ES2325861T3 - Moduladores triciclicos de receptores nucleares de hormosas esteroideas. - Google Patents

Moduladores triciclicos de receptores nucleares de hormosas esteroideas. Download PDF

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ES2325861T3 ES03810038T ES03810038T ES2325861T3 ES 2325861 T3 ES2325861 T3 ES 2325861T3 ES 03810038 T ES03810038 T ES 03810038T ES 03810038 T ES03810038 T ES 03810038T ES 2325861 T3 ES2325861 T3 ES 2325861T3
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Michael Joseph Coghlan
Jonathan Edward Green
Timothy Alan Grese
Prabhakar Kondaji Jadhav
Donald Paul Matthews
Mitchell Irvin Steinberg
Kevin Robert Fales
Michael Gregory Bell
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Eli Lilly and Co
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Eli Lilly and Co
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    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
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    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
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Abstract

Un compuesto novedoso de fórmula I; ** ver fórmula** en la que: "A" representa ** ver fórmula** "B" representa ** ver fórmula** y**ver fórmula** representa un heterociclo benzofusionado que tiene un sustituyente de no hidrógeno en al menos uno de los R1-R3, en el que dicho heterociclo benzofusionado que tiene un sustituyente de no hidrógeno representado por los siguientes:**ver fórmula** X e Y representan conjuntamente -CH2-CH2-, -CH2-O- o -O-CH2-; "- - - - -" representa un enlace doble; R4-R7 representan cada uno independientemente hidrógeno, hidroxilo, halo, alquilo(C1-C6), alcoxilo(C1-C6) u OR14, en el que R14 representa alquil(C1-C4)-arilo, alquil(C1-C4)-arilo sustituido, alquil(C1-C4)-heterociclo o alquil (C1-C4)-cicloalquilo(C3-C7); R8 representa hidrógeno, halo, alquilo(C1-C6), hidroximetilo, alquil(C1-C4)-alcoxilo(C1-C6) o COR12, en el que R12 representa alcoxilo(C1-C6); cicloalquilo(C3-C7), fenilo o arilo sustituido; en la que un arilo sustituido es un grupo arilo sustituido por uno a tres restos seleccionados entre: acilo, halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, amino, alquilo(C1-C6), alquilsulfonilo(C1-C4), haloalquilo(C1-C6), alcoxilo(C1-C6), haloalcoxilo( C1-C6), alquiltio(C1-C6), cicloalquilo(C3-C7), alquil(C1-C4)-cicloalquilo(C3-C7), arilo, alquil(C1-C4)-arilo, heterociclo, alquil(C1-C4)heterociclo, alcoxi(C1-C4)-heterociclo, alcoxicarbonilo(C1-C6), N,N-dialquilamina(C1-C6), NH-alquilamina( C1-C6), NHSO2alquilo(C1-C4), alquil(C1-C4)-N,N-dialquilamina(C1-C6), alcoxi(C1-C4)-N,N-dialquilamina (C1-C6), benzoilo, fenoxilo y un grupo arilo o heterociclo sustituido además por uno a dos restos seleccionados del grupo constituido por: alquilo(C1-C4), cicloalquilo(C3-C7), halo, hidroxilo, alcoxilo(C1-C4), CF3, OCF3, CHF2, OCHF2, CF2CF3, ciano, nitro, amino, NH-alquilamina(C1-C4) y N,N-dialquilamina(C1-C4); o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

Moduladores tricíclicos de receptores nucleares de hormonas esteroideas.
Antecedentes de la invención
Los receptores de las hormonas nucleares son una clase evolutivamente conservada de proteínas receptoras intracelulares que han sido denominadas "factores de transcripción dependientes del ligando". Evans et al., SCIENCE, 240: 889 (1988). La superfamilia de genes receptores de hormonas nucleares codifica proteínas receptoras relacionadas estructuralmente para los glucocorticoides (p.ej., cortisol, corticosterona, cortisona), andrógenos, mineralocorticoides (p.ej., aldosterona), progestinas, estrógeno y hormona tiroidea. También se encuentran incluidos en esta superfamilia de receptores nucleares las proteínas receptoras de la vitamina D, el ácido retinoico, el ácido 9-cis retinoico, así como aquellos receptores para los que no se han identificado ligandos afines. ("receptores huérfanos"), Ribeiro et al., Annual Rev. Med., 46:443-453 (1995). Los receptores de las hormonas esteroideas representan un subconjunto de la superfamilia de los receptores de las hormonas nucleares. Denominados así según el ligando afín que forma complejos con el receptor en su estado nativo, los receptores nucleares de las hormonas esteroideas incluyen el receptor de glucocorticoides (RG), el receptor de andrógenos (RA), el receptor de mineralocorticoides (RM), el receptor de estrógenos (RE) y el receptor de progesteronas (RP). Tenbaum et al, Int. J. Biochem. Cell. Bio., 29(12):1325-1341(1997).
En contraste con los receptores unidos a la membrana, los receptores de las hormonas nucleares se encuentran con sus respectivos ligandos tras la entrada del ligando a la célula. Una vez que se produce la unión al ligando, el complejo de ligando-receptor modula la transcripción de genes diana dentro del núcleo celular. Por ejemplo, la mayoría de los receptores nucleares libres de ligando se unen en un complejo con proteínas de choque térmico (PCT) en el citoplasma. Tras la entrada de la hormona circulante en la célula, la unión provoca un cambio de configuración en el receptor, disociando el receptor de la PCT. Los receptores unidos al ligando se translocan hasta el núcleo, en el que actúan como monómeros así como hetero- y homodímeros en la unión con determinados elementos de respuesta a hormonas (ERH) de las regiones promotoras de los genes diana. Entonces, el complejo de ERH-receptor, a su vez, regula la transcripción de genes localizados en las proximidades (véase, Ribeiro et al, supra). Por otro lado, los receptores de las hormonas tiroideas (RT) y otros receptores no esteroideos tales como el receptor de la vitamina D (RVD) y receptores de ácidos retinoicos (RAR) se unen con sus respectivos ERH en ausencia de PCT y/o ligando afín. Las hormonas liberadas de la circulación entran en la célula, uniéndose en el núcleo con estos receptores que, a su vez, se hetero-dimerizan con otros receptores nucleares tales como ácido 9-cis retinoico (RXR). Como con los receptores nucleares de las hormonas esteroideas, tras la unión al ligando, el complejo de receptor unido al ligando vuelve a regular la transcripción de genes vecinos.
Los mineralocorticoides y los glucocorticoides ejercen profundas influencias sobre una multitud de funciones fisiológicas en virtud de sus diversos papeles en el crecimiento, el desarrollo y el mantenimiento de la homeostasis. Las acciones están mediadas por el RM y el RG que comparten aproximadamente el 94% de homología en sus respectivas regiones de unión a ADN, y aproximadamente el 57% de homología en sus respectivos dominios de unión a ligandos. Kino et al., J. of Endocrinology, 169, 437-445 (2001). En los tejidos viscerales, tales como el riñón y el intestino, el RM regula la retención de sodio, la excreción de potasio y el equilibrio del agua como respuesta a la aldosterona. Además, la expresión de RM en el cerebro parece desempeñar un papel en el control de la excitabilidad neuronal, en la regulación de la retroalimentación negativa del eje hipotalámico-pituitario-adrenal y en los aspectos cognitivos del comportamiento. Castren et al., J. of Neuroendocrinology, 3, 461-466 (1993). El RG, que se expresa con ubicuidad en casi todos los tejidos y sistemas orgánicos, es crucial para la integridad de la función del sistema nervioso central y el mantenimiento de la homeostasis cardiovascular, metabólica e inmune. Kino et al., J. of Endocrinology, 169, 437-445 (2001).
Las elevaciones de los niveles de aldosterona o la estimulación excesiva de los receptores de mineralocorticoides están asociadas con diversos trastornos patológicos o estados patológicos que incluyen el síndrome de Conn, hiperaldosteronismo primario y secundario, aumento de la retención de sodio, aumento de la excreción de magnesio y potasio (diuresis), aumento de la retención de agua, hipertensión (sistólica aislada y sistólica/diastólica combinada), arritmias, fibrosis del miocardio, infarto de miocardio, síndrome de Bartter y trastornos asociados con niveles excesivos de catecolamina. Hadley, M.E., ENDOCRINOLOGY, 2ª Ed., pp. 366-381, (1988); y Brilla et al., "Journal of Molecular and Cellular Cardiology", 25 (5), pp. 563-575 (1993). Además, los niveles elevados de aldosterona han estado cada vez más implicados con la insuficiencia cardiaca congestiva (CHF). En la CHF, la insuficiencia del corazón desencadena mecanismos hormonales en otros órganos como respuesta a las consiguientes reducciones del flujo y de la presión sanguínea observadas con la CHF. En concreto, el riñón activa el sistema de renina-angiostensina-aldosterona (SRAA) que provoca un aumento de la producción de aldosterona por las adrenales que, a su vez, promueve la retención de agua y sodio, la pérdida de potasio y un mayor edema. Aunque históricamente se creía que la aldosterona participaba en la etiología de la CHF sólo como resultado de sus efectos de retención de sales, varios estudios recientes han implicado a los niveles elevados de aldosterona con eventos en tejidos y órganos extra-adrenales, tales como la fibrosis del miocardio y vascular, el daño vascular directo y la disfunción barorreceptora. Pitt et al.,New Eng. J. Med., 341:709-717 (1999). Estos hallazgos son particularmente significativos, pues los inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina (ECA), sobre los que una vez se pensó que suprimían completamente la producción de aldosterona, ahora se cree que sólo suprimen transitoriamente la producción de aldosterona, lo que se ha demostrado que ocurre en tejidos extra-adrenales incluyendo el corazón y la vasculatura. Weber, New Eng. J. Med., 341:753-755 (1999); Fardella y Miller, Annu. Rev. Nutr., 16:443-470 (1996).
La implicación de la aldosterona actuando mediante el RM en la CHF fue confirmada en el estudio RALES (Randomized Aldactone Evaluation Study) recientemente finalizado. Pitt et al., New Eng. J. Med., 341:709-717 (1999). El estudio RALES demostró que el uso de Aldactone^{TM} (espironolactona), un conocido antagonista del RM competitivo, en combinación con una terapia de la CHF estándar, redujo la mortalidad relacionada con el corazón en un 30% y la frecuencia de hospitalización en un 35% en pacientes que padecían FCC avanzada. Sin embargo, la terapia con espironolactona también ha estado asociada con los consiguientes efectos secundarios, tales como hemorragia gástrica, diarrea, azotemia, acidosis metabólica hiperclorémica, una acidosis tubular renal de tipo 4, nauseas, ginecomastia, disfunción eréctil, hipercalemia y menstruación irregular. De este modo, el receptor de mineralocorticoides representa una diana viable para la terapia de la CHF bien sola o en combinación con terapias de la CHF convencionales, tales como vasodilatadores (inhibidores ECA), inotrópicos (digoxina), diuréticos o beta-bloqueadores. Las moléculas, preferiblemente, no esteroideas que se unen al receptor de mineralocorticoides y modulan la actividad del receptor sin provocar los consiguientes efectos secundarios de las terapias actuales serían particularmente deseables.
Finalmente, la solicitud internacional publicada según el PCT WO 02/17895 revela que los antagonistas de la aldosterona son útiles en el tratamiento de sujetos que padecen una o más disfunciones cognitivas, incluyendo, pero no limitándose a, psicosis, trastornos cognitivos (tales como perturbaciones de la memoria), trastornos del comportamiento (tales como depresión y trastorno bipolar), trastornos de ansiedad y trastornos de la personalidad. En concreto, Smythe et al., Pharm. Biochem and Behav., (1997); 56(3); 507-513 y Young et al, Arch. Gen. Psychiatry, (2003); 60; 24-28, han publicado respectivamente, que los receptores de mineralocorticoides y la modulación de la actividad de los RM están implicadas en la ansiedad y en la depresión principal. Además, Sasano et al., Anticancer Research, 17; 2001-2007 (1997) han publicado que la expresión de NM puede estar relacionada con la diferenciación de los carcinomas de mama. Por lo tanto, los moduladores de los RM también pueden tener una utilidad en el tratamiento del cáncer, particularmente, del cáncer de mama.
Los glucocorticoides (p. ej., el cortisol, la corticosterona y la cortisona) y el receptor de glucocorticoides también han estado implicados en la etiología de una variedad de trastornos patológicos o estados patológicos. Por ejemplo, la hiposecreción del cortisol está implicada en la patogénesis de la enfermedad de Addison y puede resultar en debilidad muscular, aumento de la pigmentación cutánea con melanina, pérdida de peso, hipotensión e hipoglicemia. Por otro lado, se ha relacionado la secreción excesiva y prolongada de glucocorticoides con el síndrome de Cushing, pudiendo resultar también en obesidad, hipertensión, intolerancia a la glucosa, hiperglicemia, diabetes mellitus, osteoporosis, poliuria y polidipsia. Hadley, M. E., ENDOCRINOLOGY, 2ª Ed., pp. 366-381, (1988). Además, Coghlan et al., patente estadounidense n.º 6.166.013, concedida el 26 de diciembre de 2000, revela que los agentes selectivos del RG podrían modular la actividad del RG y, por tanto, ser útiles en el tratamiento de inflamación, rechazo de tejidos, auto-inmunidad, tumores malignos tales como leucemias y linfomas, síndrome de Cushing, insuficiencia adrenal aguda, hiperplasia adrenal congénita, fiebre reumática, poliarteritis nodosa, poliarteritis granulomatosa, inhibición de líneas celulares mieloideas, proliferación/apóptosis inmune, supresión y regulación del eje HPA, hipercortisolemia, modulación del equilibrio entre las citoquinas Th1/Th2, enfermedad crónica del riñón, derrame cerebral y lesión de la médula espinal, hipercalcemia, hiperglicemia, insuficiencia adrenal aguda, insuficiencia adrenal primaria crónica, insuficiencia adrenal secundaria, hiperplasia adrenal congénita, edema cerebral, trombocitopenia y síndrome de Little. Coghlan et al. también revelan que los moduladores de RG son especialmente útiles en estados patológicos que implican la inflamación sistémica, tales como enfermedad inflamatoria intestinal, lupus sistémico eritematoso, poliarteritis nodosa, granulomatosis de Wegener, artritis de células gigantes, artritis reumatoide, osteoartritis, fiebre de heno, rinitis alérgica, urticaria, edema angioneurótico, enfermedad pulmonar obstrutiva crónica, asma, tendinitis, bursitis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, hepatitis activa crónica autoinmune, trasplante de órganos, hepatitis y cirrosis; y que los compuestos moduladores de RG han sido usados como inmunoestimulantes, represores, y agentes de cicatrización de heridas y de reparación de tejidos.
Además, Coghlan et al. revelan que los moduladores de RG también han encontrado un uso en una variedad de enfermedades tópicas, tales como alopecia inflamatoria del cuero cabelludo, paniculitis, psoriasis, lupus eritematoso discoide, quistes inflamados, dermatitis atópica, piodermia gangrenosa, pemphigus vulgaris, penfigoide bulloso, lupus eritematoso sistémico, dermatomiositis, fascitis eosinófila, policondritis recidivante, vasculitis inflamatoria, sarcoidosis, enfermedad de Sweet, leprosia reactiva de tipo 1, hemangiomas capilares, dermatitis de contacto, dermatitis atópica, liquen plano, dermatitis exfoliativa, eritema nodular, acné, hirsutismo, necrolisis epidérmica tóxica, eritema multiforme y linfoma de células T cutáneas.
Finalmente, los moduladores de RG también pueden tener utilidad en el tratamiento de trastornos respiratorios, tales como el enfisema, y trastornos neuroinflamatorios, tales como la esclerosis múltiple y la enfermedad de Alzheimer.
De este modo, está claro que se podría usar un ligando que tenga una afinidad por los receptores nucleares de las hormona esteroideas y, particularmente, por los RM y/o los RG, para modular (i.e., inhibir, antagonizar, agonizar, antagonizar parcialmente, agonizar parcialmente) la actividad de los receptores y la expresión de genes diana, influyendo de ese modo en una multitud de funciones fisiológicas relacionadas con alteraciones de los niveles de las hormonas esteroideas y/o la actividad de los receptores de las hormonas esteroideas. A este respecto, tales ligandos podrían ser útiles en el tratamiento de una amplia selección de trastornos patológicos susceptibles a la modulación de los receptores nucleares de las hormonas esteroideas.
\global\parskip0.900000\baselineskip
Varias referencias de la técnica revelan moléculas derivadas tricíclicas útiles como, entre otros, agentes de acoplamiento y desarrollo fotográfico, moduladores del tromboxano A2 y antagonistas de la histamina H2. Además, los compuestos derivados tricíclicos también han sido revelados por tener una utilidad farmacológica como, entre otros, agentes antidepresivos y anti-inflamatorios. Sin embargo, sorprendentemente, los solicitantes han descubierto una serie de compuestos tricíclicos, particularmente, derivados de dibenzosuberano, dibenzoxapina, dibenzazapina y dibenztiepina, con afinidad por receptores nucleares de hormonas esteroideas y, particularmente, por RM y RG. Tales compuestos podrían modular la actividad de los receptores y, de este modo, tienen utilidad en el tratamiento de trastornos patológicos relacionados con alteraciones del nivel de hormonas esteroideas y/o con alteraciones de la actividad de los receptores nucleares de hormonas esteroideas. Como otra realización más, la presente invención también proporciona una nueva serie de nuevos compuestos tricíclicos no esteroideos que presentan afinidad por y actividad moduladora de los receptores nucleares de hormonas esteroideas. Tales procedimientos y compuestos podrían abordar el sentimiento de hace tiempo y la continua necesidad por intervenciones farmacéuticas seguras y eficaces sin los consiguientes efectos secundarios de los agentes de tipo esteroideo. El tratamiento de los trastornos relacionados con las hormonas esteroideas se ve favorecido por la presente memoria.
Las siguientes referencias describen ejemplos del estado de la técnica en lo que se refiere a la presente invención.
\quad
La patente estadounidense n.º 4.282.233 revela moléculas tricíclicas (i.e., Loratadina (Claritin^{TM}) como antagonistas de H2.
\quad
La patente estadounidense n.º 4.999.363 (y los miembros de su familia) revela moléculas tricíclicas como antagonistas del tromboxano A2.
\quad
Las patentes estadounidenses n.º 5.378.701, 5.478.840 y 5.607.955 revelan moléculas tricíclicas como antagonistas de la angiotensina II.
\quad
La patente estadounidense n.º 6.362.188 B1 revela moléculas tricíclicas como inhibidores de transferasa de la proteína farnesilo.
\quad
La solicitud internacional publicada según el PCT WO 99/33786 revela moléculas tricíclicas derivadas de propanamida como agentes antiinflamatorios.
\quad
La solicitud internacional publicada según el PCT WO 96/19458 y las patentes estadounidenses n.º 5.696.130. 5.994.544, 6.017.924 y 6.121.450 revelan análogos de derivados de quinolina como moduladores de los receptores de hormonas esteroideas.
\quad
La solicitud internacional publicada según el PCT WO 00/06137 y la patente estadounidense n.º 6.166.013 revelan compuestos de trifenilmetano como moduladores de los receptores de glucocorticoides.
\quad
La patente estadounidense n.º 6.147.066 revela compuestos receptores anti-mineralocorticoides para su uso en el tratamiento del síndrome de abstinencia.
\quad
Las patentes estadounidenses n.º 6.008.210 y 6.093.708 revelan compuestos de espirolactona, tales como espironolactona y epoximexrenona, con afinidad por el receptor de mineralocorticoides para su uso en el tratamiento de la fibrosis del miocardio.
\quad
La patente estadounidense n.º 5.024.912 revela derivados de 5H-dibenzo(A,D)cicloheptenilideno y 5H-dibenzo(A,D)cicloheptanilideno como agentes fotosensibles electrofotográficos.
\quad
Las patentes estadounidenses n.º 4.741.976, 4.539.507, 5.093.210 y 5.166.022 revelan el uso de moléculas tricíclicas en dispositivos electroluminiscentes.
Resumen de la invención 
\global\parskip1.000000\baselineskip
La presente invención se dirige al descubrimiento de que los compuestos tricíclicos de la presente invención, según lo definido más adelante, son moduladores de los receptores nucleares de hormonas esteroideas. Por consiguiente, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I:
1
en la que "A" representa
2 
\vskip1.000000\baselineskip
"B" representa
3
y
300
representa un heterociclo benzofusionado que tiene un sustituyente de no hidrógeno en al menos uno de los R1-R3, que dicho heterociclo benzofusionado tiene un sustituyente de no hidrógeno dado por los siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
4
5
X e Y representan conjuntamente -CH_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-O- o -O-CH_{2}-;
"\underline{\text{- - - - -}}" representa un enlace doble;
R^{4}-R^{7} representan cada uno independientemente hidrógeno, hidroxilo, halo, alquilo(C_{1}-C_{6}), alcoxilo (C_{1}-C_{6}) o OR^{14}, en el que R^{14} representa alquil(C_{1}-C_{4})arilo, alquil(C_{1}-C_{4})arilo sustituido, alquil(C_{1}-C_{4})-heterociclo o alquil(C_{1}-C_{4})-cicloalquilo(C_{3}-C_{7});
R^{8} representa hidrógeno, halo, alquilo(C_{1}-C_{6}), hidroxietilo, alquil(C_{1}-C_{4})-alcoxilo(C_{1}-C_{6}) o COR^{12}, en el que R^{12} representa alcoxilo(C_{1}-C_{6}); cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), fenilo o arilo sustituido;
en la que un arilo sustituido es un grupo arilo sustituido por uno a tres restos seleccionados entre: acilo, halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, amino, alquilo(C_{1}-C_{6}), alquilsulfonilo(C_{1}-C_{4}), haloalquilo(C_{1}-C_{6}), alcoxilo(C_{1}-C_{6}), haloalcoxilo(C_{1}-C_{6}), alquiltio(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), alquil(C_{1}-C_{4})-cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), arilo, alquil(C_{1}-C_{4})-arilo, heterociclo, alquil(C_{1}-C_{4})-heterociclo, alcoxi(C_{1}-C_{4})-heterociclo, alcoxicarbonilo(C_{1}-C_{6}), N,N-dialquilamina(C_{1}-C_{6}), NH-alquilamina(C_{1}-C_{6}), NHSO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{4}), alquil(C_{1}-C_{4})-N,N-dialquilamina(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{4})-N,N-dialquilamina(C_{1}-C_{6}), benzoilo, fenoxilo y un grupo arilo o heterociclo sustituido además por uno o dos restos seleccionados del grupo constituido por: alquilo(C_{1}-C_{4}), cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), halo, hidroxilo, alcoxilo(C_{1}-C_{4}), CF_{3}, OCF_{3}, CHF_{2}, OCHF_{2}, CF_{2}CF_{3}, ciano, nitro, amino, NH-alquilamina(C_{1}-C_{4}) y N,N-dialquilamina(C_{1}-C_{4});
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
Estos compuestos son útiles para tratar un trastorno patológico susceptible a la modulación de los receptores nucleares de hormonas esteroideas.
Los ejemplos de tales trastornos incluyen el síndrome de Conn, hiperaldosteronismo primario y secundario, aumento de la retención de sodio, aumento de la excreción de magnesio y potasio (diuresis), aumento de la retención de agua, hipertensión (sistólica aislada y sistólica/diastólica combinada), arritmias, fibrosis del miocardio, infarto de miocardio, síndrome de Bartter y trastornos asociados con niveles excesivos de catecolamina, insuficiencia cardiaca congestiva (CHF) diastólica y sistólica, enfermedad vascular periférica, nefropatía diabética, cirrosis con edema y ascitos, varices esofágicas, enfermedad de Addison, debilidad muscular, aumento de la pigmentación cutánea con melanina, pérdida de peso, hipotensión, hipoglicemia, síndrome de Cushing, obesidad, hipertensión, intolerancia a la glucosa, hiperglicemia, diabetes mellitus, osteoporosis, poliuria, polidipsia, inflamación, trastornos autoinmunes, rechazo de tejidos asociado con el transplante de órganos, tumores malignos tales como leucemias y linfomas, insuficiencia adrenal aguda, hiperplasia adrenal congénita, fiebre reumática, poliarteritis nodosa, poliarteritis granulomatosa, inhibición de líneas celulares mieloideas, proliferación/apóptosis inmune, supresión y regulación del eje HPA, hipercortisolemia, modulación del equilibrio entre las citoquinas Th1/Th2, enfermedad crónica del riñón, derrame cerebral y lesión de la médula espinal, hipercalcemia, insuficiencia adrenal aguda, insuficiencia adrenal primaria crónica, insuficiencia adrenal secundaria, hiperplasia adrenal congénita, edema cerebral, trombocitopenia y síndrome de Little, inflamación sistémica, enfermedad inflamatoria intestinal, lupus eritematoso sistémico, lupus eritematoso discoide, poliartitis nodosa, granulomatosis de Wegener, artritis de células gigantes, artritis reumatoide, osteoartritis, fiebre de heno, rinitis alérgica, dermatitis de contacto, dermatitis atópica, dermatitis exfoliativa, urticaria, edema angioneurótico, enfermedad pulmonar obstrutiva crónica, asma, tendinitis, bursitis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, hepatitis activa crónica autoinmune, hepatitis, cirrosis, alopecia inflamatoria del cuero cabelludo, paniculitis, psoriasis, quistes inflamados, piodermia gangrenosa, pemphigus vulgaris, penfigoide bulloso, dermatomiositis, fascitis eosinófila, policondritis recidivante, vasculitis inflamatoria, sarcoidosis, enfermedad de Sweet, leprosia reactiva de tipo 1, hemangiomas capilares, liquen plano, eritema nodular, acné, hirsutismo, necrolisis epidérmica tóxica, eritema multiforme, linfoma de células T cutáneas, enfisema, enfermedad de Alzheimer y esclerosis múltiple.
Además, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas de los compuestos de fórmula I, incluyendo cualquier sal e hidrato farmacéuticamente aceptable de los mismos, que comprenden un compuesto de fórmula I en combinación con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. Más concretamente, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un nuevo compuesto de fórmula I en combinación con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. Esta invención también engloba nuevos compuestos intermedios y procedimientos para la síntesis de los compuestos de fórmula I.
La presente invención también proporciona el uso de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para tratar un trastorno patológico susceptible a la modulación de los receptores nucleares de hormonas esteroideas. Más concretamente, la presente invención proporciona el uso de un nuevo compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para tratar un trastorno patológico susceptible a la modulación de los receptores nucleares de hormonas esteroideas. Como incluso otro aspecto concreto más, la presente invención proporciona el uso de un nuevo compuesto de fórmula I para la fabricación de un medicamento para tratar la insuficiencia cardiaca congestiva o la inflamación.
Descripción detallada de la invención
La presente invención proporciona compuestos con afinidad por los receptores nucleares de las hormona esteroideas y, particularmente, por los RM y/o los RG, que podrían usarse para modular (i.e., inhibir, antagonizar, agonizar, antagonizar parcialmente, agonizar parcialmente) la actividad de los receptores y la expresión génica, influyendo de ese modo en funciones fisiológicas relacionadas con los niveles de las hormonas esteroideas y/o con la actividad de los receptores de las hormonas esteroideas. A este respecto, se cree que tales ligandos son útiles en el tratamiento o la prevención de una multitud de trastornos patológicos susceptibles a la modulación de los receptores nucleares de las hormonas esteroideas. Como un aspecto concreto, la presente invención proporciona compuestos útiles como moduladores de los receptores de mineralocorticoides y glucocorticoides. Como un aspecto concreto más, la presente invención proporciona compuestos útiles como antagonistas de los receptores de mineralocorticoides y glucocorticoides.
También se entiende que muchos de los moduladores de los receptores nucleares de hormonas esteroideas de la presente invención pueden existir como sales farmacéuticamente aceptables y, como tales, las sales farmacéuticamente aceptables están por tanto incluidas en el ámbito de la presente invención. El término "sal farmacéuticamente aceptable", como se usa en la presente memoria, se refiere a sales de los compuestos de fórmula I que son sustancialmente no tóxicas para los organismos vivos. Las sales farmacéuticamente aceptables comunes incluyen aquellas sales preparadas mediante la reacción de los compuestos de la presente invención con un ácido mineral u orgánico, o una base orgánica o inorgánica farmacéuticamente aceptable. Tales sales se conocen como sales de adición ácida y sales de adición básica. El lector experto entiende además que las formas de sal de los compuestos farmacéuticos son las que se usan comúnmente, porque suelen cristalizarse más fácilmente o purificarse más fácilmente que las bases libres. En todos los casos, el uso de los compuestos farmacéuticos de la presente invención como sales se contempla en la descripción de la presente memoria. Por consiguiente, se entiende que cuando los compuestos de fórmula I son capaces de formar sales, las sales farmacéuticamente aceptables y las isoformas de las mismas están englobadas en los nombres proporcionados en la presente memoria.
Los ácidos comúnmente empleados para formar las sales de adición ácida son ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico y similares, y ácidos orgánicos, tales como ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido oxálico, ácido p-bromofenil-sulfónico, ácido carbónico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido acético y similares. Los ejemplos de tales sales farmacéuticamente aceptables son sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito, fosfato, monohidrogenofosfato, dihidrogenofosfato, metafosfato, pirofosfato, bromuro, yoduro, yodhidrato, diyodhidrato, acetato, propionato, decanoato, caprilato, acrilato, formiato, clorhidrato, diclorhidrato, isobutirato, caproato, heptanoato, propiolato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato, butin-1,4-dioato, hexin-1,6-dioato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, ftalato, xilensulfonato, acetate de fenilo, propionate de fenilo, butirato de fenilo, citrato, lactato, \alpha-hidroxibutirato, glicolato, tartrato, metanosulfonato, propanosulfonato, naftalen-1-sulfonato, napftalen-2-sulfonato, mandelato y similares. Las sales de adición básica incluyen aquéllas derivadas de bases inorgánicas, tales como hidróxidos de metales alcalinos o alcalinotérreos o de amonio, carbonatos, bicarbonatos y similares. Tales bases útiles en la preparación de las sales de esta invención incluyen, por tanto, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de amonio, carbonato de potasio, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio, hidróxido de calcio, carbonato de calcio y similares.
Como se usa en la presente memoria, el término "estereoisómero" se refiere a un compuesto formado por algunos átomos enlazados mediante los mismos enlaces, pero que tienen diferentes estructuras tridimensionales que no son intercambiables. Las estructuras tridimensionales se denominan configuraciones. Como se usa en la presente memoria, el término "enantiómero" se refiere a uno de los dos estereoisómeros cuyas moléculas son imágenes especulares no superponibles una de la otra. El término "centro quiral" se refiere a un átomo de carbono al que hay unidos cuatro grupos diferentes. Como se usa en la presente memoria, el término "diastereómeros" se refiere a estereoisómeros que no son enantiómeros. Además, dos diastereómeros que tienen una configuración diferente en sólo un centro quiral se denominan en la presente memoria "epímeros". Los términos "racemato", "mezcla racémica" o "modificación racémica" se refieren a una mezcla de partes iguales de enantiómeros.
Los compuestos de la presente invención pueden tener uno o más centros quirales y, por tanto, pueden existir en una variedad de configuraciones estereoisoméricas. Como consecuencia de estos centros quirales, los compuestos de la presente invención pueden tener lugar como racematos, mezclas de enantiómeros y como enantiómeros individuales, así como diastereómeros y mezclas de diastereómeros. La totalidad de tales racematos, enantiómeros y diastereómeros pertenece al ámbito de la presente invención. Es posible resolver los enantiómeros de los compuestos proporcionados por la presente invención, por ejemplo, por parte de cualquier experto habitual en la técnica usando técnicas estándar tales como aquéllas descritas por J. Jacques, et al., "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley and Sons, Inc., 1981.
Los términos "R" y "S" se usan en la presente memoria como se usan comúnmente en Química Orgánica para denominar la configuración específica de un centro quiral. El término "R" (rectus) se refiere a esa configuración de un centro quiral con una relación en el sentido de las agujas del reloj de las prioridades de grupo (de la mayor a la segunda más baja) cuando se observa a lo largo del enlace desde el carbono quiral hacia el grupo de prioridad más baja. El término "S" (sinister) se refiere a esa configuración de un centro quiral con una relación en el sentido contrario a las agujas del reloj de las prioridades de grupo (de la mayor a la segunda más baja) cuando se observa a lo largo del enlace desde el carbono quiral hacia el grupo de prioridad más baja. La prioridad de los grupos se basa en su número atómico (en orden decreciente del número atómico). En "Nomenclature of Organic Compounds: Principles and Practice", (J.H. Fletcher, et al., eds., 1974), páginas 103-120, se encuentra una lista parcial de las prioridades y una descripción de la estereoquímica.
Los estereoisómeros y enantiómeros específicos de los compuestos de fórmula I pueden ser preparados por cualquier experto habitual en la técnica que utilice técnicas y procedimientos conocidos, tales como aquéllos descritos por Eliel y Wilen, "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., 1994, Capítulo 7: "Separation of Stereoisomers, Resolution, Racemization"; y por Collet y Wilen, "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley & Sons, Inc., 1981. Por ejemplo, se pueden preparar estereoisómeros y enantiómeros específicos mediante síntesis estereoespecífica usando materiales iniciales enantiomérica y geométricamente puros, o enriquecidos enantiomérica o geométricamente. Además, los esteroisómeros y enantiómeros específicos se pueden resolver y recuperar mediante técnicas tales como cromatografía sobre fases estacionarias quirales, resolución enzimática y recristalización fraccionada de sales de adición formadas por reactivos usados a tal efecto.
Como cualquier experto habitual en la técnica sabrá, las moléculas que contienen un enlace doble de carbono-carbono pueden existir como isómeros geométricos. Comúnmente, se usan dos procedimientos para denominar los isómeros específicos, el procedimiento "cis-trans" y el procedimiento "E y Z" en función de si los grupos unidos a cada uno de los carbonos de etileno son iguales o diferentes. En March, "Advanced Organic Chemistry", John Wiley & Sons, 1992, capítulo 4, se puede encontrar una descripción del isomerismo geométrico y la denominación de los isómeros específicos. La totalidad de tales isómeros geométricos, así como las mezclas de isómeros individuales, está contemplada y proporcionada por la presente invención.
Cuando se usa en la presente memoria, el término "Pg" se refiere a un grupo protector de oxígeno o nitrógeno adecuado. Los grupos protectores de oxígeno o nitrógeno adecuados, como se usan en la presente memoria, se refieren a aquellos grupos destinados a proteger o bloquear el grupo de oxígeno o nitrógeno frente a reacciones no deseadas durante procedimientos sintéticos. El hecho de que el término "Pg", como se usa en la presente memoria, represente un grupo protector de oxígeno o un grupo protector de nitrógeno será fácilmente determinado por el experto habitual en la técnica. La idoneidad del grupo protector de oxígeno o de nitrógeno usado dependerá de las condiciones que se vayan a emplear en las posteriores etapas de reacción en las que se vaya a necesitar la protección, y pertenece al conocimiento de cualquier experto habitual en la técnica.
Los grupos protectores de nitrógeno usados comúnmente se revelan en Greene, "Protective Groups In Organic Synthesis, 3ª Edición" (John Wiley & Sons, Nueva York (1999)). Los grupos protectores de nitrógeno adecuados comprenden grupos acilo, tales como formilo, acetilo, propionilo, pivaloilo, t-butilacetilo, 2-cloroacetilo, 2-bromoacetilo, trifluoroacetilo, tricloroacetilo, ftalilo, o-nitrofenoxiacetilo, alfa-clorobutirilo, benzoilo, 4-clorobenzoilo, 4-bromobenzoilo, 4-nitrobenzoilo, y similares; grupos sulfonilo, tales como bencenosulfonilo, p-toluenosulfonilo y similares; grupos formadores de carbamatos, tales como benciloxicarbonilo, p-clorobenciloxicarbonilo, p-metoxibenciloxicarbonilo, p-nitrobenciloxicarbonilo, 2-nitrobenciloxicarbonilo, p-bromobenciloxicarbonilo, 3,4-dimetoxibenciloxicarbonilo,
3,5-dimetoxibenciloxicarbonilo, 2,4-dimetoxibenciloxicarbonilo, 4-metoxibenciloxicarbonilo, 2-nitro-4,5-dimetoxibenciloxicarbonilo, 3,4,5-trimetoxibenciloxicarbonilo, 1-(p-bifeniloil)-1-metiletoxicarbonilo, alfa,alfa-dimetil-3,5-dimetoxibenciloxicarbonilo, benzhidriloxicarbonilo, t-butiloxicarbonilo, diisopropilmetoxicarbonilo, isopropiloxicarbonilo, etoxicarbonilo, metoxicarbonilo, aliloxicarbonilo, 2,2,2,-tricloroetoxicarbonilo, fenoxicarbonilo, 4-nitrofenoxicarbonilo, fluorenil-9-metoxicarbonilo, ciclopentiloxicarbonilo, adamantiloxicarbonilo, ciclohexiloxicarbonilo, fenilotiocarbonilo y similares; grupos alquilo tales como bencilo, trifenilmetilo, benciloximetilo y similares; y grupos sililo tales como trimetilsililo y similares. Los grupos protectores de oxígeno usados comúnmente también se revelan en Greene (supra). Los grupos protectores de oxígeno adecuados comprenden grupos alquilo, tales como metilo, etilo y similares; grupos sililo tales como t-butildimetilsililo, t-butildifenilsililo, triisopropilsililo y similares, siendo el t-butildimetilsililo el preferido. Otros grupos protectores de oxígeno comúnmente usados incluyen bencilo, 4-nitrofenilo, metilo, benzoilo y similares.
Como se usa en la presente memoria, el término "alquilo(C_{1}-C_{4})" se refiere a una cadena alifática saturada monovalente lineal o ramificada de 1 a 4 átomos de carbono, e incluye, pero no se limita a, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo y similares.
Como se usa en la presente memoria, el término "alquilo(C_{1}-C_{6})" se refiere a una cadena alifática saturada monovalente lineal o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono, e incluye, pero no se limita a, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, t-butilo, n-pentilo, n-hexilo y similares. Se entiende que el término "alquilo(C_{1}-C_{4})" está incluido en la definición de "alquilo(C_{1}-C_{6})".
Como se usa en la presente memoria, el término "alquilo(C_{1}-C_{10})" se refiere a una cadena alifática saturada monovalente lineal o ramificada de 1 a 10 átomos de carbono, e incluye, pero no se limita a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, butilo terciario, pentilo, isopentilo, hexilo, 2,3-dimetil-2-butilo, heptilo, 2,2-dimetil-3-pentilo, 2-metil-2-hexilo, octilo, 4-metil-3-heptilo y similares. Se entiende que los términos "alquilo(C_{1}-C_{4})" y "alquilo(C_{1}-C_{6})" están incluido en la definición de "alquilo(C_{1}-C_{10})".
Como se usan en la presente memoria, los términos "Me", "Et", "Pr", "i-Pr", "Bu" y "t-Bu" se refieren a metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo y terc-butilo respectivamente.
Como se usa en la presente memoria, el término "alcoxilo(C_{1}-C_{4})" se refiere a un átomo de oxígeno que lleva una cadena alifática saturada monovalente lineal o ramificada de 1 a 4 átomos de carbono, e incluye, pero no se limita a, metoxilo, etoxilo, n-propoxilo, isopropoxilo, n-butoxilo y similares. Como se usa en la presente memoria, el término "alcoxilo(C_{1}-C_{6})" se refiere a un átomo de oxígeno que lleva una cadena alifática saturada monovalente lineal o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono, e incluye, pero no se limita a, metoxilo, etoxilo, n-propoxilo, isopropoxilo, n-butoxilo, n-pentoxilo, n-hexoxilo y similares. Se entiende que el término "alcoxilo(C_{1}-C_{4})" está incluido en la definición de "alcoxilo(C_{1}-C_{6})". Como se usa en la presente memoria, el término "hidroxialquilo(C_{1}-C_{4})" se refiere a una cadena alifática saturada monovalente lineal o ramificada de 1 a 4 átomos de carbono que lleva un grupo hidroxilo unido con uno de los átomos de carbono. Como se usa en la presente memoria, el término "hidroxialquilo(C_{1}-C_{6})" se refiere a una cadena alifática saturada monovalente lineal o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono que lleva un grupo hidroxilo unido con uno de los átomos de carbono. Se entiende que el término "hidroxialquilo(C_{1}-C_{4})" está incluido en la definición de "hidroxialquilo(C_{1}-C_{6})". Como se usa en la presente memoria, el término "hidroxialcoxilo(C_{1}-C_{4})" se refiere a un átomo de oxígeno que lleva una cadena alifática saturada monovalente lineal o ramificada de 1 a 4 átomos de carbono, que además lleva un grupo hidroxilo unido a uno de los átomos de carbono. Como se usa en la presente memoria, el término "hidroxialcoxilo(C_{1}-C_{6})" se refiere a un átomo de oxígeno que lleva una cadena alifática saturada monovalente lineal o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono, que además lleva un grupo hidroxilo unido a uno de los átomos de carbono. Se entiende que el término "hidroxialcoxilo(C_{1}-C_{4})" está incluido en la definición de "hidroxialcoxilo(C_{1}-C_{6})".
Como se usa en la presente memoria, el término "alquil(C_{1}-C_{6})-alcoxilo(C_{1}-C_{6})" se refiere a una cadena alifática saturada monovalente lineal o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono que tiene un grupo alcoxilo(C_{1}-C_{6}) unido a la cadena alifática. Como se usa en la presente memoria, el término "alquil(C_{1}-C_{4})-alcoxilo(C_{1}-C_{6})" se refiere a una cadena alifática saturada monovalente lineal o ramificada de 1 a 4 átomos de carbono que tiene un grupo alcoxilo(C_{1}-C_{6}) unido a la cadena alifática. Se entiende que el término "alquil(C_{1}-C_{4})-alcoxilo(C_{1}-C_{6})" está incluido en la definición de "alquil(C_{1}-C_{6})-alcoxilo(C_{1}-C_{6})". "Alcoxi(C_{1}-C_{6})metileno" se refiere a un grupo metileno que lleva un grupo alcoxilo(C_{1}-C_{6}). "Alcoxi(C_{1}-C_{6})-alcoxi(C_{1}-C_{6})-metileno" se refiere a un grupo metileno que lleva un grupo alcoxilo(C_{1}-C_{6}) que, a su vez, lleva un grupo alcoxilo(C_{1}-C_{6}) más unido a la cadena alifática.
Como se usan en la presente memoria, los términos "halo", "haluro" o "hal" o "Hal" se refieren a un átomo de cloro, bromo, yodo o flúor, a no ser que se especifique lo contrario en la presente memoria.
Como se usa en la presente memoria, el término "haloalquilo(C_{1}-C_{4})" se refiere a una cadena alifática saturada monovalente lineal o ramificada de 1 a 4 átomos de carbono que lleva uno o más grupos halo unidos a uno o más de los átomos de carbono. Como se usa en la presente memoria, el término "haloalquilo(C_{1}-C_{6})" se refiere a una cadena alifática saturada monovalente lineal o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono que lleva uno o más grupos halo unidos a uno o más de los átomos de carbono. Se entiende que el término "haloalquilo(C_{1}-C_{4})" está incluido en la definición de "haloalquilo(C_{1}-C_{6})". Los ejemplos típicos de "haloalquilo(C_{1}-C_{6})" incluyen CF_{3}, CHF_{2}, CH_{2}F y similares. Como se usa en la presente memoria, el término "haloalcoxilo(C_{1}-C_{4})" se refiere a un átomo de oxígeno que lleva una cadena alifática saturada monovalente lineal o ramificada de 1 a 4 átomo de carbono, que lleva además uno o más grupos halo unidos a uno o más de los átomos de carbono. Como se usa en la presente memoria, el término "haloalcoxilo(C_{1}-C_{6})" se refiere a un átomo de oxígeno que lleva una cadena alifática saturada monovalente lineal o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono, que lleva además uno o más grupos halo unidos a uno o más de los átomos de carbono. Se entiende que el término "haloalcoxilo(C_{1}-C_{4})" está incluido en la definición de "haloalcoxilo(C_{1}-C_{6})". Los ejemplos típicos de "haloalcoxilo(C_{1}-C_{6})" incluyen OCF_{3}, OCHF_{2}, OCH_{2}F y similares.
Como se usa en la presente memoria, el término "alquenilo(C_{2}-C_{6})" se refiere a una cadena alifática insaturada monovalente lineal o ramificada que tiene de dos a seis átomos de carbono y que tiene un enlace doble. Los grupos alquenilo(C_{2}-C_{6}) más comunes incluyen etenilo (también conocido como vinilo), 1-metiletenilo, 1-metil-1-propenilo, 1-butenilo, 1-hexenilo, 2-metil-2-propenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 2-butenilo, 2-pentenilo y similares.
Como se usa en la presente memoria, el término "alquinilo(C_{2}-C_{6})" se refiere a una cadena alifática insaturada monovalente lineal o ramificada que tiene de dos a seis átomos de carbono y que tiene un enlace triple.
Como se usa en la presente memoria, el término "acilo" se refiere a un hidrógeno o un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) unido a un grupo carbonilo. Los grupos acilo más comunes incluyen formilo, acetilo, propionilo, butirilo, valerilo y caproilo.
Como se usa en la presente memoria, el término "arilo" se refiere a un grupo carbocíclico monovalente que contiene uno o más anillos de fenilo fusionados o no fusionados, e incluye, por ejemplo, fenilo, 1- o 2-naftilo, 1,2-dihidronaftilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo y similares. El término "arilo sustituido" se refiere a un grupo arilo sustituido por uno a tres restos, preferiblemente, uno o dos, seleccionados del grupo constituido por acilo, halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, amino, alquilo(C_{1}-C_{6}), alquilsulfonilo(C_{1}-C_{4}), haloalquilo(C_{1}-C_{6}), alcoxilo(C_{1}-C_{6}), haloalcoxilo(C_{1}-C_{6}), alquiltio(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), alquil(C_{1}-C_{4})-cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), arilo, alquil(C_{1}-C_{4})-arilo, heterociclo, alquil(C_{1}-C_{4})-heterociclo, alcoxi(C_{1}-C_{4})-heterociclo, alcoxicarbonilo(C_{1}-C_{6}), N,N-dialquilamina(C_{1}-C_{6}), NH-alquilamina(C_{1}-C_{6}), NHSO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{4}), alquil(C_{1}-C_{4})-N,N-dialquilamina(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{4})-N,N-dialquilamina(C_{1}-C_{6}), benzoilo, fenoxilo y un grupo arilo o heterociclo sustituido además por uno o dos restos seleccionados del grupo constituido por:
alquilo(C_{1}-C_{4}),
cicloalquilo(C_{3}-C_{7}),
halo, hidroxilo,
alcoxilo(C_{1}-C_{4}),
CF_{3},
OCF_{3},
CHF_{2},
OCHF_{2},
CF_{2}CF_{3},
ciano,
nitro,
amino,
NH-alquilamina(C_{1}-C_{4}) y
N,N-dialquilamina(C_{1}-C_{4});
Como se usa en la presente memoria, el término "alquil(C_{1}-C_{6})-arilo" se refiere a una cadena alifática saturada monovalente lineal o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono que tiene un grupo arilo unido a la cadena alifática. "Alquil(C_{1}-C_{4})-arilo" se refiere a una cadena alifática saturada monovalente lineal o ramificada de 1 a 4 átomos de carbono que tiene un grupo arilo unido a la cadena alifática. Se entiende que el término "alquil(C_{1}-C_{4})-arilo" está incluido en la definición de "alquil(C_{1}-C_{6})-arilo". Los ejemplos de "alquil(C_{1}-C_{6})-arilo" incluyen los siguientes:
6
y similares.
Como se usa en la presente memoria, el término "alquil(C_{1}-C_{4})-arilo sustituido" se refiere a una cadena alifática saturada monovalente lineal o ramificada de 1 a 4 átomos de carbono que tiene un grupo arilo sustituido, según lo descrito anteriormente, unido a la cadena alifática. Los ejemplos de "alquil(C_{1}-C_{4})-arilo sustituido" incluyen metilbencilo, fenilbencilo, nitrobencilo, metoxibencilo, clorobencilo, bromobencilo, dimetilbencilo, aminobencilo, diclorobencilo y similares.
Como se usa en la presente memoria, el término "aril(C_{1}-C_{6})alcoxilo" se refiere a un átomo de oxígeno que lleva una cadena alifática saturada monovalente lineal o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono, cadena alifática que lleva a su vez un grupo arilo.
Como se usa en la presente memoria, el término "cicloalquilo(C_{3}-C_{10})" se refiere a una estructura anular hidrocarbonada saturada compuesta por uno o más anillos fusionados o no fusionados que contienen de tres a diez átomos de carbono. Los grupos cicloalquilo(C_{3}-C_{10}) más comunes incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, adamantanilo y similares. "Cicloalquilo(C_{3}-C_{7})" se refiere a una estructura anular hidrocarbonada saturada compuesta por uno o más anillos fusionados o no fusionados que contienen de tres a siete átomos de carbono. Se entiende que la definición de "cicloalquilo(C_{3}-C_{7})" está incluida en la definición de "cicloalquilo(C_{3}-C_{10})". El término "cicloalquilo(C_{3}-C_{7}) sustituido" se refiere a un grupo cicloalquilo(C_{3}-C_{7}) sustituido por uno o dos restos seleccionados del grupo constituido por halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, amino, alquilo(C_{1}-C_{6}), alcoxilo(C_{1}-C_{6}), alquil(C_{1}-C_{4})-cicloalquilo(C_{3}-C_{10}), alquil(C_{1}-C_{4})-arilo, alcoxicarbonilo(C_{1}-C_{6}), N,N-dialquilamina(C_{1}-C_{6}), NH-alquilamina(C_{1}-C_{6}), alquil(C_{1}-C_{4})-N,N-dialquilamina(C_{1}-C_{6}), difluorometilo, difluorometoxilo, trifluorometilo y trifluorometoxilo.
Como se usa en la presente memoria, el término "alquil(C_{1}-C_{4})-cicloalquilo(C_{3}-C_{7})" se refiere a una cadena alifática saturada monovalente lineal o ramificada de 1 a 4 átomos de carbono que tiene un cicloalquilo(C_{3}-C_{7}) unido a la cadena alifática. En el término "alquilo(C_{1}-C_{4})-cicloalquilo(C_{3}-C_{7})" se incluyen las siguientes cadenas:
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y similares. Como se usa en la presente memoria, el término "alquil(C_{1}-C_{4})-cicloalquilo(C_{3}-C_{7}) sustituido" se refiere a una cadena alifática saturada monovalente lineal o ramificada de 1 a 4 átomos de carbono que tiene un grupo cicloalquilo(C_{3}-C_{7}) sustituido unido a la cadena alifática.
Como se usa en la presente memoria, el término "cicloalcoxilo(C_{3}-C_{7})" se refiere a un átomo de oxígeno que lleva una estructura anular hidrocarbonada saturada compuesta por uno o más anillos fusionados o no fusionados que contienen de tres a siete átomos de carbono.
Como se usa en la presente memoria, el término "alcoxicarbonilo(C_{1}-C_{6})" se refiere a un grupo carbonilo que tiene un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) unido al carbono del carbonilo a través de un átomo de oxígeno. Los ejemplos de este grupo incluyen t-butoxicarbonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo y similares. Se entiende que el término "alcoxicarbonilo(C_{1}-C_{4})" está incluido en la definición de "alcoxicarbonilo(C_{1}-C_{6})".
Como se usa en la presente memoria, el término "heterociclo" se refiere a un anillo de cinco o seis miembros saturado o insaturado que contiene de uno a cuatro heteroátomos seleccionados del grupo constituido por oxígeno, azufre y nitrógeno. Se entiende que el resto de átomos son carbono y que el heterociclo puede estar unido en cualquier punto que proporcione una estructura estable. Los ejemplos de grupos heterociclo incluyen tiofenilo, furilo, tetrahidrofurilo, pirrolilo, imidazolilo, pirrazolilo, tiazolilo, tiazolidinilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridinilo, pirimidilo, pirazinilo, piridiazinilo, triazinilo, imidazolilo, dihidropirimidilo, tetrahidropirimidilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, pirazolidinilo, pirimidinilo, imidazolidimilo, morfolinilo, piranilo, tiomorfolinilo y similares. Como se usa en la presente memoria, el término "anillo heterocíclico benzofusionado" o "heterociclo benzofusionado" se refiere a un anillo de cinco o seis miembros saturado o insaturado que contiene de uno a cuatro heteroátomos seleccionados del grupo constituido por oxígeno, azufre y nitrógeno, y que está fusionado con un grupo fenilo. Los "anillos heterocíclicos benzofusionados" representativos incluyen benzooxazol, benzoimidazol, benzimidazol, benzofurano, benzotiofeno, benzotiazol, azaindol e
indol.
E término "heterociclo sustituido" representa un grupo heterociclo sustituido por uno o dos restos seleccionados del grupo constituido por acilo, halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, amino, alquilo(C_{1}-C_{6}), alquilsulfonilo(C_{1}-C_{4}), haloalquilo(C_{1}-C_{6}), alcoxilo(C_{1}-C_{6}), haloalcoxilo(C_{1}-C_{6}), alquiltio(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), alquil(C_{1}-C_{4})-cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), arilo, alquil(C_{1}-C_{4})-arilo, heterociclo, alquil(C_{1}-C_{4})-heterociclo, alcoxi(C_{1}-C_{4})-heterociclo, alcoxicarbonilo(C_{1}-C_{6}), N,N-dialquilamina(C_{1}-C_{6}), NHCOCH_{3}, NH-alquilamina(C_{1}-C_{6}), NHSO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{4}), alquil(C_{1}-C_{4})-N,N-dialquilamina(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{4})-N,N-dialquilamina(C_{1}-C_{6}), difluorometilo, difluorometoxilo, trifluorometilo, trifluorometoxilo, CF_{2}CF_{3}, o un grupo arilo o heterociclo sustituido además por uno a dos restos seleccionados del grupo constituido por:
alquilo(C_{1}-C_{4}),
cicloalquilo(C_{3}-C_{7}),
halo,
hidroxilo,
alcoxilo(C_{1}-C_{4}),
CF_{3},
OCF_{3},
CHF_{2},
OCHF_{2},
CF_{2}CF_{3},
ciano,
nitro,
amino,
NH-alquilamina(C_{1}-C_{4}) y
N,N-dialquilamina(C_{1}-C_{4});
Los ejemplos de heterociclo sustituido incluyen metilisoxazol, dimetilisoxazol, metilimidazol, trifluorometil-imidazol, piridinil-tiofeno y similares. El término "heterociclo benzofusionado sustituido" representa un grupo heterociclo benzofusionado sustituido por uno o dos restos seleccionados del grupo constituido por acilo, halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, amino, alquilo(C_{1}-C_{6}), haloalquilo(C_{1}-C_{6}), alcoxilo(C_{1}-C_{6}).
Como se usa en la presente memoria, el término "alquil(C_{1}-C_{4})-heterociclo" se refiere a una cadena alifática saturada monovalente lineal o ramificada de 1 a 4 átomos de carbono que tiene un grupo heterociclo unido a la cadena alifática. Los ejemplos de "alquil(C_{1}-C_{4})-heterociclo" incluyen:
9
900
y similares.
El término "alquil(C_{1}-C_{4})-heterociclo sustituido" se refiere a una cadena alifática saturada monovalente lineal o ramificada de 1 a 4 átomos de carbono que tiene un grupo heterociclo sustituido unido a la cadena alifática.
Como se usa en la presente memoria, el término "alcoxi(C_{1}-C_{4})-heterociclo" se refiere a un átomo de oxígeno que lleva una cadena alifática saturada monovalente lineal o ramificada de 1 a 4 átomos de carbono que tiene un grupo heterociclo unido a la cadena alifática. Los ejemplos de "alcoxi(C_{1}-C_{4})-heterociclo" incluyen:
10
1000
11
y similares.
El término "alcoxi(C_{1}-C_{4})-heterociclo sustituido" se refiere a una cadena alifática saturada monovalente lineal o ramificada de 1 a 4 átomos de carbono que lleva un grupo heterociclo sustituido unido a la cadena alifática.
Como se usa en la presente memoria, el término "NH-cicloalquilo(C_{3}-C_{7})" se refiere a un grupo amino sustituido con una estructura anular hidrocarbonada saturada compuesta por uno o más anillos fusionados o no fusionados que contienen de tres a siete átomos de carbono.
Como se usa en la presente memoria, el término "N,N-dialquilamina(C_{1}-C_{6})" se refiere a un átomo de nitrógeno sustituido por dos cadenas alifáticas saturadas monovalentes lineales o ramificadas de 1 a 6 átomos de carbono. Se incluyen en el término "N,N-dialquilamina(C_{1}-C_{6})" -N(CH_{3})_{2}, -N(CH_{2}CH_{3})_{2}, -N(CH_{2}CH_{2}CH_{3})_{2}, -N(CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3})_{2}
y similares. "NH-alquilamina(C_{1}-C_{6})" se refiere a un átomo de nitrógeno sustituido por una cadena alifática saturada monovalente lineal o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono.
Como se usa en la presente memoria, el término "alquil(C_{1}-C_{6})-N,N-dialquilamina(C_{1}-C_{6})" se refiere a una cadena alifática saturada monovalente lineal o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono que tiene una N,N-dialquilamina(C_{1}-C_{6}) unida a la cadena alifática. En el término "alquil(C_{1}-C_{6})-N,N-dialquilamina(C_{1}-C_{6})" se incluyen las siguientes cadenas:
12
120
y similares.
Como se usa en la presente memoria, el término "alcoxi(C_{1}-C_{6})-N,N-dialquilamina(C_{1}-C_{6})" se refiere a un átomo de oxígeno que lleva una cadena alifática saturada monovalente lineal o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono que tiene una N,N-dialquilamina(C_{1}-C_{6}) unida a la cadena alifática. En el término "alcoxi(C_{1}-C_{6})-N,N-dialquilamina(C_{1}-C_{6})" se incluyen las siguientes cadenas:
13
y similares.
Los compuestos de la presente invención tienen un anillo heterociclo benzofusionado (anillo "C" de la fórmula I) unido al núcleo tricíclico. Esta estructura anular, a su vez, puede estar individual o múltiplemente sustituida como se indica en la fórmula I.
Según lo expuesto, los compuestos de la presente invención tienen un anillo heterociclo benzofusionado (anillo "C" de la fórmula I) unido al núcleo tricíclico. El anillo "C" se une al núcleo tricíclico de la fórmula I a través de la parte fenilo del sistema bicíclico, y los sustituyentes R^{1}-R^{3} se unen al anillo "C" a través de la parte que contiene el heteroátomo del sistema anular bicíclico. Esta configuración del anillo "C", en la que "C" representa un heterociclo benzofusionado en relación con el núcleo tricíclico de la fórmula I y los sustituyentes R^{1}-R^{3}, se proporciona mediante la siguiente estructura:
14
Los ejemplos representativos en los que el anillo "C" es un heterociclo benzofusionado incluyen benzoimidazol, benzotiazol, benzooxazol, indazol e indol.
Los ejemplos representativos en los que el anillo "C" es un heterociclo benzofusionado, y al menos uno de R^{1}-R^{3} es distinto de hidrógeno, incluyen benzoimidazolona, benzotiazolona, benzooxazolona, N-metilbenzoimidazolona, N-isopropilbenzoimidazolona, N-isobutilbenzoimidazolona, N-morfolinoetilbenzoimidazolona, N-morfolinopropilben-
zoimidazolona, N-(1-piperidinil)etilbenzoimidazolona y N-(1-pirrolidinil)etilbenzoimidazolona.
La designación 200 se refiere a un enlace que sobresale hacia delante fuera del plano de la página.
La designación 201 se refiere a un enlace que sobresale hacia atrás fuera del plano de la página.
Como se usa en la presente memoria, el término "modulador de receptores nucleares de hormonas esteroideas" se refiere a aquellos ligandos de receptores de hormonas nucleares que se unen a uno cualquiera entre RG, RM, RA, RE o RP, de la clase mayor de receptores de hormonas nucleares, y bien agonizan, antagonizan, agonizan parcialmente, antagonizan parcialmente o inhiben la actividad de los receptores.
Como se usa en la presente memoria, el término "receptor de mineralocorticoides" o "RM" se refiere al subtipo de receptor de mineralocorticoides, perteneciente a la clase mayor de receptores de hormonas nucleares, que se une a la hormona mineralocorticoide aldosterona como su ligando afín. El término "modulador del receptor de mineralocorticoides" o "modulador mineralocorticoide" o "modulador del RM", como se usa en la presente memoria, se refiere a aquellos ligandos de receptores de hormonas nucleares que se unen al subtipo de receptor de mineralocorticoides y modulan (i.e., agonizan, antagonizan, agonizan parcialmente, antagonizan parcialmente o inhiben) la actividad del receptor. Como una realización particular, la presente invención proporciona antagonistas de la actividad del RM.
Como se usa en la presente memoria, el término "receptor de glucocorticoides" o "RG" se refiere al subtipo de receptor de glucocorticoides, perteneciente a la clase mayor de receptores de hormonas nucleares, que se une a las hormonas glucocorticoides cortisol, corticosterona o cortisona como su ligando afín. El término "modulador del receptor de glucocorticoides" o "modulador glucocorticoide" o "modulador del RG", como se usa en la presente memoria, se refiere a aquellos ligandos de receptores de hormonas nucleares que se unen al subtipo de receptor de glucocorticoides y modulan (i.e., agonizan, antagonizan, agonizan parcialmente, antagonizan parcialmente o inhiben) la actividad del receptor.
Como se usa en la presente memoria, el término "trastorno susceptible a la modulación de receptores nucleares de hormonas esteroideas" se refiere a cualquier trastorno patológico, de cualquier origen, del que se sabe o se cree que es sensible a la administración de un modulador (i.e., agonista, antagonista, agonista parcial o antagonista parcial) de un receptor nuclear de hormonas esteroideas. Tales trastornos patológicos incluyen el síndrome de Conn, hiperaldosteronismo primario y secundario, aumento de la retención de sodio, aumento de la excreción de magnesio y potasio (diuresis), aumento de la retención de agua, hipertensión (sistólica aislada y sistólica/diastólica combinada), arritmias, fibrosis del miocardio, infarto de miocardio, síndrome de Bartter, trastornos asociados con niveles excesivos de catecolamina, insuficiencia cardiaca congestiva (CHF) diastólica y sistólica, enfermedad vascular periférica, nefropatía diabética, cirrosis con edema y ascitos, varices esofágicas, enfermedad de Addison, debilidad muscular, aumento de la pigmentación cutánea con melanina, pérdida de peso, hipotensión, hipoglicemia, síndrome de Cushing, obesidad, hipertensión, intolerancia a la glucosa, hiperglicemia, diabetes mellitus, osteoporosis, poliuria, polidipsia, inflamación, trastornos autoinmunes, rechazo de tejidos asociado con el transplante de órganos, tumores malignos tales como leucemias y linfomas, insuficiencia adrenal aguda, hiperplasia adrenal congénita, fiebre reumática, poliarteritis nodosa, poliarteritis granulomatosa, inhibición de líneas celulares mieloideas, proliferación/apóptosis inmune, supresión y regulación del eje HPA, hipercortisolemia, modulación del equilibrio entre las citoquinas Th1/Th2, enfermedad crónica del riñón, derrame cerebral y lesión de la médula espinal, hipercalcemia, hiperglicemia, insuficiencia adrenal aguda, insuficiencia adrenal primaria crónica, insuficiencia adrenal secundaria, hiperplasia adrenal congénita, edema cerebral, trombocitopenia y síndrome de Little, inflamación sistémica, enfermedad inflamatoria intestinal, lupus eritematoso sistémico, lupus eritematoso discoide, poliartitis nodosa, granulomatosis de Wegener, artritis de células gigantes, artritis reumatoide, osteoartritis, fiebre de heno, rinitis alérgica, dermatitis de contacto, dermatitis atópica, dermatitis exfoliativa, urticaria, edema angioneurótico, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asma, tendinitis, bursitis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, hepatitis activa crónica autoinmune, hepatitis, cirrosis, alopecia inflamatoria del cuero cabelludo, paniculitis, psoriasis, quistes inflamados, piodermia gangrenosa, pemphigus vulgaris, penfigoide bulloso, dermatomiositis, fascitis eosinófila, policondritis recidivante, vasculitis inflamatoria, sarcoidosis, enfermedad de Sweet, leprosia reactiva de tipo 1, hemangiomas capilares, liquen plano, eritema nodular, acné, hirsutismo, necrolisis epidérmica tóxica, eritema multiforme, linfoma de células T cutáneas, enfisema, enfermedad de Alzheimer y esclerosis múltiple.
Como se usa en la presente memoria, el término "insuficiencia cardiaca congestiva" (CHF) o "enfermedad cardiaca congestiva" se refiere a un estado patológico del sistema cardiovascular mediante el cual el corazón es incapaz de bombear eficazmente un volumen adecuado de sangre para cubrir las necesidades de los tejidos y de los sistemas de órganos corporales. Comúnmente, la CHF se caracteriza por la insuficiencia ventricular izquierda (disfunción sistólica) y la acumulación de fluido en los pulmones, atribuyéndose la causa subyacente a uno o más estados patológicos cardiacos o cardiovasculares, incluyendo enfermedad de las arterias coronarias, infarto de miocardio, hipertensión, diabetes, enfermedad cardiaca valvular y cardiomiopatía. El término "insuficiencia cardiaca congestiva diastólica" se refiere a un estado de la CHF caracterizado por la afección de la capacidad que tiene el corazón para relajarse adecuadamente y llenarse de sangre. Por el contrario, el término "insuficiencia cardiaca congestiva sistólica" se refiere a un estado de la CHF caracterizado por la afección de la capacidad que tiene el corazón para contraerse adecuadamente e impulsar la sangre.
Como cualquier experto en la técnica sabrá, los trastornos patológicos pueden presentarse como una condición "crónica" o un episodio "agudo". El término "crónico", como se usa en la presente memoria, significa una condición que progresa lentamente y continúa durante un largo período de tiempo. Como tales, las condiciones crónicas se tratan cuando son diagnosticadas, continuando el tratamiento mientras dura la enfermedad. Por el contrario, el término "agudo" significa un evento o un ataque exacerbado, de duración corta, seguido por un período de remisión. De este modo, el tratamiento de los trastornos patológicos contempla tanto eventos agudos como condiciones crónicas. En un evento agudo, el compuesto se administra cuando aparecen los síntomas, y se suspende cuando éstos desaparecen. Como se describe anteriormente, las condiciones crónicas se tratan en el transcurso de la enfermedad.
Como se usa en la presente memoria, el término "paciente" se refiere a un mamífero, tal como un ratón, un jerbo, una cobaya, una rata, un perro o un ser humano. Se entenderá, sin embargo, que el paciente preferido es un ser humano. Como se usa en la presente memoria, los términos "tratar" o "tratamiento" significan cada uno aliviar síntomas, eliminar la causa de los síntomas resultantes bien temporal o permanentemente, y evitar, retrasar la aparición, o invertir la progresión o la gravedad de los síntomas resultantes del trastorno concreto. Como tales, los procedimientos de esta invención engloban tanto la administración terapéutica como la profiláctica.
Como se usa en la presente memoria, el término "cantidad eficaz" se refiere a la cantidad o a la dosis del compuesto, tras una administración única o múltiple al paciente, que proporciona el efecto deseado en el paciente sometido a un diagnóstico o un tratamiento. La cantidad eficaz puede ser fácilmente determinada por el profesional que esté realizando el diagnóstico, como un experto en la técnica, mediante el uso de técnicas conocidas y observando los resultados obtenidos en circunstancias análogas. En la determinación de la cantidad o la dosis eficaz del compuesto administrado, el profesional que realiza el diagnóstico considera un número de factores incluyendo, pero no limitándose a: la especie de mamífero; su tamaño, edad y estado general de salud; el grado de implicación o la gravedad de la enfermedad implicada; la respuesta del paciente en particular; el compuesto administrado en concreto; el modo de administración; las características de biodisponibilidad de la preparación administrada; el régimen posológico seleccionado; el uso de medicación concomitante; y otras circunstancias relevantes.
La dosis diaria más común contendrá de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg de cada compuesto usado en el presente procedimiento de tratamiento. Preferiblemente, las dosis diarias serán de aproximadamente 0,05 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg, más preferiblemente, de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 25 mg/kg.
La administración oral es una vía preferida de administración de los compuestos empleados en la presente invención, bien administrados solos o como una combinación con compuestos capaces de actuar como un modulador del receptor de mineralocorticoides. La administración oral, sin embargo, no es la única vía, ni la única vía preferida. Otras vías preferidas de administración incluyen las vías transdérmica, percutánea, pulmonar, intravenosa, intramuscular, intranasal, bucal, sublingual o intrarrectal. Cuando se administra el modulador de receptores nucleares de hormonas esteroideas como una combinación de compuestos, uno de los compuestos se puede administrar por una vía, tal como oral, y el otro se puede administrar por la vía transdérmica, percutánea, pulmonar, intravenosa, intramuscular, intranasal, bucal, sublingual o intrarrectal, según lo requieran las circunstancias particulares. Se puede variar la vía de administración de cualquier modo, estando limitada por las propiedades físicas de los compuestos, así como la comodidad del paciente y del profesional que le atienda.
Los compuestos empleados en la presente invención se pueden administrar como composiciones farmacéuticas y, por tanto, las composiciones farmacéuticas que incorporan los compuestos de fórmula I, y más concretamente, los nuevos compuestos de fórmula I, son realizaciones importantes de la presente invención. Tales composiciones pueden adoptar cualquier forma física que sea farmacéuticamente aceptable, pero las composiciones farmacéuticas administradas oralmente son particularmente preferidas. Tales composiciones farmacéuticas contienen, como ingrediente activo, una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I, incluyendo las sales y los hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos, estando la cantidad eficaz relacionada con la dosis diaria del compuesto por ser administrado. Cada unidad de dosis puede contener la dosis diaria de un determinado compuesto, o puede contener una parte de la dosis diaria, tal como la mitad o un tercio de la dosis. La cantidad de cada compuesto contenida en cada unidad de dosis depende de la identidad del compuesto en particular seleccionado para la terapia y de otros factores, tales como la indicación para la que se administra. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden estar formuladas para que proporcionen una liberación rápida, sostenida o retardada del ingrediente activo tras su administración al paciente empleando procedimientos conocidos.
La siguiente descripción proporciona procedimientos comunes para preparar composiciones farmacéuticas que incorporan los compuestos de la presente invención. Sin embargo, lo siguiente no pretende, de ningún modo, limitar el ámbito de las composiciones farmacéuticas proporcionadas por la presente invención.
Las composiciones están preferiblemente formuladas en una forma de dosificación unitaria, conteniendo cada dosis de aproximadamente 1 aproximadamente 500 mg de cada compuesto individualmente o en una única forma farmacéutica unitaria, más preferiblemente, de aproximadamente 5 a aproximadamente 300 mg (por ejemplo, 25 mg). El término "forma farmacéutica unitaria" se refiere a una unidad físicamente diferenciada adecuada como dosis unitarias para un paciente, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de material activo calculada para que produzca el efecto terapéutico deseado, en asociación con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéutico adecuado.
Los ingredientes inertes y la manera de formulación de las composiciones farmacéuticas son los convencionales. Se pueden usar aquí los procedimientos habituales de formulación usados en la Ciencia Farmacéutica. Se pueden usar todos los tipos habituales de composiciones, incluyendo comprimidos, comprimidos masticables, cápsulas, soluciones, soluciones parentales, pulverizados o polvos intranasales, pastillas, supositorios, parches transdérmicos y suspensiones. En general, las composiciones contienen del aproximadamente 0,5% al aproximadamente 50% del compuesto en total, dependiendo de las dosis deseadas y del tipo de composición por usar. Sin embargo, la cantidad de compuesto se define mejor como la "cantidad eficaz", es decir, la cantidad de cada compuesto que proporciona la dosis deseada al paciente en necesidad del tal tratamiento. La actividad de los compuestos empleados en la presente invención no depende de la naturaleza de la composición, y de ahí, que las composiciones se seleccionen y se formulen únicamente a efectos de comodidad y ahorro económico.
Las cápsulas se preparan mezclando el compuesto con un diluyente adecuado y llenando las cápsulas con la cantidad apropiada de mezcla. Los diluyentes habituales incluyen sustancias inertes en polvo, tales como almidones, celulosa en polvo, especialmente, celulosa cristalina y microcristalina, azúcares tales como fructosa, manitol y sacarosa, harina en grano y polvos comestibles similares.
Los comprimidos se preparan mediante la compresión directa, mediante granulación en húmedo o mediante granulación en seco. Sus formulaciones incorporan habitualmente diluyentes, aglutinantes, lubricantes y desintegrantes, así como el compuesto. Los diluyentes más comunes incluyen, por ejemplo, diversos tipos de almidón, lactosa, manitol, caolín, fosfato de calcio o sulfato, sales inorgánicas, tales como cloruro de sodio y azúcar en polvo. Los derivados de celulosa en polvo también son útiles Los aglutinantes de comprimidos más comunes son sustancias tales como almidón, gelatina y azúcares, tales como lactosa, fructosa, glucosa y similares. Las gomas naturales y sintéticas también son convenientes, incluyendo acacia, alginatos, metilcelulosa, polivinilpirrolidina y similares. El polietilenglicol, la etilcelulosa y las ceras también pueden servir como aglutinantes.
Los comprimidos están habitualmente revestidos con azúcar como aroma y sellante. Los compuestos también se pueden formular como comprimidos masticables, usando grandes cantidades de sustancias de un sabor agradable tales como manitol en la formulación, tratándose actualmente de una práctica extendida. Ahora también se usan con frecuencia las formulaciones de tipo comprimido que se disuelven instantáneamente para garantizar que el paciente consuma la forma farmacéutica y evitar la dificultad de tener que tragar objetos sólidos que resulta tan molesta para algunos pacientes.
A menudo se necesita un lubricante en las formulaciones en comprimidos para evitar que el comprimido y los ponches se queden pegados en el molde. El lubricante se selecciona de entre sólidos resbaladizos tales como el talco, el estearato de magnesio y de calcio, el ácido esteárico y los aceites vegetales hidrogenados.
Los desintegrantes de comprimidos son sustancias que se hinchan cuando se humedecen para romper el comprimido y liberar el compuesto. Incluyen almidones, arcillas, celulosas, alginas y gomas. Más concretamente, se pueden usar, por ejemplo, almidones de maíz y patata, metilcelulosa, agar, bentonita, celulosa de madera, esponja natural en polvo, resinas de intercambio catiónico, ácido algínico, goma gar, pulpa de cítrico y carboximetilcelulosa, así como laurilsulfato de sodio.
Habitualmente, se usan formulaciones entéricas para proteger un ingrediente activo de los contenidos altamente ácidos del estómago. Tales formulaciones se crean revistiendo una forma farmacéutica sólida con una película de un polímero que es insoluble en medios ácidos, y soluble en medios básicos. Los ejemplos de películas son ftalato de acetato de celulosa, ftalato de polivinil-acetato, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa y succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa.
Si se desea administrar el compuesto como un supositorio, se pueden usar las bases habituales. La mantequilla de cacao es una base de supositorio tradicional que se puede modificar mediante la adición de ceras para elevar ligeramente su punto de fusión. Las bases de supositorio miscibles en agua que comprenden, particularmente, polietilenglicoles de diversos pesos moleculares también son ampliamente usadas.
Últimamente, se han hecho populares los parches transdérmicos. Comúnmente, comprenden una composición resinosa en la que los fármacos se disolverán, o se disolverán parcialmente, que se mantiene en contacto con la piel mediante una película que protege la composición. Muchas han sido las patentes que han aparecido en este campo últimamente. También se usan otras composiciones en parche más complicadas, particularmente, aquéllas que tienen una membrana perforada por innumerables poros a través de los cuales los fármacos son bombeados mediante la acción osmótica.
Cualquier experto habitual en la técnica entiende que los procedimientos según lo descrito anteriormente también se pueden aplicar fácilmente a un procedimiento para tratar trastornos patológicos susceptibles a la modulación por receptores nucleares de hormonas esteroideas y, particularmente, la insuficiencia cardiaca congestiva.
Aspectos particulares de los usos de la invención
La siguiente lista presenta varios agrupamientos de determinados sustituyentes y determinadas variables para los compuestos de fórmula I. Se entenderá que ciertos usos según lo descrito en la presente memoria, que emplean compuestos de fórmula I que tienen tales sustituyentes o variables particulares, representan aspectos particulares de los usos de la presente invención. También se entenderá que cada uno de estos agrupamientos de los sustituyentes y las variables particulares se puede combinar con otros agrupamientos proporcionados para crear todavía más aspectos particulares de los usos de la presente invención.
De este modo, un aspecto particular de los usos de la presente invención es uno en el que el compuesto es un compuesto de fórmula I, en la que:
(a) "A" representa
15
(b) "B" representa
16 
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(c) "C" representa un heterociclo benzofusionado que tiene un sustituyente de no hidrógeno en al menos uno de los R1-R3, que dicho heterociclo benzofusionado tiene un sustituyente de no hidrógeno representado por los siguientes:
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17 
\vskip1.000000\baselineskip
(d) X-Y representa -CH_{2}-CH_{2}-;
(e) X-Y representa -CH_{2}-O-;
(f) X-Y representa -O-CH_{2}-;
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Otros aspectos particulares son aquellos usos en los que el compuesto por ser administrado es un compuesto de fórmula I, en la que R^{4} a R^{7} son como se definen a continuación:
(a) R^{4} a R^{7} representan cada uno independientemente halo;
(b) R^{4} a R^{7} representan cada uno independientemente bromo, cloro o flúor;
(c) R^{4} a R^{7} representan cada uno independientemente hidroxilo;
(d) R^{4} a R^{7} representan cada uno independientemente alquilo(C_{1}-C_{6});
(e) R^{4} a R^{7} representan cada uno independientemente metilo, etilo, isopropilo o 2-metilpropilo;
(f) R^{4} a R^{7} representan cada uno independientemente metilo;
(g) R^{4} a R^{7} representan cada uno independientemente alcoxilo(C_{1}-C_{6});
(h) R^{4} a R^{7} representan cada uno independientemente metoxilo, metiletoxilo, etoxilo o propiloxilo;
(i) R^{4} a R^{7} representan cada uno independientemente metoxilo;
(j) R^{4} a R^{7} representan cada uno independientemente OR^{14};
(k) R^{4} a R^{7} representan cada uno independientemente OR^{14}, en el que R^{14} representa alquil(C_{1}-C_{4})-arilo, alquil(C_{1}-C_{4})-arilo sustituido, alquil(C_{1}-C_{4})-heterociclo o alquil(C_{1}-C_{4})-cicloalquilo(C_{3}-C_{7});
(l) R^{4} a R^{7} representan cada uno independientemente OR^{14}, en el que R^{14} representa ciclopropilmetilo, bencilo, feniletilo, metoxifeniletilo o un grupo de fórmula:
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18 
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(m) R^{4} a R^{7} representan cada uno independientemente un grupo de fórmula:
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19 
\vskip1.000000\baselineskip
(n) R^{4} a R^{7} representan cada uno independientemente ciclopropilmetoxilo;
(o) R^{4} a R^{7} representan cada uno independientemente hidrógeno.
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Otros aspectos particulares más de los usos de la presente invención son aquéllos en los que el compuesto por ser administrado es un compuesto de fórmula I, en la que R^{4} y R^{6} son como se definen a continuación:
(a) R^{4} y R^{6} representan cada uno independientemente cloro, bromo o flúor;
(b) R^{4} y R^{6} representan cada uno independientemente hidroxilo;
(c) R^{4} y R^{6} representan cada uno independientemente metilo, etilo, propilo o isopropilo;
(d) R^{4} y R^{6} representan cada uno independientemente metoxilo, etoxilo, propiloxilo o metiletoxilo;
(e) R^{4} y R^{6} representan cada uno independientemente OR^{14}, en el que R^{14} representa alquil(C_{1}-C_{4})-cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), alquil(C_{1}-C_{4})-arilo, alquil(C_{1}-C_{4})-arilo sustituido o alquil(C_{1}-C_{4})-heterociclo;
(f) R^{4} y R^{6} representan cada uno independientemente OR^{14}, en el que R^{14} representa ciclopropilmetilo, feniletilo, metoxifeniletilo o un grupo de fórmula:
20
(a) R^{4} y R^{6} representan cada uno independientemente ciclopropilmetoxilo;
(b) R^{4} y R^{6} representan cada uno independientemente un grupo de fórmula:
21
(c) o R^{4} y R^{6} representan cada uno independientemente hidrógeno.
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Otros aspectos particulares más de los usos de la presente invención son aquéllos en los que el compuesto por ser administrado es un compuesto de fórmula I, en la que R^{5} y R^{7} son como se definen a continuación:
(a) R^{5} y R^{7} representan cada uno independientemente hidrógeno, hidroxilo, halo, alquil(C_{1}-C_{6}) o alcoxilo(C_{1}-C_{6});
(b) R^{5} y R^{7} representan cada uno independientemente hidroxilo;
(c) R^{5} y R^{7} representan cada uno independientemente cloro, bromo o flúor;
(d) R^{5} y R^{7} representan cada uno independientemente metilo o metoxilo; o
(e) R^{5} y R^{7} representan cada uno independientemente hidrógeno.
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Otros aspectos particulares más de los usos de la presente invención son aquéllos en los que el compuesto por ser administrado es un compuesto de fórmula I, en la que R^{8} es como se define a continuación:
(a) R^{8} representa bromo, cloro o flúor;
(b) R^{8} representa metilo, etilo, propilo, isopropilo o 2-metilpropilo;
(c) R^{8} representa hidroximetilo;
(d) R^{8} representa alquil(C_{1}-C_{4})-alcoxilo(C_{1}-C_{6});
(e) R^{8} representa metoximetilo;
(f) R^{8} representa COR^{12}, en el que R^{12} representa metoxilo o etoxilo; o
(g) R^{8} representa hidrógeno.
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Además, se entenderá que un aspecto más particular de los usos de la presente invención es aquél en el que el compuesto por ser administrado es cualquier compuesto de fórmula I ejemplificado en la presente memoria.
Aspectos particulares de los compuestos de la invención
La siguiente lista presenta varios agrupamientos de determinados sustituyentes y determinadas variables para los nuevos compuestos de fórmula I. Se entenderá que los nuevos compuestos de fórmula I que tienen tales sustituyentes y variables particulares representan aspectos particulares de la presente invención. También se entenderá que cada uno de estos agrupamientos se puede combinar con otros agrupamientos proporcionados para crear todavía más aspectos particulares de la presente invención.
De este modo, un aspecto particular de los nuevos compuestos de fórmula I es uno en el que:
(a) "A" representa
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22 
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(b) "B" representa
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23 
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(c) "C" representa un heterociclo benzofusionado que tiene un sustituyente de no hidrógeno en al menos uno de los R1-R3, siendo dicho heterociclo benzofusionado que tiene un sustituyente de no hidrógeno proporcionado por los siguientes:
24
(d) X-Y representa -CH_{2}-CH_{2}-;
(e) X-Y representa -CH_{2}-O-;
(f) X-Y representa -O-CH_{2}-;
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Otros aspectos particulares son aquellos compuestos de fórmula I, en la que R^{4} a R^{7} son como se definen a continuación:
(a) R^{4} a R^{7} representan cada uno independientemente halo;
(b) R^{4} a R^{7} representan cada uno independientemente bromo, cloro o flúor;
(c) R^{4} a R^{7} representan cada uno independientemente hidroxilo;
(d) R^{4} a R^{7} representan cada uno independientemente alquilo(C_{1}-C_{6});
(e) R^{4} a R^{7} representan cada uno independientemente metilo, etilo, isopropilo o 2-metilpropilo;
(f) R^{4} a R^{7} representan cada uno independientemente metilo;
(g) R^{4} a R^{7} representan cada uno independientemente alcoxilo(C_{1}-C_{6});
(h) R^{4} a R^{7} representan cada uno independientemente metoxilo, metiletoxilo, etoxilo o propiloxilo;
(i) R^{4} a R^{7} representan cada uno independientemente metoxilo;
(j) R^{4} a R^{7} representan cada uno independientemente OR^{14};
(k) R^{4} a R^{7} representan cada uno independientemente OR^{14}, en el que R^{14} representa alquil(C_{1}-C_{4})-arilo, alquil(C_{1}-C_{4})-arilo sustituido, alquil(C_{1}-C_{4})-heterociclo o alquil(C_{1}-C_{4})-cicloalquilo(C_{3}-C_{7});
(l) R^{4} a R^{7} representan cada uno independientemente OR^{14}, en el que R^{14} representa ciclopropilmetilo, bencilo, feniletilo, metoxifeniletilo o un grupo de fórmula:
25
(m) R^{4} a R^{7} representan cada uno independientemente un grupo de fórmula:
26
(n) R^{4} a R^{7} representan cada uno independientemente ciclopropilmetoxilo;
(o) R^{4} a R^{7} representan cada uno independientemente hidrógeno.
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Otros aspectos particulares más de los nuevos compuestos de la presente invención son aquéllos en los que el compuesto es un compuesto de fórmula I, en la que R^{4} y R^{6} son como se definen a continuación:
(a) R^{4} y R^{6} representan cada uno independientemente cloro, bromo o flúor;
(b) R^{4} y R^{6} representan cada uno independientemente hidroxilo;
(c) R^{4} y R^{6} representan cada uno independientemente metilo, etilo, propilo o isopropilo;
(d) R^{4} y R^{6} representan cada uno independientemente metoxilo, etoxilo, propiloxilo o metiletoxilo;
(e) R^{4} y R^{6} representan cada uno independientemente OR^{14}, en el que R^{14} representa alquil(C_{1}-C_{4})-cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), alquil(C_{1}-C_{4})-arilo, alquil(C_{1}-C_{4})-arilo sustituido o alquil(C_{1}-C_{4})-heterociclo;
(f) R^{4} y R^{6} representan cada uno independientemente OR^{14}, en el que R^{14} representa ciclopropilmetilo, feniletilo, metoxifeniletilo o un grupo de fórmula:
27
(g) R^{4} y R^{6} representan cada uno independientemente ciclopropilmetoxilo;
(h) R^{4} y R^{6} representan cada uno independientemente un grupo de fórmula:
28
(i) R^{4} y R^{6} representan cada uno independientemente hidrógeno.
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Otros aspectos particulares más de los nuevos compuestos de la presente invención son aquéllos en los que el compuesto es un compuesto de fórmula I, en la que R^{5} y R^{7} son como se definen a continuación:
(a) R^{5} y R^{7} representan cada uno independientemente hidrógeno, hidroxilo, halo, alquil(C_{1}-C_{6}) o alcoxilo(C_{1}-C_{6});
(b) R^{5} y R^{7} representan cada uno independientemente hidroxilo;
(c) R^{5} y R^{7} representan cada uno independientemente cloro, bromo o flúor;
(d) R^{5} y R^{7} representan cada uno independientemente metilo o metoxilo;
(e) R^{5} y R^{7} representan cada uno independientemente hidrógeno.
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Otros aspectos particulares más de los nuevos compuestos de la presente invención son aquéllos en los que el compuesto de fórmula I es uno en el que R^{8} es como se define a continuación:
(a) R^{8} representa bromo, cloro o flúor;
(b) R^{8} representa metilo, etilo, propilo, isopropilo o 2-metilpropilo;
(c) R^{8} representa hidroximetilo;
(d) R^{8} representa alquil(C_{1}-C_{4})-alcoxilo(C_{1}-C_{6});
(e) R^{8} representa metoximetilo;
(f) R^{8} representa COR^{12}, en el que R^{12} representa metoxilo o etoxilo; o
(g) R^{8} representa hidrógeno.
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Además, se entenderá que un aspecto más particular de los nuevos compuestos de la presente invención es aquél en el que el compuesto es cualquier nuevo compuesto de fórmula I ejemplificado en la presente memoria.
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Todos los compuestos de fórmula I, incluyendo los nuevos compuestos de fórmula I, se pueden preparar químicamente, por ejemplo, siguiendo las rutas sintéticas expuestas en los esquemas que figuran a continuación. Sin embargo, la siguiente descripción no pretende limitar el ámbito de la presente invención de ningún modo. Por ejemplo, las etapas sintéticas específicas para las rutas descritas para la síntesis de los compuestos de un determinado apartado de la presente memoria se pueden combinar de diferentes modos, o en combinación con las etapas de diferentes esquemas, para preparar más compuestos de fórmula I o compuestos de un apartado diferente. Por ejemplo, las condiciones descritas en el esquema III, etapa C, se pueden emplear para sintetizar los productos finales de muchos de los compuestos de fórmula I, incluyendo, por ejemplo, derivados en los que el puente representado por -X-Y- contiene un heteroátomo o un grupo que contiene un heteroátomo en la posición X o Y.
Todos los sustituyentes, a no ser que se indique lo contrario, son como se definen anteriormente. Los reactivos y los materiales iniciales están fácilmente disponibles para cualquier experto habitual en la técnica. Por ejemplo, cualquier experto habitual en la técnica puede preparar ciertos reactivos o materiales iniciales siguiendo los procedimientos revelados en J. Prakt. Chem. 333 (4) (1991); J. Marsh, "Advanced Organic Chemistry" (4ª edición); J. Med. Chem. (1990); J. S. Buck y W. S. Ide, Organic Synthesis Coll. Vol. II, 622-623, (1943) J. P. Wolfe y S. L. Buchwald, "Organic Síntesis", (78) 23-31 (2000); Tetrahedron Letters, 39 (51) 9365-9368 (1998); F. Kurzer, "Organic Synthesis", Coll. Vol. (IV) 49 (1963); y "Synthetic Communications", 1129-1135 (1991). Se pueden encontrar más reactivos, materiales iniciales o procedimientos útiles en M. Kurokawa, F. Sato, Y. Masuda, T. Yoshida e Y. Ochi, Chem. Pharm. Bull., 39; 10; (1991) 2564-5273, Y. Ohishi, H. Yoshitaka, M. Mitsuo, T. Mukai, K. Kimura, M. Nagahara, Chem. Pharm. Bull., 38; 4; (1990) 1066-1068, Inman, Raiford, JACS; 56 (1934) 1586-1587, Clark, Pessolano, JACS; 80 (1958) 1662, P. Bollinger, P. Cooper.; H. U. Gubler, A. Leutwiler, T. Payne Helv. Chim. Acta; 73; (1990); 1197, G. Vassilikogimnakis, M. Hatzimarinaki, M. Orfanapoulos J. Org. Chem., 65, 8180; Y. Girard, J. G. Atkinson, P. C. Belanger, J. J. Fuentes, J. Rokach, C. S. Rooney, D. C. Remy, C. A. Hunt J. Org. Chem., 48; (1983); 3220, D. S. Matteson, D. Majumder Organometallics, 2;(1983); 230; "Journal of Heterocyclic Chemistry", 73; (1971); "Journal of Medicinal Chemistry", 33; (1990); 3095, "Journal of Organic Chemistry", 60; (1995); 7508, Bergmann, E. D., Solomonovici, A., Synthesis, (1970); 183-189, Poirier et al., Org. Letters, 3; 23; (2001); 3795-3798, patente española ES2092957 A1 (1996); Brown, C., et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans. I, 3007 (1982); Deck, L. M., et al., Org. Prep. Proceed. Int., 22(4); 495-500, (1990); Lee, J.C., et al., Synth. Comm., 25(9), 1367-1370 (1995); Ho, Z. C., et al., Tetrahedron, 52(41), 13189-13200 (1996); M. Murata, T. Takashi, S. Watanabe y Y. Yusuru, J. Org. Chem.; 65 (1) 164-168 (2000); y T. Ishiyama, M. Murata, N. Miyaura, J. Org. Chem., 60(23), 7508-7510 (1995). Se pueden elaborar otros reactivos o materiales iniciales necesarios mediante procedimientos que se seleccionan de técnicas estándar de Química Orgánica o Heterocíclica, técnicas que son análogas a la síntesis de compuestos estructuralmente similares conocidos y a procedimientos descritos en los ejemplos que se presentan a continuación, incluyendo cualquier procedimiento nuevo.
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Esquema I
29
En el esquema I, etapa A, primero se genera el anión de litio de dibenzosuberano usando una base apropiada, tal como n-butil-Li, sec-butil-Li o t-butil-Li a aproximadamente -78 a 25ºC en un disolvente inerte, tal como THF, dietiléter o diglima, durante aproximadamente 0,5-5 horas. Una vez completada la generación del anión, se enfría la solución hasta aproximadamente -25 a 10ºC y se añade una solución de un derivado de benzaldehído sustituido o no sustituido de fórmula (6) y se aísla el correspondiente carbinol de fórmula (7).
En el esquema I, etapa B, se deshidrata el carbinol hasta obtener el correspondiente derivado de olefina usando H_{2}SO_{4} concentrado al 1-25% en ácido acético glacial a una temperatura de aproximadamente 25 a 100ºC durante aproximadamente 1 a 24 horas. El producto, en el que Z es, por ejemplo, halo o alcoxilo(C_{1}-C_{4}), se puede entonces purificar usando técnicas estándar, tales como cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con un eluyente adecuado, tal como acetato de etilo y hexano.
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Esquema II
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30 
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En el esquema II, etapa A, se convierte fácilmente un compuesto en el que hay un sustituyente de metoxilo en el anillo de fenilo en un derivado de fenol mediante el tratamiento bien con clorhidrato de piridina o con tribromuro de boro. Para una descripción más detallada de la formación de fenoles a partir de metiléteres, véase J. Marsh, "Advanced Organic Chemistry" (4ª edición) 433-434.
En el esquema II, etapa B, se puede convertir el derivado de fenol en, por ejemplo, un derivado de fluorometoxilo, usando procedimientos estándar según lo detallado en J. Med. Chem. 1230-1241 (1990). Es posible purificar todos los productos usando técnicas estándar conocidas en la técnica, tales como cromatografía sobre gel de sílice, con un eluyente adecuado, tal como acetato de etilo y hexano.
El esquema III proporciona procedimientos para la síntesis de compuestos empleando condiciones de acoplamiento de Suzuki.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema III
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31 
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En el esquema III, etapa A, se disuelve el derivado de dibenzosuberano (10) en un disolvente apropiado, tal como dietiléter, dioxano o tetrahidrofurano, y se añaden de 1 a 5 equivalentes de bromuro de metilmagnesio. Tras 2-24 horas, se convierte el derivado de carbinol intermedio en el derivado de exometileno enfriando hasta 0ºC y añadiendo HCl. Tras agitar durante aproximadamente 1-18 horas, se agita la reacción con EtOAc y agua. Se seca la solución orgánica (MgSO_{4}) y se concentra. Se purifica el producto crudo de estructura (12) mediante una cromatografía de columna de trayecto corto (gel de sílice, hexano que contiene EtOAc).
En la etapa B, se disuelve el compuesto de estructura (12) en un disolvente, tal como cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono o 1,2-dicloroetano, y se trata con un ligero exceso de tribromuro de dimetilaminopiridina. Se agita la reacción a temperatura ambiente durante 1-24 horas. Se detiene el exceso de reactivo de bromación con Na_{2}SO_{3} y se divide la reacción entre agua y disolvente orgánico. Se seca el disolvente (Na_{2}SO_{4}) y se concentra bajo una presión reducida para proporcionar el producto crudo de estructura (13). Se purifica el compuesto crudo de estructura (13) mediante una cromatografía de columna de trayecto corto (gel de sílice, hexano que contiene
EtOAc).
En la etapa D, se preparan los derivados de estructura (14) añadiendo t-BuLi en porciones (reacción exotérmica) a una solución de bromuro de vinilo (13) en THF seco a -78ºC bajo N_{2}. Se agita la reacción a -78ºC durante 45 min y luego se añade borato de trimetilo. Se calienta la reacción hasta la temperatura ambiente y se agita durante aproximadamente 30 min más. Luego se concentra la mezcla usando procedimientos estándar, se añaden etilenglicol y tolueno, y se somete la reacción a reflujo durante una noche. Entonces se enfría la reacción hasta la temperatura ambiente, se separan las capas y se extrae la capa de etilenglicol con tolueno. Luego se combinan las capas de tolueno y se concentran para proporcionar el compuesto de estructura (14). Entonces se puede purificar el producto crudo (14) mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo:hexanos:trietilamina.
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En la etapa C, se mezclan el bromuro de vinilo de estructura (13) y el ácido arilborónico en dioxano. Luego se añade Na_{2}CO_{3} acuoso 2,0M y se somete la reacción a una aspersión con N_{2} durante 5 min. Se añade Pd(PPh_{3})_{4} y se cierra de inmediato herméticamente la reacción. Se calienta la reacción hasta aproximadamente 70-100ºC durante aproximadamente 8-24 h. Luego se detiene la reacción con H_{2}O y se extrae el producto en CH_{2}Cl_{2}. Tras secar (Na_{2}SO_{4}) y concentrar, se purifica el producto crudo usando cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexanos hasta obtener el producto purificado.
En la etapa E, se calienta una mezcla de borato de vinilo de estructura (14), un cloroheterociclo sustituido o no sustituido, fluoruro de cesio y [1,1'-bis(difenilfosfin)-ferrocen]dicloropaladio (II) (complejo con CH_{2}Cl_{2} (1:1)) en dioxano a aproximadamente 50-100ºC durante aproximadamente 12-72 h. Se elimina el disolvente usando una corriente de nitrógeno y se agita el residuo resultante con H_{2}O y CH_{2}Cl_{2}, para cargarlo sobre un cartucho de extracción de fase sólida CE1005 Varian ChemElut. Se eluye con CH_{2}Cl_{2} y se concentra usando un procedimiento estándar para obtener el producto crudo, en el que hay un heterociclo o un heterociclo sustituido unido al núcleo tricíclico. Entonces se purifica el producto crudo mediante CLAR de fase inversa guiada por masas hasta obtener el producto purificado. Alternativamente, en la etapa E, se somete a una aspersión con N_{2} durante 10 min una mezcla de borato de vinilo de estructura (14), un cloroheterociclo sustituido o no sustituido, K_{2}CO_{3} y etanol. Se añade entonces Pd(PPh_{3})_{4} y se cierra de inmediato herméticamente la reacción. Se calienta la reacción hasta aproximadamente 70-100ºC durante aproximadamente 12-72 h. Luego se concentra la mezcla bajo N_{2}, y entonces se añaden H_{2}O (1 ml) y acetato de etilo (1 ml). Se carga el residuo sobre un cartucho de extracción de fase sólida CE1005 Varian ChemElut. Se eluye con acetato de etilo, se recoge y se concentra la reacción cruda. Entonces se puede purificar el producto crudo sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexanos hasta obtener el producto crudo en el que hay un heterociclo sustituido o no sustituido unido al núcleo tricíclico.
El esquema IV proporciona procedimientos para la síntesis de compuestos en los que los anillos A y/o B son anillos heterocíclicos.
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Esquema IV
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32 
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En el esquema IV, se añade una solución del bromuro de bencilmagnesio sustituido o no sustituido apropiado en THF A una solución de (10) en THF bajo Ar. Se agita la solución resultante durante aproximadamente 1-24 h a aproximadamente 25ºC antes de detenerla con cloruro de amonio acuoso saturado. Se filtra la mezcla y se lavan las sales de magnesio con dietiléter. Entonces se mezcla el filtrado con agua y salmuera, se seca (Na_{2}SO_{4}) y se concentra bajo una presión reducida. Luego es posible purificar el alcohol terciario resultante mediante cromatografía en columna (hexanos/acetato de etilo).
Se disuelve el carbinol crudo en CHCl_{3} y luego se añade ácido clorhídrico concentrado. Se agita la solución oscura resultante durante 2 h a aproximadamente 25ºC. Se añaden agua y CHCl_{3}, se separan las capas y se lava la capa orgánica sucesivamente con bicarbonato sódico acuoso saturado y salmuera. Luego se seca el producto crudo (MgSO_{4}) y se concentra mediante una evaporación giratoria. Entonces es posible purificar el material crudo mediante cromatografía por desorción súbita (hexanos/acetato de etilo) para proporcionar el producto final purificado (en el que A y/o B son, por ejemplo, anillos heterocíclicos).
Otros esquemas para la síntesis de los compuestos de la invención:
El esquema V proporciona procedimientos útiles para la síntesis de los compuestos de fórmula I, en los que el anillo "C" representa un derivado de bencimidazol N-sustituido.
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Esquema V
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33 
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En el esquema V, etapa A, se mezcla el 5-bromo-2-fluoro-nitrobenceno con aproximadamente 2 equivalentes de una amina sustituida, por ejemplo, 4-(2-aminoetil)morfolina, en THF Se agita la reacción a la temperatura ambiente durante aproximadamente 18 h. Se retira el THF bajo una presión reducida y se divide el residuo entre agua y acetato de etilo. Se seca la capa orgánica (MgSO_{4}) y se concentra para proporcionar el compuesto de estructura (15).
En el esquema V, etapa B, se disuelve el compuesto de estructura (15) en acetato de etilo o THF y se añade Pt/C al 5% (sulfurado). Se coloca la suspensión bajo gas de hidrógeno a 413,7 kPa a temperatura ambiente durante aproximadamente 18 h. Entonces se filtra la reacción y se concentra para proporcionar, por ejemplo, el compuesto de estructura (16) como un aceite rojo oscuro. Luego se puede purificar el compuesto (16), por ejemplo, usando un tapón corto de gel de sílice y NH_{3} 2N al 10% en MeOH/diclorometano.
En el esquema V, etapa C, se mezcla el compuesto de estructura (16) con NaHCO_{3}, agua y metanol. Lentamente, se añade cloroformiato de fenilo (aproximadamente 1,5 equivalentes) y se agita la reacción durante aproximadamente 1 h a temperatura ambiente. Luego se añade NaOH 5N (aproximadamente 1,5 equivalentes) y se agita la reacción durante una noche a temperatura ambiente. Se recoge el sólido de la estructura (17) mediante filtración al vacío y se lava con metanol.
En el esquema V, etapa D, se enfría, bajo una manta de nitrógeno, una solución del compuesto (17) en THF hasta aproximadamente 5ºC, y se añade bromuro de etilmagnesio 3N. Tras aproximadamente ½ h, se enfría la reacción hasta aproximadamente -72ºC y se añade lentamente t-BuLi 1,7M. Se deja calentar la reacción hasta aproximadamente
-55ºC, luego se añade trimetilborato y se deja agitar la reacción a temperatura ambiente durante una noche. Luego se añade HCl 5N y se agita la reacción durante aproximadamente 4 h. Se ajusta el pH hasta aproximadamente 6-7 y se extrae el ácido borónico crudo en acetato de etilo, se seca y se concentra para proporcionar el ácido crudo que luego es suspendido con tolueno, y se añade pinacol. Se calienta la reacción brevemente y se agita durante una noche. Se añaden acetato de etilo y NaHCO_{3} acuoso, se extraen los orgánicos con agua y se evapora la capa orgánica seca (MgSO_{4}) hasta proporcionar el producto purificado del compuesto (18).
El esquema VI proporciona más procedimientos para la síntesis de compuestos en los que el anillo "A" y/o "B" representa un anillo heterocíclico, y muestra además la metodología para preparar derivados de vinil-borato-éster intermedios útiles.
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Esquema VI
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34 
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En el esquema VI, etapa A, se añade aproximadamente un equivalente de, por ejemplo, 5,6-dihidro-benzo[d]pirrolo[1,2-a]azepin-11-ona (estructura (29)) (véase Y. Girard, J. G. Atkinson, P. C. Belanger, J. J. Fuentes, J. Rokach, C. S. Rooney, D. C. Remy, C. A. Hunt, J. Org. Chem. 1983, 48, 3220) en THF a una solución de aproximadamente 2,5 equivalentes de litio(trimetilsilil)metanoboronato de pinicol (véase D. S. Matteson, D. Majumder, Organometallics 1983, 2, 230), aproximadamente 1 equivalente de TMEDA, aproximadamente 2,5 equivalentes de tetrametilpiperidina (TMP) y THF a aproximadamente -78ºC. Se deja calentar la disolución hasta la temperatura ambiente y se agita durante aproximadamente 3,5 h antes de detenerla con un exceso de agua. Se extrae la reacción con Et_{2}O (x 4), se seca (MgSO_{4}) y se concentra bajo una presión reducida. Entonces se puede purificar el residuo crudo mediante técnicas estándar, tales como cromatografía en columna (EtOAc del 5% al 10%:hexanos) para proporcionar el isómero E y el isómero Z puros de estructura (30).
En el esquema VI, etapa B, se trata el compuesto de estructura (30) según los procedimientos descritos en el esquema III, etapa C, para proporcionar el isómero E y Z del compuesto según lo mostrado.
El esquema VII proporciona procedimientos para la síntesis de compuestos de fórmula I en los que el anillo "A" y/o "B" representa un anillo heterocíclico.
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Esquema VII
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35 
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En el esquema VII, etapa A, se disuelve diisopropilamina en tetrahidrofurano seco y se enfría la mezcla resultante hasta aproximadamente -78ºC. Entonces se añade butil-litio y se calienta la mezcla de reacción hasta aproximadamente 0ºC, y luego se añade una suspensión fina de ácido 2-metil-nicotínico en THF (25 ml) en porciones durante aproximadamente 10 min. Se agita la suspensión resultante durante aproximadamente 1 h, luego se añade bromuro de 3-fluorobencilo, y se agita la mezcla durante aproximadamente 5 min. Se detiene la reacción con agua y se extrae con dietiléter. Se ajusta el pH de la capa acuosa hasta aproximadamente 3,1 con solución de ácido clorhídrico acuoso concentrado. Se trata la suspensión resultante con acetato de etilo y se agita hasta disolver todos los sólidos. Se separan las capas y se extrae la capa acuosa con acetato de etilo. Se concentran entonces los extractos combinados hasta la sequedad para proporcionar el compuesto de estructura (31).
En el esquema VII, etapa B, se combina el compuesto de estructura (31) con ácido polifosfórico (aproximadamente 100 g) y se calienta hasta aproximadamente 160ºC durante aproximadamente 6 h. Se deja enfriar lentamente la mezcla de reacción durante 12 h, luego se vuelve a calentar hasta aproximadamente 160ºC y se vierte en hielo. Se completa la transferencia usando agua y se ajusta el pH de la mezcla acuosa hasta aproximadamente 8,0 con solución de hidróxido de sodio acuoso al 50%. Se extrae el producto de estructura (32) con cloruro de metileno. Se secan las capas orgánicas combinadas con sulfato de magnesio, se filtran y se concentran. El compuesto de estructura (32) se puede entonces purificar usando técnicas estándar tales como cromatografía por desorción súbita (acetato de etilo al 25%/hexanos a acetato de etilo al 50%/hexanos) para proporcionar el producto purificado del compuesto de estructura (32). (Véase "Journal of Heterocyclic Chemistry" 1971, 73).
En el esquema VII, etapa C, se enfría una mezcla del compuesto (32) y THF seco hasta aproximadamente 0ºC. Se trata esta mezcla con bromuro de metilmagnesio, se detiene el enfriamiento y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante aproximadamente 15 min. Se detiene la reacción mientras se enfría con un baño de agua con hielo, añadiendo solución de cloruro de amonio acuoso saturado (50 ml). Se separan las capas y se extrae la capa acuosa con cloruro de metileno (2 x 50 ml). Se secan las capas orgánicas combinadas con sulfato de magnesio, se filtran y se concentran para proporcionar el producto intermedio de estructura (33) como un aceite crudo espeso. Sin mayor purificación, se disuelve el residuo en una solución de ácido sulfúrico, en ácido acético (3% en volumen, 50 ml), y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante aproximadamente 12-18 h. Se concentra la mezcla de reacción para eliminar el exceso de disolvente y se disuelve el residuo naranja resultante en solución de hidróxido de sodio acuoso 1N (25 ml) y acetato de etilo (50 ml). Se ajusta el pH de la mezcla resultante hasta aproximadamente 8 con solución de hidróxido de sodio acuoso 5N. Se separan las capas y se extrae la capa acuosa con acetato de etilo (2 x 50 ml). Se secan las capas orgánicas combinadas con sulfato de magnesio, se filtran y se concentran para proporcionar el compuesto de estructura (33).
En el esquema VII, etapa D, se trata el compuesto de estructura (33) según los procedimientos descritos en el esquema III, etapa B, para proporcionar el isómero E y Z del compuesto (34).
En el esquema VII, etapa E, se trata el compuesto de estructura (34) según los procedimientos descritos en el esquema III, etapa C, para proporcionar el isómero E y Z del compuesto de fórmula I.
El esquema VIII proporciona todavía más procedimientos para sintetizar los compuestos de fórmula I, en los que el anillo "A" y/o "B" representa un anillo heterocíclico y en los que el puente representado por -X-Y- contiene un heteroátomo o un grupo que contiene un heteroátomo en la posición bien X o Y.
Esquema VIII
36
En el esquema VIII, etapa A, se combinan el compuesto de estructura (35), por ejemplo, 8-fluoro-11H-10-oxa-1-aza-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-ona) (véase "Journal of Medicinal Chemistry" 1990, 33, 3095) con tetrahidrofurano anhidro (25 ml), y se enfría la solución hasta aproximadamente 0ºC. Entonces se añade reactivo de Tebbe (solución 0,5M/l en tolueno), se detiene el enfriamiento y se agita la mezcla durante aproximadamente 10 min. Se detiene la reacción añadiendo solución salina de Rochelle acuosa saturada y se agita la mezcla bifásica rápidamente durante aproximadamente 10 min. Se separan entonces las capas y se extrae la capa acuosa con acetato de etilo. Se secan las capas orgánicas combinadas con sulfato de magnesio, se filtran y se concentran. El producto crudo del compuesto (36) se puede entonces purificar usando técnicas estándar tales como cromatografía por desorción súbita (acetato de etilo al 25%/hexanos) para proporcionar el producto purificado de estructura (36).
En el esquema VIII, etapa B, se trata el compuesto de estructura (36) según los procedimientos descritos en el esquema III, etapa B, para proporcionar el isómero E y Z del compuesto (37).
En el esquema VIII, etapa C, se trata el compuesto de estructura (37) según los procedimientos descritos en el esquema III, etapa C, para proporcionar el isómero E y Z del compuesto de fórmula I.
El esquema IX proporciona procedimientos generales para la síntesis de los compuestos de fórmula I, en los que el anillo "A" y/o "B" contiene un resto de éter.
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Esquema IX
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37 
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En el esquema IX, etapa A, se trata el compuesto de estructura (i) (5-metilen-10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciclohepten-2-ol), preparado a partir de la 2-hidroxilo-10,11-dihidro-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-ona comercialmente disponibles usando procedimientos según lo descrito en el esquema III, etapa A, en condiciones según lo descrito en el esquema III, etapa B, para proporcionar el compuesto de estructura (ii) (5-bromometilen-10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciclohepten-2-ol).
En el esquema IX, etapa b, se añaden 2,5 equivalentes de resina de PS-TBD (comercialmente disponible: Argonaut Technologies) a un recipiente de vidrio fritado. Se tapa el fondo del recipiente y se añaden aproximadamente 1,0 equivalentes de 5-bromometilen-10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciclohepten-2-ol en acetonitrilo. Entonces se añaden aproximadamente 0,8 equivalentes del haluro de alquilo apropiado en acetonitrilo, se tapa la parte superior del recipiente, y se hace girar el recipiente durante aproximadamente 48-96 horas. Entonces se destapa el recipiente y se recoge el filtrado en un vial con tapón de rosca. Se lava la resina con acetonitrilo seguida por diclorometano. Se combina el filtrado con los lavados y se concentra al vacío.
Determinación de la actividad biológica
Para demostrar que los compuestos de la presente invención tienen afinidad por los receptores nucleares de las hormonas esteroideas, y que por tanto tienen la capacidad de modular los receptores nucleares de las hormonas esteroideas, se realizan ensayos de unión a RM y RG solubles. Todos los ligandos, radiolingados, disolventes y reactivos empleados en los ensayos de unión se encuentran fácilmente disponibles en fuentes comerciales o pueden ser sintetizados fácilmente por el experto habitual de la técnica.
Ensayo de unión a receptor de mineralocorticoides
Se clona un gen de RM humano de longitud completa procedente de una genoteca de ADNc de riñón humano o de cerebro humano. En síntesis, mediante el uso de cebadores de oligonucleótido sintéticos (Eli Lilly and Company, Indianápolis) dirigidos hacia los nucleótidos 20-54 y 3700-3666 del RM humano, se realiza una reacción en cadena de la polimerasa (PCR) en condiciones estándar usando una genoteca de ADNc humano. La reacción PCR se realiza en un volumen final de 50 \mul que contiene aproximadamente 1 \mul de 50 x solución madre de polimerasa; aproximadamente 1 \mul de 50 x solución madre de dNTP; aproximadamente 5 \mul de un tampón PCR apropiado; aproximadamente 1 \mul de cada cebador; aproximadamente 5 \mul de una genoteca de ADNc de riñón humano y de cerebro humano; y aproximadamente 36 \mul de agua. Se deja que la reacción se desnaturalice durante aproximadamente 30 segundos a 95 grados Celsius, que se atempere durante aproximadamente 30 segundos a 55 grados Celsius y que se prolongue durante aproximadamente 5 minutos a 72 grados Celsius, repitiéndose la secuencia durante un total de aproximadamente 35 ciclos. El producto de PCR deseado (3,68 kb) es confirmado por electroforesis sobre gel y posteriormente cortado del gel y almacenado a aproximadamente -20 grados Celsius hasta su extracción. Para extraer el producto de ADNc del gel de agarosa, se emplea el protocolo de extracción de gel QIAEX II (QIAGEN, Inc.) según las instrucciones del fabricante. Tras la extracción, se clona el ADNc del RM en un vector de clonación apropiado (Equipo de clonación por PCR TOPO Zero Blunt (Invitrogen, Inc.) y en un vector de transferencia de baculovirus pAcHLT (B.D./Pharminogen), y luego se expresa en células de insecto SF9, esencialmente, según las instrucciones del fabricante. Se cultivan las células Sf9 a una escala en la que se obtienen sedimentos celulares en cantidades del orden de los gramos para su posterior uso en el ensayo de unión a RM. Se lisan los sedimentos celulares cosechados mediante ciclos de congelación-descongelación repetidos (aproximadamente 4) en un tampón de lisis adecuado, luego se centrifugan a aproximadamente 1 x 10^{3} G (reservándose el sobrenadante para futuros ensayos).
Los ensayos de unión a RM se realizan en un volumen total final de aproximadamente 250 \mul que contiene aproximadamente 20-25 \mug de proteína y 0,5 nM de [^{3}H]-aldosterona más concentraciones variables del compuesto o el vehículo analítico. El tampón de unión analítico consta de molibdato de sodio 30 mM, 30 mM de Tris-HCl, fosfato de sodio 5 mM, pirofosfato de sodio 5 mM y glicerol al aproximadamente 10%, pH = 7,5.
En síntesis, los ensayos se preparan a la T.A. en placas 3072 Falcon de 96 pocillos, en las que cada pocillo contiene 210 \mul de tampón de unión, 10 \mul de [^{3}H]-aldosterona, 10 \mul de compuesto/vehículo analítico y 20 \mul del extracto de proteína receptora resuspendido. Las incubaciones se llevan a cabo a 4 grados Celsius con agitación durante aproximadamente 16 horas. Se filtran alícuotas de 200 \mul de cada incubación sobre placas de 96 pocillos con filtros de 0,45 micrómetros Millipore HA, previamente humedecidas con TRIS-HCl 30 mM frío. Se succionan en seco las placas con los filtros con un vacío e inmediatamente se lavan 3 veces con Tris-HCl 30 mM frío. Se perforan entonces las placas y se determina la cantidad de complejo de receptor-ligando mediante conteo por escintilación de líquidos usando 4 ml cocktail de escintilación de líquidos Ready Protein Plus^{TM}.
Entonces se determinan los valores de CI_{50} (definida como la concentración del compuesto analítico necesaria para disminuir la unión de la [^{3}H]-aldosterona en un 50%). Entonces se pueden calcular los valores de Ki de cada compuesto analítico respectivo mediante la aplicación de la ecuación de Cheng-Prusoff según lo descrito en Cheng et al., "Relationship Between the Inhibition Constant (Ki) and the Concentration of Inhibitor Which Causes 50% Inhibition (IC50) of an Enzymatic Reaction", Biochem. Pharmacol., 22: 3099-31088; (1973).
Ensayo de unión a receptores de glucocorticoides
Para demostrar la potencia de modulación de los RG de los compuestos de la presente invención, se emplea la siguiente fuente de receptor de glucocorticoides. Se cultivan células epiteliales de pulmón humano A549 (ATCC) a una escala en la que se obtienen sedimentos celulares en cantidades del orden de los gramos. Se lavan dos veces los sedimentos celulares cosechados en solución salina tamponada con fosfato fría, se centrifugan y se vuelven a suspender en tampón de unión analítico frío. El tampón de unión analítico consta de glicerol al 10%, Tris-HCl 50 mM (pH 7,2), cloruro de sodio 75 mM, cloruro de magnesio 1,5M, EDTA 1,5M y molibdato de sodio 10 mM. Se lisaron las suspensiones celulares mediante un tratamiento de ultrasonidos, se centrifugaron, congelándose precipitadamente el sobrenadante del "extracto" y almacenándose a -80ºC hasta que se necesitó su uso.
Los ensayos de unión al RG se realizan en un volumen final de 140 ul que contiene 50-200 ug de extracto de células A549 y [^{3}H]-dexametasona (Amersham) 1,86 nM más concentraciones variables del compuesto o el vehículo analítico. En síntesis, los análisis se preparan a la T.A. en placas 3356 Fisher de 96 pocillos, en las que cada pocillo contiene 100 ul de extracto de células A549, 20 ul de [^{3}H]-dexametasona y 20 ul de compuesto/vehículo analítico. Las incubaciones se llevan a cabo a 4 grados Celsius durante 16 horas. Tras la incubación, se añaden a cada reacción 70 ul de 3 x solución de carbón vegetal revestida con dextrano, se mezclan y se incuban durante 8 minutos a T.A. La solución de carbón vegetal revestida con dextrano x 3 consta de 250 ml de tampón de unión analítico, 3,75 g de carbón vegetal Norit A (Sigma) y 1,25 g de dextrano T-70 (Amersham). Se retiran los complejos de carbón vegetal/radiolingado no unido por centrifugación de la placa y se transfieren 140 ul de sobrenadante de cada pocillo a otra placa OptiPlate de 96 pocillos (Packard Instruments). Se añaden 200 ul de escintilador Microscint-20 (Packard Instruments) a cada pocillo y se determina la cantidad de radioligando unido al receptor usando un instrumento TopCount de Packard Instruments.
Entonces se determinan los valores de CI_{50}, definida como la concentración del compuesto analítico necesaria para disminuir la unión de la [^{3}H]-dexametasona en un 50%. Entonces se pueden calcular los valores de Ki de cada respectivo compuesto analítico mediante la aplicación de la ecuación de Cheng-Prusoff según lo descrito en Cheng et al., "Relationship Between the Inhibition Constant (Ki) and the Concentration of Inhibitor which Causes 50% Inhibition (IC50) of an Enzymatic Reaction", Biochem. Pharmacol., 22: 3099-31088; (1973).
Los protocolos se ensayo de unión para RP, RA y RE, similares a los descritos anteriormente para RM y RG, pueden ser fácilmente diseñados por el experto habitual en la técnica. La patente estadounidense n.º 6.166.013 proporciona ejemplos de tales protocolos. Los compuestos representativos de la presente invención tienen una Ki en el ensayo de unión a RM o RG de \leq 50 \muM. La tabla I (véase más adelante) proporciona los datos de unión a RM y RG para una muestra representativa de los compuestos ejemplificados de la presente invención.
Para demostrar la capacidad de los compuestos de la presente invención para modular la actividad de un receptor de hormonas esteroideas (i.e., bien agonizar, antagonizar, agonizar parcialmente o antagonizar parcialmente), se realizan bioanálisis que detectan la modulación de la expresión del gen diana en células transfectadas transitoriamente con una proteína receptora nuclear y un constructo de gen indicador de elementos de respuesta a hormonas. Los disolventes, reactivos y ligandos empleados en el análisis funcional se preparan fácilmente a partir de fuentes comerciales o pueden ser sintetizados por cualquier experto habitual en la técnica.
Análisis funcional de modulación del receptor de mineralocorticoides
Para el análisis de transfección transitoria de RM, se transfectan células COS-7 con RM humano de longitud completa y un constructo de gen de luciferasa 2XGRE. Tras la transfección, se controla la capacidad de los compuestos analíticos para modular la expresión del producto génico indicador de luciferasa. En síntesis, en el día uno, se cosechan células COS de placas de cultivo celular usando procedimientos estándar, tales como un tratamiento con tripsina-EDTA (GIBCO BRL). Entonces se añade medio de cultivo a las células y se emplaca la mezcla de medio celular en placas de 96 pocillos revestidos con poli-(d)-lisina (aproximadamente 3 x 10^{4} células/pocillo). Se cultivan las células durante aproximadamente 4 horas, luego se transfectan con reactivo Fugene-6 con plásmidos que contienen el RM humano, previamente clonados en el vector de expresión pc.DNA 3.1, y constructo de gen indicador de 2XGRE (GRE-luciferasa), previamente clonado en el vector pTAL-luc. La transfección se lleva a cabo en DMEM con suero bovino fetal al 5%, tratado con carbón vegetal. 24 horas después, se exponen las células a diversas concentraciones de aldosterona en presencia y en ausencia del compuesto analítico, y se incuban durante 24 horas más. Se finaliza la reacción mediante la adición de tampón de lisis seguido por luciferina (sustrato de luciferasa). La expresión de la luciferasa, como un indicador de la transactivación de RM inducida por el ligando, se controla por quimioluminiscencia medida usando un luminómetro de placas de microvaloración (MLX). Entonces se puede determinar la constante de inhibición cinética (K_{b} o K_{p}) mediante el análisis de curvas de dosis-respuesta para la aldosterona, en presencia y en ausencia de compuesto analítico, usando técnicas estándar.
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TABLA 1
38
TABLA 1 (continuación)
39
TABLA 1 (continuación)
40
Las siguientes preparaciones y los siguientes ejemplos ilustran más detalladamente la invención y representan la síntesis más común de los compuestos de fórmula I; incluyendo cualquier compuesto nuevo, según lo descrito en general anteriormente. Los reactivos y los materiales iniciales se encuentran fácilmente disponibles para, o pueden ser sintetizados fácilmente por, cualquier experto habitual en la técnica. Como se usan en las presente memoria, los siguientes términos tienen los significados indicados: "i.v." se refiere a intravenosamente; "p.o." se refiere a oralmente; "i.p." se refiere a intraperitonealmente; "eq" o "equiv." se refiere a equivalentes; "g" se refiere a gramos; "mg" se refiere a miligramos; "l" se refiere a litros; "ml" se refiere a mililitros; "\mul" se refiere a microlitros; "moles" se refiere a moles; "mmoles" se refiere a milimoles; "kPa" se refiere a kilopascales; "mm Hg" se refiere a milímetros de mercurio; "min" se refiere a minutos; "h" se refiere a horas; "ºC" se refiere a grados Celsius; "CCF" se refiere a cromatografía de capa fina; "CLAR" se refiere a cromatografía en fase líquida de alta resolución; "R_{f}" se refiere al factor de retención; "R_{t}" refiere al tiempo de retención; "\delta" se refiere a parte por millón campo abajo de tetrametilsilano; "THF" se refiere a tetrahidrofurano; "DMF" se refiere a N,N-dimetilformamida; "DMSO" se refiere a dimetil-sulfóxido; "ac" se refiere a acuoso; "EtOAc" se refiere a acetato de etilo; "iPrOAc" se refiere a acetato de isopropilo; "MeOH" se refiere a metanol; "MTBE" se refiere a terc-butil-metil-éter; "PPh_{3}" se refiere a trifenilfosfina; "DEAD" se refiere a dietilazodicarboxilato; "T.A." se refiere temperatura ambiente; "Pd-C" se refiere a paladio sobre carbono; NaBH(OAc)_{3} se refiere a triacetoxiborohidruro de sodio; "Bn" se refiere a bencilo; "BnNH_{2}" se refiere a bencilamina; H_{2} se refiere a hidrógeno; "K_{i}" se refiere a la constante de disociación de un complejo antagonista de una enzima y sirve como índice de la unión de ligandos; y "DI_{50}" y "DI_{100}" se refiere a dosis administradas de un agente terapéutico que producen, respectivamente, una reducción del 50% y del 100% en una respuesta fisiológica.
Análisis instrumental
A no ser que se indique lo contrario, los espectros de ^{1}H-RMN se registran en un espectrómetro Varian bien de 300 MHz o de 400 MHz a temperatura ambiente. Los datos se publican como se indica a continuación: desplazamiento químico en ppm desde el tetrametilsilano estándar interno en la escala \delta, multiplicidad (a = ancho, s = singlete, d = doblete, t = triplete, c = cuadruplete, qn = quintuplete y m = multiplete), integración, constante de acoplamiento (Hz) y asignación. Los datos de los espectros de masas por electrospray positivos y negativos se obtienen en una plataforma de micromasas LCZ dotada con un automuestreador. La cromatografía de capa fina analítica se realiza sobre placas con 0,25 mm de gel de sílice 60-F EM Reagent. La visualización se realiza con luz UV. El análisis de CLAR se realiza en un CLAR de serie 1100 de Agilent usando un tampón de acetonitrilo/fosfato 0,03M (80/20) como fase móvil usando una columna analítica de 5 micrómetros de 4,6 x 150 mm Eclipse XDB-C8 de Agilent. Los puntos de fusión se determinan en un aparato de puntos de fusión FP62 de Mettler Toledo. Los datos de la CG/EM se obtienen en un CG HP6890 de Agilent usando una columna HP-5MS (30 m, d.i. de 0,25 mm, película de 0,25 \mum).
Preparación 1
(3-Bromo-fenil)-(10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-il)-metanol
41
Bajo nitrógeno, se enfría una solución en THF (300 ml) de dibenzosuberano (23,9 g; 123 mmoles) hasta 0ºC y se añade n-BuLi (1,6M, 90 ml; 144 mmoles). Se retira el baño de enfriamiento y se agita la reacción a temperatura ambiente durante 1 h. Se enfría la solución naranja hasta 5ºC y se añade una solución de 3-bromobenzaldehído (22,8 g; 123 mmoles) en THF (100 ml). Tras 30 min, se detiene la reacción con NH_{4}Cl saturado (200 ml) y se retira la mayoría del THF bajo una presión reducida. Se agita el residuo con salmuera/EtOAc. Se seca la capa orgánica (MgSO_{4}) y se concentra hasta proporcionar 49,2 g de aceite incoloro. La CLAR muestra una pureza del 86%. El compuesto es lo suficientemente puro como para pasar a la siguiente reacción. Se purifica una pequeña parte sobre gel de sílice usando EtOAc/hexano hasta proporcionar un aceite incoloro que se cristaliza rápidamente, p.f. = 93,9ºC, ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta3,00 (m, 2H), 3,57 (m, 2H), 3,94 (d, 1H), 5,30 (d, 1H), 6,38 (d, 1H), 6,76-7,34 (m, 12H); EM(IE) 360 (M-H_{2}O).
Mediante el uso de los procedimientos esencialmente según lo descrito en la preparación 1 y el benzaldehído apropiadamente sustituido, se forma el siguiente compuesto intermedio de alcohol crudo.
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Preparación 2 (3-Metoxi-fenil)-(10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-il)-metanol
42
Sólido amarillo pálido; p.f. = 132,1ºC
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Preparación 3 5-(3-Bromo-benciliden)-10,11-dihidro-5H-dibenzo-[a,d]ciclohepteno
43
Se añade el producto crudo de la preparación 1 anterior (48,85 g; 129 mmoles) a una solución previamente mezclada de HOAc (300 ml) y H_{2}SO4 concentrado (6 ml). Se somete la solución a reflujo durante 2,5 h y luego se enfría hasta la temperatura ambiente. Se agita la reacción con EtOAc (1 l)/agua (1 l). Se vuelve a lavar la capa orgánica con agua y luego con NaOH 1N (x 2). Se seca la capa orgánica (MgSO_{4}) y se concentra hasta proporcionar 54 g de producto crudo. Se recristaliza desde hexano para proporcionar 26,6 g (57%) de cristales color tostado claro. p.f.: 104,7ºC, ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 2,97 (d a, 2H), 3,43 (d a, 2H), 6,50 (s, 1H), 6,86-7,47 (m, 12H); EM (FAB+) 360. La CLAR muestra una pureza del 98,3%. Anal. calcd. para C_{22}H_{17}Br: C: 73,14; H: 4,74. Encontrada: C: 73,22; H: 4,84.
Siguiendo los procedimientos esencialmente según lo descrito en la preparación 3 anterior, la reacción del compuesto intermedio de alcohol crudo apropiado de la preparación 2 anterior proporciona el siguiente compuesto:
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Preparación 4 5-(3-Metoxi-benciliden)-10,11-dihidro-5H-dibenzo-[a,d]ciclohepteno
44
Se tritura con hexano; p.f.: 83,0ºC; ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 2,80-3,60 (m, 4H), 3,55 (s, 3H), 6,48-7,50 (m, 13H). La CLAR muestra una pureza del 98,8%.
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Preparación 5 3-(10,11-Dihidro-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-ilidenmetil)-fenol
45
Se agita una mezcla líquida de 5-(3-metoxi-benciliden)-10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciclohepteno (1,11 g; 3,55 mmoles) y clorhidrato de piridina (10 g; 87 mmoles) a 215ºC durante 40 min. Se enfría la mezcla de reacción hasta 100ºC, se diluye con HCl 1N y se extrae con acetato de etilo. Se secan las partes orgánicas (MgSO_{4}), se filtran y se concentran para obtener un aceite marrón que contiene el compuesto del título. La purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexanos (1:6)) proporciona 940 mg (89%) de un aceite color tostado. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta \beta2,76-3,63 (m a, 4H), 4,59 (s, 1H), 6,45 (s, 1H), 6,64 (m, 2H), 6,75 (s, 1H), 6,99-7,52 (m, 9H); EM (ES) 299 (M+H), 297 (M-H). La CLAR muestra una pureza del 97%.
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Preparación 6 2-Amino-4-(10,11-dihidro-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-ilidenmetil)-fenol
46 
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Siguiendo los procedimientos esencialmente según lo descrito en la preparación 5 anterior, y usando 5-(10,11-dihidro-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-ilidenmetil)-2-metoxi-fenilamina se proporciona el compuesto del título con un rendimiento del 75% como una espuma marrón; p.f.: 158,8ºC. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 2,72-4,45 (m a, 6H), 6,31-7,54 (m a, 13H). EM(ES) 314 (M+H), 312 (M-H). La CLAR muestra una pureza del 98%.
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Preparación 7 5-Metilen-10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciclohepteno
47 
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Se añade bromuro de metilmagnesio (solución 3M en Et_{2}O; 48,0 ml, 144 mmoles) en gotas hasta obtener una solución enfriada (0ºC) de dibenzosuberano (20,0 g; 96,03 mmoles) en THF (140 ml) bajo N_{2} (reacción exotérmica). Se deja calentar la solución hasta la temperatura ambiente y se continúa agitando durante 2 h. Se enfría la solución hasta 0ºC y se detiene con NH_{4}Cl acuoso saturado (reacción exotérmica, emite gas). Se extrae en acetato de etilo, se secan las partes orgánicas (MgSO_{4}) y se concentran al vacío. Se disuelve el residuo en HCl 4N/dioxano (40 ml) y se agita a temperatura ambiente durante una noche. Se concentra y se diluye con H_{4}O. Se extrae en acetato de etilo, se secan las partes orgánicas (MgSO_{4}) y se concentran hasta obtener un aceite amarillo. Se purifica el producto crudo cargándolo sobre un tapón de 30 g de gel de sílice y eluyendo con hexanos hasta que el eluyente ya no muestra actividad UV. Se combinan y se concentran los lavados de hexano hasta proporcionar 16,72 g (84%) del compuesto del título como un sólido blanco, p.f.: 65,1ºC. La CLAR muestra una pureza del 98%.
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Preparación 8 5-Bromometilen-10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciclohepteno
48 
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Se disuelve 5-metilen-10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciclohepteno (10,00 g; 48,48 mmoles) en CHCl_{3} (125 ml) y se añade tribromuro de 4-(dimetilamin)pyridinio (19,35 g; 53,32 mmoles). Se agita a temperatura ambiente durante 2,5 h y se detiene con Na_{2}SO_{3} acuoso saturado. Se separan las capas, se lavan las orgánicas con NaHCO_{3} acuoso saturado y luego con H_{2}O. Se secan las partes orgánicas (MgSO_{4}) y se concentran hasta obtener un aceite amarillo. Se purifica el producto crudo cargándolo sobre un tapón de 20 g de gel de sílice y eluyendo con hexanos hasta que el eluyente ya no muestra actividad UV. Se combinan y se concentran los lavados de hexano hasta proporcionar 13,01 g (94%) del compuesto del título como un sólido blanco, p.f.: 73,6ºC. La CLAR muestra una pureza del 99%.
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Preparación 9 Ácido (10,11-dihidro-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-iliden)-borónico 
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Se añade t-BuLi (1,7M en pentano; 36,3 ml, 61,71 mmoles) en porciones (reacción exotérmica) a una solución de 5-bromometilen-10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciclohepteno (8,00 g; 20,05 mmoles) en THF seco (150 ml) a -78ºC bajo N_{2}. Se agita a -78ºC durante 45 min y se añade borato de trimetilo (8,75 g; 84,15 mmoles). Se calienta hasta la temperatura ambiente y se agita durante 30 min. Se concentra la mezcla de reacción hasta obtener un aceite arenoso amarillo pálido, se añade etilenglicol (30 ml) y tolueno (100 ml) y se somete a reflujo durante una noche. Se enfría hasta la temperatura ambiente, se separan las capas y se extrae la capa de etilenglicol con tolueno. Se combinan y se concentran las capas de tolueno hasta obtener un aceite amarillo. Se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice (40 g) eluyendo con acetato de etilo:hexanos:trietilamina (3:1:0,02) hasta proporcionar 2,68 g (35%) del compuesto del título como una espuma blanca. EM(ES) 249 (M-H); la CLAR muestra una pureza del 91%.
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Preparación 10 N-[3-(2,8-Dicloro-10,11-dihidro-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-ilidenmetil)-fenil]-metanosulfonamida 
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Siguiendo los procedimientos esencialmente según lo descrito en la preparación 11 que figura a continuación, y usando ácido 3-metanosulfonamidofenilborónico (154 mg; 0,71 mmoles) y 5-bromometilen-10,11-dihidro-5H-2,8-diclorodibenzo[a,d]ciclohepteno (230 mg; 0,65 mmoles) (preparado a partir de 2,8-diclorodibenzosuberona (M. R. Pavia et al, J. Med. Chem. (35) 4238-4248 (1992)) usando procedimientos según lo descrito en las preparaciones 7 y 8) se proporcionan 164 mg (57%) del compuesto del título como un sólido blanco, p.f.: 182,4ºC.
EM(ES) 444 (M+1), 442 (M-1). La CLAR muestra una pureza del 97%.
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Ejemplo 1 5-(10,11-Dihidro-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-ilidenometil)-3H-benzooxazol-2-ona
51
Se añade cloroformiato de fenilo (24 \mul; 0,195 mmoles) a una suspensión de 2-amino-4-(10,11-dihidro-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-ilidenemetil)-fenol (61 mg; 0,195 mmoles) (véase la preparación 6) y NaHCO_{3} (16 mg; 0,195 mmoles) en agua (5 ml) y metanol (10 ml). Se agita durante 30 min a temperatura ambiente y se añade NaOH acuoso (1,00N; 195 l). Se agita durante una noche y se añade HCl acuoso (1,00N; 195 l). Se extrae con CH_{2}Cl_{2}, se secan las partes orgánicas (MgSO_{4}) y se concentran hasta obtener un aceite marrón que contiene el compuesto del título. Se purifica sobre gel de sílice (10 g) eluyendo con acetato de etilo/hexanos del 10% al 35%, y luego se tritura con CH_{2}Cl_{2}/hexanos al 50% hasta proporcionar 8 mg (13%) de un sólido blanco. EM (ES) 357 (M+NH_{4}), 338 (M-H); la CLAR muestra una pureza del 94%.
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Ejemplo 2 5-(10,11-Dihidro-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-ilidenmetil)-2-metil-benzooxazol
52
Se disuelve 2-amin-4-(10,11-dihidro-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-ilidenmetil)-fenol (60 mg; 0,191 mmoles) en trietilortoacetato (5 ml), y se calienta hasta el reflujo durante 4 h. Se enfría hasta la temperatura ambiente y se concentra al vacío hasta obtener un aceite marrón. Se cromatografía sobre 10 g de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/hexanos del 5% al 25% hasta proporcionar 51 mg (79%) del compuesto del título como un aceite incoloro. EM (ES) 338 (M+H); la CLAR muestra una pureza del 98%.
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Preparación 11 6-(10,11-Dihidro-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-ilidenmetil)-1H-indol
53
En un vial de 1,77 g, se mezcla ácido (10,11-dihidro-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-iliden)-borónico (100 mg; 0,400 mmoles) y 6-bromoindol (86 mg; 0,440 mmoles) en dioxano (2,5 ml) y Na_{2}CO_{3} acuoso 2,0M (400 l; 1,00 mmoles). Se aplica N_{2} por aspersión durante 5 min, se añade Pd(PPh_{3})_{4} (23 mg; 0,02 mmoles) y se cierra de inmediato herméticamente el vial. Se calienta hasta 85ºC durante una noche, luego se concentra bajo N_{2}, se añade H_{2}O (1 ml) y CH_{2}Cl_{2} (1 ml) y se carga sobre un cartucho de extracción de fase sólida ChemElut CE1005 de Varian. Se eluyen, se recogen y se concentran 15 ml de CH_{2}Cl_{2} hasta obtener el producto crudo. Se cromatografía sobre gel de sílice (10 g), eluyendo con acetato de etilo del 0% al 25%/hexanos hasta obtener 24 mg (19%) del compuesto del título como un aceite incoloro. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 2,75-3,60 (m a, 4H), 6,81 (s, 1H), 7,00-7,30 (m, 12H), 7,50 (m, 1H); la CLAR muestra una pureza del 99%.
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Preparación 12 Ácido 2-oxo-2,3-dihidro-benzooxazol-5-borónico 
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54 
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Se añade n-BuLi (1,6M en hexanos; 8,76 ml; 14,02 mmoles) en porciones (reacción exotérmica) a una solución de 5-bromo-3H-benzooxazol-2-ona (1,00 g; 4,67 mmoles) en THF seco (28 ml) a -78ºC bajo N_{2}. Se agita a -40ºC durante 1 h y se añade trimetilborato (1,94 g; 18,68 mmoles) de golpe. Se calienta hasta la temperatura ambiente durante una noche. Se añade HCl acuoso 1N (50 ml) y se agita durante 3 h a temperatura ambiente. Se extraen en acetato de etilo, se secan (MgSO_{4}) y se concentran las partes orgánicas hasta obtener un sólido marrón. Se tritura con hexanos/tolueno y se recogen 766 mg (92%) del compuesto del título como un polvo marrón. EM(ES) 179 (M+H), 177 (M-H); la CLAR muestra una pureza del 80%.
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Ejemplo 3(a) y (b)
5-(1-Cloro-10,11-dihidro-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-ilidenometil)-3H-benzooxazol-2-ona (isómero Z e isómero E) 
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55 
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Siguiendo los procedimientos esencialmente según lo descrito en la preparación 11 y usando 5-bromometilen-1-cloro-10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciclohepteno (200 mg; 0,630 mmoles) y ácido 2-oxo-2,3-dihidro-benzooxazol-5-borónico (134 mg; 0,750 mmoles) se proporcionan 29 mg (12%) del isómero Z (ejemplo 3(a)) del compuesto del título como un sólido color tostado (EM(ES) 372 (M-H); la CLAR muestra una pureza del 99%) y 23 mg (10%) del isómero E (ejemplo 3(b)) del compuesto del título como un sólido color tostado. EM(ES) 372 (M-H); la CLAR muestra una pureza del 97%.
\newpage
Ejemplo 4(a) y (b)
5-(2-Cloro-10,11-dihidro-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-ilidenometil)-3H-benzooxazol-2-ona (isómero Z e isómero E) 
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56 
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Siguiendo los procedimientos esencialmente según lo descrito en la preparación 11 y usando 5-bromometilen-2-cloro-10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciclohepteno (200 mg; 0,630 mmoles) y ácido 2-oxo-2,3-dihidro-benzooxazol-5-borónico (134 mg; 0,750 mmoles) se proporciona el compuesto del título. Se purifica mediante CLAR de fase inversa semi-preparativa guiada por UV hasta obtener 14 mg (6%) del isómero Z (ejemplo 4(a)) del compuesto del título como un sólido blanco (EM(ES) 391 (M+NH_{4}), 372 (M-H); la CLAR muestra una pureza del 94%) y 5 mg (2%) del isómero E (ejemplo 4(b)) del compuesto del título como un sólido blanco. EM (ES) 391 (M+NH_{4}), 372 (M-H); la CLAR muestra una pureza del 96%.
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Preparación 13
5-Bromo-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona 
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57 
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Se añade cloroformiato de fenilo (922 mg; 5,89 mmoles) a una suspensión de 4-bromo-benceno-1,2-diamina (1,00 g; 5,35 mmoles) y NaHCO_{3} (483 mg; 5,89 mmoles) en metanol (20 ml) y H_{2}O (10 ml). Se agita a temperatura ambiente durante 3,5 h y se añade NaOH acuoso 1,00N (6 ml; 6,00 mmoles). Se agita durante una noche a temperatura ambiente y se filtra. Se lava la torta de masa filtrante con H_{2}O y se seca al vacío durante una noche hasta obtener 386 mg (34%) del compuesto del título como un polvo marrón. EM(ES) 213,215 (M+H), 211,213 (M-H); la CLAR muestra una pureza del 95%.
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Ejemplo 5 5-(10,11-Dihidro-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-ilidenemetil)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona
58
Siguiendo los procedimientos esencialmente según lo descrito en la preparación 16 que figura más adelante, y usando ácido (10,11-dihidro-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-iliden)-borónico (0,0825M en tolueno; 10 ml; 0,825 mmoles) y 5-bromo-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona (117 mg; 0,550 mmoles) se proporciona el compuesto del título. Se purifica mediante trituración con CH_{2}Cl_{2} hasta obtener 85 mg (45%) del compuesto del título como un polvo blanco. EM(ES) 339 (M+H), 337 (M-H); la CLAR muestra una pureza del 93%.
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Preparación 14 4-Bromo-1,3-dihidro-indol-2-ona
59
Se añade una solución de I_{2} (2,62 g; 10,30 mmoles) en DMF (10 ml) en gotas a una solución de 4-bromoindol (2,00 g; 10,20 mmoles) y KOH (1,43 g; 25,5 mmoles) en DMF (40 ml). Se agita durante 30 min a temperatura ambiente y se añade Na_{2}SO_{3} acuoso saturado. Se agita a temperatura ambiente durante 15 min, luego se diluye la mezcla de reacción con acetato de etilo (100 ml). Se lavan las partes orgánicas tres veces con H_{2}O, se secan las partes orgánicas (MgSO_{4}) y se concentran hasta obtener un aceite marrón. Se disuelve aceite en 2-metoxietanol (40 ml) y se calienta hasta 100ºC. Se añade H_{3}PO_{4} (9 ml) y se calienta hasta el reflujo durante 48 h. Se enfría hasta la temperatura ambiente y se diluye con H_{2}O (75 ml). Se extraen en acetato de etilo, se secan (MgSO_{4}) y se concentran las partes orgánicas hasta obtener un aceite marrón oscuro. Se cromatografía sobre gel de sílice (90 g) eluyendo con acetato de etilo del 20% al 40%/hexanos hasta proporcionar 121 mg (6%) del compuesto del título como un sólido color tostado. EM(ES) 212,214 (M+H); 210,212 (M-H); la CLAR muestra una pureza del 76%.
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Ejemplo 6 4-(10,11-Dihidro-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-ilidenemetil)-1,3-dihidro-indol-2-ona
60
Siguiendo los procedimientos esencialmente según lo descrito en la preparación 15 y usando ácido (10,11-dihidro-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-iliden)-borónico (0,0825M en tolueno; 7,4 ml; 0,61 mmoles) (concentrado hasta la sequedad antes de usarlo en la reacción). Se añade 4-bromo-1,3-dihidro-indol-2-ona (108 mg; 0,510 mmoles) hasta proporcionar 37 mg (22%) del compuesto del título como un sólido color tostado. EM (ES) 338 (M+H); la CLAR muestra una pureza del 96%.
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Preparación 15 5-[3-(10,11-Dihidro-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-ilidenometil)-fenil]-1H-pirazol 
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61 
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En un vial de 10,62 cm^{3}, se mezclan ácido (10,11-dihidro-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-iliden)-borónico (0,0825M en tolueno; 10 ml; 0,825 mmoles), 5-(3-bromo-fenil)-1H-pirazol (153 mg; 0,688 mmoles), K_{2}CO_{3} (570 mg; 4,125 mmoles) y etanol (5 ml). Se aplica N_{2} por aspersión a la mezcla de reacción durante 10 min y se añade Pd(PPh_{3})_{4} (56 mg; 0,048 mmoles). Se cierra de inmediato herméticamente el vial y se calienta hasta 85ºC durante 72 h. Se concentra bajo N_{2}, luego se añaden H_{2}O (1 ml) y acetato de etilo (1 ml). Se carga sobre un cartucho de extracción de fase sólida ChemElut CE1005 de Varian. Se eluyen, se recogen y se concentran 30 ml de acetato de etilo. Se cromatografía sobre 35 g de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo del 25% al 35%/hexanos. Se vuelve a purificar mediante CLAR de fase inversa semi-preparativa guiada por UV hasta obtener 35 mg (15%) del compuesto del título como un aceite blanco lechoso. EM(ES) 349 (M+H), 347 (M-H); la CLAR muestra una pureza del 99%.
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Preparación 16 6-(10,11-Dihidro-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-ilidenometil)-piridin-2-ilamina 
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62 
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Siguiendo los procedimientos esencialmente según lo descrito en la preparación 11 y usando 2-amin-6-bromopiridina (95 mg; 0,550 mmoles) y ácido (10,11-dihidro-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-iliden)-borónico (0,197M en dioxano; 3,35 ml; 0,660 mmoles) se proporcionan 98 mg (60%) del compuesto del título como un aceite amarillo. EM (ES) 299 (M+H); la CLAR muestra una pureza del 97%.
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Preparación 17 1-(2-morfolin-4-il-etil)-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona
Se siguen los procedimientos según lo descrito en el esquema V.
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Etapa A
Preparación de (4-bromo-2-nitro-fenil)-(2-morfolin-4-il-etil)-amina
Se mezclan 5-bromo-2-fluoro-nitrobenceno (10 g; 45 mmoles) y 4-(2-aminoetil)morfolina (11,8 ml; 90 mmoles) en THF (100 ml). Se agita a temperatura ambiente durante 18 h. Se retira el THF bajo una presión reducida y se divide el residuo entre agua (200 ml) y acetato de etilo (200 ml). Se seca la capa orgánica (MgSO_{4}) y se concentra hasta proporcionar 15,3 g (100%) del compuesto del título. CLAR (ISO80-10M) t = 1,83 min (94%), EM(ES) 331 (M+1).
Etapa B
Preparación de 4-bromo-N1-(2-morfolin-4-il-etil)-bencen-1,2-diamina
Se disuelve (4-bromo-2-nitro-fenil)-(2-morfolin-4-il-etil)-amina (15,3 g; 46,4 mmoles) en acetato de etilo (1 l) y se añade Pt/C al 5% (sulfurado) (382 mg). Se coloca la suspensión bajo gas de hidrógeno a 413,7 kPa a temperatura ambiente durante 8 h. Se filtra y se concentra hasta proporcionar 23 g de producto crudo como un aceite rojo oscuro. Se purifica usando un tapón corto de gel de sílice y NH_{3} 2N al 10% en MeOH/diclorometano hasta proporcionar 13,5 g de un aceite marrón. CLAR (ISO60-10M) t = 1,46 (94%), EM(ES) 301 (M+1).
Etapa C
Preparación de 5-bromo-1-(2-morfolin-4-il-etil)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona
En un matraz de fondo redondeado de 500 ml, se mezclan 4-bromo-N1-(2-morfolin-4-il-etil)-bencen-1,2-diamina (13,25 g, 44,1 mmoles), NaHCO_{3} (5,4 g, 66,2 mmoles), agua (50 ml) y metanol (250 ml). Se añade lentamente cloroformiato de fenilo (8,3 ml; 66,2 mmoles). Se agita la reacción durante 1 h a temperatura ambiente y luego se añade NaOH 5N (20 ml) y se agita durante una noche a temperatura ambiente. Se recoge el sólido mediante filtración al vacío y se lava con metanol. CLAR (ISO60-10M) t = 1,42 (97%), EM(ES) 326 (M+1).
Etapa D
Preparación de 1-(2-morfolin-4-il-etil)-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona
Bajo una manta de nitrógeno, se enfría una solución de THF (150 ml) de 5-bromo-1-(2-morfolin-4-il-etil)-1,3-dihidrobenzoimidazol-2-ona (7,5 g, 20 mmoles) hasta 5ºC y se añade bromuro de etilmagnesio 3N (8 ml; 24 mmoles). Tras ½ h, se enfría la reacción hasta -72ºC y se añade lentamente t-BuLi 1,7M (170 ml; 100 mmoles). Se deja calentar la reacción hasta aproximadamente -55ºC, se añade trimetilborato (80 mmoles) y se deja agitar la reacción a temperatura ambiente durante una noche. Se añade HCl 5N (50 ml) y se agita durante 4 h. Se ajusta el pH hasta 6-7 y se extrae el ácido borónico crudo en acetato de etilo. Se seca (MgSO_{4}) y se concentra hasta proporcionar 10,4 g de producto crudo. Se suspende con tolueno (500 ml) y se añade pinacol (64 mmoles). Se calienta brevemente y se agita durante una noche. Se añade acetato de etilo y NaHCO_{3} acuoso. Se lava el extracto orgánico con agua y se evapora la capa orgánica secada (MgSO_{4}) hasta proporcionar 5,0 g (67%) del éster borónico del título como un sólido blanco. CL/EM (ISO70-10M) 374 (M+1). Se recristaliza desde acetato de etilo/hexano. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) d 1,34 (s, 12H), 2,55 (s a, 4H), 2,70 (s a, 2H), 3,68 (s a, 4H), 4,02 (s a, 2H), 7,03 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,56 (d, 1H), 8,78 (s a, 1).
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Preparación 18 5-(4,4,5,5-Tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona
Se disuelve 5-bromo-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona (20,0 g; 93,9 mmoles) en DMF anhidro purgado con argón (150 ml). Se añade a esta solución bis(pinacolato)diboro (28,6 g; 113 mmoles), KOAC (27,6 g; 282 mmoles) y PdCl_{2} (dppf), complejo (1:1) con CH_{2}Cl_{2} (7,67 g; 9,40 mmoles). Se calienta la reacción hasta 95ºC durante una noche con agitación mecánica, luego se enfría hasta la temperatura ambiente y se diluye con salmuera (500 ml) y EtOAc (750 ml). Se filtra la mezcla para eliminar el sólido marrón oscuro, que se lava en profundidad con EtOAc. Se separan las capas y se lavan las partes orgánicas con agua (3 x 500 ml), luego se secan (MgSO_{4}), se filtran y se evaporan bajo una presión reducida. La trituración con CH_{2}Cl_{2}/hexanos (1:1) proporciona el producto (10,9 g; 44%).
R_{f} 0,52 (gel de sílice, CH_{2}Cl_{2}/MeOH (85:15)); p.f.: 313-315ºC (dec); ^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}). 1,27 (s, 12 H), 6,92 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,28 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 10,62 (s, 1H), 10,74 (s, 1H); APCI(EM) m/z 261 [C_{13}H_{17}BN_{2}O_{3} + H]^{+}; CLAR = 98,3%, t_{R} = 18,3 min; Análisis para C_{13}H_{17}BN_{2}O_{3}: C: 57,07; H: 6,82; N: 10,24. Encontrado: C: 56,69; H: 6,44; N: 10,21.
Condiciones de la CLAR:
Columna de 18 C de Waters Symmetry (4,6 mm x 250 mm); agua/MeCN de 95:5 a 0:100; 1,0 ml/min (25 min) = 254 nm.
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Ejemplo 7 5-(2,8-difluoro-10,11-dihidro-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-ilidenometil)-1-(2-morfolin-4-il-etil)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona
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Siguiendo los procedimientos esencialmente según lo descrito en la preparación 11, se mezclan 1-(2-morfolin-4-il-etil)-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona (520 mg, 1,4 mmoles), 5-bromometilen-2,8-difluoro-10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciclohepteno (510 mg; 1,6 mmoles) (preparado usando un procedimiento esencialmente según lo descrito para el derivado de 2,8-dicloro en la preparación 10), Na_{2}CO_{3} 2N (1 ml), dioxano (10 ml) y (Ph_{3}P)_{4}Pd (67 mg, 0,06 mmoles). Se purifica el producto crudo mediante cromatografía en columna usando MeOH/acetato de etilo hasta proporcionar 310 mg de un aceite incoloro que se solidifica tras secar, CLAR (ISO80-10M), t = 2,03 (97%). EM(ES) 488 (M+1), 486 (M-1). ^{1}H-RMN 10,69 (s, 1H), 7,49 (dd, 1H, J = 8,4; 6,2 Hz), 7,22 (dd, 1H, J = 9,7; 2,2 Hz), 7,02 (td, 1H, J = 12,0; 4,2 Hz), 6,97-6,83 (m, 4H), 6,81 (s, 1H), 6,72 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 6,56 (s, 1H), 3,80 (t, 2H, J = 6,2 Hz), 3,47 (t, 4H, J = 4,2 Hz), 3,31 (s, 2H), 2,90 (s, 2H), 2,48 (m, 2H), 2,38 (s, 4H).
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Ejemplo 8 5-(2,8-difluoro-10,11-dihidro-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-ilidenmetil)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona
64
Siguiendo los procedimientos esencialmente según lo descrito en la preparación 11, se mezclan 5-(4,4,5,5-tetra-
metil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona (535 mg; 2,06 mmoles) (preparada a partir de 5-bromo-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona (preparación 13) según el procedimiento publicado por M. Murata, T. Takashi, S. Watanabe e Y. Yusuru, J. Org. Chem.; 65 (1) 164-168 (2000)), 5-bromometilen-2,8-difluoro-10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciclohepteno (550 mg; 1,71 mmoles), Na_{2}CO_{3} 2N (2 ml), dioxano (14 ml) y (Ph_{3}P)_{4}Pd (200 mg; 0,17 mmoles). Se purifica el producto crudo mediante cromatografía en columna usando diclorometano/acetato de etilo hasta proporcionar 285 mg de un sólido blanco, p.f.: 257ºC. CLAR (ISO80-10M) t = 2,62 (97%), EM(ES) 373 (M-1). ^{1}H-RMN 10,55 (s, 1H), 10,45 (s, 1H), 7,48 (dd, 1H, J = 8,4; 6,2 Hz), 7,21 (dd, 1H, J = 9,7; 2,2 Hz), 7,01 (td, 1H, J = 12,2; 4,2 Hz), 6,94 (dd, 1H, J = 10,1; 2,2 Hz), 6,90 (d, 2H, J = 6,2 Hz), 6,85 (dd, 1H, J = 8,6; 2,4 Hz), 6,78 (s, 1H), 6,72 (d, 1H, J=8,4 Hz), 6,67 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 6,51 (s, 1H), 3,30 (s, 2H), 2,89 (s, 2H), 6,90 (d, 1H, J = 6,2 Hz).
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Ejemplo 9 5-(2,8-difluoro-10,11-dihidro-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-ilidenometil)-1-(3-morfolin-4-il-propil)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona 
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65 
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Siguiendo los procedimientos esencialmente según lo descrito en la preparación 11, se mezclan 1-(2-morfolin-4-il-propil)-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona (458 mg, 1,18 mmoles), 5-bromometilen-2,8-difluoro-10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciclohepteno (400 mg; 1,25 mmoles) Na_{2}CO_{3} 2N (1,3 ml), dioxano (8 ml) y (Ph_{3}P)_{4}Pd (45 mg, 0,04 mmoles). Se purifica el producto crudo mediante cromatografía en columna usando NH_{3} 2N al 2% en MeOH/diclorometano hasta proporcionar 170 mg del compuesto del título como una espuma blanca. CLAR (ISO80-10M) t = 1,86 (98%), EM(ES) 502 (M+1), 500 (M-1). ^{1}H-RMN 8,38 (s, 1H), 7,42 (dd, 1H, J = 8,4; 5,7 Hz), 7,01 (dd, 1H, J = 9,2; 2,6 Hz), 6,95 (dd, 1H, J = 8,4; 5,7 Hz), 6,91 (dd, 1H, J = 8,4; 2,6 Hz), 6,85 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,80 (dd, 1H, J = 9,7; 2,2 Hz), 6,71 (dd, 1H, J = 8,6; 2,4 Hz), 6,64 (s, 1H), 3,89 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 3,68 (s, 4H), 3,59-2,71 (m, 4H), 1,60 (s, 2H), 1,94 (s, 2H), 2,40 (s, 4H), 6,76 (m, 2H).
Los ejemplos 23 a 48 contenidos en la tabla II, en la presente memoria, proporcionan todavía más ejemplos de los compuestos de fórmula I en los que el anillo "C" representa un anillo heterocíclico benzofusionado. Estos ejemplos, que ilustran más detalladamente la presente invención, se preparan según los procedimientos descritos en general en los esquemas y en las referencias bibliográficas descritas anteriormente.
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Preparación 19 Ácido 2-[2-(3-fluoro-fenil)-etil]-nicotínico 
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66 
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Se disuelve diisopropilamina (3,8 ml; 27,3 mmoles) en tetrahidrofurano seco (75 ml). Se enfría la mezcla resultante hasta -78ºC y se añade butil-litio (solución 1,6M en hexanos; 17,1 ml; 27,3 mmoles). Se calienta la mezcla de reacción hasta 0ºC y se añade una suspensión fina de ácido 2-metil-nicotínico (1,5 g; 10,9 mmoles) en THF (25 ml) en porciones durante 10 min. Se agita la suspensión resultante durante 1 h, luego se añade bromuro de 3-fluorobencilo (2,0 ml; 16,4 mmoles) y se agita durante 5 min. Se detiene la reacción con agua (100 ml). Se extrae la mezcla de reacción con dietiléter (100 ml). Se ajusta el pH de la capa acuosa hasta 3,1 con solución de ácido clorhídrico acuoso concentrado. Se trata la suspensión resultante con acetato de etilo y se agita hasta disolver todos los sólidos. Se separan las capas y se extrae la capa acuosa con acetato de etilo. Se concentran los extractos combinados hasta la sequedad. CL/EM (APCI pos): 244,1 (M+H).
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Preparación 20 8-Fluoro-10,11-dihidro-benzo[4,5]ciclohepta[1,2-b]piridin-5-ona
67
Se combinan ácido 2-[2-(3-fluoro-fenil)-etil]-nicotínico crudo (2,06 g; 15,0 mmoles) y ácido polifosfórico (100 g), y se calienta la mezcla hasta 160ºC durante 6 h. Se deja enfriar lentamente la mezcla de reacción durante 12 h, luego se vuelve a calentar la mezcla hasta 160ºC y se vierte en hielo (200 g). Se completa la transferencia usando agua y se ajusta el pH de la mezcla acuosa hasta -8,0 con solución de hidróxido de sodio acuoso al 50%. Se extrae el producto con cloruro de metileno. Se secan los extractos orgánicos combinados con sulfato de magnesio, se filtran y se concentran. Se purifica el producto crudo mediante cromatografía por desorción súbita (acetato de etilo al 25%/hexanos a acetato de etilo al 50%/hexanos) para proporcionar 1,54 mg (81%) de producto purificado. CL/E, (APCI-pos): 228,1 (M+H). ^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta8,63 (dd, 1H), 8,39 (dd, 1H), 8,01 (dd, 1H), 7,31 (dd, 1H), 7,02 (dt, 1H), 6,95 (dd, 1H), 3,46-3,43 (m, 2H), 3,23-3,21 (m, 2H).
(Referencia bibliográfica: "Journal of Heterocyclic Chemistry" 1971, 73).
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Preparación 21 8-Fluoro-5-metilen-10,11-dihidro-benzo[4,5]ciclohepta[1,2-b]piridina
68
Se enfría una mezcla de 8-fluoro-10,11-dihidro-benzo[4,5]ciclohepta[1,2-b]piridin-5-ona (1,3 g; 5,7 mmoles) y tetrahidrofurano seco (50 ml) hasta 0ºC. Se trata esta mezcla con bromuro de metil-magnesio (solución 3,0M en dietiléter; 5,7 ml; 17,2 mmoles). Se retira el enfriamiento y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 15 min. Se detiene la reacción mientras se enfría con un baño de agua con hielo, añadiendo solución de cloruro de amonio acuoso saturado (50 ml). Se separan las capas y se extrae la capa acuosa con cloruro de metileno (2 x 50 ml). Se secan las capas orgánicas combinadas con sulfato de magnesio, se filtran y se concentran para proporcionar el producto intermedio como un aceite crudo espeso.
Sin mayor purificación, se disuelve este residuo en una solución de ácido sulfúrico en ácido acético (3% en volumen, 50 ml), y se agita la mezcla resultante a temperatura ambiente durante aproximadamente 12-18 h. Se concentra la mezcla de reacción para eliminar el exceso de disolvente y se disuelve el residuo naranja resultante en solución de hidróxido de sodio acuoso 1N (25 ml) y acetato de etilo (50 ml). Se ajusta el pH de la mezcla resultante hasta \sim8 con solución de hidróxido de sodio acuoso 5N. Se separan las capas y se extrae la capa acuosa con acetato de etilo (2 x 50 ml). Se secan las capas orgánicas combinadas con sulfato de magnesio, se filtran y se concentran para proporcionar 1,3 g (91%) del producto del título como un aceite marrón anaranjado. CL/EM 226,1 (M+H).
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Preparación 22 (E+Z)-5-Bromometilen-8-fluoro-10,11-dihidro-benzo[4,5]ciclohepta[1,2-b]piridina
69
Se forman los compuestos del título según la preparación 8, comenzando con 8-fluoro-5-metilen-10,11-dihidro-benzo[4,5]ciclohepta[1,2-b]piridina (1,1 g, 5,1 mmoles). Tras el tratamiento final, y la purificación y la separación mediante cromatografía por desorción súbita (acetato de etilo al 25%/hexanos a acetato de etilo al 50%/hexanos), se aíslan 700 mg (44%) de (E)-5-bromometilen-10,11-dihidro-8-fluoro-benzo[4,5]ciclohepta[1,2-b]piridina y 550 mg (34%) de (Z)-5-bromometilen-10,11-dihidro-8-fluoro-benzo[4,5]ciclohepta[1,2-b]piridina. Para la (Z)-5-bromometilen-10,11-dihidro-8-fluoro-benzo[4,5]ciclohepta[1,2-b]piridina: CL/EM (APCI-pos): 304, 305, 306, 307, ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta8,45 (dd, 1H), 7,69 (dd, 1H), 7,18 (dd, 1H), 7,13 (dd, 1H), 6,87-6,83 (m, 2H), 6,61 (s, 1H), 3,6-2,4 (m, 4H). Para la (E)-5-bromometilen-10,11-dihidro-8-fluoro-benzo[4,5]ciclohepta[1,2-b]piridina: CL/EM (APCI-pos): 304, 305, 306, 307, ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta8,45 (dd, 1H), 7,56 (dd, 1H), 7,25 (dd, 1H), 7,09 (dd, 1H), 6,99 (dd, 1H), 6,92 (dt, 1H), 6,69 (s, 1H), 3,6-2,8 (m, 4H).
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Ejemplo 10 (E)-5-(8-Fluoro-10,11-dihidro-benzo[4,5]ciclohepta[1,2-b]piridin-5-ilidenometil)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona 
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70 
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Siguiendo los procedimientos esencialmente según lo descrito en la preparación 11, se comienza con (E)-5-bromometilen-8-fluoro-10,11-dihidro-benzo[4,5]ciclohepta[1,2-b]piridina (100 mg; 0,33 mmoles) y 5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona (111 mg; 0,43 mmoles). Tras el tratamiento final, se purifica el producto crudo mediante cromatografía por desorción súbita (acetato de etilo al 100% a etanol al 10%/acetato de etilo) para proporcionar 70 mg (60%) de producto purificado. CL/EM (APCI-pos): 358,0 (M+H). CL/EM (APCI-neg): 356,0 (M-H). Pureza mediante CL/EM (porcentaje de zona UV): 99%. ^{1}H-RMN (d_{6}-DMSO, 400 MHz): \delta10,56 (s, 1H), 10/46 (s, 1H), 8,38 (dd, 1H), 7,88 (dd, 1H), 7,28 (dd, 1H), 7,23 (dd, 1H), 6,96-6,90 (m, 2H), 6,89 (s, 1H), 6,73 (d, 1H), 6,68 (d, 1H), 6,52 (s, 1H), 3,5-3,3 (m, 2H), 3,1-2,9 (m, 2H).
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Preparación 23 3,8-difluoro-6H-dibenzo[b,e]oxepin-11-ona 
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Se preparan las cetonas iniciales para los derivados de oxepina según lo descrito por M. Kurokawa, F. Sato, Y. Masuda, T. Yoshida y Y. Ochi, Chem. Harm. Bull., 39; 10; (1991) 2564-5273.
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Ejemplo 11 5-(3-Fluoro-6H-dibenzo[b,e]oxepin-11-ilidenometil)-1-(2-morfolin-4-il-etil)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona
72
Siguiendo los procedimientos esencialmente según lo descrito en la preparación 11, se mezclan 1-(2-morfolin-4-il-etil)-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona (330 mg, 1,1 mmoles), 11-bromometilen-3-fluoro-6,11-dihidro-dibenzo[b,e]oxepina (isómero E; 300 mg; 1,03 mmoles) (preparada según los procedimientos esencialmente según lo descrito en las preparaciones 23, 7 y 8), Na_{2}CO_{3} 2N (1,4 ml), dioxano (10 ml) y (Ph_{3}P)_{4}Pd (44 mg; 0,04 mmoles). Se recristaliza el producto crudo desde tolueno y luego se sigue purificando con columna SCX eluyendo con MeOH/diclorometano (1/1), luego con NH_{3} MeOH 2N/diclorometano (1/1). Se obtienen 51 mg del compuesto del título como un sólido blanco; CLAR (IS080-10M) t = 1,82 (99%). EM (ES) 472 (M+1), 470 (M-1). ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6})\delta10,72 (s, 1H), 7,57 (m, 2H), 7,35 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,23 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,00 (d, 1H, J = 7,4 Hz), 6,97 (s, 1H), 6,93 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,79 (td, 1H, J = 11,9; 4,3 Hz), 6,73 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,60 (m, 2H), 5,31 (d, 2H, J = 225,4 Hz), 3,80 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 3,46 (t, 4H, J = 4,4 Hz), 2,48 (t, 3H, J = 6,2 Hz), 2,38 (s, 4H), 2,48 (t, 2H, J = 6,2 Hz).
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Ejemplo 12 5-(3-fluoro-6H-dibenzo[b,e]oxepin-11-ilidenometil)-1-(3-morfolin-4-il-propil)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona
73
Siguiendo los procedimientos esencialmente según lo descrito en la preparación 11, se mezclan 1-(2-morfolin-4-il-propil)-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona (205 mg, 0,53 mmoles) (preparada siguiendo los procedimientos esencialmente según lo descrito en la preparación 17), 11-bromometilen-3-fluoro-6,11-dihidro-dibenzo[b,e]oxepina (isómero E, 150 mg, 0,5 mmoles), Na_{2}CO_{3} 2N (0,5 ml), dioxano (5 ml) y (Ph_{3}P)_{4}Pd (53 mg; 0,046 mmoles). Se purifica el producto crudo mediante cromatografía en columna usando NH_{3} 2N en MeOH/diclorometano. Se tritura el producto obtenido (192 mg) con hexano hasta proporcionar 170 mg de compuesto del título puro, CLAR (IS080-10M) t = 1,72 (100%). EM(ES) 486 (M+1), 484 (M-1). ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) 10,68 (s, 1H), 7,57 (m, 2H), 7,35 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,22 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 6,96 (m, 3H), 6,78 (td, 1H, J = 12,0; 4,2 Hz), 6,71 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 6,60 (m, 2H), 5,31 (d a, 2H), 3,72 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 3,46 (t, 4H, J = 4,2 Hz), 2,48 (m, 4H), 1,71 (m, 2H), 2,20 (m, 6H).
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Ejemplo 13 1-ciclopropil-5-(3-fluoro-6H-dibenzo[b,e]oxepin-11-ilidenometil)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona
74
Siguiendo los procedimientos esencialmente según lo descrito en la preparación 11, se mezclan ácido 1-ciclopropil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzoimidazol-5-borónico (120 mg; 0,55 mmoles) (preparado esencialmente según lo descrito en la preparación 17), 11-bromometilen-3-fluoro-6,11-dihidro-dibenzo[b,e]oxepina (mezcla de E y Z, 177 mg; 0,58 mmoles), Na_{2}CO_{3} 2N (0,7 ml), dioxano (8 ml) y (Ph_{3}P)_{4}Pd (38 mg; 0,033 mmoles). Se purifica el producto crudo mediante cromatografía en columna usando THF/hexano hasta proporcionar 65 mg del compuesto del título como un polvo gris. CLAR (ISO80-10M) t = 3,53 (93%), EM(ES) 399 (M+1), 397 (M-1). ^{1}H-RMN 10,58 (s, 1H), 7,58 (m, 3H), 7,35 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,23 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 6,96 (m, 3H), 7,58 (m, 2H), 6,80 (dd, 1H, J = 7,9; 2,6 Hz), 6,75 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 6,60 (dd, 1H, J = 10,6; 2,2 Hz), 6,57 (s, 1H), 5,84-4,79 (m, 2H), 2,75 (m, 1H), 0,93 (m, 2H), 0,77 (m, 2H).
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Ejemplo 14 5-(3-fluoro-6H-dibenzo[b,e]oxepin-11-ilidenometil)-1-(2-morfolin-4-il-etil)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona
75
Siguiendo los procedimientos esencialmente según lo descrito en la preparación 11, se mezclan 1-(2-morfolin-4-il-etil)-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona (300 mg, 1,03 mmoles), 11-bromometilen-3-fluoro-6,11-dihidro-dibenzo[b,e]oxepina (isómero E; 330 mg; 1,08 mmoles), Na_{2}CO_{3} 2N (1,4 ml), dioxano (10 ml) y (Ph_{3}P)_{4}Pd (44 mg; 0,038 mmoles). Se purifica el producto crudo mediante cromatografía en columna usando THF al 40%/hexano hasta proporcionar 80 mg del compuesto del título como un polvo amarillo pálido. CLAR (ISO80-10M) t = 1,84 (96%), EM(ES) 472 (M+1), 470 (M-1). ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) 10,72 (s, 1H), 7,57 (m, 2H), 7,35 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,23 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,00 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 6,97 (s, 1H), 6,93 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,79 (td, 1H, J = 11,9; 4,3 Hz), 6,73 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,60 (m, 2H), 5,82-4,79 (m, 2H), 3,80 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 3,46 (t, 4H, J = 4,4 Hz), 2,48 (m, 2H), 2,38 (s, 4H).
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Ejemplo 15 5-(3-Fluoro-6H-dibenzo[b,e]oxepin-11-ilidenometil)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona 
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Siguiendo los procedimientos esencialmente según lo descrito en la preparación 11, usando 11-bromometilen-3-fluoro-6,11-dihidro-dibenzo[b,e]oxepina (isómero E; 1,05 eq.) y 5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona (1 eq). Se purifica el producto crudo sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo del 60% al 100%/CHCl_{3} hasta proporcionar un sólido amarillo claro. Se tritura con acetona hasta proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. CLAR (IS060-10) t = 4,09min, 100%; EM[ES] 357 (M-H), 359 (M+H); ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 10,56 (s, 1H), 10,46 (s, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,35 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,23 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 6,99 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 6,94 (s, 1H), 6,78 (td, 1H, J = 12,0; 4,2 Hz), 6,71 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,66 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,59 (dd, 1H, J = 10,6; 2,6 Hz), 6,57 (s, 1H), 5,83-4,71 (d a, 2H).
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Ejemplo 16 5-(3-Fluoro-6H-dibenzo[b,e]oxepin-11-ilidenometil)-1-isopropil-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona 
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Siguiendo los procedimientos esencialmente según lo descrito en la preparación 11, se mezclaron 11-bromometilen-3-fluoro-6,11-dihidro-dibenzo[b,e]oxepina (150 mg; 0,493 mmoles), ácido 1-isopropil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzoimidazol-5-borónico (103 mg; 0,468 mmoles) (preparado según el esquema V usando isopropilamina en la etapa A), Na_{2}CO_{3} (2M en agua; 620 l; 1,23 mmoles), dioxano (4 ml) y Pd(PPh_{3})_{4} (29 mg; 0,025 mmoles). Se purifica el producto crudo sobre gel de sílice (24 g), eluyendo con THF del 25% al 50%/hexanos hasta proporcionar 130 mg (69%) del compuesto del título como una espuma amarilla. CLAR (ISO80-10) t = 3,86 min, 98%; EM [ES] 399 (M-H); ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 9,10 (s, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,32 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,22 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,11 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 6,93 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,86 (s, 1H), 6,75 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,69 (s, 1H), 6,66 (td, 1H, J = 11,7; 4,1 Hz), 6,52 (dd, 1H, J = 10,3; 2,4 Hz), 5,92-4,73 (m, 2H), 4,66 (m, 1H), 1,51 (d, 6H, J = 7,0 Hz).
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Ejemplo 17 5-(3,8-Difluoro-6H-dibenzo[b,e]oxepin-11-ilidenometil)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona
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Siguiendo los procedimientos esencialmente según lo descrito en la preparación 11, se mezclaron 11-bromometilen-3,8-difluoro-6,11-dihidro-dibenzo[b,e]oxepina (isómero E; 326 mg; 0,01 mmoles), 5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona (250 mg; 0,961 mmoles), Na_{2}CO_{3} (2M en agua; 1,20 ml; 2,40 mmoles), dioxano (7 ml) y Pd(PPh_{3})_{4} (58 mg; 0,051 mmoles). Se purifica el producto crudo sobre gel de sílice (12 g), eluyendo con THF del 50% al 70%/hexanos hasta proporcionar dos lotes de sólido amarillo que pesaban 180 mg y 151 mg. Se disuelve el lote de 180 mg en MeOH en ebullición (20 ml), se concentra hasta 10 ml y se enfría hasta -26ºC hasta que precipitan 165 mg (46%) del compuesto del título como un sólido blanco. Se repite la recristalización sobre el lote de 151 mg hasta proporcionar 98 mg (27%) del compuesto del título como un sólido blanco. CLAR (ISO80-10) t = 2,38 min, 97%; EM [ES] 375 (M-H), 377 (M+H); ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 10,57 (s, 1H), 10,46 (s, 1H), 7,57 (dd, 1H, J = 8,4; 7,0 Hz), 7,49 (dd, 1H, J = 9,2; 2,6 Hz), 7,08 (td, 1H, J = 12,5; 4,3 Hz), 7,01 (d, 1H, J = 5,7 Hz), 6,97 (s, 1H), 6,79 (td, 1H, J = 12,0; 4,2 Hz), 6,73 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,67 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,61 (dd, 1H, J = 10,6; 2,6 Hz), 6,52 (s, 1H), 5,78-4,78 (d a, 2H).
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Ejemplo 18 5-(3-Cloro-6H-dibenzo[b,e]oxepin-11-ilidenometil)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona
79
Siguiendo los procedimientos esencialmente según lo descrito en la preparación 11, se mezclaron 11-bromometilen-3-cloro-6,11-dihidro-dibenzo[b,e]oxepina (isómero E; 40 mg; 0,124 mmoles) (preparada esencialmente según lo descrito en la preparación 23), 5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona (31 mg; 0,118 mmoles), Na_{2}CO_{3} (2M en agua; 148 l; 0,295 mmoles), dioxano (1 ml) y Pd(PPh_{3})_{4} (7 mg; 0,006 mmoles). Se purifica el producto crudo sobre gel de sílice (12 g), eluyendo con (NH_{3} 2M/MeOH) del 2% al 5%/CH_{2}Cl_{2} hasta proporcionar 31 mg (69%) del compuesto del título como un sólido blanco. CLAR (ISO80-10) t = 2,85 min, 99%; EM [ES] 373 (M-H); ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta10,57 (s, 1H), 10,47 (s, 1H), 7,56 (dd, 2H, J = 7,8; 6,1 Hz), 7,35 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,24 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 6,98 (m, 3H), 6,82 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,69 (m, 2H), 6,57 (s, 1H), 5,89-4,79 (d a, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 19 5-(3,7-Difluoro-6H-dibenzo[b,e]oxepin-11-ilidenometil)-1-(2-morfolin-4-il-etil)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona
80
Siguiendo los procedimientos esencialmente según lo descrito en la preparación 11, se mezclaron 11-bromometilen-3,7-difluoro-6,11-dihidro-dibenzo[b,e]oxepina (isómero E; 200 mg; 0,619 mmoles) (preparada esencialmente según lo descrito en la preparación 23), 1-(2-morfolin-4-il-etil)-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona (220 mg; 0,589 mmoles), Na_{2}CO_{3} (2M en agua; 736 l; 1,47 mmoles), dioxano (4 ml) y Pd(PPh_{3})_{4} (36 mg; 0,031 mmoles). Se purifica el producto crudo sobre gel de sílice (64 g), eluyendo con (NH_{3} 2M/MeOH) al 2%/CH_{2}Cl_{2} hasta proporcionar 191 mg (66%) del compuesto del título como una espuma blanca. CLAR (ISO80-10) t = 1,95 min, 98%; EM [ES] 488 (M-H), 490 (M+H); ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta10,69 (s, 1H), 7,58 (dd, 1H, J = 8,8; 7,0 Hz), 7,24 (m, 2H), 7,02 (s, 1H), 6,96 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,80 (m, 3H), 6,64 (m, 2H), 5,56-5,20 (d a, 2H), 3,81 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 3,46 (t, 4H, J = 4,4 Hz), 2,48 (m, 2H), 2,37 (s, 4H).
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Ejemplo 20 5-(3,7-Difluoro-6H-dibenzo[b,e]oxepin-11-ilidenometil)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona
81
Siguiendo los procedimientos esencialmente según lo descrito en la preparación 11, se mezclaron 11-bromometilen-3,7-difluoro-6,11-dihidro-dibenzo[b,e]oxepina (isómero E; 68 mg; 0,21 mmoles), 5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona (52 mg; 0,20 mmoles), Na_{2}CO_{3} (2M en agua; 251 \mul; 0,503 mmoles), dioxano (0,2 ml) y Pd(PPh_{3})_{4} (12 mg; 0,010 mmoles). Se purifica sobre gel de sílice (12 g), eluyendo con THF hasta proporcionar un sólido marrón. Se tritura con acetona hasta proporcionar 56 mg (74%) del compuesto del título como un sólido blanco. CLAR (ISO80-10) t = 2,42 min, 96%; EM [ES] 375 (M-H); ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta10,58 (s, 1H), 10,46 (s, 1H), 7,57 (dd, 1H, J = 8,8; 7,0 Hz), 7,24 (m, 2H), 7,00 (s, 1H), 6,81 (m, 2H), 6,72 (m, 2H), 6,64 (dd, 1H, J = 10,6; 2,6 Hz), 6,59 (s, 1H), 5,55-5,19 (d a, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 21 5-(3,8-Difluoro-6H-dibenzo[b,e]oxepin-11-ilidenometil)-1-(2-morfolin-4-il-etil)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona 
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82 
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo los procedimientos esencialmente según lo descrito en la preparación 11, se mezclan 11-bromometilen-3,8-difluoro-6,11-dihidro-dibenzo[b,e]oxepina (isómero E; 40 mg; 0,12 mmoles), 1-(2-morfolin-4-il-etil)-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona (44 mg; 0,12 mmoles), Na_{2}CO_{3} (2M en agua; 155 \mul; 0,310 mmoles), dioxano (1 ml) y Pd(PPh_{3})_{4} (7 mg; 0,006 mmoles). Se purifica sobre gel de sílice (12 g), eluyendo con (NH_{3} 2M/MeOH) del 2% al 5%/CH_{2}Cl_{2} hasta proporcionar 45 mg (78%) del compuesto del título como una espuma blanca. CLAR (ISO80-10) t = 1,86 min, 99%; EM [ES] 488 (M-H), 490 (M+H); ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta10,70 (s, 1H), 7,59 (dd, 1H, J = 8,5; 7,1 Hz), 7,51 (dd, 1H, J = 8,8; 2,6 Hz), 7,08 (td, 1H, J = 12,5; 4,3 Hz), 7,01 (m, 2H), 6,96 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 6,80 (td, 1H, J = 12,0; 4,2 Hz), 6,73 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 6,62 (dd, 1H, J = 10,3; 2,4 Hz), 6,58 (s, 1H), 5,72-4,85 (d a, 2H), 3,81 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 3,47 (t, 4H, J = 4,4 Hz), 2,48 (m, 2H), 2,38 (s, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 24 8-Fluoro-11H-10-oxa-1-aza-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-ona 
\vskip1.000000\baselineskip
83 
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara según la bibliografía precedente: "Journal of Heterocyclic Chemistry" 1990, 33, 3095.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 25 8-Fluoro-5-metilen-5,11-dihidro-10-oxa-1-aza-dibenzo[a,d]ciclohepteno 
\vskip1.000000\baselineskip
84 
\vskip1.000000\baselineskip
Se combinan 8-fluoro-11H-10-oxa-1-aza-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-ona (567 mg; 2,47 mmoles) y tetrahidrofurano anhidro (25 ml). Se enfría la solución hasta 0ºC y se añade reactivo de Tebbe (solución 0,5M/l en tolueno; 5,4 ml; 2,72 mmoles). Se retira el enfriamiento y se agita la mezcla durante 10 min. Se detiene la reacción añadiendo solución salina de Rochelle acuosa saturada (75 ml). Se agita la mezcla bifásica rápidamente durante 10 min, luego se separan las capas y se extrae la capa acuosa con acetato de etilo. Se secan las capas orgánicas combinadas con sulfato de magnesio, se filtran y se separan. Se purifica el producto crudo mediante cromatografía por desorción súbita (acetato de etilo al 25%/hexanos) para proporcionar 416 mg (74%) de producto purificado. CL/EM (APCI-pos): 228,1 (M+H). CL/EM (APCI-neg): 226,9 (M-H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 26 (E+Z)-5-Bromometilen-8-fluoro-5,11-dihidro-10-oxa-1-aza-dibenzo[a,d]ciclohepteno 
\vskip1.000000\baselineskip
85 
\vskip1.000000\baselineskip
Se forman los compuestos del título según los procedimientos esencialmente como se describe en la preparación 8, comenzando con 8-fluoro-5-metilen-5,11-dihidro-10-oxa-1-aza-dibenzo[a,d]ciclohepteno (416 mg; 1,83 mmoles). Tras el tratamiento final, y la purificación y separación mediante cromatografía por desorción súbita (acetato de etilo al 25%/hexanos), se aíslan 383 mg (68%) de (E)-5-bromometilen-8-fluoro-5,11-dihidro-10-oxa-1-aza-dibenzo[a,d]ciclohepteno y 125 mg (23%) de (Z)-5-bromometilen-8-fluoro-5,11-dihydro-10-oxa-1-aza-dibenzo[a,d]ciclohepteno. Para el (E)-5-bromometilen-8-fluoro-5,11-dihidro-10-oxa-1-azadibenzo[a,d]ciclohepteno, CL/EM (APCI-pos): 306, 308, ^{1}H-RMN (d_{6}-DMSO, 400 MHz): \delta 8,55 (d, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,49 (dd, 1H), 7,40 (dd, 1H), 7,25 (s, 1H), 6,84 (dt, 1H), 6,73 (dd, 1H), 5,23 (s a, 2H). Para el (Z)-5-bromometilen-8-fluoro-5,11-dihidro-10-oxa-1-aza-dibenzo[a,d]ciclohepteno, CL/EM (APCI-pos): 306, 308, ^{1}H-RMN (d_{6}-DMSO, 400 MHz): \delta8,50 (dd, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,50 (dd, 1H), 7,40 (dd, 1H), 7,09 (s, 1H), 6,99-6,93 (m, 2H), 5,22 (s a, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 22 (E)-5-(8-Fluoro-11H-10-oxa-1-aza-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-ilidenometil)-1-(2-morfolin-4-il-etil)-1,3-dihidroben- zoimidazol-2-ona 
\vskip1.000000\baselineskip
86 
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo los procedimientos esencialmente según lo descrito en la preparación 11, se comienza con (E)-5-bromometilen-8-fluoro-5,11-dihidro-10-oxa-1-aza-dibenzo[a,d]ciclohepteno (192 mg; 0,63 mmoles) y 1-(2-morfolin-4-il-etil)-5-(dihidroxiborolan-2-il)-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona (219 mg; 0,75 mmoles). Se divide la mezcla de reacción entre acetato de etilo (50 ml) y solución de ácido clorhídrico acuoso 1N (50 ml). Se separan las capas y se extrae la capa acuosa con cloruro de metileno (2 x 50 ml). Se combinan las capas orgánicas y se extraen con solución de ácido clorhídrico acuoso 1N (50 ml). Se ajusta el pH de las capas acuosas combinadas hasta 8,0 con solución de hidróxido de sodio acuoso 5N, y se extrae el producto con acetato de etilo (3 x 50 ml). Se purifica el producto crudo mediante cromatografía por desorción súbita (etanol al 25%/acetato de etilo) para proporcionar 115 mg (39%) de producto purificado. CL/EM (APCI-pos): 473,1 (M+H). Pureza mediante CL/EM (porcentaje de zona UV): 98%. ^{1}H-RMN (d_{6}-DMSO, 400 MHz): \delta10,70 (s, 1H), 8,51 (d, 1H), 7,64 (t, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,27 (dd, 1H), 7,09 (s, 1H), 6,97 (d, 1H), 6,85 (dt, 1H), 6,73 (d, 1H), 6,69 (dd, 1H), 6,61 (s, 1H), 5,5-5,3 (s a, 2H), 3,81 (t, 2H), 3,30 (s, 4H), 2,48 (s, 4H), 2,34 (s a, 2H).
La siguiente tabla II proporciona las fórmulas y los datos físicos de más compuestos de fórmula I. En la tabla, el título "Ejemplo n.º" se refiere al número del ejemplo del compuesto; "Estructura" se refiere a la fórmula química del compuesto en particular, "Datos de EM" se refiere a los datos de la espectroscopia de masas generados para un determinado compuesto y "CLAR" se refiere a los datos de la cromatografía en fase líquida de alta resolución generados para un determinado compuesto.
\vskip1.000000\baselineskip
87 
\newpage
(Continuación)
88 
\newpage
(Continuación)
89 
\newpage
(Continuación)
90 
\newpage
(Continuación)
91 
\newpage
(Continuación)
92 
\newpage
(Continuación)
93 
\newpage
(Continuación)
94 
\newpage
(Continuación)
95 
\newpage
(Continuación)
96 
\newpage
(Continuación)
97 
\newpage
(Continuación)
98 
\newpage
(Continuación)
99

Claims (17)

1. Un compuesto novedoso de fórmula I;
100
en la que:
"A" representa
101
"B" representa
102
y
103
representa un heterociclo benzofusionado que tiene un sustituyente de no hidrógeno en al menos uno de los R1-R3, en el que dicho heterociclo benzofusionado que tiene un sustituyente de no hidrógeno representado por los siguientes:
104
105 
\vskip1.000000\baselineskip
X e Y representan conjuntamente -CH_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-O- o -O-CH_{2}-;
"\underline{\text{- - - - -}}" representa un enlace doble;
R^{4}-R^{7} representan cada uno independientemente hidrógeno, hidroxilo, halo, alquilo(C_{1}-C_{6}), alcoxilo(C_{1}-C_{6}) u OR^{14}, en el que R^{14} representa alquil(C_{1}-C_{4})-arilo, alquil(C_{1}-C_{4})-arilo sustituido, alquil(C_{1}-C_{4})-heterociclo o alquil(C_{1}-C_{4})-cicloalquilo(C_{3}-C_{7});
R^{8} representa hidrógeno, halo, alquilo(C_{1}-C_{6}), hidroximetilo, alquil(C_{1}-C_{4})-alcoxilo(C_{1}-C_{6}) o COR^{12}, en el que R^{12} representa alcoxilo(C_{1}-C_{6}); cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), fenilo o arilo sustituido;
en la que un arilo sustituido es un grupo arilo sustituido por uno a tres restos seleccionados entre: acilo, halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, amino, alquilo(C_{1}-C_{6}), alquilsulfonilo(C_{1}-C_{4}), haloalquilo(C_{1}-C_{6}), alcoxilo(C_{1}-C_{6}), haloalcoxilo(C_{1}-C_{6}), alquiltio(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), alquil(C_{1}-C_{4})-cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), arilo, alquil(C_{1}-C_{4})-arilo, heterociclo, alquil(C_{1}-C_{4})heterociclo, alcoxi(C_{1}-C_{4})-heterociclo, alcoxicarbonilo(C_{1}-C_{6}), N,N-dialquilamina(C_{1}-C_{6}), NH-alquilamina(C_{1}-C_{6}), NHSO_{2}alquilo(C_{1}-C_{4}), alquil(C_{1}-C_{4})-N,N-dialquilamina(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{4})-N,N-dialquilamina(C_{1}-C_{6}), benzoilo, fenoxilo y un grupo arilo o heterociclo sustituido además por uno a dos restos seleccionados del grupo constituido por: alquilo(C_{1}-C_{4}), cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), halo, hidroxilo, alcoxilo(C_{1}-C_{4}), CF_{3}, OCF_{3}, CHF_{2}, OCHF_{2}, CF_{2}CF_{3}, ciano, nitro, amino, NH-alquilamina(C_{1}-C_{4}) y N,N-dialquilamina(C_{1}-C_{4});
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
\newpage
2. El compuesto según la reivindicación 1, en el que
106
representa un heterociclo benzofusionado que tiene un sustituyente de no hidrógeno en al menos uno de los R1-R3, que dicho heterociclo benzofusionado que tiene un sustituyente de no hidrógeno representado por los siguientes:
107
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. El compuesto según la reivindicación 2, en el que
108
representa un heterociclo benzofusionado que tiene un sustituyente de no hidrógeno en al menos uno de los R1-R3, siendo dicho heterociclo benzofusionado que tiene un sustituyente de no hidrógeno proporcionado por el siguiente:
109
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
4. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R^{4} y R^{6} representan cada uno independientemente hidrógeno, halo, alquilo(C_{1}-C_{6}), alcoxilo(C_{1}-C_{6}) u OR^{14}, en el que R^{14} representa alquil(C_{1}-C_{4})-arilo, alquil(C_{1}-C_{4})-arilo sustituido, alquil(C_{1}-C_{4})-heterociclo o alquil(C_{1}-C_{4})-cicloalquilo(C_{3}-C_{7}).
5. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R^{5} y R^{7} representan cada uno independientemente hidrógeno, hidroxilo, halo, alquilo(C_{1}-C_{6}) o alcoxilo(C_{1}-C_{6}).
6. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R^{8} representa hidrógeno, halo, alquilo(C_{1}-C_{6}), alquil(C_{1}-C_{4})-alcoxilo(C_{1}-C_{6}) o cicloalquilo(C_{3}-C_{7}).
7. El compuesto según la reivindicación 6, en el que R^{8} representa halo, alquilo(C_{1}-C_{6}), alquil(C_{1}-C_{4})-alcoxilo(C_{1}-C_{6}).
8. El compuesto según la reivindicación 6, en el que R^{8} representa hidrógeno.
9. Un compuesto según la reivindicación 1 seleccionado del grupo constituido por:
\vskip1.000000\baselineskip
110
111
1110
112
1120
113
1130 
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
10. Un compuesto según la reivindicación 1 que es proporcionado por la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
114 
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
11. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1 en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
12. Una composición farmacéutica según la reivindicación 11, en la que el compuesto de fórmula I es:
\vskip1.000000\baselineskip
115 
\vskip1.000000\baselineskip
13. Un compuesto según la reivindicación 1 para su uso en terapia.
14. El uso de un compuesto según la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de la insuficiencia cardiaca congestiva diastólica o sistólica.
\newpage
15. El uso de un compuesto según la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de la hipertensión.
16. El uso según la reivindicación 14, en el que el compuesto de fórmula I es proporcionado por la fórmula:
116
17. El uso según la reivindicación 15, en el que el compuesto de fórmula I es proporcionado por la fórmula:
117
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Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE602004014640D1 (de) * 2003-12-19 2008-08-07 Lilly Co Eli Tricyclische modulatoren von nuklearen steroidhormonrezeptoren
WO2005066153A1 (en) * 2003-12-19 2005-07-21 Eli Lilly And Company Tricyclic steroid hormone nuclear receptor modulators
AU2005263578B2 (en) * 2004-07-16 2010-09-02 Proteosys Ag Muscarinic antagonists with PARP and SIR modulating activity as agents for inflammatory diseases
EP1778242A4 (en) * 2004-07-28 2010-10-20 Irm Llc COMPOUNDS AND COMPOSITIONS AS MODULATORS OF STEROIDHORMONE NUCLEAR RECEPTORS
EP1850844A4 (en) * 2005-02-25 2010-05-26 Irm Llc SPIRO COMPOUNDS AND COMPOSITIONS AS MODULATORS OF NUCLEAR RECEPTORS OF STEROID HORMONES
DE102005022020A1 (de) * 2005-05-12 2006-11-23 Merckle Gmbh Dibenzocycloheptanverbindungen und pharmazeutische Mittel, welche diese Verbindungen enthalten
PE20070335A1 (es) * 2005-08-30 2007-04-21 Novartis Ag Benzimidazoles sustituidos y metodos para su preparacion
AU2006306499A1 (en) * 2005-10-21 2007-05-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Tyrosine kinase inhibitors
CN101489556A (zh) * 2006-07-14 2009-07-22 伊莱利利公司 糖皮质激素受体调节剂及使用方法
GB0614947D0 (en) * 2006-07-27 2006-09-06 Isis Innovation Epitope reduction therapy
MY145795A (en) 2006-10-31 2012-04-30 Pfizer Prod Inc Pyrazoline compounds
WO2008096829A1 (ja) * 2007-02-07 2008-08-14 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. ３環系化合物
PE20091057A1 (es) 2007-12-19 2009-07-20 Lilly Co Eli Antagonistas del receptor mineralcorticoide y metodos de uso
KR101237296B1 (ko) * 2008-01-11 2013-03-04 일라이 릴리 앤드 캄파니 류마티스성 관절염의 치료를 위한 글루코코르티코이드 수용체 조절제로서의 (Ｅ)-Ｎ-｛3-［1-（8-플루오로-11Ｈ-10-옥사-1-아자-디벤조［ａ,ｄ］시클로헵텐-5-일리덴）-프로필］-페닐｝-메탄술폰아미드
EP2308880A4 (en) * 2008-07-03 2012-06-06 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd TETRACYCLIC CONNECTION
EP2313091A4 (en) * 2008-07-14 2012-04-04 Univ Kingston PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS WITH RET-HEMMERN AND METHOD FOR THE TREATMENT OF CANCER
US20100022487A1 (en) * 2008-07-24 2010-01-28 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Method, device, and kit for maintaining physiological levels of steroid hormone in a subject
US20100061976A1 (en) * 2008-07-24 2010-03-11 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Method for treating or preventing osteoporosis by reducing follicle stimulating hormone to cyclic physiological levels in a mammalian subject
US20100022494A1 (en) * 2008-07-24 2010-01-28 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Method, device, and kit for maintaining physiological levels of steroid hormone in a subject
US20100022497A1 (en) * 2008-07-24 2010-01-28 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Method for treating or preventing a cardiovascular disease or condition utilizing estrogen receptor modulators based on APOE allelic profile of a mammalian subject
US20110190201A1 (en) * 2008-07-24 2011-08-04 Searete Llc Method, device, and kit for maintaining physiological levels of steroid hormone in a subject
EP3081213B1 (en) 2008-08-06 2020-04-01 Kyowa Kirin Co., Ltd. Tricyclic compound
US8658638B2 (en) 2009-03-12 2014-02-25 Eli Lilly And Company Mineralocorticoid receptor antagonist and methods of use
WO2011081173A1 (ja) * 2009-12-29 2011-07-07 協和発酵キリン株式会社 四環系化合物
EP3238781B1 (en) 2010-05-10 2019-07-31 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for the treatment of fluid accumulation in and/ or under the retina
WO2011141848A1 (en) 2010-05-11 2011-11-17 Pfizer Inc. Morpholine compounds as mineralocorticoid receptor antagonists
JP6180930B2 (ja) 2010-06-16 2017-08-16 アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル 創傷治癒過程における再上皮化を刺激するための方法及び組成物
AU2012229952A1 (en) * 2011-03-15 2013-04-18 Abbvie Inc. Nuclear hormone receptor modulators
US9540358B2 (en) 2011-08-16 2017-01-10 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Tricyclic compounds as anticancer agents
TW201422590A (zh) 2012-09-07 2014-06-16 Abbvie Inc 雜環核激素受體調節劑
WO2014060432A1 (en) 2012-10-16 2014-04-24 Almirall, S.A. Pyrrolotriazinone derivatives as pi3k inhibitors
WO2014094357A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Abbvie Inc. Heterocyclic nuclear hormone receptor modulators
US9796717B2 (en) * 2013-02-19 2017-10-24 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Tricyclic heterocycles as anticancer agents
JP2017512766A (ja) 2014-03-11 2017-05-25 アイカーン スクール オブ メディスン アット マウント サイナイＩｃａｈｎ Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｔ Ｍｔ． Ｓｉｎａｉ 抗癌剤としてのトリシクリル−２−アミノシクロアルカノール由来スルホンアミド
CN106458916A (zh) 2014-03-11 2017-02-22 西奈山伊坎医学院 受限制的三环磺酰胺
CN104402920B (zh) * 2014-11-27 2018-04-03 河南科技学院 一种合成2‑卤代‑3‑频那醇硼酸酯‑5‑氯苯胺的方法
JP6966425B2 (ja) 2015-09-09 2021-11-17 アイカーン スクール オブ メディスン アット マウント サイナイIcahn School of Medicine at Mt. Sinai 抗がん剤としての複素環式の限定された三環系スルホンアミド
CA2997784A1 (en) 2015-09-09 2017-03-16 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Heterocyclic constrained tricyclic sulfonamides as anti-cancer agents
US20180280414A1 (en) 2015-10-13 2018-10-04 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of choroidal neovascularisation
EP3490606B8 (en) 2016-07-26 2024-04-10 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Antagonist of mineralocorticoid receptor for the treatment of osteoarthritis
US10981918B2 (en) 2018-07-20 2021-04-20 Grünenthal GmbH Further substituted triazolo quinoxaline derivatives
JP2023518168A (ja) 2020-03-11 2023-04-28 アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル 対象が中心性漿液性脈絡網膜症を有するか、または有する危険性があるかどうかを決定する方法。
CN113101291A (zh) * 2021-04-14 2021-07-13 浙江大学 磺酰胺类化合物在制备治疗自身免疫性疾病药物中的应用
CN113264917B (zh) * 2021-05-28 2022-07-01 华南理工大学 一种抗乙肝病毒化合物及其制备方法和应用
WO2023031277A1 (en) 2021-08-31 2023-03-09 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for the treatment of ocular rosacea

Family Cites Families (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1001822A (en) * 1960-08-26 1965-08-18 Sandoz Ag Improvements in or relating to homothiaxanthenes
GB1043158A (en) * 1962-06-07 1966-09-21 Sandoz Ag Improvements in or relating to piperidylalkidene-5h-dibenzo(a,d)cycloheptenes
US3205264A (en) * 1962-06-15 1965-09-07 Merck & Co Inc Process for the preparation of 10, 11-dihydro-5-(gamma-methyl-and dimethyl-amino propylidene)-5h-dibenzo[a, d] cycloheptene
US3351588A (en) * 1965-09-14 1967-11-07 American Home Prod Dibenz [b, e] azepine derivative
US3519621A (en) * 1967-10-16 1970-07-07 American Home Prod 5h-dibenzo(a,d)cycloheptene derivatives
GB1242096A (en) * 1968-12-20 1971-08-11 Labaz Benzobenzofuranooxepine compounds and process for preparing the same
US3859356A (en) * 1972-07-24 1975-01-07 Sandoz Ag Benzylidene substituted bicyclic and tricyclic compounds
SE7514779L (sv) * 1975-01-06 1976-07-07 Sumitomo Chemical Co Nya morfolinderivat.
US4282233B1 (en) * 1980-06-19 2000-09-05 Schering Corp Antihistaminic 11-(4-piperidylidene)-5h-benzoÄ5,6Ü-cyclohepta-Ä1,2Ü-pyridines
FR2603713B1 (fr) * 1986-09-10 1992-07-24 Canon Kk Derive nouveau de 5h-dibenzo(a,d)cycloheptane-(ene)ylidene, son procede de production et support electrophotographique photosensible le contenant
WO1989003212A1 (en) * 1987-10-13 1989-04-20 Pfizer Inc. 3,5-dihydroxy-6,8-nonadienoic acids and derivatives as hypocholesterolemic agents
JPH01161245A (ja) 1987-12-18 1989-06-23 Canon Inc 電子写真感光体
JPH01183663A (ja) * 1988-01-14 1989-07-21 Canon Inc 電子写真感光体
US4999363A (en) * 1988-06-09 1991-03-12 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Tricyclic compounds
JPH0232358A (ja) 1988-07-21 1990-02-02 Canon Inc 電子写真感光体
JPH02113258A (ja) 1988-10-21 1990-04-25 Canon Inc 電子写真感光体
US5093210A (en) * 1989-06-30 1992-03-03 Ricoh Company, Ltd. Electroluminescent device
JPH0446352A (ja) 1990-06-14 1992-02-17 Minolta Camera Co Ltd 感光体
JPH052278A (ja) 1991-06-24 1993-01-08 Konica Corp 電子写真感光体
US5378701A (en) * 1991-12-27 1995-01-03 Kyowa Hakko Kogyo Tricyclic compounds
EP0549352B1 (en) 1991-12-27 2000-03-01 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Tricyclic compounds as angiotensin II antagonists
JPH05281765A (ja) 1992-03-30 1993-10-29 Kao Corp 電子写真感光体
EP0851865B1 (en) 1995-09-19 2002-07-17 Novo Nordisk A/S 12H-Dibenzo[d,g][1,3]dioxocine derivatives
JPH09101200A (ja) 1995-10-05 1997-04-15 Canon Inc イメ−ジセンサ−
CN1168133A (zh) * 1995-10-16 1997-12-17 协和发酵工业株式会社 三环化合物
AR014195A1 (es) 1997-12-29 2001-02-07 Ortho Mcneil Pharm Inc Compuestos de trifenilpropanamida utiles para el tratamiento de procesos inflamatorios, composiciones anti-inflamatorias que los comprenden, ymetodos para prepararlos
PT1100483E (pt) 1998-07-30 2005-02-28 Abbott Lab Agentes anti-inflamatorios selectivos para glicocorticoide
US6289190B1 (en) * 1998-09-04 2001-09-11 Canon Kabushiki Kaisha Electrophotographic apparatus and process cartridge
US6362188B1 (en) * 1998-12-18 2002-03-26 Schering Corporation Farnesyl protein transferase inhibitors
CA2361734A1 (en) 1999-01-26 2000-10-12 Andre Rosowsky Pharmaceutically active compounds and methods of use thereof
JP2001089680A (ja) 1999-09-22 2001-04-03 Fuji Photo Film Co Ltd トリアリールアミン構造を有する新規な三置換エチレン系化合物
AU1604001A (en) 2000-06-13 2001-12-24 Pharmacia Corp Use of an aldosterone antagonist for the treatment or prohpylaxis of aldosterone-mediated pathogenic effects
ES2269442T3 (es) 2000-07-27 2007-04-01 Pharmacia Corporation Terapia de combinacion de antagonista de aldosterona e inhibidor de ciclooxigenasa-2 para prevenir o tratar trastornos cardiovasculares relacionados con la inflamacion.
DE60114027T2 (de) 2000-08-28 2006-07-13 Pharmacia Corp. Verwendung von einem aldosteron-rezeptor-antagonisten zur verbesserung der kognitiven funktion
GB0113232D0 (en) 2001-05-31 2001-07-25 Glaxo Group Ltd Chemical process
DE602004014640D1 (de) * 2003-12-19 2008-08-07 Lilly Co Eli Tricyclische modulatoren von nuklearen steroidhormonrezeptoren

Also Published As

Publication number Publication date
ATE432257T1 (de) 2009-06-15
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CA2489276A1 (en) 2004-06-24
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EA200500088A1 (ru) 2005-06-30
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DE60327767D1 (de) 2009-07-09
DK1519915T3 (da) 2009-07-20
KR20050013255A (ko) 2005-02-03
CA2489276C (en) 2011-03-29
US7411072B2 (en) 2008-08-12
JP4395076B2 (ja) 2010-01-06
US20060063759A1 (en) 2006-03-23
TW200400816A (en) 2004-01-16
JP2005539088A (ja) 2005-12-22
ZA200410293B (en) 2006-02-22
MXPA04012998A (es) 2005-05-16

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