DE60114027T2 - Verwendung von einem aldosteron-rezeptor-antagonisten zur verbesserung der kognitiven funktion - Google Patents

Verwendung von einem aldosteron-rezeptor-antagonisten zur verbesserung der kognitiven funktion Download PDF

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Description

  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Querverweis auf verwandte Anmeldungen:
  • Diese Anmeldung beansprucht die Priorität der Vorläufigen US-Anmeldung Nr. 60/228,738, eingereicht am 28. August 2000.
  • BESCHREIBUNG DES STANDES DER TECHNIK
  • Kognitive und Gemüts-Dysfunktionen sind eine Gruppe von Störungen, die durch Verwirrung, Desorientierung, Gedächtnisstörungen, Verhaltensdesorganisation, Depression und gestörte autonome Funktionen (z.B. veränderter Aktivitätsrhythmus, Schlaf und Appetit) gekennzeichnet sind. In vielen Fällen liegen diesen Zuständen definierbare neuropathologische oder metabolische Störungen zugrunde; in anderen Fällen bleibt die atiologische Basis unbekannt. Von historischer Bedeutung ist, dass die Behandlung einer kardiovaskulären Krankheit mit antihypertensiven Mitteln, z.B. Reserpin, oft Depressionen verursacht, was Forscher zu Hypothesen einer Rolle des adrenergen Systems bei Psycholeiden veranlasste.
  • Frühere Untersuchungen haben Hinweise für eine Beziehung zwischen Aldosteronleveln und Gemütslage gegeben (Birmingham MK, Barta A., Solyom L., Lehoux JG., Vecsei P., Correlations between mood scores, LH, adrenocortical steroids, and urine volumes in a patients with a history of postpartum depression and monthly psychotic episodes. Endocrin Res. 1998; 24:595–599).
  • Es wurde gezeigt, dass Spironolacton, ein Aldosteron-Rezeptor-Antagonist, eine wirksame Behandlung für Gemütsstörungen beim prämenstruellen Syndrom darstellt. In einer Plazebo-kontrollierten, Doppelblind-Cross-Over-Studie wurde 35 Frauen mit PMS ab dem Tag 14 des Menstruationszyklus bis zum ersten Tag der folgenden Menstruation täglich eine Tablette mit 100 mg Spironolacton oder Plazebo gegeben. (Wang M et al.; Acta Obstet Gynecol Scand. 1995, 74:803–8). Zur Diagnose wurden bei jeder Frau zwei Zyklen vor der Behandlung beobachtet, worauf sechs Behandlungszyklen mit Spironolacton und Plazebo, das entweder die ersten oder zweiten drei Monate angewendet wurde. folgten. Die Behandlung mit Spironolacton war im Vergleich zu Plazebo mit einer Verbesserung bei den PMS-Symptomen verbunden, was durch eine deutliche Abnahme bei den negativen Gemütssymptom-Bewertungsziffern (p < 0,001) und den somatischen Symptom-Bewertungsziffern (p < 0,001) beurteilt wurde. Spironolacton verbesserte die Reizbarkeit, die Depressionen, das Gefühl der Schwellung, die Brustberührungsschmerzhaftigkeit, die krankhafte Begierde nach Essen im Vergleich zu Plazebo deutlich. Eine anhaltende Wirkung von Spironolacton wurde bei Frauen beobachtet, die mit Spironolacton starteten, worauf ein Wechsel zu Plazebo folgte. Außerdem haben andere Forscher ähnliche Wirksamkeit bewiesen. (Hellberg D. et al., Int. J. Gynaecol. Obstet.; 1991; 34:243–8)
  • Das RAAS-System scheint auch eine Rolle bei der kognitiven Funktion zu spielen. Eine derartige Studie, die dies bewies, verwendete die Salz empfindliche Dahl-Ratte (DS), ein genetisches Modell für Salz-induzierten Bluthochdruck. Diese Ratten wurden bei Ernährung mit niedrigem Salzgehalt normoton gehalten und der Effekt des Inhibitors für das Angiotensin umwandelnde Enzym (ACE) Cilazapril oder der Angiotensin II-Typ-1-Rezeptor-Antagonist (E4177) wurde bei niedrigen, nicht-antihypertensiven Dosen auf die passive Vermeidung untersucht. (Hirawa N. et al., Hypertension 1999; 34:496–502). Die Cilazapril-Behandlungen verbesserten dosisabhängig die Gedächtnisfunktion und dies wurde mit deutlichen Erhöhungen bei den Hippocampus-CA1-Zellen und den Kapillardichten in den CA1-Regionen in Verbindung gebracht. In ähnlicher Weise verbesserte E4177 die Gedächtnis-Dysfunktion, die bei der gealterten DS beobachtet wurde, leicht, stellte die Zellen in der Hippocampus-CA1-Region etwas wieder her, allerdings wurden die Kapillardichten durch den Rezeptor-Antagonisten nicht beeinflusst. Diese Resultate geben einen Hinweis dafür, dass eine Blockade des RAAS-Systems stromabwärts von ACE eine Gedächtnis-Dysfunktion verbessert.
  • Ein Kennzeichen einer effizienten kognitiven Verarbeitung ist die Fähigkeit, mit einer Umweltveränderung zurecht zu kommen. Dagegen steht eine erhöhte Reaktivität (z.B. Angst) auf ein wiederholtes Ausgesetztsein neuer Stimuli in umgekehrter Korrelation zu der positiven kognitiven Funktion. Beispielsweise gibt es eine gealterte, geschwächte Long-Events-Ratte, die eine verringerte Leistungsfähigkeit bei der Morris-Wasser-Labyrith-Aufgabe, verringertes Erkundungsverhalten in einem Labyrinth, geringeren Milchverzehr, wenn Zucker zugesetzt ist, zeigte und gegenüber Neuem beim Heizplattentest reaktiver war. (Rowe WB, Spreekmeester E, Meaney MJ, Quirion R, Rochford J., Reactivity to novelty in cognitively-impaired and cognitively-unimpaired aged rats and young rats. Neuroscience 1998, Apr; 83(3):669–80) eine zentrale cholinerge Blockade mit Scopolamin produziert tiefe kognitive Verschlechterungen bei Menschen und Tieren. Bei Ratten kann die verstärkte Reaktivität gegenüber Neuem durch eine Vorbehandlung mit Spironolacton verbessert werden. (Smythe JW., Murphy D., Timothy C., Gul GH., Costall B., Cognitive dysfunctions induced by scopolamine are reduced by systemc or intrahippocampal mineralocorticoid receptor blockade. Pharmacol. Biochem. Behav. April 1997: 56(4):613–21)
  • Corticosteron bindet mit hoher Affinität an zentrale Mineralocorticoid-Rezeptoren und mit 10 mal niedrigerer Affinität an Glukocorticoid-Rezeptoren. Corticosteroid-Hormone sind fähig, Veränderungen in den Neuronen-Membran-Eigenschaften, die durch Strom oder Neurotransmitter erzeugt werden, wieder herzustellen. Mineralocorticoid-Rezeptoren vermitteln Steroidwirkungen, die die Zellerregbarkeit verstärken, wohingegen aktivierte Glukocorticoid-Rezeptoren zeitweise erhöhte neuronale Aktivität supprimieren können. (Joels M. et al., Trends Neurosci, 1992; 15:25–30)
  • Oitzl et al. untersuchten den Mineralocorticoid-Rezeptor-vermittelten Effekt von Corticosteron auf die Kontrolle der Verhaltensantwort von männlichen Wistar-Ratten gegenüber räumlichen Neuheiten, wobei ein Modell verwendet wurde, bei dem ein Gegenstand in die Mitte eines offenen Feldes gestellt wurde. (Oitzl MS et al. Eur J Neurosci 1994; 6:1072–9) Andrenalectomie erhöhte die Reaktivität im Verhalten der Ratten gegenüber dem Objekt, eine Antwort wurde durch die Verabreichung von Corticosteron (50 μg/kg s.c.) blockiert. Eine Vorbehandlung der Ratten mit einer intracerebroventriculären Injektion des selektiven Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonisten RU28318 verhinderte die Corticosteron-induzierte Erhöhung bei der Verhaltensreaktivität, während die Blockade von Glukocorticoid-Rezeptoren mit dem Antagonisten RU38486 (100 mg/Mikroliter) nicht wirksam war.
  • Klinische Untersuchungen an hypertensiven Menschen mit Captopril (ACE-Inhibitor) haben eine negative Wirkung von RAAS auf den mentalen Zustand und die Arbeitszufriedenheit und Arbeitsmoral impliziert. (Croog SH., Sudilovsky A., Levine S., Testa MA., Work performance, absenteeism and antihypertensive medications. J. Hypertens. Suppl. Febr. 1987; 5(1):S47–54.) Ein Abbruch des Versuchs wegen Lethargie und Müdigkeit war unter Patientinnen mir Methyldopa und Propranolol deutlich höher als unter denen, die Captopril erhielten. Da Hypertension zwischen den Gruppen in gleicher Weise behandelt wurde, scheint RAAS diese Parameter der kognitiven Funktion unabhängig von diesem Effekt zu modulieren
  • Ein Einblick in die Mechanismen, die der verbesserten kognitiven Funktion durch RAAS oder spezifischer einer ACE-Blockade zugrunde liegen, lieferten Vergleichsstudien mit einem sog. nootopen Arzneimittel, Piracetam. Mäuse wurden in einer passiven Vermeidungssituation trainiert und dann wurde mittels Elektroschock Amnesie induziert. Eine Vorbehandlung dieser Mäuse mit ACE-Inhibitoren oder Piracetam verbesserte die Retensionsleistungsfähigkeit deutlich. Retention-sparende Wirkungen von Piractem wurden durch den Aldosteron-Rezeptor-Antagonisten Epoxy-mexrenon verhindert; Epoxy-mexrenon hatte keine Wirkung auf die ACE-inhibierten Mäuse. (Mondadori C. und Etienne P., Nootropic effects of ACE inhibitors in mice. (Psychopharmacology (1990) 100:301–307)). Diese Resultate zeigen, dass ACE-Inhibitoren und die Gedächtnis verbessernden Wirkungen von Piracetam durch zwei unterschiedliche Mechanismen wirken.
  • Die negativen Wirkungen von RAAS auf die kognitive Funktion können auch Auswirkungen auf die Alzheimer-Krankheit haben. In der Tat stellte eine Studie eine deutliche Erhöhung an ACE im Nucleus caudatus, dem Frontalcortex, dem parahippocampalen Gyrus und dem medialen Hippocampus bei Alzheimer-Patienten fest. (Arregui A., Perry EK., Rossor M., Tomlinson BE., Angiotensin converting enzyme in Alzheimer's disease increased activity in caudate nucleus and cortical areas, J. Neurochem. Mai 1982, 38(5):1490–2.)
  • Herzversagen (HF) bzw. Herzinsuffizienz ist ein übliches klinisches Syndrom mit beträchtlichem Einfluss auf die gesundheitsbezogene Lebensqualität (HRQOL) und den Funktionszustand. (Leidy NK, Rentz AM, Zyczynski TM. Evaluating health-related quality of life outcomes in patients with congestive heart failure: A review of recent randomized controlled trials. PharmacoEconomics 1999; 15:19–46). Die primären Ziele einer Behandlung sind die Verhinderung des Fortschreitens der Krankheit und eine Verbesserung der Symptome. Die Beurteilung von Verbesserungen bei den Symptomen und dem funktionellen Status von Patienten erfordert selbst beschriebene Messwerte für den Gesundheitsstatus und HRQOL. Richtlinien für die klinische Praxis für Gesundheitsstörungen schlägt vor, dass HRQOL-Messungen zu verwenden sind, um die Wirksamkeit von medizinischen Therapien zu beurteilen. (Konstam M., Dracup K., Baker D., et al., Evaluation and Care of Patients with Left Ventricuylar Dysfunction. AHCPR Veröffentlichung Nr. 94-0612,1994.)
  • Depressionen sind ein wichtiger Risikofaktor für Mortalität. Die Erkennung von depressiven und Angststörungen bei Jugendlichen verringert Morbidität, Mortalität und die Gefahr für psychiatische Krankheit und schlechtes Anpassungsverhalten während der Lebenszeit. (Reeve A., Med. Clin. North Am. 2000; 84:891–905.) Depressionen sind ein gängiges klinische Syndrom bei älteren Menschen, das oft in einem versuchten und/oder erfolgreichen Suizid resultiert. Eine Einjahresstudie von Royner et al. untersuchte 454 neue Patienteneinweisungen in acht Pflegeheime im Gebiet von Baltimore (Am. J. Med. 1993; 94:195–22S). Typische depressive Störungen traten bei 12,6 % der Patienten auf; zusätzliche 18,1 % hatten depressive Symptome. Die meisten Fälle der Depression waren unerkannt und wurden daher von den Ärzten des Pflegeheims nicht behandelt. Es wurde festgestellt, dass typische depressive Störungen ein unabhängiger Risikofaktor für Mortalität sind, der die Todeswahrscheinlichkeit in den ersten Jahren nach der Diagnose um 59 % erhöhte.
  • Schulz R. et al. untersuchten insgesamt 5201 Männer und Frauen im Alter von 65 Jahren und älter aus vier US-Gemeinden, die an dieser Studie beteiligt waren. (Arch. Intern. Med. 2000; 160:1761–8). Depressive Symptome mit hoher Grundlinie waren mit höherer Mortalitätsrate (23,9 %) verbunden als Depressionen mit niedriger Grundlinie bzw. niedrigen Bewertungsziffern (17,7 %). Depression war auch ein unabhängiger Prädiktor für Mortalität, wenn sozialdemographische Faktoren, vorherrschende klinische Erkrankung, subklinische Krankheitsindikatoren oder biologische oder Verhaltens-Risikofaktoren kontrolliert wurden. Wenn die besten Prädikatoren aus allen vier Variablen-Klassen als Ko-Varianten eingeschlossen wurden, blieben hohe depressive Symptome ein unabhängiger Prädiktor für Mortalität.
  • Eine weitere Studie von Herrmann et al. bewies, dass eine depressive Gemütslage ein unabhängiger Risikofaktor für die Todesursache bei medizinischen stationären Patienten ist. (Psychosom. Med. 1998; 60:570–7). Diese Studie bewies auch, dass eine Identifizierung von Patienten mit diesem Risiko keine formalen psychiatrischen Diagnosen erfordert, sondern mit Hilfe eines kurzen, routinemäßig verabreichten Selbstbeurteilungsfragebogen erreicht werden kann.
  • In ähnlicher Weise untersuchte Ganzini Patienten in einem medizinischen Lehrzentrum für Veteranen-Angelegenheiten. (J. Am. Geriatr. Soc. 1997; 45:307–12). In einer 30-monatigen Beobachtung ab Aufnahme wurden 100 Veteranen (von denen die Hälfte eine depressive Störung hatte), 1990 bis 1991 aus medizinischen und chirurgischen Einheiten unter stationären Patienten angeworben. Bei einer Anfangsuntersuchung waren alle Teilnehmer älter als 65 Jahre, in ihrer kognitiven Wahrnehmung intakt und medizinisch krank, aber nicht im Endstadium krank. Nach 30 Monaten waren 36 der 100 Personen gestorben. Nur zwei Faktoren sagten Mortalität voraus: Schwere der medizinischen Krankheit und Depression. Folglich bleibt eine typische Depression bei medizinisch kranken älteren stationären Veteranen 30 Monate nach der Diagnose ein Risikofaktor für Tod.
  • Depression ist auch eine deutliche Folgeerscheinung von Schlaganfall, die zur erhöhten Morbidität und Mortalität bei Überlebenden eines Schlaganfalls beiträgt. (Bush. Brain Inj. 1999 13:131–7).
  • WO 95/15166 offenbart ein Verfahren der Verwendung eines Aldosteron-Antagonisten, z.B. Spironolacton und Epoxymexrenon, bei einer Dosierung, die das normale Elektrolyt- und Wasserretensions-Gleichgewicht eines Patienten nicht unterbricht, um myocardiale Fibrose, einschließlich Linksherz-Hypertrophie (LVH), zu inhibieren.
  • Drugs of the Future 1999, 24(5):488–501 bezieht sich auf klinische Studien, in denen Eplerenon in Phase III-Versuchen als Behandlung für Bluthochdruck und kongestives Herzversagen beurteilt wird.
  • WO 00/51642, das ein Dokument im Sinne von Art. 54(3) EPÜ ist, beschreibt Kombinationen eines ACE-Inhibitors und eines Epoxy-steroidalen Aldosteron-Rezeptor-Antagonisten zur Verwendung bei der Behandlung von Kreislaufstörungen. Es bezieht sich insbesondere auf Therapien, die Aldosteron-Rezeptor-Antagonist-Verbindungen des Epoxy-steroidalen Typs, z.B. Eplerenon, in Kombination mit einem Inhibitor für das Angiotensin umwandelnde Enzym verwenden. Von dieser Co-Therapie wird beansprucht, dass sie insbesondere zur Behandlung von kongestivem Herzversagen nützlich ist, während sie Aldosteron-Antagonist-induzierte Nebenwirkungen wie Hyperkaliämie vermeidet oder reduziert.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Verwendung von Eplerenon oder pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung einer kognitiven Dysfunktion, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Psychose, kognitive Störung, gekennzeichnet durch ein Symptom oder mehrere Symptome, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Verwirrung, Desorientierung, Gedächtnisstörung und Verhaltensstörungen, Gemütskrankheit, gekennzeichnet durch ein Symptom oder mehrere Symptome, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus bipolarer Störung, andauernden Stimmungsanomalien, verändertem Aktivitätsrhythmus, verändertem Schlaf und verändertem Appetit, Angst, gekennzeichnet durch ein Symptom oder mehrere Symptome, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Panik, Dysphorie, Zwangsvorstellungen, irrationaler Angst, ritualisiertem Verhalten, Zwangshandlungen und Verhaltensmustern, und Persönlichkeitsstörungen bei einer Person, die an einem Zustand oder an mehreren Zuständen, ausgewählt aus der Gruppe von Zuständen, bestehend aus Herzerkrankung, Nierenerkrankung, Schlaganfall und Gefäßerkrankung, leidet.
  • KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
  • 1-1 zeigt eine Veränderung bei der Plasma-Renin-Aktivität und beim Serum-Aldosteron mit Eplerenon-Dosierung.
  • 1-2 zeigt eine Veränderung beim systolischen Blutdruck mit Eplerenon-Dosierung.
  • 1-3 zeigt eine Änderung im diastolischen Blutdruck mit Eplerenon-Dosisierung.
  • 1-A zeigt das Pulverröntgen-Beugungsbild von Form H-Eplerenon.
  • 1-B zeigt das Pulverröntgen-Beugungsbild von Form L-Eplerenon.
  • 1-C zeigt das Pulverröntgen-Beugungsbild des Methylethylketon-Solvats von Eplerenon.
  • 2-A zeigt das Differential-Scanning-Kalorimetrie (DSC)-Thermogramm der nicht gemahlenen Form L, direkt aus Methylethylketon kristallisiert.
  • 2-B zeigt das Differential-Scanning-Kalorimetrie (DSC)-Thermogramm der nicht gemahlenen Form L, hergestellt durch Desolvatisierung eines Solvats, erhalten durch Kristallisation von Eplerenon mit hoher Reinheit aus Methylethylketon.
  • 2-C zeigt das Differential-Scanning-Kalorimetrie (DSC)-Thermogramm der Form L, hergestellt durch Kristallisieren eines Solvats aus einer Lösung von Eplerenon mit hoher Reinheit in Methylethylketon, Desolvatisierung des Solvats unter Erhalt der Form L und anschließendes Vermahlen der resultierenden Form L.
  • 2-D zeigt das Differential-Scanning-Kalorimetrie (DSC)-Thermogramm der nicht gemahlenen Form H, hergestellt durch Desolvatisierung eines Solvats, erhalten durch Aufschluss von Eplerenon mit niedriger Reinheit aus geeigneten Lösungsmitteln.
  • 3-A zeigt das Infrarot-Spektrum (diffuse Reflektion, DRIFTS) der Form H von Eplerenon.
  • 3-B zeigt das Infrarot-Spektrum (diffuse Reflektion, DRIFTS) der Form L von Eplerenon.
  • 3-C zeigt das Infrarot-Spektrum (diffuse Reflektion, DRIFTS) des Methylethylketon-Solvats von Eplerenon.
  • 3-D zeigt das Infrarot-Spektrum (diffuse Reflektion, DRIFTS) von Eplerenon in Chloroform-Lösung.
  • 4 zeigt das 13C-NMR-Spektrum für die Form H von Eplerenon.
  • 5 zeigt das 13C-NMR-Spektrum für die Form L von Eplerenon.
  • 6-A zeigt das Profil der thermographimetrischen Analyse für das Methylethylketon-Solvat.
  • 7 zeigt das Pulverröntgen-Beugungsbild einer kristallinen Form von 7-Methylhydrogen-4α,5α:9α,11α-diepoxy-l7-hydroxy-3-oxo-l7α-pregnan-7α,21-dicarboxylat-γ-lacton, isoliert aus Methylethylketon.
  • 8 zeigt das Pulverröntgen-Beugungsbild der kristallinen Form von 7-Methylhydrogen-11α,12α-epoxy-17-hydroxy-3-oxo-l7α-pregn-4-en-7α,21-dicarboxylat-γ-lacton, isoliert aus Isopropanol.
  • 9 zeigt das Pulverröntgen-Beugungsbild der kristallinen Form von 7-Methylhydrogen-17-hydroxy-3-oxo-17α-pregna-4,9(11)-dien-7α,21-dicarboxylat-γ-lacton, isoliert aus n-Butanol.
  • 10 zeigt das Pulverröntgen-Beugungsbild des nassen Kuchens (Methylethylketon-Solvat), erhalten aus (a) 0 %, (b) 1 %, (c) 3 % und (d) 5 % Diepoxid-dotierten Methylethylketon-Kristallisationen.
  • 11 zeigt das Pulverröntgen-Beugungsbild der getrockneten Feststoffe, erhalten aus (a) 0 %, (b) 1 %, (c) 3 % und (d) 5 % Diepoxid-dotierten Methylethylketon-Kristallisationen.
  • 12 zeigt das Pulverröntgen-Beugungsbild für die getrockneten Feststoffe aus der Methylethylketon-Kristallisation mit 3 % Dotierung von Diepoxid (a) ohne Vermahlen des Solvats vor dem Trocknen und (b) mit Vermahlen des Solvats vor dem Trocknen.
  • 13 zeigt das Pulverröntgen-Beugumgsbild für den nassen Kuchen (Methylethylketon-Solvat), erhalten aus (a) 0 %, (b) 1 %, (c) 5 % und (d) 10 % 11,12-Epoxid-dotierten Methylethylketon-Kristallisationen.
  • 14 zeigt das Pulver-Röntgen-Beugungsbild der getrockneten Feststoffe, erhalten aus (a) 0 %, (b) 1 %, (c) 5 % und (d) 10 % 11,12-Epoxid-dotierten Methylethylketon-Kristallisationen.
  • 15 ist eine würfelförmige grafische Darstellung der Reinheit des Produktes, der Reinheit des Ausgangsmaterials, der Abkühlungsgeschwindigkeit und der Endpunkttemperatur auf der Basis der in Tabelle 7A angegebenen Werte.
  • 16 zeigt eine halb-normale grafische Darstellung, hergestellt unter Verwendung der würfelförmigen Auftragung von 15 zur Bestimmung solcher Variablen, die einen statistisch signifikanten Effekt auf die Reinheit des Endmaterials haben.
  • 17 ist ein Interaktionsgraph auf der Basis der in Tabelle 7A angegebenen Ergebnisse, der die Wechselwirkung der Reinheit des Ausgangsmaterials und der Abkühlungsgeschwindigkeit mit der Reinheit des Endmaterials zeigt.
  • 18 zeigt eine würfelförmige grafische Darstellung der Gewichtsfraktion von Form H, der Reinheit des Ausgangsmaterials, der Abkühlungsgeschwindigkeit und der Endpunkttemperatur auf der Basis der in Tabelle 7A angegebenen Werte.
  • 19 zeigt eine halbnormale grafische Darstellung, hergestellt unter Verwendung der würfelförmigen grafischen Darstellung von 18, zur Bestimmung solcher Variablen, die einen statistisch signifikanten Effekt auf die Reinheit des Endmaterials haben.
  • 20 ist ein Interaktionsgraph auf der Basis der in Tabelle 7A angegebenen Ergebnisse, der die Wechselwirkung der Reinheit des Ausgangsmaterials und der Endpunkttemperatur mit der Reinheit des Endmaterials zeigt.
  • 21 zeigt das Röntgen-Beugungsbild von amorphem Eplerenon.
  • 22 zeigt ein DSC-Thermogramm von amorphem Eplerenon.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN
  • Es wurde festgestellt, dass eine Verabreichung von Eplerenon gemäß der vorliegenden Erfindung bei der Behandlung eines Subjekts mit einer kognitiven Dysfunktion oder mehreren kognitiven Dysfunktionen, wie sie hierin definiert wurden, wirksam ist.
  • In einer Ausführungsform ist das Subjekt ein Säuger. In einer anderen Ausführungsform ist das Subjekt ein Mensch.
  • Subjekte, die aus einer Behandlung gemäß der vorliegenden Erfindung Nutzen ziehen können, umfassen Subjekte, die an Psychosen leiden. Solche Psychosen umfassen Zustände, in denen es eine Verhaltensbeeinträchtigung und die Unfähigkeit, zusammenhängend zu denken, die Wirklichkeit zu verstehen gibt. Ein Ziel besteht auch darin, Einsicht in das Vorliegen dieser Abnormalitäten zu erhalten. Psychosen können Symptome eines Fehlverhaltens und abnormaler Empfindungen umfassen oder auch nicht.
  • Subjekte, die aus einer Behandlung gemäß der vorliegenden Erfindung Nutzen ziehen können, umfassen Subjekte, die an kognitiven Störungen, gekennzeichnet durch ein Symptom oder mehrere Symptome, ausgewählt aus Verwirrung, Desorientierung, Gedächtnisstörung und Verhaltensstörung, leiden.
  • Subjekte, die aus einer Behandlung gemäß der vorliegenden Erfindung Nutzen ziehen können, umfassen Subjekte bzw. Personen, die an Gemütskrankheiten leiden, gekennzeichnet durch ein Symptom oder mehrere Symptome für bipolare Störungen, andauernde Stimmungsanomalien und gestörter autonomer Funktionen wie verändertem Aktivitätsrhythmus, verändertem Schlaf und verändertem Appetit.
  • Subjekte bzw. Personen, die aus einer Behandlung gemäß der vorliegenden Erfindung Nutzen ziehen können, umfassen Subjekte, die unter Angst leiden, gekennzeichnet durch ein Symptom oder mehrere Symptome für Panik, Dysphorie, Zwangsvorstellungen, irrationale Angst, ritualisiertes Verhalten. Zwangshandlungen und Störungen des Verhaltensmusters. Solche Störungen des Verhaltensmusters umfassen Missbrauch von Alkohol oder anderen Substanzen, von der Norm abweichendes Essverhalten, Hypochondrie und asoziales Verhalten.
  • Es wurde auch offenbart, dass eine Verabreichung von Eplerenon als Aldosteron-Rezeptor-Antagonist gemäß der Erfindung zur Verbesserung der kognitiven Funktion bei Personen, die an deutlicher kognitiver Dysfunktion leiden, wirksam ist. Eine solche Verbesserung umfasst Kurz- und Langzeitgedächtnis, Schlafmuster, Reaktivität gegenüber der Umgebung, Akklimatisierungsfurcht und Akklimatisierungsangst.
  • Personen, die aus einer Behandlung gemäß der vorliegenden Erfindung Nutzen ziehen können, sind solche, die an einem pathologischen Zustand oder an mehreren pathologischen Zuständen leiden, welche das Herz, die Nieren und das Gefäßsystem beeinträchtigen, wobei der Zusatz von Eplerenon gemäß der vorliegenden Erfindung zu einer Standardbehandlung bei einer Person mit einer kognitiven Dysfunktion oder mehreren kognitiven Dysfunktionen wirksam ist.
  • DOSIERUNG
  • Eine Phase II-Dosis-Bereich-Untersuchung bewies, dass Eplerenon bei Patienten mit milder bis moderater Hypertension sicher und wirksam war. Dieser achtwöchige, Plazebo-kontrollierte Doppelblindtest mit Parallelkonzept teilte 417 Patienten zufällig für einen Plan für eine von drei Gesamttagesdosen an Eplerenon (50, 100 oder 400 mg), verabreicht einmal täglich oder in aufgeteilten Dosen, Spirolacton (Referenz-Verbindung), 50 mg BID, oder Plazebo auf.
  • Die eingestellten mittleren Veränderungen (in mmHg) beim diastolischen Blutdruck (DBP) und beim systolischen Blutdruck (SBP) ab der Basislinie zur Enduntersuchung sind in Tabelle 1A gezeigt.
  • Tabelle 1A
    Figure 00120001
    • ABMP
      = ambulante Blutdrucküberwachung
      Spiro
      = Spironolacton
      QD
      = einmal täglich
      BID
      = zweimal täglich
  • Eplerenon wurde gut toleriert und das Auftreten von Nebenwirkungen, einschließlich Gynaecomastie, war ähnlich wie bei Plazebo. Es gab eine erhöhte Häufigkeit von transienter Hyperkaliämie (d.h. ≥ 5,5 mmol/L), die in den Behandlungsgruppen mit Eplerenon 200 mg BID und 400 mg QD beobachtet wurde. Diese erhöhten Kalium-Level waren mit keinen mit dem Herz in Verbindung stehenden Nebenwirkungen verbunden und alle lösten sich spontan ohne Intervention auf. In Folge des überraschenden Ausbleibens schwerer Hyperkaliämie selbst bei Tagesdosen in der Höhe von 400 mg ist der Bereich, in dem Epoxy-steroidale Verbindungen erfindungsgemäß verabreicht werden können, sehr breit.
  • So wird eine Person, die gemäß der Erfindung behandelt wird, zunächst eine Dosis erhalten, die eine Menge an Aldosteron-Rezeptor-Antagonist im Bereich von 0,25 mg bis 100 mg pro Tag, vorzugsweise im Bereich von 5 mg bis 50 mg pro Tag, verwendet.
  • Der Anfangsbeurteilungszeitraum (d.h. der Zeitraum, während dem eine Person den Aldosteron-Rezeptor-Antagonisten in der Anfangstagesdosis erhält), wird eine Dauer von etwa ein bis vier Wochen, vorzugsweise von ein bis zwei Wochen haben.
  • Nach dem Anfangsbeurteilungszeitraum werden Blut- und Urinproben zur Routineuntersuchung erhalten (allgemein bekannt als Blut- und Urinchemie). Außerdem wird die kognitive Dysfunktion beurteilt werden. Wenn es keine Kontraindikationen für eine Dosiserhöhung gibt (z.B. Hyperkaliämie), wird die Tagesdosis des Aldosteron- Rezeptor-Antagonisten um eine Zunahme von 10 bis 100 mg pro Tag, vorzugsweise 20 bis 50 mg pro Tag. erhöht werden.
  • In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird die Dosis des Aldosteron-Rezeptor-Antagonisten schrittweise erhöht, bis eine Dosis von 400 mg pro Tag erreicht ist oder bis Hyperkaliämie detektiert wird oder andere Kontraindikationen beobachtet werden.
  • Eine geeignete Dosierung kann auch durch Überwachen der Plasmarenin-Aktivität bestimmt werden. Wie in 1-1 gezeigt ist, führen steigende Dosen an Eplerenon zu erhöhten Leveln der Plasmarenin-Aktivität. Personen können mit Dosen an Eplerenon behandelt werden, indem die Dosen eines solchen Antagonisten schrittweise erhöht werden, bis ein Maximumlevel der Plasmarenin-Aktivität erreicht ist, während gleichzeitig die Kaliumserum-Spiegel im Normalbereich gehalten werden.
  • Eine geeignete Dosierung kann auch bestimmt werden, indem die Serum-Aldosteron-Level überwacht werden. Wie in 1-1 gezeigt ist, führen erhöhte Eplerenon-Dosen zu erhöhten Leveln an Serum-Aldosteron. Folglich können Personen erfindungsgemäß mit Dosen an Eplerenon behandelt werden, indem die Dosen eines solchen Antagonisten schrittweise erhöht werden, bis ein maximaler Level an Serum-Aldosteron erreicht ist, während gleichzeitig auch Kaliumserum-Level im Normalbereich gehalten werden.
  • Eine geeignete Dosierung kann auch bestimmt werden, indem der systolische Blutdruck überwacht wird. Wie in 1-2 gezeigt ist, führen steigende Eplerenon-Dosen zu einem gesenkten systolischen Blutdruck. Dementsprechend können Personen mit Eplerenon-Dosen behandelt werden, indem die Dosen eines solchen Antagonisten schrittweise erhöht werden, bis gesenkte Level des systolischen Blutdrucks erreicht werden, während gleichzeitig auch die Kaliumserum-Level innerhalb des normalen Bereichs gehalten werden.
  • Eine geeignete Dosierung kann auch bestimmt werden, indem der diastolische Blutdruck überwacht wird. Wie in 1-3 gezeigt ist, resultieren steigende Dosen an Eplerenon in einem gesenkten diastolischen Blutdruck. Folglich können Personen mit Eplerenon-Dosen behandelt werden, indem die Dosen eines solchen Antagonisten schrittweise erhöht werden, bis gesenkte Level des diastolischen Blutdrucks erreicht werden, während gleichzeitig die Kaliumserum-Spiegel innerhalb des Normalbereichs gehalten werden.
  • BIOLOGISCHE BEURTEILUNG
  • VERBINDUNGEN
  • Der Ausdruck "Aldosteron-Antagonist" bezeichnet eine Verbindung, die fähig ist, an einen Aldosteron-Rezeptor zu binden, und zwar als kompetetiver Inhibitor der Wirkung von Aldosteron selbst an der Rezeptorstelle, so dass die Rezeptor-vermittelte Aktivität von Aldosteron moduliert wird.
  • Es sind viele Aldosteron-Rezeptor-blockierende Arzneimittel bekannt. Spironolacton beispielsweise ist ein Arzneimittel, welches auf dem Mineralocorticoid-Rezeptor-Level wirkt, indem es die Aldosteronbindung kompetitiv hemmt. Diese steroidale Verbindung wurde zur Blockierung des Aldosteron-abhängigen Natriumtransports in dem distalen Tubulus der Niere verwendet, um Ödem zu verringern und essentielle Hypertension und primären Hyperaldosteronismus zu behandeln [F. Mantero et al., Clin. Sci. Mol. Med., 45 (Suppl. 1), 219s–224s (1973)]. Spironolacton wird üblicherweise auch in der Behandlung von anderen mit Hyperaldosteron-verbundenen Krankheiten wie z.B. Leberzirrhose und kongestives Herzversagen, eingesetzt [F.J. Saunders et al., Aldactone; Spironolactone: A Comprehensive Review, Searle, New York (1978)]. Progressiv steigende Spironolacton-Dosen von 1 mg bis 400 mg pro Tag [d.h. 1 mg/Tag, 5 mg/Tag, 20 mg/Tag] wurden einem Patienten mit Spironolacton-Intoleranz verabreicht, um mit Zirrhose in Verbindung stehenden Aszites zu behandeln [P.A. Greenberger et al, N. Eng. Reg. Allergy Proc., 7(4), 343–345 (Juli–Aug. 1986)]. Es wurde erkannt, dass die Entwicklung von myocardialer Fibrose gegenüber zirkulierenden Leveln sowohl an Angiotensin II- als auch Aldosteron-empfindlich ist, und dass der Aldosteron-Antagonist Spironolacton in Tiermodellen myokardiale Fibrose verhindert, wodurch Aldosteron mit übermäßiger Collagenabscheidung in Verbindung gebracht wurde [D. Klug et al., Am. J. Cardiol., 71(3), 46A–54A (1993)]. Es wurde gezeigt, dass Spironolacton ungeachtet der Entwicklung von Linksherz-Hypertrophie und des Vorliegens von Hypertension in Tiermodellen Fibrose verhindert [C.G. Brilla et al., J. Mol. Cell. Cardiol., 25(5), 563–575 (1993)]. Spironolacton wird in einer Dosierung im Bereich von 25 mg bis 100 mg täglich zur Behandlung von Diuretikum-induzierter Hypokaliämie verwendet, wenn oral verabreichte Kalium-Ergänzungen oder andere Kalium sparende Pläne als ungeeignet angesehen werden [Physicians' Desk Reference, 46. Ausgabe, S. 2153. Medical Economics Company Inc.. Montvale, N.J. (1992)].
  • Typische Beispiele für eine andere Reihe von Aldosteron-Rezeptor-Antagonisten des steroidalen Typs sind Epoxy-enthaltende Spironolacton-Derivate ("Epoxy-steroidale Verbindungen"). Beispielsweise beschreibt das US-Patent Nr. 4,559,332 von Grob et al. 9a,11a-Epoxy-enthaltende Spironolacton-Derivate als Aldosteron-Antagonisten, die als Diuretica einsetzbar sind. Diese 9a,11a-Epoxysteroide wurden im Vergleich zu Spironolacton bezüglich ihrer endokrinen Wirkungen beurteilt [M. de Gasparo et al., J. Pharma. Exp. Ther., 240(2), 650–656 (1987)].
  • Eine andere Gruppe von Aldosteron-Antagonisten, sind Epoxy-steroidale Aldosteron-Antagonisten und umfassen eine Familie von Verbindungen, die eine Epoxy-Gruppierung an den "C"-Ring des stroidalen Kerns fusioniert hat. Speziell bevorzugt sind 20-Spiroxan-Verbindungen, die durch das Vorliegen einer 9α,11α-substituierten Epoxy-Gruppierung charakterisiert sind. Diese Epoxy-Steroide können durch Verfahren hergestellt werden, die von Grob et al., US-Patent Nr. 4,559,332 beschrieben werden. Weitere Verfahren für die Herstellung von 9,11-Epoxy-steroidalen Verbindungen und ihren Salzen sind bei Ng et al., WO 97/21720 und Ng et al., WO 98/25948 beschrieben.
  • Epoxy-steroidale Verbindungen bestehen aus einer oder mehreren dieser Verbindungen, die einen mit einer Gruppierung vom Epoxy-Typ substituierten steroidalen Kern haben. Der Ausdruck Gruppierung vom „Epoxy-Typ" soll alle beliebigen Gruppierungen umfassen, die dadurch charakterisiert sind, dass sie ein Sauerstoffatom als Brücke zwischen zwei Kohlenstoffatomen besitzen. Beispiele hierfür schließen die folgenden Gruppierungen ein:
  • Figure 00150001
  • Die in dem Ausdruck „Epoxy-steroidal" verwendete Bezeichnung "steroidal" bezeichnet einen Kern, der durch eine Cyclopentenophenanthren-Gruppierung mit den herkömmlichen Ringen A , B , C und D zur Verfügung gestellt worden ist. Die Gruppierung vom Epoxy-Typ kann an jeder beliebigen anfügbaren oder substituierbaren Position an den Cyclopentenophenanthrenkern angefügt sein. d.h. mit einem der Ringe des Steroid-Kerns kondensiert sein, oder die Gruppierung kann an einem Ringglied des Ringsystems substituiert sein. Der Ausdruck "Epoxy-steroidal" soll einen Steroidkern bezeichnen, der daran angefügt eine oder eine Vielzahl von Gruppierungen vom Epoxy-Typ hat.
  • Epoxy-steroidale Verbindungen, die zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung geeignet sind, sind Eplerenon und pharmazeutisch annehmbare Salze davon, die zu einer Familie von Verbindungen gehören. die eine Epoxy-Gruppierung an den "C"-Ring des Steroidkerns kondensiert haben.
  • Tabelle I unten beschreibt eine 9α,11α-Expoxy-steroidale Verbindung, d.h. Verbindung Nr. 1, die unter dem Trivialnamen Epoxymexrenon und auch unter der USAN-Bezeichnung Eplerenon bekannt ist, und die durch Verfahren hergestellt werden kann, die im US-Patent Nr. 4,559,332 von Grob et al., erteilt am 17. Dezember 1985, beschrieben sind.
  • Figure 00170001
  • Eine Verabreichung kann auf oralem Weg oder durch intravenöse, intramuskuläre oder subkutane Injektionen erfolgen. Die Zubereitung kann in Bolusform oder in Form von wässrigen oder nicht wässrigen, isotonischen, sterilen Injektionslösungen oder -suspensionen vorliegen. Diese Lösungen und Suspensionen können aus sterilen Pulvern oder aus Granulaten mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägern oder Verdünnungsmitteln oder einem Bindemittel wie Gelatine oder Hydroxypropymethylcellulose zusammen mit einem oder mehreren Materialien aus der Gruppe Gleitmittel, Konservierungsmittel, Tenside und Dispergierungsmittel hergestellt werden.
  • Für die orale Verabreichung kam die pharmazeutische Zusammensetzung z.B. in Form einer Tablette, einer Kapsel, einer Suspension oder einer Flüssigkeit vorliegen. Die pharmazeutische Zusammensetzung wird vorzugsweise in Form einer Dosiseinheit hergestellt, die eine bestimmte Menge des aktiven Ingredienz enthält. Beispiele für solche Dosiseinheiten sind Tabletten oder Kapseln. Eine geeignete Tagesdosis für einen Säuger kann in Abhängigkeit vom Zustand des Patienten und anderen Faktoren variieren und Eplerenon kann in einer Menge von 1 bis 400 mg, vorzugsweise von 2 bis 150 mg vorliegen.
  • Für Krankheitszustände, die eine Prophylaxe, eine Verringerung oder eine Behandlung eines kardiovaskulären Krankheitszustandes ohne Auftreten von Hyperkaliämie erfordern, wird Eplerenon in einer Menge in einem Bereich von etwa 5 mg bis 200 mg pro Dosis vorliegen. Ein bevorzugter Bereich für Eplerenon würde etwa 25 mg bis 50 mg pro Dosis betragen. Mehr bevorzugt würde die Menge in einem Bereich von etwa 10 mg bis 15 mg pro Dosis und Tag liegen.
  • Die Wirkstoffe, bzw. die aktiven Ingredienzien können auch durch Injektion als Zusammensetzung verabreicht werden, wobei z.B. Kochsalzlösung, Dextrose oder Wasser als geeigneter Träger verwendet werden können.
  • Das Dosierungsschema zur Behandlung eines Krankheitsbildes wird gemäß einer Vielzahl von Faktoren, einschließlich des Typs, des Alters, des Gewichts, des Geschlechts und des medizinischen Zustands des Patienten, der Schwere der Erkrankung, dem Verabreichungsweg und der jeweils verwendeten bestimmten Verbindung, ausgewählt und kann demnach stark variieren.
  • Für therapeutische Zwecke wird der Wirkstoff der vorliegenden Erfindung üblicherweise mit einem oder mehreren Adjuvanzien kombiniert, die für den indizierten Verabreichungsweg geeignet sind. Bei einer Verabreichung per os können die Komponenten mit Lactose, Saccharose, Stärkepulver, Celluloseestern von Alkansäuren, Cellulosealkylestern, Talk, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Magnesiumoxid, Natrium- und Calciumsalzen von Phosphorsäure und Schwefelsäure, Gelatine, Gummiakazia, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon und/oder Polyvinylalkohol vermischt werden und dann für die zweckmäßige Verabreichung tablettiert oder eingekapselt werden. Solche Kapseln oder Tabletten können eine Formulierung mit kontrollierter Freisetzung enthalten, wie sie in einer Dispersion des Wirkstoffs in Hydroxypropylmethylcellulose bereitgestellt werden kann. Formulierungen für eine parenterale Verabreichung können in Form von wässrigen oder nicht wässrigen, isotonischen, sterilen Injektionslösungen oder -suspensionen vorliegen. Diese Lösungen und Suspensionen können aus sterilen Pulvern oder Granulaten, die einen oder mehrere der genannten Träger oder ein oder mehrere der genannten Verdünnungsmittel für die Verwendung bei Formulierungen für die orale Verabreichung haben, hergestellt werden. Die Komponenten können in Wasser, Polyethylenglykol, Propylenglykol, Ethanol, Maisöl, Baumwollsamenöl, Erdnussöl, Sesamöl, Benzylalkohol, Natriumchlorid-Lösung und/oder verschiedenen Puffern aufgelöst werden. Weitere Adjuvanzien und Modi der Verabreichung sind gut und in weitem Umfang auf dem pharmazeutischen Gebiet bekannt.
  • Pharmazeutische Verbindungen zur Verwendung in der Behandlung der Erfindung können in oraler Form oder durch intravenöse Verabreichung verabreicht werden. Eine orale Verabreichung ist die bevorzugte Therapie. Die Dosierung für die orale Verabreichung kann mit einem Dosierungsschema erfolgen, das eine einzelne tägliche Dosis oder eine einzige Dosis jeden zweiten Tag oder mehrere im Abstand eingenommene Dosen den Tag hindurch vorschreibt. Der Verabreichungszeitraum zwischen den Mehrfach-Einnahmeschritten kann von wenigen Minuten bis mehreren Stunden reichen, und zwar in Abhängigkeit von den Eigenschaften jedes Wirkstoffs, z.B. Wirksamkeit, Löslichkeit, Bioverfügbarkeit, Plasma-Halbwertzeit und kinetischen Profil des Mittels, sowie in Abhängigkeit vom Alter und Zustand des Patienten. Beispiele für geeignete pharmazeutisch annehmbare Formulierungen zur oralen Verabreichung, die die aktiven Kombinationen enthalten, werden unten angeführt.
  • BEISPIEL 1
  • Eine orale Dosisform kann hergestellt werden, indem die folgende Liste von Ingredienzien in den angegebenen Mengen gesiebt und dann vermischt wird. Die Dosierung kann dann in eine harte Gelatinekapsel gegeben werden.
    Ingredienzien Mengen
    Eplerenon 12,5 mg
    Magnesiumstearat 10 mg
    Lactose 100 mg
  • BEISPIEL 2
  • Eine orale Dosisform kann hergestellt werden, indem die folgenden Ingredienzien vermischt und mit einer 10 %-igen Gelatinelösung granuliert werden. Das nasse Granulat wird gesiebt, getrocknet, mit Stärke, Talk und Stearinsäure vermischt, gesiebt und zu einer Tablette verpresst.
    Ingredienzien Mengen
    Eplerenon 12,5 mg
    Calciumsulfatdihydrat 100 mg
    Saccharose 15 mg
    Stärke 8 mg
    Talk 4 mg
    Stearinsäure 2 mg
  • BEISPIEL 3
  • Eine orale Dosisform kann hergestellt werden, indem die Ingredienzien der folgenden Liste in den angegebenen Mengen gesiebt und miteinander vermischt werden. Die Dosierung kann dann in eine harte Gelatinekapsel gegeben werden.
    Ingredienzien Mengen
    Eplerenon 12,5 mg
    Magnesiumstearat 10 mg
    Lactose 100 mg
  • BEISPIEL 4
  • Eine orale Dosisform kann hergestellt werden, indem die Ingredienzien vermischt und zusammen mit einer 10 %igen Gelatinelösung granuliert werden. Das nasse Granulat wird gesiebt, getrocknet und mit Stärke, Talk und Stearinsäure vermischt. gesiebt und zu einer Tablette verpresst.
    Ingredienzien Mengen
    Eplerenon 12,5 mg
    Calciumsulfatdihydrat 100 mg
    Saccharose 15 mg
    Stärke 8 mg
    Talk 4 mg
    Stearinsäure 2 mg
  • EINHEITSDOSIERUNGEN
  • Dosiseinheitsformen für die pharmazeutischen Präparate können typischer Weise z.B. 0,5, 1, 5, 10, 20, 25, 37,5, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 250, 300, 350 oder 400 mg Eplerenon enthalten. Bevorzugte Dosiseinheitsformen enthalten etwa 1, 25, 50, 100 oder 150 mg Eplerenon. Die Dosiseinheitsform kann so ausgewählt werden, dass eine Anpassung an die gewünschte Frequenz der verwendeten Verabreichung erfolgt, um die spezifizierte tägliche Dosis zu erreichen. Die Menge der Einheitsdosisform der pharmazeutischen Zusammensetzung, die verabreicht wird, und das Dosierungsschema für die Behandlung des Zustands oder der Störung hängen von einer Vielzahl von Faktoren ab, mit Einschluss des Alters, des Gewichts, des Geschlechts und des medizinischen Zustands des Patienten, der Schwere des Zustands oder der Störung, dem Weg und der Häufigkeit der Verabreichung, und können daher in weitem Umfang variieren.
  • Es ist jedoch entdeckt worden, dass die Wirksamkeit der erforderlichen täglichen Dosis der pharmazeutischen Präparate der Erfindung sich offenbar nicht materiell von einer einmal am Tag erfolgenden Verabreichung gegenüber einer zweimal am Tag erfolgenden Verabreichung bezüglich der in dieser Anmeldung beschriebenen Präparate unterscheiden. Es wird hypothetisch angenommen, dass die Präparate der vorliegenden Erfindung eine genügende Menge von Eplerenon liefern, um eine protrahierte genomische Reaktion zu hemmen, die durch eine Aldosteron-Bindung an den Aldosteron-Rezeptor-Stellen bewirkt wird. Eine Unterbrechung der Aldosteron-Bindung durch Eplerenon verhindert die durch Aldosteron induzierte Genproduktsynthese, was zu einer ausgedehnten Periode der funktionellen Aldosteron-Rezeptor-Blockade führt, die keine aufrechterhaltende Plasma-Eplerenon-Konzentration erfordert. Demgemäß wird eine einmal täglich erfolgende Verabreichung für eine solche Tablette im Hinblick auf die Verabreichungsbequemlichkeit bevorzugt.
  • FORM DER PHARMAZEUTISCHEN PRÄPARATE
  • Die pharmazeutischen Präparate der vorliegenden Erfindung umfassen Eplerenon zusammen mit einem oder mehreren nicht-toxischen, pharmazeutisch annehmbaren Trägern, Exzipienzien und/oder Adjuvanzien (hierin kollektiv als „Trägermaterialien" bezeichnet). Die Trägermaterialien müssen in dem Sinne annehmbar bzw. akzeptabel sein, dass sie mit den anderen Bestandteilen der Zusammensetzung kompatibel sind und sie dürfen für den Empfänger nicht schädlich sein. Die pharmazeutischen Präparate der vorliegenden Erfindung können für die Verabreichung nach jedem beliebigen geeigneten Weg durch Auswahl von geeigneten Trägermaterialien und einer Eplerenon-Dosis, die für die vorgesehene Behandlung wirksam ist, angepasst werden. So können z.B. diese Präparate in einer Form hergestellt werden, die für die orale, intravaskuläre, peritoneale, subkutane, intramuskuläre (IM) oder rektale Verabreichung geeignet ist.
  • Demgemäß kann das verwendete Trägermaterial ein Feststoff oder eine Flüssigkeit oder beides sein und es wird vorzugsweise mit der Verbindung als Einheitsdosis-Zusammensetzung, z.B. als Tablette, formuliert, die l % bis 95 %, vorzugsweise 10 % bis 75 %, bevorzugter 20 % bis 60 % und noch bevorzugter 20 % bis 40 %, bezogen auf das Gewicht, Eplerenon enthält. Derartige pharmazeutische Präparate können nach einer beliebigen der gut bekannten Techniken der Pharmazie hergestellt werden, die im Wesentlichen aus einem Vermischen der Komponenten bestehen.
  • Feste Zustandformen der Epoxy-steroidalen Aldosteron-Rezeptor-Antagonisten
  • In der vorliegenden Erfindung kann Eplerenon in einer beliebigen seiner festen Zustandsformen, entweder als eine oder mehrere feste Zustandsformen per se oder in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die eine oder mehrere feste Zustandsformen von Eplerenon umfasst, eingesetzt werden. Diese neuen festen Zustandsformen schließen, jedoch ohne Einschränkung darauf, solvatisiertes, kristallines Eplerenon, nicht-solvatisiertes, kristallines Eplerenon und amorphes Eplerenon ein.
  • In einer Ausführungsform ist das Eplerenon eine nicht-solvatisierte, kristalline Form von Eplerenon mit dem in der unten stehenden Tabelle 1C angegebenen Pulverröntgen-Beugungsbild (nachstehend hierin als „polymorphes mit höherem Schmelzpunkt" oder „Form H" bezeichnet).
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung ist das Eplerenon eine nicht-solvatisierte. kristalline Form von Eplerenon mit dem in der unten stehenden Tabelle 1D angegebenen Pulverröntgen-Beugungsbild (hierin als „polymorphes mit niedrigerem Schmelzpunkt" oder „Form L" bezeichnet).
  • Die unformulierte Form H weist eine schnellere Auflösungsgeschwindigkeit (ungefähr 30 % höher) bei niedrigen Temperaturen (d.h. Temperatur unterhalb der enantiotropen Übergangstemperatur, wie später diskutiert) als z.B. die unformulierte Form L auf. Wo die Auflösung des Eplerenons im Gastrointestinaltrakt die Geschwindigkeit kontrollierende Stufe für die Zuführung des Eplerenons zu den Zielstellen ist, führt eine schnellere Auflösung im Allgemeinen zu einer verbesserten Bioverfügbarkeit. Die Form H kann daher im Vergleich zu der Form L ein verbessertes Bioverfügbarkeitsprofil ergeben. Außerdem ergibt die Auswahl einer festen Zustandsform des Eplerenons mit einer schnelleren Auflösungsgeschwindigkeit auch eine größere Flexibilität bei der Auswahl der Exzipienzien für Zusammensetzungen mit sofortiger Freisetzung und für ihre Formulierung im Vergleich zu anderen festen Zustandsformen mit langsamerer Auflösungsgeschwindigkeit.
  • Die Form L besitzt bei niedrigeren Temperaturen (d.h. bei Temperaturen unterhalb der enantiotropen Übergangstemperatur, wie später diskutiert) eine größere physikalische Stabilität als z.B. die Form H. Feste Zustandsformen von Eplerenon, wie die Form L, die nicht die Verwendung von speziellen Verarbeitungs- oder Lagerungsbedingungen erfordern und die die Notwendigkeit für einen häufigeren Austausch der Anlagen vermeiden, sind erwünscht. So kann z.B. die Auswahl einer festen Zustandsform von Eplerenon, die während des Herstellungsverfahrens (z.B. während des Vermahlens von Eplerenon zum Erhalt eines Materials mit verringerter Teilchengröße und erhöhter spezifischer Oberfläche) physikalisch stabil ist, die Notwendigkeit für spezielle Bearbeitungsbedingungen und die erhöhten Kosten, die im Allgemeinen mit solchen speziellen Bearbeitungsbedingungen verbunden sind, vermeiden. Gleichermaßen kann die Auswahl einer festen Zustandsform von Eplerenon, die bei unterschiedlichen Bedingungen der Lagerung physikalisch stabil ist (insbesondere unter Berücksichtigung der unterschiedlichen möglichen Lagerungsbedingungen während der Lebenszeit des Eplerenon-Produkts) dazu beitragen, polymorphe oder andere zersetzende Veränderungen in Eplerenon zu vermeiden, welche zu einem Produktverlust oder zu einer Verschlechterung der Produktwirksamkeit führen können. Daher stellt die Auswahl einer festen Zustandsform von Eplerenon, wie der Form L, die eine höhere physikalische Stabilität hat, einen bedeutenden Vorteil gegenüber weniger stabilen Eplerenon-Formen dar.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung ist das Eplerenon eine solvatisierte, kristalline Form von Eplerenon. Vorzugsweise sind die solvatisierten, kristallinen Formen im Wesentlichen von solchen Lösungsmitteln frei, die keine pharmazeutisch annehmbaren Lösungsmittel sind. Da die Form H und die Form L typischerweise bei Raumtemperatur und unter Atmosphärendruck physikalisch stabiler sind als die kristallinen Solvate, umfassen die in solchen Zusammensetzungen verwendeten solvatisierten, kristallinen Formen im Allgemeinen ein pharmazeutisch annehmbares Lösungsmittel mit höherem Siedepunkt und/oder höherer Wasserstoffbindung, z.B. Butanol. Es wird angenommen, dass die solvatisierten, kristallinen Formen kollektiv einen Bereich von unterschiedlichen Auflösungsgeschwindigkeiten und in Fällen, wo die Auflösung von Eplerenon im Gastrointestinaltrakt die die Geschwindigkeit kontrollierende Stufe für die Zuführung des Eplerenons zu den Zielzellen ist, von unterschiedlichen Bioverfügbarkeiten bezüglich der Form H und der Form L bieten können.
  • Gemäß einer anderen Ausführungsform der Erfindung ist Eplerenon amorphes Eplerenon. Es wird die Hypothese aufgestellt, dass dieses amorphe Eplerenon eine unterschiedliche Auflösungsgeschwindigkeit hat und, wo die Auflösung des Eplerenons im Gastrointestinaltrakt die die Geschwindigkeit kontrollierende Stufe für die Zuführung des Eplerenons zu den Zielzellen ist, eine unterschiedliche Bioverfügbarkeit bezüglich der Form H und der Form L besitzt.
  • Nach einer weiteren Ausführungsform ist das Eplerenon eine Kombination aus einer ersten festen Zustandsformn von Eplerenon und einer zweiten festen Zustandsform von Eplerenon. Im Allgemeinen werden die erste feste Zustandsform und die zweite feste Zustandsform von Eplerenon aus der Form H, der Form L, aus solvatisiertem Eplerenon und aus amorphem Eplerenon ausgewählt. Solche Kombinationen können außerdem zusätzliche feste Zustandsformen von Eplerenon umfassen und sind z.B. bei der Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen mit unterschiedlichen Auflösungsprofilen, einschließlich von Zusammensetzungen mit kontrollierter Freisetzung, einsetzbar. Im Allgemeinen beträgt das Gewichtsverhältnis der genannten ersten festen Zustandsform zu der genannten zweiten festen Zustandsformn vorzugsweise mindestens 1:9, bevorzugter mindestens 1:1, noch bevorzugter mindestens 2:1, weiter bevorzugt mindestens 5:1 und noch weiter bevorzugt 9:1.
  • Gemäß einer weiteren Ausführungsform wird Eplerenon in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung verwendet, wobei die Gesamtmenge an Eplerenon, die in der Zusammensetzung enthalten ist, als phasenreine Form H vorhanden ist.
  • In einer anderen Ausführungsform wird Eplerenon in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung verwendet, wobei die Gesamtmenge an Eplerenon, die in der Zusammensetzung enthalten ist, als phasenreine Form L vorliegt.
  • Nach einer weiteren Ausführungsform wird Eplerenon in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung verwendet, wobei die Gesamtmenge an Eplerenon, die in der Zusammensetzung enthalten ist, als phasenreines, solvatisiertes, kristallines Eplerenon vorhanden ist.
  • In einer anderen Ausführungsform wird das Eplerenon in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung verwendet, wobei die Gesamtmenge an Eplerenon, die in der Zusammensetzung enthalten ist, als amorphes Eplerenon vorliegt.
  • In einer anderen Ausführungsform wird Eplerenon in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung eingesetzt, wobei die Zusammensetzung eine erste feste Zustandsform von Eplerenon und eine zweite feste Zustandsform von Eplerenon umfasst und die erste feste Zustandsform und die zweite feste Zustandsform von Eplerenon aus der Form H, der Form L, aus solvatisiertem Eplerenon und aus amorphem Eplerenon ausgewählt sind. Im Allgemeinen ist das Gewichtsverhältnis der genannten ersten festen Zustandsform zu der genannten zweiten festen Zustandsform vorzugsweise mindestens 1:9, vorzugsweise 1:1, bevorzugter mindestens 2:1, noch bevorzugter mindestens 5:1 und noch weiter bevorzugt wenigstens 9:1.
  • Gemäß einer anderen Ausführungsform wird Eplerenon in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung verwendet, wobei die Zusammensetzung beide Formen, die Form H und die Form L, umfasst. Das Verhältnis der Menge der Form L zu der Menge der Form H in der Zusammensetzung liegt im Allgemeinen zwischen 1:20 und 20: l . Nach einer anderen Ausführungsform liegt dieses Verhältnis z.B. zwischen 10:1 und 1:10; 5:1 und 1:5; 2:1 und 1:2; oder ist 1:1.
  • Obgleich alle obigen Ausführungsformen die Verwendung einer festen Zustandsform von Eplerenon über einen breiten Bereich von Eplerenon-Teilchengrößen umfassen können, ist gefunden worden. dass eine Kombination der Auswahl der festen Zustandsform von Eplerenon mit einer Verringerung der Teilchengröße die Bioverfügbarkeit von nicht-formuliertem Eplerenon und von pharmazeutischen Zusammensetzungen, die die feste Zustandsform von Eplerenon umfassen, verbessern kann.
  • In einer solchen Ausführungsform ist die D90-Teilchengröße des nicht-formulierten Eplerenons oder des Eplerenons, das als Ausgangsmaterial für die pharmazeutisch Zusammensetzung verwendet wird, im Allgemeinen kleiner als 400 Mikrometer, vorzugsweise kleiner als 200 Mikrometer, bevorzugter kleiner als 150 Mikrometer, noch bevorzugter kleiner als 100 Mikrometer und noch weiter bevorzugt kleiner als 90 Mikrometer. Nach einer weiteren Ausführungsform liegt die D90-Teilchengröße zwischen 40 Mikrometer und 100 Mikrometer. Nach einer weiteren Ausführungsform liegt die D90-Teilchengröße zwischen 30 Mikrometer und 50 Mikrometer. Nach einer weiteren Ausführungsform liegt die D90-Teilchengröße zwischen 50 Mikrometer und 150 Mikrometer. Nach einer weiteren Ausführungsform liegt die D90-Teilchengröße zwischen 75 Mikrometer und 125 Mikrometer
  • In einer anderen derartigen Ausführungsform ist die D90-Teilchengröße von nicht formuliertem Eplerenon oder von Eplerenon, das als Ausgangsmaterial für die pharmazeutische Zusammensetzung eingesetzt wird, im Allgemeinen kleiner als 15 Mikrometer, vorzugsweise kleiner als 1 Mikrometer, noch bevorzugter kleiner als 800 nm, noch weiter bevorzugt kleiner als 600 nm und noch weiter bevorzugt kleiner als 400 nm. Nach einer anderen Ausführungsform liegt die D90-Teilchengröße zwischen 10 nm und 1 Mikrometer. In einer anderen Ausführungsform liegt die D90-Teilchengröße zwischen 100 nm und 800 nm. In einer anderen Ausführungsform liegt die D90-Teilchengröße zwischen 200 nm und 600 nm. In einer weiteren Ausführungsform liegt die D90-Teilchengröße zwischen 400 nm und 800 nm.
  • Feste Zustandsformen von Eplerenon mit einer Teilchengröße von weniger als 15 Mikrometer können nach dem im Stand der Technik bekannten, anwendbaren Verfahren zur Verkleinerung der Teilchengröße hergestellt werden. Solche Techniken umfassen die, die in den US-Patenten 5,145,684, 5,318,767, 5,384,124 und 5,747,001 beschrieben sind. Bei dem Verfahren gemäß US-Patent 5,145,684 werden z.B. Teilchen geeigneter Größe dadurch hergestellt, dass Eplerenon in einem flüssigen Dispergier-Medium dispergiert wird und dass das Gemisch in Gegenwart von Vermahlungsmedien nass vermahlen wird, um die Teilchen zu der gewünschten Größe zu verkleinern. Wenn es notwendig oder von Vorteil ist, dann kann die Verringerung der Teilchengröße in Gegenwart eines Oberflächenmodifizierungsmittels durchgeführt werden.
  • Definitionen
  • Die im Zusammenhang mit Eplerenon verwendete Bezeichnung "amorph" bezieht sich auf einen festen Zustand, in dem die Eplerenon-Moleküle in einer beliebigen Anordnung vorhanden sind und kein unterscheidbares Kristallgitter oder keine entsprechende Zelleinheit bilden. Beim Unterwerfen einer Pulverröntgen-Beugungsanalyse liefert das amorphe Eplerenon keinerlei charakteristische Kristall-Peaks.
  • Wenn in dieser Anmeldung vom "Siedepunkt" einer Substanz oder einer Lösung die Rede ist, dann soll die Bezeichnung "Siedepunkt" den Siedepunkt der Substanz oder der Lösung bei den anwendbaren Verfahrensbedingungen bedeuten.
  • Die hierin im Zusammenhang mit Eplerenon verwendete Bezeichnung "kristalline Form" bzw. "Kristallform" soll eine feste Zustandsform bedeuten, bei der die Eplerenon-Moleküle unter Bildung eines wahrnehmbaren Kristallgitters angeordnet sind, das (i) unterscheidbare Zelleinheiten umfasst und (ii) Beugungs-Peaks ergibt, wenn es einer Röntgenbestrahlung unterworfen wird.
  • Die in der gesamten Anmeldung verwendete Bezeichnung "Kristallisation" kann eine Kristallisation und/oder Re-Kristallisation, je nach den anwendbaren Umständen, betreffend die Herstellung des Eplerenon-Ausgangsmaterials, bedeuten.
  • Die Bezeichnung "Aufschluss" bedeutet ein Verfahren, bei dem eine Aufschlämmung von festem Eplerenon in einem Lösungsmittel oder einem Lösungsmittelgemisch zum Siedepunkt des Lösungsmittels oder des Lösungsmittelgemisches unter den anwendbaren Verfahrensbedingungen erhitzt wird.
  • Die hierin verwendete Bezeichnung "direkte Kristallisation" bedeutet die Kristallisation von Eplerenon direkt aus einem geeigneten Lösungsmittel ohne die Bildung und Desolvatisierung einer solvatisierten, kristallinen, festen Zwischenzustandsform von Eplerenon.
  • Die hierin verwendete Bezeichnung "Teilchengröße" bezieht sich auf die Teilchengröße, die durch herkömmliche Messtechniken für die Teilchengröße, die im Stand der Technik gut bekannt sind, wie z.B. Laserlichtstreuung, Sedimentationsfeld-Fließfraktionierung, Photonen-Korrelationsspektroskopie oder Scheibenzentrifugation, gemessen wird.
  • Die Bezeichnung "D90-Teilchengröße" bedeutet die Teilchengröße von mindestens 90 % der Teilchen, gemessen durch solche herkömmlichen Messtechniken zur Bestimmung der Teilehengröße.
  • Die Bezeichnung "Reinheit" bezeichnet die chemische Reinheit von Eplerenon nach einem herkömmliche HPLC-Assay. Die hierin verwendete Bezeichnung "Eplerenon mit niedriger Reinheit" bedeutet im Allgemeinen Eplerenon, das eine wirksame Menge eines Form H-Wachstumsförderungsmittels und/oder eines Form L-Wachstumsinhibitors enthält.
  • Die hierin verwendete Bezeichnung "Eplerenon mit hoher Reinheit" bedeutet im Allgemeinen Eplerenon, das weniger als eine wirksame Menge eines Form H-Wachstumsförderungsmittels und/oder eines Form L-Wachstumsinhibitors enthält.
  • Die Bezeichnung "Phasenreinheit" meint die Reinheit von Eplerenon im festen Zustand bezüglich der teilchenförmigen, kristallinen oder amorphen Form von Eplerenon, bestimmt durch die hierin beschriebenen analytischen infrarotspektroskopischen Methoden.
  • Die Bezeichnung "XPRD" bedeutet Pulverröntgen-Beugung. Die Bezeichnung "Tm" bedeutet die Schmelztemperatur.
  • Der Ausdruck "Subjekt" bzw. "Patient" bzw. "Person", wie er hierin verwendet wird, bezieht sich auf einen Säuger, vorzugsweise einem Menschen, der Gegenstand der Behandlung, Beobachtung oder des Experiments ist.
  • Die Ausdrücke "Behandlung" und " Behandeln" beziehen sich auf ein Verfahren, einen Vorgang, eine Anwendung, Therapie oder dergleichen, wobei ein Subjekt, einschließlich eines Menschen, medizinische Hilfe mit dem Ziel erhält, den Zustand des Subjekts direkt oder indirekt zu verbessern oder das Fortschreiten eines Zustands oder einer Störung bei dem Subjekt zu verlangsamen.
  • Der Ausdruck "therapeutisch wirksam" qualifiziert die Menge des Aldosteron-Antagonisten, die das Ziel einer Verbesserung des Zustand oder der Störung erreichen wird, während Nebenwirkungen, die typischer Weise mit alternativen Therapien verbunden sind, vermieden werden.
  • Der Ausdruck "pharmazeutisch annehmbar" wird hierin adjektivisch verwendet, um zu bezeichnen, dass der modifizierte Begriff zur Verwendung in einem pharmazeutischen Produkt geeignet ist. Pharmazeutische annehmbare Kationen umfassen Metallionen und organische Ionen. Bevorzugtere Metallionen umfassen geeignete Alkalimetallsalze, Erdalkalimetallsalze und andere physiologisch annehmbare Metallionen. Beispiele für Ionen umfassen Aluminium, Calcium, Lithium, Magnesium, Kalium, Natrium und Zink in ihren üblichen Wertigkeiten. Bevorzugte organische Ionen umfassen protonierte tertiäre Amine und quaternäre Ammoniumkationen einschließlich als Teil Trimethylamin, Diethylamin, N,N'-Dibenzylethylendiamin, Chlorprocain, Cholin, Diethanolamin, Ethylendiamin, Meglumin (N-Methylglucamin) und Procain. Beispiele für pharmazeutisch annehmbare Säuren umfassen Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Essigsäure, Ameisensäure, Weinsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Citronensäure, Isocitronensäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Gluconsäure, Glucuronsäure, Brenztraubensäure, Oxalessigsäure, Fumarsäure, Propionsäure, Asparaginsäure, Glutaminsäure, Benzoesäure.
  • Der Ausdruck "Aldosteron-Antagonist" umfasst ein Mittel oder eine Verbindung, die der Wirkung von Aldosteron entgegen wirkt. Solche Mittel und Verbindungen, z.B. Mespirenon, können die Wirkung von Aldosteron durch einen Prä-Rezeptor-Mechanismus antagonisieren. Andere Mittel und Verbindungen, z.B. Eplerenon und Spironolacton, fallen im Allgemeinen in eine Klasse, die als Aldosteron-Rezeptor-Antagonisten bekannt ist und die an Aldosteron-Rezeptoren, wie sie typischer Weise in Nierentubuli gefunden werden, binden und eine natürliche Ligandenaktivierung von Post-Rezeptor-Ereignissen verhindern.
  • Die Ausdrücke "Niere" und "renal", wenn sie in Verbindung mit einer Krankheit verwendet werden, bezeichnen allgemein Nierendysfunktionen. Solche Dysfunktionen umfassen Nephrosklerose, verschlechterte Creatinin-Clearance und Mikroalbuminurie, Proteinurie und Nierenkrankheit im Endstadium.
  • Die Ausdrücke "Herz", "kardial" und "kardiovaskulär" bedeuten, wenn sie in Verbindung mit Krankheit verwendet werden, jede Art von Herz- und Gefäßdysfunktionen.
  • Characterisierung der festen Zustandsformen
  • 1. Molekulare Konformation
  • Die Röntgenstrahlenanalyse bzw. Röntgenstrukturanalyse des Einkristalls weist darauf hin, dass sich die molekulare Konformation des Eplerenons zwischen der Form H und der Form L unterscheidet, und zwar insbesondere hinsichtlich der Orientierung der Estergruppe in 7-Position des Steroidrings. Die Orientierung der Estergruppe kann durch den C8-C7-C23-02-Torsionswinkel definiert werden.
  • Im Kristallgitter der Form H hat das Eplerenon-Molekül eine Konformation angenommen, bei der die Methoxygruppe des Esters ungefähr mit der C-H-Bindung in 7-Posion ausgerichtet ist und die Carbonylgruppe ungefähr oberhalb des Zentrums des B-Steroidrings positioniert ist. Der C8-C7-C23-02-Torsionswinkel beträgt bei dieser Konformation ungefähr –73,0°. Bei dieser Orientierung befindet sich das Carbonyl-Sauerstoffatom der Estergruppe (01) im engen Kontakt mit dem Sauerstoffatom des 9,11-Epoxidrings (04). Der 01-04-Abstand beträgt etwa 2,97 Å, was gerade unterhalb des Van der Waal'schen Kontaktabstand von 3,0 Å ist (wenn man für den Sauerstoff Van der Waal'sche-Radien von 1,5 Å annimmt).
  • Beim Kristallgitter der Form L nimmt das Eplerenon-Molekül eine Konformation ein, bei der die Estergruppe ungefähr 150° relativ zu derjenigen der Form H gedreht ist und der C8-C7-C23-02-Torsionswinkel ungefähr +76,9 ° beträgt. Bei dieser Orientierung ist die Methoxygruppe des Esters in Richtung zu dem 4,5-Alkensegment des A-Steroidrings gerichtet. Bei dieser Orientierung ist der Abstand zwischen jedem Sauerstoffatom der Estergruppe (01, 02) und dem Sauerstoffatom des 9,11-Epoxidrings gegenüber dem für die Form H ermittelten Abstand erhöht. Der 02-04-Abstand beträgt ungefähr 3,04 Å, was gerade oberhalb des Van der Waal'schen Kontaktabstand fällt. Der 01-04-Abstand beträgt etwa 3,45 Å.
  • Es sieht so aus, dass das Eplerenon-Molekül eine Konformation annimmt, die für die Form L in den solvatisierten kristallinen Formen, analysiert durch eine Einkristall-Röntgenbeugung, charakterisiert ist.
  • 2. Pulver-Röntgenbeugung
  • Die verschiedenen kristallinen Formen von Eplerenon wurden entweder mit einem Siemens D5000-Pulverdiffraktometer oder einem Inel-Mehrzweck-Diffraktometer analysiert. Bei dem Siemens D5000-Pulverdiffraktometer wurden die Rohwerte für 2q-Werte von 2 bis 50 mit Schritten von 0,020 und Schrittperioden von zwei Sekunden gemessen. Für das Inel-Meterzweck-Diffraktometer wurden die Proben in einen Aluminium-Probenhalter eingebracht und die Rohwerte wurden gleichzeitig für 30 Minuten bei allen Zwei-Theta-Werten gesammelt.
  • In den Tabellen 1C, 1D und 1E sind die signifikanten Parameter der Haupt-Peaks, ausgedrückt als 2q-Werte, und die Intensitäten für die Form H (hergestellt durch Desolvatisierung des Ethanolsolvats, erhalten durch Aufschluss von Eplerenon mit niedriger Reinheit), die Form L (hergestellt durch Desolvatisierung des Methylketonsolvats, erhalten durch Umkristallisation von Eplerenon mit hoher Reinheit) und das Methylethylketonsolvat (hergestellt durch Raumtemperatur-Aufschlämmungsumwandlung von Eplerenon mit hoher Reinheit in Methylethylketon) der kristallinen Eplerenon-Formen (Röntgenstrahlung bei einer Wellenlänge von 1,54056 Angström) zusammengestellt.
  • Kleinere Verschiebungen der Peak-Positionierung können in dem Diffraktionsmuster der Form H und der Form L als Resultat von Unzulänglichkeiten des Abstands der Kristallbeugungsebenen aufgrund des Herstellungsweg der Form H und der Form L (d.h. der Desolvatisierung eines Solvats) vorhanden sein. Weiterhin ist die Form H aus einem Solvat isoliert worden, das durch Aufschluss von rohem Eplerenon hergestellt worden ist. Dieses Verfahren führt zu einer niedrigeren chemischen Gesamtreinheit (ungefähr 90 %) der Form H. Schließlich wird erwartet, dass die solvatisierten Formen von Eplerenon eine gewisse Verschiebung der Positionierung der Diffraktions-Peaks bzw. Beugungs-Peaks aufgrund der erhöhten Mobilität der Lösungsmittelmoleküle innerhalb der Lösungsmittelkanäle in dem Kristallgitter zeigen.
  • TABELLE 1C: Werte der Form H
    Figure 00320001
  • Figure 00330001
  • TABELLE 1D: Werte der Form L
    Figure 00330002
  • Figure 00340001
  • TABELLE 1E: Methylethylketon-Daten
    Figure 00340002
  • Figure 00350001
  • Grafische Beispiele für die Röntgenbeugungsbilder der kristallinen Formen von Eplerenon, nämlich der Form H, der Form L und des Methylethylketon-Solvats sind in den 1-A, 1-B bzw. 1-C gezeigt. Die Form H zeigt unterscheidbare Peaks bei 7,0 ± 0,2, 8,3 ± 0,2 und 12,0 ± 0,2 Grad Zwei-Theta. Die Form L zeigt unterscheidbare Peaks bei 8,0 ± 0,2, l 2,4 ± 0,2, 12,8 ± 0,2 und 13,3 ± 02 Grad Zwei-Theta. Die Methylethylketon-solvatisierte kristalline Form zeigt unterscheidbare Peaks bei 7,6 ± 0,2, 7,8 ± 0,2 und 13,6 ± 0,2 Grad Zwei-Theta.
  • 3. Schmelz-/Zersetzungstemperatur
  • Die Temperaturen des Schmelzens und/oder der Zersetzung der nicht-solvatisierten kristallinen Formen von Eplerenon wurden unter Verwendung eines Differential-Scanning-Kalorimeters, nämlich des TA Instruments 2920, bestimmt. Jede Probe (1 bis 2 mg) wurde entweder in einer abgeschlossene oder nicht abgeschlossene Aluminiumpfanne eingegeben und mit 10°C/Minute erhitzt. Die Schmelz-/Zersetzungsbereiche wurden aus dem extrapolierten Beginn bis zum Maximum der Schmelz/Zersetzungs-Endotherme definiert. Das Schmelzen der nicht-solvatisierten Kristallformen von Eplerenon (Form H und Form L) war mit einer chemischen Zersetzung und einem Verlust von eingeschlossenem Lösungsmittel aus dem Kristallgitter verbunden. Die Schmelz-/Zersetzungstemperatur wurde auch von Manipulationen des Feststoffs vor der Analyse beeinflusst. So hatte z.B. die nicht gemahlene Form L (ungefähre D90-Teilchengröße von etwa 180 bis 450 Mikrometer), hergestellt durch direkte Kristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel oder durch Desolvatisierung eines Solvats, erhalten durch Kristallisation von Eplerenon mit hoher Reinheit in einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, im Allgemeinen einen Schmelzbereich von etwa 237 bis 242°C. Die gemahlene Form L (ungefähre D90-Teilchengröße von etwa 80 – 100 Mikrometer) (Form L, hergestellt durch Kristallisation eines Solvats aus einer Lösung von Eplerenon mit hoher Reinheit in einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, Desolvatisierung des Solvats, um die Form L zu ergeben, und Vermahlen der resultierenden Form L), im Allgemeinen einen niedrigeren und breiteren Schmelz-/Zersetzungsbereich von 223 bis 234°C. Die nicht gemahlene Form H (ungefähre D90-Teilchengröße von etwa 180 bis 450 Mikrometer), hergestellt durch Desolvatisierung eines Solvats, erhalten durch einen Aufschluss von Eplerenon mit niedriger Reinheit, hatte im Allgemeinen einen höheren Schmelz/Zersetzungsbereich von etwa 247 bis 251°C. Beispiele für DSC-Thermogramme von (a) der nicht gemahlenen Form L, direkt aus Methylethylketon kristallisiert, (b) der nicht gemahlenen Form L, hergestellt durch Desolvatisierung eines Solvats, erhalten durch Kristallisation von Eplerenon mit hoher Reinheit aus Methylethylketon, (c) der Form L, hergestellt durch Vermahlen eines desolvatisierten Solvats, erhalten durch Kristallisation von Eplerenon mit hoher Reinheit aus Methylethylketon, und (d) einer nicht gemahlenen Form H, hergestellt durch Desolvatisierung eines Solvats, erhalten durch Aufschluss von Eplerenon mit niedriger Reinheit aus Methylethylketon, werden in den 2-A, 2-B, 2-C bzw. 2-D gegeben.
  • DSC-Thermogramme von solvatisierten Formen von Eplerenon wurden unter Verwendung eines Differential-Scanning-Kalorimeters, Perkin Elmer Pyris 1, bestimmt. Jede Probe (1 – 10 mg) wurde in eine nicht verschlossenen Aluminiumpfanne eingegeben und mit 10°C/Minute erhitzt. Ein oder mehrere endotherme Vorgänge bei niedrigen Temperaturen waren mit Enthalpie-Veränderungen assoziiert, die beim Verlust des Lösungsmittels aus dem Solvat-Kristallgitter auftraten. Die Endotherme der höchsten Temperatur oder die Endothermen waren mit Schmelzen/Zersetzung von Eplerenon der Form L oder der Form H assoziiert.
  • 4. Infrarot-Absorptions-Spektroskopie
  • Die Infrarot-Absorptions-Spektren der nicht solvatisierten Formen von Eplerenon (Form H und Form L) wurden mit einem Nicolet DRIFT (diffuse reflectance infrared fourier transform) Magna System 550-Spektralphotometer erhalten. Es wurden ein Spektra-Tech-Kollektor-System und ein Mikroprobenbecher verwendet. Proben (5 %) wurden in Kaliumbromid analysiert und von 400 bis 4000 cm–1 gescannt. Die Infrarot-Absorptions-Spektren von Eplerenon in verdünnter Chloroformlösung (3 %) oder der solvatisierten Kristallformen wurden mit einem Bio-rad-FTS-45-Spektrophotometer erhalten. Lösungen der Proben in Chloroform wurden unter Verwendung einer Lösungszelle mit einer Weglänge von 0,2 mm mit Natriumchloridsalzplättchen analysiert. Die Solvat-FTIR-Spektren wurden unter Verwendung einer IBM-Mikro-MIR (multiple internal reflectance)-Einrichtung gesammelt. Die Proben wurden bei 400 bis 4000 cm–1 gescannt. Beispiele für die Infrarot-Absorptions-Spektren (a) der Form H, (b) der Form L, (c) des Methylethylketon-Solvats und (d) von Eplerenon in Chloroformlösung sind in den 3-A, 3-B, 3-C bzw. 3-D gezeigt.
  • Tabelle 2 zeigt typische Absorptionsbanden für Eplerenon in der Form H, der Form L und den Methylethylketon-Solvat-Kristallformen. Typische Absorptionsbanden für Eplerenon in Chloroformlösung werden zum Vergleich ebenfalls offenbart. Unterschiede zwischen der Form H und entweder der Form L oder dem Methylethylketon-Solvat wurden z.B. im Carbonylbereich des Spektrums beobachtet. Die Form H hat eine Estercarbonyl-Streckschwingung bei etwa 1739 cm–1, während sowohl die Form L als auch das Methylethylketon-Solvat die entsprechende Streckschwingung bei ungefähr 1724 bzw. 1722 cm–1 haben. Die Estercarbonyl-Streckschwingung tritt bei etwa 1727 cm–1 bei Eplerenon in Chloroformlösung auf. Die Veränderung der Streck-Frequenz des Estercarbonyls zwischen der Form H und der Form L spiegelt die Veränderung der Orientierung der Estergruppe zwischen den zwei Kristallformen wieder. Außerdem ist die Streck-Schwingung des Esters des konjugierten Ketons in dem A-Steroidring von ungefähr 1664 bis 1667 cm–1 in entweder der Form H oder der Form des Methylethylketon-Solvats zu ungefähr 1655 cm–1 bei der Form L verschoben. Die entsprechende Carbonyl-Streckschwingung tritt bei etwa 1665 cm–1 in verdünnter Lösung auf.
  • Eine weitere Differenz zwischen der Form H und der Form L wurde in dem C-H-Deformationsbereich beobachtet. Die Form H hat eine Absorption bei ungefähr 1399 cm–1, die bei der Form L, dem Methylethylketon-Solvat oder dem Eplerenon in Chloroformlösung nicht beobachtet wird. Die Streck-Schwingung bei 1399 cm–1 tritt im Bereich der CH2-Verschneidung für die C2- und C21-Methylengruppen, angrenzend an die Carbonylgruppen, auf.
  • TABELLE 2
    Figure 00380001
  • 5. Kernmagnetische Resonanz
  • Die 13C-NMR-Spektren wurden bei einem Feld von 31,94 MHz erhalten. Beispiele für die 13C-NMR-Spektren der Form H und der Form L von Eplerenon sind in den 4 bzw. 5 gezeigt. Die zum Erhalt der Werte der Figur analysierte Form H von Eplerenon war nicht phasenrein und enthielt eine geringe Menge der Form L von Eplerenon. Die Form H unterscheidet sich am klarsten durch die Kohlenstoffresonanzen bei ungefähr 64,8 ppm, 24,7 ppm und 19,2 ppm. Die Form L unterscheidet sich am klarsten durch die Kohlenstoffresonanzen bei ungefähr 67,1 ppm und 16,0 ppm.
  • 6. Thermogravimetrie
  • Die thermogravimetrische Analyse von Solvaten wurde unter Verwendung von thermografischen Analysegeräten, TA-Instrumenten TGA 2950, durchgeführt. Die Proben wurden unter Stickstoffspülung in eine unverschlossene Aluminiumpfanne eingebracht. Die Ausgangstemperatur betrug 25°C und die Temperatur wurde mit einer Geschwindigkeit von etwa 10°C/Minute erhöht. Ein Beispiel des thermogravimetrischen Analyseprofils für das Solvat ist in 6-A angegeben.
  • 7. Einheitszellen-Parameter
  • In den folgenden Tabellen 3A, 3B und 3C sind die Einheitszellen-Parameter, die für die Form H, die Form L und mehrere solvatisierte kristalline Formen bestimmt wurden. zusammengefasst.
  • TABELLE 3A
    Figure 00390001
  • TABELLE 3B
    Figure 00390002
  • Figure 00400001
    • 1Die Solvatmoleküle waren aufgrund von Störungen der Lösungsmittelmoleküle in den Kanälen nicht vollständig gereinigt.
  • TABELLE 3C
    Figure 00400002
    • 1Die Solvatmoleküle waren aufgrund von Störungen der Lösungsmittelmoleküle in den Kanälen nicht vollständig gereinigt.
  • Weitere Informationen bezüglich der ausgewählten solvatisierten kristallinen Formen von Eplerenon sind in der folgenden Tabelle 4 zusammengestellt. Die Einheitszellenwerte, die in der obigen Tabelle 3A für das Methylethylketon-Solvat angegeben sind, sind für Einheitszellen-Parameter für viele dieser weiteren kristallinen Eplerenon-Solvate typisch. Die meisten getesteten kristallinen Eplerenon-Solvate waren im Wesentlichen iso-strukturell zueinander. Obgleich eine geringfügige Verschiebung der Röntgenpulver-Beugungs-Peaks von einer solvatisierten kristallinen Form zu der nächsten aufgrund der Größe des eingearbeiteten Lösungsmittel-Moleküls auftreten kann, sind die Gesamt-Beugungsbilder im Wesentlichen die gleichen, und die Einheitszellen-Parameter und die molekularen Positionen sind für die meisten getesteten Solvate im Wesentlichen identisch.
  • TABELLE 4
    Figure 00410001
  • 1Definiert als extrapolierte Desolvatisierungstemperatur aus der Stufe der Bestimmung des Endlösungsmittel-Gewichtsverlusts, bestimmt durch thermogravimetrische Analyse bei einer Heizgeschwindigkeit von 10°C/Minute unter Stickstoffspülung. Die Desolvatisierungstemperaturen können jedoch durch das Herstellungsverfahren des Solvats beeinflusst sein. Unterschiedliche Verfahren können unterschiedliche Zahlen an Nukleierungsstellen liefern, die dazu imstande sind, die Desolvatisierung in dem Solvat bei niedrigeren Temperaturen zu initiieren.
  • Die Einheitszelle des Solvats besteht aus vier Eplerenon-Molekülen. Die Stöchiometrie der Eplerenon-Moleküle und der Lösungsmittelmoleküle in der Einheitszelle ist ebenfalls in der obigen Tabelle 3 für eine Reihe von Solvaten angegeben. Die Einheitszelle der Form H besteht aus vier Eplerenon-Molekülen. Die Einheitszelle der Form L besteht aus zwei Eplerenon-Molekülen. Die Solvat-Einheitszellen werden während einer Desolvatisierung in Einheitszellen der Form H und/oder der Form L umgewandelt, wenn die Eplerenon-Moleküle eine Translation und Rotation erfahren, um die von den Lösungsmittelmolekülen freigelassenen Räume zu füllen. Tabelle 4 gibt auch die Desolvatisierungstemperaturen für eine Reihe von verschiedenen Solvaten an.
  • 5. Kristalleigenschaften von verunreinigenden Molekülen
  • Ausgewählte Verunreinigungen in Eplerenon können die Bildung der Form H während der Desolvatisierung des Solvats induzieren. Der Effekt der folgenden zwei Verunreinigungsmoleküle wurde besonders beurteilt: 7-Methylhydrogen-4α,5α:9α,11α-diepoxy-l7-hydroxy-3-oxo-l7α-pregnan-7α,21-dicarboxylat-γ-lacton 3 (das "Diepoxid"); und 7-Methylhydrogen-11α,12α-epoxy-l7-hydroxy-3-oxo-l7α-pregn-4-en-7α,21-dicarboxylat-γ-lacton 4 (das "11,12-Epoxid")
  • Figure 00430001
  • Der Effekt dieser verunreinigenden Moleküle auf die kristalline Form von Eplerenon, resultierend aus einer Desolvatisierung, wird in den Beispielen dieser Anmeldung näher beschrieben.
  • Unter Annahme der Ähnlichkeit in der Einkristallstruktur von 7-Methyl-hydrogen-17-hydroxy-3-oxo-l7α-pregna-4,9(11)-dien-7α,21-dicarboxylat-γ-lacton 5 (das "9,11-Olefin") und der Form H wird die Hypothese aufgestellt, dass das 9,11-Olefin auch die Bildung der Form H während der Desolvatisierung des Solvats induzieren kann.
  • Figure 00430002
  • Das Diepoxid, das 11,12-Olefin und das 9,11-Olefin können z.B. nach den Angaben der Beispiele 47C, 47B und 37H gemäß Ng et al. bzw. der WO98/25948 hergestellt werden.
  • Für jede Verunreinigungsverbindung bzw. jede verunreinigende Verbindung wurde eine Einkristallform isoliert. Typische Pulver-Röntgen-Beugungsbilder für die Kristallformen; isoliert für das Diepoxid, das 11,12-Epoxid und das 9,11-Olefin, sind in den 7; 8 und 10 angegeben. Das Pulver-Röntgen-Beugungsbild jedes verunreinigenden Moleküls ist ähnlich dem Pulver-Röntgen-Beugungsbild der Form H, was darauf hinweist, dass die Form H und die drei verunreinigenden Verbindungen ähnliche Einkristallstrukturen haben.
  • Einkristalle jeder Verunreinigungs-Verbindung bzw. verunreinigender Verbindungen wurden ebenfalls isoliert und einer Röntgenstrukturuntersuchung unterworfen, um zu verifizieren, dass diese drei Verbindungen Einkristallstrukturen annehmen, die ähnlich derjenigen der Form H sind. Einkristalle des Diepoxids wurden aus Methylethylketon isoliert. Einkristalle des 11,12-Epoxids wurden aus Isopropanol isoliert. Einkristalle des 9,11-Olefins wurden aus n-Butanol isoliert. Die Werte der Kristallstruktur, die für die kristalline Form jeder verunreinigenden Verbindung bestimmt wurden, sind in Tabelle 5 zusammengestellt. Das resultierende Kristallsystem und die Zellparameter waren für die kristallinen Formen der Form H, des Diepoxids, des 11,12-Epoxids und des 9,11-Olefins im Wesentlichen gleich.
  • TABELLE 5
    Figure 00440001
  • Die vier in Tabelle 5 angegebenen Verbindungen kristallisieren in der gleichen Raumgruppe und haben ähnliche Zellparameter (d.h. sie sind isostrukturell). Es wird die Hypothese aufgestellt, dass das Diepoxid, das 11,12-Epoxid und das 9,11-Olefin eine Konformation der Form H annehmen. Die relativ leichte Isolierung einer Packung der Form H (direkt aus der Lösung) für jede verunreinigende Verbindung weist darauf hin, dass das Gitter der Form H eine stabile Packungsart dieser Reihe von strukturell ähnlichen Verbindungen ist.
  • HERSTELLUNG VON EPLERENON
  • Die zur Herstellung der neuen kristallinen Formen gemäß der vorliegenden Erfindung verwendete Eplerenon-Ausgangsmaterial kann nach den in den WO-Publikationen WO 97/21720 und WO 98/25948 angegebenen Methoden und insbesondere nach dem Schema 1, das in WO 97/21720 und WO 98/25948 ausgeführt ist, von Ng et al., hergestellt werden.
  • HERSTELLUNG DER KRISTALLINEN FORMEN
  • 1. Herstellung der solvatisierten kristallinen Form
  • Die solvatisierten kristallinen Formen von Eplerenon können durch Kristallisation von Eplerenon aus einem geeigneten Lösungsmittel oder einem Gemisch geeigneter Lösungsmittel hergestellt werden. Ein geeignetes Lösungsmittel oder ein Gemisch geeigneter Lösungsmittel umfasst im Allgemeinen ein organisches Lösungsmittel oder ein Gemisch organischer Lösungsmittel, das Eplerenon zusammen mit irgendwelchen Verunreinigungen bei erhöhter Temperatur löst, beim Abkühlen jedoch bevorzugt das Solvat kristallisiert. Die Löslichkeit von Eplerenon in solchen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen beträgt im Allgemeinen etwa 5 bis etwa 200 mg/ml bei Raumtemperatur. Das Lösungsmittel oder die Lösungsmittelgemische werden vorzugsweise aus solchen Lösungsmitteln ausgewählt, die zuvor zur Herstellung des Eplerenon-Ausgangsmaterials verwendet wurden, insbesondere aus solchen Lösungsmitteln, die pharmazeutisch annehmbar sind, wenn sie in der fertigen pharmazeutischen Zubereitung, umfassend die kristalline Eplerenon-Form, vorhanden wären, ausgewählt. So ist im Allgemeinen ein Lösungsmittelsystem, umfassend Methylenchlorid, das ein Solvat, umfassend Methylenchlorid, liefert, im Allgemeinen nicht zweckmäßig.
  • Jedes verwendete Lösungsmittel ist vorzugsweise ein pharmazeutisch annehmbares Lösungsmittel und insbesondere ein Lösungsmittel der Klasse 2 oder der Klasse 3, wie in „Impurities: Guideline Formulierung Residual Solvents", International Conference On Harmonisation Of Technical Requirements Formulierung Registration Of Pharmaceuticals For Human Use (empfohlen für die Verwendung in Stufe 4 des ICH-Prozesses am 17. Juli 1997 durch das ICH Steering Committee) definiert. Es ist noch mehr bevorzugt, dass das Lösungsmittel oder das Lösungsmittelgemisch aus der Gruppe, bestehend aus Methylethylketon, 1-Propanol, 2-Pentanon, Essigsäure, Aceton, Butylacetat, Chloroform, Ethanol, Isobutanol, Isobutylacetat, Methylacetat, Ethylpropionat, n-Butanol, n-Octanol, Isopropanol, Propylacetat, Propylenglykol, t-Butanol, Tetrahydrofuran, Toluol, Methanol und t-Butylacetat ausgewählt wird. Noch mehr bevorzugt wird das Lösungsmittel aus der Gruppe, bestehend aus Methylethylketon und Ethanol, ausgewählt.
  • Zur Herstellung der solvatisierten kristallinen Form von Eplerenon wird eine bestimmte Menge des Eplerenon-Ausgangsmaterials in einem bestimmten Volumen des Lösungsmittels aufgelöst und abgekühlt, bis sich Kristalle bilden. Die Lösungsmittel-Temperatur, bei der das Eplerenon dem Lösungsmittel zugesetzt wird, wird im Allgemeinen anhand der Löslichkeitskurve des Lösungsmittels oder des Gemisches der Lösungsmittel ausgewählt. Für die meisten der hierin beschriebenen Lösungsmittel ist diese Lösungsmittel-Temperatur typischer Weise mindestens etwa 25°C, liegt vorzugsweise im Bereich von etwa 30°C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels und liegt bevorzugter im Bereich von etwa 25°C unterhalb des Siedepunkts des Lösungsmittels bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels.
  • Alternativ kann heißes Lösungsmittel zu Eplerenon gegeben werden und das Gemisch kann abgekühlt werden, bis sich Kristalle bilden. Die Lösungsmitteltemperatur zum Zeitpunkt der Zugabe zu dem Eplerenon wird im Allgemeinen auf der Basis der Löslichkeitskurve des Lösungsmittels oder des Lösungsmittelgemisches ausgewählt. Für die meisten der hierin beschriebenen Lösungsmittel ist z.B. die Lösungsmitteltemperatur typischerweise mindestens 25°C und liegt bevorzugt im Bereich von etwa 50°C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels und noch mehr bevorzugt im Bereich von etwa 15°C unterhalb des Siedepunkts des Lösungsmittels bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels.
  • Die Menge des Eplerenon-Ausgangsmaterials, die mit einem gegebenen Volumen des Lösungsmittels vermischt wird, hängt gleichermaßen von der Löslichkeitskurve des Lösungsmittels oder des Lösungsmittelgemisches ab. Typischerweise wird die Menge des zum Lösungsmittel zugegebenen Eplerenons sich nicht vollständig in diesem Volumen des Lösungsmittels bei Raumtemperatur auflösen. Für die meisten der hierin beschriebenen Lösungsmittel ist z.B. die Menge des Eplerenon-Ausgangsmaterials. die mit einem gegebenen Volumen des Lösungsmittels vermischt wird, gewöhnlich mindestens die 1,5- bis etwa 4,0-fache. vorzugsweise etwa 2,0- bis etwa 3,5-fache und mehr bevorzugt etwa 2,5-fache Menge der Menge an Eplerenon, die sich in dem Volumen des Lösungsmittels bei Raumtemperatur solubilisieren wird.
  • Nach vollständiger Auflösung des Eplerenon-Ausgangsmaterials in dem Lösungsmittel wird die Lösung typischer Weise langsam abgekühlt, um die solvatisierten kristallinen Formen des Eplerenons zu kristallisieren. Für die meisten der hierin beschriebenen Lösungsmittel wird z.B. die Lösung mit einer geringeren Geschwindigkeit als etwa 20°C/Minute, vorzugsweise mit einer Geschwindigkeit als etwa 10°C/Minute oder niedriger, mehr bevorzugt mit einer Geschwindigkeit als etwa 5°C/Minute oder niedriger und noch mehr bevorzugt mit einer Geschwindigkeit als etwa 1°C/Minute oder niedriger, abgekühlt.
  • Die Endpunkt-Temperatur, bei der die solvatisierte kristalline Form geerntet wird, hängt von der Löslichkeitskurve des Lösungsmittels oder des Gemisches der Lösungsmittel ab. Für die meisten der hierin beschriebenen Lösungsmittel beträgt beispielsweise die Endpunkt-Temperatur typischer Weise weniger als etwa 25°C, und vorzugsweise weniger als etwa 5°C und mehr weniger als etwa –5°C. Eine Verringerung der Endpunkt-Temperatur begünstigt im Allgemeinen die Bildung der solvatisierten kristallinen Form.
  • Alternativ können auch andere Techniken dazu angewendet werden, um das Solvat herzustellen. Beispiele für solche Techniken umfassen, jedoch ohne Einschränkungen, folgende: (i) die Auflösung des Eplerenon-Ausgangsmaterials in einem Lösungsmittel und die Zugabe eines Co-Lösungsmittels, um die Kristallisation der kristallinen Solvatform zu unterstützen, (ii) das Dampf-Diffusionswachstum des Solvats, (iii) die Isolierung des Solvats durch Eindampfen, wie Rotationseindampfen, und (iv) die Aufschlämmungsumwandlung.
  • Die Kristalle der solvatisierten kristallinen Form, die auf die obige Weise hergestellt worden sind, können durch alle beliebigen, geeigneten, herkömmlichen Maßnahmen, wie Filtration oder Zentrifugation, vom Lösungsmittel abgetrennt werden. Ein stärkeres Rühren des Lösungsmittelsystems während der Kristallisation führt im Allgemeinen zu kleineren Größen der Kristallteilchen.
  • 2. Herstellung der Form L aus dem Solvat
  • Eplerenon der Form L kann direkt aus der solvatisierten kristallinen Form durch Desolvatisierung hergestellt werden. Die Desolvatisierung kann durch alle beliebigen geeigneten Desolvatisierungsmaßnahmen durchgeführt werden, wie z.B., jedoch ohne Einschränkung darauf, ein Erhitzen des Solvats, eine Verringerung des Umgebungsdrucks um das Solvat herum, oder Kombinationen dieser Maßnahmen. Wenn das Solvat erhitzt wird um das Lösungsmittel zu entfernen, beispielsweise in einem Ofen, dann geht die Temperatur des Solvats während dieses Prozesses typischerweise nicht über die enantiotrope Übergangstemperatur für die Form H und die Form L hinaus. Diese Temperatur geht vorzugsweise nicht über etwa 150°C hinaus.
  • Der Desolvatisierungsdruck und die Zeit der Desolvatisierung sind nicht eng kritisch. Der Desolvatisierungsdruck beträgt vorzugsweise etwa eine Atmosphäre oder weniger. Bei einer Verringerung des Desolvatisierungsdrucks wird jedoch die Temperatur, bei der die Desolvatisierung durchgeführt werden kann, und/oder die Zeit der Desolvatisierung gleichermaßen verringert. Insbesondere Solvate mit höheren Desolvatisierungstemperaturen gestatten ein Trocknen unter Vakuum, die Anwendung von niedrigeren Trocknungstemperaturen. Die Zeit der Desolvatisierung muß nur dahingehend ausreichend sein, dass die Desolvatisierung ablaufen kann, und dass die Bildung der Form L eine Vollständigkeit erreichen kann.
  • Um die Herstellung eines Produkts, umfassend im Wesentlichen die gesamte Form L, zu gewährleisten, ist das als Ausgangsmaterial verwendete Eplerenon typischerweise Eplerenon mit hoher Reinheit und vorzugsweise im Wesentlichen reines Eplerenon. Das Eplerenon-Ausgangsmaterial, das zur Herstellung von Eplerenon mit der Form L verwendet wird, ist im Allgemeinen zu mindestens 90% rein, vorzugsweise zu mindestens 95% rein, und mehr bevorzugt zu mindestens 99% rein. Wie hierin in genauerem Detail diskutiert, können bestimmte Verunreinigungen in dem Eplerenon-Ausgangsmaterial nachteiliger Weise die Ausbeute und den Gehalt an Form L des bei dem Prozess erhaltenen Produkts beeinflussen.
  • Das in dieser Art und Weise aus einem Eplerenon-Ausgangsmaterial mit hoher Reinheit hergestellte, kristalline Eplerenon-Produkt, umfasst mindestens 10% Form L, vorzugsweise mindestens 50% Form L, mehr bevorzugt mindestens 75% Form L, noch mehr bevorzugt mindestens 90% Form L. noch mehr bevorzugt mindestens 95% Form L und noch mehr bevorzugt handelt es sich im Wesentlichen um die phasenreine Form L.
  • 2. Herstellung der Form H aus dem Solvat
  • Ein Produkt, das die Form H umfasst, kann im Wesentlichen in der gleichen Weise, wie oben für die Herstellung der Form L angegeben, hergestellt werden, indem (i) als Ausgangsmaterial ein Eplerenon mit niedriger Reinheit anstelle eines Eplerenon-Ausgangsmaterials mit hoher Reinheit verwendet wird, (ii) das Lösungsmittelsystem mit phasenreinen Kristallen der Form H beimpft wird oder (ii) durch die Verwendung einer Kombination von (i) und (ii).
  • A. Verwendung von Verunreinigungen als Wachstumspromotoren und -inbibitoren
  • Die Anwesenheit und die Menge von ausgewählten Verunreinigungen in dem Eplerenon-Ausgangsmaterial, eher als die gesamte Menge aller Verunreinigungen in dem Eplerenon-Ausgangsmaterial, beeinflussen das Potential für die Bildung von Kristallen der Form H während der Desolvatisierung des Solvats. Die ausgewählte Verunreinigung ist im Allgemeinen ein Wachstumspromotor der Form H oder ein Wachstumspromotor der Form L. Es kann in dem Eplerenon-Ausgangsmaterial, in dem Lösungsmittel oder dem Gemisch von Lösungsmitteln vor der Zugabe des Eplerenon-Ausgangsmaterials enthalten sein und/oder zu dem Lösungsmittel oder dem Gemisch von Lösungsmitteln nach der Zugabe des Eplerenon-Ausgangsmaterials zugegeben werden. Bonafede et. al., J. Amer. Chem. Soc., Bd. 117, Nr. 30 (2. August 1995) beschreiben die Verwendung von Wachstumspromotoren und Wachstumsinhibitoren in polymorphen Systemen. Für die vorliegende Erfindung umfasst die Verunreinigung im Allgemeinen eine Verbindung, die eine Einkristallstruktur hat, die im Wesentlichen mit der Einkristallstruktur der Form H identisch ist. Die Verunreinigung ist vorzugsweise eine Verbindung mit einem Pulver-Röntgenbeugungsbild, das im Wesentlichen mit dem Pulver-Röntgenbeugungsbild der Form H identisch ist, und sie wird mehr bevorzugt aus der Gruppe, bestehend aus dem Diepoxid, dem 11,12-Epoxid, dem 9,11-Olefin und Kombinationen davon, ausgewählt.
  • Die Menge der Verunreinigung, die benötigt wird um Kristalle der Form H herzustellen, kann in typischer Weise teilweise von dem Lösungsmittel oder dem Gemisch von Lösungsmitteln und der Löslichkeit der Verunreinigung relativ zu dem Eplerenon abhängen. Bei der Kristallisation der Form H aus einem Methylethylketonlösungsmittel ist beispielsweise das Gewichtsverhältnis von Diepoxid zu Eplerenon-Ausgangsmaterial mit niedriger Reinheit typischerweise mindestens etwa 1:100, vorzugsweise mindestens etwa 3:100, und es liegt mehr bevorzugt zwischen etwa 3:100 und etwa 1:5, und noch mehr bevorzugt zwischen etwa 3:100 und etwa 1:10. Das 11,12-Epoxid hat eine höhere Löslichkeit in Methylethylketon als das Diepoxid, und im Allgemeinen ist eine größere Menge des 11,12-Epoxids erforderlich um Kristalle der Form H herzustellen. Wenn eine Verunreinigung das 11,12-Epoxid umfasst, dann ist das Gewichtsverhältnis Diepoxid zu Eplerenon-Ausgangsmaterial mit niedriger Reinheit typischer Weise mindestens etwa 1:5, mehr bevorzugt mindestens etwa 3:25 und liegt noch mehr bevorzugt zwischen etwa 3:25 und etwa 1:5. Wenn sowohl die Diepoxid- und 11,12-Epoxid-Verunreinigungen bei der Herstellung von Kristallen der Form H verwendet werden, dann kann das Gewichtsverhältnis von jeder Verunreinigung zu dem Eplerenon-Ausgangsmaterial niedriger sein als das entsprechende Verhältnis, wenn nur diese Verunreinigung bei der Herstellung von Kristallen der Form H verwendet wird.
  • Im Allgemeinen wird ein Gemisch aus der Form H und der Form L erhalten, wenn ein Solvat, umfassend die ausgewählte Verunreinigung, desolvatisiert wird. Die Gewichtsfraktion der Form H in dem Produkt, die von der anfänglichen Desolvatisierung des Solvats herrührt, ist typischer Weise weniger als etwa 50%. Eine weitere Behandlung dieses Produkts durch Kristallisation oder Aufschluss, wie untenstehend diskutiert, wird im Allgemeinen die Gewichtsfraktion der Form L in dem Produkt erhöhen.
  • Beimpfen
  • Kristalle der Form H könne auch dadurch hergestellt werden, dass das Lösungsmittelsystem mit Kristallen der phasenreinen Form H (oder einem Wachstumspromotor für die Form H und/oder einem Wachstumsinhibitor für die Form L, wie vorstehend diskutiert) vor der Kristallisation des Eplerenons beimpft wird. Das Eplerenon-Ausgangsmaterial kann entweder Eplerenon mit niedriger Reinheit oder Eplerenon mit hoher Reinheit sein. Wenn das aus jedem Ausgangsmaterial hergestellte, resultierende Solvat desolvatisiert wird, dann beträgt die Gewichtsfraktion der Form H in dem Produkt typischer Weise mindestens etwa 70%, und sie kann so groß wie etwa 100% sein.
  • Das Gewichtsverhältnis der Impfkristalle der Form H, die zu dem Lösungsmittelsystem oder zu dem Eplerenon-Ausgangsmaterial, das zu dem Lösungsmittelsystem zugesetzt wird, gegeben wird, ist im Allgemeinen mindestens etwa 0,75:100, vorzugsweise zwischen etwa 0,75:100 bis etwa 1:20, und mehr bevorzugt zwischen etwa 1:100 bis etwa 1:50. Die Impfkristalle der Form H können durch alle beliebigen der Verfahren hergestellt werden, die hierin zur Herstellung von Kristallen der Form H, insbesondere zur Herstellung von Kristallen der Form H durch Aufschluss, wie untenstehend diskutiert, beschrieben werden.
  • Die Impikristalle der Form H können auf einmal, in mehrfachen Zugabemengen oder im Wesentlichen kontinuierlich über einen bestimmten Zeitraum zugesetzt werden. Die Zugabe von Impfkristallen der Form H wird jedoch im Allgemeinen beendet, bevor das Eplerenon aus der Lösung zu kristallisieren beginnt, d.h., der Impfvorgang ist beendigt, bevor der Trübungspunkt (das untere Ende der metastabilen Zone) erreicht wird. Das Impfen wird typischer Weise durchgeführt, wenn die Lösungstemperatur im Bereich von etwa 0,5°C oberhalb des Trübungspunkts bis etwa 10°C oberhalb des Trübungspunkts, vorzugsweise im Bereich von etwa 2°C bis etwa 3 °C oberhalb des Trübungspunkts, liegt. Wenn die Temperatur oberhalb des Trübungspunkts, bei der das Impfmaterial zugesetzt wird, zunimmt, dann nimmt allgemein die Menge des Impfmaterials zu, die für die Kristallisation der Kristalle der Form H benötigt wird.
  • Das Impfen erfolgt vorzugsweise nicht nur oberhalb des Trübungspunkts, sondern auch innerhalb der metastabilen Zone. Sowohl der Trübungspunkt, als auch die metastabile Zone hängen von der Eplerenon-Löslichkeit und der Konzentration in dem Lösungsmittel oder dem Gemisch von Lösungsmitteln ab. Bei einer 12 Volumen-Verdünnung von Methylethylketon liegt z.B. das hohe Ende der metastabilen Zone im Allgemeinen zwischen etwa 70°C bis etwa 73°C, und das untere Ende der metastabilen Zone (d.h. der Trübungspunkt) liegt zwischen etwa 57°C und 63°C. Bei einer Konzentration von 8 Volumina von Methylethylketon ist die metastabile Zone noch enger, weil die Lösung übersättigt ist. Bei dieser Konzentration tritt der Trübungspunkt der Lösung bei etwa 75°C bis etwa 76°C auf. Da der Siedepunkt des Methylethylketons bei Umgebungsbedingungen etwa 80°C beträgt, erfolgt das Impfen für diese Lösung typischer Weise zwischen 76,5°C und dem Siedepunkt.
  • Ein illustratives, nicht einschränkendes Beispiel für das Beimpfen mit der Form H wird untenstehend im Beispiel 11 angegeben.
  • Das kristallisierte Eplerenon-Produkt, das unter Verwendung eines Wachstumspromotors für die Form H oder eines Wachstumsinhibitors für die Form L und/oder eines Impfmaterials für die Form H erhalten worden ist, umfasst mindestens 2% Form H, vorzugsweise mindestens 5% Form H, mehr bevorzugt mindestens 7% Form H, und noch mehr bevorzugt mindestens etwa 10% Form H. Das restliche kristallisierte Eplerenon-Produkt besteht im Allgemeinen aus der Form L.
  • Form H, hergestellt durch Vermahlen von Eplerenon
  • Gemäß einer weiteren Alternative ist entdeckt worden, dass eine kleine Menge der Form H durch ein geeignetes Vermahlen von Eplerenon hergestellt werden kann. Es sind Konzentrationen der Form H in gemahlenem Eplerenon beobachtet worden, die so hoch wie etwa 3% sind.
  • 4. Herstellung der Form L aus einem Solvat, hergestellt aus Eplerenon mit niedriger Reinheit
  • Wie oben diskutiert, ergibt eine Kristallisation von Eplerenon mit niedriger Reinheit unter Bildung eines Solvats, gefolgt von einer Desolvatisierung des Solvats, im Allgemeinen ein Produkt, das sowohl die Form H, als auch die Form L enthält. Ein Produkt mit einem größeren Anteil der Form H kann aus Eplerenon mit niedriger Reinheit im Wesentlichen in der gleichen Weise hergestellt werden, wie es oben im Zusammenhang mit der Herstellung der Form H beschrieben wurde, indem das Lösungsmittelsystem mit phasenreinen Kristallen der Form L beimpft wird oder indem ein Wachstumspromotor für die Form L und/oder ein Wachstumsinhibitor für die Form H verwendet wird. Das Impfprotokoll und das Gewichtsverhältnis der Menge der zu dem Lösungsmittelsystem zugegebenen Impfkristalle der Form L zu der Menge des zu dem Lösungsmittelsystem zugegebenen Eplerenon-Ausgangsmaterials sind ähnlich wie die, die vorstehend oben zur Herstellung der Form H des Eplerenon durch beimpfen mit phasenreinen Kristallen der Form H beschrieben wurden.
  • Das auf diese Weise hergestellte kristallisierte Eplerenon-Produkt umfasst mindestens 10% Form L, vorzugsweise mindestens 50% Form L, mehr bevorzugt mindestens 75% Form L. mehr bevorzugt mindestens 90% Form L, noch mehr bevorzugt mindestens 95% Form L und besteht noch mehr bevorzugt im Wesentlichen aus der phasenreichen Form L.
  • Die in diesem Abschnitt und in dem vorherigen Abschnitt betreffend die Herstellung von Eplerenon der Form H beschriebenen Impfprotokolle könne auch eine verbesserte Kontrolle der Teilchengröße des kristallisierten Eplerenons gestatten.
  • 5. Kristallisation der Form L direkt aus der Lösung
  • Die Form L von Eplerenon kann auch durch direkte Kristallisation von Eplerenon aus einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch ohne die Bildung eines Zwischensolvats und die damit verbundene Notwendigkeit für eine Desolvatisierung hergestellt werden. Typischer Weise gilt Folgendes: (i) Das Lösungsmittel hat eine Molekülgröße, die mit dem verfügbaren Kanalhohlraum in dem Kristallgitter des Solvats inkompatibel ist, (ii) das Eplerenon und beliebige Verunreinigungen sind in dem Lösungsmittel bei erhöhten Temperaturen löslich und (iii) nach dem Abkühlen resultiert eine Kristallisation der nicht solvatisierten Form L von Eplerenon. Die Löslichkeit von Eplerenon in dem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch beträgt im Allgemeinen etwa 5 bis etwa 200 mg/ml bei Raumtemperatur. Das Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch umfasst vorzugsweise ein oder mehrere Lösungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Methanol, Ethylacetat, Isopropylacetat, Acetonitril, Nitrobenzol, Wasser und Ethylbenzol.
  • Um die Form L von Eplerenon direkt aus der Lösung zu kristallisieren, wird eine Menge des Eplerenon-Ausgangsmaterials in einem Volumen des Lösungsmittels solubilisiert und abgekühlt, bis sich Kristalle bilden. Die Lösungsmittel-Temperatur, bei der das Eplerenon zu dem Lösungsmittel zugesetzt wird, wird im Allgemeinen je nach der Löslichkeitskurve des Lösungsmittels oder des Lösungsmittelgemisches ausgewählt. Für die meisten der hierin beschriebenen Lösungsmittel ist z.B. diese Lösungsmittel-Temperatur typischerweise mindestens etwa 25°C, vorzugsweise etwa 30°C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels und noch mehr bevorzugt etwa 25°C unterhalb des Siedepunkts des Lösungsmittels bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels.
  • Alternativ kann heißes Lösungsmittel zu dem Eplerenon gegeben werden und das Gemisch kann abgekühlt werden, bis sich Kristalle bilden. Die Lösungsmittel-Temperatur zum Zeitpunkt der Zugabe zu Eplerenon wird im Allgemeinen entsprechend der Löslichkeitskurve des Lösungsmittels und des Lösungsmittelgemisches ausgewählt. Für die meisten der hierin beschriebenen Lösungsmittel ist z.B. die Lösungsmittel-Temperatur typischerweise mindestens etwa 25°C, vorzugsweise etwa 50°C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels und mehr bevorzugt etwa 15°C unterhalb des Siedepunkts des Lösungsmittels bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels.
  • Die Menge an Eplerenon-Ausgangsmaterial, das mit einem gegebenen Volumen des Lösungsmittels vermischt wird, hängt auch von der Löslichkeitskurve des Lösungsmittels oder des Lösungsmittelgemisches ab. Typischerweise wird sich die Menge Eplerenon, die dem Lösungsmittel zugesetzt wird, nicht vollständig in jenem Volumen des Lösungsmittels bei Raumtemperatur auflösen. Für die meisten der hierin beschriebenen Lösungsmittel ist z.B. die Menge an Eplerenon-Ausgangsmaterial, die mit einem gegebenen Volumen des Lösungsmittels vermischt wird, üblicherweise das mindestens etwa 1,5- bis etwa 4fach, vorzugsweise das etwa 2,0- bis etwa 3,5fache und mehr bevorzugt das etwa 2,5fache der Menge an Eplerenon, die sich in jenem Volumen des Lösungsmittels bei Raumtemperatur löst.
  • Um die Herstellung eines Produkte zu gewährleisten, das im Wesentlichen die phasenreine Form L umfasst, ist das Eplerenon-Ausgangsmaterial im Allgemeinen Eplerenon mit hoher Reinheit. Das Eplerenon-Ausgangsmaterial ist zu mindestens 65 % rein, mehr bevorzugt zu mindestens 90 % rein, noch mehr bevorzugt zu mindestens 98 rein und noch mehr bevorzugt zu mindestens 99 % rein.
  • Nachdem sich das Eplerenon-Ausgangsmaterial in dem Lösungsmittel vollständig aufgelöst hat, wird die Lösung typischer Weise langsam abgekühlt, um die solvatisierte, kristalline Form von Eplerenon zu kristallisieren. Für die meisten der hierin beschriebenen Lösungsmittel wird z.B. die Lösung mit einer Geschwindigkeit von weniger als 1,0°C/Minute, vorzugsweise mit einer Geschwindigkeit von etwa 0,2°C/Minute oder weniger und mehr bevorzugt mit einer Geschwindigkeit zwischen etwa 5°C/Minute und etwa 0,1°C/Minute abgekühlt.
  • Die Endpunkt-Temperatur, bei der die Kristalle der Form L geerntet werden, hängt von der Löslichkeitskurve des Lösungsmittels und des Lösungsmittelgemisches ab. Für die meisten der hierin beschriebenen Lösungsmittel ist die Entpunkt-Temperatur typischer Weise niedriger als etwa 25°C, vorzugsweise niedriger als etwa 5°C und mehr bevorzugt niedriger als etwa –5°C.
  • Alternativ können auch andere Techniken angewendet werden, um Kristalle der Form L herzustellen. Beispiele für solche Techniken umfassen, sind aber nicht beschränkt auf. (i) Auflösen des Eplerenon-Ausgangsmaterials in einem Lösungsmittel und Zugeben eines Co-Lösungsmittels, um die Kristallisation von Eplerenon der Form L zu unterstützen, (ii) Dampf-Diffusionswachstum von Eplerenon der Form L, (iii) Isolierung von Eplerenon der Form L durch Verdampfen, wie Rotationsverdampfer, und (iv) Aufschlämmungsumwandlung.
  • Die auf die oben beschriebene Weise hergestellten Kristalle der solvatisierten, kristallinen Form können durch alle beliebigen, geeigneten, herkömmlichen Maßnahmen, wie Filtration oder Zentrifugation, von dem Lösungsmittel abgetrennt werden.
  • Außerdem kann Eplerenon der Form L auch dadurch hergestellt werden, dass eine Aufschlämmung von Eplerenon mit hoher Reinheit in Methylethylketon aufgeschlossen wird (wie nachstehend beschrieben) und dass das aufgeschlossenen Eplerenon beim Siedepunkt der Aufschlämmung abfiltriert wird.
  • 5. Herstellung der Form H direkt aus der Lösung
  • Es wird die Hypothese aufgestellt, dass, wenn die Kristallisation oberhalb der enantiotropen Übergangstemperatur (Tt) für die Form H und die Form L durchgeführt wird, und wenn insbesondere Wachstumspromotoren für die Form H oder Wachstumsinhibitoren für die Foim L vorhanden sind oder wenn das Lösungsmittel mit phasenreinen Kristallen der Form H beimpft wird, dann die Form H direkt aus der Lösung kristallisieren sollte, da die Form H bei diesen höheren Temperaturen stabiler ist. Das verwendete Lösungsmittelsystem umfasst vorzugsweise ein Lösungsmittel mit hohem Siedepunkt, wie Nitrobenzol. Geeignete Wachstumspromotoren für die Form H würden, jedoch ohne Beschränkung darauf, das Diepoxid und das 11,12-Olefin einschließen.
  • 6. Aufschluss von Eplerenon mit einem Lösungsmittel
  • Die solvatisierten kristallinen Formen, nämlich die Form H und die Form L, von Eplerenon können auch durch Aufschluss eines Eplerenon-Ausgangsmaterials in einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch hergestellt werden. In dem Aufschlussverfahren wird eine Aufschlämmung von Eplerenon zum Siedepunkt des Lösungsmittels oder des Lösungsmittelgemisches erhitzt. So wird z.B. eine bestimmte Menge des Eplerenon-Ausgangsmaterials mit einem bestimmten Volumen eines Lösungsmittels oder eines Lösungsmittelgemisches kombiniert und es wird zum Rückfluss erhitzt. Das Destillat wird entfernt, während eine weitere Menge des Lösungsmittels gleichzeitig mit der Entfernung des Destillats zugesetzt wird. Alternativ kann das Destillat ohne Zugabe von weiterem Lösungsmittel während des Aufschlussprozesses kondensiert und recycelt werden. Typischer Weise wird, wenn einmal das ursprüngliche Volumen des Lösungsmittels entfernt oder kondensiert und recycelt worden ist, die Aufschlämmung abgekühlt und es bilden sich solvatisierte Kristalle. Die solvatisierten Kristalle können durch alle beliebigen, geeigneten, herkömmlichen Maßnahmen, wie Filtration oder Zentrifugation abgetrennt werden. Die Desolvatisierung des Solvats, wie vorstehend beschrieben, liefert entweder Eplerenon der die Form H oder der Form L, je nach dem Vorhandensein oder der Abwesenheit der ausgewählten Verunreinigungen in den solvatisierten Kristallen. Ein geeignetes Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch umfasst im Allgemeinen ein oder mehrere der zuvor beschriebenen Lösungsmittel. Das Lösungsmittel kann z.B. aus der Gruppe, bestehend aus Methylethylketon und Ethanol, ausgewählt werden.
  • Die Menge an Eplerenon-Ausgangsmaterial, die zu dem bei dem Aufschlussverfahren verwendeten Lösungsmittel gegeben wird, ist im Allgemeinen ausreichend, um eine Aufschlämmung (d.h. das Eplerenon wird in dem Lösungsmittel oder dem Lösungsmittelgemisch nicht vollständig solubilisiert) am Siedepunkt des Lösungsmittels oder des Lösungsmittelgemisches aufrecht zu erhalten, Beispielhafte Werte schließen, jedoch ohne Einschränkung darauf, etwa ein Gramm Eplerenon pro 4 ml Methylethylketon und etwa 1 g Eplerenon pro 8 ml Ethanol ein.
  • Die Lösung wird im Allgemeinen langsam abgekühlt, sobald die Umwandlung im Lösungsmittel vervollständigt ist, wodurch die solvatisierte, kristalline Form von Eplerenon kristallisiert. Bei den getesteten Lösungsmitteln wird z.B. die Lösung mit einer geringeren Geschwindigkeit als etwa 20°C/Minute, vorzugsweise etwa 10°C/Minute oder weniger, mehr bevorzugt etwa 5°C/Minute oder weniger und noch mehr bevorzugt etwa 1 °C/Minute oder weniger, abgekühlt.
  • Die Endpunkt-Temperatur, bei der die solvatisierte, kristalline Form geerntet wird, hängt von der Löslichkeitskurve des Lösungsmittels oder des Lösungsmittelgemisches ab. Für die meisten der hierin beschriebenen Lösungsmittel ist z.B. die Endpunkt-Temperatur typischerweise niedriger als etwa 25°C, vorzugsweise niedriger als etwa 5°C und mehr bevorzugt niedriger als etwa –5°C.
  • Wenn ein Produkt, das hauptsächlich oder ausschließlich die Form L umfasst, gewünscht wird, dann wird typischerweise ein Eplerenon-Ausgangsmaterial mit hoher Reinheit aufgeschlossen. Das Eplerenon-Ausgangsmaterial mit hoher Reinheit ist vorzugsweise zu mindestens 98 % rein, mehr bevorzugt zu mindestens 99 % rein und noch mehr bevorzugt zu mindest 99,5 % rein. Das auf diese Weise hergestellte, aufgeschlossene Eplerenon-Produkt umfasst im Allgemeinen mindestens 10 % Form L, vorzugsweise mindestens 50 % Form L, mehr bevorzugt mindestens 75 % Form L, mehr bevorzugt mindestens 90 % Form L, noch mehr bevorzugt mindestens etwa 95 % Form L und noch mehr bevorzugt besteht es im Wesentlichen aus der phasenreinen Form L.
  • Wenn ein Produkt, das hauptsächlich oder ausschließlich die Form H umfasst, gewünscht wird, dann wird ein Eplerenon-Ausgangsmaterial mit niedriger Reinheit typischer Weise aufgeschlossen. Das Eplerenon-Ausgangsmaterial mit niedriger Reinheit enthält im Allgemeinen nur so viel an Wachstumspromotor der Form H und/der Wachstumsinhibitor der Form L, die benötigt wird, um die Form H zu ergeben. Vorzugsweise ist das Eplerenon-Ausgangsmaterial mit niedriger Reinheit zu mindestens 65 % rein, mehr bevorzugt zu mindestens 75 % rein und noch mehr bevorzugt zu mindestens 80 % rein. Das auf diese Weise hergestellte, aufgeschlossene Eplerenon-Produkt umfasst im Allgemeinen mindestens 10 % Form H, vorzugsweise mindestens 50 % Form H, mehr bevorzugt mindestens 75 % Form H, mehr bevorzugt mindestens 90 % Form H, noch mehr bevorzugt mindestens etwa 95 % Form H und besteht noch bevorzugter im Wesentlichen aus der phasenreinen Form H.
  • 8. Herstellung von amorphem Eplerenon
  • Amorphes Eplerenon kann in kleinen Mengen durch geeignete Zerkleinerung von festem Eplerenon, beispielsweise durch Zerschlagen, Mahlen und/oder Mikronisieren, hergestellt werden. Phasenreines, amorphes Eplerenon kann beispielsweise durch Lyophilisierung einer Eplerenon-Lösung, insbesondere einer wässrigen Lösung von Eplerenon, hergestellt werden. Diese Verfahren werden in den unten stehenden Beispielen 17 und 18 beschrieben.
  • AUSFÜHRUNGSBEISPIELE
  • Die folgenden Beispiele enthalten detaillierte Beschreibungen der Verfahren zur Herstellung der verschiedenen Formen von Eplerenon in festem Zustand, wie in dieser Anmeldung beschrieben. Diese detaillierten Beschreibungen fallen in den Rahmen der Erfindung und sie dienen zur beispielhaften Erläuterung der Erfindung. Wenn nichts Anderes angegeben ist, dann sind alle Teile auf das Gewicht bezogen und alle Temperaturen sind in °C angegeben. Das in den folgenden Beispielen verwendete Eplerenon-Ausgangsmaterial wurde gemäß Schema 1, angegeben in der PCT-Veröffentlichung WO 98/2948, hergestellt.
  • Beispiel 5: Herstellung des (a) Methylethylketon-Solvats aus Eplerenon-Ausgangsmaterial mit hoher Reinheit und (b) von kristallinem Eplerenon der Form L aus dem resultierenden Solvat.
  • A. Herstellung des Methylethylketon-Solvats:
  • Eplerenon mit hoher Reinheit (437 mg; Reinheit größer als 99 % mit weniger als 0,2 % Diepoxid und 11,12-Epoxid) wurde in 10 ml Methylethylketon durch Erhitzen zum Sieden auf einer heißen Platte unter Rühren mit einem Magnetrührer bei 900 U/min aufgelöst. Die resultierende Lösung wurde unter kontinuierlichem Rühren mit dem Magnetrührer auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Beim Erreichen der Raumtemperatur wurde die Lösung in ein Bad mit 1 °C überführt und eine Stunde lang unter Rühren gehalten. Nach einer Stunde wurde das feste Methylethylketon-Solvat durch Vakuumfiltration gesammelt.
  • B. Herstellung von kristallinem Eplerenon der Form L:
  • Das in der obigen Stufe A hergestellte, feste Methylethylketon-Solvat wurde vier Stunden lang in einem Ofen bei 100°C und bei Umgebungsdruck getrocknet. Durch DSC- und XPRD-Analyse wurde bestätigt, dass der getrocknete Feststoff die reine Form L war.
  • Beispiel 6: Herstellung von weiteren Solvaten aus Eplerenon-Ausgangsmaterial mit hoher Reinheit:
  • Weitere solvatisierte, kristalline Formen wurden dadurch hergestellt, dass das Methylethylketon durch ein oder mehrere der folgenden Lösungsmittel: n-Propanol, 2-Pentanon, Essigsäure, Aceton, Butylacetat, Chloroform, Ethanol, Isobutanol, Isobutylacetat, Isopropanol, Methylacetat, Ethylpropionat, n-Butanol, n-Octanol, Propylacetat, Propylenglykol, t-Butanol, Tetrahydrofuran und Toluol ersetzt wurde und dass die Kristallisation im Wesentlichen wie oben in Stufe A von Beispiel 5 beschrieben durchgeführt wurde. Eplerenon der Form L wurde aus allen diesen Solvaten im Wesentlichen wie in Stufe 5 von Beispiel 5 beschrieben gebildet.
  • Beispiel 7: Herstellung von Methylethylketon-Solvat durch Dampf-Diffussionswachstum
  • Eplerenon (400 mg: größer als 99,9 % Reinheit) wurde in 20 ml Methylethylketon durch Erwärmen auf einer heißen Platte unter Bildung einer Stammlösung aufgelöst. Eine Menge von 8 ml dieser Stammlösung wurde in ein erstes 20 ml-Szintillationsgläschen überführt und mit Methylethylketon (80 %) auf 10 ml verdünnt. Eine Menge der Stammlösung von 10 ml wurde in ein zweites 20 ml-Szintillationsgläschen überführt und mit Methylethylketon (40 %) auf 10 ml verdünnt. 2 ml Stammlösung wurden mit Methylethylketon (20 %) auf 10 ml verdünnt. Die vier Gläschen, die die Verdünnungen enthielten, wurden in einen Exsikkatorkolben, enthaltend eine kleine Menge an Hexan als Anti-Lösungsmittel, überführt. Der Exsikkatorkolben wurde verschlossen und der Hexandampf wurde in die Methylethylketon-Lösungen hinein diffundieren lassen. Bis zum nächsten Tag wuchsen Methylethylketon-Solvatkristalle in der Probe mit 80 % Verdünnung.
  • Beispiel 8: Herstellung von Methylethylketon-Solvat durch Rotationsverdampfung
  • Etwa 400 mg Eplerenon (Reinheit größer als 99,9 %) werden in einen 250 ml-Rundkolben eingewogen. Lösungsmittel (150 ml) wird in den Kolben gegeben und erforderlichenfalls wird die Lösung mäßig erhitzt, bis sich der Feststoff aufgelöst hat. Die resultierende klare Lösung wird in einen Buchi-Rotationsverdampfer mit einer Badtemperatur von etwa 85°C gegeben und das Lösungsmittel wird unter Vakuum entfernt. Die Lösungsmittel-Entfernung wird abgebrochen, wenn etwa 10 ml Lösungsmittel in dem Rundkolben verblieben sind. Die resultierenden Feststoffe werden durch geeignete Methoden (XPRD, DSC, TGA, Mikroskopie usw.) zur Formbestimmung analysiert.
  • Beispiel 9: Aufschlämmungsumwandlung
  • Ungefähr 150 mg der Form L von Eplerenon und 150 mg der Form H von Eplerenon wurden zu 5 ml Ethylacetat gegeben. Die resultierende Aufschlämmung wurde über Nacht bei 300 U/min (Rühren mit Magnetrührer) rühren gelassen. Am nächsten Tag wurde eine Probe des Feststoffs durch Filtration gesammelt. Eine Analyse der Probe durch XPRD zeigte an, dass die Probe vollständig aus der Form L von Eplerenon bestand.
  • Beispiel 10: Herstellung (a) eines Solvats aus Eplerenon-Ausgangsmaterial mit niedriger Reinheit und (b) der kristallinen Form H von Eplerenon aus dem resultierenden Solvat
  • Proben, die variierende Mengen der Verunreinigung 7-Methylhydrogen-4α,5α:9α,11α-diepoxy-17-hydroxy-3-oxo-17α-pregnan-7α,21-dicarboxylat-γ-lacton (das "Diepoxid") oder der Verunreinigung 7-Methylhydrogen-11α,12α-epoxy-17-hydroxy-3-oxo-17α-pregn-4-en-7α,21-dicarboxylat-γ-lacton (das "11,12-Epoxid") enthielten, wurden hergestellt, indem die gewünschte Menge der Verunreinigung in ein 7 ml-Szintillationsgläschen zusammen mit der genügenden Menge an Eplerenon, um eine Gesamtprobenmasse von 100 mg zu erhalten, eingefüllt wurde. Der in Gewichtsprozent ausgedrückte Anteil des Diepoxids oder des 11,12-Epoxids in jeder Probe ist in Tabelle 6A bzw. 6B angegeben. Ein Magnetrührer mit Mikroflügeln wurde zusammen mit 1 ml Methylethylketon in jedes Szintillationsgläschen gegeben. Die Gläschen wurden locker verkappt und der Feststoff wurde aufgelöst, indem auf einer heißen Platte unter Magnetrühren zum Rückfluss erhitzt wurde. Nach Auflösung der Feststoffe wurden die Lösungen auf der heißen Platte auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Das Rühren mit Magnetrührer wurde während der Kühlungsperiode aufrecht erhalten. Nachdem die Lösungen Raumtemperatur erreicht hatten, wurden die Lösungen durch Vakuumfiltration gesammelt und sofort durch Pulver-Röntgen-Beugung (XPRD) analysiert. Dann wurden die Feststoffe in einen Ofen mit 100°C gegeben und eine Stunde lang bei Umgebungsdruck getrocknet. Die getrockneten Feststoffe wurden durch XPRD auf den Gehalt an Form H analysiert, indem die Fläche des Beugungspeaks der Form H bei etwa 12,1° Zwei-Theta bestimmt wurde. Alle XPRD-Beugungsbilder wurden unter Verwendung eines Inel-Mehrzweck-Diffraktometers aufgezeichnet.
  • TABELLE 6A
    Figure 00600001
  • TABELLE 6B
    Figure 00610001
  • A. Diepogid-Resultate
  • 10 zeigt die Pulver-Röntgen-Beugungsbilder des nassen Kuchens (Methylethylketon-Solvat), erhalten aus den mit (a) 0 %, (b) 1 %, (c) 3 % und (d) 5 % Diepoxid-dotierten Methylethylketon-Kristallisationen. Die Peak-Intensitäten wurden zur Erleichterung des Vergleichs normalisiert. In den Beugungsbildern wurden keine Peaks, die für die Form H oder das Diepoxid charakteristisch sind, festgestellt. Die Bilder sind für das Methylethylketon-Solvat des Eplerenons charakteristisch.
  • 11 zeigt die Pulver-Röntgen-Beugungsbilder für die getrockneten Feststoffe, erhalten aus den mit (a) 0 %, (b) 1 %, (c) 3 % und (d) 5 % Diepoxid-dotierten Methylethylketon-Kristallisationen. Die Peak-Intensitäten wurden zur Erleichterung des Vergleichs normalisiert. Keine Form H wurde bei den getrockneten Proben entsprechend den Methylethylketon-Kristallisationen, durchgeführt mit Dotierungswerten von 0 % und 1 % festgestellt. Die Form H wurde in den getrockneten Proben entsprechend der Methylethylketon-Kristallisationen, durchgeführt mit Dotierungsgehalten von 3 % und 5 %, festgestellt. Die Fläche für den Beugungs-Peak der Form H beträgt etwa 12,1 ° Zwei-Theta, und der geschätzte Gehalt der Form H für jede Probe ist in der unten stehenden Tabelle 6C angegeben.
  • TABELLE 6C
    Figure 00610002
  • Die in Tabelle 6C angegebenen Resultate bestätigen, dass die Anwesenheit des Diepoxids die Bildung der Form H während der Desolvatisierung beeinflusst. Diese Resultate zeigen, dass das Diepoxid wirksam ist, um die Bildung der Form H von Eplerenon zu induzieren, wenn es in die Methylethylketon-Solvatkristalle eingearbeitet und/oder darauf absorbiert wird.
  • Das Dotierungsexperiment mit 3 % Diepoxid wurde wiederholt, um die Auswirkung des Herstellungswegs auf die während der Desolvatisierung gebildete Menge der Form H zu ermitteln. Bei diesem Experiment wurde das bei der dotierten Kristallisation erhaltenen Methylethylketon-Solvat in zwei Portionen aufgeteilt. Die erste Portion wurde unbehandelt gelassen, während die zweite Portion in einem Mörser mit einem Pistill leicht vermahlen wurde, um einen höheren Grad von Kristalldefekten zu induzieren. Beide Portionen wurden eine Stunde lang bei Umgebungsdruck bei 100°C getrocknet. Die getrockneten Feststoffe wurden durch XPRD analysiert. Die XPRD-Bilder sind in 12 für die getrockneten Feststoffe der Methylethylketon-Kristallisation mit 3 % Dotierung mit Diepoxid (a) ohne Vermahlen des Solvats vor dem Trocknen und (b) mit Vermahlen des Solvats vor dem Trocknen angegeben. Die XPRD-Bilder zeigen eine größere Menge der Form H in der gemahlenen Probe im Vergleich zu der ungemahlenen Probe. Diese Ergebnisse weisen darauf hin, dass die Bedingungen, bei denen das Methylethylketon-Solvat isoliert und gehandhabt wird, die Kristallform, die aus der Desolvatisierung resultiert, beeinflussen kann.
  • A. 11,12-Epoxid-Resultate
  • 13 zeigt die Pulver-Röntgen-Beugungsbilder für den nassen Kuchen (Methylethylketon-Solvat), erhalten aus mit (a) 0 %, (b) 1 %, (c) 5 % und (d) 10 % 11,12-Epoxid-dotierten Methylethylketon-Kristallisationen. Die Peak-Intensitäten wurden zur Erleichterung des Vergleichs normalisiert. In den Beugungsbildern existieren keine Peaks, die für die Form H oder das 11,12-Epoxid charakteristisch sind. Die Bilder sind für das Methylethylketon-Solvat von Eplerenon charakteristisch.
  • 14 zeigt die Pulver-Röntgen-Beugungsbilder für die getrockneten Feststoffe, erhalten aus den mit (a) 0 %, (b) 1 %, (c) 5 % und (d) 10 % 11,12-Epoxid-dotierten Methylethylketon-Kristallisationen. Die Peak-Intensitäten wurden zur Erleichterung des Vergleichs normalisiert. Bei den getrockneten Proben, die den Methylethylketon- Kristallisationen entsprechen, die mit Dotierungsgehalten von 0 %, 1 % und 5 % durchgeführt wurden, wurde keine Form H festgestellt. Die Form H wurde in den getrockneten Proben entsprechend der Methylethylketon-Kristallisation, die mit einem Dotierungsgehalt von 10 % durchgeführt wurde, festgestellt. Die Fläche für den Beugungs-Peak der Form H bei 12,1° Zwei-Tetha und der geschätzte Gehalt an Form H sind für jede Probe in Tabelle 6D zusammengestellt.
  • TABELLE 6D
    Figure 00630001
  • Die in Tabelle 6D angegebenen Werte bestätigen, dass das Vorliegen von 11,12-Epoxid die Bildung der Form H während der Desolvatisierung beeinflusst. Der prozentuale Anteil der Verunreinigung in der Methylethylketon-Kristallisation, der erforderlich war, um die Bildung der Form H von Eplerenon zu induzieren, scheint für das 11,12-Epoxid höher zu sein als für das Diepoxid.
  • Beispiel 11: Effekt der Kristallisation und des Trocknens auf die Endkristallform
  • Es wurden die folgenden vier Experimente durchgeführt, die den Effekt der Kristallisation und des Trocknens auf die Endkristallform analysieren:
    (i) Methylethylketon-Kristallisation von Eplerenon (23+3 statistisches Konzept des Experiments), (ii) Kristallisation eines Rückstands der Mutterlauge mit schlechter Qualität, (iii) Kristallisation von Eplerenon mit hoher Reinheit unter Impfen mit der Form H und (iv) Kristallisation von Eplerenon mit niedriger Reinheit unter Impfen mit der Form L. Die Variablen beim Konzept der Experimente beinhalteten die Abkühlungsgeschwindigkeit, die Reinheit des Ausgangsmaterials und die Endpunkttemperatur der Kristallisation. Zum Zwecke dieses Beispiels wurde Eplerenon mit hoher Reinheit als ultrareines, gemahlenes Eplerenon (die HPLC-Analyse zeigte, dass dieses Material zu 100,8 % rein war) definiert und Eplerenon mit niedriger Reinheit wurde als zu 89 % reines Eplerenon definiert. Zur Herstellung des Eplerenons mit niedriger Reinheit wurden „gestrippte" Mutterlaugen aus dem Eplerenon-Herstellungsverfahren analysiert und zugemischt, um ein Material zu ergeben, das aus 61,1 % Eplerenon, 12,8 % Diepoxid und 7,6 % 11,12-Epoxid bestand. Dieses Material wurde dann mit einer ausreichenden Menge Eplerenon mit hoher Reinheit vermengt, so dass 89 % Eplerenon erhalten wurde.
  • Kristallisation in Methylethylketon
  • Bei dem Versuch der Kristallisation in Methylethylketon wurden alle Versuche unter Verwendung von 60 g Eplerenon mit hoher Reinheit durchgeführt. Der hohe Endpunkt wurde als 45°C definiert und der niedrige Endpunkt wurde als 5°C definiert. Eine hohe Abkühlungsgeschwindigkeit wurde als ein Kühlen mit 3°C/Minute definiert und eine niedrige Abkühlungsgeschwindigkeit wurde als ein Kühlen mit 0,1°C/Minute definiert. Die Mittelwerte waren ein Abkühlen mit 1,5°C/Minute, Eplerenon mit einer Reinheit von 94,5 % und ein Endpunkt von 25°C.
  • Nachdem eine Hintergrundablesung mit dem FTIR durchgeführt worden war, wurden 250 ml mit Methylethylketon in einen 1 L-Mettler-1-Reaktor eingegeben und es wurde mit 100 U/min gerührt. Nach mehreren Scans wurde Eplerenon in den Reaktor gefüllt, gefolgt von einer weiteren Menge von 470 ml Methylethylketon. Das Rühren wurde auf 500 U/min erhöht, um die Feststoffe zu suspendieren und die Chargen-Temperatur wurde auf 80°C erhöht. Die Chargen-Temperatur wurde bei 80°C gehalten, um die Auflösung des Eplerenons zu gewährleisten. Im Allgemeinen waren schwarze oder weiße Flecken in der resultierenden transparenten Lösung sichtbar. Die Chargen-Temperatur wurde dann mit der gewünschten Geschwindigkeit auf den gewünschten Endpunkt erniedrigt und für eine Stunde dort gehalten, bevor der Kolbeninhalt in einen Transferkolben gezogen wurde und filtriert wurde. Der Vakuumreaktor, der Transferkolben und der Kuchen wurden dann mit 120 ml Methylethylketon gewaschen. Als die Waschflüssigkeit einmal durch den Kuchen hindurchgezogen worden war, wurde der Vorgang abgebrochen. Etwa 10 g jedes nassen Kuchens wurden in einem Vakuumofen bei nominalen Bedingungen von 75°C bei einem leichten Stickstoff-Spülen getrocknet. Bei den unten beschriebenen "hoch, hoch, hoch"- und "niedrig, niedrig, niedrig"-Experimenten, wurde ein Fließbetttrocknen bei hohen und niedrigen Bedingungen durchgeführt. Ein hohes Fließbetttrocknen wurde als 100°C mit einer Gebläseeinstellung von „4" definiert, während eine niedrige Fließbetttrocknung als 40 °C mit einer Gebläseeinstellung von „1" definiert wurde.
  • Kristallisation des Mutterlaugenrückstands mit schlechter Qualität
  • Im Experiment der Kristallisation des Mutterlaugenrückstands mit schlechter Qualität wurden 60 g des zu 61,1 % reinen Materials und 720 ml mit Methylethylketon direkt in einen 1 L-Mettler RC-1, MP10-Reaktor gefüllt. Das zu 61,1 % reine Material wurde nicht mit Eplerenon mit hoher Reinheit vor Einfüllen in den Reaktor vermischt. Das resultierende Gemisch wurde auf 80°C erhitzt und es stellte bei dieser Temperatur eine trübe Aufschlämmung dar. Die Kristallisation wurde fortgesetzt und das Gemisch wurde bei 45 °C unter schnellen Abkühlungsbedingungen filtriert.
  • Impfen mit der Form H
  • Bei dem Experiment des Impfens mit der Form H wurden 60 g reines (100,8 %) Eplerenon und 720 ml Methylethylketon in einen 1 L-Mettler RC-1, MP10-Reaktor gegeben. Das Gemisch wurde auf 80°C erhitzt und dann wurde mit einer Geschwindigkeit von 1,5°C/Minute auf 25°C abgekühlt. Als die Lösung auf 62°C abgekühlt war, wurde sie mit 3 g phasenreinem Kristallen der Form H beimpft, um die Kristallisation einzuleiten. Die Impfkristalle der Form H wurden durch den Aufschlussprozess hergestellt, der unten in Beispiel 13 beschrieben wird.
  • Impfen mit der Form L
  • In dem Experiment des Impfens mit der Form L wurden 66,6 g 89,3 %iges Eplerenon (hergestellt durch Vermischen von 48,3 g 100 %iges Eplerenon mit 18,3 g 61,1 %iges Eplerenon) und 720 ml Methylethylketon in einen 1 L-Mettler RC-1, MP10-Reaktor eingebracht. Das Gemisch wurde auf 80°C erhitzt und dann mit einer Geschwindigkeit von 1,5°C/Minute auf 25°C abgekühlt. Als die Lösung auf 63°C abgekühlt war, wurde sie mit 3 g phasenreinen Kristallen der Form L beimpft, um die Kristallisation zu initiieren. Die Impfkristalle der Form L waren durch den im Beispiel 5 unten beschriebenen Kristallisations- und Desolvatisierungprozess hergestellt worden.
  • Resultate aus den Experimenten sind in Tabelle 7A angegeben. In dem n + 1-Kristallisationsexperiment wurde die Form H nur bei den Experimenten erfasst, bei denen Eplerenon mit niedriger Reinheit verwendet wurde und das Produkt das Diepoxid enthielt. Erhöhte Gehalte an Diepoxid im Endprodukt wurden auch bei höheren Abkühlungsgeschwindigkeiten beobachtet.
  • Das Experiment mit Kristallisation des Mutterlaugenrückstands mit schlechter Qualität lieferte ein Material mit schlechter Qualität, das ein Gemisch aus dem Diepoxid und der Form H zu sein schien, wenn eine Analyse durch Pulverröntgenbeugung durchgeführt wurde.
  • Das Experiment mit Impfen mit der Form H (bei dem Eplerenon mit hoher Reinheit mit der Form H beimpft wurde) lieferte ein Produkt aus 77 % der Form H, basierend auf der Pulver-Röntgen-Beugungsanalyse, das jedoch gemäß der DSC-Analyse vollständig aus der Foim H bestand. Das Pulverröntgenbeugungsmodell wurde jedoch nicht auf eine Linearität über etwa 15 % der Form H hinaus getestet. Dieses Experiment war nur eines der vier Experimente dieses Beispiels, in dem die Form H in Abwesenheit des Diepoxids erzeugt wurde.
  • Bei dem Experiment des Impfens mit der Form L (bei dem Eplerenon mit niedriger Reinheit mit der Form L beimpft wurde) wurde ein Produkt erhalten, das vollständig aus der Form L bestand.
  • Es sieht so aus, als ob die Werte, die beim hohen Fluidbetttrocknen von Eplerenon erhalten wurden, den Werten entsprechen, die beim Trocknen im Vakuumofen erhalten wurden. Die niedrigen Fließbetttrocknungen lieferten Ergebnisse, die sich von denen der Vakuumofen-Trocknungen unterschieden.
  • Figure 00670001
  • A. Reinheit des Materials
  • Ein Würfeldiagramm der Reinheit des Produktes. der Reinheit des Ausgangsmaterials, der Abkühlungsgeschwindigkeit und der Endpunkttemperatur auf der Basis der in Tabelle 7A angegebenen Werte ist in 15 dargestellt. Das Würfeldiagramm legt nahe, dass die Verwendung eines Materials mit höherer Reinheit zu Beginn der Kristallisation ein Produkt mit höherer Reinheit ergeben sollte. Die Endpunkttemperatur der Kristallisation beeinflusst offenbar die Reinheit des Produktes nicht stark. Jedoch sieht es so aus, als ob die Abkühlungsgeschwindigkeit einen gewissen Effekt ausübt, wobei ein Produkt mit geringfügig geringerer Reinheit aus einer schnelleren Abkühlungsgeschwindigkeit resultiert. Tatsächlich war der Gehalt an Diepoxid im Allgemeinen bei größeren Abkühlungsgeschwindigkeiten höher.
  • 16 zeigt ein halbnormales Diagramm, hergestellt unter Verwendung der Ergebnisse des Würfeldiagramms, um zu bestimmen, welche Variablen, wenn überhaupt, einen statistisch signifikanten Effekt auf die Reinheit des Produkts hatten. Die Reinheit des Ausgangsmaterials hatte den größten statistisch signifikanten Effekt auf die Reinheit des Produkts, obgleich auch die Abkühlungsgeschwindigkeit und die Wechselwirkung zwischen der Abkühlungsgeschwindigkeit und der Reinheit des Ausgangsmaterials als statistisch signifikante Effekte gesehen wurden.
  • 17 ist ein Wechselwirkungsdiagramm auf der Basis dieser Ergebnisse, das die Wechselwirkung zwischen der Reinheit des Ausgangsmaterials und der Abkühlungsgeschwindigkeit auf die Reinheit des Produkts zeigt. Bei Verwendung von Eplerenon mit hoher Reinheit (Ausgangsmaterial mit 100,8 % Eplerenon) sieht es so aus, als ob die Abkühlungsgeschwindigkeit keinen oder nur einen geringen Effekt auf die Endreinheit hat. Bei Verwendung von Eplerenon mit niedriger Reinheit (Ausgangsmaterial 89,3 %iges Eplerenon) vermindert sich jedoch die Reinheit des Produkts, wenn die Abkühlungsgeschwindigkeit zunimmt. Dieses Ergebnis weist darauf hin, dass bei Eplerenon-Kristallisationen, die mit höheren Abkühlungsgeschwindigkeiten durchgeführt werden, mehr Verunreinigungen kristallisieren.
  • Gehalt an Form H
  • Ein Würfeldiagramm der Gewichtsfraktion der Form H, der Reinheit des Ausgangsmaterialprodukts, der Abkühlungsgeschwindigkeit und der Endpunkttemperatur auf der Basis der in Tabelle 7A angegebenen Werte ist in 18 gezeigt. Das Würfeldiagramm weist darauf hin, dass die Verwendung von Eplerenon mit höherer Reinheit zu Beginn der Kristallisation eine niedrigere Menge der Form H ergibt. Die Endpunkttemperatur der Kristallisation scheint gleichfalls einen Effekt auf die Form des Endprodukts auszuüben. Es sieht nicht so aus, als ob die Abkühlungsgeschwindigkeit die Bildung der Form H stark beeinflusst. obgleich eine gewisse Menge der Form H aus einer schnelleren Abkühlung bei einer niedrigeren Endpunkttemperatur in Gegenwart von Verunreinigungen resultieren kann.
  • 19 zeigt ein halbnormales Diagramm, hergestellt unter Verwendung der Ergebnisse des Würfeldiagramms zur Bestimmung, welche Variablen, wenn überhaupt, einen statistisch signifikanten Effekt auf die Menge der Form H im Endmaterial ausüben. Die Reinheit des Ausgangsmaterials, die Endpunkttemperatur der Kristallisation und die Wechselwirkung zwischen den zwei Variablen wurden als statistisch signifikante Effekte gesehen.
  • 20 ist ein Wechselwirkungsdiagramm auf der Basis dieser Ergebnisse, das die Wechselwirkung zwischen der Reinheit des Ausgangsmaterials und der Endpunkttemperatur auf den Endgehalt der Form H zeigt. Bei Verwendung von Eplerenon mit hoher Reinheit (Ausgangsmaterial 100,8 % Eplerenon) sieht es so aus, als ob die Endpunkttemperatur nur einen geringen Effekt auf den Gehalt an Form H ausübt. In jedem Fall resultierte mit reinem Eplerenon keine Form H. Bei Verwendung von Eplerenon mit niedriger Reinheit (Ausgangsmaterial 89,3 % Eplerenon) war jedoch die Form H in beiden Fällen mit signifikant mehr Form H bei höheren Endpunkttemperaturen vorhanden.
  • In Tabelle 7B ist die Gewichtsfraktion der Form H, gemessen in Materialien, getrocknet unter Verwendung entweder eines Fließbetts (LAB-LINE/P.R.L. Hi-Speed Fließbetttrockner, Lab-Line Instruments, Inc.) oder reines Vakuumofens (Baxter Scientific Products Vacuum Drying Oven, Model DP-32), angegeben. Ein ähnlicher Gehalt der Form H wurde bei vergleichbaren Materialien, getrocknet entweder im hohen Fließbett oder im Vakuumofen, beobachtet. Es wurde ein Unterschied bei vergleichbaren Materialien, getrocknet in einem niedrigen Fließbett, gegenüber dem Vakuumofen beobachtet.
  • TABELLE 7B
    Figure 00700001
  • Beispiel 12: Kristallisation eines Gemisches der Form H und der Form L aus Methylethylketon unter Herstellung eines Solvats, und (b) Desolvatisierung des Solvats unter Herstellung der Form L
  • Eplerenon der Form H (10 g) wurde mit 80 ml Methylethylketon kombiniert. Das Gemisch wurde zum Rückfluss (79°C) erhitzt und bei dieser Temperatur etwa 30 Minuten lang gerührt. Die resultierende Aufschlämmung wurde dann durch ein stufenweises Haltepunktprotokoll durch Halten der Aufschlämmung bei 65°C, 50°C, 35°C und 25°C über einen Zeitraum von etwa 90 Minuten bei jeder Temperatur abgekühlt. Die Aufschlämmung wurde filtriert und mit etwa 20 ml Methylethylketon gespült. Der isolierte Feststoff wurde am Anfang auf dem Filter und dann im Vakuumofen bei 40–50°C getrocknet. Das Trocknen wurde in dem Vakuumofen bei 90–100°C vervollständigt. Der desolvatisierte Feststoff wurde mit einer Ausbeute von 82% erhalten. Die Analyse durch XPRD, MIR und DSC bestätigte, dass die feste Form eine kristalline Struktur der Form L hatte.
  • Beispiel 13: Aufschluss eines Eplerenon-Ausgangsmaterials mit niedriger Reinheit mit einem Lösungsmittel zur Herstellung der Form H
  • A. Aufschluss mit Ethanol als Lösungsmittel
  • Eplerenon mit niedriger Reinheit (24,6 g; 64 Gew.-% auf dem Wege über HPLC) wurde mit 126 ml Ethanol 3A kombiniert. Die Aufschlämmung wurde zum Rückfluss erhitzt, und das Destillat wurde entfernt. Eine weitere Menge von 126 ml Ethanol 3A wurde gleichzeitig zugegeben, als 126 ml Lösungsmittel durch atmosphärische Destillation entfernt wurden. Nach Beendigung des Lösungsmittel-Turnovers wurde das Gemisch auf 25°C abgekühlt und eine Stunde lang gerührt. Der Feststoff wurde filtriert und mit Ethanol 3A gespült. Der Feststoff wurde an der Luft getrocknet, wodurch das Ethanolsolvat erhalten wurde. Das Solvat wurde weiterhin in einem Vakuumofen bei 90–100°C sechs Stunden lang getrocknet, wodurch 14,9 g Eplerenon der Form H erhalten wurden.
  • B. Aufschluss mit Methylethylketonsolvat als Lösungsmittel Bei einem alternativen Aufschlussverfahren wurde 1 Gramm Eplerenon mit niedriger Reinheit (zu etwa 65% rein) in 4 ml Methylethylketon zwei Stunden lang aufgeschlossen. Nach zwei Stunden wurde das Gemisch auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Nach dem Abkühlen wurde der Feststoff durch Vakuumfiltration gesammelt, und es wurde durch XPRD-Analyse festgestellt, dass es sich um das Methylethylketonsolvat handelte. Der Feststoff wurde 30 bis 60 Minuten lang bei 100°C getrocknet. Durch XPRD wurde festgestellt, dass die getrockneten Feststoffe die reine Form H waren.
  • Beispiel 14: Aufschluss von Eplerenon-Ausgangsmaterial mit hoher Reinheit mit einem Lösungsmittel zur Herstellung der Form L
  • A. Aufschluss mit Ethanol als Lösungsmittel:
  • Eplerenon mit hoher Reinheit (1 Gramm) wurde in 8 ml Ethanol ungefähr zwei Stunden lang aufgeschlossen. Dann wurde die Lösung auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, und die Feststoffe wurden durch Vakuumfiltration gesammelt. Die Analyse der Feststoffe durch XPRD unmittelbar nach der Filtrierung wiesen darauf hin, dass die Feststoffe ein Solvat (vermutlich das Ethanolsolvat) waren. Die Feststoffe wurden dann bei 100°C und atmosphärischem Druck 30 Minuten lang getrocknet. Der getrocknete Feststoff wurde durch XPRD analysiert, und es wurde festgestellt, dass es sich hauptsächlich um die Form L handelte (es wurde keine Form H festgestellt).
  • B. Aufschluss mit Methylethylketonsolvat als Lösungsmittel:
  • Eplerenon mit hoher Reinheit (1 Gramm) wurde in 4 ml Methylethylketon zwei Stunden lang aufgeschlossen. Nach den zwei Stunden wurde die Lösung auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, und die Feststoffe wurden durch Vakuumfiltration gesammelt. Die Feststoffe wurden sofort durch XPRD analysiert, und es wurde festgestellt, dass es sich um ein Solvat von Eplerenon (vermutlich das Methylethylketon-Solvat) handelt. Das Solvat wurde danach bei 100°C und Umgebungsdruck 30 bis 60 Minuten lang getrocknet. Die getrockneten Feststoffe wurden durch XPRD analysiert, und es wurde gefunden, dass es sich hauptsächlich um die Form L handelte, wobei keine Beugungspeaks für die Form H vorhanden waren.
  • Beispiel 15: Kristallisation der Form L direkt aus der Lösung
  • Verfahrensweise A:
  • Eplerenon (2.5 g) wurde in Ethylacetat durch Erhitzen auf 75°C aufgelöst. Nach Auflösung des Eplerenons wurde die Lösung 30 Minuten lang bei 75°C gehalten um eine vollständige Auflösung zu gewährleisten: Dann wurde die Lösung mit 1°C/min auf 13°C abgekühlt. Nach Abkühlung auf 13°C wurde die Aufschlämmung zwei Stunden lang mit 750 U/min mit einem Kopfrührer gerührt. Die Kristalle wurden durch Vakuumfitration gesammelt und eine Stunde lang in einem Vakuumofen bei 40°C getrocknet. Das XPRD-Bild und das DSC-Thermogramm waren für Eplerenon der Form L charakteristisch. Die thermische gravimetrische Analyse (TGA) des Feststoffs zeigte keinen Gewichtsverlust des Feststoffs bis zu einer Temperatur von 200°C an.
  • Verfahrensweise B:
  • Bei einer alternativen Verfahrensweise wurden 2 g Eplerenon in 350 ml 15/85% Acetonitril/Wasser durch Erhitzen auf einer heißen Platte unter magnetischem Rühren aufgelöst. Nach Auflösung des Eplerenons wurde die Lösung auf Raumtemperatur über Nacht unter Rühren mit Magnetrührer abkühlen gelassen. Der resultierende Feststoff wurde durch Vakuumfiltration gesammelt. Die Kristalle waren doppelbrechend, und sie hatten einen dreieckigen, plattenähnlichen Kristallhabitus. Der Feststoff hatte XPRD- und DSC-Werte, die für die Form L des Eplerenons charakteristisch waren. Die TGA-Analyse zeigte keinen Gewichtsverlust bis zu 200°C an.
  • Verfahrensweise C:
  • Bei einer alternativen Verfahrensweise wurden 640 mg Eplerenon in einen 50 ml-Kolben mit 20 ml Ethylbenzol eingegeben. Die resultierende Aufschlämmung wurde auf 116°C erhitzt, und sie wurde zu einer klaren Lösung. Die klare Lösung wurde im Verlauf von 30 Minuten auf 25°C abgekühlt. Die Keimbildung begann bei 84°C während der Abkühlungsperiode. Die resultierenden Feststoffe wurden von der Lösung abfiltriert und an der Luft getrocknet, wodurch 530 mg Feststoffe (Ausbeute 83%) erhalten wurden. Eine Heiß-Stufenmikroskopie und die XPRD-Analyse bestätigten, dass die Feststoffe aus Kristallen der Form L bestanden.
  • Verfahrensweise D:
  • Bei einer alternativen Verfahrensweise wurden 1,55 g Eplerenon zu 2,0 ml Nitrobenzol gegeben, und das Gemisch wurde auf 200°C erhitzt. Die resultierende Aufschlämmung wurde über Nacht bei 200°C gerührt. Die Lösung wurde am folgenden Tag auf Raumtemperatur abkühlen gelassen (natürliche Luftkonvektion), und der Feststoff wurde isoliert. Durch XPRD-Analyse und durch Mikroskopie mit polarisiertem Licht wurde festgestellt, dass der Feststoff aus der Form L bestand.
  • Verfahrensweise E:
  • Bei einer alternativen Verfahrensweise wurden 5,0 g Eplerenon (Reinheit größer als 99 %) zu 82 g Methanol (104 ml) gegeben. Unter Rühren (210 UpM) wurde die Lösung auf 60°C erhitzt und 20 Minuten lang bei dieser Temperatur gehalten, um eine vollständige Auflösung zu gewährleisten. Die Lösung wurde dann mit einer Geschwindigkeit von 0,16°C/Minute unter Rühren auf –5°C abgekühlt. Die Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und in einem Vakuumofen bei 40°C 20 Stunden lang getrocknet. Durch DSC- und XPRD-Analyse wurde festgestellt, dass die getrockneten Feststoffe aus der reinen Form L von Eplerenon bestanden.
  • Verfahrensweise F:
  • Bei einer alternativen Verfahrensweise wurden 6,0 g Eplerenon (Ethanol-Solvat, enthaltend 9 % Ethanol und mit einer korrigierten Reinheit von 95,2 %) zu 82 g Methanol (104 ml) gegeben. Unter Rühren (210 U/min) wurde die Lösung auf 60°C erwärmt und bei dieser Temperatur 20 Minuten lang gehalten, um eine vollständige Auflösung zu gewährleisten. Die Lösung wurde dann mit einer Geschwindigkeit von 0,14°C/Minute auf 50°C abgekühlt und für etwa 2,5 Stunden bei dieser Temperatur gehalten. Hierauf wurde die Lösung mit einer Geschwindigkeit von 0,13°C unter Rühren auf –5°C abgekühlt. Die Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und in einem Vakuumofen bei 40°C 16 Stunden lang getrocknet. Durch DSC- und XPRD-Analyse wurde festgestellt, dass die getrockneten Feststoffe aus der reinen Form L von Eplerenon bestanden.
  • Beispiel 16: Kristallisation der Form H direkt aus der Lösung
  • 150,5 mg des Diepoxids und 2,85 g Eplerenon wurden zu 1,5 ml Nitrobenzol gegeben. Das Gemisch wurde mehrere Stunden lang bei 200°C magnetisch gerührt. Die Aufschlämmung wurde dann durch natürliche Luftkonvektion auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Die Probe wurde getrocknet und durch Mikroskopie mit polarisiertem Licht und durch XPRD-Analyse analysiert. Die XPRD-Analyse zeigte an, dass die Probe aus einem Gemisch der Form H und der Form L bestand. Die Kristalle waren bei der mikroskopischen Analyse durchscheinend, was anzeigt, dass keine Desolvatisierung (und Umwandlung entweder in die Form H oder die Form L) erfolgte.
  • Beispiel 17: Herstellung von amorphem Eplerenon durch Zerkleinern
  • Ungefähr die Hälfte eines Stahl-Wig-L-Bug-Behälters wurde mit etwa 60 g Eplerenon (Reinheit größer als 99,9 %) gefüllt. Eine Stahlkugel und eine Kappe wurden auf den Probenbehälter gegeben und es wurde 30 Sekunden lang durch das Wig-L-Bug-Gerät bewegt. Das Eplerenon wurde von der Oberfläche des Wig-L-Bug-Behälters abgekratzt und der Behälter wurde weitere 30 Sekunden lang bewegt. Der resultierende Feststoff wurde durch XPRD- und DSC-Analyse analysiert und es wurde festgestellt, dass es sich um ein Gemisch aus amorphem Eplerenon und kristallinem Eplerenon der Form L handelte.
  • Beispiel 18: Herstellung von amorphem Eplerenon durch Lyophilisierung
  • Ungefähr 100 mg rohes Eplerenon wurden in einen Becher, enthaltend 400 ml Wasser, eingewogen. Die Lösung wurde 5 Minuten lang leicht erhitzt und dann unter Rühren weitere 5 Minuten lang beschallt und erhitzt. Ungefähr 350 ml der Eplerenon-Lösung wurden in einen 1000 ml-Rundkolben, enthaltend 50 ml HPLC Wasser einfiltriert. Die Lösung wurde in einem Trockeneis/Aceton-Bad über einen Zeitraum von 1 bis 2 Minuten schockgefroren. Der Kolben wurde dann an einen Labconco-Freezone-4,5-Gefriertrockner angeschlossen und es wurde über Nacht getrocknet. Die Feststoffe in dem Kolben wurden in eine kleine braune Flasche transferiert. Es erfolgte eine Betrachtung durch ein Mikroskop unter Verwendung von polarisiertem Licht bei 10X, 1,25X Optivar in Cargille-Öl (1,404). Es wurde beobachtet, dass es sich um mindestens 95 5 amorphes Eplerenon handelt. Die 21 und 22 zeigen das XPRD-Bild bzw. -Muster und das DSC-Thermogramm, erhalten für das amorphe Eplerenon. Der Peak, der bei 39 Grad Zwei-Theta in 21 beobachtet wurde, ist dem Aluminium-Probenbehälter zuzuschreiben.
  • Beispiel 19: Polymorphe Eplerenon-Zusammensetzung
  • Tabletten, enthaltend 25 ml-, 50 mg-, 100 mg- und 200 mg-Dosierungen von Eplerenon der Form L, wurden hergestellt. Sie hatten die folgende Zusammensetzung:
  • Figure 00750001
  • Beispiel 20: Polymorphe Eplerenon-Zusammensetzung
  • Kapseln (harte Gelatinekapsel, #0) wurden hergestellt, die eine 100 mg-Dosis Eplerenon enthielten und die folgende Zusammensetzung hatten:
  • Figure 00750002
  • Beispiel 21: Polymorphe Eplerenon-Zusammensetzung
  • Kapseln (harte Gelatinekapseln. Größe #0) werden hergestellt; die eine 200 mg-Dosis Eplerenon enthalten und die folgende Zusammensetzung haben:
  • Figure 00760001
  • Beispiel 22: Herstellung von gemahlenem Eplerenon
  • Getrocknetes Methylethylketon-Solvat wird als Erstes von Klumpen befreit, indem das Solvat durch ein Sieb mit 20 mesh auf einem Fitzmill-Gerät geleitet wird. Der von Klumpen befreite Feststoff wird dann unter Verwendung einer Alpine-Hosakawa-Stud.-Scheiben-Stift-Mühle, arbeitend bei Kühlung mit flüssigem Stickstoff und mit einer Beschickungsgeschwindigkeit von 250 kg/h, stiftvermahlen. Das Stiftvermahlen produziert gemahlenes Eplerenon mit einer D90-Größe von ungefähr 65 bis 100 Mikrometer.
  • Die folgenden Beispiele veranschaulichen Aspekte der vorliegenden Erfindung. Die experimentellen Verfahrensweisen, die zum Erhalt der angegebenen Werte angewendet wurden, werden unten genauer diskutiert. Die Symbole und herkömmlichen Begriffe, die in diesen Beispielen verwendet werden, entsprechen denen, die in der derzeitigen pharmalogischen Literatur verwendet werden. Wenn nichts Anderes angegeben ist, dann gilt Folgendes: (i) Alle in den Beispielen angegebenen Prozentangaben sind Gewichtsprozent, bezogen auf das Gesamtgewicht des Präparats bzw. der Zusammensetzung, (ii) im Fall von Kapseln ist das gesamte Gewicht der Zusammensetzung bzw. des Präparats das gesamte Füllgewicht der Kapsel und ist es schließt das Gewicht der verwendeten Kapsel nicht ein und (iii) beschichtete Tabletten sind mit einem herkömmlichen Beschichtungsmittel wie Opadry White YS-1-18027A beschichtet und der Gewichtsanteil des Überzugs beträgt etwa 3 % des Gesamtgewichts der beschichteten Tablette.
  • Beispiel 23: Tablette mit sofortiger Freisetzung mit einer Dosis von 25 mg
  • Eine Tablette mit sofortiger Freisetzung mit einer Dosis von 25 mg wurde hergestellt (Tabletten-Durchmesser 7/32''); sie hatte die folgende Zusammensetzung:
  • TABELLE 8
    Figure 00770001
  • Beispiel 24: Tablette mit sofortiger Freisetzung mit einer Dosis von 50 mg
  • Eine Tablette mit sofortiger Freisetzung mit einer Dosis von 50 mg wurde hergestellt (Tabletten-Durchmesser 9/32''); sie hatte die folgende Zusammensetzung:
  • TABELLE 9
    Figure 00780001
  • Beispiel 25: Tablette mit sofortiger Freisetzung mit einer Dosis von 100 mg
  • Eine Tablettenformulierung mit sofortiger Freisetzung und einer Dosis von 100 mg wurde hergestellt (Tabletten-Durchmesser 12/32''); sie hatte die folgende Zusammensetzung:
  • Figure 00780002
  • Figure 00790001
  • Beispiel 26: Kapsel mit sofortiger Freisetzung mit einer Dosis von 10 mg
  • Eine Kapselzubereitung mit sofortiger Freisetzung mit einer Dosis von 10 mg wurde hergestellt; sie hatte die folgende Zusammensetzung:
  • TABELLE 10
    Figure 00790002
  • Beispiel 27: Kapsel mit sofortiger Freisetzung mit einer Dosis von 25 mg
  • Eine Kapselzubereitung mit sofortiger Freisetzung mit einer Dosis von 25 mg wurde hergestellt; sie hatte die folgende Zusammensetzung:
  • Figure 00800001
  • Beispiel 28: Kapsel mit sofortiger Freisetzung mit einer Dosis von 50 mg
  • Eine Kapselzubereitung mit sofortiger Freisetzung mit einer Dosis von 50 mg wurde hergestellt; sie hatte die folgende Zusammensetzung:
  • TABELLE 12
    Figure 00810001
  • Beispiel 29: Kapsel mit sofortiger Freisetzung mit einer Dosis von 100 mg
  • Eine Kapselzubereitung mit sofortiger Freisetzung mit einer Dosis von 100 mg wurde hergestellt; sie hatte die folgende Zusammensetzung:
  • TABELLE 13
    Figure 00810002
  • Beispiel 30: Kapsel mit sofortiger Freisetzung mit einer Dosis von 200 mg
  • Eine Kapselzubereitung mit sofortiger Freisetzung mit einer Dosis von 200 mg wurde hergestellt: sie hatte die folgende Zusammensetzung:
  • TABELLE 14
    Figure 00820001
  • Beispiel 31: (Vergleichsbeispiel) Klinische Studien an Patienten mit Herzerkrankung
  • Patienten:
  • Eintausendsechshundertdreiundsechzig (1.663) Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz wurden in die Studie eingeschrieben. Patienten waren für eine Beteiligung an der Studie geeignet, wenn sie innerhalb von 6 Monaten, aber nicht weniger als sechs Wochen ab der Randomisierung einer Anamnese von Herzversagen bzw. Herzinsuffizienz gemäß New York Heart Association (NYHA)-Klasse IV hatten und zur Zeit der Beteiligung der NYHA-Klasse III oder IV zugeordnet wurden. Geeignete Patienten hatten eine linksventrikuläre Ejektionsfraktion von ≤ 35 Prozent und erhielten eine Behandlung mit einem Angiotensin umwandelnden Enzyminhibitor, wenn dieser toleriert wurde, und einem Schleifendiuretikum. Eine Behandlung mit Digitalis und Vasodilatoren war erlaubt, allerdings waren Kalium sparende Diuretika nicht zugelassen. Orale Kalium-Ergänzungen wurden nicht empfohlen, es sei denn es entwickelte sich eine Hypokalämie (Serum-Kalium < 3,5 mmol pro Liter). Allen Patienten wurde eine Ernährung mit niedrigem Salzgehalt (100–200 mÄg/Tag, Natrium) empfohlen. Patienten wurden von dem Versuch ausgeschlossen, wenn sie eine klinisch signifikante operable valvuläre Krankheit (andere als Mitralklappeninsuffizienz oder Trikuspidalinsuffizienz). kongenitale Herzerkrankung, instabile Angina, primäres Leberversagen, aktive Malignität, ein Herztransplantat hatten oder wenn sie ein Kandidat für eine Herztransplantation waren, oder eine lebensbedrohende Krankheit (eine andere als Herzversagen bzw. Herzinsuffizienz) hatten. Andere Kriterien für einen Ausschluss waren eine Serum-Kreatinin-Konzentration > 2,5 mg pro Deziliter (> 220 μmol pro Liter) oder eine Serum-Kalium-Konzentration > 5,0 mmol pro Liter. Das Protokoll war von den Ethikkommissionen bzw. den Ethikkomitees aller teilnehmenden Institutionen genehmigt worden. Von allen Patienten wurde eine schriftliche Einverständniserklärung erhalten.
  • Untersuchungsgruppe:
  • Personen wurden statistisch zu Gruppen zugeordnet, die entweder 25 mg Spironolacton täglich oder Plazebo erhielten. HRQOL wurde in einer Untergruppe aus 90 Personen in zwei teilnehmenden Ländern unter Verwendung des 36-Punkte Fragebogen zur Gesamtbeurteilung der körperlichen und mentalen Gesundheit (Medical Outcomes Trust Short-Form 36-item Health Survey (SF-36)) beurteilt. Die Bestimmungen wurden zu Beginn, 1, 2, 3 und 6 Monate nach Beginn der Therapie aufgezeichnet.
  • HRQOL-Beurteilung:
  • HRQOL wurde unter Verwendung des Kurzform-36-Punkte-Gesundheitsüberwachungsfragebogens (SF-36) beurteilt (Ware JE, Snow KK, Kosinski M, Gandek B. SF-36 Health Survey: Manual and Interpretation Guide. Boston, MA: The Health Institute, 1993). Die Bestimmungen wurden zu Beginn, 1, 2, 3, 6 und 12 Monate nach Beginn der Therapie aufgezeichnet. Die hierin präsentierte Analyse ist auf eine 6-monatige Nachbeobachtung begrenzt, da weniger als 50 % der Personen Nachbeobachtungsdaten von 12 Monaten hatten.
  • Statistische Analysen:
  • Änderungen ab der Basislinie wurden für die 8-Scores-Skala des SF-36 wie auch für die Physical (PCS) and Mental Composite Summary (MCS)-Scores-Skalen bestimmt (Ware JE, Kosinski M, Keller SD. SF-36 Physical and Mental Health Summary Scales: A User's Manual. Boston, MA: The Health Institute, 1994). Die PCS und MCS wurden gebildet, die gewichteten Summen-Scores der vier physikalischen Funktions-Skalen und der vier mentalen Funktionsskalen des SF-36 darzustellen. Die Summen-Scores werden im Allgemeinen als solche angesehen, die eine verbesserte Zuverlässigkeit und Genauigkeit haben, da sie auf einer größeren Anzahl von Gesundheitszuständen, die in den SF-36-Punkten enthalten sind, basieren (Ware JE,, Kosinski M. Keller SD. SF-36 Physical and Mental Health Summary Scales: User's Manual, Boston, MA: The Health Institute. 1994). Änderungen ab den Basislinien-Scores wurden zwischen Gruppen verglichen, wobei nicht-leitende unabhängige Gruppen-t-Tests durchgeführt wurden. Ein Alpha-Level von 0,05 wurde als statistisch signifikant angesehen. Als Indikator für das Ansprechen der SF-36-Skala auf Änderungen bei der gesundheitsbezogenen Lebensqualität bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz wurden auch Effektgrößen-Bestimmungen errechnet. Effektgrößen-Bestimmungen wurden berechnet als: [Mittelwert (Spironolacton) – Mittelwert (Plazebo)]/(SD-Plazebo an der Basislinie) (Hays RD, Anderson R, Revicki D. Psychometric considerations in evaluating health-related qualilty of life. Quality of Life Research 1993; 2:441–449; Samsa G, Edelman D, Rothman ML, et al. Determining clinically important differences in health status measures. A general approach with illustrations to the Health utilities Index Mark II. PharmacoEconomics 1999, 15:141–155). Alle Analysen wurden unter Verwendung des SAS-Systems für Windows, Release 6.12.(SAS-Version 6.12, SAS Institute Inc., North Carolina, 1969) durchgeführt.
  • Patienten-Charakteristika:
  • Basislinien-HRQOL wurde in einer Untergruppe aus 90 Personen in zwei teilnehmenden Ländern (d.h. Brasilien und Kanada) bestimmt. Sechsundvierzig Personen wurden für Spironolacton randomisiert; 44 wurden für den Plazebo-Arm randomisiert. Sechzig Personen hatten vollständige Daten für die Nachbeobachtung über 6 Monate. Die Charakteristika der Patienten, die 6-monatige Beobachtungen für die HRQOL-Studie vollendeten, sind in Tabelle 15 dargestellt.
  • TABELLE 15
    Figure 00850001
  • Es wurden keine signifikanten Differenzen zwischen den Gruppen mit aktiver Behandlung und Plazebo in demographischen oder SF-36-Scores an der Basislinie beobachtet (Tabelle 16).
  • TABELLE 16
    Figure 00860001
    • *Zahlen sind Mittelwert ± Standardabweichung
  • Ausfälle bei der Befolgung:
  • Die 30 Personen (14 Spironolacton/16 Plazebo), die die 6-monatige Verlaufskontrolle nicht vollendeten, unterschieden sich bezüglich Alter, Geschlecht, HF-Ätiologie nicht von den restlichen Personen. Ein größerer Anteil an Patienten, der die 6-monatige Verlaufskontrolle nicht vollendete, gehörte an der Basislinie zur NYHA-Klasse IV (56,7 %) verglichen mit denen mit vollständiger Verlaufskontrolle (33,3 %; p = 0,042). Allerdings war die Verteilung von Patienten der NYHA-Klasse IV zwischen den Spironolacton- und Plazebo-Armen nicht deutlich verschieden, wobei 64,3 % der Patienten, die zu Spironolacton randomisiert worden waren, die 6-monatige Verlaufskontrolle nicht beendeten; im Vergleich dazu waren es im Plazebo-Arm 50,0 %.
  • Wirkung von Spironolacton auf HRQOL:
  • Nach drei und sechs Monaten wurden statistisch signifikante Veränderungen von der Basislinie für alle 8 SF-36-Dimensions-Scores im Spironolacton-Arm im Vergleich zu nur 6 Dimensionen im Plazebo-Arm beobachtet (Tabelle 17). Nach 3 Monaten hatte die mit Spironolacton behandelte Gruppe deutlich höhere Verbesserungen (Mittelwert ± Standardabweichung) in den Scores für die mentale Gesundheit (Spironolacton = 19,9 ± 21,1 gegenüber Plazebo = 3,1 ± 20,9; p = 0,004)-Scores und MCS (Spironolacton = 13,2 ± 11,8 gegenüber Plazebo = 5,3 ± 11,6; p = 0,016)-Scores im Vergleich zur Plazebo-Gruppe.
  • Der positive Einfluss einer Spironolacton-Behandlung auf die Änderung ab der Basislinie für Subscale-Scores für die mentale Gesundheit waren nach 6 Monaten weiterhin statistisch signifikant (Spironolacton = 17,5 ± 22,9 gegenüber Plazebo = 4,5 ± 25,7; p = 0,044). Der Trend in Richtung günstiger Effekte auf den gesamten MCS-Wert war nach 6 Monaten noch offensichtlich (Spironolacton = 10,3 ± 12,8 gegenüber Plazebo = 4,5 ± 14,0), allerdings war die Differenz statistisch nicht signifikant (p = 0,418).
  • TABELLE 17
    Figure 00870001
    • a – p < 0,05 für Änderungen innerhalb der Gruppe von der Basislinie
    • b – p < 0,05 für Änderungen zwischen Gruppen ab der Basislinie.
  • Wirkungsgrößenstatistik:
  • Die Wirkungsgrößenstatistik für die SF-36-Skala- und die Gesamt-Scores nach 3 Monaten und 6 Monaten lagen im Bereich der Größenordnung von 0,03 – 0,86 (Tabelle 18). Für die Resultate der statistischen Vergleiche wurde die stärkste Wirkungsgröße für Änderungen bei der mentalen Gesundheit und beim MCS-Wert nach 3 Monaten (0,76 bzw. 0,86) festgestellt. Die Wirkungsgrößenstatistik war für die physischen Dimensionen des SF-36-Tests bei diesen Patienten am geringsten.
  • TABELLE 18
    Figure 00880001
  • Die Zahlen sind Wirkungsgrößen-Bestimmungen, berechnet als e.s. = [Mittelwert (Spironolacton) – Mittelwert (Plazebo)]/(SD Plazebo an der Basislinie)
  • Resultate:
  • 60 Personen (32 – Spironolacton, 28 – Plazebo) hatten vollständige Daten für 6 Monate Verlaufskontrolle. Es wurden keine signifikanten Differenzen zwischen aktiver Behandlung und Plazebo in den SF-36-Scores an der Basislinie beobachtet. Nach 3 Monaten hatte die mit Spironolacton behandelte Gruppe deutlich stärkere Verbesserungen bei der mentalen Gesundheit (Spironolacton = 19,9 ± 21,2 gegenüber Plazebo = 3,1 ± 20,9; p = 0,004) und bezüglich der Scores für die mentale Gesamtbeurteilung (Spironolacton = 13,2 ± 11,8 gegenüber Plazebo = 5,3 ± 11,6; p = 0,016) im Vergleich zur Plazebo-Gruppe. Der positive Einfluss der Spironolacton-Behandlung auf eine Änderung ab der Basislinie für Subscale-Scores der mentalen Gesundheit blieben bis nach 6 Monaten statistisch signifikant (Spironolacton 17,5 ± 22,9 gegenüber Plazebo = 4,5 ± 25,7; p = 0,044).
  • Schlussfolgerung:
  • Der Zusatz des Aldosteron-Rezeptor-Antagonisten Spironolacton zur herkömmlichen Herzinsuffzienz-Therapie scheint einen positiven Einfluss auf den selbstbeschriebenen HRQOL-Status bei Personen mit schwerer HF zu haben. Speziell in der kleinen Gruppe mit ernsten HF schien die Hinzufügung der Spironolacton-Therapie einen starken positiven Einfluss auf den mentalen Gesundheitszustand zu haben, ohne eine nachteilige Wirkung auf die physische Gesundheit oder die Körperfunktionen zu haben.
  • Beispiel 32: (Arbeitsbeispiel) Klinisches Protokoll für einen Doppeltblind-, randomisierten, Plazebo-kontrollierten Versuch, der die Sicherheit und die Wirksamkeit von Eplerenon bei Patienten mit Herzversagen bzw. Herzinsuffizienz nach akutem Myokardinfarkt beurteilt.
  • Zusammenfassung
  • Ziel dieses Versuchs ist es, die Wirkung von Eplerenon plus Standardtherapie gegenüber Plazebo plus Standardtherapie auf die Rate aller Todesfälle bei Patienten mit Herzversagen (HF) nach akutem Myocardinfarkt (AMI) zu vergleichen. Sekundäre Endpunkte umfassen cardiovaskuläre Morbidität und Mortalität und die Lebensqualität. Lebensqualität beinhaltet Gemütsverfassung, Depression, Angst, mentalen Gesundheitszustand und alle Parameter, die für eine kognitive Funktion relevant sind, wie sie durch den Kansas City-Cardiomyopathy-Fragebogen (KCCQ), die Kurzform-12 Health Survey (SF-12), EuroQoL Health Rating Scale, Medical Outcomes Study Depression Scale (MOS-D) und Brief Symptom Inventory-Anxiety (BSI-A) beurteilt werden.
  • Dieser statistische Multicenter-Versuch mit Doppelblind-, Plazebo-kontrollierten, Zwei-Arm-Parallelgruppen wird fortgesetzt, bis 1012 Todesfälle auftreten; es wird geschätzt, dass etwa 6.200 statistisch ausgewählte Patienten erforderlich sind, die im Durchschnitt etwa 2,5 Jahre überwacht werden.
  • Patienten, die für diese Studie in Frage kommen, haben:
    • • AMI (Index-Event), dokumentiert durch:
    • – abnormale Herzenzyme (Creatin-Phosphokinase[CPK] > 2 × Obergrenze des Normalwerts [ULN] und/oder CPK-MB > 10 % des Gesamt-CPK); und
    • – Entwicklung einer Elektrocardiogramm (EKG)-Diagnostik für MI (progressive Änderungen im ST-Segment und der T-Welle, die mit AMI kompatibel sind, mit oder ohne Vorliegen pathologischer Q-Wellen) und
    • • Linksherz (LV)-Dysfunktion, bewiesen durch LV-Ejektionsfraktion (LVEF) ≤ 40 %, bestimmt nach AMI und vor statistischer Erfassung und
    • • klinischen Beweis für HF. dokumentiert durch mindestens einen der folgenden Befunde:
    • – Lungenödem (beidseitiges posttussives Rasseln, das sich auf mindestens 1/3 des Wegs bis zu den Lungenflügeln erstreckt, ohne Vorliegen einer signifikanten chronischen Lungenerkrankung); oder
    • – die Brust-Röntgenaufnahme zeigt venöse Kongestion der Lunge mit interstitialem oder alveolärem Ödem; oder
    • – beim Abhören Beweis eines dritten Herztons (S3) mit persistenter Tachykardie (> 100 Schläge pro Minute).
  • Die Patienten werden eine Standardtherapie erhalten, die Angiotensin umwandelndes Enzym (ACE)-Inhibitoren, Diuretika, Nitrate und β-Blocker umfassen kann, und können Antikoagulantien und Antiplättchen-Agentien erhalten haben und können auch Thrombolytika oder Notfall-Angioplastie erhalten haben.
  • In Frage kommende Patienten können zur Aufnahme zu einer beliebigen Zeit nach der Notfallbeurteilung und einer präsumptiven Diagnose von AMI mit HF identifiziert werden. Patienten, die sich für diese Untersuchung qualifizieren, werden zwischen 3 (> 48 Stunden) und 10 Tage nach dem AMI, wenn ihr klinischer Zustand stabil ist, z.B. wenn keine Vasopressoren, Inotrope, Intra-aortale Ballonpumpe, Hypotension (systolischer Blutdruck [SBP] > 90 mmHa) oder wiederkehrende Brustschmerzen, die leicht zu einer akuten Coronararteriographie führen, vorliegen, statistisch behandelt. Patienten mit implantiertem Herzdefibrillatoren sind ausgeschlossen.
  • Patienten werden so randomisiert, dass sie 25 mg QD Eplerenon (einmal täglich) oder Plazebo erhalten. Nach vier Wochen wird die Dosis des Studien-Arzneimittels auf 50 mg QD (2 Tabletten) erhöht, wenn das Serum-Kalium < 5,0 mÄq/l ist. Wenn zu irgendeiner Zeit während der Untersuchung das Serum-Kalium > 5,5 mÄq/l aber < 6,0 mÄq/l ist. wird die Dosis des Untersuchungsarzneimittels auf den nächstniedrigen Dosislevel, d.h. 50 mg QD auf 25 mg QD (eine Tablette), 25 mg QD auf 25 mg QOD (jeden zweiten Tag) oder 25 mg QOD in zeitweilige Enthaltung reduziert werden. Wenn zu einer beliebigen Zeit während der Untersuchung das Serum-Kalium ≥ 6,0 mÄq/l ist, sollte die Untersuchungsmedikation bzw. Studienmedikation vorübergehend eingestellt werden und dann mit 25 mg QOD wieder begonnen werden, wenn der Serum-Kalium-Spiegel < 5,5 mÄq/l ist. Wenn zu einer beliebigen Zeit während der Untersuchung das Serum-Kalium konstant > 6,0 mÄq/l ist, muss die Untersuchungsmedikation endgültig abgebrochen werden. Wenn der Patienten gegenüber der Untersuchungsmedikation intolerant wird, sollten Änderungen in der Dosis der begleitenden Medikation in Betracht gezogen werden, bevor eine Dosiseinstellung der Untersuchungsmedikation in Betracht gezogen wird. Serum-Kalium wird 48 Stunden nach Behandlungsbeginn, nach einer Woche und 5 Wochen, bei allen anderen angesetzten Untersuchungen sowie innerhalb einer Woche nach einer Dosisänderung bestimmt werden.
  • Untersuchungen werden beim Screening, bei der Basisuntersuchung (Randomisierung), nach 1 und 4 Wochen, 3 Monate und alle 3 Monate danach erfolgen, bis die Untersuchung beendet ist. Beim Screening werden die medizinische Geschichte, Herzenzyme, Killip-Klasse, Reperfusionszeit (wenn anwendbar), Dokumentation von AMI und HF, LVEF-Bestimmung und ein Serum-Schwangerschaftstest für Frauen im gebärfähigen Alter durchgeführt bzw. dokumentiert. Beim Screening und bei der Enduntersuchung (Beendigung der Arzneimittelstudie) wird eine körperliche Untersuchung und ein EKG mit 12 Ableitungen durchgeführt werden. Eine Hämatologie- und Biochemie-Beurteilung sowie eine Urinanalyse werden beim Screening, in Woche 4, den Monaten 3 und 6 und alle 6 Monate danach, bis die Studie beendet ist, durchgeführt. Eine zusätzliche Blutprobe zur DNA-Analyse wird während des Screenings gesammelt. Vitalfunktionen (Herzfrequenz im Sitzen und BP), Einordnung in eine New York Heart Association (NYHA)-Funktionsklasse, ungünstige Ereignisse und ausgewählte gleichzeitige Medikationen werden bei jeder Untersuchung aufgezeichnet. Eine Beurteilung der Lebensqualität (= Quality of Life, QOL) wird während des Screenings. nach 4 Wochen, nach 3, 6 und 12 Monaten und bei der Enduntersuchung vervollständigt. Alle randomisierten Patienten werden bezüglich aller Endpunkte (s.u.) alle 3 Monate untersucht. bis die Studie beendet ist.
  • Der primäre Endpunkt ist jeder Mortalitätsfall. Der Versuch wird unter Detektion einer 18,5 %igen Verringerung in allen Mortalitätsfällen durchgeführt und erfordert 1012 Tote vor Beendigung der Studie. Sekundäre Endpunkte umfassen:
    • 1. kardiovaskuläre Mortaliät;
    • 2. plötzlichen Herztod;
    • 3. Tod durch progressive HF;
    • 4. jeden Grund für eine Krankenhauseinweisung;
    • 5. Krankenhauseinweisung aus kardiovaskulärem Grund;
    • 6. Krankenhauseinweisung wegen HF;
    • 7. jeden Mortalitätsfall plus jede Krankenhauseinweisung;
    • 8. kardiovaskuläre Mortalität plus Krankenhauseinweisung aus kardiovaskulärem Grund;
    • 9. kardiovaskuläre Mortalität plus Krankenhauseinweisung wegen HF;
    • 10. neue Diagnose von Vorhofflimmern;
    • 11. Krankenhauseinweisung wegen wiederkehrendem nicht tödlichem AMI und tödlichem AMI;
    • 12. Krankenhauseinweisung wegen Schlaganfall und
    • 13. Lebensqualität.
  • Die Sicherheit wird durch Nebenwirkungen, klinische Laborwerte, körperliche Untersuchungen, Vitalfunktionen und Elektrokardiogramm beurteilt.
  • Auf der Basis der Resultate der RALES-Studie wird die Hypothese aufgestellt, dass Eplerenon mit 25 bis 50 mg QD die Mortalität und Morbidität bei Patienten mit HF nach AMI reduzieren wird. Die Dosisauswahl in dieser Studie basiert auf den Resultaten von Versuchen in Phase II mit Eplerenon bei HF und Hypertension, bei denen Eplerenon mit 25 bis 50 mg QD Plasma-Renin- und Aldosteron-Level senkte, Plasma-BNP-Level senkte, aber weder diuretisch noch hämodynamisch war. Diese Studie ist konzipiert, um den Effekt einer ausgedehnten Eplerenon-Behandlung von Patienten mit HF nach AMI zu beurteilen.
  • Es ist zwingend, dass der mit der Untersuchung Beauftragte vor Beginn der Studie mit allen Abschnitten der Eplerenon-Untersuchungsbroschüre vertraut war.
  • 2.0 Aufgaben
  • 2.1 Primäre Aufgabe
  • Die primäre Aufgabe dieser Studie ist es, den Effekt von Eplerenon plus Standardtherapie gegenüber Plazebo plus Standardtherapie auf die Rate aller Mortalitätsfälle bei Patienten mit HF nach AMI zu vergleichen.
  • 2.2 Sekundäre Aufgaben
  • Die sekundären Aufgaben dieser Studie sind es, die zwei Behandlungsgruppen bezüglich folgender Punkte zu vergleichen:
    • 1. kardiovaskuläre Mortaliät;
    • 2. plötzlicher Herztod;
    • 3. Tod durch fortschreitende HF;
    • 4. jeder Grund für eine Krankenhauseinweisung;
    • 5. Krankenhauseinweisungen aus kardiovaskulärem Grund;
    • 6. Krankenhauseinweisungen wegen HF;
    • 7. jeder Mortalitätsursache plus jeden Grund für eine Krankenhauseinweisung;
    • 8. kardiovaskuläre Mortalität plus Krankenhauseinweisungen aus kardiovaskulärem Grund;
    • 9. kardiovaskuläre Mortalität plus Krankenhauseinweisungen wegen HF;
    • 10. neue Diagnose von Vorhofflimmern;
    • 11. Krankenhauseinweisung wegen wiederkehrendem nicht tödlichem AMI und tödlichem AMI;
    • 12. Krankenhauseinweisung wegen Schlaganfall und
    • 13. Lebensqualität.
  • Alle Endpunktereignisse werden durch ein „blinded Critical Events Committee" (s. Abschnitt 5.5.b) entschieden.
  • 3.0 Materialien und Methoden
  • 3.1 Studien-Konzept und -Verfahren
  • Dieser statistische Multicenter-Versuch mit Doppel-Blind-, Plazebo-kontrollierten, Zwei-Aim-, Parallelgruppen wird fortgesetzt, bis 1.012 Todesfälle auftreten; es wird geschätzt, dass etwa 6.200 statistisch ausgewählte Patienten erforderlich sind, die im Durchschnitt etwa 2,5 Jahre überwacht werden.
  • In Frage kommende Patienten können zur Aufnahme zu einer beliebigen Zeit nach Notaufnahme und präsumptiver Diagnose von AMI mit HF identifiziert werden. Für diese Studie in Frage kommenden Patienten müssen haben:
    • • AMI (das Index-Event), dokumentiert durch:
    • – abnormale Herzenzyme (Creatin-Phosphokonase[CPK] > 2 × Obergrenze des Normalwerts [ULN] und/oder CPK-MB [CPK MB-Isoenzymband] > 10 % des Gesamt-CPK); und
    • – Entwicklung einer Elektrocardiogramm (EKG)-Diagnostik für MI (d.h. progressive Änderungen im ST-Segment und der T-Welle, die mit AMI kompatibel sind, mit oder ohne Vorliegen pathologischer Q-Wellen).
    • • LV-Dysfunktion, dokumentiert durch LV-Ejektionsfraktion (LVEF) ≤ 40 % beim Echokardiogramm, Radionukleutid-Angiographie oder LV-Angiographie, bestimmt nach dem AMI-Index und vor Randomisierung.
    • • HF, dokumentiert durch mindestens einen der folgenden Befunde:
    • – Lungenödem (beidseitiges posttussives Rasseln, das sich auf mindestens 1/3 des Wegs bis zu den Lungenflügeln erstreckt, ohne Vorliegen einer signifikanten chronischen Lungenerkrankung); oder
    • – die Brust-Röntgenaufnahme zeigt venöse Kongestion der Lunge mit interstitiellem oder alveolarem Ödem; oder
    • – beim Abhören Beweis eines dritten Herztons (S3) mit persistenter Tachykardie (> 100 Schläge pro Minute).
  • Die Patienten werden eine Standardtherapie erhalten, die ACE-I, Diuretika, Nitrate und β-Blocker umfassen kann, und können Antikoangulantien und Antiplättchen-Agentien erhalten haben und können auch Thrombolytika oder Notfall-Angioplastie erhalten haben.
  • In Frage kommende Patienten können zur Aufnahme zu einer beliebigen Zeit nach der Notfallbeurteilung und einer präsumptiven Diagnose von AMI mit HF identifiziert werden. Patienten, die sich für die Untersuchung qualifizieren, werden zwischen 3 (> 48 Stunden) und 10 Tagen nach dem AMI, wenn ihr klinischer Zustand stabil ist, z.B. wenn keine Vasopressoren oder Inotrope. intra-aortale Ballonpumpe (IABP), Hypotension (SBP < 90 mmHg) oder wiederkehrende Brustschmerzen, die leicht zu einer akuten Koronararteriographie führen, vorliegen, statistisch behandelt werden. Patienten mit implantiertem Herzdefibrillatoren sind ausgeschlossen. Eine Randomisierung sollte vorzugsweise vor der Entlassung aus dem Krankenhaus erfolgen.
  • Patienten werden so randomisiert, dass sie 25 mg QD Eplerenon (einmal täglich) oder Plazebo erhalten. Nach 4 Wochen wird die Dosis des Studienarzneimittels auf 50 mg QD (zwei Tabletten) erhöht, wenn Serum-Kalium < 5,0 mÄq/l ist. Wenn zu irgendeiner Zeit während der Studie des Serum-Kalium > 5,5 mÄq/l, aber < 6,0 mÄq/l ist, wird die Dosis des Studienarzneimittels auf den nächstniedrigen Dosislevel, d.h. 50 mg QD auf 25 mg QD (eine Tablette), 25 mg QD auf 25 mg QOD (jeden zweiten Tag) oder 25 mg QOD in zeitweilige Enthaltung (s. Abschnitt 3.6 bezüglich detaillierter Dosierungsinstruktionen) reduziert werden. Wenn zu einer beliebigen Zeit während der Studie das Serum-Kalium > 6,0 mÄq/l ist, muss die Studienmedikation vorübergehend eingestellt werden und kann mit 25 mg QOD wieder begonnen werden, wenn der Serum-Kalium < 5,5 mÄq/l ist und kann nach dem in Abschnitt 3.6, Tabelle 19, präsentierten Schema erhöht werden. Wenn zu einer beliebigen Zeit während der Studie das Serum-Kalium konstant > 6,0 mÄq/l ist, muss die Studienmedikation endgültig abgebrochen werden. Der Kalium-Level kann wiederholt untersucht werden, wenn angenommen wird, dass die Erhöhung unecht ist (d.h. durch Hämolyse oder kürzliche Dosierung eines Kalium-Ergänzungsmittels bedingt ist). Wenn der Patienten gegenüber der Studienmedikation intolerant wird, sollten Änderungen in der Dosis der begleitenden Medikationen in Betracht gezogen werden, bevor eine Dosiseinstellung der Studienmedikation in Betracht gezogen wird. Serum-Kalium wird 48 Stunden nach Behandlungsbeginn, bei den Untersuchungen in Woche 1, 4 und 5 und bei allen anderen angesetzten Untersuchungen innerhalb einer Woche nach einer Dosisänderung bestimmt werden. Dosiseinstellungen müssen auf dem jüngsten Kalium-Level basieren, wie es in Abschnitt 3.6. beschrieben ist.
  • Untersuchungen werden beim Screening, bei der Basisuntersuchung (Randomisierung), nach 1 und 4 Wochen, 3 Monaten und alle 3 Monate danach erfolgen, bis die Untersuchung beendet ist. Beim Screening werden die medizinische Geschichte, Herzenzyme, Kilip-Klasse, Zeit bis zur Reperfusion (wenn anwendbar), Dokumentation von AMI und HF, LVEF-Bestimmung und ein Serum-Schwangerschaftstest für Frauen im gebärfähigen Alter durchgeführt bzw. dokumentiert werden. Beim Screening und bei der Enduntersuchung (Beendigung der Arzneimittelstudie) wird eine physische Untersuchung durchgeführt werden. Eine Hämatologie- und Biochemie-Beurteilung sowie eine Urinanalyse werden beim Screening, in Woche 4, den Monaten 3 und 6 und alle 6 Monate danach, bis die Studie beendet ist, durchgeführt. Eine zusätzliche Blutprobe zur DNA-Analyse wird während des Screenings gesammelt. Vitalfunktionen (Herzfrequenz im Sitzen und BP), New York Heart Association (NYHA)-Funktionsklasse, ungünstige Ereignisse und ausgewählte gleichzeitige Medikationen werden bei jeder Untersuchung aufgezeichnet. Eine Beurteilung der Lebensqualität (= Quality of Life, QOL) wird während des Screenings, in Woche 4, in den Monaten 3, 6 und 12 und bei der Enduntersuchung vervollständigt. Alle randomisierten Patienten werden bezüglich aller Untersuchungsendpunkte alle 3 Monate untersucht, bis die Studie beendet ist.
  • Studien Schema
    Figure 00960001
    • 1Gleichzeitige Therapie kann umfassen: ACE, = Diuretika, = β-Blocker, = Aspirin, ± andere übliche Therapie nach AMI.
    • 2Dosiserhöhung. wenn die derzeitige Dosis toleriert wird und Serum-Kalium < 5,0 mÄq/l ist. S. Abschnitt 3.6 und Tabelle 1 für vollständige Instruktionen bezüglich Dosiseinstellungen für die Studienmedikation.
    • 3Serum-Kalium muss nach 48 Stunden, nach 1 Woche, 5 Wochen und innerhalb einer Woche nach Dosisänderung bei der Studienmedikation bestimmt werden. Dosiseinstellungen sind auf der Basis des jüngsten Kalium-Levels durchzuführen. Wenn zu einem beliebigen Zeitpunkt während der Studie Serum-Kalium > 5,5 mÄq/l, aber < 6,0 mÄq/l ist, wird die Dosis der Studienmedikation auf die nächstniedrigere Dosis verringert. Wenn zu einem beliebigen Zeitpunkt während der Studie Serum-Kalium > 6,0 mÄq/l ist, muss die Studiemnedikation unterbrochen werden. Wenn die Studienmedikation zeitweise unterbrochen wird, kann sie mit einer Tablette QOD wieder begonnen werden, wenn Serum-Kalium < 5,5 mÄq/l ist und eingestellt werden, wie es in Abschnitt 3.6., Tabelle 1, angegeben ist. Wenn das Serum-Kalium zu einem Zeitpunkt während der Studie konstant > 6,0 mÄq/l ist, muss die Studienmedikation endgültig abgebrochen werden.
    • *Serum-Kalium-Bestimmung 48 Stunden nach Beginn der Dosierung.
  • 3.2 Untersuchungsgruppe
  • 3.2.a Patienten-Aufnahme
  • Es wird eine ausreichende Zahl von Patienten aufgenommen, um sicherzustellen, dass insgesamt 1.012 Todesfälle im Verlauf der Untersuchung auftreten werden (s. Abschnitt 5.0).
  • 3.2.b Kriterien für die Aufnahme
    • 1. Der Patient hatte einen AMI, der dokumentiert war durch:
    • a. Anstieg des Herzenzyms (Gesamt-CPK > 2 × ULN und/oder CPK-MB > 10 % des Gesamt-CPK), und
    • b. Entwicklung eines EKG, das für MI ein Diagnostikum ist (progressive Änderung im ST-Segment und der T-Welle, kompatibel mit AMI mit oder oben Vorhandensein pathologischer Q-Wellen).
    • 2. Der Patient hat LV-Dysfunktion, dokumentiert durch LVEF ≥ 40 %, durch Echokardiogramm, Radionuklid, Angiographie oder Logikvorrichtung-Angiographie, bestimmt nach dem AMI-Index und vor Randomisierung.
    • 3. Der Patient hatte erwiesene HF, bewiesen durch mindestens einen der folgenden Befunde:
    • a. Lungenödem (beidseitiges posttussives Rasseln. das sich zumindest einem Drittel bis zu den Lungenflügeln erstreckt, und zwar in Abwesenheit einer signifkanten chronischen Lungenerkrankung); oder
    • b. die Brust-Röntgenaufnahme zeigt eine venöse Lungenkongestion mit interstitiellem oder alveolarem Ödem; oder
    • c. Auftreten eines dritten Herztons (S3) beim Abhören mit persistenter Tachykardie (> 100 Schläge pro Minute). Klinische Anzeichen für HF nach AMI können transient sein, jederzeit ab Beginn des AMI-Index vor einer Randomisierung auftreten. Zur Zeit der Randomisierung müssen Anzeichen für HF nicht notwendigerweise vorhanden sein.
    • 4. Stabiler klinischer Status zum Zeitpunkt der Randomisierung 3 (> 48 Stunden) bis 10 Tage nach dem AMI. Ein stabiler klinischer Zustand schließt die Verwendung von Vasopressoren und Inotropen aus. Ein stabiler Zustand schließt auch die Verwendung eines IABP, Hypotension (SBP < 90 mmHg) und wiederkehrende Brustschmerzen, die wahrscheinlich zu akuter Koronararteriographie führen, aus.
    • 5. Der Patient ist ein Mann oder eine nicht schwangere Frau ± 21 Jahre alt. 6. Wenn der Patient eine Frau ist, ist sie postmenopausal oder, wenn sie im gebärfähigen Alter ist, verwendet sie eine adäquate Kontrazeption (hormonal, z.B. orale Kontrazeptiva oder Hormonimplantate oder ein Barriereverfahren, z.B. Diaphragma, IUD usw.) oder sie ist operativ sterilisiert und nicht in der Stillzeit. Enthaltsamkeit ist keine akzeptable Form der Kontrazeption.
    • 7. Wenn der Patient eine Frau im gebärfähigen Alter ist, muss sie einen negativen Serum-Schwangerschaftstest innerhalb der letzten 78 Stunden vor der ersten geplanten Dosis der Doppelblind-Arzneimittelstudie haben.
    • 8. Der Patient hat keine klinisch signifikanten abnormalen Laborwerte, die nach Meinung der Forscher den Patienten von einer sicheren Teilnahme an dieser Untersuchung ausschließen.
    • 9. Der Patient ist willens und fähig, sich über die Dauer der Untersuchung zu beteiligen.
    • 10. Der Patient hat vor Durchführung eines Tests oder Verfahrens oder Änderung der Medikation eine schriftliche Einverständniserklärung für diese Studie vorgelegt.
  • 3.2.c Kriterien für einen Ausschluss
    • 1. Der Patient hat HF mit primärer, valvulärer oder kongenitaler Etiologie.
    • 2. Der Patient hat derzeit Anzeichen klinischer Instabilität (z.B. andere Rhythmusstörungen als Vorhofflimmern, kardiogener Schock usw.)
    • 3. Der Patient hat eine Post-Infarkt-Angina, die wahrscheinlich zu akuter Koronararteriographie führt.
    • 4. Für den Index AMI ist ein Koronararterien-Bypass-Implantat (CABG) geplant.
    • 5. Der Patient hat einen implantierten Herzdefibrillator (ICD).
    • 6. Der Patient hat unkontrollierte Hypotension (SBP < 90 mmHg).
    • 7. Der Patient benötigt die Verwendung von Kalium-reduzierenden Diuretika oder Spironolacton.
    • 8. Der Patient hat während des Screening-Zeitraums einen Serum-Creatinin-Spiegel > 2,5 mg/dl.
    • 9. Der Patient hat während des Screening-Zeitraums einen Serum-Kardium-Spiegel > 5,0 mÄq/l.
    • 10. Der Patient hat eine geplante Herztransplantation.
    • 11. Der Patient hat aktuell offensichtlich Alkohol- oder Drogenmissbrauchsprobleme, die nach Meinung des Forschers eine Teilnahme an der Studie ausschließen.
    • 12. Der Patient hat ein Krankheitsbild, durch das nach Meinung des Forschers eine Teilnahme an dieser Studie nicht im besten Interesse des Patienten liegt.
    • 13. Der Patient hat eine bekannte Überempfindlichkeit auf Eplerenon oder Spironolacton.
    • 14. Der Patient hat eine schwere organische Krankheit oder hatte eine Operation oder eine Krankheit des gastrointestinalen Trakts, die nach Auffassung der Forscher die Absorption. die Pharmakokinetik oder die Ausscheidung Studienmedikation stören kann.
    • 15. Der Patient hat chronische Psychosen oder Verhaltensstörungen, die nach Meinung des Forschers die Fähigkeit des Patienten einschränken, den Anforderungen der Studie Folge zu leisten.
    • 16. Der Patient hat ein ko-morbides Krankheitsbild, von dem erwartet wird, dass es in den nächsten 3 Jahren zum Tod führen wird (z.B. Krebs im Endstadium, Aids usw.). einschließlich Patienten, die eine immunsuprimierende oder antineoplastische Therapie erhalten.
    • 17. Der Patient hat eine Untersuchungsmedikation oder Untersuchungsvorrichtung in den letzten 30 Tagen von der Dosis der Untersuchungsmedikation erhalten oder nimmt an einer Forschungsarzneimitel- oder Vorrichtungsstudie teil und befindet sich in einem Plan, um ein anderes Forschungsarzneimittel als Eplerenon zu erhalten oder wird im Verlauf dieser Studie mit einer Untersuchungsvorrichtung behandelt.
    • 18. Der Patient war bereits früher zu der Studie zugelassen worden.
  • 3.3 Randomisierungsverfahren
  • Patienten werden an jeder Stelle eines Doppel-Blind-Behandlungsarms in der Reihenfolge zugeteilt, in der sie die Kriterien zur Randomisierung erfüllen (s. Abschnitte 3.2.b und 3.2.c). Sie werden ihre zugeteilte Behandlung nach einem durch Computer erstellten Randomisierungsplan erhalten, der vor Beginn der Studie bei Searle erstellt wurde.
  • 3.3.a Erzeugung des Randomisierungs-Codes
  • Die Searle-Verwaltung der klinischen Datenbank wird den Patienten-Randomisierungsplan unter Verwendung des Standard-Randomisierungsprogramm von Searle erstellen. Die Searle-Statistiker werden den Randomisierungsplan für Medikationskit-Identifizierungsnummern getrennt vom Patienten-Randomisierungsplan erstellen. Die Randomisierungen werden einem Arzneimittelverpackungs-Vertragspartner und dem Interactive Voice Response System (IVRS)-Center für Arzneimittelzuteilungen geliefert. Der Searle-Statistiker wird nach Beginn der Rekrutierung der Patienten keinen Zugang zu den Randomisierungs-Codes mehr haben. Der Verwalter der klinischen Datenbank von Searle wird sowohl den Patienten-Randomisierungsplan als auch den Medikations-Identifizierungsplan für die Dauer der Untersuchung in einer verschlossenen Akte halten. Vor Beginn der Studie wird eine versiegelte Kopie des Patienten- Randomisierungsplans der U.S. Food and Drug Administration (FDA) zukommen gelassen. Der Randomisierungsplan wird auch der offenen statistischen Gruppe, die die statistischen Analysen für Data Safety Monitoring Board (DSMB) durchführt, zur Verfügung stehen. Eine bevollmächtigte Person der Searle Pharmacy wird nur zu Zwecken der Arzneimittelverpackung Zugang zur Medikationskit-Identifizierungs-Randomisierung haben. Niemand vom Searle-Personal wird zu den Randomisierungsplänen Zugang haben, bis die Untersuchung beendet ist.
  • Im Allgemeinen wird keine Personal der Studie Zugang zu den Randomisierungs-Codes haben. Wenn es allerdings medizinisch notwendig ist, bei einem besondere Patienten Klarheit zu schaffen, so wird eine verschlossene Behandlungsanweisung mit jeder Studienmedikationsverpackung geliefert (s. Abschnitt 3.5).
  • 3.3.b Interactiae Voice Randomization System (IVRS)
  • Es wird ein 24-Stunden-IVRS verwendet, um Patienten Nummern zuzuweisen und unbeschriftete Studienarzneimittel Patienten zuzuteilen, um die Menge an Studienarzneimittel an Stellen zu verfolgen und die Rekrutierung und den Fortschritt von Patienten zu verfolgen.
  • Das Personal wird das IVRS-Center beauftragen, jeden Patienten zu randomisieren. Der Forscher wird dem IVRS-Center verschiedene Erkennungsmerkmale für jeden Patienten liefern und bestätigen, dass die Aufnahme/Auschluss-Kriterien erfüllt wurden. Das IVRS-Center wird den Patienten nach einem oben beschriebenen Randomisierungsplan einer Behandlung zuteilen. Das IVRS-System wird dann eine verdeckte Medikations-Identifizierungsnummer, die für die Zuordnung für der Behandlung des Patienten geeignet ist, aus denen, die bei der Untersuchungsstelle verfügbar sind, auswählen.
  • Nach der Randomisierung sollen die betroffenen Stellen des IVRS-Centers angerufen werden, wann immer ein Studienarzneimittel verteilt wird. Das IVRS-Center muss auch benachrichtigt werden, wenn der Patient aus der Behandlung herausgenommen wird oder wenn das Arzneimittel nicht mehr blind (d.h. die Bezeichnung verdeckt) ist. Darüber hinaus muss das IVRS-Center benachrichtigt werden, um den Empfang der Studienarzneimittellieferung zu bestätigen.
  • Weitere Details des IVRS-Systems und des Verfahrens werden in einem getrennten IVRS-Manual bereitgestellt.
  • 3.3.c Brechen des Codes im Notfall
  • Für den Notfall wird der zuständigen Stelle eine Telefonnummer geliefert, die angerufen werden soll, wenn es notwendig ist. die Blind-Untersuchung zu brechen. Der Code kann gebrochen werden, wenn eine Notsituation entsteht. in der nach Meinung des Forschers die Kenntnis des Codes erforderlich ist. In diesen Fällen sollte der Forscher versuichen, den Sponsor zu kontaktieren, bevor der Code gebrochen wird. Das Datum und der Grund für das Brechen des Codes müssen bei geeignetem CRF vom Forscher möglichst schnell dem Datenkoordinierungscenter gemeldet werden.
  • 3.4 Beschreibung der klinischen Abgaben (Lieferungen)
  • Searle wird Tabletten mit 25 mg Eplerenon und ein entsprechendes Plazebo für Tabletten mit 25 mg Eplerenon wie folgt bereitstellen:
    Anfangsphase der Studien-Medikation (Woche 0 bis 4)
    Flaschen mit 40 Tabletten mit kindersicherem Verschluss zur Verteilung an der Basislinie (Tag 0).
    Phase der Aufrechterhaltung der Studien-Medikation (nach Woche 4)
    Flaschen mit 200 Tabletten mit kindersicherem Verschluss, die für den Rest der Studie verteilt werden sollen.
  • Eine Studien-Medikation aus doppelt-codiertem Eplerenon oder entsprechendem Plazebo wird in Flaschen geliefert, die mit geeigneten Kit-Nummern für jeden Behandlungsarm vormarkiert waren. Vor der Verteilung muss die gesamte Studien-Medikation entsprechend den angegebenen Lagerungsbedingungen in einem sicheren Bereich mit begrenztem Zutritt gelagert werden. Zuhause muss der Patient die Medikation frei von äußeren Umgebungsbedingungen lagern. Wenn die Studie beendet oder abgebrochen wird, müssen alle verwendeten und nicht verwendeten Arzneimittellieferungen zurückgegeben oder entsprechend den Anweisungen durch die Searle-Überwachung oder das Überwachungspersonal, das von Searle beauftragt wurde, entsorgt werden.
  • 3.5 Markierung (bzw. Etikettierung) von klinischen Lieferungen (bzw. Abgaben)
  • Für diese Blind-Untersuchung werden vom Computer zweiteilige Etiketten hergestellt. Ein Teil des Etiketts, das Untersuchungs- und Patienteninformationen enthält, wird am Behälter befestigt; der andere Teil ist ein Abziehteil, der eine gewisse Information enthält plus einem versiegelten Beutel, der die Identität der zugeteilten Behandlung enthält, umfasst. Dieses Abziehetikett ist bei der Verteilung zu entfernen. an das geeignete CFR des Patienten zu befestigen und in der Studienakte des Forschers zu behalten.
  • Die folgenden Dosierungsinstruktionen werden auf der Markierung in der Sprache (in den Sprachen), die für das Land, in dem das Arzneimittel verwendet wird, geeignet ist (sind), erscheinen:
  • Flasche für die Anfangsphase
  • „Nehme eine Tablette jeden Morgen mit Wasser oder nach anderen Anweisungen deines Arztes".
  • Flasche für die Phase der Aufrechterhaltung
  • „Nehme zwei Tabletten jeden Morgen mit Wasser oder in anderer Weise, wie es von deinem Arzt angeordnet ist".
  • S. Abschnitt 3.3 und Abschnitt 3.0 bezüglich detaillierter Informationen über die Randomisierung und die Sicherheitsmaßnahmen der verdeckten Anwendung.
  • 3.6 Verabreichung des Studienarznemittels bzw. Untersuchungsarzneimittels
  • Patienten werden für die ersten vier Wochen der Behandlung 25 mg Eplerenon QD oder Plazebo (eine Tablette) erhalten. Nach vier Wochen wird die Dosis des Studienarzneimittels auf 50 mg QD (zwei Tabletten) erhöht, wenn das Serum-Kalium < 5,0 mÄq/l ist. Wenn das Serum-Kalium > 5,0 mÄq/l in der Woche 4, aber kleiner als < 5,0 mÄq/l in der Woche 5 ist, wird die Dosis des Studienarzneimittels auf 50 mg QD (zwei Tabletten) erhöht. In diesem Fall muss das Serum-Kalium in der Woche 6 kontrolliert werden.
  • Tabelle 20 fasst vorgeschriebene Dosisänderungen für Serum-Kalium-Spiegel zusammen. Serum-Kalium wird 48 Stunden nach Behandlungsbeginn, nach 1 und 5 Wochen und innerhalb einer Woche nach einer Dosisänderung bestimmt. Wenn das Serum-Kalium zu einer beliebigen Zeit während der Untersuchung > 5,5 mÄq/l ist, wird die Dosis des Studienarzneimitels auf den nächstniedrigeren Dosislevel reduziert, d.h. 50 ml QD auf 25 mg QD, 25 mg QD auf 25 mg QOD oder 25 mg QOD auf zeitweilige Unterbrechung. Die Studien-Medikation ist wieder mit 25 mg QOD zu beginnen, wenn der Serum-Kalium-Spiegel < 5,5 mÄq/l ist, und die Dosis wird nach dem in Tabelle 20 angegebenen Schema erhöht. Der Kalium-Spiegel kann wiederholt werden, wenn angenommen wird, dass die Kaliumerhöhung falsch ist (d.h. durch Hämolyse oder kürzliche Dosierung einer Kalium-Ergänzung).
  • Wenn der Patient gegenüber der Studien-Medikation intolerant wird. sollten Veränderungen bei der Dosis der begleitenden Medikation (z.B. Kalium-Ergänzungen, ACE-I usw.) vor einer Dosiseinstellung der Studien-Medikation in Betracht gezogen werden. Wenn während der Untersuchung zu irgendeiner Zeit der Serum-Kalium-Spiegel > 6.0 mÄq/l, ist die Studien-Medikation bzw. Untersuchungsmedikation zeitweise einzustellen. Wenn der Serum-Kalium-Spiegel dauernd ≥ 6,0 mÄq/l ist, muss der Patient die Studien-Medikation abbrechen. Wenn erhöhte Kalium-Spiegel < 6,0 mÄq/l beobachtet werden, sollten Kalium-Ergänzungen, wenn sie genommen werden, gestoppt werden und der Patient sollte mit der Einnahme der Studien-Medikation fortfahren. Wenn die Studien-Medikation gestoppt wird, sollten gleichzeitige Medikationen überprüft werden und die Dosen nach klinischer Praxis, wenn möglich, eingestellt werden.
  • Tabelle 20 Einstellung der Dosierung der Studien-Medikation auf Serum-Kalium-Spiegel
    Figure 01040001
    • *Bei andauernder Erhöhung Abbruch der Medikation. Wenn einzelne Erhöhung Anhalten der Dosierung.
  • 4.0 Untersuchungsplan bzw. Plan der Studie
  • Aufstellung der Beobachtungen und Verfahren
  • Screening-Zeitraum
  • Der Screening-Zeitraum ist als der Zeitraum nach AMI und vor Randomisierung definiert. Dieser Abschnitt beschreibt die Verfahren, die während des Screening-Zeitraums durchgeführt werden müssen:
    Eine schriftliche Einverständniserklärung muss vor einem mit der Untersuchung in Verbindung stehenden Verfahren oder vor Änderung der Medikation zum Zwecke dieser Untersuchung für jeden Patienten vorgelegt worden sein.
  • Die Aufnahme-/Ausschluss-Kriterien werden überprüft und verwendet, um die potentielle Eignung jedes Patienten für die Untersuchung zu bestimmen.
  • Die Zeit zur Reperfusion nach AMI wird, wenn möglich, aufgezeichnet.
  • 4.2.a Medizinische Geschichte, körperliche Untersuchung, Vitalfunktionen und Elektrokardiogramm
  • Die medizinische Geschichte wird spezifische Fragen beinhalten, die eine Identifikation der zugrunde liegenden Herzerkrankung erkauben.
  • Die körperliche Untersuchung wird Messung des Körpergewichts und der Größe und die Beurteilung des Vorliegens oder Fehlens von Lungenrasselgeräuschen, Galoppgeräuschen (S3) mit anhaltender Tachykardie und peripherem Ödem umfassen.
  • Die Vitalfunktionen werden die Messung der Herzfrequenz im Sitzen und BP durch Manschette (Sphygmomanometer) einschließen.
  • Es wird ein EKG mit 12 Ableitungen durchgeführt.
  • 4.2.b Dokumentation von akutem Myokard-Infarkt, links ventrikulärer Dysfunktion und Herzinsuffizienz (heart failure)
  • Die Dokumentation des Index-AMI beinhaltet:
    • 1. Herzenzymanstieg:
    • • Gesamt-CPK > 2 × ULN und/oder
    • • CPK-MB > 10 % des Gesamt-CPK und
    • 2. EKG-Diagnostik von MI (d.h. progressives ST-Segment und T-Welle, entsprechend AMI mit oder ohne Vorliegen pathologischer Q-Wellen).
  • Eine LV-Dysfunktion muss durch LVEF ≤ 40 % durch ein Echokardiogramm, durch Radionuklid-Angiographie oder LV-Angiographie, bestimmt nach dem Index-AMI und vor Randomisierung, dokumentiert sein.
  • Eine Dokumentation von HF umfasst mindestens eins der Folgenden:
    • 1. Lungenödem (bilaterales posttussives Rasseln, das sich mindestens zu einem Drittel bis zu den Lungenflügeln erstreckt, bei Fehlen signifikanter chronischer Lungenkrankheit);
    • 2. Brust-Röntgenaufnahme, die eine Lungenvenen-Kongestion mit interstitiellem oder alveolärem Ödem zeigt; oder
    • 3. beim Abhören Auftreten eines dritten Herztons (S3) mit andauernder Tachykardie (> 100 Schläge pro Minute).
  • Ein klinischer Beweis für HF nach AMI kann transient sein, zu jeder Zeit ab Beginn des Index-AMI vor Randomisierung auftreten. Anzeichen für HF müssen zur Zeit der Randomisierung nicht notwendigerweise vorliegen.
  • 4.2.c Klinische Labortests
  • Klinische Sicherheits-Labortests werden auf den folgenden Parameter durchgeführt. Wenn möglich sollte die Blutentnahme am Morgen erfolgen:
  • Hämatologie:
  • WBC mit differentieller Thrombozyten-Bestimmung (Schätzung nicht akzeptabel)
    RBC
    Hämoglobin
    Hämatokrit Biochemie
    Natrium Glukose
    Kalium alkalische Phosphathase
    Chlorid Gamma Glutamy-Transferase (γ-GT)
    Kalzium SGOT (AST)
    Magnesium SGPT (ALT)
    Phosphat (anorganisch) LDH
    BUN (Harnstoff) Creatin Phosphokinase (CPK)
    Creatinin CPK-MB (nur Screening)
    Gesamtprotein Gesamtcholesterin
    Gesamt-Bilirubin (direct und indirect) LDL-Cholesterin
    Albumin HDL-Cholesterin
    Harnsäure Triglyzeride
    Serum-Schwangerschaftstests für Frauen im gebärfähigen Alter Urinanalyse
    pH Protein
    Spezifisches Gewicht Glukose
    Ketone Blut
  • Der Forscher wird alle Labortestresultate und jeden Anfangslaborbericht überprüfen. Abnormale Vorbehandlungswerte, die eine klinische Intervention erfordern oder die der Forscher als klinisch signifikant ansieht, werden den Patienten von einer Beteiligung an der Studie ausschließen. Alle Labortests werden vom designierten Zentrallabor oder vom örtlichen Labor, das geeignet erscheint, durchgeführt. Für Stellen, die das Zentrallabor verwendet, werden Instruktionen und Materialien zum Sammeln und Transportieren von Proben jeder Untersuchungsstelle vom Zentrallabor zur Verfügung gestellt.
  • 4.2.d Killip-Klasse
  • Die aktuelle Killip-Klasse des Patienten wird wie folgt bestimmt:
    • Klasse I: Fehlen von Rasselgeräusch (Atemgeräusch) und einem dritten Herzton
    • Klasse II: Rasseln bis zu 50 % jedes Lungenflügels oder Vorliegen des dritten Herztons
    • Klasse III: Rasseln in mehr als 50 % jedes Lungenflügels
    • Klasse IV: kardiogener Schock (resultierend aus dem Abfall des Herzminutenvolumens, was sekundär zu einer ernsten Herzkrankheit, üblicherweise AMI, führt).
  • 4.2.e New York Heart Association (NYHA)-Funktionsklassifizierung
  • Die aktuelle NYHA-Funktionsklassifizierung des Patienten wird wie folgt bestimmt werden:
    • Klasse I: Keine Symptome bei normaler körperlicher Aktivität
    • Klasse II: Symptome bei normaler körperlicher Aktivität, nicht aber im Ruhezustand
    • Klasse III: Symptome bei geringerer als normaler körperlicher Aktivität, nicht aber im Ruhezustand
    • Klasse IV: Symptome im Ruhezustand vorhanden.
  • 4.2.f Beurteilung der Lebensqualität
  • Patienten, die in den USA, in Großbritannien, Spanien, Kanada, Brasilien, Deutschland, Belgien, Frankreich, den Niederlanden und Argentinien an den Untersuchungen beteiligt sind, werden die folgende QOL-Beurteilungen während des Screening-Zeitraums und vor der ersten Dosis der Studienmedikation abgeben.
  • 1. der Kansas City-Kardiomyopathie-Fragebogen (KCCQ):
  • Dieses Krankheits-spezifische Instrument für Patienten mit HF wurde umfangreich getestet und bestätigt, so dass die Genauigkeit seiner Beurteilungen sichergestellt ist. Es quantifiziert den gesamten Bereich des Gesundheitszustands, wie er nach dem HF-Syndrom beeinträchtigt ist. Der 23-Punkte KCCQ quantifiziert in spezifischer Weise Symptome (Häufigkeit, Schwere und Veränderung mit der Zeit), Funktion (körperliche und soziale) und Lebensqualität. Krankheits-spezifische Messwerte haben sich wiederholt als empfindlicher gegenüber klinischen Änderungen als Messwerte des allgemeinen Gesundheitszustands erwiesen und der KCCQ sollte eine aussagekräftige Beurteilung des Einflusses von Eplerenon auf den Gesundheitszustand von Patienten liefern (Spertus JA, et al. Am J Cardiol 1994; 74:1240–1244).
  • 2. Kurzform-Gesundheitsüberwachung mit 12 Punkten (SF-12):
  • SF-12 ist ein allgemeiner 12-Punkte-Fragebogen, der eine zusammenfassende Gesamtbeurteilung der körperlichen und mentalen Gesundheit liefern kann (Jenkinson C et al. J Public Health Med 1997; 19:179–186). Anders als der KCCQ ist er für HF nicht spezifisch und wird die gesundheitlichen Beschränkungen erfassen, die durch andere ko-morbide Krankheitsbilder auferlegt werden. Dennoch sind für dieses Instrument Bevölkerungsnormen verfügbar und werden ein Benchmarking der Patientengruppen gegenüber anderen Studien erlauben (einschließlich solcher für die Behandlung verschiedener Krankheiten).
  • 3. EuroQoL-Gesundheitsbewertungsskala:
  • Die EuroQoL quantifiziert drei Funktionslevel in fünf unterschiedlichen allgemeinen Domänen (Kind P. The EuroQoL instrument: an index of health-related quality of life. In: Spilker B, ed. Quality of life and pharmacoeconomics in clinical trials. 2. Ausg.: Philadelphie: Lippincott-Raven; 1996:191–201). Die Skala schließt ein „Feeling-Thermometer" ein: Es besteht aus sechs Fragen und kann den Bereich des Gesundheitsstatus in einer einzigen Zahl (Leistung) erstellen. welche für die geplanten wirtschaftlichen Analysen dieses Versuchs verwendet werden kann (Torrence GW. J Health Econ 1986: 5:1–30).
  • 4. Skala der Resultate einer medizinischen Studie über Depressionen (MOS-D):
  • Die MOS-D wurde zur Verwendung in der National Study of Medical Outcomes als Screening-Mittel für Depressionskrankheiten bei einer medizinischen Patientengruppe entwickelt (Burnham MA et al. Med Care 1988; 26:775–789). Sie besteht aus acht Punkten, die vom Diagnostic Interview Schedule (DIS) und dem Center für Epidemiological Studies Depression Scale (CES-D) ausgearbeitet wurden und die keine somatischen Indikatoren für Depression, einem verwechselbaren Depressionsmarker unter Patienten mit HF, verwenden. Die MOS-D hat ausgezeichnete Empfindlichkeit (93 % (95 % CI 86–97)) und gute Spezifität (72 % (95 % CI 68–76)). Die MOS-D wird sowohl für eine Unterscheidung klinisch relevanter Untergruppen an der Basislinie (d.h. deprimierte Patienten gegenüber nicht deprimierten Patienten) für die sekundären und tertiären Ziele der Definition von Basislinien-Vorhersage mit größerem Nutzen (Resultate bezüglich Mortalität und Gesundheitszustand) von Eplerenon als auch als Beurteilung des Ansprechens von Depression auf die Behandlung mit Eplerenon – ein zusätzliches zweites Ziel dieser Studie – verwendet.
  • 5. Kurze Zusammenstellung des Symptoms Angst (BSI-A):
  • Die BSI-A ist eine kürzere Alternative zu der überarbeiteten Symptom-Checkliste 90. Sie umfasst sechs Punkte, die Angst messen (Derogatis LR, Melisaratos N. Psychol Med 1993; 13:595–605). Wie die MOS-D hat sie den Vorteil, dass sie keine körperlichen Indikatoren des Gemütszustands verwendet, die den Grad des Gemütszustands bei Patienten mit kardiovaskulärer Krankheit überbewerten können. Die BSI-A hat eine hohe interne Konsistenz (Cronbach's alpha = 0,85) und eine gut eingeführte konvergente, unterscheidende und Vorhersage-Gültigkeit. In der erschienenen Literatur über die Verbindung zwischen Angst und kardiovaskulärer Krankheit wird die Basislinien-Angst verwendet, um unterschiedliche Effekte der Eplerenon-Therapie auf den Gesundheitszustand und die Mortalität (sekundäre und tertiäre Aufgaben dieser Untersuchung) zu beurteilen. Die Kürze und die ausgezeichneten psychometrischen Eigenschaften der BSI-A machen diese Messung zum Einbrechen in dieses neue Untersuchungsgebiet exzeptionell.
  • 42.a Blutprobe zur DNA-Analyse
  • Es wird eine 30 ml-Blutprobe für eine DNA-Analyse erhalten werden. Aus dieser Probe werden 20 ml in Röhrchen, die EDTA enthalten. gegeben und 10 ml werden in Röhrchen gegeben, die Natriumcitrat enthalten. Die Röhrchen werden bis zur Sammlung durch den Kurier bei 4°C gehalten und vom Kurier unverzüglich zu dem designierten Labor befördert.
  • 4.2.h Aufnahme von Patienten
  • Nach dem Screening werden in Frage kommenden Patienten der Reihe nach Untersuchungsnummern gegeben. Außerdem werden sie durch die ersten, mittleren und letzten Initialen identifiziert. Wenn der Patient keine mittleren Initialen hat, wird ein Gedankenstrich verwendet.
  • 4.3 Belhandlungszeitraum
  • 4.3.a Gleichzeitige Medikationen
  • Kalium-sparende Diuretika und Spironolacton werden für die Dauer dieser Studie untersagt. In diesem Versuch gibt es keine anderen Beschränkungen bei gleichzeitigen Medikationen. Eine Medikation wird zugelassen, wenn sie nach Meinung des Forschers notwendig ist. Patienten sollten jede zusätzliche Medikation (einschließlich (over-the-counter [OTC]-Arzneimittel) ohne vorherige Genehmugung des Forschers vermeiden.
  • Für alle gleichzeitigen Medikationen müssen das Datum für Beginn und Ende wie auch der Grund für die Verwendung mit dem geeigneten CRF aufgezeichnet werden. Für ausgewählte gleichzeitige Medikationen (einschließlich ACE-I, AII-Antagonisten, Antiarrhythemika, Anticoagulantien, Antiplättchenmittel, β-Blocker, Kalzium-Kanalblocker, Digoxin, Diuretika, Magnesiumergänzungen, Kaliumergänzungen und α-Blocker) müssen die Dosis wie auch Datum des Beginns und Endes mit einem geeigneten CRF aufgezeichnet werden. Alle Änderungen bei diesen ausgewählten gleichzeitigen Medikationen müssen mit dem geeigneten CFR aufgezeichnet werden.
  • 4.3.b Basislinien-Untersuchung 1 und Randomisierung (Tag 0)
  • Eine Randomisierung muss zwischen 3 Tagen (> 48 Stunden) und 10 Tagen nach Einsetzen eines AMI (frühester Beginn von Symptomen), vorzugsweise vor Entlassung aus dem Krankenhaus, erfolgen.
  • Bei der Untersuchung 1 (Tag 0) werden Patienten bezüglich der Eignung für den Behandlungszeitraum beurteilt. Die Beurteilungen bei der Untersuchung 1 umfassen:
    • 1. Herzfrequenz im Sitzen und Manschetten-BP im Sitzen;
    • 2. Bestimmung der NYHA-Funktionsklassifizierung (s. Abschnitt 4.2.e):
    • 3. Aufzeichnung gleichzeitiger Medikationen:
    • 4. Bestimmung der Einschluss-/Ausschluss-Kriterien (s. Abschnitte 3.2b und 3.2.c).
  • Jedem geeigneten Patienten wird die nächste verfügbare vierstellige Patientennummer zugeteilt und er wird die Behandlung erhalten. die nach einem Computer-erzeugten Randomisierungsplan, der bei Searle vor Beginn der Untersuchung erstellt worden war, zugeordnet ist.
  • Die Patienten werden eine Vierwochen-Zuteilung der Doppelt-Blind-Untersuchungsmedikation erhalten und werden erneut angewiesen, jeden Morgen eine Tablette mit Wasser oder wie es anders vom Forscher bestimmt wurde zu nehmen.
  • 4.3.c Sicherheits-Laborbeurteilungen (48 Stunden nach Randomisierung)
  • Die Serum-Kalium-Spiegel werden 48 Stunden nach Initiierung der Dosierung bestimmt. Wenn möglich, sollte Blut für diese Messung am Morgen entnommen werden. Wenn zu irgendeiner Zeit während der Untersuchung der Serum-Kalium-Spiegel > 5,5 mÄq/l, aber < 6,0 mÄq/l ist, wird die Dosis der Studienmedikation auf die nächstniedrigere Dosis reduziert werden, z.B. 25 mg QD in 25 mg QOD, 25 mg QOD in zeitweiliger Unterbrechung. Der Serum-Kalium-Spiegel muss innerhalb einer Woche nach jeder Dosiseinstellung bestimmt werden. Dosiseinstellungen werden auf der Basis des jüngsten Serum-Kalium-Spiegels durchgeführt. Wenn zu irgendeiner Zeit während der Studie der Serum-Kalium-Spiegel > 6,0 mÄq/l ist, muss die Studienmedikation zeitweilig unterbrochen werden. Wenn die Studienmedikation zeitweise unterbrochen wird, kann sie mit einer Tablette QOD wieder begonnen werden, wenn das Serum-Kalium < 5,5 mÄq/l und kann gemäß Abschnitt 3.6, Tabelle 20, titriert werden. Bezüglich detaillierter Dosierungsinstruktionen und Wiederaufnahme der Studienmedikation s. Abschnitt 3.6. Wenn der Serum-Kalium-Spiegel zu einer beliebigen Zeit während der Studie konstant > 6,0 mÄq/l ist, muss die Studienmedikation endgültig abgebrochen werden.
  • 4.3d Untersuchung 2 (1 Woche ± 3 Tage nach Randomisierung)
  • Die folgenden Verfahren werden nach einer Woche Behandlung durchgeführt werden:
    • 1. Herzfrequenz im Sitzen und Manschetten-BP im Sitzen:
    • 2. Blutentnahme für den Serum-Kalium-Spiegel. Wem möglich sollte Blut am Morgen entnommen werden;
    • 3. Bestimmung der NYHA-Funktionsklassifizierung (Abschnitt 4.2.e);
    • 4. Bestimmung der Endpunkte (s. Abschnitt 2.0);
    • 5. Aufzeichnung neuer gleichzeitiger Medikationen und Dosisänderungen für ausgewählte Medikationen (s. Abschnitt 4.3.a):
    • 6. Aufzeichnung nachteiliger Events;
    • 7. Zählung wieder aufgenommener Medikationen und Aufzeichnung der Befolgung.
  • Wenn zu irgendeiner Zeit während der Studie der Serum-Kalium-Spiegel > 5,5 mÄq/l, aber < 6,0 mÄq/l ist, wird die Dosis der Studienmedikation auf die nächst niedrigere Dosis reduziert, z.B. 50 mg QD (2 Tabletten) auf 25 mg QD (1 Tablette), 25 mg QD in 25 mg QOD, 25 mg QOD in zeitweiliger Unterbrechung. Der Serum-Kalium-Spiegel ist innerhalb einer Woche nach jeder Dosiseinstellung zu bestimmen. Dosiseinstellungen werden auf der Basis des jüngsten Serum-Kalium-Spiegels durchgeführt. Wenn zu irgendeiner Zeit während der Untersuchung der Serum-Kalium-Spiegel ≥ 6,0 mÄq/l ist, muss die Studienmedikation zeitweilig unterbrochen werden. Wenn die Studienmedikation zeitweise unterbrochen wird, kann sie mit einer Tablette QOD erneut begonnen werden, wenn das Serum-Kalium < 5,5 mÄq/l ist und kann nach Abschnitt 3.6, Tabelle 20, titriert werden. Bezüglich detaillierter Dosierungsinstruktionen und Instruktionen zum Wiederbeginn einer Studienmedikation s. Abschnitt 3.6. Wenn zu irgendeiner Zeit während der Untersuchung der Serum-Kalium-Spiegel konstant ≥ 6,0 mÄq/l ist, muss die Studienmedikation endgültig abgebrochen werden.
  • 4.3.e Untersuchung 3 ( 4 Wochen ± 3 Tage nach Randomisierung)
  • Die folgenden Verfahren werden nach vier Woche Behandlung durchgeführt:
    • 1. Herzfrequenz im Sitzen und Manschetten-BP im Sitzen;
    • 2. Klinische Sicherheits-Laborblutuntersuchung, einschließlich Kalium (s. Abschnitt 42.c);
    • 3. Klinische Sicherheits-Urinprobe zur Urinanalyse (s. Abschnitt 4.2.c);
    • 4. Bestimmung der NYHA-Funktionsklassifizierung (Abschnitt 4.2.e);
    • 5. Bestimmung der Endpunkte (s. Abschnitt 2.0);
    • 6. QOL-Bestimmunagn (s. Abschnitt 4.2.f);
    • 7. Aufzeichnung neuer gleichzeitiger Medikationen und Dosisänderungen für ausgewählte Medikationen (s. Abschnitt 4.3.a):
    • 8. Aufzeichnung nachteiliger Ereignisse;
    • 9. Zählung zurückgebrachter Medikationen und Aufzeichnung der Befolgung;
    • 10. Verteilung einer Dreimonats-Abgabe der Studienmedikation mit einer Medikations-Tageskarte.
  • Bei dieser Untersuchung wird der Patient instruiert, mit 25 mg QD Eplerenon/Plazebo fortzufahren. Wenn der Serum-Kalium-Spiegel, der bei dieser Untersuchung gemessen wird, < 5,0 mÄq/l ist, wird die Untersuchungsstelle mit dem Patienten in Kontakt treten und den Patienten anweisen, die Dosis auf zwei Tabletten pro Tag zu erhöhen. Wenn das Serum-Kalium in der Woche 4 > 5,0 mÄq/l, aber < 5,0 mÄq/l in Woche 5 ist, wird die Dosis des Studienarzneimittels auf 50 mg QD (2 Tabletten) erhöht. In diesem Fall muss das Serum-Kalium in Woche 6 untersucht werden. Wenn zu irgendeinem Zeitpunkt während der Untersuchung der Serum-Kalium-Spiegel > 5,5 mÄq/l, aber < 6,0 mÄq/l ist, wird die Dosis der Studienmedikation auf die nächstniedrigere Dosis verringert, d.h. 50 mg QD (2 Tabletten) auf 25 mg QD (1 Tablette), 25 mg QD auf 25 mg QOD, 25 mg QOD auf zeitweilige Unterbrechung. Der Serum-Kalium-Spiege1 muss innerhalb einer Woche nach jeder Dosiseinstellung bestimmt werden. Dosiseinstellungen müssen auf dem jüngsten Serum-Kalium-Spiegel basieren. Wenn zu irgendeiner Zeit während der Untersuchung der Serum-Kalium-Spiegel > 6,0 mÄq/l ist, muss die Studienmedikation zeitweilig unterbrochen werden. Wenn die Studienmedikation zeitweise unterbrochen wird, kann sie mit einer Tablette QOD wieder begonnen werden, wenn das Serum-Kalium < 5,5 mÄq/l ist, und tritiert werden, wie es in Abschnitt 3.6, Tabelle 20, beschrieben ist. Bezüglich detaillierter Dosierungsinstruktionen zum Wiederaufnehmen einer Studienmedikation s. Abschnitt 3.6. Wenn zu irgendeiner Zeit während der Studie der Serum-Kalium-Spiegel konstant > 6,0 mÄq/l ist, muss die Studienmedikation endgültig abgebrochen werden.
  • 4.3.f Sicherheits-Laborbeurteilung (5 Wochen nach Randomisierung)
  • Der Serum-Kalium-Spiegel ist in Woche 5 für alle Patienten zu bestimmen. Für Patienten, deren Dosisspiegel in Woche 4 nicht erhöht war, kann die Dosis der Studienmedikation auf 2 Tabletten QD erhöht werden, wenn das Serum-Kalium < 5,0 mÄq/l ist. Wenn die Dosis bei dieser Untersuchung erhöht ist, ist der Serum-Kalium-Spiegel innerhalb einer Woche zu bestimmen. Wenn möglich sollte Blut für diese Messung am Morgen entnommen werden.
  • Wenn zu irgendeiner Zeit während der Untersuchung der Serum-Kalium-Spiegel > 5,5 mÄq/l, aber < 6,0 mÄq/l ist, wird die Dosis der Studienmedikation auf die nächst niedrigere Dosis reduziert, z.B. 50 mg QD (2 Tabletten) auf 25 mg QD (1 Tablette), 25 mg QD in 25 mg QOD, 25 mg QOD in zeitweiliger Unterbrechung. Der Serum-Kalium-Spiegel ist innerhalb einer Woche nach jeder Dosiseinstellung zu bestimmen. Dosiseinstellungen müssen auf der Basis des jüngsten Serum-Kalium-Spiegels erfolgen. Wenn zu irgendeiner Zeit während der Untersuchung der Serum-Kalium-Spiegel > 6,0 mÄq/l ist, muss die Studienmedikation zeitweilig unterbrochen werden. Wenn die Studienmedikation zeitweise unterbrochen wird, kann sie mit einer Tablette QOD erneut begonnen werden, wenn das Serum-Kalium < 5,5 mÄq/l ist und kann nach Abschnitt 3.6, Tabelle 20, titriert werden. Bezüglich detaillierter Dosierungsinstruktionen und Instruktionen zum Wiederbeginn einer Studienmedikation s. Abschnitt 3.6. Wenn zu irgendeiner Zeit während der Studie der Serum-Kalium-Spiegel konstant > 6,0 mÄq/l ist, muss die Studienmedikation endgültig abgebrochen werden.
  • 4.3.g Untersuchungen ab Untersuchung 4 (3 Monate ± 10 Tage nach Randomisierung und alle 3 Monate danach)
  • Nach dreimonatiger Behandlung und alle drei Monate danach werden die folgenden Verfahren durchgeführt:
    • 1. Herzfrequenz im Sitzen und Manschetten-BP im Sitzen;
    • 2. Klinische Sicherheits-Laborblutuntersuchung, einschließlich Kalium und klinische Sicherheits-Urinprobe zur Urinanalyse (s. Abschnitt 4.2.c) werden in den Monaten 3, 6, 12, 18, 24 und alle 6 Monate danach, solange wie die Studie fortgesetzt wird, durchgeführt. Eine Blutentnahme für Serum-Kalium wird nur in den Monaten 9, 15, 21 und alle 3 Monate danach, solange wie die Studie dauert, durchgeführt.
    • 3. Bestimmung der NYHA-Funktionsklassifizierung (Abschnitt 4.2.e);
    • 4. Bestimmung der Endpunkte (s. Abschnitt 2.0);
    • 5. QOL-Bestimmungen werden in den Monaten 3, 6 und 12 (s. Abschnitt 4.2.f) durchgeführt;
    • 6. Aufzeichnung neuer gleichzeitiger Medikationen und Dosisänderungen für ausgewählte Medikationen (s. Abschnitt 4.3.a);
    • 7. Aufzeichnung ungünstiger Ereignisse;
    • 8. Zählung zurückgebrachter Medikationen und Aufzeichnung der Befolgung:
    • 9. Verteilung einer Dreimonats-Lieferung der Studienmedikation mit einer Medikations-Tageskarte.
  • Wenn zu irgendeiner Zeit während der Untersuchung der Serum-Kalium-Spiegel > 5.5 mÄq/l, aber < 6,0 mÄq/l ist, wird die Dosis der Studienmedikation auf die nächst niedrigere Dosis reduziert, z.B. 50 mg QD (2 Tabletten) auf 25 mg QD (1 Tablette), 25 mg QD in 25 mg QOD, 25 mg QOD in zeitweiliger Unterbrechung. Der Serum-Kalium-Spiegel ist innerhalb einer Woche nach jeder Dosiseinstellung zu bestimmen. Dosiseinstellungen müssen auf der Basis des jüngsten Serum-Kalium-Spiegels erfolgen. Wenn zu irgendeiner Zeit während der Untersuchung der Serum-Kalium-Spiegel ≥ 6,0 mÄq/l ist, muss die Studienmedikation zeitweilig unterbrochen werden. Wenn die Studiemnedikation zeitweise unterbrochen wird, kann sie mit einer Tablette QOD erneut begonnen werden, wenn das Serum-Kalium < 5,5 mÄq/l ist und kann nach Abschnitt 3.6, Tabelle 20, titriert werden. Bezüglich detaillierter Dosierungsinstruktionen und Instruktionen zum Wiederbeginn einer Studienmedikation s. Abschnitt 3.6. Wenn zu irgendeiner Zeit während der Studie der Serum-Kalium-Spiegel konstant > 6,0 mÄq/l ist, muss die Studienmedikation endgültig abgebrochen werden.
  • 4.3.h Abschließende Untersuchung oder vorzeitiger Abbruch der Studienmedikation
  • Bei der abschließenden Untersuchung werden die folgenden Verfahren durchgeführt:
    • 1. Herzfrequenz im Sitzen und Manschetten-BP im Sitzen;
    • 2. körperliche Untersuchung;
    • 3. Elektrokardiogramm mit 12 Ableitungen;
    • 4. Klinische Sicherheits-Laborblutuntersuchung, einschließlich Kalium (s. Abschnitt 4.2.c);
    • 5. Klinische Sicherheits-Urinprobe zur Urinanalyse (s. Abschnitt 4.2.c);
    • 6. Bestimmung der NYHA-Funktionsklassifizierung (Abschnitt 4.2.e);
    • 7. Bestimmung der Endpunkte (s. Abschnitt 2.0);
    • 8. QOL-Bestimmungen (s. Abschnitt 4.2.f);
    • 9. Aufzeichnung neuer gleichzeitiger Medikationen und Dosisänderungen für ausgewählte Medikationen (s. Abschnitt 4.3.a):
    • 10. Aufzeichnung ungünstiger Ereignisse;
    • 11. Zählung zurückgegebener Medikationen und Aufzeichnung der Befolgung. Abnormalen Befunden bei der Enduntersuchung sollte vom Forscher nachgegangen werden, bis sie zufriedenstellend geklärt sind.
  • 4.4 Endgültiger Abbruch der Studienmedikation vor Studienbeendigung
  • Wenn ein Patient aus irgendeinem Grund die Studienmedikation endgültig abbricht, bevor die Studie beendet ist, muss der Grund für einen derartigen Abbruch in die Permanent Cessation of Study Drug Form aufgenommen werden. Der endgültige Abbruch der Studienmedikation muss auch vom Koordinator oder vom Forscher beim IVRS-Zentrum registriert werden. Der Patient muss die in Abschnitt 4.3.h, abschließende Untersuchung oder vorzeitiger Abbruch der Untersuchungsmedikation, beschriebenen Verfahren durchgemacht haben und geeignete CRFs müssen vollständig sein. Alle Daten des Patienten vor Abbruch der Studienmedikation werden für G.D. Searle & Co. zugänglich gemacht und der Patient wird weiterhin per Telefon alle drei Monate bis zum Ende der Studie auf Endpunkte überwacht.
  • Ein Patient kann die Studienmedikation aus einem der folgenden Gründe endgültig abbrechen:
    • 1. Unfähigkeit, die Studienmedikation zu vertragen.
    • 2. Andauernder Serum-Kalium-Spiegel ≥ 6,0 mÄq/l, wenn der Patient die niedrigste Dosis erhält (1 Tablette QOD).
    • 3. Schwangerschaft.
    • 4. Administrative Gründe.
    • 5. Ein beliebiger anderer Grund, der nach Meinung des Forschers im Interesse des Schutzes des Patienten liegt.
    • 6. Verlangen des Patienten, sich zurückzuziehen. Der Patient hat das Recht, sich zu jeder Zeit aus beliebigem Grund zurückzuziehen.
    • 7. Behandlung mit Spironolacton.
  • Es ist klar, dass übermäßiges Beenden die Studienmedikation nicht aussagekräftig machen kann; daher sollte ein unnötiges Beenden der Medikation vermieden werden. Eine klare Beschreibung der Versuchsverfahren für die Patienten und ihr Einverständnis in schriftlicher Form ist nicht nur eine Muss-Vorschrift. sondern zur Begrenzung unnötiger Medikationsbeendigung essentiell.
  • 5.0 Statistik
  • 5.1 Probengrößen-Justifizierung
  • 5.1.a Probengröße und Mortalitätsannahmen
  • Randomisierte Patienten werden überwacht bis 1.012 Todesfälle aufgetreten sind. Diese Zahl wird die über 90 %ige Fähigkeit liefern, im Vergleich zur Plazebo-Gruppe, eine 18.5 %ige Reduktion der Todesrate nachzuweisen. Wenn im ersten Jahr die Plazebo-Mortalitätsrate in der Plazebogruppe 15 % oder höher ist und bis zu 6200 Patienten über einen Zeitraum von 18 Monaten involviert sind, sollte die Zielzahl von 1.012 Toten innerhalb der ersten 30 Monate des Versuchs auftreten (18 Monate Eintragung plus 12 Monate Überwachung, nachdem der letzte Patient aufgenommen wurde).
  • Um die erforderliche Anzahl von Patienten und die Dauer der Verlaufskontrolle zur Erreichung dieser Todesfälle abzuschätzen, wurden Daten aus drei Versuchen berücksichtigt. In diesen Versuchen lag die Ein-Jahres-Mortalitätsrate für die Gruppen, die eine aktive Behandlung erhielten, im Bereich von 12 % bis 23 %. Im AIRE-Versuch, der in mehreren europäischen Ländern durchgeführt wurde, und im TRACE-Versuch, der in Dänemark durchgeführt wurde, lagen die Mortalitätsraten im ersten Jahr in den aktiven Gruppen (ACE-I) bei 16 % bzw. 23 % (Køber L et al. N Engl J Med 1995; 333:1670–1676). Im AIRE-Versuch war die Rate im ersten Jahr unter allen randomisierten Patienten, die kein Digoxin erhalten hatten, etwa 12 % (etwa 17 % bei Patienten, die Digoxin erhielten). Im GISSI-3-Versuch war bei Patienten, die für Lisinopril randomisiert waren und die den Tag 3 mit Killip-Klasse > I erlebten, die Mortalität im ersten Jahr 22 %; für diese Patienten wurde die ACE-I-Behandlung nach 42 Tagen gestoppt, aber mehr als 50 % von ihnen erhielten eine Langzeitbehandlung. Die Tabelle unten gibt die erforderliche Anzahl der Patienten und die Dauer der Verlaufskontrolle, basierend auf drei verschiedenen Schätzung, für die Plazebo-Mortalitätsrate innerhalb eines Jahre an (12 %, 15 % und 18 %). Diese Resultate wurden unter Verwendung von Software erhalten, die von Shih, 1995, beschrieben wurde (Shih JH. Controlled Clinical Trials 1995; 16:395–407).
  • Die Berechnungen nehmen eine abnehmende Mortalitätsgefahr ähnlich der, die bei der aktiven Behandlungsgruppe des ACE-I-Versuchs zu sehen war, an. Ähnliche Resultate wurden unter Verwendung der Resultate auch dem TRACE-Versuch erhalten. Es wurden eher die aktiven Gruppen als die Plazebogruppen dieser ACE-I-Versuche verwendet, da der aktuelle Versuch eine Hintergrundmedikation, einschließlich ACE-I. für alle Patienten erlauben wird. Es wird auch angenommen, dass das Risikoverhältnis zwischen den zwei Behandlungsgruppen über die Zeit konstant ist (proportionale Risiken) und dass eine größere Rekrutierungsrate in den letzten 12 Monaten des Eintragungszeitraums als in den ersten sechs Monaten auftreten wird.
  • Figure 01190001
  • Die Mortalitätsreduktion im Verlauf der Studie war im AIRE-Versuch 27 % und im TRACE-Versuch 22 %. Im Verlauf des aktuellen Versuchs wird ein geringerer Behandlungseffekt als in den früheren Versuchen erwartet, da erwartet wird, dass die aktiven Behandlungsgruppen in den früheren Versuchen denen der Plazebogruppe im aktuellen Versuch ähnlicher sich. Daher wurden Reduktionen bei der Moralität im ersten Jahr von 15 %, 18,5 % und 22 % bei den Probengrößen-Szenarien angenommen. Es wird betont, dass im jüngeren RALES-Versuch (17) das aktive Agents mit demselben Wirkmechanismus wie Eplerenon trotz einer unterschiedlichen Patienten-Bevölkerungsgruppe eine über 30 %ige Reduktion bei der Mortalität im Vergleich zu Plazebo erreichte. Im RALES-Versuch erhielten die meisten Patienten in jeder Behandlungsgruppe zusätzlich zu ihrer Studienmedikation eine Standardtherapie.
  • 5.1.b Ausfall bei der Befolgung
  • Die Probengrößenbestimmungen waren nicht für Verluste bei der Verlaufsverfolgung eingestellt, da die Studienkonzeptverfahren erwarten, dass der Ausfall unter 1 % gehalten wird.
  • 5.2 Basislinien- und demografische Analyse
  • Die Vergleichbarkeit von Behandlungsgruppen bezüglich der Basislinienfaktoren und demografischer Faktoren wird unter Verwendung von t-Tests für kontinuierliche variable und Tests der kleinsten Fehler-Quadrate auf bestimmte Variablen untersucht.
  • 5.3 Wirksamkeitsanalyse
  • 5.3.a Primäre und sekundäre Endpunkte
  • Alle statistischen Analysen der primären und sekundären Endpunkte werden dem „intention-to-treat-principle" folgen. Die Daten von randomisierten Patienten werden entsprechend der ursprünglichen Behandlungszuordnung für die Patienten analysiert und alle Patienten werden bezüglich der Mortalität und anderer essentieller Endpunkte für die Dauer der Studie beobachtet und zwar ungeachtet der Befolgung, mit der die Studienmedikation eingenommen wurde.
  • Für jeden Endpunkt wird die „time-to-event" analysiert, wobei der Logrank-Test beim Gesamtlevel von 0,05 verwendet wurde und die Notwendigkeit von Interim-Analysen berücksichtigt wurde. Um in die statistische Analyse aufgenommen zu werden, muss ein beurteilbares Endpunkt-Ereignis durch das Critical Events Committee anerkannt werden (s. Abschnitt 5.5.b). Kaplan-Meier-Kurven werden verwendet, um die verschiedenen „time-to-event"-Verteilungen zusammenzufassen. Erläuternde Analysen dieser Endpunkte unter Verwendung von Basislinien-Charakteristika als Covarianten können unter Verwendung der Cox-Proportionalitäts-Risiko-Regression durchgeführt werden, um relative Risikoraten und 95 %-confidence-Intervalle zu bestimmen.
  • Die Logrank-Tests und die Cox-Regressionsanalysen werden nach geografischer Region gegliedert. Die Regionen werden aus den USA und Kanada; Lateinamerika; Osteuropa und Westeuropa, als auch Australien. Neuseeland, Israel und Südafrika mitbeinhalten soll, bestehen.
  • 5.3.b Lebensqualität
  • Geeignete statistische Methoden werden eingesetzt, um die Lebensqualität (quality of life = QOL) zu analysieren. Instrumente, die zur Analyse eingesetzt werden, umfassen KCCQ, SF-12, EuroQoL Health Rating Scale, MOS-D-Depressions-Skala und die BSI-A-Angst-Skala.
  • 5.3.c Untergruppenanalyse
  • Es werden Untergruppenanalysen für die primären und sekundären Endpunkte durchgeführt. Untergruppen werden auf den Basislinienaufzeichnungen, wie Rasse (schwarz, nicht-schwarz), Geschlecht, Alter, Vorliegen von Diabetes, Ejektionsfraktion, Serum-Kalium, Serum-Kreatinin, Verwendung von β-Blockern, Verwendung von Digoxin, Verwendung von Kalium-Ergänzungsmitteln, erster gegenüber nachfolgendem AMI, Killip-Klasse, Reperfusionsstatus, Hypertensionsgeschichte, HF-Geschichte, Geschichte mit Rauchen, Anginageschichte, Zeit vom Index-AMI bis zur Randomisierung und geografischer Region. Untergruppen, die auf kontinuierlichen Messungen, wie Alter, Ejektionsfraktion, Serum-Kalium und Serum-Kreatinin, basieren, werden mit dem Mittelwert dichotomisiert.
  • 5.4 Sicherheitsanalyse
  • Alle Patienten, die mindestens eine Dosis der Untersuchungsmedikation erhalten, werden in die Sicherheitsanalyse eingeschlossen. Routine-Sicherheitsdaten werden nur von Patienten gesammelt, die die Untersuchungsmedikation noch einnehmen.
  • 5.4.a Symptome und ungünstige Ereignisse
  • Alle ungünstigen Ereignisse werden codiert und von der Behandlungsgruppe zusammengefasst. Das Auftreten von nachteiligen Ereignissen, die eine Notbehandlung erfordern, wird von der Behandlungsgruppe zusammen mit Körpersystem, wie Schwere und Zuordnung, tabellarisch zusammengestellt. Darüber hinaus werden Vorfälle ungünstiger Ereignisse, die die Unterbrechung der Untersuchungsmedikation und ernste ungünstige Ereignisse verursachen, von der Behandlungsgruppe zusammengefasst werden. Nur solche ungünstigen und ernsten ungünstigen Ereignisse, die innerhalb von 30 Tagen nach der letzten Patientendosis der Untersuchungsmedikation auftreten, werden in die Sicherheitsanalyse eingeschlossen.
  • 5.4.b Vitalfunktionen
  • Die Vitalfunktionen werden aufgelistet und für festgelegte Zeiten und Behandlungen zusammengefasst. Änderungen von der Basislinie bei der Herzfrequenz und dem BP werden durch Covarianzanalyse mit dem Basislinienwert als Covariante analysiert werden.
  • 5.4.c Klinische Labortests
  • Klinische Labordaten werden zusammengefasst und Behandlungsgruppen werden verglichen. Innerhalb einer Behandlungsgruppe werden Änderungen ab der Basislinie bis zur Nachbehandlung unter Anwendung eines paarweise durchgeführten t-Tests analysiert. Differenzen zwischen Behandlungsgruppen werden unter Verwendung der Covarianzanalyse mit Basislinienwerden als Covariante beurteilt. Es werden Verschiebungstabellen eingesetzt, um die Verschiebung in Laborwerten grafisch darzustellen. Diese Verschiebungstabellen werden die Laborwerte aufnehmen, die entweder für die Basislinie oder für die Nachbehandlung klinisch relevant hoch oder niedrig sind. Das Auftreten von klinisch relevanten Laborresultaten wird von der Behandlungsgruppe tabellarisch angegeben.
  • 5.5 Komitees
  • Zusammen mit dem Sponsor wird das Leitungskomitee, das aus den Führungsforschern aus jedem beteiligten Land oder jeder beteiligten Region besteht, den Versuch überwachen. Es wird auch einen unabhängigen Datensicherheits-Überwachungsausschuss geben. Alle Endpunkte werden durch ein kritisches Event-Komitee (critical events committee) anerkannt.
  • 5.5.a Leitungskomitee
  • Das Leitungskomitee wird aus den Führungsforschern jedes beteiligten Landes oder jeder beteiligten Region, dem Sponsor und einem unabhängigen Statistiker bestehen. Es wird während der Durchführung des Versuchs für die Versuchsresultate blind bleiben. Es wird die Durchführung und Aufzeichnung des Versuchs, einschließlich Entwicklung des Netzwerks von Forschern, Sicherstellung der fachlichen klinischen Leitung und eines hohen Standards der wissenschaftlichen Qualität und die Erstellung notwendiger Modifikationen am Protokoll überwachen. Die Satzung des Leistungskomitees wird die Verantwortlichkeiten des Komitees definieren.
  • 5.5.b Komitee für kritische Ereignisse (= critical events committee = CEC)
  • Der Zweck des unabhängigen Komitees für kritische Events (CEC) besteht darin, den Grund für alle Endpunktevents für jeden Patienten während dieses Versuchs zu klassifizieren. Dieses Komitee wird die Dokumentation jedes verdächtigen Endpunkevents überprüfen und wird für Behandlungszuweisungen blind bleiben. Das CEC wird die Natur jedes Events beurteilen und festlegen, ob die vorspezifizierten Kriterien für die Endpunkte gegeben waren. Die CEC-Satzung wird die Verantwortlichkeiten des Komitees definieren.
  • 5.5.c Datensicherheits-Überwachungsausschuss (= Data Safety Monitoring Board, DSMB) und Interims-Analysen
  • Ein unabhängiger DSMB wird aufgestellt, um die Sicherheit und Wirksamkeit des Versuchs zu überwachen und zu bestimmen, ob ausreichend Behandlungsdifferenzen vorliegen, um den Versuch vorzeitig zu beenden. Der DSMB wird aus fünf Mitgliedern bestehen: vier Kardiologen, Fachleute bei der Diagnose von Herzinsuffizienz (bzw. Herzversagen) und seiner Progression und ein medizinischer Statistiker, Experte bei der Analyse von klinischen Versuchsdaten. Ein Mitglied wird als Vorsitzender fungieren. Kein Mitglied des DSMB wird als Forscher für die Untersuchung arbeiten. Die DSMB-Satzung wird die Verantwortlichkeiten des Komitees definieren.
  • Entscheidungen über einen frühen Untersuchungsschluss zur Wirksamkeit werden von einer Grenze des O'Brien-Fleming-Typs mit einer LanDeMets-alpha-Ausgabenfunktion getroffen. Empfehlungen des DSMB werden dem Vorsitzenden des Leitungskomitees, das für einen Abbruch verantwortlich ist, berichtet.
  • Um die Blindheit bei Searle und anderen Untersuchungsbeteiligten aufrecht zu erhalten, wird eine externe statistische Gruppe alle Aspekte der Interims-Berichte erstellen und direkt dem DSMB mitteilen.
  • 5.6 IVRS-Center
  • Zur Behandlungszuteilung und Verfolgung einer Rekrutierung der Probennahme und der Medikationslieferung wird ein IVRS-Center verwendet.

Claims (6)

  1. Verwendung von Eplerenon oder pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung kognitiver Dysfunktion, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Psychose, kognitiver Störung, gekennzeichnet durch ein Symptom oder mehrere Symptome, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Verwirrung, Desorientierung, Gedächtnisstörung und Verhaltensstörungen, Gemütskrankheit, gekennzeichnet durch ein Symptom oder mehrere Symptome, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus bipolarer Störung, andauernden Stimmungsanomalien, verändertem Aktivitätsrhythmus, verändertem Schlaf und verändertem Appetit, Angst, gekennzeichnet durch ein Symptom oder mehrere Symptome, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Panik, Dysphorie, Zwangsvorstellungen, irrationaler Angst, ritualisiertem Verhalten, Zwangshandlungen und Verhaltensmustern, und Persönlichkeitsstörung bei einer Person, die an einem Zustand oder an mehreren Zuständen, ausgewählt aus der Gruppe von Zuständen bestehend aus Herzerkrankung, Nierenerkrankung, Schlaganfall und Gefäßerkrankung, leidet.
  2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die kognitive Dysfunktion Psychose ist, die durch ein Symptom oder mehrere Symptome, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Verhaltensstörung, Unfähigkeit kohärent zu denken, Unfähigkeit, die Realität zu begreifen, falsche Auffassung und abnormale Empfindungen, gekennzeichnet ist.
  3. Verwendung nach den Ansprüchen 1 bis 2, wobei die zu verabreichende Menge an Eplerenon zwischen 0,25 mg und 400 mg pro Tag liegt.
  4. Verwendung nach den Ansprüchen 1 bis 2, wobei die therapeutisch wirksame Menge an Eplerenon, die zu verabreichen ist, zwischen 5 mg und 200 mg pro Tag liegt.
  5. Verwendung nach den Ansprüchen 1 bis 2, wobei die therapeutisch wirksame Menge an Eplerenon, die zu verabreichen ist, zwischen 25 mg und 100 mg pro Tag liegt.
  6. Verwendung nach den Ansprüchen 1 bis 2, wobei die therapeutisch wirksame Menge an Eplerenon, die zu verabreichen ist, zwischen 10 mg und 15 mg pro Tag liegt.
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