다. 유기 층을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 2B(0.897 g, 1.78 mmol, 72% 수율)를 제공하였다.
화합물 2C의 합성.
Figure pct00311
DCM(3 mL) 및 TFA(3 mL)를 실온에서 화합물 2B(893 mg, 1.77 mmol)를 함유하는 섬광 바이알에 첨가하였다. 생성된 용액을 1시간 동안 교반되게 하고, 이후 용매를 공기 스트림에 의해 제거하였다. 잔류 TFA를 5 mL의 클로로포름으로 잔류물을 재용해시키고, 공기 스트림을 통해 생성된 용액을 농축시킴으로써 제거하였다. 이후, 재용해 및 농축을 3회 반복하여 화합물 2C(0.706 g, 1.58 mmol, 89% 수율)를 제공하였다.
화합물 2D의 합성.
Figure pct00312
교반 막대가 장착된 오븐 건조된 환저 플라스크에, 3,5-디브로모벤즈알데하이드(3 g, 11.37 mmol), 사이클로프로필보론산(5.86 g, 68.20 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(318.77 mg, 1.14 mmol), 3염기성 인산칼륨(4.19 g, 19.74 mmol), 팔라듐 아세테이트(127.60 mg, 568.37 μmol), 톨루엔(20 mL) 및 H2O(1.24 mL)를 첨가하고, 플라스크를 100℃로 가열된 오일 욕에 배치하고, 18시간 동안 교반되게 하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 실리카에 농축시키고, 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 2D(1.54 g, 8.26 mmol, 72% 수율)를 제공하였다.
화합물 2E의 합성.
Figure pct00313
500 ml의 화염 건조된 환저 플라스크에서, 3-플루오로-4-니트로-벤조산(5 g, 27.01 mmol)을 클로로포름(130.32 mL)(ca.)에 희석하여 현탁액을 제공하였다. 이후, 1-메틸이미다졸(4.88 g, 59.42 mmol, 4.74 mL) 및 TCFH(8.34 g, 29.71 mmol)를 현탁액에 첨가하였다. t-BuOH를 후속하여 첨가하고(20.02 g, 270.11 mmol), 플라스크를 이후 오일 욕으로 옮기고, 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카에 농축시키고, 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 2E(6.07 g, 25.16 mmol, 93% 수율)를 제공하였다.
화합물 2F의 합성.
Figure pct00314
화합물 2E(200 mg, 829.14 μmol)를 함유하는 바이알에 Et2O(9.12 mL)를 첨가하고, 이어서 0℃에서의 수소화나트륨(39.80 mg, 1.66 mmol)을 조심스럽게 첨가하였다. 반응물을 실온으로 평형화되게 하고, 이후 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카에 농축시키고, 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 2F(0.137 g, 0.493 mmol, 59% 수율)를 제공하였다.
화합물 2G의 합성.
Figure pct00315
화합물 2F(160 mg, 504.14 μmol) 및 염화암모늄(1.07 g, 20.02 mmol)을 황색의 용액을 제공하도록 20 ml의 섬광 바이알에서 아세톤 (8.43 mL)에 희석시켰다. 물(1.65 mL), 이어서 아연 분말(662.01 mg, 10.12 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이후, 반응물을 여과시키고, 실리카에 농축시키고, 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 2G(0.125 g, 0.501 mmol, 99% 수율)를 제공하였다.
화합물 2H의 합성.
Figure pct00316
디클로로에탄(DCE)(2.05 mL) 중의 화합물 2D(40.01 mg, 214.80 μmol) 및 화합물 2G(51.2 mg, 204.57 μmol)의 용액에 실온에서 빙초산(0.2 mL), 이어서 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(130.07 mg, 613.71 μmol)를 첨가하였다. 반응물이 실온에서 3시간 동안 교반되게 하고, 이후 실리카에 농축시키고, 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 2H(65.7 mg, 156.7 μmol, 76% 수율)를 제공하였다.
화합물 2I의 합성.
Figure pct00317
화합물 2H(267 mg, 636.39 μmol) 및 클로로포름(6.36 mL)을 교반 막대가 장착된 화염-건조된 마이크로파 바이알(20 mL)에 첨가하였다. 화합물 2C(284.93 mg, 636.39 μmol)를 이후 바로 혼합물에 실온에서 첨가하고, 생성된 불규질한 용액을 10분 동안 교반되게 하였다. 디클로로트리페닐포스포란(508.89 mg, 1.53 mmol)을 이후 실온에서 첨가하였다. 바이알을 실링하고, 110℃에서 2시간 동안 오일 욕에서 교반하였다. 반응물을 20 mL의 섬광 바이알로 농축시키고, 임의의 정제 없이 다음 단계로 옮겼다.
화합물 2J의 합성.
Figure pct00318
DCM(5 mL) 및 TFA(5 mL)를 실온에서 미정제 화합물 2I(2 g, 2.35 mmol)를 함유하는 섬광 바이알에 첨가하였다. 생성된 용액을 60분 동안 교반되게 하고, 이후 용매를 공기 스트림에 의해 제거하였다. 이후, 반응 혼합물을 HPLC에 의해 정제하여 화합물 2J(0.990 g, 1.25 mmol, 53% 수율)를 제공한다.
실시예 A3. 화합물 1252의 합성.
Figure pct00319
화합물 4A의 합성.
Figure pct00320
2-(메틸설포닐-에탄올)(154 mg, 1.24 mmol)을 DMF(1.26 mL) 중의 화합물 2E (200 mg, 829.14 μmol)의 교반하는 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 이후, NaH(59 mg, 2.49 mmol)를 첨가하고, 반응물을 3시간 동안 교반하였다. 이후, 반응물을 실온으로 가온시키고, 1 N HCl 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트와 염수에 분배하였다. 유기 층을 농축 건조시키고, 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 4A(198.5 mg, 827.6 μmol, 99% 수율)를 제공하였다.
화합물 4B의 합성.
Figure pct00321
화합물 4A(198 mg, 827.68 μmol), 염화암모늄(1.76 g, 32.87 mmol), 아세톤(12.18 mL) 및 물(2.38 mL)을 20 ml의 섬광 바이알에서 합했다. 이후, 아연 분말(1.09 g, 16.62 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과시키고, 농축시키고, MeOH에 재용해시키고, K2CO3을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 20분 동안 교반하고, 여과시키고, 농축시키고, 이후 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 4B(145.4 mg, 694.8 μmol, 83% 수율)를 제공하였다.
화합물 4C의 합성.
Figure pct00322
화합물 2D(380.08 mg, 2.04 mmol), 화합물 4B(427 mg, 2.04 mmol) 및 DCE(19.71 mL)를 분자체(4 Å)가 장착된 화염 건조된 100 ml의 환저 플라스크에 첨가하였다. 이후, 아세트산(735.27 mg, 12.24 mmol, 700.25 μL)을 작은 부분으로 증분으로 첨가하였다. Na(OAc)3BH(1.08 g, 5.10 mmol)를 단일 부분으로 첨가하고, 반응물을 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 용액을 실리카에 농축시키고, 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 4C(512.1 mg, 1.33 mmol, 66% 수율)를 제공하였다.
화합물 4D의 합성.
Figure pct00323
화합물 2C(579 mg, 1.29 mmol)를 20 mL의 마이크로파 바이알에서 무수 클로로포름(12.72 mL)에 용해시켰다. 이후, 1-메틸이미다졸(247.97 mg, 3.02 mmol, 240.75 μL) 및 TCFH(423.73 mg, 1.51 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 화합물 4C(521 mg, 1.37 mmol)를 이후 첨가하고, 생성된 용액을 실링하고 110℃에서 1시간 동안 환류시켰다. 용액을 농축시키고, 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 4D(462.3 mg, 571.2 μmol, 41.6% 수율)를 제공하였다.
화합물 4E의 합성.
Figure pct00324
트리페닐포스핀(14.30 mg, 54.53 μmol) 및 디이소프로필 아조디카복실레이트(DIAD)(13.76 mg, 54.53 μmol)를 1.5 mL의 원심분리 관(150 μL)에서 THF(357.79 μL)로 희석하고 25℃에서 교반하였다. 별개의 관에서, 화합물 4D(29.42 mg, 36.36 μmol) 및 에탄올(3.35 mg, 72.71 μmol, 4.25 μL)을 THF(357.79 μL)로 희석하였다. 완전한 용해 후, 화합물 4D의 용액을 제1 용액에 적가하고, 생성된 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 이후, 반응물을 농축시키고, 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 4E(30.0 mg, 35.83 μmol, 98.2% 수율)를 제공하였다.
화합물 4F의 합성.
Figure pct00325
20 mL의 섬광 바이알에서, 화합물 4E(30 mg, 35.83 μmol)를 DCM(2 mL)에 용해시키고, 이후 트리플루오로아세트산(TFA)(2 mL)으로 희석하였다. 생성된 용액을 25℃에서 1시간 동안 교반하고, 농축시키고, HPLC에 의해 정제하여 화합물 4F(12.9 mg, 16.51 μmol, 46% 수율)를 제공하였다.
실시예 A4 - 일반 절차 F
Figure pct00326
질소 가스의 불활성 분위기 하에, 2차 알라닌(1 당량) 및 작용기화된 글리신(1.2 당량)을 무수 클로로포름(0.1 내지 0.25 M)에 용해시켰다. 니트 디클로로트리페닐포스포란(2.2-2.5 당량)을 일 부분으로 첨가하기 전에 생성된 혼합물을 10분 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 2시간 동안 110℃로 가열하고 이 온도에서 유지시키고, 후속하여 실온으로 냉각시켰다. 주위 온도에 있으면 용매를 증발시키고, 남은 잔류물을 무수 디클로로메탄(DCM) 및 트리플루오로아세트산(TFA)의 2:1(v/v) 혼합물에 재현탁시켰다. 2시간 후, 용매를 진공에서 농축시키고, 잔류 TFA를 클로로포름과 공증류시켰다. 미정제 반응 혼합물을 60분에 걸쳐 ACN(0.1% FA) 중의 50% to 0% H2O(0.1% FA)의 이동상을 실행시키는 Prep-HPLC에 의해 정제하고, 생성물 함유 분획을 동결건조시켜 원하는 생성물을 제공하였다. 각각의 U, V, W 및 Z는 본원에 기재된 것과 같은 관련 치환기를 지칭한다.
실시예 A5 - 화합물 1272의 합성
Figure pct00327
표제 화합물, 4-(N-(3-(tert-부틸)-5-사이클로프로필벤질)-2-((N-(2-시아노벤질)-2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐)설폰아미도)아세타미도)-3-에톡시벤조산은 일반 절차 F에 기재된 프로토콜에 따라 제조되고, 백색의 분말(0.049 g, 69% 수율)로서 단리되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.70 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.67 - 7.56 (m, 3H), 7.52 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 5.02 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.85 - 4.60 (m, 3H), 4.18 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.11 - 3.93 (m, 1H), 3.84 - 3.59 (m, 2H), 1.84 (ddd, J = 13.5, 8.5, 5.1 Hz, 1H), 1.29 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.19 (s, 9H), 0.99 - 0.90 (m, 2H), 0.67 - 0.53 (m, 2H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -133.96 - -134.17 (m, 2F), -146.14 - -146.37 (m, 1F), -159.43 - -159.66 (m, 2F). ESI-MS: 측정된 m/z 768.1 [M-H]-. HPLC에 의한 순도: 254 nm에서의 99.9%.
실시예 A6 - 화합물 1273의 합성
Figure pct00328
표제 화합물, 4-(2-((N-(2-시아노벤질)-2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐)설폰아미도)-N-(3,5-디사이클로프로필벤질)아세타미도)-3-에톡시벤조산은 일반 절차 F에 기재된 프로토콜에 따라 제조되고, 백색의 분말(0.070 g, 38% 수율)로서 단리되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.66 - 7.57 (m, 3H), 7.53 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.42 (td, J = 7.7, 1.1 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.53 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 5.01 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.81 - 4.59 (m, 3H), 4.18 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 4.04 (tt, J = 15.0, 7.8 Hz, 1H), 3.79 (tt, J = 14.2, 7.1 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 18.8 Hz, 1H), 1.78 (ddd, J = 13.5, 8.5, 5.1 Hz, 2H), 1.31 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.96 - 0.84 (m, 4H), 0.63 - 0.49 (m, 4H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -133.85 - -134.22 (m, 2F), -146.12 - -146.58 (m, 1F), -159.45 - -159.72 (m, 2F). ESI-MS: 측정된 m/z 754.10 [M+H]+. HPLC에 의한 순도: 254 nm에서의 98.8%.
실시예 A7 - 화합물 1274의 합성
Figure pct00329
표제 화합물, 4-(2-((N-(2-시아노벤질)-2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐)설폰아미도)-N-(3,5-디사이클로프로필벤질)아세타미도)-3-에톡시-5-플루오로벤조산은 일반 절차 F에 기재된 프로토콜에 따라 제조되고, 백색의 분말(0.029 g, 43% 수율)로서 단리되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.67 - 7.55 (m, 3H), 7.44 - 7.37 (m, 1H), 7.33 (dd, J = 9.2, 1.5 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.49 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 4.97 (dd, J = 19.3, 14.6 Hz, 2H), 4.78 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 4.15 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 4.07 - 3.93 (m, 1H), 3.78 - 3.58 (m, 2H), 1.80 - 1.67 (m, 2H), 1.26 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.95 - 0.77 (m, 4H), 0.63 - 0.41 (m, 4H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -115.59 - -115.74 (m, 1F), -133.72 - -134.43 (m, 2F), -145.91 - -146.22 (m, 1F), -159.34 - -159.63 (m, 2F). ESI-MS: 측정된 m/z 772.2 [M+H]+. HPLC에 의한 순도: 254 nm에서의 99.9%.
실시예 A8 - 화합물 1275의 합성
Figure pct00330
표제 화합물, 4-(2-((N-(2-시아노-4-플루오로벤질)-2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐)설폰아미도)-N-(3,5-디사이클로프로필벤질)아세타미도)-3-에톡시벤조산은 일반 절차 F에 기재된 프로토콜에 따라 제조되고, 백색의 분말(0.037 g, 43% 수율)로서 단리되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.74 (dd, J = 9.5, 5.3 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 2.6 Hz, 1H), 7.37 - 7.29 (m, 2H), 7.11 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.53 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 4.97 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.65 (dd, J = 13.9 Hz, 2H), 4.20 (d, J = 20.7 Hz, 1H), 4.08 (dq, J = 14.0, 7.0 Hz, 1H), 3.80 (dq, J = 14.0, 7.0 Hz, 1H), 3.68 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 1.84 - 1.69 (m, 2H), 1.33 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.98 - 0.82 (m, 4H), 0.62 - 0.45 (m, 4H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -110.20 (m, 1F), -133.93 - -134.12 (m, 2F), -145.91 - -146.14 (m, 1F), -159.34 - -159.60 (m, 2F). ESI-MS: 측정된 m/z 772.1 [M+H]+. HPLC에 의한 순도: 254 nm에서의 99.9%.
실시예 A9 - 화합물 1276의 합성
Figure pct00331
표제 화합물, 4-(2-((N-(2-클로로-4-플루오로벤질)-2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐)설폰아미도)-N-(3,5-디사이클로프로필벤질)아세타미도)-3-에톡시-5-플루오로벤조산은 일반 절차 F에 기재된 프로토콜에 따라 제조되고, 백색의 분말(0.022 g, 43% 수율)로서 단리되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46 (dd, J = 8.6, 6.0 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 9.2, 1.6 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.08 (dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 7.01 - 6.91 (m, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.48 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 4.89 (d, J = 14.3 Hz, 2H), 4.66 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 4.19 - 3.95 (m, 2H), 3.73 (dq, J = 9.3, 7.0 Hz, 1H), 3.60 (d, J = 21.5 Hz, 1H), 1.74 (ddd, J = 13.5, 8.4, 5.1 Hz, 2H), 1.28 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.95 - 0.80 (m, 4H), 0.61 - 0.42 (m, 4H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -110.91 (dd, J = 14.0, 7.6 Hz, 1F), -115.62 (d, J = 9.2 Hz, 1F), -133.94 - -134.11 (m, 2F), -146.37 - -146.56 (m, 1F), -159.59 - -159.80 (m, 2F). ESI-MS: 측정된 m/z 799.0 [M+1]+. HPLC에 의한 순도: 254 nm에서의 99.9%.
실시예 A10 - 화합물 1277의 합성
Figure pct00332
표제 화합물, 4-(N-(3-(tert-부틸)-5-사이클로프로필벤질)-2-((N-((4-클로로피리딘-3-일)메틸)-2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐)설폰아미도)아세타미도)-3-에톡시벤조산은 일반 절차 F에 기재된 프로토콜에 따라 제조되고, 백색의 분말(0.005 g, 8% 수율)로서 단리되었다. 1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 8.63 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.53 - 7.46 (m, 3H), 7.04 - 6.95 (m, 2H), 6.80 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.87 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.82 - 4.63 (m, 3H), 4.11 - 3.99 (m, 2H), 3.88 - 3.77 (m, 2H), 1.84 (tq, J = 9.5, 4.9 Hz, 1H), 1.26 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.19 (s, 9H), 0.92 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 2H), 0.58 (dt, J = 5.6, 3.4 Hz, 2H). 19F NMR (376 MHz, CD3CN) δ -136.11 - -136.30 (m, 2F), -148.68 - -148.87 (m, 1F), -161.76 - -162.00 (m, 2F). ESI-MS: 측정된 m/z 780.3 [M+H]+. HPLC에 의한 순도: 254 nm에서의 99.8%.
실시예 A11 - 화합물 1278의 합성
Figure pct00333
표제 화합물, 4-(2-((N-(2-클로로벤질)-2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐)설폰아미도)-N-(3,5-디사이클로프로필벤질)아세타미도)-3-에톡시벤조산은 일반 절차 F에 기재된 프로토콜에 따라 제조되고, 백색의 분말(0.031 g, 55% 수율)로서 단리되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.60 - 7.51 (m, 2H), 7.48 (dd, J = 5.5, 3.9 Hz, 1H), 7.36 - 7.31 (m, 1H), 7.28 - 7.19 (m, 2H), 6.82 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.54 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 4.92 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.86 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 4.73 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 4.13 - 3.96 (m, 2H), 3.87 (dq, J = 14.0, 7.0 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 1.79 (ddd, J = 13.5, 8.5, 5.1 Hz, 2H), 1.33 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.96 - 0.83 (m, 4H), 0.62 - 0.52 (m, 4H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -134.00 - -134.28 (m, 2F), -146.68 - -146.96 (m, 1F), -159.71 - -159.94 (m, 2F). ESI-MS: 측정된 m/z 761.1 [M-H]-. HPLC에 의한 순도: 254 nm에서의 99.9%.
실시예 A12 - 화합물 1279의 합성
Figure pct00334
표제 화합물, 4-(2-((N-(2-시아노벤질)-2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐)설폰아미도)-N-(3,5-디사이클로프로필벤질)아세타미도)-3-(사이클로펜틸옥시)벤조산은 일반 절차 F에 기재된 프로토콜에 따라 제조되고, 백색의 분말(0.056 g, 46% 수율)로서 단리되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.66 - 7.52 (m, 4H), 7.46 - 7.39 (m, 1H), 7.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.52 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 5.01 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.70 (m, J = 16.6 Hz, 4H), 4.14 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 1.97 - 1.82 (m, 2H), 1.82 - 1.71 (m, 3H), 1.70 - 1.49 (m, 4H), 1.49 - 1.36 (m, 1H), 1.03 - 0.78 (m, 4H), 0.70 - 0.40 (m, 4H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -133.81 - -134.36 (m, 2F), -146.16 - -146.39 (m, 1F), -159.48 - -159.79 (m, 2F). ESI-MS: 측정된 m/z 794.1 [M+H]+. HPLC에 의한 순도: 254 nm에서의 99.9%.
실시예 A13 - 화합물 1280의 합성
Figure pct00335
표제 화합물, 4-(2-((N-(2-시아노벤질)-2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐)설폰아미도)-N-(3,5-디사이클로프로필벤질)아세타미도)-3-이소프로폭시벤조산은 일반 절차 F에 기재된 프로토콜에 따라 제조되고, 백색의 분말(0.038 g, 33% 수율)로서 단리되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.71 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.66 - 7.50 (m, 4H), 7.42 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.55 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 5.03 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.79 - 4.60 (m, 3H), 4.60 - 4.42 (m, 1H), 4.20 (d, J = 18.8 Hz, 1H), 3.65 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 1.78 (ddd, J = 13.5, 8.4, 5.0 Hz, 2H), 1.28 (d, J = 5.6 Hz, 3H), 1.09 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.95 - 0.82 (m, 4H), 0.63 - 0.45 (m, 4H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -133.68 - -134.14 (m, 2F), -146.21 - -146.40 (m, 1F), -159.11 - -160.72 (m, 2F). ESI-MS: 측정된 m/z 768.2 [M+H]+. HPLC에 의한 순도: 254 nm에서의 97.1%.
실시예 A14 - 화합물 1281의 합성
Figure pct00336
표제 화합물, 4-(2-((N-(2-시아노벤질)-2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐)설폰아미도)-N-(3-사이클로프로필-5-(피롤리딘-1-일)벤질)아세타미도)-3-에톡시벤조산은 일반 절차 F에 기재된 프로토콜에 따라 제조되고, 백색의 분말(0.048 g, 67% 수율)로서 단리되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.68 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.65 - 7.52 (m, 4H), 7.41 (td, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 6.04 (s, 1H), 5.00 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.77 (dd, J = 23.3, 14.8 Hz, 2H), 4.56 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 4.22 - 4.00 (m, 2H), 3.90 - 3.80 (m, 1H), 3.74 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 3.19 (t, J = 6.5 Hz, 4H), 2.01 - 1.91 (m, 4H), 1.77 (ddd, J = 13.5, 8.5, 5.1 Hz, 1H), 1.33 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 0.93 - 0.79 (m, 2H), 0.56 (p, J = 9.5 Hz, 2H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -133.96 - -134.16 (m, 2F), -146.29 - -146.48 (m, 1F), -159.53 - -159.77 (m, 2F). ESI-MS: 측정된 m/z 781.1 [M-H]-. HPLC에 의한 순도: 254 nm에서의 99.5%.
실시예 A15 - 화합물 1141의 합성
Figure pct00337
표제 화합물, 4-(2-((N-(2-시아노벤질)-2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐)설폰아미도)-N-(3-사이클로프로필-5-(피롤리딘-1-일)벤질)아세타미도)-3-에톡시벤조산은 일반 절차 F에 기재된 프로토콜에 따라 제조되고, 백색의 분말(0.048 g, 67% 수율)로서 단리되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.68 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.65 - 7.52 (m, 4H), 7.41 (td, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 6.04 (s, 1H), 5.00 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.77 (dd, J = 23.3, 14.8 Hz, 2H), 4.56 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 4.22 - 4.00 (m, 2H), 3.90 - 3.80 (m, 1H), 3.74 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 3.19 (t, J = 6.5 Hz, 4H), 2.01 - 1.91 (m, 4H), 1.77 (ddd, J = 13.5, 8.5, 5.1 Hz, 1H), 1.33 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 0.93 - 0.79 (m, 2H), 0.56 (p, J = 9.5 Hz, 2H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -133.96 - -134.16 (m, 2F), -146.29 - -146.48 (m, 1F), -159.53 - -159.77 (m, 2F). ESI-MS: 측정된 m/z 781.1 [M-H]-. HPLC에 의한 순도: 254 nm에서의 99.5%.
B: 생물학적 검정.
적합한 검정은 기재된 신규의 STAT 억제제의 효능 및 안정성을 평가하도록 사용될 수 있다. 예를 들면, 효력, 선택도 , 안정성, 수용성 및 생체이용률과 같은 고려사항이 적합한 시험관내 및 시험관내 검정에 의해 평가될 수 있다. 적합한 검정은 형광 편극 검정(STAT 억제에 대해), 전기영동 이동도 이동 검정(EMSA)(STAT 억제에 대해), 웨스턴 블롯 분석(STAT 억제에 대해), 표면 플리스몬 공명(SPR) 연구(결합 친화도에 대해), 마우스 모델 기반 혈액 뇌 장벽 투과성 및 Caco-2 세포 투과성을 포함하지만, 이들로 국한되지는 않는다. 세포 배양은 화합물의 효력 및 선택도를 평가하도록 사용될 수 있다. 예를 들면, 화합물의 효력은 비정상 STAT 단백질을 보유하는 세포주, 예컨대 인간 적백혈병 K562 및 MV-4-11 세포, 유방 암종 계통 MDA-MB-231 및 MDA-MB-468, 안드로겐 비민감성 인간 PC 세포주 DU-145 및 PC-3 및 인간 폐암 세포 A549를 사용하여 평가될 수 있다. 화합물의 선택도는 비정상적으로 활성인 STAT3을 보유하지 않는 정상 NIH 3T3(3T3) 세포, 마우스 흉선 기질 상피 세포, TE-71, Stat3-눌 마우스 배아 섬유아세포(-/-MEF), NIH 3T3/v-Ras(v-Ras), 정상 인간 섬유아세포(NHF) 세포 및 A2780S 세포와 같은 비표적 세포의 세포 배양 세포독성 검정에 의해 평가될 수 있다.
몇몇 검정 프로토콜 및 결과는 예시 목적을 위해 하기 제공되고, 대안적인 검정은 화합물을 평가하도록 사용될 수 있다. 당업자는 개시된 화합물이 최소 오프 타깃 효과 및 더 우수한 안전성 및 투과성을 갖는 강력한 STAT5 억제제라는 것을 이해할 것이다.
실시예 B1. MV4-11 세포 세포독성 검정.
일부 실시형태에서, STAT5 억제제의 효력은 시험관내 검정, 예컨대 MV4-11 세포 세포독성 검정에 의해 평가된다. MV4-11 세포를 10% 소 태아 혈청(FBS)이 보충된 Iscove 변형 둘배코 배지(IMDM)에 성장시켰다. 10,000개의 세포를 저증발 뚜껑을 갖는 96웰 평평 바닥 멸균 배양 플레이트에 웰당 플레이팅하였다. 24시간 후, 억제제 및 비히클 대조군(0.5% DMSO)을 첨가하고, 세포를 5% CO2에서 37℃에서 72시간 동안 항온처리하였다. 억제제는 50 μM의 최대 농도로 3중으로, 이어서 후속하는 웰에서 1:2 희석(25, 12.5, 6.25, 3.125, 1.5625, 0.78125, 0.390625, 0.195313 및 0.097656 μM)으로 검사되었다. 72시간 후, 웰을 CellTiter-Blue®(20 μL/웰)로 처리하고, 플레이트를 1시간 동안 표준 세포 배양 조건을 사용하여 항온처리하였다. 560/590 nm에서 형광을 측정하였다. IC50 값은 비선형 회귀 분석을 사용하여 결정되었고, 하기 표 3 및 표 4에 제공된다.
실시예 B2. NHF 세포 세포독성 검정.
일부 실시형태에서, 화합물의 오프 타깃 효과는 건강한 인간 세포, 예컨대 정상 인간 섬유아세포(NHF) 세포 세포독성 검정에서 평가된다.
세포 생존능력은 세포 Titer-Blue 세포 생존능력 검정을 사용하여 억제제의 다양한 농도(0.097656 내지 50 μM)에서 처리 후 검사되었다. 웰당 1 x 104개의 정상 인간 섬유아세포 세포를 배양 배지에서 96웰 검정 플레이트에서 플레이팅하였다. 모든 세포를 DMEM에서 성장시키고, IMDM 및 RPMI-1640을 10% FBS로 보충하였다. 24시간 후, 시험 화합물 및 비히클 대조군을 최종 부피가 각각의 웰에서 100 μl이도록 적절한 웰에 첨가하였다. 세포를 37℃ 및 5% CO2에서 원하는 시험 노출 기간(72시간) 동안 배양하였다. 검정 플레이트를 37℃ 항온처리기로부터 제거하고, CellTiter-Blue® Reagent의 20 μL/웰을 첨가하였다. 플레이트를 1시간 내지 4시간 동안 표준 세포 배양 조건을 사용하여 항온처리하고, 플레이트를 10초 동안 진탕시키고, 560/590 nm에서 형광을 기록하였다. IC50 값은 비선형 회귀 분석을 사용하여 결정되었고, 하기 표 3 및 표 4에 제공된다. 각각의 샘플 웰에 대해, 값을 플래토의 경우에 DMSO 대조군과 가장 높은 농도 사이에 정규화하고, 백분율로 전환하였다. 플래토의 부재 하에, 최소 렉처는 동일한 실험 내의 상이한 샘플로부터 얻어진다. 각각의 농도에 대해, 4의 반복물을 평균하고, 표준 편차를 계산하였다. 데이터는 Microsoft Excel을 사용하여 가변 기울기 모델을 갖는 반응 곡선에 대해 log(억제제)로 피팅하여 IC50 및 Hill 기울기 변수를 얻는다.
당업자는 이 NHF 검정에서의 더 높은 IC50 값이 더 낮은 오프-타깃 효과를 나타낼 수 있다는 것을 이해할 것이다.
실시예 B3. 글루타티온(GSH)에 의한 반응성 프로파일링 .
일부 실시형태에서, 화합물의 대사 안정성은 GSH와의 이의 반응성 프로파일에 따라 평가된다.
DMSO 중의 3.5 ㎕의 5 mM 억제제 스톡 용액을 0.5% DMSO를 갖는 25 μM 억제제의 최종 농도를 제공하도록 5 mM 글루타티온을 갖는 10% FBS 및 항생제 항진균제 용액이 보충된 697.5 ㎕의 Iscove 변형 둘베코 배지(IMDM)에 첨가하였다. 이후, 용액을 25℃에서 샘플 트레이에 즉시 배치하였다. 샘플을 추가의 전처리 없이 HPLC에 의해 시간 0에서 포함된 4 이하의 주사 동안 예비정의된 간격으로, 통상적으로 1.5시간마다 분석하였다. 각각의 억제제에 대해, 이의 피크는 상이한 시점에서 적분되고, 남은 백분율을 얻기 위해 시간 0 주사와 비교되었다. 반감기는 식: t½ = Ln(2) / k(여기서, k는 시간에 대한 Ln[억제제]의 직선 선도의 기울기임)를 사용하여 식: Ln[A] = Ln[A]0 - kt(여기서, [A]는 각각의 시점에서의 적분으로부터 생성된 값이고, [A]0은 시간 0에서의 값이고, t는 시간임)에 따라 억제제의 남은 백분율이 40% 초과인 시점을 고려한 1차수 반응 역학에 따라 계산된다. 각각의 억제제에 대해, 반복물 둘 다를 평균하고, 생성된 t½를 보고하였다. 특히 GSH에 대한 선택적 반응성은 GSH의 부재 하에 동일한 용액 중의 억제제의 항온처리에 의해 확인되고, 가장 나중의 시점보다 긴 시간 후 단일 분석은 GSH를 갖는 샘플에 대해 분석되었다.
실시예 B4. 평행 인공막 투과성 검정(PAMPA) .
일부 실시형태에서, PAMPA 검정은 본 개시내용의 화합물의 투과성을 결정하도록 사용된다. PAMPA 검정의 결과는 Caco-2 세포와 같은 다양한 장벽에 걸쳐 화합물의 투과성과 상관될 수 있다. PAMPA 검정은 또한 화합물의 생체이용률을 상관시키도록 사용될 수 있다.
양성 대조군(테스토스테론 및 메토트렉세이트)의 스톡 용액을 10 mM의 농도로 DMSO에서 제조하고, 시험 화합물의 10 μM 용액을 제공하도록 PBS(pH 7.4)로 더 희석하였다.
도데칸 중의 1.8% 레시틴 용액(w/v)을 제조하고, 완전한 분해가 관찰될 때까지 음파처리하였다. 5 ㎕의 레시틴/도데칸 혼합물을 0.45 μm 기공 크기 소수성 PDVF 막을 갖는 96웰 필터 플레이트의 각각의 억셉터 플레이트 웰(상부 구획)에 피펫팅하여, 막과의 피펫 선단 접촉을 피한다. (10분 내에) 인공 막의 적용 직후, 300 ㎕의 PBS(pH 7.4) 용액을 억셉터 플레이트의 각각의 웰에 첨가하였다. 이후, 300 ㎕의 약물 함유 용액을 3중으로 도너 플레이트(하부 구획)의 각각의 웰에 첨가하였다. 억셉터 플레이트를 도너 플레이트에 느리게 배치하여, 막의 하면이 모든 웰에서 약물 함유 용액과의 접촉을 유지시킨다는 것을 보장한다. 플레이트 뚜껑을 대체하고, 용액을 항온처리하고, 16시간 동안 25℃, 60 rpm에서 락킹하였다. 항온처리 후, 억셉터 플레이트 및 도너 플레이트의 각각의 웰로부터의 50 μL의 분취량을 96웰 플레이트로 옮겼다. 100 nM 알프라졸람, 200 nM 라베탈롤 및 2 μM 케토프로펜을 함유하는 200 ㎕의 메탄올을 각각의 웰에 배치하였다. 이후, 플레이트 뚜껑을 대체하고, 플레이트를 100초 동안 750 rpm에서 진탕시켰다. 이후, 샘플을 20분 동안 3,220 g에서 원심분리하였다. 화합물의 농도는 LC/MS/MS에 의해 결정되었다.
실시예 B5. 예시적인 검정 데이터
일부 실시형태에서, 상기 검정에 의해 결정된 것과 같은 개시된 예시적인 화합물의 활성 및 다른 특성은 하기 표 3에 기재되어 있다.
Figure pct00338
Figure pct00339
Figure pct00340
Figure pct00341
Figure pct00342
Figure pct00343
Figure pct00344
Figure pct00345
Figure pct00346
Figure pct00347
Figure pct00348
Figure pct00349
Figure pct00350
Figure pct00351
Figure pct00352
Figure pct00353
Figure pct00354
Figure pct00355
Figure pct00356
Figure pct00357
Figure pct00358
Figure pct00359
Figure pct00360
Figure pct00361
Figure pct00362
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Figure pct00364
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Figure pct00368
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Figure pct00370
Figure pct00371
Figure pct00372
Figure pct00373
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Figure pct00375
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Figure pct00380
Figure pct00381
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Figure pct00383
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Figure pct00386
Figure pct00387
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Figure pct00389
Figure pct00390
Figure pct00391
Figure pct00392
Figure pct00393
Figure pct00394
Figure pct00395
Figure pct00396
Figure pct00397
Figure pct00398
Figure pct00399
데이터는 하기 범위 내에 지정된다:
IC50 MV-4-11: 0.00001 < A < 0.316 ≤ B < 1 ≤ C < 3.16 ≤ D < 100 (μM)
IC50 - 풀링된 NHF: 0.001 < A < 10 ≤ B < 20 ≤ C < 30 ≤ D < 100 (μM)
투과성 - LogPe - PAMPA (4% BSA): 0.1 < A < 5.5 ≤ B < 6 ≤ C < 6.5 ≤ D < 10
t1/2 GSH HPLC: 0.1 < D < 142 ≤ C < 247 ≤ B < 554 ≤ A < 100,000 (분)
일부 실시형태에서, 상기 검정에 의해 결정된 것과 같은 개시된 예시적인 화합물의 활성 및 다른 특성은 표 4에 기재되어 있다.
Figure pct00400
Figure pct00401
Figure pct00402
Figure pct00403
데이터는 하기 범위 내에 지정된다:
IC50 MV-4-11: 0.00001 < A < 0.316 ≤ B < 1 ≤ C < 3.16 ≤ D < 100 (μM)
투과성 - LogPe - PAMPA (4% BSA): 0.1 < A < 5.5 ≤ B < 6 ≤ C < 6.5 ≤ D < 10
t1/2 GSH HPLC: 0.1 < D < 142 ≤ C < 247 ≤ B < 554 ≤ A < 100,000 (분)

Claims (132)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물:
    Figure pct00404

    상기 식 중,
    R1은 치환된 또는 비치환된 페닐, 치환된 또는 비치환된 C3-C8 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 나프틸, 또는 치환된 또는 비치환된 단환식 또는 이환식 헤테로아릴이고, 단환식 또는 이환식 헤테로아릴은 O, N 및 S로부터 선택된 1개 내지 4개의 이종원자를 함유하고;
    R2는 치환된 또는 비치환된 C3-C8 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C7 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 페닐, 치환된 또는 비치환된 나프틸, 또는 치환된 또는 비치환된 단환식 또는 이환식 헤테로아릴이고, 단환식 또는 이환식 헤테로아릴은 O, N 및 S로부터 선택된 1개 내지 4개의 이종원자를 함유하고;
    R3은 펜타플루오로페닐, 또는 치환된 또는 비치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴이고;
    R4는 -OR11, -C0-6 알킬렌-R41, 설폰산, 설핀산, 테트라졸, 아실-설폰아미드, C(O)N(R11)2, C(O)OR11, S(O)2N(R11)2, 또는 카복실산 또는 이의 등배전자체이고, 알킬렌은 치환되거나 비치환되고, R41은 설폰산, 설핀산, 테트라졸, 아실-설폰아미드, C(O)N(R11)2, C(O)OR11, S(O)2N(R11)2, 또는 카복실산 또는 이의 등배전자체이고;
    R7 및 R8의 각각은 H, F, 아미노, -OR11, 치환된 또는 비치환된 모노-C1-C6 알킬아미노, 치환된 또는 비치환된 디-C1-C6 알킬아미노, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 할로알킬, 및 치환된 또는 비치환된 C1-C6 헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, R7 및 R8은, 이들이 부착되는 탄소와 함께 결합하여 치환된 또는 비치환된 3원, 4원, 5원 또는 6원 고리를 형성하고;
    R5 및 R6의 각각은 수소, F, -CN, -OR11, -SR11, -N(R11)2, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 할로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C8 사이클로알킬, 및 치환된 또는 비치환된 C3-C7 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되거나, R5 및 R6은 함께 결합하여 옥소, 옥심을 형성하거나, 이들이 부착되는 탄소와 함께 결합하여 치환된 또는 비치환된 스피로사이클릭 3원, 4원, 5원 또는 6원 고리를 형성하고,
    R9 및 R10의 각각은 H, F, 아미노, -OR11, 치환된 또는 비치환된 모노-C1-C6 알킬아미노, 치환된 또는 비치환된 디-C1-C6 알킬아미노, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 할로알킬, 및 치환된 또는 비치환된 C1-C6 헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, R9 및 R10은, 이들이 부착되는 탄소와 함께 결합하여 치환된 또는 비치환된 3원, 4원, 5원 또는 6원 고리를 형성하거나;
    R5 및 R9는, 이들이 부착되는 개재원자와 함께 결합하여, 4원, 5원 또는 6원 고리를 형성하고,
    R6은 수소, F, -CN, -OR11, -SR11, -N(R11)2, -C(=O)R11, -C(=O)R11, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 할로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C8 사이클로알킬, 및 치환된 또는 비치환된 C3-C7 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고,
    R10은 H, F, 아미노, -OR11, 치환된 또는 비치환된 모노-C1-C6 알킬아미노, 치환된 또는 비치환된 디-C1-C6 알킬아미노, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 할로알킬, 및 치환된 또는 비치환된 C1-C6 헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 알킬, 할로알킬 또는 헤테로알킬은 하이드록시, 아미노 또는 메톡시에 의해 선택적으로 치환되고,
    단, p는 1이고, q는 1이고;
    RB 및 RB1의 각각은 독립적으로 할로겐, D, -CN, -NO2, -OR11, -SR11, -N(R11)2, -NR11S(=O)2R11, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 -C0-6 알킬렌-C3-8 사이클로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 -C0-6 알킬렌-C3-7 헤테로사이클로알킬이고;
    X는 O, NR11이거나, 또는 부재하고;
    각각의 R11은 독립적으로 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 할로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 -C0-6 알킬렌-C3-8 사이클로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 -C0-6 알킬렌-C3-7 헤테로사이클로알킬이고;
    n 및 q의 각각은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;
    p는 1, 2 또는 3이고;
    m은 0, 1, 2 또는 3이다.
  2. 제1항에 있어서, 각각의 R6은 H, F, -CN, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 할로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 헤테로알킬, 및 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 것인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 각각의 R6은 H, F, 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, t-부틸, -CF3, -CH2CF3, -CH2CH2F, -OCF3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2OMe 및 -OCH2CH2OH로부터 독립적으로 선택되는 것인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, 각각의 R6은 H인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, X는 O인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, p는 1이고; n은 0 또는 1이고; q는 0 또는 1인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, 화합물은
    Figure pct00405
    ,
    Figure pct00406
    ,
    Figure pct00407
    ,
    Figure pct00408
    ,
    Figure pct00409
    또는
    Figure pct00410
    인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, 화합물은 하기 화학식 (II)의 구조, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 갖는 것인 화합물:
    Figure pct00411

    상기 식 중,
    R1은 치환된 또는 비치환된 페닐, 치환된 또는 비치환된 C3-C8 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 나프틸, 또는 치환된 또는 비치환된 단환식 또는 이환식 헤테로아릴이고, 단환식 또는 이환식 헤테로아릴은 O, N 및 S로부터 선택된 1개 내지 4개의 이종원자를 함유하고;
    R2는 치환된 또는 비치환된 C3-C8 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C7 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 페닐, 치환된 또는 비치환된 나프틸, 또는 치환된 또는 비치환된 단환식 또는 이환식 헤테로아릴이고, 단환식 또는 이환식 헤테로아릴은 O, N 및 S로부터 선택된 1개 내지 4개의 이종원자를 함유하고;
    R3은 펜타플루오로페닐, 또는 치환된 또는 비치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴이고;
    R4는 -OR11, -C0-6 알킬렌-R41, 설폰산, 설핀산, 테트라졸, 아실-설폰아미드, C(O)N(R11)2, C(O)OR11, S(O)2N(R11)2, 또는 카복실산 또는 이의 등배전자체이고, 알킬렌은 치환되거나 비치환되고, R41은 설폰산, 설핀산, 테트라졸, 아실-설폰아미드, C(O)N(R11)2, C(O)OR11, S(O)2N(R11)2, 또는 카복실산 또는 이의 등배전자체이고;
    R7 및 R8의 각각은 H, F, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 할로알킬, 및 치환된 또는 비치환된 C1-C6 헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, R7 및 R8은, 이들이 부착되는 탄소와 함께 결합하여 치환된 또는 비치환된 3원, 4원, 5원 또는 6원 고리를 형성하고;
    R5는 수소, F, -CN, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 할로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C8 사이클로알킬, 및 치환된 또는 비치환된 C3-C7 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고,
    R9 및 R10의 각각은 H, F, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 할로알킬, 및 치환된 또는 비치환된 C1-C6 헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, R9 및 R10은, 이들이 부착되는 탄소와 함께 결합하여 치환된 또는 비치환된 3원, 4원, 5원 또는 6원 고리를 형성하거나;
    R5 및 R9는, 이들이 부착되는 개재원자와 함께 결합하여, 4원, 5원 또는 6원 고리를 형성하고, R10은 H, F, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 할로알킬, 및 치환된 또는 비치환된 C1-C6 헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 알킬, 할로알킬 또는 헤테로알킬은 하이드록시, 아미노 또는 메톡시에 의해 선택적으로 치환되고;
    RB 및 RB1의 각각은 독립적으로 할로겐, D, -CN, -NO2, -OR11, -SR11, -N(R11)2, -NR11S(=O)2R11, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 -C0-6 알킬렌-C3-8 사이클로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 -C0-6 알킬렌-C3-7 헤테로사이클로알킬이고;
    각각의 R11은 독립적으로 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 할로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 -C0-6 알킬렌-C3-8 사이클로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 -C0-6 알킬렌-C3-7 헤테로사이클로알킬이고;
    m은 0, 1, 2 또는 3이다.
  9. 제1항 또는 제8항에 있어서, 화합물은 하기 화학식 (IIa)의 구조, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 갖는 것인 화합물:
    Figure pct00412

    상기 식 중,
    R1은 치환된 또는 비치환된 페닐, 치환된 또는 비치환된 C3-C8 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 나프틸, 또는 치환된 또는 비치환된 단환식 또는 이환식 헤테로아릴이고, 단환식 또는 이환식 헤테로아릴은 O, N 및 S로부터 선택된 1개 내지 4개의 이종원자를 함유하고;
    R2는 치환된 또는 비치환된 C3-C8 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C7 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 페닐, 치환된 또는 비치환된 나프틸, 또는 치환된 또는 비치환된 단환식 또는 이환식 헤테로아릴이고, 단환식 또는 이환식 헤테로아릴은 O, N 및 S로부터 선택된 1개 내지 4개의 이종원자를 함유하고;
    R3은 펜타플루오로페닐, 또는 치환된 또는 비치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴이고;
    R4는 -OR11, -C0-6 알킬렌-R41, 설폰산, 설핀산, 테트라졸, 아실-설폰아미드, C(O)N(R11)2, C(O)OR11, S(O)2N(R11)2, 또는 카복실산 또는 이의 등배전자체이고, 알킬렌은 치환되거나 비치환되고, R41은 설폰산, 설핀산, 테트라졸, 아실-설폰아미드, C(O)N(R11)2, C(O)OR11, S(O)2N(R11)2, 또는 카복실산 또는 이의 등배전자체이고;
    R7 및 R8의 각각은 H, F, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 할로알킬, 및 치환된 또는 비치환된 C1-C6 헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, R7 및 R8은, 이들이 부착되는 탄소와 함께 결합하여 치환된 또는 비치환된 3원, 4원, 5원 또는 6원 고리를 형성하고;
    R5는 수소, F, -CN, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 할로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C8 사이클로알킬, 및 치환된 또는 비치환된 C3-C7 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고,
    R9 및 R10의 각각은 H, F, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 할로알킬, 및 치환된 또는 비치환된 C1-C6 헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, R9 및 R10은, 이들이 부착되는 탄소와 함께 결합하여 치환된 또는 비치환된 3원, 4원, 5원 또는 6원 고리를 형성하거나;
    R5 및 R9는, 이들이 부착되는 개재원자와 함께 결합하여, 4원, 5원 또는 6원 고리를 형성하고, R10은 H, F, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 할로알킬, 및 치환된 또는 비치환된 C1-C6 헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 알킬, 할로알킬 또는 헤테로알킬은 하이드록시, 아미노 또는 메톡시에 의해 선택적으로 치환되고;
    RB 및 RB1의 각각은 독립적으로 할로겐, D, -CN, -NO2, -OR11, -SR11, -N(R11)2, -NR11S(=O)2R11, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 -C0-6 알킬렌-C3-8 사이클로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 -C0-6 알킬렌-C3-7 헤테로사이클로알킬이고;
    각각의 R11은 독립적으로 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 할로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 -C0-6 알킬렌-C3-8 사이클로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 -C0-6 알킬렌-C3-7 헤테로사이클로알킬이고;
    m은 0, 1, 2 또는 3이다.
  10. 제1항 또는 제8항에 있어서, 화합물은 하기 화학식 (IIb)의 구조, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 갖는 것인 화합물:
    Figure pct00413

    상기 식 중,
    R1은 치환된 또는 비치환된 페닐, 치환된 또는 비치환된 C3-C8 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 나프틸, 또는 치환된 또는 비치환된 단환식 또는 이환식 헤테로아릴이고, 단환식 또는 이환식 헤테로아릴은 O, N 및 S로부터 선택된 1개 내지 4개의 이종원자를 함유하고;
    R2는 치환된 또는 비치환된 C3-C8 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C7 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 페닐, 치환된 또는 비치환된 나프틸, 또는 치환된 또는 비치환된 단환식 또는 이환식 헤테로아릴이고, 단환식 또는 이환식 헤테로아릴은 O, N 및 S로부터 선택된 1개 내지 4개의 이종원자를 함유하고;
    R3은 펜타플루오로페닐, 또는 치환된 또는 비치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴이고;
    R4는 -OR11, -C0-6 알킬렌-R41, 설폰산, 설핀산, 테트라졸, 아실-설폰아미드, C(O)N(R11)2, C(O)OR11, S(O)2N(R11)2, 또는 카복실산 또는 이의 등배전자체이고, 알킬렌은 치환되거나 비치환되고, R41은 설폰산, 설핀산, 테트라졸, 아실-설폰아미드, C(O)N(R11)2, C(O)OR11, S(O)2N(R11)2, 또는 카복실산 또는 이의 등배전자체이고;
    R7 및 R8의 각각은 H, F, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 할로알킬, 및 치환된 또는 비치환된 C1-C6 헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, R7 및 R8은, 이들이 부착되는 탄소와 함께 결합하여 치환된 또는 비치환된 3원, 4원, 5원 또는 6원 고리를 형성하고;
    R5는 수소, F, -CN, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 할로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C8 사이클로알킬, 및 치환된 또는 비치환된 C3-C7 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고,
    R9 및 R10의 각각은 H, F, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 할로알킬, 및 치환된 또는 비치환된 C1-C6 헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, R9 및 R10은, 이들이 부착되는 탄소와 함께 결합하여 치환된 또는 비치환된 3원, 4원, 5원 또는 6원 고리를 형성하거나;
    R5 및 R9는, 이들이 부착되는 개재원자와 함께 결합하여, 4원, 5원 또는 6원 고리를 형성하고, R10은 H, F, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 할로알킬, 및 치환된 또는 비치환된 C1-C6 헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 알킬, 할로알킬 또는 헤테로알킬은 하이드록시, 아미노 또는 메톡시에 의해 선택적으로 치환되고;
    RB 및 RB1의 각각은 독립적으로 할로겐, D, -CN, -NO2, -OR11, -SR11, -N(R11)2, -NR11S(=O)2R11, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 -C0-6 알킬렌-C3-8 사이클로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 -C0-6 알킬렌-C3-7 헤테로사이클로알킬이고;
    각각의 R11은 독립적으로 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 할로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 -C0-6 알킬렌-C3-8 사이클로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 -C0-6 알킬렌-C3-7 헤테로사이클로알킬이고;
    m은 0, 1, 2 또는 3이다.
  11. 제1항에 있어서, R5의 각각은 H, F, -OR11, -SR11, -N(R11)2, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 할로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C8 사이클로알킬, 및 치환된 또는 비치환된 C3-C7 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 것인 화합물.
  12. 제1항에 있어서, R7, R8, R9 및 R10의 각각은 H, 아미노, F, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알콕시, 치환된 또는 비치환된 모노-C1-C6 알킬아미노, 치환된 또는 비치환된 디-C1-C6 알킬아미노, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 할로알킬, 및 치환된 또는 비치환된 C1-C6 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 알킬, 할로알킬 및 헤테로알킬은 하이드록시, 아미노 또는 메톡시에 의해 선택적으로 치환되는 것인 화합물.
  13. 제1항에 있어서, R7, R8, R9 및 R10의 각각은 H인 화합물.
  14. 제1항에 있어서, 화합물은 하기 화학식 (III)의 구조, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 갖는 것인 화합물:
    Figure pct00414

    상기 식 중,
    R1은 치환된 또는 비치환된 페닐, 치환된 또는 비치환된 C3-C8 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 나프틸, 또는 치환된 또는 비치환된 단환식 또는 이환식 헤테로아릴이고, 단환식 또는 이환식 헤테로아릴은 O, N 및 S로부터 선택된 1개 내지 4개의 이종원자를 함유하고;
    R2는 치환된 또는 비치환된 C3-C8 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C7 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 페닐, 치환된 또는 비치환된 나프틸, 또는 치환된 또는 비치환된 단환식 또는 이환식 헤테로아릴이고, 단환식 또는 이환식 헤테로아릴은 O, N 및 S로부터 선택된 1개 내지 4개의 이종원자를 함유하고;
    R3은 펜타플루오로페닐, 또는 치환된 또는 비치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴이고;
    R4는 -OR11, -C0-6 알킬렌-R41, 설폰산, 설핀산, 테트라졸, 아실-설폰아미드, C(O)N(R11)2, C(O)OR11, S(O)2N(R11)2, 또는 카복실산 또는 이의 등배전자체이고, 알킬렌은 치환되거나 비치환되고, R41은 설폰산, 설핀산, 테트라졸, 아실-설폰아미드, C(O)N(R11)2, C(O)OR11, S(O)2N(R11)2, 또는 카복실산 또는 이의 등배전자체이고;
    RB 및 RB1의 각각은 독립적으로 할로겐, D, -CN, -NO2, -OR11, -SR11, -N(R11)2, -NR11S(=O)2R11, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 -C0-6 알킬렌-C3-8 사이클로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 -C0-6 알킬렌-C3-7 헤테로사이클로알킬이고;
    각각의 R11은 독립적으로 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 할로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 -C0-6 알킬렌-C3-8 사이클로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 -C0-6 알킬렌-C3-7 헤테로사이클로알킬이고;
    m은 0, 1, 2 또는 3이다.
  15. 제1항에 있어서, RB1은 할로겐인 화합물.
  16. 제15항에 있어서, RB1은 F 또는 Cl인 화합물.
  17. 제1항에 있어서, RB1은 선형 또는 분지형의 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬인 화합물.
  18. 제17항에 있어서, RB1은 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, t-부틸, 선형 또는 분지형 펜틸, 선형 또는 분지형 헥실, -CF3, -CH2NH2, -CH2CF3, -CH2CHNH2, -CH2CH2F, -CH2OH 또는 -CH2CH2OH인 화합물.
  19. 제1항에 있어서, RB1은 치환된 또는 비치환된 -C0-3 알킬렌-C3-8 사이클로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 -C0-3 알킬렌-C3-7 헤테로사이클로알킬인 화합물.
  20. 제19항에 있어서, RB1은 C3-6 사이클로알킬, -CH2-C3-6 사이클로알킬, -(CH2)2-C3-6 사이클로알킬, -(CH2)3-C3-6 사이클로알킬, C3-5 헤테로사이클로알킬, -CH2-C3-5 헤테로사이클로알킬, -(CH2)2-C3-5 헤테로사이클로알킬 또는 -(CH2)3-C3-5 헤테로사이클로알킬이고, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 치환되거나 비치환되는 것인 화합물.
  21. 제18항에 있어서, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이고, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실은 선택적으로 치환되고, 고리 탄소 원자의 0개 내지 2개는 질소, 산소 및 황에 의해 선택적으로 및 독립적으로 치환되는 것인 화합물.
  22. 제19항에 있어서, RB1은
    Figure pct00415
    ,
    Figure pct00416
    ,
    Figure pct00417
    ,
    Figure pct00418
    ,
    Figure pct00419
    ,
    Figure pct00420
    ,
    Figure pct00421
    ,
    Figure pct00422
    ,
    Figure pct00423
    ,
    Figure pct00424
    ,
    Figure pct00425
    ,
    Figure pct00426
    또는
    Figure pct00427
    인 화합물.
  23. 제19항에 있어서, RB1은
    Figure pct00428
    ,
    Figure pct00429
    ,
    Figure pct00430
    ,
    Figure pct00431
    ,
    Figure pct00432
    ,
    Figure pct00433
    ,
    Figure pct00434
    ,
    Figure pct00435
    ,
    Figure pct00436
    ,
    Figure pct00437
    ,
    Figure pct00438
    ,
    Figure pct00439
    ,
    Figure pct00440
    ,
    Figure pct00441
    또는
    Figure pct00442
    인 화합물.
  24. 제1항에 있어서, RB1은 -OR11인 화합물.
  25. 제24항에 있어서, RB1은 OH인 화합물.
  26. 제24항에 있어서, RB1은 치환된 또는 비치환된 -O-C1-C6 알킬인 화합물.
  27. 제26항에 있어서, RB1은
    Figure pct00443
    ,
    Figure pct00444
    ,
    Figure pct00445
    ,
    Figure pct00446
    ,
    Figure pct00447
    ,
    Figure pct00448
    ,
    Figure pct00449
    , ,
    Figure pct00450
    Figure pct00451
    ,
    Figure pct00452
    ,
    Figure pct00453
    ,
    Figure pct00454
    ,
    Figure pct00455
    또는
    Figure pct00456
    인 화합물.
  28. 제1항에 있어서, RB1은 치환된 또는 비치환된 -O-C0-6 알킬렌-C3-8 사이클로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 -O-C0-6 알킬렌-C3-7 헤테로사이클로알킬인 화합물.
  29. 제28항에 있어서, RB1은
    Figure pct00457
    ,
    Figure pct00458
    ,
    Figure pct00459
    ,
    Figure pct00460
    ,
    Figure pct00461
    ,
    Figure pct00462
    ,
    Figure pct00463
    ,
    Figure pct00464
    ,
    Figure pct00465
    ,
    Figure pct00466
    ,
    Figure pct00467
    ,
    Figure pct00468
    ,
    Figure pct00469
    ,
    Figure pct00470
    ,
    Figure pct00471
    ,
    Figure pct00472
    ,
    Figure pct00473
    또는
    Figure pct00474
    인 화합물.
  30. 제1항에 있어서, RB1은 -N(R11)2인 화합물.
  31. 제30항에 있어서, RB1은 -N(CH3)2, -NHCH3, -N(CH2CH3)2, -NHCH2CH3 또는 -N(CH2CH2CH3)2인 화합물.
  32. 제1항에 있어서, RB1은 -NR11S(=O)2R11인 화합물.
  33. 제32항에 있어서, RB1은 -NCH3S(=O)2CH3인 화합물.
  34. 제1항에 있어서, m은 0 또는 1인 화합물.
  35. 제1항에 있어서, 각각의 RB는 독립적으로 할로겐, D, -CN, -OR11, -SR11, -N(R11)2, -NR11S(=O)2R11, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 -C0-3 알킬렌-C3-6 사이클로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 -C0-3 알킬렌-C3-5 헤테로사이클로알킬인 화합물.
  36. 제35항에 있어서, 각각의 RB는 독립적으로 F 및 Cl로부터 선택된 할로겐인 화합물.
  37. 제35항에 있어서, 각각의 RB는 독립적으로 선형 또는 분지형의 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬인 화합물.
  38. 제37항에 있어서, 각각의 C1-C6 알킬은 독립적으로 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, t-부틸, 선형 또는 분지형 펜틸, 선형 또는 분지형 헥실, -CF3, -CH2NH2, -CH2CF3, -CH2CHNH2, -CH2CH2F, -CH2OH 또는 -CH2CH2OH인 화합물.
  39. 제35항에 있어서, RB의 각각은 독립적으로 치환된 또는 비치환된 -C0-6 알킬렌-C3-8 사이클로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 -C0-6 알킬렌-C3-7 헤테로사이클로알킬인 화합물.
  40. 제39항에 있어서, RB의 각각은 독립적으로 C3-6 사이클로알킬, -CH2-C3-6 사이클로알킬, -(CH2)2-C3-6 사이클로알킬, -(CH2)3-C3-6 사이클로알킬, C3-5 헤테로사이클로알킬, -CH2-C3-5 헤테로사이클로알킬, -(CH2)2-C3-5 헤테로사이클로알킬 또는 -(CH2)3-C3-5 헤테로사이클로알킬이고, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 치환되거나 비치환되는 것인 화합물.
  41. 제39항에 있어서, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이고, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실은 선택적으로 치환되고, 고리 탄소 원자의 0개 내지 2개는 질소, 산소 및 황에 의해 선택적으로 및 독립적으로 치환되는 것인 화합물.
  42. 제39항에 있어서, 사이클로알킬의 각각은 독립적으로
    Figure pct00475
    ,
    Figure pct00476
    ,
    Figure pct00477
    ,
    Figure pct00478
    ,
    Figure pct00479
    ,
    Figure pct00480
    ,
    Figure pct00481
    ,
    Figure pct00482
    ,
    Figure pct00483
    ,
    Figure pct00484
    ,
    Figure pct00485
    ,
    Figure pct00486
    또는
    Figure pct00487
    인 화합물.
  43. 제39항에 있어서, 헤테로사이클로알킬의 각각은 독립적으로
    Figure pct00488
    ,
    Figure pct00489
    ,
    Figure pct00490
    ,
    Figure pct00491
    ,
    Figure pct00492
    ,
    Figure pct00493
    ,
    Figure pct00494
    ,
    Figure pct00495
    ,
    Figure pct00496
    ,
    Figure pct00497
    ,
    Figure pct00498
    ,
    Figure pct00499
    ,
    Figure pct00500
    ,
    Figure pct00501
    또는
    Figure pct00502
    인 화합물.
  44. 제35항에 있어서, 각각의 RB는 독립적으로 -OR11인 화합물.
  45. 제44항에 있어서, 각각의 -OR11은 독립적으로 OH, -O-C1-C6 알킬, -O-C1-C6 할로알킬, -O-C1-C6 헤테로알킬, -O-C0-6 알킬렌-C3-8 사이클로알킬 또는 -O-C0-6 알킬렌-C3-7 헤테로사이클로알킬이고, 알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 치환되거나 비치환되는 것인 화합물.
  46. 제44항에 있어서, 각각의 RB는 독립적으로
    Figure pct00503
    ,
    Figure pct00504
    ,
    Figure pct00505
    ,
    Figure pct00506
    ,
    Figure pct00507
    ,
    Figure pct00508
    ,
    Figure pct00509
    ,
    Figure pct00510
    ,
    Figure pct00511
    ,
    Figure pct00512
    ,
    Figure pct00513
    ,
    Figure pct00514
    ,
    Figure pct00515
    또는
    Figure pct00516
    인 화합물.
  47. 제44항에 있어서, 각각의 RB는 독립적으로
    Figure pct00517
    ,
    Figure pct00518
    ,
    Figure pct00519
    ,
    Figure pct00520
    ,
    Figure pct00521
    ,
    Figure pct00522
    ,
    Figure pct00523
    ,
    Figure pct00524
    ,
    Figure pct00525
    ,
    Figure pct00526
    ,
    Figure pct00527
    ,
    Figure pct00528
    ,
    Figure pct00529
    ,
    Figure pct00530
    ,
    Figure pct00531
    ,
    Figure pct00532
    ,
    Figure pct00533
    또는
    Figure pct00534
    인 화합물.
  48. 제35항에 있어서, 각각의 RB는 독립적으로 -N(R11)2인 화합물.
  49. 제48항에 있어서, 각각의 RB는 독립적으로 -N(CH3)2, -NHCH3, -N(CH2CH3)2, -NHCH2CH3 또는 -N(CH2CH2CH3)2인 화합물.
  50. 제35항에 있어서, 적어도 하나의 RB는 -NR11S(=O)2R11인 화합물.
  51. 제50항에 있어서, -NR11S(=O)2R11은 -NCH3S(=O)2CH3인 화합물.
  52. 제1항에 있어서, R4는 COOH 또는 이의 등배전자체인 화합물.
  53. 제1항에 있어서, R4는 SO2H인 화합물.
  54. 제1항에 있어서, R4는 -OR11인 화합물.
  55. 제54항에 있어서, R4는
    Figure pct00535
    ,
    Figure pct00536
    ,
    Figure pct00537
    ,
    Figure pct00538
    ,
    Figure pct00539
    ,
    Figure pct00540
    ,
    Figure pct00541
    ,
    Figure pct00542
    또는
    Figure pct00543
    인 화합물.
  56. 제1항에 있어서,
    Figure pct00544
    은
    Figure pct00545
    ,
    Figure pct00546
    ,
    Figure pct00547
    ,
    Figure pct00548
    ,
    Figure pct00549
    ,
    Figure pct00550
    ,
    Figure pct00551
    ,
    Figure pct00552
    ,
    Figure pct00553
    ,
    Figure pct00554
    ,
    Figure pct00555
    ,
    Figure pct00556
    ,
    Figure pct00557
    ,
    Figure pct00558
    ,
    Figure pct00559
    ,
    Figure pct00560
    ,
    Figure pct00561
    ,
    Figure pct00562
    , ,
    Figure pct00563
    Figure pct00564
    ,
    Figure pct00565
    또는
    Figure pct00566
    인 화합물.
  57. 제1항에 있어서, R1은 치환된 또는 비치환된 페닐인 화합물.
  58. 제57항에 있어서, R1은 치환된 페닐이고, 페닐은 할로겐, D, -CN, -NO2, -OR11, -N(R11)2, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 할로알킬, 치환된 또는 비치환된 -C0-6 알킬렌-C3-8 사이클로알킬, 및 치환된 또는 비치환된 -C0-6 알킬렌-C3-7 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 5개의 치환기로 치환되는 것인 화합물.
  59. 제58항에 있어서, R1은 치환된 페닐이고, 페닐은 F 또는 Cl로 치환되는 것인 화합물.
  60. 제58항에 있어서, R1은 치환된 페닐이고, 페닐은 -O-C1-C6 알킬로 치환되고, 알킬은 치환되거나 비치환되는 것인 화합물.
  61. 제58항에 있어서, R1은 치환된 페닐이고, 페닐은 1개 또는 2개의 C1-C6 알킬로 치환되고, 알킬은 선형 또는 분지형의 치환 또는 비치환되는 것인 화합물.
  62. 제58항에 있어서, R1은 치환된 페닐이고, 페닐은 1개 또는 2개의 C3-8 사이클로알킬로 치환되고, 사이클로알킬은 치환 또는 비치환되는 것인 화합물.
  63. 제58항에 있어서, R1은
    Figure pct00567
    인 화합물.
  64. 제58항에 있어서, R1은
    Figure pct00568
    ,
    Figure pct00569
    ,
    Figure pct00570
    ,
    Figure pct00571
    ,
    Figure pct00572
    ,
    Figure pct00573
    ,
    Figure pct00574
    ,
    Figure pct00575
    ,
    Figure pct00576
    ,
    Figure pct00577
    또는
    Figure pct00578
    인 화합물.
  65. 제64항에 있어서, R1은
    Figure pct00579
    또는
    Figure pct00580
    인 화합물.
  66. 제58항에 있어서, R1은 나프틸인 화합물.
  67. 제1항에 있어서, R1은 치환된 또는 비치환된 C3-C8 사이클로알킬인 화합물.
  68. 제67항에 있어서, R1은
    Figure pct00581
    ,
    Figure pct00582
    ,
    Figure pct00583
    ,
    Figure pct00584
    ,
    Figure pct00585
    ,
    Figure pct00586
    ,
    Figure pct00587
    ,
    Figure pct00588
    ,
    Figure pct00589
    ,
    Figure pct00590
    ,
    Figure pct00591
    ,
    Figure pct00592
    또는
    Figure pct00593
    인 화합물.
  69. 제1항에 있어서, R1은 1개, 2개 또는 3개의 질소(들)를 함유하는 치환된 또는 비치환된 단환식 헤테로아릴인 화합물.
  70. 제69항에 있어서, R1은 치환된 또는 비치환된 피리디닐, 피리다지닐 또는 피리미디닐인 화합물.
  71. 제1항에 있어서, R1은 1개 내지 2개의 N을 포함하는 치환된 또는 비치환된 이환식 헤테로아릴인 화합물.
  72. 제71항에 있어서, R1은
    Figure pct00594
    ,
    Figure pct00595
    또는
    Figure pct00596
    인 화합물.
  73. 하기 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물:
    Figure pct00597

    상기 식 중,
    R2는 치환된 또는 비치환된 C3-C8 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C7 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 페닐, 치환된 또는 비치환된 나프틸, 또는 치환된 또는 비치환된 단환식 또는 이환식 헤테로아릴이고, 단환식 또는 이환식 헤테로아릴은 O, N 및 S로부터 선택된 1개 내지 4개의 이종원자를 함유하고;
    R3은 펜타플루오로페닐, 또는 치환된 또는 비치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴이고;
    R4는 -OR11, -C0-6 알킬렌-R41, 설폰산, 설핀산, 테트라졸, 아실-설폰아미드, C(O)N(R11)2, C(O)OR11, S(O)2N(R11)2, 또는 카복실산 또는 이의 등배전자체이고, 알킬렌은 치환되거나 비치환되고, R41은 설폰산, 설핀산, 테트라졸, 아실-설폰아미드, C(O)N(R11)2, C(O)OR11, S(O)2N(R11)2, 또는 카복실산 또는 이의 등배전자체이고;
    R7 및 R8의 각각은 H, F, 아미노, -OR11, 치환된 또는 비치환된 모노-C1-C6 알킬아미노, 치환된 또는 비치환된 디-C1-C6 알킬아미노, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 할로알킬, 및 치환된 또는 비치환된 C1-C6 헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 알킬은 하이드록시, 아미노 또는 메톡시에 의해 선택적으로 치환되거나, R7 및 R8은, 이들이 부착되는 탄소와 함께 결합하여 치환된 또는 비치환된 3원, 4원, 5원 또는 6원 고리를 형성하고;
    R5 및 R6의 각각은 수소, F, -CN, -OR11, -SR11, -N(R11)2, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 할로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C8 사이클로알킬, 및 치환된 또는 비치환된 C3-C7 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되거나, R5 및 R6은 함께 결합하여 옥소, 옥심을 형성하거나, 이들이 부착되는 탄소와 함께 결합하여 치환된 또는 비치환된 스피로사이클릭 3원, 4원, 5원 또는 6원 고리를 형성하고,
    R9 및 R10의 각각은 H, F, 아미노, -OR11, 치환된 또는 비치환된 모노-C1-C6 알킬아미노, 치환된 또는 비치환된 디-C1-C6 알킬아미노, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 할로알킬, 및 치환된 또는 비치환된 C1-C6 헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, R9 및 R10은, 이들이 부착되는 탄소와 함께 결합하여 치환된 또는 비치환된 3원, 4원, 5원 또는 6원 고리를 형성하거나;
    R5 및 R9는, 이들이 부착되는 개재원자와 함께 결합하여, 4원, 5원 또는 6원 고리를 형성하고,
    R6은 수소, F, -CN, -OR11, -SR11, -N(R11)2, -C(=O)R11, -C(=O)R11, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 할로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C8 사이클로알킬, 및 치환된 또는 비치환된 C3-C7 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고,
    R10은 H, F, 아미노, -OR11, 치환된 또는 비치환된 모노-C1-C6 알킬아미노, 치환된 또는 비치환된 디-C1-C6 알킬아미노, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 할로알킬, 및 치환된 또는 비치환된 C1-C6 헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 알킬, 할로알킬 또는 헤테로알킬은 하이드록시, 아미노 또는 메톡시에 의해 선택적으로 치환되고,
    단, p는 1이고, q는 1이고;
    RA1, RA2, RA3, RA4 및 RA5의 각각은 수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OR11, -N(R11)2, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 할로알킬, 치환된 또는 비치환된 -C0-6 알킬렌-C3-8 사이클로알킬, 및 치환된 또는 비치환된 -C0-6 알킬렌-C3-7 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고,
    RA1 및 RA3 중 적어도 하나는 치환된 또는 비치환된 -C3-C8 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 -C3-C7 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 -O-C0-6 알킬렌-C3-8 사이클로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 -O-C0-6 알킬렌-C3-7 헤테로사이클로알킬이고;
    RB의 각각은 독립적으로 할로겐, D, -CN, -NO2, -OR11, -SR11, -N(R11)2, -NR11S(=O)2R11, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 -C0-6 알킬렌-C3-8 사이클로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 -C0-6 알킬렌-C3-7 헤테로사이클로알킬이고;
    X는 O, NR11이거나, 또는 부재하고;
    각각의 R11은 독립적으로 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 할로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 -C0-6 알킬렌-C3-8 사이클로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 -C0-6 알킬렌-C3-7 헤테로사이클로알킬이고;
    n 및 q의 각각은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;
    p는 1, 2 또는 3이고;
    m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고,
    단, (i)
    Figure pct00598
    이
    Figure pct00599
    또는
    Figure pct00600
    이고, (ii) n, p 및 q의 각각이 1이고, (iii) R2가 1개 내지 5개의 할로겐으로 치환된 페닐이고, (iv) RA1 및 RA3이 둘 다 C3-C5 비치환된 사이클로알킬이거나, RA1 및 RA3 중 하나가 C3-C5 비치환된 사이클로알킬이고, 다른 것이 수소 또는 비치환된 t-부틸일 때,
    RA4 및 RA5는 동일하지 않다.
  74. 제73항에 있어서, 화합물은
    Figure pct00601
    ,
    Figure pct00602
    ,
    Figure pct00603
    ,
    Figure pct00604
    ,
    Figure pct00605
    또는
    Figure pct00606
    인 화합물.
  75. 제73항에 있어서, R5 및 R6의 각각은 H, F, -OR11, -SR11, -N(R11)2, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 할로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C8 사이클로알킬, 및 치환된 또는 비치환된 C3-C7 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 것인 화합물.
  76. 제73항에 있어서, R7, R8, R9, 및 R10의 각각은 H, 아미노, F, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알콕시, 치환된 또는 비치환된 모노-C1-C6 알킬아미노, 치환된 또는 비치환된 디-C1-C6 알킬아미노, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 할로알킬, 및 치환된 또는 비치환된 C1-C6 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 알킬, 할로알킬 및 헤테로알킬은 하이드록시, 아미노 또는 메톡시에 의해 선택적으로 치환되는 것인 화합물.
  77. 제76항에 있어서, R7, R8, R9 및 R10의 각각은 H인 화합물.
  78. 제73항에 있어서, X는 O인 화합물.
  79. 제73항에 있어서, 화합물은 하기 화학식 (V)의 구조, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 갖는 것인 화합물:
    Figure pct00607

    상기 식 중,
    R2는 치환된 또는 비치환된 C3-C8 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C7 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 페닐, 치환된 또는 비치환된 나프틸, 또는 치환된 또는 비치환된 단환식 또는 이환식 헤테로아릴이고, 단환식 또는 이환식 헤테로아릴은 O, N 및 S로부터 선택된 1개 내지 4개의 이종원자를 함유하고;
    R3은 펜타플루오로페닐, 또는 치환된 또는 비치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴이고;
    R4는 -OR11, -C0-6 알킬렌-R41, 설폰산, 설핀산, 테트라졸, 아실-설폰아미드, C(O)N(R11)2, C(O)OR11, S(O)2N(R11)2, 또는 카복실산 또는 이의 등배전자체이고, 알킬렌은 치환되거나 비치환되고, R41은 설폰산, 설핀산, 테트라졸, 아실-설폰아미드, C(O)N(R11)2, C(O)OR11, S(O)2N(R11)2, 또는 카복실산 또는 이의 등배전자체이고;
    RA1, RA2, RA3, RA4 및 RA5의 각각은 수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OR11, -N(R11)2, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 할로알킬, 치환된 또는 비치환된 -C0-6 알킬렌-C3-8 사이클로알킬, 및 치환된 또는 비치환된 -C0-6 알킬렌-C3-7 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고,
    RA1 및 RA3 중 적어도 하나는 치환된 또는 비치환된 -C3-C8 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 -C3-C7 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 -O-C0-6 알킬렌-C3-8 사이클로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 -O-C0-6 알킬렌-C3-7 헤테로사이클로알킬이고;
    RB의 각각은 독립적으로 할로겐, D, -CN, -NO2, -OR11, -SR11, -N(R11)2, -NR11S(=O)2R11, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 -C0-6 알킬렌-C3-8 사이클로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 -C0-6 알킬렌-C3-7 헤테로사이클로알킬이고;
    각각의 R11은 독립적으로 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 할로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 -C0-6 알킬렌-C3-8 사이클로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 -C0-6 알킬렌-C3-7 헤테로사이클로알킬이고;
    m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고,
    단, (i)
    Figure pct00608
    이
    Figure pct00609
    또는
    Figure pct00610
    이고, (ii) n, p 및 q의 각각이 1이고, (iii) R2가 1개 내지 5개의 할로겐으로 치환된 페닐이고, (iv) RA1 및 RA3이 둘 다 C3-C5 비치환된 사이클로알킬이거나, RA1 및 RA3 중 하나가 C3-C5 비치환된 사이클로알킬이고, RA1 및 RA3 중 다른 것이 수소 또는 비치환된 t-부틸일 때,
    RA4 및 RA5는 동일하지 않다.
  80. 제73항에 있어서,
    Figure pct00611
    은
    Figure pct00612
    ,
    Figure pct00613
    또는
    Figure pct00614
    인 화합물.
  81. 제73항에 있어서, m은 0, 1 또는 2인 화합물.
  82. 제73항에 있어서, R4는 COOH인 화합물.
  83. 제73항에 있어서, R4는 SO2H인 화합물.
  84. 제73항에 있어서, R4는 -OR11인 화합물.
  85. 제84항에 있어서, R4는
    Figure pct00615
    ,
    Figure pct00616
    ,
    Figure pct00617
    ,
    Figure pct00618
    ,
    Figure pct00619
    ,
    Figure pct00620
    ,
    Figure pct00621
    ,
    Figure pct00622
    ,
    Figure pct00623
    또는
    Figure pct00624
    인 화합물.
  86. 제73항에 있어서, 각각의 RB는 독립적으로 할로겐, D, -CN, -OR11, -SR11, -N(R11)2, -NR11S(=O)2R11, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 -C0-6 알킬렌-C3-8 사이클로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 -C0-6 알킬렌-C3-7 헤테로사이클로알킬인 화합물.
  87. 제86항에 있어서, 적어도 하나의 RB는 F 및 Cl로부터 선택된 할로겐인 화합물.
  88. 제84항에 있어서, 적어도 하나의 RB는 선형 또는 분지형의 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬인 화합물.
  89. 제88항에 있어서, 각각의 C1-C6 알킬은 독립적으로 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, t-부틸, 선형 또는 분지형 펜틸, 선형 또는 분지형 헥실, -CF3, -CH2NH2, -CH2CF3, -CH2CHNH2, -CH2CH2F, -CH2OH 또는 -CH2CH2OH인 화합물.
  90. 제86항에 있어서, 적어도 하나의 RB는 C3-6 사이클로알킬, -CH2-C3-6 사이클로알킬, -(CH2)2-C3-6 사이클로알킬, -(CH2)3-C3-6 사이클로알킬, C3-5 헤테로사이클로알킬, -CH2-C3-5 헤테로사이클로알킬, -(CH2)2-C3-5 헤테로사이클로알킬 또는 -(CH2)3-C3-5 헤테로사이클로알킬이고, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 치환되거나 비치환되는 것인 화합물.
  91. 제86항에 있어서, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이고, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실은 선택적으로 치환되고, 고리 탄소 원자의 0개 내지 2개는 질소, 산소 및 황에 의해 선택적으로 및 독립적으로 치환되는 것인 화합물.
  92. 제86항에 있어서, 사이클로알킬의 각각은 독립적으로
    Figure pct00625
    ,
    Figure pct00626
    ,
    Figure pct00627
    ,
    Figure pct00628
    ,
    Figure pct00629
    ,
    Figure pct00630
    ,
    Figure pct00631
    ,
    Figure pct00632
    ,
    Figure pct00633
    ,
    Figure pct00634
    ,
    Figure pct00635
    ,
    Figure pct00636
    또는
    Figure pct00637
    인 화합물.
  93. 제86항에 있어서, 헤테로사이클로알킬의 각각은 독립적으로
    Figure pct00638
    ,
    Figure pct00639
    ,
    Figure pct00640
    ,
    Figure pct00641
    , ,
    Figure pct00642
    Figure pct00643
    ,
    Figure pct00644
    ,
    Figure pct00645
    ,
    Figure pct00646
    ,
    Figure pct00647
    ,
    Figure pct00648
    ,
    Figure pct00649
    ,
    Figure pct00650
    ,
    Figure pct00651
    또는
    Figure pct00652
    인 화합물.
  94. 제86항에 있어서, 적어도 하나의 RB는 -OR11인 화합물.
  95. 제94항에 있어서, 각각의 -OR11은 독립적으로 OH, -O-C1-C6 알킬, -O-C1-C6 할로알킬, -O-C1-C6 헤테로알킬, -O-C0-6 알킬렌-C3-8 사이클로알킬 또는 -O-C0-6 알킬렌-C3-7 헤테로사이클로알킬이고, 알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 치환되거나 비치환되는 것인 화합물.
  96. 제95항에 있어서, 적어도 하나의 RB는
    Figure pct00653
    ,
    Figure pct00654
    ,
    Figure pct00655
    ,
    Figure pct00656
    ,
    Figure pct00657
    ,
    Figure pct00658
    ,
    Figure pct00659
    ,
    Figure pct00660
    ,
    Figure pct00661
    ,
    Figure pct00662
    ,
    Figure pct00663
    ,
    Figure pct00664
    ,
    Figure pct00665
    또는
    Figure pct00666
    인 화합물.
  97. 제95항에 있어서, 적어도 하나의 RB는 OH인 화합물.
  98. 제95항에 있어서, 적어도 하나의 RB는
    Figure pct00667
    ,
    Figure pct00668
    ,
    Figure pct00669
    ,
    Figure pct00670
    ,
    Figure pct00671
    ,
    Figure pct00672
    ,
    Figure pct00673
    ,
    Figure pct00674
    ,
    Figure pct00675
    ,
    Figure pct00676
    ,
    Figure pct00677
    ,
    Figure pct00678
    ,
    Figure pct00679
    ,
    Figure pct00680
    ,
    Figure pct00681
    ,
    Figure pct00682
    ,
    Figure pct00683
    또는
    Figure pct00684
    인 화합물.
  99. 제86항에 있어서, 적어도 하나의 RB는 -N(R11)2인 화합물.
  100. 제99항에 있어서, 적어도 하나의 RB는 -N(CH3)2, -NHCH3, -N(CH2CH3)2, -NHCH2CH3 또는 -N(CH2CH2CH3)2인 화합물.
  101. 제86항에 있어서, 적어도 하나의 RB는 -NR11S(=O)2R11이고, 각각의 R11은 독립적으로 H 또는 C1-C3 알킬인 화합물.
  102. 제101항에 있어서, -NR11S(=O)2R11은 -NCH3S(=O)2CH3인 화합물.
  103. 제73항에 있어서,
    Figure pct00685
    은
    Figure pct00686
    ,
    Figure pct00687
    , ,
    Figure pct00689
    ,
    Figure pct00690
    ,
    Figure pct00691
    ,
    Figure pct00692
    , ,
    Figure pct00693
    Figure pct00694
    ,
    Figure pct00695
    ,
    Figure pct00696
    ,
    Figure pct00697
    ,
    Figure pct00698
    ,
    Figure pct00699
    ,
    Figure pct00700
    ,
    Figure pct00701
    ,
    Figure pct00702
    ,
    Figure pct00703
    ,
    Figure pct00704
    ,
    Figure pct00705
    ,
    Figure pct00706
    또는
    Figure pct00707
    인 화합물.
  104. 제73항에 있어서,
    Figure pct00708
    은
    Figure pct00709
    ,
    Figure pct00710
    또는
    Figure pct00711
    인 화합물.
  105. 제104항에 있어서, RA1 및 RA3 중 적어도 하나는 치환된 또는 비치환된 -C3-C6 사이클로알킬인 화합물.
  106. 제105항에 있어서, RA1 및 RA3 중 적어도 하나는
    Figure pct00712
    ,
    Figure pct00713
    ,
    Figure pct00714
    ,
    Figure pct00715
    ,
    Figure pct00716
    ,
    Figure pct00717
    ,
    Figure pct00718
    ,
    Figure pct00719
    ,
    Figure pct00720
    ,
    Figure pct00721
    ,
    Figure pct00722
    ,
    Figure pct00723
    또는
    Figure pct00724
    인 화합물.
  107. 제104항에 있어서, RA1 및 RA3 중 적어도 하나는 치환된 또는 비치환된 -C3-C5 헤테로사이클로알킬인 화합물.
  108. 제107항에 있어서, RA1 및 RA3 중 적어도 하나는
    Figure pct00725
    ,
    Figure pct00726
    ,
    Figure pct00727
    ,
    Figure pct00728
    ,
    Figure pct00729
    또는
    Figure pct00730
    인 화합물.
  109. 제104항에 있어서, RA1 및 RA3 중 적어도 하나는 치환된 또는 비치환된 -O-C0-3 알킬렌-C3-6 사이클로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 -O-C0-3 알킬렌-C3-5 헤테로사이클로알킬인 화합물.
  110. 제73항에 있어서, RA2, RA3, RA4 및 RA5의 각각은 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, -C0-3 알킬렌-C3-6 사이클로알킬, -C0-3 알킬렌-C3-5 헤테로사이클로알킬, -O-C1-C6 알킬, -O-C0-3 알킬렌-C3-6 사이클로알킬 또는 -O-C0-3 알킬렌-C3-5 헤테로사이클로알킬이고, 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 치환되거나 비치환되는 것인 화합물.
  111. 제110항에 있어서, RA2, RA3, RA4 및 RA5의 각각은 독립적으로 F, Cl, 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, t-부틸, -CF3, -CH2CF3, -CH2CH2F, -OCF3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2OMe, -OCH2CH2OH, -OC(CH3)3, -OCH2CH2OCH3,
    Figure pct00731
    ,
    Figure pct00732
    ,
    Figure pct00733
    ,
    Figure pct00734
    ,
    Figure pct00735
    ,
    Figure pct00736
    ,
    Figure pct00737
    ,
    Figure pct00738
    ,
    Figure pct00739
    ,
    Figure pct00740
    ,
    Figure pct00741
    ,
    Figure pct00742
    ,
    Figure pct00743
    ,
    Figure pct00744
    ,
    Figure pct00745
    ,
    Figure pct00746
    ,
    Figure pct00747
    ,
    Figure pct00748
    ,
    Figure pct00749
    ,
    Figure pct00750
    또는
    Figure pct00751
    인 화합물.
  112. 제73항에 있어서, 은
    Figure pct00753
    ,
    Figure pct00754
    ,
    Figure pct00755
    ,
    Figure pct00756
    ,
    Figure pct00757
    ,
    Figure pct00758
    ,
    Figure pct00759
    ,
    Figure pct00760
    또는
    Figure pct00761
    인 화합물.
  113. 제1항 또는 제73항에 있어서, R2는 페닐 또는 치환된 페닐인 화합물.
  114. 제113항에 있어서, R2는 1개 내지 5개의 Rc로 치환된 페닐이고, 각각의 Rc는 독립적으로 D, 할로겐, -OR11, -SR11, -N(R11)2, -CN, -NO2, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 할로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 -C0-6 알킬렌-C3-8 사이클로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 -C0-6 알킬렌-C3-7 헤테로사이클로알킬인 화합물.
  115. 제114항에 있어서, R2는 1개 내지 5개의 Rc로 치환된 페닐이고, 각각의 Rc는 독립적으로 D, F, Cl, Br, -CN, OH, 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, t-부틸, -CF3, -CH2CF3, -CH2CH2F, -OCF3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2OMe, -OCH2CH2OH, -OC(CH3)3, -OCH2CH2OCH3,
    Figure pct00762
    ,
    Figure pct00763
    ,
    Figure pct00764
    ,
    Figure pct00765
    ,
    Figure pct00766
    ,
    Figure pct00767
    ,
    Figure pct00768
    ,
    Figure pct00769
    ,
    Figure pct00770
    ,
    Figure pct00771
    ,
    Figure pct00772
    ,
    Figure pct00773
    ,
    Figure pct00774
    ,
    Figure pct00775
    ,
    Figure pct00776
    ,
    Figure pct00777
    ,
    Figure pct00778
    ,
    Figure pct00779
    ,
    Figure pct00780
    , 또는
    Figure pct00782
    인 화합물.
  116. 제114항에 있어서, R2는
    Figure pct00783
    ,
    Figure pct00784
    ,
    Figure pct00785
    ,
    Figure pct00786
    ,
    Figure pct00787
    ,
    Figure pct00788
    ,
    Figure pct00789
    ,
    Figure pct00790
    ,
    Figure pct00791
    ,
    Figure pct00792
    또는
    Figure pct00793
    인 화합물.
  117. 제116항에 있어서, R2는
    Figure pct00794
    ,
    Figure pct00795
    ,
    Figure pct00796
    ,
    Figure pct00797
    ,
    Figure pct00798
    ,
    Figure pct00799
    ,
    Figure pct00800
    ,
    Figure pct00801
    ,
    Figure pct00802
    ,
    Figure pct00803
    ,
    Figure pct00804
    ,
    Figure pct00805
    ,
    Figure pct00806
    ,
    Figure pct00807
    ,
    Figure pct00808
    ,
    Figure pct00809
    ,
    Figure pct00810
    ,
    Figure pct00811
    ,
    Figure pct00812
    ,
    Figure pct00813
    또는
    Figure pct00814
    인 화합물.
  118. 제1항 또는 제73항에 있어서, R2는 치환된 또는 비치환된 5원 또는 6원 단환식 헤테로아릴인 화합물.
  119. 제118항에 있어서, R2는 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 트리아지닐이고, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐 또는 트리아지닐은 1개 내지 4개의 Rc로 치환되고, 각각의 Rc는 독립적으로 D, 할로겐, -OR11, -SR11, -N(R11)2, -CN, -NO2, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 할로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 -C0-6 알킬렌-C3-8 사이클로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 -C0-6 알킬렌-C3-7 헤테로사이클로알킬인 화합물.
  120. 제119항에 있어서, 각각의 Rc는 독립적으로 D, F, Cl, Br, -CN, OH, 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, t-부틸, -CF3, -CH2CF3, -CH2CH2F, -OCF3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2OMe, -OCH2CH2OH, -OC(CH3)3, -OCH2CH2OCH3,
    Figure pct00815
    ,
    Figure pct00816
    ,
    Figure pct00817
    ,
    Figure pct00818
    ,
    Figure pct00819
    ,
    Figure pct00820
    ,
    Figure pct00821
    ,
    Figure pct00822
    ,
    Figure pct00823
    ,
    Figure pct00824
    ,
    Figure pct00825
    ,
    Figure pct00826
    ,
    Figure pct00827
    ,
    Figure pct00828
    ,
    Figure pct00829
    ,
    Figure pct00830
    ,
    Figure pct00831
    ,
    Figure pct00832
    ,
    Figure pct00833
    ,
    Figure pct00834
    또는
    Figure pct00835
    인 화합물.
  121. 제116항에 있어서, R2는
    Figure pct00836
    ,
    Figure pct00837
    ,
    Figure pct00838
    ,
    Figure pct00839
    ,
    Figure pct00840
    ,
    Figure pct00841
    ,
    Figure pct00842
    ,
    Figure pct00843
    ,
    Figure pct00844
    또는
    Figure pct00845
    인 화합물.
  122. 제1항 또는 제73항에 있어서, R2는 O, N 및 S로부터 선택된 1개 내지 3개의 이종 고리 원자를 함유하는 치환된 또는 비치환된 5-6, 6-6 또는 6-5 융합된 이환식 헤테로아릴인 화합물.
  123. 제1항 또는 제73항에 있어서, R3은 치환된 헤테로아릴인 화합물.
  124. 제123항에 있어서, R3은 펜타플루오로페닐인 화합물.
  125. 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물로서, 화합물은 표 1 또는 표 2의 화합물로부터 선택되는 것인 화합물.
  126. 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물로서, 화합물은
    Figure pct00846
    ,
    Figure pct00847
    ,
    Figure pct00848
    ,
    Figure pct00849
    ,
    Figure pct00850
    또는
    Figure pct00851
    인 화합물.
  127. 제1항 내지 제125항 중 어느 한 항의 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 에스테르, 수화물 또는 다형, 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  128. 신호 전달자 및 전사 활성자 5a 및 5b(STAT5) 단백질의 조절을 필요로 하는 대상체에서 그 신호 전달자 및 전사 활성자 5a 및 5b(STAT5) 단백질을 조절하는 방법으로서,
    치료학적 유효량의 제1항 내지 제125항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  129. 제128항에 있어서, 대상체는 암을 갖는 것인 방법.
  130. 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 그 암을 치료하는 방법으로서, 암을 갖는 대상체에게 치료학적 유효량의 제1항 내지 제125항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  131. 제130항에 있어서, 암은 고형 종양 또는 혈액암인 방법.
  132. 제130항에 있어서, 암은 유방암, 두경부 편평 세포 암종, 비소세포 폐암, 간세포암, 결장직장암, 위 선암, 흑색종 또는 진행된 암인 방법.
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