ES2077897T5 - Preparados farmaceuticos secos de dosis bajas. - Google Patents
Preparados farmaceuticos secos de dosis bajas.Info
- Publication number
- ES2077897T5 ES2077897T5 ES92103963T ES92103963T ES2077897T5 ES 2077897 T5 ES2077897 T5 ES 2077897T5 ES 92103963 T ES92103963 T ES 92103963T ES 92103963 T ES92103963 T ES 92103963T ES 2077897 T5 ES2077897 T5 ES 2077897T5
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- weight
- medicinal agent
- tablets
- mixture
- lactose
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
SE DESCRIBEN PREPARACIONES FARMACEUTICAS EN SECO QUE CONTIENEN AGENTES MEDICINALES ESTEROIDES POTENTES EN COMBINACION CON UN EXCIPIENTE CAPAZ DE FIJAR AL AGENTE EN UNA EXTENSION MAYOR DEL 80% Y CON UN POTENCIAL SEPARADOR MENOR DEL 10% PARA DICHO AGENTE. TALES EXCIPIENTES INCLUYEN POLIALCOHOLES SECADOS POR PULVERIZACION, MONOHIDRATO (ALFA) ZCLAS. SE DESCRIBE TAMBIEN UN PROCESO PARA FABRICAR TABLETAS ESTABLES CON CANTIDADES CASI IDENTICAS DE AL MENOS UN AGENTE MEDICINAL ESTEROIDE PRESENTE EN CADA TABLETA EN UNA CANTIDAD QUE VARIA DEL 0.005 AL 0.5 POR CIENTO EN PESO DE LA TABLETA. SE DESCRIBE TAMBIEN UNA MEZCLA EN SECO QUE CONSTA ESENCIALMENTE DE 1 A 100 PARTES EN PESO, DE AL MENOS UN AGENTE MEDICINAL UNIFORMEMENTE DISTRIBUIDO A TRAVES DE 2.000 A 20.000 PARTES, EN PESO, DE LOS EXCIPIENTES DESCRITOS. LA MEZCLA SE PUEDE UTILIZAR PARA HACER FORMAS DE DOSIFICACION EN SECO TALES COMO CAPSULAS, TABLETAS, POLVOS, Y GRANULADOS EN BRUTO.
Description
Preparados farmacéuticos secos de dosis
bajas.
Esta invención se relaciona con composiciones
farmacéuticas en general y, más concretamente, con mezclas secas,
tabletas, píldoras o granulados que contienen potentes compuestos
esteroideos.
Los métodos para hacer tabletas y otras
preparaciones farmacéuticas sólidas o secas son bien conocidos. Por
ejemplo, en el conocido texto en lengua Inglesa de Chase y col.,
Remington's Pharmaceutical Sciences, pp.
1553-1576 (160 ed., 1980, Mack Publ. Co. de Easton,
PA, EE.UU.) ("Remington's"), se describen métodos de
preparación de tabletas, cápsulas y píldoras y sus respectivos
componentes.
Tres métodos de preparación de tabletas incluyen
la "granulación húmeda", la "granulación seca" y los
métodos de compresión directa.
Los métodos de granulación húmeda incluyen el
pesaje de los ingredientes (incluyendo un solvente), la mezcla de
los ingredientes, su granulación, su estudio en húmedo, su
desecación, su estudio en seco, su lubricación y la compresión de
la mezcla resultante en tabletas. Véase, por ejemplo, la Patente
Belga N1 773.064. Dichos procedimientos dan lugar a tabletas que
tienen al menos una homogeneidad adecuada de tableta. Los métodos
de granulación húmeda pueden tener un inconveniente cuando se
utilizan determinados solventes que pueden no ser deseables en
vista de aspectos ambientales y de seguridad.
Los métodos secos (granulación seca y compresión
directa) son especialmente adecuados para compuestos medicinales
que sean sensibles a la humedad o que sean incapaces de soportar las
elevadas temperaturas de desecación asociadas a los métodos de
granulación húmeda.
Los métodos de granulación seca incluyen menos
etapas (es decir, pesaje, mezcla, trituración, estudio en seco,
lubricación y compresión), mientras que los métodos de compresión
directa carecen de las etapas de trituración y, normalmente, de
estudio en seco. Sin embargo, estos métodos secos no han sido hasta
ahora enteramente satisfactorios en cuanto a proporcionar una
homogeneidad de tableta óptima cuando son usados con determinados
compuestos medicinales muy potentes. Por ejemplo, compuestos tales
como determinados esteroides extremadamente potentes requieren tan
sólo dosis muy bajas del compuesto por tableta (por ejemplo, <
1,0 milígramos (mg)/100 mg de tableta) y no siempre se distribuyen
de una forma completamente uniforme por una mezcla para tabletas,
dando lugar posiblemente a que algunas tabletas tengan cantidades
relativamente altas de esteroide (es decir, "tabletas
superpotentes"), mientras que otras tienen cantidades muy bajas
de esteroide o, posiblemente, nada en absoluto.
Un diluyente común utilizado tanto en
procedimientos de granulación húmeda como seca es la lactosa.
Comercialmente se puede disponer de diferentes tipos de lactosa.
Existen \alpha-lactosa monohidrato,
\beta-lactosa (también conocida como "lactosa
anhidra DT" y utilizada en métodos de compresión directa),
lactosa anhidra y lactosa desecada por pulverización (véase, por
ejemplo, The Extra Pharmacopoeia de Martindale, p. 54 (The
Pharmaceutical Press, Londres, 280 ed. 1982).
Determinados tipos de lactosa han sido utilizados
con esteroides a dosis baja para hacer tabletas. Por ejemplo, en la
Patente EE.UU. N1 4.628.051 de Pasquale, se describen composiciones
que contienen lactosa anhidra DT (es decir,
\beta-lactosa) y esteroides a dosis baja. Las
composiciones descritas, al ser usadas en un procedimiento seco
producen tabletas de homogeneidad inadecuada (véase, por ejemplo, el
Ejemplo II, más adelante). Se describen composiciones similares en
las Patentes EE.UU. N1 4.544.554, N1 4.616.006 y N1 4.530.839,
también de Pasquale.
En la técnica se describen otras composiciones
para tabletas que contienen lactosa y un esteroide a dosis baja.
Sin embargo, incluyendo polivinilpirrolidona ("PVP"), ácido
esteárico u otro ingrediente exclusivamente utilizado en
procedimientos de granulación húmeda en la fórmula para las
preparaciones, un experto en la técnica podrá fácilmente determinar
que un procedimiento de granulación húmeda fue utilizado en la
formación de tabletas. Dichas composiciones están descritas en las
Patentes EE.UU. N1 3.939.264, N1 3.969.502 y N1 3.957.982 de
Lachnit-Fixson, en la Patente EE.UU. N1 4.425.339
de Pitchford, en la Patente EE.UU. N1 4.390.531 de Edgren, en la
Patente EE.UU. N1 3.822.355 de Biological Concepts, Inc., en las
Patentes EE.UU. N1 4.378.356 y N1 4.143.136 de De Jager y col.
(ácido esteárico).
La Patente EE.UU. N1 3.671.633 de Sheth describe
un procedimiento de preparación de tabletas de acetazolamida que no
requiere una granulación o trituración previos para obtener tabletas
comercialmente aceptables. El procedimiento utiliza acetazolamida
cristalina que tiene una distribución de tamaño binodal mezclada,
por ejemplo, con un 30 a un 80 por cien en peso de lactosa secada
por pulverización. Las dosificaciones de acetazolamida son
tipicamente de 500 milígramos por tableta, de tal forma que no se
encuentra ninguno de los problemas asociados a fármacos
extremadamente potentes.
La Patente EE.UU. N1 4.916.163 de Ni describe
formulaciones del no esteroide gliborida de sulfonilurea, que tiene
mejor disponibilidad, consistente preponderantemente (>70%) en
lactosa secada por pulverización con una fracción de criba
relativamente estrecha. Las tabletas descritas contienen gliborida
micronizada con un área superficial de al menos 3 m^{2}/g.
También se describen composiciones que tienen
esteroides en combinación con lactosa secada por pulverización. Por
ejemplo, la Patente EE.UU. N1 3.568.828 de Werner describe tabletas
contraceptivas orales hechas mezclando mestranol y clormadinona en
cloroformo, añadiendo celulosa microcristalina a la solución,
secando la mezcla y mezclando luego la mezcla seca con lactosa
secada por pulverización antes de comprimir la mezcla en tabletas.
Aunque el mestranol y la clormadinona pueden ser homogeneamente
distribuidos sobre la celulosa, el procedimiento aún utiliza
cloroformo, que es indeseable desde el punto de vista ambiental y
de seguridad.
La Patente EE.UU. N1 3.423.507 describe
formulaciones farmacéuticas secas que contienen entre un 1,5 y un
12,5 por cien de esteroides en peso. En la preparación de las
formulaciones de tabletas, el esteroide es primeramente mezclado
con una cantidad igual de almidón, antes de mezclar con lactosa
secada por pulverización. Sin embargo, tal como se muestra en el
siguiente Ejemplo IV, la premezcla de un almidón con una dosis
ultrabaja de esteroide antes de mezclar con el polialcohol secado
por pulverización (Muestra 2), da lugar a una mezcla seca que tiene
una uniformidad de contenido significativamente menor que las
mezclas en las que se mezcla primeramente el esteroide con el
polialcohol secado por pulverización.
Además, se han utilizado composiciones que
contienen cantidades microdosis de un fármaco modelo micronizado
(ácido salicílico, debido a su baja solubilidad acuosa y a su
hidrofobicidad) y lactosa secada por pulverización en técnicas de
granulación húmeda para producir tabletas que tienen una buena
homogeneidad. Thiel y col., "Content uniformity of microdose
tablets (dosage 1 \mug-10 mg) produced by fluid
bed granulation of interactive mixtures", J. Pharm.
Pharmacol., 38: 335-343 (1986); Thiel y Nguyen,
"Fluidized bed granulation of an ordered powder mixture",
J. Pharm. Pharmacol., 34: 692-699 (1982), y
Thiel y col., "Fluidized bed granulation of an Ordered Powder
Mixture Reduces the Potential for Ordered Unit Segregation",
Powder Technology, 34: 75-80 (1983). El
potencial de desmezcla del fármaco modelo cuando se mezcla con
lactosa secada por pulverización sin aplicación de una técnica de
granulación húmeda fue del 70 al 80%. Mediante el uso de una técnica
de granulación húmeda (solución acuosa 5% de PVP), el potencial de
desmezcla se redujo a un 5,6 a un 10,8%.
Finalmente, se hace mención al producto LENEN,
comercialmente disponible, un polvo que consiste en un 2,5% en peso
de fluocortinbutil y un 97,5% en peso de Lactosa DC II secada por
pulverización.
Se ha visto ahora que, mediante la mezcla en seco
de agentes medicinales esteroideos con excipientes que tienen un
potencial de desmezcla de menos del 10% y una afinidad de unión de
más de un 80 por cien por estos agentes, se obtiene un
procedimiento que tiene propiedades sorprendentemente buenas con
respecto a energía y a vigor, mientras que las mezclas secas
resultantes son muy homogéneas con respecto a la uniformidad de
contenidos incluso con esteroides muy potentes.
La invención incluye, por lo tanto, preparaciones
farmacéuticas secas que contienen dosis ultrabajas de uno o más
agentes medicinales esteroideos micronizados en combinación con un
excipiente primario que tiene una buena afinidad de unión y un bajo
potencial de desmezcla para el agente medicinal esteroideo. Dichos
excipientes incluyen polialcoholes secados por pulverización,
\alpha-lactosa monohidrato granulada
(esencialmente 100% lactosa) y sus mezclas. Tal como se utiliza
aquí, un agente medicinal esteroideo es uno que tiene una estructura
química que contiene un esqueleto de
ciclopentanoperhidrofenantreno.
La invención incluye también un procedimiento de
fabricación de tabletas uniformes estables que contienen cantidades
prácticamente idénticas de al menos un agente medicinal esteroideo
presente en cada tableta en una cantidad variable entre un 0,005 y
un 0,5 por cien en peso de la tableta. El procedimiento para hacer
dichas tabletas incluye: mezclar en seco 1 a 100 partes en peso de
al menos un agente medicinal con 2000 a 20.000 partes en peso del
excipiente primario descrito. Si es necesario, se pueden mezclar más
excipientes, en una cantidad de hasta nueve veces el peso del
agente medicinal/mezcla de lactosa con la mezcla para formar una
mezcla que contenga un 0,005 a un 0,5% de agente medicinal en peso,
siendo el resto polialcohol secado por pulverización,
\alpha-lactosa monohidrato granulada, otros
excipientes o sus mezclas. Finalmente, la mezcla resultante es
comprimida en tabletas que contienen menos de un 0,5 por cien en
peso de agente medicinal esteroideo.
La invención incluye también, por lo tanto, una
mezcla seca consistente esencialmente en 1 a 100 partes en peso de
al menos un agente medicinal esteroideo uniformemente distribuido
por 2000 a 20.000 partes en peso de un excipiente primario
seleccionado entre el grupo consistente en polialcoholes secados por
pulverización, \alpha-lactosa monohidrato
granulada y sus mezclas, dicha mezcla seca que contiene de un 0,005
a un 0,5 por cien en peso de esteroides. Una mezcla que tenga las
proporciones descritas puede ser utilizada para hacer formas secas
de dosificación tales como cápsulas, tabletas, polvos y granulados
triturados.
Los procedimientos descritos están libres de
solventes orgánicos que pueden resultar no deseados por razones de
seguridad, ambientales y económicas. La no utilización de solventes
orgánicos elimina además el riesgo de que tales solventes puedan
ser accidentalmente liberados al ambiente. La no utilización de
solventes orgánicos inflamables (por ejemplo, etanol o acetona)
disminuye también la posibilidad de lesiones para el trabajador.
Más aún, la ausencia de solventes tiende a preservar la estructura
cristalina de la lactosa y de los ingredientes activos, haciendo
que las formas resultantes de dosificación sean más fáciles de
manejar y de fabricar. Las tabletas resultantes tienen mejores
velocidades de disolución.
Otra ventaja de la invención es que los
ingredientes activos micronizados están estrechamente unidos y
uniformemente distribuidos en diferentes fracciones de tamaño de
criba del granulado. Dado que el procedimiento resultante da lugar
a una mezcla homogénea para la formación de tabletas, hay menos
pérdidas atribuibles a mezclas secas superpotentes o hipopotentes.
La mezcla resultante para tabletas es menos problemática con
respecto a variaciones en el contenido de ingredientes activos en
las tabletas durante el procedimiento de formación de tabletas. El
procedimiento es, por lo tanto, más "energético" o
"vigoroso" con respecto a la uniformidad de contenido con
menos manchas "calientes" (es decir, un área que tiene
demasiado esteroide) y "frías" (es decir, un área que tiene
demasiado poco esteroide) en la mezcla de formación de tabletas. Tal
como se utiliza aquí, "energético" o "vigoroso" significa
que los cambios típicos en las variables de procedimiento (por
ejemplo, tiempo de mezcla, tamaño del lote y velocidad de formación
de tabletas) no afectan de una forma significativamente adversa al
producto resultante.
Más aún, durante el procesamiento, se minimiza la
segregación de constituyentes (por ejemplo, esteroide del
excipiente primario) debido a la alta afinidad de unión del
esteroide por el excipiente. También debido al bajo potencial de
desmezcla, la segregación de unidades adhesivas (es decir, la
segregación de partículas de excipiente de diferentes tamaños que
se produce durante el procedimiento) no afecta a la homogeneidad de
las unidades de dosificación resultantes, ya que se produce una
distribución uniforme de esteroide sobre varias fracciones de
criba.
Otra ventaja de la invención es su capacidad de
ser mezclada con otros excipientes diferentes que pueden ser
deseados por diversas razones (por ejemplo, mejor capacidad para
grabar la tableta con un punzón, la mejor capacidad para usar
excipientes de coste inferior, disminuir la fragilidad de las
tabletas resultantes, etc.).
Las mezclas inventivas tienen también una alta
estabilidad física con respecto a la uniformidad de contenido
incluso en condiciones extremas de segregación. Esta estabilidad se
aplica a la manipulación, al almacenamiento y al transporte de la
mezcla seca.
Las Figuras 1 a 4 muestran la distribución
relativa de un componente de dosis baja (0,05% EE p/p) entre
diversas fracciones de criba de \alpha-lactosa
monohidrato granulada, \alpha-lactosa, lactosa
secada por pulverización y \beta-lactosa
monohidrato cristalina, respectivamente.
La Figura 5 representa la distribución de etinil
estradiol (0,05% EE p/p) sobre diferentes fracciones de criba de un
producto de combinación secado por pulverización consistente en los
polialcoholes lactosa (75%) y celulosa (25%).
La Figura 6 representa los resultados de un
ensayo de tensión sobre la estabilidad de diversas composiciones
utilizando (A) lactosa secada por pulverización, (B)
\beta-lactosa, (C)
\alpha-lactosa monohidrato cristalina y (D)
\alpha-lactosa monohidrato granulada.
La preparación farmacéutica seca estable es
preferiblemente una tableta, una cápsula, una píldora o un polvo.
Las tabletas son la preparación actualmente más preferida.
Se pueden utilizar varios agentes medicinales
esteroideos de dosis baja con la invención; sin embargo, son
típicos de dichas medicinas determinados esteroides potentes,
digoxina y digitoxina. Agentes medicinales tales como digoxina y
digitoxina, aunque no son "esteroides" en el sentido
farmacológico clásico, tienen un "esqueleto esteroide" y, por
lo tanto, se incluyen en el alcance de la invención. Los agentes
medicinales pueden ser micronizados por técnicas convencionales
(por ejemplo, por molienda con aire, molienda de bolas y
cristalización).
Los esteroides utilizados en las composiciones y
procedimientos de la invención son preferiblemente estrógenos,
progestágenos o ambos.
Como progestágenos preferidos para uso en la
invención se incluyen 3-cetodesogestrel
("etonogestrel"), desogestrel,
levo-norgestrel, norgestrel, gestodene y otros
compuestos con actividad progestágena similar. Son especialmente
preferidos el 3-cetodesogestrel y el
desogestrel.
Como ejemplos de estrógenos preferidos se
incluyen etinil estradiol, mestranol y
17-\alpha-etinil estradiol
3-metiléter. Es especialmente preferido el etinil
estradiol.
Diversos agentes medicinales tienen diversas
sales de adición de ácido que pueden tener efecto sobre su
potencia. Las sales de adición de ácido derivan de ácidos
farmaceuticamente aceptables, tales como ácido clorhídrico, ácido
sulfúrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido propiónico, ácido
glicólico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido malónico, ácido
succínico, ácido tartárico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido
ascórbico, ácido benzoico, ácido metanosulfónico y similares.
El término "unidad de dosificación" o
"unidad de dosificación farmacéutica" se refiere en general a
unidades físicamente discretas adecuadas como dosificaciones
unitarias para humanos o animales, cada una con un contenido de una
cantidad predeterminada de material activo (por ejemplo, estrógeno o
progestágeno) calculado para producir el efecto deseado. Son
ejemplos de dichas unidades de dosificación tabletas, cápsulas,
polvos y píldoras.
La cantidad de agente medicinal en una unidad de
dosificación dependerá, por supuesto, de la potencia del agente
particular y de su uso pretendido. La cantidad de un agente
medicinal utilizada en una unidad de dosificación será bien
conocida para los expertos en la técnica y puede depender de la sal
de adición de ácido concreta utilizada. Como aproximación, el
levo-norgestrel, el desogestrel y el
3-cetodesogestrel son relativamente equipotentes en
actividad progestágena. El gestodene es aproximadamente 1,5 veces
tan potente como estos compuestos por vía oral. El norgestrel es
aproximadamente la mitad de potente que el
levo-norgestrel. Como aproximación, 0,015 mg de
etinil estradiol son equivalentes en actividad estrogénica a 0,030
mg de mestranol.
Los excipientes primarios para uso en la
invención tienen una alta afinidad de unión (con más de un 80% del
esteroide unido al excipiente) y un bajo potencial de desmezcla
(<10%) para el agente medicinal esteroideo en particular. Los
excipientes especialmente preferidos se unen a los agentes
medicinales esteroideos en cantidades mayores del 90% y tienen un
potencial de desmezcla de menos del 7,5%. También poseerán
preferiblemente una baja friabilidad (menor incidencia de atrición
de partículas debido a condiciones de proceso de mezcla seca
normales).
El potencial de desmezcla (% PD) puede ser
calculado mediante la fórmula siguiente:
DP% =
\frac{100}{\overline{p}} \left[\sum\limits^{n}_{i=1}
\frac{w_{i}}{100}(p_{i} - \overline{p})^{2}
\right]^{^{1}/_{2}}
donde p_{i} es la proporción de
fármaco asociado con el % en peso w_{i} de la mezcla en la
fracción de criba i. La composición media puede ser determinada
por:
\overline{p} =
\frac{\sum\limits^{n}_{i=1} p_{i} * w_{i}}{\sum\limits^{n}_{i=1}
w_{i}}
La determinación del porcentaje de un fármaco
unido a un excipiente puede ser fácilmente medida por un experto en
la técnica. Véase, por ejemplo, Nikolakakis & Newton, "Solid
State Adsorption of Antibiotics onto Sorbitol", J. Pharm.
Pharmacol., 41: 145-148 (1989) y las referencias
allí citadas y Schmidt & Benke, "Übersättigte' geordnete
Mischungen auf der Basis von Sorbit", Pharm. Ind.,
46(2): 193-198 (1984). Este procedimiento es
utilizado junto con una técnica de análisis cuantitativa, tal como
HPLC con detección fluorimétrica, para medir el porcentaje de
esteroide unido a la partícula después de la mezcla en seco.
Los excipientes primarios preferidos para uso en
la invención son polialcoholes secados por pulverización,
especialmente lactosa secada por pulverización y combinaciones
secadas por pulverización de lactosa y celulosa (por ejemplo,
Cellactose, que es un 75% de lactosa y un 25% de celulosa, de Meggle
Milchindustrie GmbH & Co. KG de Wasserburg, Alemania). Otros
polialcoholes secados por pulverización incluyen manitol, sorbitol,
xilitol, dextrosa, fructosa y sacarosa secados por pulverización.
Tal como se utiliza aquí, secado por pulverización no ha de ser
confundido con "cristalización por pulverización", como la
utilizada por la Finnish Sugar Co., Ltd. de Carmel, New York, para
producir dextratos Empdex.
Un polialcohol secado por pulverización preferido
para uso en la invención es la lactosa secada por pulverización.
Las lactosas actualmente más preferidas para uso en la invención
pueden ser obtenidas comercialmente bajo las denominaciones
comerciales Pharmatose DCL-11 (DMV Campina, bv,
Veghel, NL) y Fast Flo 316 (Foremost, EE.UU.).
Aunque no es necesario para preparar unidades de
dosificación según la invención, se contempla el uso de aditivos
convencionales u "otros excipientes", por ejemplo colorantes,
desintegrantes, lubricantes, deslizantes, rellenantes, ligantes y
similares. Son ejemplos típicos de dichos excipientes la celulosa
microcristalina, la lactosa cristalina, el dióxido de silicio
coloidal y los almidones directamente comprimibles. También se
pueden incluir, si se desea, estabilizantes tales como EDTA,
polietilenglicol (PEG), hidroxitolueno butilado (HTB) y
\alpha-tocoferol, aunque no es necesario. También
se pueden incluir otros agentes medicinales (por ejemplo,
17\beta-estradiol) en la formulación, siempre que
primeramente se utilice el excipiente primario para distribuir el
extremadamente potente agente esteroideo de forma uniforme a través
de la mezcla seca y que el potente agente esteroideo esté en la
mezcla final en una cantidad menor de un 0,5 por cien en peso. Más
aún, después de la compresión, las tabletas pueden ser
revestidas.
\newpage
Como característica añadida de la invención, las
tabletas resultantes son sorprendentemente estables desde el punto
de vista químico (incluso sin adición de estabilizantes) a cambios
de temperatura y humedad.
Un método preferido según la invención incluye la
mezcla seca de una parte a 100 partes del agente medicinal concreto
elegido con 2000 partes a 20.000 partes de lactosa (lactosa secada
por pulverización, \alpha-lactosa monohidrato
granulada o una mezcla de las mismas) hasta conseguir una mezcla
uniforme (<6% RSD) ("mezcla seca"), según puede ser
determinado tomando muestras de unidades de dosificación
seleccionadas al azar de esa mezcla. Esta mezcla uniforme es
utilizada tal como es entonces, es decir, si tiene un contenido de
agente medicinal de un 0,005 a un 0,5% en peso, o puede ser
mezclada de nuevo con hasta nueve veces su peso de otros
excipientes diferentes, hasta que su contenido de agente medicinal
sea de entre un 0,005 y un 0,5% en peso. La mezcla puede ser
entonces convertida en tabletas o encapsulada por medios bien
conocidos para los expertos en la técnica.
La uniformidad del procedimiento de mezcla en
seco o de las unidades de dosificación hechas mediante éste puede
ser determinada tomando muestras representativas de la mezcla o de
las unidades de dosificación que han de ser estudiadas y analizando
cuantitativamente (por ejemplo, por HPLC) las muestras en cuanto al
contenido en agente medicinal. Se conocen métodos para determinar la
uniformidad de contenido de las muestras, pero un método preferido
aparece descrito en USP XXII, "<905> Uniformity of
Dosage Units", en las páginas 1617-1619. En
USP XXII se describen los ensayos de uniformidad de contenido
tanto para un valor máximo como para un valor mínimo para el
contenido de muestras individuales y una desviación standard
relativa del grupo total de muestras. Utilizando el método de la
invención, la mezcla es preferiblemente mezclada hasta alcanzar una
uniformidad de contenido (desviación standard relativa) de \pm 1,5
por cien, preferiblemente \pm 1 por cien y, más preferiblemente,
\pm 0,5 por
cien (p/p).
cien (p/p).
Los métodos y composiciones para hacer diversas
unidades de dosificación utilizando la mezcla seca uniforme son
bien conocidos para los expertos en la técnica. Por ejemplo, se
describen métodos y composiciones para hacer tabletas, cápsulas y
píldoras en Remington's, en las páginas 1553 a 1584. Los
métodos de utilización de polvos y su composición están descritos
en las páginas 1535 a 1552 de la referencia. Los métodos de
revestimiento de unidades farmacéuticas de dosificación están
descritos en las páginas 1585 a 1593 de Remington's.
Debido a las propiedades ligantes de los
excipientes, poco agente medicinal, o nada, resulta perderse cuando
se pasa la mezcla seca sobre una superficie de metal (por ejemplo,
un aparato de mezcla, una criba o una máquina de formación de
tabletas).
La invención es además explicada haciendo
referencia a los siguientes ejemplos ilustrativos:
Se hicieron tabletas que contenían:
| Desogestrel (micronizado) | 150 \mug |
| EE (micronizado) | 30 \mug |
| Almidón glicolato de Na | 1,2 mg |
| SiO_{2} coloidal | 0,9 mg |
| Estearato de Mg | 0,3 mg |
| Pharmatose DCl-11 c.s. | 60,0 mg |
Se hicieron las tabletas mezclando primeramente
en seco los agentes medicinales (desogestrel y EE) con cantidades
adecuadas de lactosa secada por pulverización durante
aproximadamente 3 minutos. Los otros ingredientes fueron entonces
también mezclados en la mezcla hasta durante aproximadamente 5
minutos. La mezcla fue entonces convertida en tabletas por
compresión directa. Las tabletas contenían una cantidad en el rango
de un \pm 2,5% (p/p) de la cantidad indicada de esteroides.
Se estudiaron diferentes tipos de la lactosa
polialcohólica en cuanto a su capacidad de ser usada con dosis
extremadamente bajas de esteroides. Se prepararon cuatro muestras
diferentes que contenían EE micronizado (0,05% p/p) utilizando:
a) \alpha-lactosa monohidrato
granulada para compresión directa (Tablettose (Marca Registrada) de
Meggle),
b) lactosa DT anhidra (Pharmatose
DCL-21 (Marca Registrada) de DMV),
c) lactosa secada por pulverización para
compresión directa (Pharmatose DCL-11),
d) \alpha-lactosa monohidrato
cristalina (Pharmatose M100 de DMV), respectivamente y
e) un vehículo de compresión directa consistente
en un 75% de lactosa y un 25% de celulosa secadas por pulverización
(Cellactose - Meggle).
Tal como se representa en las Figs. 1 a 5, las
Muestras a, c y e resultaron tener una distribución homogénea de la
dosis baja del componente activo en diferentes fracciones de criba.
Las Muestras b y d, sin embargo, resultaron tener una distribución
de la dosis baja del componente activo con mayores concentraciones
de EE en las fracciones menores de criba.
Se mezclan en seco 10 gramos de etinilestradiol y
50 gramos de desogestrel con 19,440 kilogramos de lactosa secada
por pulverización (Pharmatose DCL 11). Después de mezclar, se
incorporan 400 gramos de almidón glicolato de sodio y 100 gramos de
estearato de magnesio a la mezcla. Se divide entonces la mezcla
resultante en mitades, una mitad de la cual es utilizada para hacer
tabletas de compresión directa de 100 mg y la otra mitad es
utilizada para hacer cápsulas. Las tabletas son estudiadas en cuanto
a la uniformidad de contenido según se describe en USP XXII,
"<905> Uniformity of Dosage Units", en las páginas
1617-1619. Los resultados muestran que el
desogestrel y el EE están uniformemente distribuidos por las
tabletas. Estudios similares sobre las cápsulas proporcionan
resultados que muestran una distribución uniforme de desogestrel por
la mezcla en polvo.
Muestra
1
Se hizo una muestra de mezcla en seco que
contenía sólo un 0,05% en peso de etinilestradiol (EE) micronizado,
obtenido de Diosynth bv (Oss, NL) y el resto de lactosa secada por
pulverización (Pharmatose DCL-11) mezclando la
lactosa con el EE durante 2,5 minutos.
Muestra
2
Se hizo también una muestra de mezcla en seco que
contenía un 0,05% (p/p) de EE micronizado, un 2,00% de almidón
glicolato de sodio (Primojel) y lactosa DCL-11 (csp
100%). El Primojel es esencialmente un producto de almidón con
tamaño de partícula similar y otras propiedades como almidón. Se
premezcló la DLC-11 con el Primojel, a lo que se
añadió el EE y se mezcló durante 7,5 minutos.
Muestra
3
Se hizo también una muestra de mezcla en seco que
contenía un 0,05% (p/p) de EE micronizado, un 2,00% de almidón
glicolato de sodio (Primojel) y lactosa DCL-11 (csp
100%). Sin embargo, en este caso se premezcló la
DCL-11 con el EE durante 2,5 minutos, a lo que se
añadió el Primojel y se mezcló durante otros 5 minutos.
Se prepararon tabletas a partir de cada una de
las Muestras. Se comprimieron las tabletas, que tenían un diámetro
de 5 mm y una masa de 60 mg en una prensa rotatoria. Se tomaron
muestras de las tabletas a diferentes tiempos durante el
procedimiento y se analizaron en cuanto a contenido en EE.
Cada una de las tres tabletas de muestra fue
estudiada en HPLC de fase inversa para determinar la uniformidad de
contenidos de varias muestras. Las muestras fueron desintegradas,
disueltas en una solución standardizada de estradiol y
centrifugadas. Se analizó el sobrenadante en un equipo de HPLC
(Waters-Millipore) equipado con una columna Novapak
C18. La detección de EE fue llevada a cabo por fluorimetría a 205
nm/300 nm.
Los contenidos normalizados en EE fueron
calculados a partir del peso (PESO) y del correspondiente contenido
en EE (EE) de cada muestra según la fórmula:
EE\ NORM =
\frac{EE_{m} * PESO_{r}}{PESO_{m} * EE_{r}}*
100%
donde m y r se refieren a muestra y
referencia, respectivamente. El contenido medio normalizado y la
desviación standard relativa (RSD) fueron calculados entonces para
las muestras y comparados con valores teóricos calculados según
Johnson, MCR "Particle size distribution of the active ingredient
for solid dosage forms of low dosage", Pharm. Acta Helv.,
47: 546-559 (1972). Se utilizó un estudio de
Chi-cuadrado para determinar la significación
estadística.
estadística.
\newpage
Todos los lotes de las Muestras 1 y 3 fueron
prácticamente idénticos en cuanto a que tenían una uniformidad de
contenidos tan buena como los valores teóricos (\pm 0,5%). Todos
los lotes de la Muestra 2, sin embargo, eran de una calidad
significativamente (p < 0,05) menor con respecto a uniformidad de
contenidos, incluso si se utilizó un tiempo de mezcla más
largo.
Se repitieron los procedimientos del Ejemplo III,
excepto porque se utilizaron 12,5 mg de digoxina y 9,875 gramos (en
total) de lactosa secada por pulverización. Se prepararon 100
tabletas, cada una con 125 \mug de digoxina, por compresión
directa de la mezcla seca.
Se investigó la afinidad de unión y el potencial
de desmezcla de varios excipientes, frente al etinilestradiol
micronizado. Se mezcló en seco el EE (0,05% p/p) con:
a) lactosa secada por pulverización (Fast Flo
316),
b) lactosa secada por pulverización/celulosa
75:25 (Cellactose),
c) lactosa secada por pulverización (Pharmatose
DCL-11).
d) \alpha-lactosa monohidrato
granulada (Tablettose),
e) celulosa microcristalina (Avicel PH101),
f) celulosa microcristalina (Avicel PH102),
g) almidón de arroz granulado,
h) lactosa granulada/almidón de patata/PVP,
i) dextratos cristalizados por pulverización (NF
XVI) (Emdex^{(R)}, Finnish Sugar Co., Ltd.),
j) \beta-lactosa (Pharmatose
DCL-21),
k) lactosa granulada/almidón de maíz/PVP y
l) \alpha-lactosa monohidrato
cristalina (Pharmatose M100).
Se cribaron entonces las mezclas a través de una
criba de 45 ìm en una Cribadora Alpine Air. Las concentraciones de
EE asociado a la mezcla fueron determinados antes y después de
cribar mediante el uso de HPLC con detección por fluorimetría. Se
determinó el porcentaje de EE unido a los diversos excipientes para
cada una de las doce muestras, así como el máximo, el mínimo, la
diferencia y el potencial de desmezcla.
Porcentaje de unión después del
ensayo de tensión
alpine
| Excipiente | % Unido | Máx. | Mín. | Difer. | % PD |
| a | 96,7 | 104,7 | 100,7 | 4 | 1,6 |
| b | 89,8 | 100,7 | 83 | 17,7 | 5,8 |
| c | 97,4 | 104,5 | 71,2 | 33,3 | 7,4 |
| d | 83,5 | 94,8 | 67 | 27,8 | 6,4 |
| e | 55 | 96 | 78 | 18 | 9,4 |
| f | 63,5 | 132,3 | 74 | 58,3 | 23,9 |
| g | 80,3 | 154,9 | 86,1 | 68,8 | 20,7 |
| h | 88,4 | 201,2 | 66,3 | 134,9 | 22,4 |
| i | 82,5 | 163,3 | 25,2 | 138,1 | 39 |
| j | 61,4 | 205,5 | 51,9 | 153,6 | 55 |
| k | 70,6 | 221,1 | 57,6 | 163,5 | 38,9 |
| l | 64,7 | 240,8 | 57 | 183,8 | 51,4 |
Tal como se representa en la Fig. 6, tanto la
lactosa secada por pulverización como la
\alpha-lactosa monohidrato granulada perdieron
menos del EE asociado con la criba y mostraron una unión superior de
las partículas de fármaco asociadas al vehículo. más aún, se vio
una distribución superior del compuesto activo en la fracción de
criba. Con este ensayo de tensión sobre la segregación se demuestra
el fenómeno de una estabilidad superior de las composiciones
utilizando los excipientes seleccionados en combinación con el
esteroide de dosis ultrabaja.
Los estudios preliminares de disolución in
vitro fueron llevados a cabo comparando las tabletas del
Ejemplo I con tabletas que contenían desogestrel, tales como las
descritas en la tercera fase del Ejemplo VIII de
EP-A-0 036 229 (correspondiente a la
Patente EE.UU. N1 4.378.356 de Jager). Las tabletas fueron puestas
en una solución acuosa al 0,1% de dodecilsulfato de sodio y se midió
el tiempo requerido para que se disolvieran las tabletas.
En el procedimiento, un 52% del desogestrel se
disolvió en la solución al cabo de 15 minutos de las tabletas de la
técnica anterior frente a un 84% de las tabletas del Ejemplo I.
Se hacen las siguientes tabletas utilizando un
procedimiento de mezcla seca según la invención:
| A. | ||
| Compuesto | Cantidad (mg/tableta) | |
| Etinilestradiol | 0,025 | |
| 3-Cetodesogestrel | 0,100 | |
| Almidón glicolato de Na | 1,2 | |
| SiO_{2} coloidal | 0,9 | |
| Estearato de Mg | 0,3 | |
| Cellactose | csp | 60,0 |
| B. | ||
| Compuesto | Cantidad (mg/tableta) | |
| Etinilestradiol | 0,020 | |
| Desogestrel | 0,125 | |
| Almidón glicolato de Na | 1,2 | |
| SiO_{2} coloidal | 0,9 | |
| Estearato de Mg | 0,3 | |
| Lactosa secada por pulverización | csp | 60,0 |
| C. | ||
| Compuesto | Cantidad (mg/tableta) | |
| Etinilestradiol | 0,020 | |
| Desogestrel | 0,150 | |
| Almidón glicolato de Na | 1,2 | |
| SiO_{2} coloidal | 0,9 | |
| Estearato de Mg | 0,3 | |
| \alpha-Lactosa granulada mono-H_{2}O | csp | 60,0 |
| D. | ||
| Compuesto | Cantidad (mg/tableta) | |
| Desogestrel | 0,035 | |
| Estearato de Mg | 0,3 | |
| SiO_{2} coloidal | 0,9 | |
| Lactosa secada por pulverización | csp | 60,0 |
Las referencias que aquí se hacen a Ejemplos o
realizaciones específicos no deben ser interpretados como
limitaciones del alcance de protección, que será determinado por los
términos de las reivindicaciones.
Claims (9)
1. Un procedimiento para hacer unidades
farmacéuticas de dosificación que contienen al menos un agente
medicinal esteroideo micronizado presente en una cantidad que varía
entre un 0,005 y un 0,5 por ciento en peso de cada unidad
farmacéutica de dosificación, consistente en: mezclar en seco 1 a
100 partes, en peso, de dicho agente medicinal esteroideo con 2.000
a 20.000 partes, en peso, de un excipiente capaz de ligar dicho
agente medicinal esteroideo en un grado mayor del 80% y con un
potencial de desmezcla de menos del 10% para dicho agente medicinal
esteroideo, seleccionado entre el grupo consistente en un
polialcohol secado por pulverización,
\alpha-lactosa monohidrato granulada o sus
mezclas.
2. El procedimiento según la reivindicación 1,
que además consiste en: añadir otros excipientes, en una cantidad
de hasta nueve veces el peso de la mezcla de agente
medicinal/lactosa, para formar una mezcla que contiene un 0,005 a
un 0,5% de agente medicinal en peso.
3. El procedimiento de la reivindicación 1, que
además consiste en: comprimir la mezcla en tabletas que contienen
menos de un 0,5 por cien de agente medicinal en peso.
4. El procedimiento de la reivindicación 2, que
además consiste en: comprimir la mezcla en tabletas que contienen
menos de un 0,5 por cien de agente medicinal en peso.
5. Una mezcla seca consistente esencialmente en 1
a 100 partes, en peso, de al menos un agente medicinal esteroideo
uniformemente distribuido por 2.000 a 20.000 partes, en peso, de un
excipiente capaz de ligar dicho agente medicinal esteroideo en un
grado mayor del 80% y con un potencial de desmezcla de menos del
10% para dicho agente medicinal esteroideo, seleccionado entre el
grupo consistente en un polialcohol secado por pulverización,
\alpha-lactosa monohidrato granulada o sus
mezclas, donde la mezcla seca contiene de un 0,005 a un 0,5% en
peso de esteroides.
6. Un procedimiento para hacer un unidad
farmacéutica de dosificación, consistente en: formar la mezcla seca
de la reivindicación 5 en una unidad de dosificación seleccionada
entre el grupo consistente en tabletas, cápsulas, polvos y
granulados machacados.
7. El procedimiento de la reivindicación 1, donde
dicho agente medicinal es seleccionado entre el grupo consistente
en desogestrel, 3-cetodesogestrel, etinilestradiol,
gestodene y sus mezclas.
8. El procedimiento de la reivindicación 6, donde
dicho agente medicinal es seleccionado entre el grupo consistente
en desogestrel, 3-cetodesogestrel, etinilestradiol,
gestodene y sus mezclas.
9. Un procedimiento de fabricación de tabletas
caracterizado en que las tabletas resultantes tienen una
cantidad de agente medicinal esteroideo que está dentro de un 4 por
ciento de desviación standard relativa de todas las tabletas
producidas por ese procedimiento, consistente en: mezclar en seco 1
a 100 partes, en peso, de dicho agente medicinal esteroideo con
2.000 a 20.000 partes, en peso, de un excipiente capaz de ligar
dicho agente medicinal esteroideo en un grado mayor del 80% y con un
potencial de desmezcla de menos del 10% para dicho agente medicinal
esteroideo, seleccionado entre el grupo consistente en un
polialcohol secado por pulverización,
\alpha-lactosa monohidrato granulada o sus
mezclas; añadir otros excipientes, en una cantidad de hasta nueve
veces el peso de la mezcla agente medicinal/lactosa, para formar una
mezcla que contiene un 0,005 a un 0,5% de agente medicinal en peso,
y comprimir la mezcla en tabletas que contiene menos de un 0,5 por
cien de agente medicinal en peso.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP91200524 | 1991-03-12 | ||
| EP91200524 | 1991-03-12 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2077897T3 ES2077897T3 (es) | 1995-12-01 |
| ES2077897T5 true ES2077897T5 (es) | 2006-06-16 |
Family
ID=8207548
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES92103963T Expired - Lifetime ES2077897T5 (es) | 1991-03-12 | 1992-03-09 | Preparados farmaceuticos secos de dosis bajas. |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5382434A (es) |
| EP (1) | EP0503521B2 (es) |
| JP (1) | JP3474210B2 (es) |
| KR (1) | KR100198017B1 (es) |
| CN (1) | CN1039086C (es) |
| AT (1) | ATE125155T1 (es) |
| AU (1) | AU651869B2 (es) |
| CA (1) | CA2062428C (es) |
| DE (1) | DE69203488T3 (es) |
| DK (1) | DK0503521T4 (es) |
| ES (1) | ES2077897T5 (es) |
| FI (1) | FI100770B (es) |
| GR (1) | GR3017737T3 (es) |
| HK (1) | HK1002018A1 (es) |
| IE (1) | IE67345B1 (es) |
| NO (1) | NO305055B1 (es) |
| NZ (1) | NZ241915A (es) |
| ZA (1) | ZA921659B (es) |
Families Citing this family (42)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA924617B (en) | 1991-03-25 | 1994-05-27 | Boart International S A Pty Lt | A percussion drill bit |
| ZA939565B (en) * | 1993-12-21 | 1994-08-11 | Applied Analytical Ind Inc | Method for preparing low dose pharmaceutical products. |
| ZA939566B (en) * | 1993-12-21 | 1994-08-11 | Applied Analytical Ind Inc | Method for dry blend compression od medicaments. |
| US5976570A (en) * | 1993-12-21 | 1999-11-02 | Applied Analytical Industries, Inc. | Method for preparing low dose pharmaceutical products |
| US5928668A (en) * | 1993-12-21 | 1999-07-27 | Applied Analytical Industries, Inc. | Method for dry blend compression of medicaments |
| ZA949929B (en) * | 1993-12-23 | 1995-08-23 | Akzo Nobel Nv | Sugar-coated pharmaceutical dosage unit. |
| US6077533A (en) * | 1994-05-25 | 2000-06-20 | Purdue Pharma L.P. | Powder-layered oral dosage forms |
| BR9509019B1 (pt) * | 1994-09-22 | 2009-01-13 | comprimido isento de solventes orgÂnicos. | |
| IL115445A (en) * | 1994-10-17 | 1999-08-17 | Akzo Nobel Nv | Solid pharmaceutical compositions comprising low dosage active ingredient oil and excipient capable of binding water and their preparation |
| EP0820237A4 (en) * | 1995-01-25 | 1999-01-20 | Wrigley W M Jun Co | IMPROVED DUST MIXTURE AND METHOD FOR PRODUCING CHEWING GUM WITH YOUR HELP |
| DK0833642T3 (da) * | 1995-06-22 | 2002-06-10 | Akzo Nobel Nv | Komprimerede tør-granulerede desogestreltabletter |
| DE19652196A1 (de) | 1996-12-16 | 1998-06-18 | Jenapharm Gmbh | Homogene steroidhaltige Präformulierungen zur Herstellung niedrigdosierter fester und halbfester pharmazeutischer Zubereitungen |
| WO2000050041A1 (en) * | 1999-02-24 | 2000-08-31 | Akzo Nobel N.V. | Pharmaceutical compositions containing a crystalline form of the progestagen-(17alpha)-17-hydroxy-11-methylene-19-nor-pregna-4,15-dien-20-yn-3-one (org 30659) and lactose |
| KR20010006835A (ko) * | 1999-03-25 | 2001-01-26 | 김선진 | 경구용 속붕해정 |
| DE19917347A1 (de) | 1999-04-16 | 2000-11-09 | Gsf Forschungszentrum Umwelt | Verfahren und Vorrichtung zum trockenen Anbringen von Substanzen an inhalierbare pulverförmige Trägerstoffe |
| ITMI991582A1 (it) * | 1999-07-16 | 2001-01-16 | Chiesi Farma Spa | Polveri costituite da particelle aventi la superficie perfettamente levigata da utilizzare come veicoli per la preparazione di miscele inala |
| FR2796840B1 (fr) * | 1999-07-26 | 2003-06-20 | Ethypharm Lab Prod Ethiques | Comprimes faiblement doses et procede de preparation |
| US6787531B1 (en) * | 1999-08-31 | 2004-09-07 | Schering Ag | Pharmaceutical composition for use as a contraceptive |
| FR2801218B1 (fr) * | 1999-11-23 | 2001-12-28 | Hoechst Marion Roussel Inc | Compositions pharmaceutiques comprenant de la trimegestone, leurs procedes de preparation ainsi que le conditionnement primaire les renfermant |
| JP2003518038A (ja) * | 1999-12-20 | 2003-06-03 | ニコラス， ジェイ カークホフ， | 流動床噴霧乾燥によるナノ粒子製造方法 |
| US20020132801A1 (en) * | 2001-01-11 | 2002-09-19 | Schering Aktiengesellschaft | Drospirenone for hormone replacement therapy |
| JP5033297B2 (ja) * | 2000-07-20 | 2012-09-26 | カムピナ・ベスローテン・フェンノートシャップ | 結晶性の錠剤化用添加剤の製造方法、それにより得られる添加剤、およびその使用 |
| WO2002047693A2 (en) * | 2000-12-14 | 2002-06-20 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Steroid hormone products comprising a stabilizing agent in non-crystalline form |
| JPWO2002069934A1 (ja) * | 2001-03-06 | 2004-07-02 | 協和醗酵工業株式会社 | 口腔内速崩壊性製剤 |
| CA2440365A1 (en) * | 2001-03-06 | 2002-09-12 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Use of a spray-dried powder comprising a sugar alcohol |
| PL366453A1 (en) * | 2001-05-01 | 2005-02-07 | Pfizer Products Inc. | Method for manufacturing a low dose pharmaceutical composition having uniform drug distribution and potency |
| US7118765B2 (en) | 2001-12-17 | 2006-10-10 | Spi Pharma, Inc. | Co-processed carbohydrate system as a quick-dissolve matrix for solid dosage forms |
| US6962908B2 (en) | 2001-12-21 | 2005-11-08 | Warner Chilcott Company Inc. | Oral pharmaceutical products containing 17 β-estradiol-3-lower alkanoate, method of administering the same and process of preparation |
| JP4898431B2 (ja) | 2003-04-29 | 2012-03-14 | ザ ジェネラル ホスピタル コーポレイション | 複数薬物の持続放出のための方法およびデバイス |
| US7444197B2 (en) | 2004-05-06 | 2008-10-28 | Smp Logic Systems Llc | Methods, systems, and software program for validation and monitoring of pharmaceutical manufacturing processes |
| US7799273B2 (en) | 2004-05-06 | 2010-09-21 | Smp Logic Systems Llc | Manufacturing execution system for validation, quality and risk assessment and monitoring of pharmaceutical manufacturing processes |
| TWI356036B (en) * | 2004-06-09 | 2012-01-11 | Smithkline Beecham Corp | Apparatus and method for pharmaceutical production |
| US8617597B2 (en) | 2006-07-06 | 2013-12-31 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Pharmaceutical composition containing a tetrahydrofolic acid |
| EP2178540A4 (en) * | 2007-08-01 | 2012-01-04 | Stellan Hjerten | PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR ADSORBED ON THE CELL SURFACE OF PATHOGENIC MICROBES |
| AU2009303272A1 (en) * | 2008-10-10 | 2010-04-15 | Teva Women's Health, Inc. | Methods for treating vasomotor symptoms in castrated prostatic cancer patients with low dose cyproterone acetate |
| KR101817361B1 (ko) | 2009-03-09 | 2018-01-11 | 에스피아이 파르마, 인크. | 고도 압착성 및 내구성 직접 압축성 부형제 및 부형제 시스템 |
| HUP0900698A2 (en) | 2009-11-06 | 2011-06-28 | Richter Gedeon Nyrt | Pharmaceutical compositions of enhanced stability containing drospirenone and ethynyl estradiol and process for their preparation |
| EP2354150A1 (en) * | 2010-02-09 | 2011-08-10 | Laboratoire Theramex | Process for the preparation of gestodene |
| WO2012120365A1 (en) | 2011-03-07 | 2012-09-13 | Aurobindo Pharma Limited | Stable pharmaceutical composition comprising ethinyl estradiol |
| CN102416003A (zh) * | 2011-12-08 | 2012-04-18 | 南京优科生物医药有限公司 | 一种制备恩替卡韦片剂的方法 |
| CN105307639B (zh) * | 2013-03-04 | 2020-06-30 | 博赏医药卢森堡责任有限公司 | 包含与载体颗粒结合的活性剂纳米颗粒的干药物组合物 |
| CZ309820B6 (cs) * | 2021-04-23 | 2023-11-08 | Pro.Med.Cs Praha A.S. | Způsob přípravy pevné lékové formy obsahující kompozici s nízkým obsahem účinné látky |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3626063A (en) * | 1959-08-11 | 1971-12-07 | Upjohn Co | Therapeutic compositions comprising 6-fluoro-16-methyl prednisolone, the 21 acylates and salts thereof |
| US3344030A (en) * | 1964-06-15 | 1967-09-26 | American Home Prod | Reinforced directly compressed nongranulated pharmaceutical crystalline lactose tables |
| US3423507A (en) * | 1966-02-25 | 1969-01-21 | Schering Corp | Method of treating benign prostratic hypertrophy |
| US3568828A (en) * | 1967-03-01 | 1971-03-09 | Squibb & Sons Inc | Modified sequential oral contraceptive |
| US3671633A (en) * | 1971-05-10 | 1972-06-20 | American Cyanamid Co | Process for tabletting acetazolamide |
| US3802914A (en) * | 1972-04-10 | 1974-04-09 | Kraftco Corp | Method of treating lactose |
| SE378109B (es) * | 1972-05-19 | 1975-08-18 | Bofors Ab | |
| DE2365103C3 (de) * | 1973-12-21 | 1980-08-28 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | V erwendung von Hormonen zur Kontrazeption |
| DE2524902C2 (de) * | 1975-06-02 | 1984-10-25 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Vorrichtung zur Inhalation von Arzneimitteln |
| US4143136A (en) * | 1976-11-20 | 1979-03-06 | Akzona Incorporated | Method of contraception |
| DE2716323C2 (de) * | 1977-04-07 | 1986-03-13 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Vorrichtung zur Inhalation von Arzneimitteln |
| NL8001593A (nl) * | 1980-03-18 | 1981-10-16 | Akzo Nv | Meerfasisch combinatiepreparaat voor orale anticonceptie. |
| US4628051A (en) * | 1983-09-26 | 1986-12-09 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Triphasic oral contraceptive |
| DE3505433A1 (de) * | 1985-02-16 | 1986-08-21 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Direkttablettierhilfsmittel |
| DE3506276C1 (de) * | 1985-02-22 | 1986-04-24 | Meggle Milchindustrie Gmbh & Co Kg, 8094 Reitmehring | Direkttablettiermittel |
| US4916163A (en) * | 1985-06-04 | 1990-04-10 | The Upjohn Company | Spray-dried lactose formulation of micronized glyburide |
-
1992
- 1992-02-27 IE IE920634A patent/IE67345B1/en not_active IP Right Cessation
- 1992-03-05 ZA ZA921659A patent/ZA921659B/xx unknown
- 1992-03-05 CA CA002062428A patent/CA2062428C/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-06 AU AU12119/92A patent/AU651869B2/en not_active Expired
- 1992-03-09 DK DK92103963T patent/DK0503521T4/da active
- 1992-03-09 EP EP92103963A patent/EP0503521B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-09 ES ES92103963T patent/ES2077897T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-09 AT AT92103963T patent/ATE125155T1/de active
- 1992-03-09 DE DE69203488T patent/DE69203488T3/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-09 FI FI921023A patent/FI100770B/fi not_active IP Right Cessation
- 1992-03-10 NZ NZ241915A patent/NZ241915A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-03-11 CN CN92101566A patent/CN1039086C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-11 KR KR1019920003956A patent/KR100198017B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-03-11 NO NO920958A patent/NO305055B1/no not_active IP Right Cessation
- 1992-03-12 JP JP05393692A patent/JP3474210B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-03-22 US US08/216,236 patent/US5382434A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-10-16 GR GR950402836T patent/GR3017737T3/el unknown
-
1998
- 1998-02-11 HK HK98101029A patent/HK1002018A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1064810A (zh) | 1992-09-30 |
| DK0503521T4 (da) | 2005-12-05 |
| EP0503521B1 (en) | 1995-07-19 |
| CA2062428C (en) | 2002-07-30 |
| NZ241915A (en) | 1994-04-27 |
| CN1039086C (zh) | 1998-07-15 |
| NO305055B1 (no) | 1999-03-29 |
| ATE125155T1 (de) | 1995-08-15 |
| KR920017656A (ko) | 1992-10-21 |
| DE69203488D1 (de) | 1995-08-24 |
| DK0503521T3 (da) | 1995-11-27 |
| ZA921659B (en) | 1992-11-25 |
| US5382434A (en) | 1995-01-17 |
| IE920634A1 (en) | 1992-09-23 |
| FI100770B (fi) | 1998-02-27 |
| DE69203488T3 (de) | 2006-07-06 |
| IE67345B1 (en) | 1996-03-20 |
| FI921023A (fi) | 1992-09-13 |
| EP0503521A1 (en) | 1992-09-16 |
| AU1211992A (en) | 1992-09-17 |
| JPH0578251A (ja) | 1993-03-30 |
| NO920958L (no) | 1992-09-14 |
| JP3474210B2 (ja) | 2003-12-08 |
| KR100198017B1 (ko) | 1999-06-15 |
| HK1002018A1 (en) | 1998-07-24 |
| AU651869B2 (en) | 1994-08-04 |
| DE69203488T2 (de) | 1996-01-11 |
| EP0503521B2 (en) | 2005-11-09 |
| ES2077897T3 (es) | 1995-12-01 |
| FI921023A0 (fi) | 1992-03-09 |
| NO920958D0 (no) | 1992-03-11 |
| CA2062428A1 (en) | 1992-09-13 |
| GR3017737T3 (en) | 1996-01-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2077897T5 (es) | Preparados farmaceuticos secos de dosis bajas. | |
| EP2409690B1 (en) | Improved stability of progestogen formulations | |
| KR102164693B1 (ko) | 드로스피레논을 포함하는 약학적 조성물 및 피임용 키트 | |
| ES2319750T3 (es) | Composicion farmaceutica que comprende etinilestradiol y drospirenona para usar como anticonceptivo. | |
| EP0657161B1 (en) | Pharmaceutical granulate containing steroids | |
| US20080038350A1 (en) | Low-dosage peroral medication for contraception containing crystalline dienogest and ethinyl estradiol | |
| CZ306435B6 (cs) | Steroidní hormonální přípravek a způsob jeho přípravy | |
| ES2764849T5 (es) | Composiciones de tabletas que se desintegran por vía oral que contienen corticosteroides para la esofagitis eosinofílica | |
| BRPI0513938B1 (pt) | composição farmacêutica contendo drospirenona e etinilestradiol | |
| CA3152734A1 (en) | System and method of multi-drug delivery | |
| KR20070085558A (ko) | 저 용량의 에스트라디올을 함유하는 경구 고형 제형 | |
| ES2310907T3 (es) | Forma de medicamento peroral solida para la contracepcion, que contiene dienogest y etinilestradiol. | |
| US20060205701A1 (en) | Solid peroral contraceptive preparations | |
| CN111588699B (zh) | 一种含有达那唑的药物组合物及其应用 | |
| US20070072836A1 (en) | Solid peroral contraceptive preparations | |
| KR102210982B1 (ko) | 드로스피레논을 포함하는 약학적 조성물 및 피임용 키트 | |
| Corrigan et al. | Some aspects of the influence of formulation on the bioavailability of drugs from solid dosage forms | |
| CN101623287B (zh) | 一种屈螺酮类似物的治疗更年期综合症的药物组合物 | |
| Saraganachari | Formulation and evaluation of sublingual tablets of an antiasthmatic drug |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG2A | Definitive protection |
Ref document number: 503521 Country of ref document: ES |