DE69203488T2 - Niedrigdosierte getrocknete pharmazeutische Präparate. - Google Patents
Niedrigdosierte getrocknete pharmazeutische Präparate.Info
- Publication number
- DE69203488T2 DE69203488T2 DE69203488T DE69203488T DE69203488T2 DE 69203488 T2 DE69203488 T2 DE 69203488T2 DE 69203488 T DE69203488 T DE 69203488T DE 69203488 T DE69203488 T DE 69203488T DE 69203488 T2 DE69203488 T2 DE 69203488T2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- medicinal agent
- weight
- tablets
- mixture
- steroidal
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title abstract description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 81
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims abstract description 64
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 55
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 45
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 39
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 claims abstract description 26
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 claims abstract description 25
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 claims abstract description 15
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 11
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 claims description 45
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 45
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 44
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims description 25
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 15
- 238000005204 segregation Methods 0.000 claims description 13
- 229960004976 desogestrel Drugs 0.000 claims description 12
- RPLCPCMSCLEKRS-BPIQYHPVSA-N desogestrel Chemical compound C1CC[C@@H]2[C@H]3C(=C)C[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 RPLCPCMSCLEKRS-BPIQYHPVSA-N 0.000 claims description 12
- BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 17alpha-ethynyl estradiol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)(O)C#C)C4C3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N Ethinyl estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N 0.000 claims description 10
- 229960002568 ethinylestradiol Drugs 0.000 claims description 10
- 238000003825 pressing Methods 0.000 claims description 7
- GCKFUYQCUCGESZ-BPIQYHPVSA-N etonogestrel Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3C(=C)C[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GCKFUYQCUCGESZ-BPIQYHPVSA-N 0.000 claims description 6
- 229960005352 gestodene Drugs 0.000 claims description 6
- SIGSPDASOTUPFS-XUDSTZEESA-N gestodene Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](C=C4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 SIGSPDASOTUPFS-XUDSTZEESA-N 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 abstract description 9
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 abstract description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 42
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 29
- GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N Beta-Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N 0.000 description 13
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 10
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 7
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 7
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 6
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 6
- 229930195724 β-lactose Natural products 0.000 description 6
- WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N (+)-Norgestrel Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 5
- 229960004400 levonorgestrel Drugs 0.000 description 5
- IMSSROKUHAOUJS-MJCUULBUSA-N mestranol Chemical compound C1C[C@]2(C)[C@@](C#C)(O)CC[C@H]2[C@@H]2CCC3=CC(OC)=CC=C3[C@H]21 IMSSROKUHAOUJS-MJCUULBUSA-N 0.000 description 5
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 5
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 5
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N Digoxin Natural products O([C@H]1[C@H](C)O[C@H](O[C@@H]2C[C@@H]3[C@@](C)([C@@H]4[C@H]([C@]5(O)[C@](C)([C@H](O)C4)[C@H](C4=CC(=O)OC4)CC5)CC3)CC2)C[C@@H]1O)[C@H]1O[C@H](C)[C@@H](O[C@H]2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)C2)[C@@H](O)C1 LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N 0.000 description 4
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 4
- 229920003110 Primojel Polymers 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 description 4
- 229960005156 digoxin Drugs 0.000 description 4
- LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N digoxin Chemical compound C1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@@H]3C[C@@H]4[C@]([C@@H]5[C@H]([C@]6(CC[C@@H]([C@@]6(C)[C@H](O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)C[C@@H]2O)C)C[C@@H]1O LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N 0.000 description 4
- LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N digoxine Natural products C1C(O)C(O)C(C)OC1OC1C(C)OC(OC2C(OC(OC3CC4C(C5C(C6(CCC(C6(C)C(O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)CC2O)C)CC1O LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 4
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 229960001390 mestranol Drugs 0.000 description 4
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 4
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 4
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- BZKPWHYZMXOIDC-UHFFFAOYSA-N acetazolamide Chemical compound CC(=O)NC1=NN=C(S(N)(=O)=O)S1 BZKPWHYZMXOIDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000571 acetazolamide Drugs 0.000 description 3
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 3
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 3
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 3
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 3
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 3
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 3
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 2
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WDJUZGPOPHTGOT-OAXVISGBSA-N Digitoxin Natural products O([C@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2C[C@@H]3[C@@](C)([C@@H]4[C@H]([C@]5(O)[C@@](C)([C@H](C6=CC(=O)OC6)CC5)CC4)CC3)CC2)C[C@H]1O)[C@H]1O[C@@H](C)[C@H](O[C@H]2O[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](O)C2)[C@@H](O)C1 WDJUZGPOPHTGOT-OAXVISGBSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 2
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 2
- VUHJZBBCZGVNDZ-TTYLFXKOSA-N chlormadinone Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2 VUHJZBBCZGVNDZ-TTYLFXKOSA-N 0.000 description 2
- 229960003996 chlormadinone Drugs 0.000 description 2
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 229940096516 dextrates Drugs 0.000 description 2
- 229960000648 digitoxin Drugs 0.000 description 2
- WDJUZGPOPHTGOT-XUDUSOBPSA-N digitoxin Chemical compound C1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@@H]3C[C@@H]4[C@]([C@@H]5[C@H]([C@]6(CC[C@@H]([C@@]6(C)CC5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)C[C@@H]2O)C)C[C@@H]1O WDJUZGPOPHTGOT-XUDUSOBPSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007580 dry-mixing Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 2
- 238000009477 fluid bed granulation Methods 0.000 description 2
- ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N glyburide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 2
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 229940071117 starch glycolate Drugs 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 2
- WSVLPVUVIUVCRA-ZVYOHNBTSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-2-(hydroxymethyl)-6-[(2r,3s,4r,5r,6r)-4,5,6-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane-3,4,5-triol;hydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-ZVYOHNBTSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 229920003084 Avicel® PH-102 Polymers 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 239000004368 Modified starch Substances 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 230000002730 additional effect Effects 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000000498 ball milling Methods 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 238000000546 chi-square test Methods 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000013066 combination product Substances 0.000 description 1
- 229940127555 combination product Drugs 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000011363 dried mixture Substances 0.000 description 1
- 238000004049 embossing Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 1
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002941 etonogestrel Drugs 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000003152 gestagenic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004580 glibenclamide Drugs 0.000 description 1
- -1 glidants Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 229940116108 lactase Drugs 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002597 lactoses Chemical class 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 230000001050 lubricating effect Effects 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- FJQXCDYVZAHXNS-UHFFFAOYSA-N methadone hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 FJQXCDYVZAHXNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940084921 micronized glyburide Drugs 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940127234 oral contraceptive Drugs 0.000 description 1
- 239000003539 oral contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 229940100486 rice starch Drugs 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000009662 stress testing Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N sulfonylurea Chemical class OC(=N)N=S(=O)=O YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
- Diese Erfindung bezieht sich allgemein auf pharmazeutische Zusammensetzungen, im einzelnen auf Trockenmischungen, Tabletten, Pillen oder Granulate, die wirksame steroide Komponenten enthalten.
- Verfahren zur Herstellung von Tabletten oder anderen festen eher trockenen pharmazeutischen Praparaten sind wohlbekannt. zum Beispiel werden im gut bekannten englischen Text von Chase et al., Remington's Pharmaceutical Sciences, S. 1553 - 1576 (16. Ausgabe 1980, Mack Publ. Co. Easton, PA, USA) ("Remington's") Verfahren zur Herstellung von Tabletten, Kapseln und Pillen und deren entsprechende Komponenten beschrieben.
- Drei Verfahren zur Tablettenherstellung umfassen die "Nassgranulation", "Trockengranulation" und das direkte Pressverfahren.
- Nassgranulationverfahren umfassen Einwaage der Inhaltsstoffe (inklusive ein Lösungsmittel), Mischen der Inhaltsstoffe, deren Granulation, deren Screening in nassem Zustand, deren Trocknung, Trockenscreening, Schmieren und Pressen der resultierenden Mischung in Tabletten. Siehe z.B. Belgisches Patent Nr. 773,064. Solche Verfahren führen zu Tabletten, die wenigstens ausreichende Tabletten-Homogenität aufweisen. Nassgranulationverfahren können einen Nachteil haben, wenn gewisse Lösungsmittel verwendet werden, die aus der Sicht von Umwelt- und Sicherheitsbedenken unerwünscht sind.
- Die Trockenverfahren (Trockengranulation und direktes Pressen) sind speziell geeignet für medizinische Komponenten, die feuchtigkeitsempfindlich sind oder die den mit Nassgranulation verbundenen erhöhten Trocknungstemperaturen nicht widerstehen können.
- Trockengranulationverfahren umfassen weniger Schritte (d.h. Einwaage, Mischen, Mörsern, Trockenscreening, Schmieren und Pressen), wobei Direktpressverfahren ohne Mörsern und normalerweise ohne Trockenscreening auskommen. Diese Trockenverfahren waren bislang jedoch nicht vollständig erfolgreich, wenn es darum ging, eine optimale Tablettenhomogenität bei der Verwendung mit gewissen, hochwirksamen medizinischen Komponenten bereitzustellen. Zum Beispiel benötigen Komponenten wie ausserordentlich hochwirksame Steroide nur sehr geringe Dosen der Komponente pro Tablette (z.B. < 1,0 Milligramm (mg)/100 mg Tablette) und verteilen sich nicht immer vollständig gleichmässig in einer Tablettenmixtur, was dazu führt, dass einige Tabletten relativ hohe Steroidmengen enthalten (d.h. "superpotente Tabletten"), während andere sehr geringe Mengen von Steroid oder möglicherweise überhaupt keines enthalten.
- Ein gebräuchliches, sowohl bei Nass- als auch bei Trockengranulationsverfahren verwendetes, Verdünnungsmittel ist Laktose. Verschiedene Arten von Laktose sind käuflich erhältlich. Es gibt α-Laktosemonohydrat, β-Laktose (auch bekannt als "wasserfreie Laktose DT" und in Direktpressverfahren verwendet), wasserfreie Laktose und sprühgetrocknete Laktose (siehe z.B. Martindale's The Extra Pharmacopoeia, S. 54 (The Pharmaceutical Press, London 28. Ausgabe 1982).
- Gewisse Arten von Laktose werden mit Niedrigdosissteröiden zur Herstellung von Tabletten verwendet. Zum Beispiel werden in U.S. Patent Nr. 4,628,051 von Pasquale wasserfreie Laktose DT (d.h. β-Laktose) und Niedrigdosissteroide umfassende Zusammensetzungen offenbart. Die offenbarten Zusammensetzungen führen bei Anwendung in einem Trockenverfahren zu Tabletten von unzureichender Homogenität (siehe z.B. BEISPIEL II, unten). Ähnliche Zusammensetzungen werden in U.S. Patenten Nr. 4,544,554, 4,616,006 und 4,530,839, ebenfalls von Pasquale, offenbart.
- Weitere Tablettenzusammensetzungen, die Laktose und ein Niedrigdosissteroid umfassen, werden in der Literatur beschrieben. Durch den Einschluss von Polyvinylpyrrolidon ("PVP"), Stearinsäure oder anderen, ausschliesslich in Nassgranulationsverfahren verwendeten Inhaltsstoffen in die Präparateformulierung, kann der Fachmann leicht feststellen, dass ein Nassgranulationsverfahren zur Bildung der Tabletten verwendet wurde. Solche Zusammensetzungen werden in U.S. Patenten Nr. 3,939,264, 3,969,502 und 3,957,982 von Lachnit-Fixson, U.S. Patent Nr. 4,425,339 von Pitchford, U.S. Patent Nr. 4,390,531 von Edgren, U.S. Patent Nr. 3,822,355 von Biological Concepts, Inc., U.S. Patente Nr. 4,378,356 und 4,143,136 von De Jager et al. (Stearinsäure) offenbart.
- U.S. Patent Nr. 3, 671,633 von Sheth offenbart ein Verfahren zur Herstellung von Acetazolamid-Tabletten, das keine vorherige Granulation oder Mörsern benötigt, um kommerziell annehmbare Tabletten zu erhalten. Das Verfahren verwendet kristallines Acetazolamid mit binodaler Grössenverteilung, das z.B. mit 30 - 80 Gewichtsprozent sprühgetrockneter Laktose gemischt wird. Dosierungen von Acetazolamid sind typischerweise 500 Milligramm pro Tablette, deshalb tauchen keine der mit sehr hochwirksamen Drogen verbundenen Probleme auf.
- U.S. Patent Nr. 4,916,163 von Ni offenbart Formulierungen des nicht-steroiden Sulfonylharnstoffs Glyburid mit verbesserter Bioverfügbarkeit, die überwiegend (> 70%) aus sprühgetrockneter Laktose mit relativ enger Siebfraktion bestehen. Die offfenbarten Tabletten umfassen mikronisiertes Glyburid mit einer Oberfläche von mindestens 3 m²/g.
- Tablettenzusammensetzungen, die Steroide in Kombination mit sprühgetrockneter Laktose umfassen, werden ebenfalls offenbart. Zum Beispiel offenbart U.S. Patent Nr. 3,568,828 von Werner orale empfängnisverhütende Tabletten, die hergestellt werden durch Mischen von Mestranol und Chlormadinon in Chloroform, Zugabe von mikrokristalliner Zellulose zur Lösung, Trocknen des Gemischs und nachfolgendes Mischen des getrockneten Gemischs mit sprühgetrockneter Laktose, bevor die Mischung in Tabletten gepresst wird. Obwohl Mestranol und Chlormadinon gleichmässig auf der Zellulose verteilt werden sollten, verwendet das Verfahren noch immer Chloroform, was unter Umweltschutz- und Sicherheitsaspekten unerwünscht ist.
- U.S. Patent Nr. 3, 423, 507 beschreibt pharmazeutische Trockenformulierungen, die zwischen 1,5 und 12,5 Gewichtsprozent Steroid umfassen. Bei der Zubereitung der Tablettenformulierungen wird das Steroid zuerst mit einer gleichen Menge Stärke vermischt, bevor es mit sprühgetrockneter Laktose gemischt wird. Wie in BEISPIEL IV gezeigt (unten) führt das Vormischen von Stärke mit einem sehr niedrig dosierten Steroid vor dem Mischen mit dem sprühgetrockneten Polyalkohol (PROBE 2) zu einem Trockengemisch mit signifikant geringerer Uniformität im Gehalt als Mischungen, worin das Steroid zuerst mit dem sprühgetrockneten Polyalkohol gemischt wird.
- Zusammensetzungen, die Mikrodosis-Quantitäten einer mikronisierten Modelldroge (Salicylsäure, wegen ihrer geringen Wasserlöslichkeit und ihrer Hydrophobizität) und sprühgetrocknete Laktose umfassen, wurden weiter in Nassgranulationsverfahren verwendet, wobei Tabletten mit guter Homogenität produziert wurden. Thiel et al., "Content uniformity of microdose tablets (dosage 1 ug-10 mg) produced by fluid bed granulation of interactive mixtures", J. Pharm. Pharmacol., 38: 335-343 (1986); Thiel und Nguyen, "Fluidized bed granulation of an ordered powder mixture", J. Pharm. Pharmacol., 34: 692-699 (1982); und Thiel et al. "Fluidised bed granulation of an Ordered Powder Mixture Reduces the Potential for Ordered Unit Segregation", Powder Technology, 34: 75-80 (1983) Das Entmischungspotential der Modelldroge war 70 bis 80%, wenn sie ohne die Anwendung einer Nassgranulationstechnik mit sprühgetrockneter Laktose gemischt wurde. Durch die Anwendung einer Nassgranulationstechnik (5% wässrige PVP- Lösung) wurde das Entmischungspotential auf 5,6 bis 10,8% gesenkt.
- Es wurde nun festgestellt, dass durch Trockenmischung von steroiden medizinischen Agentien mit Exzipienten, die ein Entmischungspotential von weniger 10% und eine grössere als 80-prozentige Bindungsaffinität für diese Agentien aufweisen, ein Verfahren mit überraschend guten Eigenschaften in bezug auf Stabilität und Robustheit resultiert, während die resultierenden Trockenmischungen sogar mit sehr hochwirksamen Steroiden sehr homogen in bezug auf die Uniformität des Gehalts sind.
- Die Erfindung umfasst demzufolge pharmazeutische Trockenpräparate, die ultra-niedrige Dosen von einem oder mehr mikronisierten steroiden medizinischen Agentien in Kombination mit einem primären Exzipienten, der eine hohe Bindungsaffinität und ein niedriges Entmischungspotential für das steroide medizinische Agens aufweist, umfassen. Solche Exzipienten umfassen sprühgetrocknete Polyalkohole, granuliertes α-Laktosemonohydrat (im wesentlichen 100% Laktose) und Mischungen davon. Wie hierin verwendet, ist ein steroides medizinisches Agens eines mit einer auf einem Cyclopentanoperhydrophenanthrenrückgrat basierenden chemischen Struktur.
- Die Erfindung umfasst auch ein Verfahren zur Herstellung von stabilen, uniformen Tabletten, die in jeder Tablette vorliegende, fast Identische Mengen von wenigstens einem steroiden medizinischen Agens in einer zwischen 0,005 bis 0,5 Gewichtsprozent variierenden Menge enthalten. Das Verfahren zur Herstellung solcher Tabletten schliesst ein: Trockenmischen von 1 bis 100 Gewichtsanteilen von mindestens einem medizinischen Agens mit 2000 bis 20'000 Gewichtsanteilen des beschriebenen primären Exzipienten. Falls benötigt, können weitere Exzipienten in einer Menge von bis zu neunmal des Gewichts der medizinischen Agens/Laktosemischung mit der Mischung gemischt werden, um eine Mischung zu bilden, die 0,005 bis 0,5 Gewichtsprozent medizinisches Agens in einem Rest von sprühgetrocknetem Polyalkohol, granuliertem α-Laktosemonohydrat, weiteren Exzipienten oder Mischungen davon enthält. Schliesslich wird die resultierende Mischung in Tabletten gepresst, die weniger als 0,5 Gewichtsprozent steroides medizinisches Agens enthalten.
- Die Erfindung schliesst demzufolge weiter eine Trockenmischung ein, die im wesentlichen aus 1 bis 100 Gewichtsteiien von wenigstens einem steroiden medizinischen Agens besteht, das In 2000 bis 20'000 Gewichtsteilen eines primären Exzipienten gleichmässig verteilt ist, der aus uer Gruppe, bestehend aus sprühgetrockneten Polyalkoholen, granuliertem α-Laktosemonohydrat und Mischungen davon, ausgewählt wurde. Diese Trockenmischung wird dann, sofern sie nicht schon in den beschriebenen Proportionen vorliegt, mit weiteren Exzipienten gemischt, um ein von 0,005 bis 0,5 Gewichtsprozent Steroid und 99,5 bis 99,995 Sewichtsprozent ausgewählte Polyalkohole und weitere Exzipienten enthaltende Mischung zu bilden. Diese weiteren Exzipienten sind entweder derselbe Exzipient wie ursprünglich verwendet oder können andere Drogen oder andere Exzipienten sein, die üblicherweise zur Tablettenherstellung benutzt werden (z.B. β-Laktose oder Stärke). Eine Mischung, welche die beschriebenen Proportionen aufweist, kann verwendet werden, um Trockendosisformen wie Kapseln, Tabletten, Puder und kugelige Granulate zu bilden.
- Die beschriebenen Verfahren sind frei von organischen Lösungsmitteln, die aus Gründen der Sicherheit, des Umweltschutzes und der Wirtschaftlichkeit nicht erwünscht sind. Das Nichtverwenden von organischen Lösungsmitteln eliminiert weiter das Risiko, dass solche Lösungsmittel durch Unfälle in die Umwelt freigesetzt werden. Das Nichtverwenden von brennbaren organischen Lösungsmitteln senkt auch das Risiko der Verletzung von Arbeitern. Uberdies begünstigt das Fehlen von Lösungsmitteln die Bewahrung der Kristallstruktur der Laktose und aktiver Inhaltsstoffe, was dazu führt, dass die resultierenden Dosis formen leichter zu handhaben und herzustellen sind. Die resultierenden Tabletten haben verstärkte Lösungsraten.
- Ein weiterer Vorteil der Erfindung ist, dass die mikronisierten aktiven Inhaltsstoffe fest gebunden und gleichmässig über verschiedene Siebgrössenfraktionen des Granulats verteilt sind. Da das resultierende Verfahren zu einem homogenen Gemisch zur Tablettenherstellung führt, gibt es weniger auf super- oder hypopotente Trockenmischungen zurückzuführende Abfälle. Die resultierende Tablettenmischung ist weniger problematisch in bezug auf Schwankungen im Gehalt an aktiven Inhaltsstoffen in den Tabletten während dem Tablettenherstellungsverfahren. Das Verfahren ist damit "stabiler" oder "robuster" in bezug auf die Uniformität des Gehalts, indem es weniger "heisse" (d.h. ein Bereich mit zuviel Steroid) und "kalte" (d.h. ein Bereich mit zuwenig Steroid) Stellen in der Tablettenmischung hat. Robust oder stabil, wie hierin verwendet, bedeutet, dass typische Änderungen in Prozessvariablen (z.B. Mischzeit, Grösse des Ansatzes und Tablettiergeschwindigkeit) das resultierende Produkt nicht signifikant nachteilig beeinflussen.
- Überdies wird während dem Verarbeiten die Trennung von Bestandteilen (z.B. Steroid vom primären Exzipienten als Folge der hohen Bindungsaffinität des Steroids für den Exzipienten minimalisiert. Auch wegen des geringen Entmischungspotentials beeinflusst die Trennung von Haftungseinheiten (d.h. die Trennung von verschieden grossen Exzipientenpartikeln, die während dem Verarbeiten geschieht) die Homogenität der resultierenden Dosiseinheiten nicht, da eine gleichmässige Verteilung von Steroid über verschiedene Siebfraktionen resultiert.
- Ein weiterer Vorteil hei Erfindung ist ihre Fähigkeit, mit noch weiteren Exzipienten gemischt zu werden, was aus verschiedenen Gründen erwünscht sein kann (z.B. die verbesserte Fähigkeit, die Tablette mit einem Prägestempel zu gravieren, die Fähigkeit, preiswertere Exzipienten zu verwenden, die Zerbrechlichkeit der resultierenden Tabletten zu vermindern, usw.).
- Die Mischungen der Erfindung haben auch eine hohe physische Stabilität in bezug auf Uniformität des Gehalts, sogar unter extremen Trennungsbedingungen. Diese Stabilität gilt für Handhabung, Lagerung und Transport der Trockenmischung.
- Figuren 1 bis 4 zeigen die relative Verteilung einer Niedrigdosiskomponente (0,05% EÖ g/g) unter verschiedenen Siebfraktionen von granuliertem α-Laktosemonohydrat, β-Laktose, sprühgetrockneter Laktose beziehungsweise kristallinem α-Laktosemonohydrat.
- Figur 5 beschreibt die Verteilung von Ethinylöstradiol (0,05% EÖ g/g) über verschiedene Siebfraktionen eines sprühgetrockneten Kombinationsproduktes, das die Polyalkohole Laktose (75%) und Zellulose (25%) umfasst.
- Figur 6 beschreibt die Resultate eines Stresstests zur Stabilität von verschiedenen Zusammensetzungen, die (A) sprühgetrocknete Laktose, (B) β-Laktose, (C) kristallines α-Laktosemonohydrat und (D) granuliertes α-Laktosemonohydrat verwenden.
- Das stabile pharmazeutische Trockenpräparat ist vorzugsweise eine Tablette, Kapsel, Pille oder Puder. Tabletten sind das zurzeit am meisten bevorzugte Präparat.
- Verschiedene in niedrigen Dosen angewendete steroide medizinische Agentien können mit der Erfindung verwendet werden, typisch für solche Medikamente sind jedoch gewisse wirksame Steroide, Digoxin und Digitoxin. Medizinische Agentien wie Digoxin und Digitoxin verfügen über ein "steroides Rückgrat" und sind demzufolge, obwohl sie nicht "Steroide" im klassischen pharmazeutischen Sinn sind, im Geltungsbereich dem Erfindung eingeschlossen. Die medizinischen Agentien können mittels konventioneller Techniken (z.B. Luftmahlen, Ballmahlen und Kristallisation) mikronisiert werden.
- In den Zusammensetzungen und Verarbeitungen der Erfindung verwendete Steroide sind vorzugsweise Östrogene, Gestoden oder beide.
- Bevorzugte Gestodene für die Verwendung mit der Erfindung schliessen 3-Keto-Desogestrel ("Etonogestrel"), Desogestrel, Levonorgestrel, Norgestrel, Gestoden und andere Komponenten mit ähnlicher gestagener Aktivität ein. Speziell bevorzugt sind 3-Keto-Desogestrel und Desogestrel.
- Beispiele für bevorzugte Östrogene umfassen Ethinylöstradiol, Mestranol, und 17-α-Ethinylöstradiol-3-methylether. Speziell bevorzugt wird Ethinylöstradiol.
- Verschiedene medizinische Agentien verfügen über verschiedene saure Additivsalze, die ihre Wirksamkeit beeinflussen können. Saure Additivsalze werden von pharmazeutisch annehmbaren Säuren wie Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Apfelsäure, Fumarsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Milchsäure, Citronensäure, Ascorbinsäure, Benzoesäure, Methansulfonsäure und ähnlichen hergeleitet.
- Der Ausdruck "Dosiseinheit" oder "pharmazeutische Dosiseinbeit" bezieht sich im allgemeinen auf physikalisch diskrete Einheiten, die als Dosierungseinheiten für Menschen oder Tiere verwendbar sind, wobei jede eine vorbestimmte Menge an aktivem Material (z.B. Östrogen oder Gestoden) enthält, die dazu berechnet ist den gewünschten Effekt hervorzurufen. Beispiele für solche Dosiseinheiten sind Tabletten, Kapseln, Puder und Pillen.
- Die Menge an medizinischem Agens in einer Dosiseinheit wird natürlich von her Wirksamkeit des einzelnen Agens und seinem beabsichtigten Verwendungszweck abhängen. Die Menge an medizinischem Agens, die in einer Dosiseinheit verwendet wird, wird dem Fachmann gut bekannt sein und kann vom sauren Additivsalz abhängen, das im einzelnen verwendet wird. Levo-norgestrel, Desogestrel und 3-Keto-Desogestrel sind annäherungsweise etwa gleich wirksam in gestodener Aktivität. Gestoden ist oral annäherungsweise 1,5 mal so wirksam wie diese Komponenten. Norgestrel ist etwa halb so wirksam wie Levonorgestrel. Annäherungsweise sind 0,015 mg Ethinylöstradiol gleichwertig in ihrer östrogenen Aktivität wie 0,030 mg Mestranol.
- Primäre Exzipienten zur Verwendung in der Erfindung weisen eine hohe Bindungsaffinität (mit mehr als 80% des Steroids an den Exzipienten gebunden) und ein niedriges Entmischungspotential (< 10%) für das einzelne steroide medizinische Agens auf. Speziell bevorzugte Exzipienten binden an die steroiden medizinischen Agentien in grösseren Mengen als 90% und haben ein Entmischungspotential, das kleiner ist als 7,5%. Sie sollten bevorzugterweise auch eine niedrige Krümeligkeit besitzen (reduzierter Partikeeverschleiss infolge normaler Trockenmischprozessbehingungen).
- Das Entmischungspotential (EP%) kann nach folgender Formel berechnet werden:
- wobel Pi her Anteil der Droge ist, der mit w&sub1; Gewichtsprozent der Mischong in Siebfraktion i assoziiert ist.
- Die durchschnittliche Zusammensetzung kann bestimmt werden durch:
- Die Bestimmung des Prozentsatzes einer Droge, die an einen Exzipienten gebunden ist, kann durch den Fachmann leicht gemessen werden. Siehe z.B. Nikolakakis & Newton, "Solid State Adsorption of Antibiotics onto Sorbitol", J. Pharm. Pharmacol., 41: 145-148 (1989) und darin zitierte Referenzen, und Schmidt & Benke, "sberstottigte' geordnete Mischungen auf der Basis von Sorbit", Pharm. Ind., 46(2): 193-198 (1984). Dieses Verfahren wird in Kombination mit einer quantitativen Analysetechnik wie HPLC mit fluorimetrischem Nachweis verwendet, um den Prozentsatz von an die Partikel gebundenem Steroid nach der Trockenmischung zu bestinnen.
- Bevorzugte primäre Exzipfflenten für die Verwendung in der Erfindung sind sprühgerocknete Polyalkohole, insbesondere sprühgetrocknete Laktose und sprühgetrocknete Kombinationen von Laktose und Zellulose (z.B. Cellactose, die zu 75% aus Laktose und zu 25% aus Zellulose besteht, erhältlich von Meggle Milchindustrie GmbH & Co. KG in Wasserburg, Deutschland). Andere sprühgetrocknete Polyalkohole umfassen sprühgetrocknetes Mannitol, Sorbitol, Zellulose, Xylitol, Dextrose, Fruktose und Saccharose. Sprühtrocknung, wie hierin verwendet, sollte nicht mit der bei Finnish Sugar Co., Ltd. in Carmel, New York angewandten "Sprühkristallisation" zur Herstellung von Empdex-Dextraten verwechselt werden.
- Ein bevorzugter sprühgetrockneter Polyalkohol für die Verwendung in der Erfindung ist sprühgetrocknete Laktose. Die zur Zeit am meisten für die Verwendung in der Erfindung bevorzugten Laktosen sind kommerziell erhältlich unter den Handelsbezeichnungen Pharmatose DCL-11 (DMV Campina, bv, Veghel, NL) und Fast Flo 316 (Foremost, USA).
- Obwohl zur Herstellung von der Erfindung gemässen Dosiseinheiten nicht benötigt, wird die Verwendung von konventionellen Additiven oder "weiteren Exzipienten", z.B. Farbstoffe, Disintegratoren, Schmiermittel, Gleitmittel, Füllstoffe, Bindemittel und ähnlichem, ins Auge gefasst. Typische Beispiele solcher Exzipienten sind mikrokristalline Zellulose, kristalline Laktose, kolloidales Siliziumbioxid und direkt pressbare Stärken. Stabilisatoren wie EDTA, Polyethylenglykol (PEG), butyliertes Hydroxytoluol (BHT) und α-Tocopherol können, falls erwünscht, auch eingeschlossen werden, obwohl sie nicht benötigt werden. Andere medizinische Agentien (z.B. 17-β-Östradiol) können ebenfalls in die Formulierung eingeschlossen werden, solange der primäre Exzipient zuerst verwendet wird, um das sehr hochwirksame steroide Agens gleichmässig in der Treckenmischung zu verteilen, und das wirksame steroide Agens in der Endmischung in einer Menge vorliegt, die weniger als 0,5 Gewichtsprozent beträgt. Überdies können hie Tabletten nach dem Pressen beschichtet werden.
- Als zusätzliche Eigenschaft der Erfindung zeigen die resultierenden Tabletten eine überraschende chemische Stabilität (auch ohne zugefügte Stabilisatoren) gegen Temperatur- und Feuchtigkeitsschwankungen.
- Ein bevorzugtes, der Erfindung gemässes Verfahren umfasst Trockenmischen von einem bis 100 Teilen des einzelnen ausgewählten medizinischen Agens mit 2000 bis 20'000 Teilen Laktose (sprühgetrocknete Laktose, granuliertes α-Laktesemonohydrat oder ein Gemisch davon) bis eine uniforme (< 6% relative Standardabweichung) Mischung ("Treckenmix") erreicht ist, wie durch Testen zufällig ausgewählter Dosiseinheiten aus dieser Mischung bestimmt werden kann. Diese uniforme Mischung wird entweder in der dann vorliegenden Form verwendet, d.h. wenn sie einen Gehalt von medizinischem Agens von 0,005 bis 0,5 Gewichtsprezent aufweist, oder sie kann weiter bis zum Neunfachen ihres Gewichts mit weiteren verschiedenen Exzipienten vermischt werden, bis ihr Gehalt an medizinischem Agens zwischen 0,005 und 0,5 Gewichtsprezent liegt. Die Mischung kann dann durch Mittel, die dem Fachmann wohlbekannt sind, tablettiert oder eingekapselt werden.
- Die Uniformität des Trockenmischverfahrens oder daraus hergestellter Dosiseinheiten kann durch die Entnahme von repräsentativen Proben aus der Mischung oder von zu testenden Dosiseinheiten und quantitative Analyse (z.B. durch HPLC) des Gehalts an medizinischem Agens der Proben bestimmt werden. Verfahren zur Bestimmung der Uniformität des Gehalts der Proben sind bekannt, aber ein bevorzugtes Verfahren ist in USP XXII, "< 905> Uniformity of Dosage Units" auf Seiten 1617 - 1619 beschrieben. Das USP XXII beschreibt Gehaltsuniformitätstests sowohl für einen Maximal- wie für einen Minimalwert des Gehalts von individuellen Proben und eine relative Standardabweichung für das vollständige Probenset. Durch Verwendung des Verfahrens der Erfindung wird die Mischung vorzugsweise gemischt, bis eine Gehaltsuniformität (relative Standardabweichung) von ± 1,5 Prozent, vorzugsweise ± 1 Prozent, und an bevorzugtesten ± 0,5 Prozent (g/g) erreicht ist.
- Verfahren und Zusammensetzungen zur Herstellung verschiedener Dosiseinheiten unter Verwendung des uniformen Trockenmixes sind dem Fachmann wehlbekannt. Zum Beispiel sind Verfahren und Zusammensetzungen zur Herstellung von Tabletten, Kapseln und Pillen in Remington's auf Seiten 1553 bis 1584 beschrieben. Verfahren zum Verwendung von Pudern und deren Zusammensetzung sind auf Seiten 1535 bis 1552 der Referenz beschrieben. Verfahren zur Beschichtung von pharmazeutischen Desiseinheiten sind auf Seiten 1585 bis 1593 von Remington's beschrieben.
- Es wurde festgestellt, dass infolge der Bindungseigenschaften der Exzipienten wenig oder gar kein medizinisches Agens verloren wird, wenn die Trockenmischung über eine metallene Oberfläche bewegt wird (z.B. ein Mischapparat, ein Sieb oder eine Tablettiermaschine).
- Die Erfindung wird weiter mit Hilfe der folgenden illustrativen Beispiele erklärt:
- Tabletten, enthaltend:
- Desogestrel (mikronisiert) 150 ug
- EÖ (mikrenisiert) 30 ug
- Na-Stärke-Glykolat 1,2 mg
- Kelloidales SiO&sub2; 0,9 mg
- Mg-Stearat 0,3 mg
- Pharmatose DCL-11 qsad 60.0 mg
- wurden heigestellt. Die Tabletten wurden hergestellt durch anfängliches Treckenmischen der medizinischen Agentien (Desegestrel und EÖ) mit geeigneten Mengen von sprühgetreckneter Laktose während ungefähr 3 Minuten. Die anderen Inhaltssteffe wurden dann während ungefähr 5 Minuten auch unter die Mischung gemischt. Die Mischung wurde dann durch direktes Pressen tablettiert. Die Tabletten enthielten ± 2,5% (g/g) der angegebenen Menge von Steroiden.
- Verschiedene Arten des Polyalkohels Laktose wurden auf ihre Fähigkeit getestet, mit sehr niedrigen Dosen von Steroiden verwendet zu werden. Vier verschiedene Proben, die mikronisiertes EÖ (0,05% g/g) enthlelten, wurden hergestellt unter Verwendung von:
- a) granuliertem α-Laktosemonohydrat für direktes Pressen (Tablettose (TM) von Meggle),
- b) wasserfreier Laktose DT (Pharmatose DCL-21 (TM) von DMV),
- c) sprühgetrockneter Laktose für direktes Pressen (Pharmatose DCL-11),
- d) kristallinem α-Laktosemonohydrat (Pharmatese M100 von DMV), und
- e) einem Träger für direktes Pressen, der aus sprühgetreckneter 75% Laktose und 25% Zellulose (Cellactose - Meggle) bestand.
- Wie in Figuren 1 bis 5 beschrieben, resultierten die Proben a, c und e in einer gleichmässigen Verteilung der niedrigen Dosis von aktivem Inhaltsstoff über verschiedene Siebfraktionen. Proben b und d jedoch führten zu einer Verteilung der niedrigen Dosis des aktiven Inhaltssteffes mit höheren Konzentrationen von EÖ in den kleineren Siebfraktionen.
- Zehn Gramm Ethinylöstradiol und 50 Gramm Desogestrel werden trocken mit 19,440 Kilogramm sprühgetrockneter Laktose (Pharmatose DCL 11) gemischt. Nach dem Mischen werden 400 Gramm Natriumstärkeglykolat und 100 Gramm Magnesiumstearat zur Mischung zugegeben. Die resultierende Mischung wird dann halbiert, die eine Hälfte wird zur Herstellung von direkt gepressten 100-mg-Tabletten verwendet, die andere Hälfte wird zur Herstellung von Kapseln benutzt. Die Tabletten werden auf Gehaltsuniformität geprüft, wie in USP XXII, "< 905> Uniformity of Dosage Units" auf Seiten 1617 - 1619 beschrieben. Die Ergebnisse zeigen, dass Desogestrel und EÖ gleichmässig in den Tabletten verteilt sind. Ahnliche Tests mit den Kapseln führen zu Ergebnissen, die zeigen, dass das Desogestrel in der puherigen Mischung gleichmässig verteilt ist.
- PROBE 1. Ezne Trockenmixprobe, die nur 0,05 Gewichtsprozent mikrenisiertes Ethinylöstradiol ("EÖ"), das von Diosynth bv (Oss, NL erhalten wurde, und als Rest sprühgetrocknete Laktose (Pharmatose DCL-11) enthielt, wurde durch Mischen der Laktose mit EÖ während 2,5 Minuten hergestellt.
- PROBE 2. Eine Trockenmixprobe, die 0,05% (g/g) mikrenisiertes EÖ, 2,00% Natriumstärkeglykolat (Primojel), und DCL-11-Laktose (qsad 100%) enthielt, wurde ebenfalls hergestellt. Primojel ist Im wesentlichen ein modifiziertes Stärkepredukt mit ähnlicher Partikelgrösse und weiteren Eigenschaften wie Stärke. DCL-11 wurde mit Primojel vorgemischt, wonach das EÖ zugegeben und während 7,5 Minuten gemischt wurde.
- PROBE 3. Eine Trockenmixprobe, die 0,05% (g/g) mikronisiertes EÖ, 2,00% Natriumstärkeglykolat (Primojel), und DCL-11-Laktose (qsad 100%) enthielt, wurde ebenfalls hergestellt. In diesem Fall jedoch wurde das DCL-11 mit EÖ während 2,5 Minuten vorgemischt, wonach das Promojel zugefügt und während weiteren 5 Minuten gemischt wurde.
- Aus jeder der Proben wurden Tabletten hergestellt. Tabletten mit einem Durchmesser von 5 mm und einer Masse von 60 mg wurden auf einer Rotationspresse gepresst. Zu verschieheden Zelten während der Verarbeitung wurden Proben von den Tabletten genommen und auf ihren EÖ-Gehalt analysiert
- Jede der drei Probetabletten wurde mittels Umkehrphasen-HPLC getestet, um die Gehaltsuniformität von verschiedenen Proben zu bestimmen. Die Proben wurden zerkleinert, in einer Standard-Östradiollösung aufgelöst und zentrifugiert. Der Überstand wurde auf einer HPLC-Anlage (Waters-Milllpore), die mit einer Novapak-C18-Säule ausgerüstet war, analysiert. Der Nachweis von EÖ wurde mittels Fluorimetrie bei 205/300 nm durchgeführt.
- Der normalisierte EÖ-Gehalt wurde aus dem Gewicht (GEW) und dem entsprechenden EÖ-Gehalt (EÖ) jeder Probe nach folgender Formel berechnet:
- wobei p und r sich auf die Probe, beziehungsweise Referenz beziehen. Der normalisierte Durchschnittsgehalt und die relative Standardabweichung (RSD) wurden dann für die Proben berechnet und mit theoretischen Werten verglichen, die gemäss Johnsen, MCR "Particle size distribution of the active ingredient for solid dosage forms of low dosage", Pharm. Acta Helv., 47: 546-559 (1972) berechnet wurden. Ein Chiquahrat-Test wurde zur Bestimmung der statistischen Signifikanz verwendet.
- Alle Ansätze von Proben 1 und 3 waren annähernd identisch darin, dass sie eine im Bereich der theoretischen Werte liegende Gehaltsuntfermitat (± 0,5%) aufwiesen. Alle Ansätze von Probe 2 wiesen jedoch eine signifikant (p < 0,05) geringere Qualität in bezug auf Gehaltsuniformität auf, ebwohl sogar eine längere Mischzeit verwendet wurde.
- Die Verfahren von Beispiel III werden wiederholt, ausser dass 12,5 mg Digoxin und 9,875 Gramm (insgesamt) sprühgetrocknete Laktose verwendet werden. 100 Tabletten, von denen jede 125 ug Digoxin enthält, werden durch direktes Pressen der Trockenmischung hergestellt.
- Die Bindungsaffinität und das Entmischungspotential von verschiedenen Exzipienten gegenüber mikronisiertem Ethinylöstradiol wurden untersucht. EÖ (0,05% g/g) wurde trocken gemischt mit:
- a) sprühgetreckneter Laktose (Fast Flo 316),
- b) sprühgetreckneter Laktose/Zellulose 75:25 (Cellactose),
- c) sprühgetrockneter Laktese (Pharmatose DCL-11),
- d) granuliertem α-Laktesemonehydrat (Tablettose),
- e) mikrokristalliner Zellulose (Avicel PH101),
- f) mikrekristalliner Zellulose (Avicel PH102),
- g) granulierter Reisstärke,
- h) granulierter Laktose/Kartoffelstärke/PVP,
- i) sprühkristallisierten Dextraten (NF XVI) (Emdex Finnish Sugar Co., Ltd.),
- j) β-Laktose (Pharmatose DCL-21),
- k) granulierter Laktose/Maisstärke/PVP, und
- l) kristallinem α-Laktesemonohydrat (Pharmatose M100).
- Mischungen wurden danach über ein 45 um-Sieb auf einem Alpine Air Siever gesiebt. Die Konzentrationen von mit der Mischung asseziiertem EÖ wurden vor und nach dem Sieben unter Verwendung von HPLC mit Fluorimetrienachweis bestimmt. Der Prozentsatz von an die verschiedenen Exzipienten gebundenem EÖ wurde für jede der zwölf Proben bestimmt, sowie auch das Maximum, Minimum, die Differenz und das Entmischungspotential. Prozent Bindung nach Alpine Stress Testing Exzipient % Gebunden Max. Min. Diff. EP%
- Wie in Figur 6 beschrieben, verloren sowohl sprühgetrocknete Laktose als auch granuliertes α-Laktosemonohydrat weniger des assoziierten EÖ beim Sieben und zeigten überlegenes Binden der mit dem Träger assoziierten Medikamentenpartikel. Überdies wurde eine überlegene Verteilung der aktiven Komponente über die Siebfraktion gefunden. Mit diesem Segregatiens-Stresstest wird das Phänomen der überlegenen Stabilität von Zusammensetzungen demonstriert, die die ausgewählten Exzipienten in Kombination mit den sehr niedrig desierten Steroiden verwenden.
- Vorläufige in vitro-Löslichkeitsstudien wurden durchgeführt, wobei die Tabletten von Beispiel I mit Desogestrel enthaltenden Tabletten wie den in der dritten Phase von Beispiel VIII von EP-A-0 036 229 beschriebenen (entspricht U.S. Patent No. 4,378,356 von de Jager) verglichen wurden. Die Tabletten wurden in einer wässrigen 0,1% Natriumdedecylsulfatlösung plaziert, und die Zeit, welche die Tabletten benötigten um sich aufzulösen, wurde gemessen.
- Bei diesem Vergehen lösten sich nach 15 Minuten 52% des Desegestrel der Tabletten der vorher beschriebenen Art in der Lösung gegenüber 84% aus Tabletten von BEISPIEL I.
- Die folgenden Tabletten werden unter Verwendung eines der Erfindung gemässen Treckenmischverfahrens hergestellt: Kompenente Menge (mg/Tablette) Ethinylöstradiol 3-Ketedesogestrel Na-Stärkeglykolat Kolloidales SiO&sub2; Mg-Stearat Cellactose qsad Desogestrel sprühgetrocknete Laktose granuliertes β-Laktosemonehydrat qsad Komponente Menge (mg/Tablette) Desogestrel Mg-Stearat Kolloidales sprühgetrocknete Laktose qsad
- Bezüge auf einzelne Beispiele oder Ausführungsformen hierin sollen nicht als Limitierung des durch die Patentansprüche definierten Schutzmasses interpretiert werden.
Claims (9)
1. Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen
Dosiseinheiten, die mindestens ein mikronisiertes steroides medizinisches
Agens enthalten, das in einer von 0,005 bis 0,5 Gewichtsprozent
variierenden Menge in jeder pharmazeutischen Dosiseinheit
vorhanden ist, welches umfasst:
Trockenmischen von 1 bis 100 Gewichtsanteilen des genannten
steroiden medizinischen Agens mit 2000 bis 20'000 Gewichtsanteilen
eines Exzipienten, der fähig ist, genanntes steroides
medizinisches Agens in einem Ausmass grösser als 80% zu binden und der
einem Entmischungspotential von weniger als 10% des genannten
medizinischen Agens, das aus der Gruppe bestehend aus einem
sprühgetrockneten Polyalkohol, granuliertem (α-Laktosemonohydrat oder
Mischungen davon, ausgewählt wird.
2. Verfahren gemäss Anspruch 1, welches weiterhin umfasst:
Zugeben weiterer Exzipienten in einer Menge bis zu neun mal des
Gewichts der medizinischen Agens/Lactosemischung, um eine Mischung
zu bilden, die 0,005 bis 0,5 Gewichtsprozent des medizinischen
Agens enthält.
3. Verfahren gemäss Anspruch 1, weiterhin umfassend: Pressen der
Mischung in Tabletten, die weniger als 0,5 Gewichtsprozent des
medizinischen Agens enthalten.
4. Verfahren von Anspruch 2, welches weiterhin umfasst: Pressen
der Mischung in Tabletten, die weniger als 0,5 Gewichtsprozent des
medizinischen Agens enthalten.
5. Trockenmischung, die im wesentlichen aus 1 bis 100
Gewichtsanteilen aus mindestens einem steroiden medizinischen Agens
besteht, das gleichmässig in 2000 bis 20.000 Gewichtsanteilen eines
Exzipienten verteilt ist, der fähig ist, genanntes steroides
medizinisches Agens in einem Ausmass grösser als 80% zu binden und der
ein Entmischungspotential von weniger als 10% für das genannte
steroide medizinische Agens hat, welcher aus der Gruppe ausgewählt
wird, die aus einem sprühgetrockneten Polyalkohol, granuliertem (α-
Laktosemonohydrat oder Mischungen davon besteht.
6. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen
Dosiseinheit, welches umfasst:
Formen der Trockenmischung gemäss Anspruch 5 in eine Dosiseinheit,
die aus der Gruppe bestehend aus Tabletten, Kapseln, Puder und
kugeligem Granulat ausgewählt wird.
7. Verfahren gemäss Anspruch 1, worin genanntes medizinisches
Agens aus der Gruppe bestehend aus Desogestrel, 3-Ketodesogestrel,
Ethinylöstradiol, Gestoden und Mischungen davon ausgewählt wird.
8. Verfahren gemäss Anspruch 6, worin genanntes medizinisches
Agens aus der Gruppe bestehend aus Desogestrel, 3-Ketodesogestrel,
Ethinylöstradiol, Gestoden und Mischungen davon ausgewählt wird.
9. Verfahren zur Herstellung von Tabletten, dadurch
gekennzeichnet, dass die resultierenden Tabletten eine Menge an steroidem
niedizinischen Agens haben, die innerhalb von 4% relativer
Standardabweichung aller durch dieses Verfahren hergestellten Tabletten
liegt, welches umfasst:
Trockenmischen von 1 bis 100 Gewichtsanteilen des genannten
steroiden medizinischen Agens mit 2000 bis 20'000 Gewichtsanteilen
eines Exzipienten, der fähig ist, genanntes steroides meizinisches
Agens in einem Ausmass grösser als 80% zu binden und das ein
Entmischungspotential von weniger als 10% des genannten steroiden
medizinischen Agens hat, welcher ausgewählt wird aus der Guppe
bestehend aus einem sprühgetrockneten Polyalkohol, granuliertem α-
Laktosemonohydrat oder Mischungen davon,
Zugeben von weiteren Exzipienten in einer Menge bis zu neun mal
des Gewichts der medizinischen Agens/Lactose-Mischung, um eine
Mischung zu bilden, die 0,005 bis 0,5 Gewichtsprozent des
medizinischen Agens enthält und
Pressen der Mischung in Tabletten, die weniger als 0,5
Gewichtsprozent des medizinischen Agens enthalten.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP91200524 | 1991-03-12 | ||
| EP91200524 | 1991-03-12 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE69203488D1 DE69203488D1 (de) | 1995-08-24 |
| DE69203488T2 true DE69203488T2 (de) | 1996-01-11 |
| DE69203488T3 DE69203488T3 (de) | 2006-07-06 |
Family
ID=8207548
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE69203488T Expired - Lifetime DE69203488T3 (de) | 1991-03-12 | 1992-03-09 | Niedrigdosierte getrocknete pharmazeutische Präparate. |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5382434A (de) |
| EP (1) | EP0503521B2 (de) |
| JP (1) | JP3474210B2 (de) |
| KR (1) | KR100198017B1 (de) |
| CN (1) | CN1039086C (de) |
| AT (1) | ATE125155T1 (de) |
| AU (1) | AU651869B2 (de) |
| CA (1) | CA2062428C (de) |
| DE (1) | DE69203488T3 (de) |
| DK (1) | DK0503521T4 (de) |
| ES (1) | ES2077897T5 (de) |
| FI (1) | FI100770B (de) |
| GR (1) | GR3017737T3 (de) |
| HK (1) | HK1002018A1 (de) |
| IE (1) | IE67345B1 (de) |
| NO (1) | NO305055B1 (de) |
| NZ (1) | NZ241915A (de) |
| ZA (1) | ZA921659B (de) |
Families Citing this family (42)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA924617B (en) | 1991-03-25 | 1994-05-27 | Boart International S A Pty Lt | A percussion drill bit |
| ZA939565B (en) * | 1993-12-21 | 1994-08-11 | Applied Analytical Ind Inc | Method for preparing low dose pharmaceutical products. |
| ZA939566B (en) * | 1993-12-21 | 1994-08-11 | Applied Analytical Ind Inc | Method for dry blend compression od medicaments. |
| US5976570A (en) * | 1993-12-21 | 1999-11-02 | Applied Analytical Industries, Inc. | Method for preparing low dose pharmaceutical products |
| US5928668A (en) * | 1993-12-21 | 1999-07-27 | Applied Analytical Industries, Inc. | Method for dry blend compression of medicaments |
| ZA949929B (en) * | 1993-12-23 | 1995-08-23 | Akzo Nobel Nv | Sugar-coated pharmaceutical dosage unit. |
| US6077533A (en) * | 1994-05-25 | 2000-06-20 | Purdue Pharma L.P. | Powder-layered oral dosage forms |
| BR9509019B1 (pt) * | 1994-09-22 | 2009-01-13 | comprimido isento de solventes orgÂnicos. | |
| IL115445A (en) * | 1994-10-17 | 1999-08-17 | Akzo Nobel Nv | Solid pharmaceutical compositions comprising low dosage active ingredient oil and excipient capable of binding water and their preparation |
| EP0820237A4 (de) * | 1995-01-25 | 1999-01-20 | Wrigley W M Jun Co | Verbesserte einstaubmischung und verfahren zur herstellung von kaugummi mit ihrer hilfe |
| DK0833642T3 (da) * | 1995-06-22 | 2002-06-10 | Akzo Nobel Nv | Komprimerede tør-granulerede desogestreltabletter |
| DE19652196A1 (de) | 1996-12-16 | 1998-06-18 | Jenapharm Gmbh | Homogene steroidhaltige Präformulierungen zur Herstellung niedrigdosierter fester und halbfester pharmazeutischer Zubereitungen |
| WO2000050041A1 (en) * | 1999-02-24 | 2000-08-31 | Akzo Nobel N.V. | Pharmaceutical compositions containing a crystalline form of the progestagen-(17alpha)-17-hydroxy-11-methylene-19-nor-pregna-4,15-dien-20-yn-3-one (org 30659) and lactose |
| KR20010006835A (ko) * | 1999-03-25 | 2001-01-26 | 김선진 | 경구용 속붕해정 |
| DE19917347A1 (de) | 1999-04-16 | 2000-11-09 | Gsf Forschungszentrum Umwelt | Verfahren und Vorrichtung zum trockenen Anbringen von Substanzen an inhalierbare pulverförmige Trägerstoffe |
| ITMI991582A1 (it) * | 1999-07-16 | 2001-01-16 | Chiesi Farma Spa | Polveri costituite da particelle aventi la superficie perfettamente levigata da utilizzare come veicoli per la preparazione di miscele inala |
| FR2796840B1 (fr) * | 1999-07-26 | 2003-06-20 | Ethypharm Lab Prod Ethiques | Comprimes faiblement doses et procede de preparation |
| US6787531B1 (en) * | 1999-08-31 | 2004-09-07 | Schering Ag | Pharmaceutical composition for use as a contraceptive |
| FR2801218B1 (fr) * | 1999-11-23 | 2001-12-28 | Hoechst Marion Roussel Inc | Compositions pharmaceutiques comprenant de la trimegestone, leurs procedes de preparation ainsi que le conditionnement primaire les renfermant |
| JP2003518038A (ja) * | 1999-12-20 | 2003-06-03 | ニコラス， ジェイ カークホフ， | 流動床噴霧乾燥によるナノ粒子製造方法 |
| US20020132801A1 (en) * | 2001-01-11 | 2002-09-19 | Schering Aktiengesellschaft | Drospirenone for hormone replacement therapy |
| JP5033297B2 (ja) * | 2000-07-20 | 2012-09-26 | カムピナ・ベスローテン・フェンノートシャップ | 結晶性の錠剤化用添加剤の製造方法、それにより得られる添加剤、およびその使用 |
| WO2002047693A2 (en) * | 2000-12-14 | 2002-06-20 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Steroid hormone products comprising a stabilizing agent in non-crystalline form |
| JPWO2002069934A1 (ja) * | 2001-03-06 | 2004-07-02 | 協和醗酵工業株式会社 | 口腔内速崩壊性製剤 |
| CA2440365A1 (en) * | 2001-03-06 | 2002-09-12 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Use of a spray-dried powder comprising a sugar alcohol |
| PL366453A1 (en) * | 2001-05-01 | 2005-02-07 | Pfizer Products Inc. | Method for manufacturing a low dose pharmaceutical composition having uniform drug distribution and potency |
| US7118765B2 (en) | 2001-12-17 | 2006-10-10 | Spi Pharma, Inc. | Co-processed carbohydrate system as a quick-dissolve matrix for solid dosage forms |
| US6962908B2 (en) | 2001-12-21 | 2005-11-08 | Warner Chilcott Company Inc. | Oral pharmaceutical products containing 17 β-estradiol-3-lower alkanoate, method of administering the same and process of preparation |
| JP4898431B2 (ja) | 2003-04-29 | 2012-03-14 | ザ ジェネラル ホスピタル コーポレイション | 複数薬物の持続放出のための方法およびデバイス |
| US7444197B2 (en) | 2004-05-06 | 2008-10-28 | Smp Logic Systems Llc | Methods, systems, and software program for validation and monitoring of pharmaceutical manufacturing processes |
| US7799273B2 (en) | 2004-05-06 | 2010-09-21 | Smp Logic Systems Llc | Manufacturing execution system for validation, quality and risk assessment and monitoring of pharmaceutical manufacturing processes |
| TWI356036B (en) * | 2004-06-09 | 2012-01-11 | Smithkline Beecham Corp | Apparatus and method for pharmaceutical production |
| US8617597B2 (en) | 2006-07-06 | 2013-12-31 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Pharmaceutical composition containing a tetrahydrofolic acid |
| EP2178540A4 (de) * | 2007-08-01 | 2012-01-04 | Stellan Hjerten | Pharmazeutische zusammensetzung zur adsorption auf der zelloberfläche von pathogenen mikroben |
| AU2009303272A1 (en) * | 2008-10-10 | 2010-04-15 | Teva Women's Health, Inc. | Methods for treating vasomotor symptoms in castrated prostatic cancer patients with low dose cyproterone acetate |
| KR101817361B1 (ko) | 2009-03-09 | 2018-01-11 | 에스피아이 파르마, 인크. | 고도 압착성 및 내구성 직접 압축성 부형제 및 부형제 시스템 |
| HUP0900698A2 (en) | 2009-11-06 | 2011-06-28 | Richter Gedeon Nyrt | Pharmaceutical compositions of enhanced stability containing drospirenone and ethynyl estradiol and process for their preparation |
| EP2354150A1 (de) * | 2010-02-09 | 2011-08-10 | Laboratoire Theramex | Verfahren zur Herstellung von Gestoden |
| WO2012120365A1 (en) | 2011-03-07 | 2012-09-13 | Aurobindo Pharma Limited | Stable pharmaceutical composition comprising ethinyl estradiol |
| CN102416003A (zh) * | 2011-12-08 | 2012-04-18 | 南京优科生物医药有限公司 | 一种制备恩替卡韦片剂的方法 |
| CN105307639B (zh) * | 2013-03-04 | 2020-06-30 | 博赏医药卢森堡责任有限公司 | 包含与载体颗粒结合的活性剂纳米颗粒的干药物组合物 |
| CZ309820B6 (cs) * | 2021-04-23 | 2023-11-08 | Pro.Med.Cs Praha A.S. | Způsob přípravy pevné lékové formy obsahující kompozici s nízkým obsahem účinné látky |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3626063A (en) * | 1959-08-11 | 1971-12-07 | Upjohn Co | Therapeutic compositions comprising 6-fluoro-16-methyl prednisolone, the 21 acylates and salts thereof |
| US3344030A (en) * | 1964-06-15 | 1967-09-26 | American Home Prod | Reinforced directly compressed nongranulated pharmaceutical crystalline lactose tables |
| US3423507A (en) * | 1966-02-25 | 1969-01-21 | Schering Corp | Method of treating benign prostratic hypertrophy |
| US3568828A (en) * | 1967-03-01 | 1971-03-09 | Squibb & Sons Inc | Modified sequential oral contraceptive |
| US3671633A (en) * | 1971-05-10 | 1972-06-20 | American Cyanamid Co | Process for tabletting acetazolamide |
| US3802914A (en) * | 1972-04-10 | 1974-04-09 | Kraftco Corp | Method of treating lactose |
| SE378109B (de) * | 1972-05-19 | 1975-08-18 | Bofors Ab | |
| DE2365103C3 (de) * | 1973-12-21 | 1980-08-28 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | V erwendung von Hormonen zur Kontrazeption |
| DE2524902C2 (de) * | 1975-06-02 | 1984-10-25 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Vorrichtung zur Inhalation von Arzneimitteln |
| US4143136A (en) * | 1976-11-20 | 1979-03-06 | Akzona Incorporated | Method of contraception |
| DE2716323C2 (de) * | 1977-04-07 | 1986-03-13 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Vorrichtung zur Inhalation von Arzneimitteln |
| NL8001593A (nl) * | 1980-03-18 | 1981-10-16 | Akzo Nv | Meerfasisch combinatiepreparaat voor orale anticonceptie. |
| US4628051A (en) * | 1983-09-26 | 1986-12-09 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Triphasic oral contraceptive |
| DE3505433A1 (de) * | 1985-02-16 | 1986-08-21 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Direkttablettierhilfsmittel |
| DE3506276C1 (de) * | 1985-02-22 | 1986-04-24 | Meggle Milchindustrie Gmbh & Co Kg, 8094 Reitmehring | Direkttablettiermittel |
| US4916163A (en) * | 1985-06-04 | 1990-04-10 | The Upjohn Company | Spray-dried lactose formulation of micronized glyburide |
-
1992
- 1992-02-27 IE IE920634A patent/IE67345B1/en not_active IP Right Cessation
- 1992-03-05 ZA ZA921659A patent/ZA921659B/xx unknown
- 1992-03-05 CA CA002062428A patent/CA2062428C/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-06 AU AU12119/92A patent/AU651869B2/en not_active Expired
- 1992-03-09 DK DK92103963T patent/DK0503521T4/da active
- 1992-03-09 EP EP92103963A patent/EP0503521B2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-09 ES ES92103963T patent/ES2077897T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-09 AT AT92103963T patent/ATE125155T1/de active
- 1992-03-09 DE DE69203488T patent/DE69203488T3/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-09 FI FI921023A patent/FI100770B/fi not_active IP Right Cessation
- 1992-03-10 NZ NZ241915A patent/NZ241915A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-03-11 CN CN92101566A patent/CN1039086C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-11 KR KR1019920003956A patent/KR100198017B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-03-11 NO NO920958A patent/NO305055B1/no not_active IP Right Cessation
- 1992-03-12 JP JP05393692A patent/JP3474210B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-03-22 US US08/216,236 patent/US5382434A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-10-16 GR GR950402836T patent/GR3017737T3/el unknown
-
1998
- 1998-02-11 HK HK98101029A patent/HK1002018A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1064810A (zh) | 1992-09-30 |
| DK0503521T4 (da) | 2005-12-05 |
| EP0503521B1 (de) | 1995-07-19 |
| CA2062428C (en) | 2002-07-30 |
| NZ241915A (en) | 1994-04-27 |
| CN1039086C (zh) | 1998-07-15 |
| NO305055B1 (no) | 1999-03-29 |
| ATE125155T1 (de) | 1995-08-15 |
| KR920017656A (ko) | 1992-10-21 |
| DE69203488D1 (de) | 1995-08-24 |
| DK0503521T3 (da) | 1995-11-27 |
| ZA921659B (en) | 1992-11-25 |
| US5382434A (en) | 1995-01-17 |
| IE920634A1 (en) | 1992-09-23 |
| FI100770B (fi) | 1998-02-27 |
| DE69203488T3 (de) | 2006-07-06 |
| IE67345B1 (en) | 1996-03-20 |
| FI921023A (fi) | 1992-09-13 |
| EP0503521A1 (de) | 1992-09-16 |
| AU1211992A (en) | 1992-09-17 |
| JPH0578251A (ja) | 1993-03-30 |
| NO920958L (no) | 1992-09-14 |
| JP3474210B2 (ja) | 2003-12-08 |
| KR100198017B1 (ko) | 1999-06-15 |
| HK1002018A1 (en) | 1998-07-24 |
| AU651869B2 (en) | 1994-08-04 |
| EP0503521B2 (de) | 2005-11-09 |
| ES2077897T3 (es) | 1995-12-01 |
| FI921023A0 (fi) | 1992-03-09 |
| NO920958D0 (no) | 1992-03-11 |
| CA2062428A1 (en) | 1992-09-13 |
| ES2077897T5 (es) | 2006-06-16 |
| GR3017737T3 (en) | 1996-01-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69203488T2 (de) | Niedrigdosierte getrocknete pharmazeutische Präparate. | |
| DE69400215T2 (de) | Tramadol enthaltendes Arzneimittel mit verzögerter Wirkstoffabgabe | |
| DE69633018T2 (de) | Schilddrüsenhormone enthaltende stabilisierte arzneimittel und verfahren | |
| DE69629755T3 (de) | Irbesartanhaltiges Arzneimittel | |
| DE68916983T2 (de) | Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutischen Granulats. | |
| EP0782449B1 (de) | Verfahren zur herstellung von dosierungsformen durch feuchtgranulierung | |
| DE3520184C2 (de) | Neue galenische Retardform | |
| DE19541128C2 (de) | Stabilisierte schilddrüsenhormonhaltige Arzneimittel | |
| DE3719818C2 (de) | Pharmazeutische Zusammensetzung | |
| EP0167909B2 (de) | Feste Arzneizubereitungen mit Dihydropyridin und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE69428455T3 (de) | Verfahren zur herstellung von niedrigdosierten arzneimitteln | |
| EP1978970B1 (de) | Kontrazeptivum | |
| DE19958228A1 (de) | Paroxetinmethansulfonat enthaltendes Arzneimittel | |
| EP1848406A2 (de) | Feste perorale arzneiform zur kontrazeption, die dienogest und ethinylestradiol enthält | |
| EP1886694B1 (de) | Perorale Arzneiform mit Dienogest und Ethinylestradiol zur Kontrazeption | |
| DE2148391A1 (de) | Arzneimittel mit verlängerter Wirk stoffabgabe | |
| DE69532176T3 (de) | Desogestrel enthaltende Tablette, Kapsel oder Granulat und Verfahren zu deren Herstellung | |
| EP2229154B1 (de) | Arzneimittel enthaltend eine kontrazeptiv wirkende hormonkombination und einen insulinsensitizer | |
| DE602004000016T2 (de) | Schnell freisetzende farmazeutische darreichungsform enthaltend polymorphes tibolon | |
| WO2006069705A1 (de) | Direkt verpresste indapamid-tabletten mit verzögerter wirkstofffreisetzung | |
| CH670201A5 (en) | Solid dispersions of water-insol. drugs - comprising coherent crystals of drug in water-soluble matrix | |
| DE20122564U1 (de) | Eine stabile pharmazeutische Formulierung die Torsemid Modifikation II enthält |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8363 | Opposition against the patent | ||
| 8366 | Restricted maintained after opposition proceedings | ||
| 8327 | Change in the person/name/address of the patent owner |
Owner name: N.V. ORGANON, OSS, NL |