ES2764849T5 - Composiciones de tabletas que se desintegran por vía oral que contienen corticosteroides para la esofagitis eosinofílica - Google Patents

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Description

DESCRIPCIÓN
Composiciones de tabletas que se desintegran por vía oral que contienen corticosteroides para la esofagitis eosinofílica
Campo de la invención
Esta invención se refiere a composiciones de corticosteroides de acción tópica de baja dosis administradas por vía oral, útiles para el tratamiento de condiciones asociadas con la inflamación del esófago.
Antecedentes de la invención
Los trastornos de inflamación esofágica, tales como la esofagitis eosinofílica (EoE) caracterizada por altos niveles de eosinófilos en el esófago, así como la hiperplasia zonal basal, están ganando un mayor reconocimiento en niños y adultos. Muchos aspectos de la enfermedad siguen sin estar claros, incluida su etiología, historia natural y terapia óptima. La EoE afecta a todos los grupos de edad, pero con mayor frecuencia a personas entre 20 y 50 años. Los síntomas de EoE a menudo imitan los de la enfermedad por reflujo gastroesofágico (GERD) e incluyen vómitos, disfagia, dolor e impactación alimentaria. La ocurrencia común con respecto al diagnóstico erróneo de EoE para GERD a menudo resulta en un tratamiento retrasado en pacientes con EoE. Actualmente no hay medicamentos antiinflamatorios administrados tópicamente aprobados para el tratamiento de condiciones asociadas con la inflamación de la porción superior del tracto gastrointestinal, particularmente las condiciones inflamatorias del esófago, es decir, la EoE. La enfermedad es dolorosa, dificulta la deglución y predispone a los pacientes a la impactación alimentaria y otras complicaciones. Aunque los tratamientos sistémicos con corticosteroides tales como la prednisolona son efectivos, se asocian con efectos adversos significativos tales como la supresión del eje hipotálamopituitario-adrenal (HPA) como se refleja en los niveles de cortisol salival, la supresión generalizada de la función inmune, y particularmente en niños, efectos colaterales preocupantes de la exposición sistémica a largo plazo incluyen el retraso del crecimiento, que puede conducir a una reducción en la estatura adulta,
Por el contrario, los tratamientos dos veces al día de EoE incluyen dirigir los medicamentos esteroides a través de un inhalador de dosis medida (MDI) a la parte posterior de la garganta de tal manera que no sean inhalados de manera apreciable, e instruir al paciente que mantenga la boca cerrada durante el tratamiento de "inhalación y deglución" y enjuagar la boca inmediatamente después de la administración, y no tragar alimentos o agua durante dos horas después de la administración. Se recomienda enjuagar porque el fármaco residual en la boca y la garganta puede provocar infección por candidiasis, y la deglución está contraindicada porque puede eliminar el fármaco del esófago. En otro estudio, el 50% de los pacientes tratados con propionato de fluticasona (PF) lograron la remisión histológica en comparación con el 9% de los pacientes que recibieron placebo (P = 0.047). El FP disminuyó los niveles de tosinofilo esofágico, con una elección más pronunciada en individuos no alérgicos. Sin embargo, esta terapia es particularmente problemática para los niños más pequeños y aquellos con retraso en el desarrollo, que es poco probable que utilicen esta técnica de inhalación y deglución de manera efectiva,
En otro ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo realizado para evaluar el efecto de la solución viscosa oral de 1 mg de budesonida (solución para inhalación de 0.5 mg disuelta junto con cinco paquetes de sucralosa de 1 g en 10-15 ml de fluido) dosificados dos veces al día versus placebo en pacientes adolescentes y adultos con EoE activa durante 15 días, las actividades de la enfermedad antes y después del tratamiento se evaluaron clínica, endoscópica e histológicamente. El punto final primario fue la reducción del número medio de eosinófilos en el epitelio esofágico (número por campo de alta potencia [hpf] = carga de eosinófilos esofágicos). Un curso de tratamiento de 15 días con budesonida es bien tolerado y altamente efectivo para inducir una remisión histológica y clínica en pacientes adolescentes y adultos con EoE activa. Un curso de terapia de 15 días disminuyó significativamente el número de eosinófilos en el epitelio esofágico en pacientes que recibieron budesonida (de 68.2 a 5.5 eosinófilos //hpf; P <0.0001); pero no en el grupo placebo (de 62.3 a 56.5 eosinófilos/hpf; P = 0.48). Las puntuaciones de disfagia mejoraron significativamente entre los pacientes que recibieron budesonida en comparación con los que recibieron placebo (5.61 versus 2.22; P <0.0001). Los exudados blancos y los surcos rojos se revirtieron en pacientes que recibieron budesonida con base en el examen endoscópico. Esta forma de dosificación no ha sido aprobada por la FDA para uso comercial, y la administración oral será complicada y es probable que produzca resultados inconsistentes.
Cuando se requieren formas de dosificación sólidas orales con una carga de fármaco de <5% en peso, el fármaco es bien sea micronizado y coprocesado combinándolo con al menos un excipiente portador o granulando en un lecho fluido o granulador de alto cizallamiento asperjando preferiblemente una solución del fármaco para lograr la uniformidad/homogeneidad de la mezcla y, subsecuentemente, la uniformidad del contenido en las unidades de dosificación terminadas según los requisitos reglamentarios (Borrador de la Guía de la FDA para la industria "Powder blend and finished dosage units stratified in-process dosage unit sampling and assessment" Octubre 2003). Muchos fármacos micronizados muestran una tendencia a segregarse y formar partículas más grandes en la mezcla con el fin de reducir su alta energía superficial, la segregación y aglomeración resultantes podría causar el resurgimiento de los problemas de no uniformidad/falta de homogeneidad de la mezcla que se resolverán en primer lugar. La segregación y la aglomeración en las mezclas que contienen fármacos de baja dosis especialmente poco solubles en agua deben evitarse no solo durante la combinación en polvo sino también hasta que se procesen en formas de dosificación, cápsulas o tabletas terminadas, para lograr y mantener la uniformidad/homogeneidad de la mezcla deseada y/o evitar la alta variabilidad de disolución. La segregación de partículas de fármacos, especialmente en mezclas de compresión directa, depende del equipo y del material. Por lo tanto, es muy desafiante lograr una homogeneidad de mezcla aceptable durante la combinación por compresión directa de un fármaco de dosis baja con excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados (es decir, con un contenido de fármaco de <5% en peso en la mezcla) y mantener la homogeneidad de la mezcla hasta el procesamiento en formas de dosificación terminadas (por ejemplo, tabletas o cápsulas) McGinity S. W. et al. Disolución and uniformity properties of ordered mixes of micronized griseofulvin and a directly compressible excipient. Drug Development and Industrial Pharmacy 1985; 11(4); 891-900; Yalkowsky S.H. and Bolton S. Particle size and content uniformity. Pharmaceutical Research. 1990; 7(9): 962-966; Ahmad H. and Shah N. Formulation of low doce medicines-Theory and Practice. Amer, Pharm. Rev, 2000; 3 (3): 1-5, Mahmoudi Z. N. et al. The influence of filler in blend uniformity of micronized drugs. Contributed poster, AAPS Annual Meeting (USA) 2010; Mahmoudi Z. N. et al. Effect of drug particle size on blend segregation and content uniformity. Contributed poster, AAPS Annual Meeting (USA) 2011).
El documento WO 2011041509 divulga la preparación de una composición farmacéutica administrable por vía oral que contiene un corticosteroide de acción tópica en una cantidad de menos de 20 mg. Aunque no hay una discusión específica sobre cómo lograr una uniformidad de mezcla aceptable en el ejemplo de trabajo de la mezcla de compresión que contiene propionato de fluticasona a solo 4% en peso, lo que se traducirá en lograr una uniformidad de contenido aceptable de las ODT, el hecho de que la fluticasona es granulada con excipientes pregranulados adecuados, tales como microgránulos que se dispersan rápidamente que comprenden manitol y crospovidona, sugiere que la granulación de fluticasona se ha realizado con el fin de lograr una uniformidad de contenido aceptable en las tabletas terminadas. Sin embargo, las partículas de corticosteroides de acción tópica micronizadas pueden estar presentes en los gránulos aglomerados y, como tales, no pueden exponerse fácilmente a los tejidos inflamados por EoE tras la administración oral para la inducción rápida de la remisión de EoE.
Por lo tanto, existe la necesidad de composiciones de corticosteroides en dosis bajas que tengan una uniformidad/homogeneidad de mezcla aceptable durante la combinación de un corticosteroide de acción tópica con excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados como portador (es decir, con un contenido de fármaco de <15%, especialmente a <3% por peso en la mezcla) y mantener la homogeneidad de la mezcla hasta que se procese en cargas de dosificación unitarias terminadas (por ejemplo, tabletas o cápsulas) que si bien exhiben una alta uniformidad de contenido son adecuadas para la administración oral en pacientes para proporcionar un tratamiento tópico (en lugar de sistémico) de la inflamación del tracto gastrointestinal superior, particularmente la esofagitis eosinofílica (EoE) ya que las partículas de corticosteroides de acción tópica micronizadas que han sido adsorbidas en gran medida en la superficie del portador son capaces de inducir rápidamente la remisión de EoE.
Resumen de la invención
La presente invención está dirigida a una composición farmacéutica en forma de una tableta de desintegración oral que comprende:
a. partículas de un corticosteroide de acción tópica o una sal, éster o polimorfo farmacéuticamente aceptable en una cantidad de 5% o menos en peso en la composición;
b. un portador farmacéuticamente aceptable; y
c. microgránulos que se dispersan rápidamente;
en donde el corticosteroide o sal, éster o las partículas polimórficas farmacéuticamente aceptables se adsorben en el portador farmacéuticamente aceptable, y en donde el portador farmacéuticamente aceptable se selecciona del grupo que consiste en celulosa microcristalina, celulosa microcristalina silicificada, almidón pregelatinizado, almidón de maíz, sílica coloidal y silicato de aluminio y magnesio amorfo; y en donde la composición farmacéutica se puede preparar mezclando el corticosteroide o la sal, el éster o el polimorfo farmacéuticamente aceptable con el vehículo farmacéuticamente aceptable y pasándolo por un molino de desagregación/trituración al menos una vez antes de mezclarlo con otros excipientes farmacéuticamente aceptables, y luego formar tabletas con la mezcla resultante.
La composición puede no tener actividad glucocorticoide o mineralocorticoide sistémica significativa después de la administración oral en humanos. La combinación de un corticosteroide con el portador tiene una alta uniformidad de mezcla/homogeneidad del fármaco que se traduce en uniformidad de contenido de tabletas unitarias terminadas.
La composición de la invención está formulada como una tableta de desintegración oral (en lo sucesivo denominada ODT) que puede desintegrarse en 30 segundos cuando se prueba usando la Prueba de Desintegración USP <701>, y/o desintegrarse en 60 segundos cuando se coloca en la cavidad oral de un humano.
La presente invención también está dirigida a un método para preparar la composición farmacéutica que comprende las etapas de:
a) preparar los microgránulos que se dispersan rápidamente;
b) preparar una premezcla 1 mezclando el portador farmacéuticamente aceptable, el corticosteroide y un deslizante; c) preparar una premezcla 2 mezclando un agente de relleno, la premezcla 1 de la etapa b), un desintegrante y un edulcorante,
d) preparar una mezcla compresible final, mezclando los gránulos que se dispersan rápidamente de la etapa a), un lubricante, la premezcla 2 de la etapa c) y un agente de relleno,
e) preparar la tableta comprimiendo la mezcla de la etapa d;
opcionalmente en donde
el vehículo farmacéuticamente aceptable es celulosa microcristalina silicificada, el corticosteroide es propionato de fluticasona micronizado y el deslizante es dióxido de silicio coloidal;
el agente de relleno en la etapa c es manitol, el disgregante es crospovidona y el edulcorante es polvo de sucralosa;
el lubricante es estearilfumarato de sodio y el agente de relleno en la etapa d es alcohol de azúcar o manitol enjuagado.
Las composiciones de la presente invención son útiles para el tratamiento de diversas condiciones, incluidas las condiciones inflamatorias del tracto gastrointestinal. Por consiguiente, la presente invención también proporciona la composición anterior para uso en el tratamiento de condiciones inflamatorias del tracto gastrointestinal superior en un individuo, particularmente en el esófago (esofagitis eosinofílica) mediante acción tópica con absorción sistémica mínima y efectos secundarios concomitantes relacionados con corticosteroides. El método comprende administrar a un individuo para tratar la esofagitis eosinofílica una composición farmacéutica de la presente invención que comprende partículas de corticosteroides micronizadas opcionalmente de acción tópica adsorbidas en el portador.
Descripción detallada de la figura.
La figura 1 muestra las ubicaciones de muestreo en un mezclador para tomar muestras representativas según el borrador de FDA Guidance (FDA's Draft Guidance for industry "Powder blend and finished dosage units - stratified inprocess dosage unit sampling and assessment", octubre de 2003).
Descripción detallada de la invención
La invención está dirigida a una composición farmacéutica sólida como se define en la reivindicación 1, que comprende un corticosteroide en una cantidad de menos de aproximadamente 5% en peso de fármaco/peso de composición) y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable para la adsorción del fármaco, en donde la composición no tiene actividad glucocorticoide o mineralocorticoide sistémica significativa, y en donde la composición farmacéutica sólida se desintegra en 30 segundos cuando se prueba usando el método de desintegración USP <701>. La composición se desintegra en aproximadamente 60 segundos o menos en contacto con la saliva en la cavidad oral de un sujeto o paciente que lo necesite.
La composición farmacéutica sólida de la presente invención proporciona una cantidad terapéuticamente efectiva de un corticosteroide tópico a tejidos inflamados del tracto gastrointestinal superior, particularmente a los tejidos inflamados esofágicos.
Como se usa anteriormente, y a lo largo de la descripción de la invención, los siguientes términos, a menos que se indique lo contrario, tendrán los siguientes significados.
El término "fármaco", "activo" o "ingrediente farmacéutico activo", como se usa en este documento, incluye un corticosteroide farmacéuticamente aceptable y de acción tópica, sales farmacéuticamente aceptables, ésteres, solvatos (incluidos hidratos), polimorfos, estereoisómeros y/o profármacos, y mezclas de los mismos. Los términos "sales" se refieren al producto formado por la reacción de un ácido inorgánico u orgánico adecuado con la forma de "base libre" del fármaco. Los ácidos adecuados incluyen aquellos que tienen suficiente acidez para formar una sal estable, por ejemplo, ácidos con baja toxicidad, tal como la sal aprobada para uso en humanos o animales. Ejemplos no limitantes de ácidos que pueden usarse para formar sales de un fármaco oralmente activo incluyen ácidos inorgánicos, por ejemplo, HC1, H2PO4 H2SO4. Ejemplos no limitantes de ácidos orgánicos incluyen ácidos alquilsulfónicos y ácido propiónico.
Los términos "tableta de desintegración oral", "tableta de dispersión oral" u "ODT" se refieren a una forma de dosificación sólida de la presente invención, que se desintegra rápidamente en la cavidad oral después de la administración al paciente, sin masticar. La tasa de desintegración oral puede variar, pero es significativamente más rápida que la tasa de desintegración oral de las formas de dosificación sólidas convencionales o las formas de dosificación sólidas masticables (es decir, tabletas o cápsulas) que se tragan inmediatamente después de la administración.
El término "aproximadamente", como se usa en el presente documento para referirse a una cantidad numérica, incluye "exactamente". Por ejemplo, "aproximadamente 30 segundos" incluye 30 segundos, exactamente, así como valores cercanos a 30 segundos (por ejemplo, 25 segundos, 29 segundos, 31 segundos, 35 segundos, etc.). Cuando el término "aproximadamente" se usa en referencia a un rango de valores, el término "aproximadamente" se refiere tanto al valor mínimo como al máximo del rango (por ejemplo, "aproximadamente 1-50 |jm" significa "aproximadamente 1 |jm hasta aproximadamente 50 jim").
El término "íntimamente asociado", como se usa en el presente documento para describir la relación espacial entre dos o más componentes de una composición, se refiere a componentes que están íntimamente mezclados, tal como, por ejemplo, en mezclas, recubrimientos y matrices.
A menos que se indique lo contrario, todos los porcentajes y relaciones se calculan en peso. A menos que se indique lo contrario, todos los porcentajes y proporciones se calculan con base en la composición total.
El término "que no tiene actividad glucocorticoide o mineralocorticoide sistémica significativa" como se usa en el presente documento se refiere a composiciones de corticosteroides que no proporcionan un efecto generalizado en el cuerpo a través de la absorción en la circulación, pero proporcionan efectos locales a través del contacto tópico con un tejido enfermo. Los corticosteroides que tienen potencias glucocorticoides sistémicas altas cuando se administran por vía oral incluyen, por ejemplo, hidrocortisona, prednisona, prednisolona, metilprednisolona, dexametasona, betametasona, etc. o potencias mineralocorticoides (por ejemplo, alsosterona). Los corticosteroides que típicamente tienen actividad glucocorticoide o mineralocorticoide sistémica cuando se administran por vía oral también se pueden usar en las composiciones diluidas de la presente invención, en las que la absorción sistémica del corticosteroide se reduce o suprime.
Los corticosteroides de acción tópica adecuados que pueden incluirse en la composición farmacéutica de la presente invención incluyen budesonida, fluticasona, flunisolida, ciclesonida, mometasona, beclometasona, tixocortol y sales, o ésteres y mezclas de los mismos.
En una realización particular, la composición de la presente invención comprende fluticasona. En otras realizaciones, la composición de la presente invención comprende budesonida. En ciertas otras realizaciones, la composición de la presente invención comprende ciclesonida.
En una realización, el corticosteroide puede estar en forma de cristales que tienen un tamaño medio de partícula de aproximadamente 100 pm o menos, aproximadamente 75 pm o menos, aproximadamente 50 pm o menos, más particularmente aproximadamente 25 pm o menos, o aproximadamente 15 pm o menos. Una realización particular de la invención es donde el corticosteroide se microniza con el fin de lograr un tamaño de partícula medio de menos de aproximadamente 10 jim, menos de aproximadamente 8 jim o menos, menos de aproximadamente 6 jim, o particularmente, menos de aproximadamente 4 jim. Alternativamente, tales cristales pueden tener un tamaño promedio en el rango submicrométrico (por ejemplo, tamaño de partícula promedio de aproximadamente <1 jim), es decir, pueden ser nanopartículas (por ejemplo, tamaño de partícula promedio en el rango de aproximadamente 1-100 nm) .
En otra realización, el corticosteroide puede estar presente en una forma amorfa, por ejemplo en asociación con un agente estabilizante que limita la recristalización del fármaco, por ejemplo, polivinilpirrolidona (PVP), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa; Soluplus®, Kollidon® VA64, laurilsulfato de sodio, surfactantes Tween, polímero Eudragit® EPO y mezclas de los mismos.
La cantidad de corticosteroides presente en las composiciones farmacéuticas de la presente invención se selecciona para maximizar el beneficio terapéutico de la administración tópica mientras se minimizan los efectos colaterales de la absorción sistémica. En el caso de composiciones farmacéuticas sólidas de la presente invención, la cantidad de corticosteroides en la composición es inferior a aproximadamente 5% p/p (peso del fármaco/peso de la composición). En una realización, la cantidad de corticosteroide en la composición farmacéutica es inferior a aproximadamente el 4%. En otra realización, es menor que aproximadamente 3%. En aún otra realización, es menos de aproximadamente 2%, menos de aproximadamente 1.5%, menos de aproximadamente 1%, menos de aproximadamente 0.5% en peso o menos. En una realización, la cantidad de corticosteroide en la composición farmacéutica está entre aproximadamente 0.50 mg y aproximadamente 18 mg. En todavía otra realización, la cantidad de corticosteroide en la composición farmacéutica está entre aproximadamente 0.75 mg y aproximadamente 12 mg. En aún otra realización, la cantidad de corticosteroide en la composición farmacéutica está entre aproximadamente 1.5 mg y aproximadamente 9 mg. En todavía otras realizaciones, la cantidad de corticosteroide es de aproximadamente 0.01 mg, aproximadamente 0.05 mg, aproximadamente 0.1 mg, aproximadamente 0.15 mg; aproximadamente 0.1 mg, aproximadamente 0.2 mg, aproximadamente 0.25 mg, aproximadamente 0.3 mg. aproximadamente 0.35 mg, aproximadamente 0.4 mg, aproximadamente 0.45 mg, aproximadamente 0.5 mg, aproximadamente 0.6 mg, aproximadamente 0.7 mg, aproximadamente 0.75 mg, aproximadamente 0.8 mg, aproximadamente 1 mg, aproximadamente 1.5 mg, aproximadamente 2 mg, aproximadamente 3 mg, aproximadamente 4 mg, aproximadamente 4.5 mg, aproximadamente 5 mg, aproximadamente 6 mg, aproximadamente 7 mg, aproximadamente 8 mg, aproximadamente 9 mg, aproximadamente 10 mg, aproximadamente 12 mg, aproximadamente 18 mg, incluidos todos los rangos y subrangos entre ellos.
En la realización de la invención, la composición que se desintegra rápidamente de la invención puede comprender excipientes farmacéuticamente aceptables que se hinchan, disuelven o de otro modo facilitan la desintegración de la composición de ODT formando una suspensión viscosa lisa que contiene partículas de corticosteroides micronizadas para recubrir la mucosa esofágica inflamatoria para tratar la esofagitis eosinofílica. En ciertas realizaciones de la presente invención, el peso total de la forma de dosificación se mantiene en el rango de 300 a 900 mg para incorporar tantos microgránulos que se dispersan rápidamente que comprenden al menos un alcohol de azúcar en combinación con al menos un desintegrante, como sea posible para maximizar el recubrimiento superficial de esofagitis eosinofílica con corticosteroides micronizados. En otra realización, los microgránulos que se dispersan rápidamente comprenden al menos un desintegrante en combinación con un alcohol de azúcar y/o un sacárido. La cantidad de alcohol de azúcar y/o sacárido en los gránulos que se dispersan rápidamente varía de aproximadamente 99% -90%, o aproximadamente 95% -90% del peso total de los gránulos que contienen desintegrante, incluidos todos los rangos y subrangos entre ellos. En una realización, el tamaño medio de partícula de un alcohol de azúcar y/o sacárido es de aproximadamente 30 |jm o menos, por ejemplo, aproximadamente 1-30 jm , aproximadamente 5-30 jm , aproximadamente 5-25 jm , aproximadamente 5-20 o, aproximadamente 5-15 jm , aproximadamente 5-10 jm , aproximadamente 10-30 jm , aproximadamente 10-25 jm , aproximadamente 10-20 jm , aproximadamente 15-30 jm , aproximadamente 15-25 jm , aproximadamente 15-20 jm , aproximadamente 20- 30 jm , aproximadamente 20-25 jm , o aproximadamente 25-30 jm .
En una realización de la invención, la forma de dosificación tiene un peso total de 300 mg y contiene aproximadamente 0.05 mg (0.16%), aproximadamente 0.75 mg (0.25% p/p), aproximadamente 1.5 mg (0.5% p/p), aproximadamente 3 mg (1% p/p), aproximadamente 4.5 mg (1.5%), aproximadamente 6 mg (2% p/p), aproximadamente 9 mg (3% p/p), aproximadamente 12 mg (4% p/p), aproximadamente 16 mg (5%) del corticosteroide.
En otra realización de la invención, la forma de dosificación tiene un peso total de 600 mg y contiene aproximadamente 0.75 mg (0.125% p/p), aproximadamente 1.5 mg (0.25% p/p), aproximadamente 3 mg (0.5% p/p) , aproximadamente 4.5 mg (0.75%), aproximadamente 6 mg (0.1% p/p), aproximadamente 9 mg (1.5% p/p), aproximadamente 12 mg (2% p/p), aproximadamente 18 mg (3% p/p) del corticosteroide. En una realización de la invención, el corticosteroide de acción tópica es propionato de fluticasona y está en el rango de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 15 mg en la composición farmacéutica con un contenido de fármaco de aproximadamente 0.16% a 5% en peso de la composición.
En otra realización, el propionato de fluticasona está en el rango de aproximadamente 0.75 a aproximadamente 4.5 mg en la composición con un contenido de fármaco de aproximadamente 0.25% a 1.5% en peso en la composición.
En otra realización, el propionato de fluticasona está en el rango de 0.05 a aproximadamente 18 mg en la composición con un contenido de fármaco de aproximadamente 0.125% a 5% en peso en la composición.
El vehículo farmacéuticamente aceptable usado en la mezcla de la presente invención es adecuado para la adsorción del fármaco, debe tener las propiedades de un vehículo excelente para mezclas secas que proporcionen capacidad de flujo y aptitud para ser trabajado de la mezcla y eviten la segregación. Puede coincidir en proporcionar uniformidad en el contenido de corticosteroides. Se selecciona del grupo que consiste en celulosa microcristalina, celulosa microcristalina silicificada, celulosa microcristalina silicificada, almidón pregelatinizado, almidón de maíz, sílica coloidal y silicato de aluminio y magnesio amorfo (disponible comercialmente como VEEGUM™ o NEUSILIN™). Es preferiblemente celulosa microcristalina silicificada que está compuesta de celulosa microcristalina íntimamente asociada y partículas coloidales de dióxido de silicio (PROSOLV® SMCC; MCC, 98% y CSD, 2%). El uso de este ingrediente en la composición de la invención mejora el flujo y las propiedades de combinación de la mezcla de corticosteroides; mejorada uniformidad de mezcla/homogeneidad y la estabilidad física de las formulaciones durante el almacenamiento hasta su procesamiento final en formas de dosificación acabadas tales como comprimidos o cápsulas, es decir, para evitar o minimizar la potencial ruptura de la mezcla y se consigue también la segregación de micropartículas de corticosteroides. La presencia de este vehículo en mezcla con el activo también asegura la reproducibilidad de las preparaciones de la composición de la invención (en particular con la tecnología aplicada de formación de tabletas directas). En una realización de la presente invención, se divulga una mezcla de corticosteroides en dosis bajas con el vehículo que muestra una alta uniformidad de la mezcla, bajo potencial de segregación y excelente fluidez. Esta mezcla es particularmente adecuada para producir una composición de corticosteroides diluidos que se desintegra rápidamente. En una realización de la invención, la mezcla comprende propionato de fluticasona adsorbido en celulosa microcristalina silicificada y microgránulos que se dispersan rápidamente.
La tasa de desintegración de las composiciones de la presente invención en la cavidad oral de un individuo puede ser del orden de aproximadamente 60 segundos o menos, aproximadamente 50 segundos o menos, aproximadamente 40 segundos o menos, aproximadamente 30 segundos o menos, aproximadamente 20 segundos o menos, o aproximadamente 10 segundos o menos.
La tasa de desintegración de las composiciones farmacéuticas sólidas de la presente invención medida usando la Prueba de Desintegración USP <701> es de aproximadamente 60 segundos o menos, aproximadamente 45 segundos o menos, aproximadamente 30 segundos o menos, aproximadamente 20 segundos o menos, o aproximadamente 10 segundos o menos.
Además del corticosteroide, el vehículo y los microgránulos que se dispersan rápidamente, la mezcla de las composiciones o las formas de dosificación oral de la presente invención pueden contener otros ingredientes farmacéuticamente aceptables que se hinchan, disuelven o de otra forma facilitan la desintegración. Tales ingredientes pueden incluir desintegrante, un alcohol de azúcar, un sacárido, o una mezcla de los mismos, un aglutinante polimérico soluble en agua, un biogelificante o un polímero bioadhesivo, que puede retener la partícula de corticosteroide adherida a los tejidos esofágicos inflamados por más tiempo que en su ausencia.
En una realización, la composición farmacéutica sólida comprende un polímero biogelificante farmacéuticamente aceptable que permite una retención más prolongada del corticosteroide en los tejidos esofágicos inflamados. El ingrediente en el presente documento denominado "polímero biogelificante" o "agente bioadhesivo" es un agente que promueve la adhesión del corticosteroide a las superficies biológicas, especialmente la mucosa inflamada a través de la gelificación bajo condiciones fisiológicas del tracto Gl, por ejemplo, en contacto con fluidos fisiológicos y/o a temperatura fisiológica, e incluye, pero no se limita a los polímeros biogelificantes listados a continuación.
El polímero biogelificante puede ser un polímero termosensible. Los polímeros termosensibles adecuados incluyen poliacrilamidas, tales como poli (N-isopropilacrilamida), así como poli(éter-éster), copolímeros, tales como poli(etilenglicol-(DL-ácido láctico-ácido co-glicólico)-etilenglicol). Tales polímeros termosensibles pueden cubrir parcial o totalmente los tejidos del esófago inflamados mientras mantienen las partículas de corticosteroides cerca o en contacto íntimo con los tejidos inflamados, aumentando así el contacto tópico del corticosteroide con los tejidos inflamados.
En una realización, la composición de la presente invención incluye un agente bioadhesivo tal como un lípido o un polímero. Ejemplos de tales lípidos son los glicerofosfolípidos tales como la fosfatidilcolina y los diacilgliceroles tales como un dioleato de glicerol. Ejemplos de polímeros bioadhesivos incluyen quitosano, poliortoésteres y copolímeros, terpolímeros y mezclas de los mismos.
En otra realización, las composiciones farmacéuticas sólidas de la presente invención incluyen un agente adhesivo. Los agentes adhesivos adecuados incluyen complejo de sulfato de aluminio y sacarosa, quitosano y derivados tales como trimetilcilosano, polivinilpirrolidona, metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, copolímeros de ácido poliacrílico entrecruzado, polivinilpirrolidona, copolímero de vinilpirrolidona-acetato de polivinilo (por ejemplo, Kollidon® VA 64 de BASF). Soluplus®, copolímero de poli(etilenglicol 6000 - vinilaprolactama acetato de vinilo) (13:57:30) de BASF), alcohol polivinílico, óxido de polietileno, poliamida, ácido algínico y sus sales, carragenano, goma de xantano, copolímeros de amonometacrilato; Polímeros de CARBOPOL, maltodextrinas, pectinas, sucralosa y combinaciones de los mismos.
En ciertas realizaciones de las composiciones farmacéuticas sólidas de la presente invención, el corticosteroide y el agente adhesivo están íntimamente asociados. En una de tales realizaciones, la composición farmacéutica sólida comprende corticosteroides rodeados o encapsulados por el agente adhesivo. En otra de tal realización, la composición farmacéutica sólida comprende corticosteroides dispuestos en la superficie del agente adhesivo. En todavía otras realizaciones, la composición farmacéutica sólida comprende corticosteroides mezclados o granulados con el agente adhesivo.
En ciertas realizaciones de la presente invención, la composición farmacéutica sólida incluye cualquier forma de dosificación sólida que se desintegra rápidamente en la boca para formar una suspensión de corticosteroide en polvo, de la cual se tiene la hipótesis de que se dispone como recubrimiento o se adhiere a la mucosa esofágica inflamada cuando se ingiere.
La composición de la presente invención está en forma de una ODT. La ODT comprende que el fármaco está en una cantidad inferior a aproximadamente el 5% (peso del fármaco/peso de la composición) y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La composición puede no tener actividad glucocorticoide o mineralocorticoide sistémica significativa después de la administración oral en humanos. Las partículas de fármaco (por ejemplo, un corticosteroide como se describe en el presente documento opcionalmente recubierto u opcionalmente combinado con un agente adhesivo como se describe en el presente documento) se combinan con microgránulos que se dispersan rápidamente. Los microgránulos que se dispersan rápidamente comprenden un alcohol de azúcar, un sacárido o una mezcla de los mismos y un desintegrante solo o un desintegrante en combinación con un aditivo farmacéuticamente aceptable con actividad multifuncional (por ejemplo, almidón pregelatinizado, hidroxipropilcelulosa o similares),
Una lista no limitativa de desintegrantes adecuados para los microgránulos que se dispersan rápidamente incluye crospovidona (PVP entrecruzado), almidón glicolato de sodio, carboximetilcelulosa de sodio entrecruzada. silicato de calcio e hidroxipropilcelulosa de baja sustitución.
La cantidad de desintegrante en la ODT está típicamente en el rango de aproximadamente 1% a aproximadamente 10% en peso.
Los alcoholes de azúcar son formas hidrogenadas de carbohidratos en los que el grupo carbonilo (es decir, aldehído o cetona) se ha reducido a un grupo hidroxilo primario o secundario. Ejemplos no limitantes de alcoholes de azúcar adecuados para los gránulos que se dispersan rápidamente de las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen, por ejemplo, arbitol, isomalt, eritritol, glicerol, lactitol, manitol, sorbitol, xilitol, maltitol y mezclas de los mismos. El término "sacárido" es sinónimo del término "azúcares" incluye monosacáridos tales como glucosa, fructosa, lactosa y ribosa y disacáridos tales como sacarosa, lactosa, maltosa, trehalosa y celobiosa. En una realización, ejemplos no limitantes de sacáridos adecuados para usar en las composiciones de la presente invención incluyen, por ejemplo, lactosa, sacarosa, maltosa y mezclas de los mismos. En otra realización, los gránulos que se dispersan rápidamente comprenden al menos un desintegrante en combinación con un alcohol de azúcar. En otra realización, los gránulos que se dispersan rápidamente componen al menos un desintegrante en combinación con un sacárido. En aún otra realización, los gránulos que contienen desintegrante comprenden al menos un desintegrante en combinación con un alcohol de azúcar y un sacárido.
La cantidad de alcohol de azúcar y/o sacárido en los gránulos que se dispersan rápidamente puede variar de aproximadamente 99% a 90%, o aproximadamente 95% a 90% del peso total de los gránulos que contienen desintegrante, incluidos todos los rangos y subrangos entre ellos.
La cantidad de alcohol de azúcar y/o sacárido en la ODT puede variar de aproximadamente 30% a aproximadamente 70 en peso.
En una realización, el tamaño promedio de partícula de un alcohol de azúcar y/o sacárido es de 30 pm o menos, por ejemplo, aproximadamente 1-30 pm, aproximadamente 5-30 pm, aproximadamente 5-25 pm, aproximadamente 5-20 pm, aproximadamente 5 - 15 pm, aproximadamente 5-10 pm, aproximadamente 10-30 pm, aproximadamente 10-25 pm, aproximadamente 10-20 pm, aproximadamente 10-15 pm, aproximadamente 15-30 pm, aproximadamente 15-25 pm, aproximadamente 15-20 pm, aproximadamente 20-30 pm, aproximadamente 20-25 pm, o aproximadamente 25­ 30 pm.
La relación del desintegrante al alcohol de azúcar, sacárido o mezcla de los mismos en los microgránulos que se dispersan rápidamente puede variar de aproximadamente 90/10 a aproximadamente 99/01, por ejemplo aproximadamente 90/10, aproximadamente 91/9, aproximadamente 92/8, aproximadamente 93/7, aproximadamente 94/6, aproximadamente 95/5, aproximadamente 96/4, aproximadamente 97/3, aproximadamente 98/2, aproximadamente 99/1, incluidos todos los valores, rangos y subrangos entre ellos.
Las partículas de corticosteroides se adsorben en el vehículo. El proceso para la preparación incluye mezclar repetidamente corticosteroides y vehículo para que la mezcla se adsorba en el vehículo. El corticosteroide es típicamente micronizado (tamaño medio de partícula de menos de 10 pm) por las siguientes razones. En primer lugar, la forma de dosificación terminada (tal como la ODT) está diseñada para desintegrarse rápidamente en contacto con la saliva en la cavidad oral. Para lograr esto, la forma de dosificación (ODT) debe tener preferiblemente un mínimo de 100 mg de microgránulos que se dispersan rápidamente, independientemente de la dosis de corticosteroide (por ejemplo, 0.1 mg, 1 mg, 10 mg o 20 mg). En segundo lugar, para lograr la uniformidad/homogeneidad de la mezcla en la mezcla y la uniformidad del contenido de las formas de dosificación unitarias terminadas, se podría lograr una distribución homogénea incorporando las partículas de fármaco micronizadas en celulosa microcristalina silicificada sola o en combinación con microgránulos que se dispersan rápidamente mediante mezcla y molienda al menos una vez como se describe en ejemplos de diferentes realizaciones de la presente invención. La primera opción de incorporar el fármaco en la celulosa microcristalina silicificada evitará en gran medida la segregación de las micropartículas de corticosteroides durante el almacenamiento transitorio hasta el procesamiento final en formas de dosificación terminadas, cápsulas o tabletas que exhiban una alta uniformidad de contenido y/o baja variabilidad de disolución.
Los gránulos o granulados que se dispersan rápidamente se pueden preparar como se describe en los documentos U.S. 2005/0232988 o U.S. 2003/0115500 granulando un desintegrante con un alcohol de azúcar y/o sacárido que tiene un tamaño de partícula promedio de no más de aproximadamente 30 pm. La granulación se puede llevar a cabo, por ejemplo, en un granulador de alto cizallamiento con aproximadamente 20-25% de agua como fluido de granulación, y si es necesario se muele en seco y se seca para producir microgránulos que se dispersan rápidamente que tienen un tamaño promedio de partícula de no más de aproximadamente 300 pm (por ejemplo, aproximadamente 175-300 um). Los microgránulos que se dispersan rápidamente se pueden preparar alternativamente como se describe en el documento U.S. 13/310,632 granulando un alcohol de azúcar, un sacárido o una mezcla de los mismos y un desintegrante en combinación con un aditivo farmacéuticamente aceptable con actividad multifuncional (por ejemplo, almidón, hidroxipropilcelulosa o similares) a un nivel bajo de 0.5 -3.0% en peso en un granulador de lecho fluido.
Los microgránulos que se dispersan rápidamente presentes en la ODT ayudan a la rápida desintegración de la tableta cuando se coloca en la cavidad oral, creando una suspensión suave que contiene las partículas del fármaco de corticosteroides. Es deseable incorporar una cantidad suficiente de microgránulos que se dispersan rápidamente para recubrir ampliamente la mucosa esofágica. Esto crea un problema de uniformidad de contenido en estas dosis bajas de las ODT (por ejemplo, 300 mg de ODT que contienen 12 mg o menos de un corticosteroide). Típicamente, este problema se supera mediante la granulación, que consiste en asperjar una solución diluida del corticosteroide sobre un lecho de polvo excipiente. Las partículas del fármaco están embebidas en los gránulos y, en consecuencia, pueden no quedar expuestas a la mucosa inflamada, lo que resulta en una baja eficacia. Se ha observado sorprendentemente que es posible no solo lograr la uniformidad de contenido deseada sino también mejorar la probabilidad de mantener en gran medida las partículas de fármaco corticosteroide expuestas a la mucosa inflamada mediante la adsorción de partículas de fármaco corticosteroide de acción tópica micronizadas en el vehículo farmacéuticamente aceptable (tal como la celulosa microcristalina silicificada) antes de combinar con microgránulos que se dispersan rápidamente y otros excipientes y comprimir en las ODT.
La forma de dosificación como se describe en el presente documento también puede incluir excipientes farmacéuticamente aceptables usados típicamente en formulaciones de tabletas desintegrantes tales como agentes de relleno, diluyentes, desintegrantes, aglutinantes y lubricantes.
Ejemplos de agentes de relleno, diluyentes y/o aglutinantes adecuados incluyen lactosa (por ejemplo, lactosa secada por aspersión, tal como FAST-FLO®), celulosa microcristalina (diversos grados de Avicel®, CELOLUS®), hidroxipropilcelulosa, L-hidroxipropilcelulosa (baja sustitución), hidroxipropilmetilcelulosa de bajo peso molecular (HPMC) (por ejemplo, Methocel™ E, F y K de Dow Chemical, MetholoseE SH de Shin-Etsu, Ltd), hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, carboximetilhidroxietilcelulosa y otros derivados de celulosa, sacarosa, agarosa, sorbitol, manitol, dextrinas, maltodextrinas, almidones o almidones modificados (incluyendo almidón de patata, almidón de maíz y almidón de arroz), fosfato de calcio (por ejemplo, fosfato de calcio básico, fosfato de hidrógeno cálcico, hidrato de fosfato dicálcico), sulfato de calcio, carbonato de calcio, alginato de sodio y colágeno. El agente de relleno preferido para la composición de la invención es manitol tal como manitol secado por aspersión.
Ejemplos de desintegrantes adecuados incluyen crospovidona (PVP entrecruzada), almidón glicolato de sodio, carboximetilcelulosa de sodio entrecruzada, silicato de calcio e hidroxipropilcelulosa de baja sustitución. El desintegrante preferido para la composición de la invención es la crospovidona.
Ejemplos específicos de deslizantes y lubricantes incluyen ácido esteárico, estearato de magnesio, estearato de calcio u otros estearatos metálicos, talco, behenato de glicerilo, sílica coloidal, almidón de maíz y, opcionalmente, estearato de magnesio o estearil fumarato de sodio (lubricante mezclado intragranularmente o utilizado externamente para lubricar el troquel y perforar superficies). El deslizante preferido para la composición o la invención es sílica coloidal y el lubricante preferido es estearil fumarato de sodio.
La administración tópica de un corticosteroide a la cavidad oral de individuos se ha asociado con la infección por candidiasis. Si bien la invención está diseñada para ser menos propensa a promover tal infección, sin embargo, en otra realización de la invención, la composición farmacéutica puede incluir un agente antifúngico. Los agentes antifúngicos adecuados incluyen, pero no se limitan a, antifúngicos inhibidores mitóticos, antifúngicos análogos de pirimidina, antifúngicos de polieno, antifúngicos de bencimidazol, antifúngicos de imidazol, antifúngicos de polieno, antifúngicos de triazol, antifúngicos de tiazol, antifúngicos de alilamina, antifúngicos de equinocandina, y otros antifúngicos "no categorizados" reconocidos en la técnica que no caen dentro de ninguna de las categorías anteriores (por ejemplo, tolnaflato y ciclopirox). Por ejemplo, los agentes antifúngicos adecuados que pueden incluirse en las composiciones farmacéuticas sólidas de la presente invención incluyen abafungina, amorolfina, anidulafungina, bifonazol, butenafina, butoconazol, candicina, easpofungina, ciclopirox, clotrimazol, econazol, fenticonazol, filipina, fluconazol, flucitosina, griseofulvina, isavuconizol, isoconazol, itraconazol, ketoconazol, micafungina, miconazol, nitrato de miconazol, naftifina, natamicina, nistatina, oxiconazol, posaconazol, pramiconazol, ravuconazol, rimocidina, setaconizol, sulconazol, terbafina, terconazol, tioconazol, tolnaftato, ácido undecilénico, y voriconazol.
En otra realización, las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen un agente antiviral. Los agentes antivirales que pueden incluirse en las composiciones farmacéuticas sólidas de la presente invención incluyen interferones, inhibidores de la transcriptasa inversa de nucleótidos, inhibidores de la transcriptasa inversa de no nucleósidos, inhibidores de la proteasa, inhibidores de la integrasa, inhibidores de fusión, inhibidores de la maduración, análogos de la guanosina, análogos de la puridina, análogos de pirimidina y otros fármacos antivirales "no categorizados" reconocidos en la técnica que no se incluyen en ninguna de las clases anteriores (por ejemplo, foscarnet y miltefosina). Por ejemplo, los agentes antifúngicos adecuados que pueden incluirse en las composiciones farmacéuticas sólidas de la presente invención incluyen abacavir, aciclovir (también conocido como aciclovir), adefovir, amantadina, amdoxovir, amprenavir, aplaviroc, apricitabina, arbidol, atazanavir, bevirimat, BMS- 488043, boceprevir, brivudine, cidofovir, DCM205, docosanol, delavirdine, didanosine, duranavir, efavirenz, elvitegravir, elvucitabine, emtricitabine, enfuvirtide, galato de epigalocatequina, etravirina, famciclovir, fosamprenavir, ganciclocvir, globoidnan A, griffithsin, ibalizumab, idoxuridina, indinavir, lamivudina, lopinavir, lovirida, maraviroc, nelfinavir, nevirapina, oseltamivir, interferón pegilado alfa-2a, interferón pegilado alfa-2b, pencielovir, peramivir, plerixafor, PRO 140, racivir, raltegrvir, ritonavir, ribavirina, rimantadina, rlipivirina, saquinavir, stampidina, estavudina, tenofovir, tipranavir, TN X355, trifluridina, tromantadina, valaciclovir, valganciclovir, vicriviroc, vidarabione, viramidina, vivecon, zalcitabina, zanamivir y zidovudina,
Las formas de dosificación de tabletas, incluidas las formas de dosificación de ODT, que comprenden la baja concentración de dosificación de un corticosteroide de acción tópica y un vehículo farmacéuticamente aceptable, en donde el fármaco está en una cantidad inferior a aproximadamente 5% (peso de fármaco/peso de composición), puede no tener actividad glucocorticoide o mineralocorticoide sistémica significativa después de la administración oral en humanos, puede desintegrarse en menos de aproximadamente 30 segundos (método USP), y puede tener una baja friabilidad con el fin de tener una durabilidad suficiente para resistir la manipulación, el envío y/o el embalaje en envases blíster de dispensación por fuerza. La friabilidad es inferior a aproximadamente 1%, por ejemplo, inferior a aproximadamente 0.9%, inferior a aproximadamente 0.8%, inferior a aproximadamente 0.7%, inferior a aproximadamente 0.5%, inferior a aproximadamente 0.5%, inferior a aproximadamente 0.4%, inferior a aproximadamente 0.3%, etc., incluidos todos los rangos y subrangos entre ellos).
Las composiciones de la invención se pueden preparar mezclando el corticosteroide o la sal, el éster o el polimorfo farmacéuticamente aceptables con el vehículo farmacéuticamente aceptable y pasándolos por un molino de desagregación/trituración al menos una vez antes de mezclarlos con otros excipientes farmacéuticamente aceptables y luego formar tabletas con la mezcla resultante.
La presente invención divulga además el método de fabricación de una composición oral, tal como una compresión o mezcla compresible con una carga de fármaco de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 3% en peso, en donde es exigente lograr y mantener una uniformidad de mezcla aceptable hasta la compresión o hasta que la mezcla compresible se procesa en formas de dosificación unitarias finales (por ejemplo, tabletas que se desintegran por vía oral) que exhiben una uniformidad de contenido aceptable. El método puede comprender las siguientes eetapas:
1) preparar los microgránulos de granulado que se dispersan rápidamente;
2) preparar la premezcla 1 que comprende cargar una mezcladora en V con un cuarto de celulosa microcristalina (SMCC, un vehículo farmacéuticamente aceptable), corticosteroide micronizado, dióxido de silicio coloidal (un deslizante) y otro cuarto de SMCC y combinar el contenido durante 10 minutos ;
3) preparar la premezcla 2 que comprende cargar un granulador de alto cizallamiento con un agente de relleno de flujo libre (tal como manitol secado por aspersión), premezcla 1, la mitad restante de SMCC, desintegrante (tal como crospovidona) y edulcorante (polvo de sucralosa) y combinar el contenido durante 10 minutos a una velocidad de impulsor de 300 ± 50 rpm y una velocidad de picadora de 1500 ± 50 rpm:
4) preparar la mezcla compresible final que comprende cargar un mezclador en V con la mitad de los gránulos que se dispersan rápidamente de la etapa 1, lubricante (tal como estearil fumarato de sodio), la premezcla 2 de la etapa 3 y la mitad restante de los gránulos que se dispersan rápidamente de la etapa 1 y combinar durante 30 minutos, muestreado y mezclado adicional durante 10±1 minutos para lograr una homogeneidad/uniformidad de mezcla aceptable según los requisitos reglamentarios;
5) preparar las tabletas de desintegración oral que comprenden la mezcla compresible de la etapa 4, que exhiben una uniformidad de contenido aceptable según los requisitos reglamentarios.
En una realización, el método de fabricación de tabletas que se desintegran por vía oral se realiza mediante combinación en seco y molienda repetidas. El método comprende las siguientes etapas:
1) preparar los microgránulos o granulados que se dispersan rápidamente con un tamaño promedio de partículas de no más de aproximadamente 400 pm granulando uno o más alcoholes de azúcar y/o sacáridos, teniendo cada uno un diámetro promedio de partículas de no más de aproximadamente 30 pm, con un desintegrante (tal como crospovidona) en presencia de agua o una mezcla de alcohol-agua y luego secar el granulado (equipo en lecho fluido o un horno convencional);
2) preparar la premezcla 1 molida mezclando el vehículo farmacéuticamente aceptable (tal como celulosa microcristalina silicificada), corticosteroide micronizado y deslizante (tal como dióxido de silicio coloidal) en un mezclador en V durante 10 minutos a 25±1 rpm y luego moler a través de un molino triturador equipado con un tamiz 024R (abertura de malla 30) a aproximadamente 2400±100 rpm;
3) preparar la premezcla 2 molida mezclando la mitad del manitol de flujo libre, premezcla 1 de la etapa 2, desintegrante (crospovidona) y edulcorante (polvo de sucralosa) en un mezclador en V durante 10 minutos a 25 ± 1 rpm y luego moler a través de un molino triturador equipado con un tamiz 024R a una velocidad de 2400 ± 100 rpm, y enjuagar el molino con la mitad restante de manitol de flujo libre;
4) preparar la mezcla compresible mezclando los gránulos que se dispersan rápidamente de la etapa 1, lubricante (tal como estearil fumarato de sodio), la premezcla 2 molida de la etapa 3, enjuague con manitol de flujo libre) durante un tiempo total de 40 minutos;
5) preparar las tabletas comprimiendo la mezcla compresible de la etapa 4:
El proceso de la combinación y molienda en seco repetido es el proceso preferido para la preparación de las composiciones de la invención.
En el proceso de la invención, las diferentes etapas y el orden de adición de componentes individuales son importantes para lograr una homogeneidad/homogeneidad de la mezcla aceptable en la mezcla compresible, así como una uniformidad de contenido aceptable de las unidades de dosificación terminadas según los requisitos reglamentarios. Las tabletas obtenidas con el proceso anterior tienen la apariencia, el tiempo de desintegración, la dureza y la friabilidad apropiadas y adecuadas para que las ODT resistan la abrasión durante el transporte en contenedores a granel, empaques comerciales en blíster o botellas, y el transporte de productos empacados primarios/secundarios para distribución comercial y uso final y el propósito de la invención. Además, las tabletas fabricadas y luego empacadas en blíster son altamente estables en condiciones de estabilidad ICH aceleradas y a largo plazo.
Las composiciones farmacéuticas sólidas de la presente invención son adecuadas para la administración oral de un corticosteroide de acción tópica para tratar tejidos inflamados del tracto gastrointestinal superior, por ejemplo, el esófago. El uso de un corticosteroide de acción tópica para el tratamiento de condiciones asociadas con la inflamación del tracto gastrointestinal es deseable porque da como resultado menos efectos colaterales que un corticosteroide de acción sistémica alta.
Las condiciones inflamatorias del tracto gastrointestinal que pueden tratarse de acuerdo con la presente invención incluyen inflamación del esófago, inflamación de la glotis, inflamación de la epiglotis, inflamación de las amígdalas, inflamación de la orofaringe, esofagitis eosinofílica, enfermedad por reflujo gastroesofágico (GERD), enfermedad por reflujo no erosivo (NERD), esofagitis erosiva, esófago de Barrett, gastroenteritis eosinofílica, síndrome hipereosinofílico, esofagitis química corrosiva (cáustica), esofagitis inducida por radiación, esofagitis inducida por quimioterapia, esofagitis transitoria inducida por fármacos (también conocida como esofagitis inducida por medicamentos), esofagitis persistente inducida por fármacos, enfermedad de Crohn del esófago y esofagitis pseudomembranosa.
En una realización específica, las composiciones farmacéuticas de la presente invención son adecuadas para tratar condiciones inflamatorias del tracto gastrointestinal superior, particularmente esofagitis eosinofílica.
Por lo tanto, la presente invención incluye composiciones farmacéuticas para uso como medicamentos en el tratamiento de condiciones inflamatorias del tracto gastrointestinal.
En una realización, la presente invención incluye la composición de acuerdo con la invención para uso en el tratamiento de la esofagitis eosinofílica que comprende administrar a un paciente que lo necesite una composición farmacéutica de la presente invención. Tras la administración de una composición farmacéutica sólida de la presente invención a un individuo, la composición se desintegra en la cavidad oral del paciente. En otra realización, la presente invención incluye para la composición de acuerdo con la invención para uso en el tratamiento de la enfermedad por reflujo gastroesofágico (GERD), enfermedad por reflujo no erosivo (NERD) o esofagitis erosiva que comprende administrar a un individuo que lo necesite una composición farmacéutica de la presente invención .
A partir de la descripción anterior y la parte experimental, se puede ver que la presente invención proporciona varias ventajas importantes. La invención descrita proporciona composiciones orales a dosis bajas que comprenden un corticosteroide y un vehículo farmacéutico caracterizado por un alto contenido de uniformidad y estabilidad, la composición y las formas de dosificación en las que las micropartículas de corticosteroides están presentes en gran parte o en o cerca a la superficie del vehículo y, por lo tanto, es probable que estén posicionadas adecuadamente para el tratamiento tópico de la inflamación del tracto gastroenterico, particularmente EoE, tras la desintegración de la ODT corticosteroide en la cavidad oral de un paciente y la deglución de la suspensión viscosa resultante.
Experimentos
Métodos
La densidad aparente/medida se mide de acuerdo con el método 1 de USP <616>.
La distribución del tamaño de partícula (PSD) se mide en muestras de 5-10 mg con tamizador sónico ATM.
0073] La capacidad de flujo se prueba utilizando un probador de flujo Sotax en aproximadamente 110 g de materiales que emplean seis modos estándar de pre-vibración/vibración; la propiedad de flujo se expresa como un índice de flujo (a'/aref) y como índice de Carr.
El contenido de agua se determina usando la valoración de Karl Fisher o la LOD se mide de acuerdo con el método USP <921> 1a,
Prueba de uniformidad de la mezcla: La prueba de uniformidad de la mezcla se lleva a cabo mediante la extracción de 6 muestras aleatorias utilizando un ladrón de muestreo de diferentes ubicaciones de la mezcla de compresión directa final contenida en el mezclador de doble capa o V, como se muestra en la FIG. 1. Las muestras recolectadas se analizan para determinar su contenido de fármaco utilizando un método de indicación de estabilidad por HPLC.
Uniformidad de contenido de las ODT: las tabletas que se desintegran por vía oral se muestrean al azar al comienzo, a la mitad y al final de cada ciclo de compresión, se prueba la uniformidad de contenido de 10 tabletas utilizando el método de indicación de estabilidad por HPLC: La desintegración se realiza de acuerdo con el método USP <701>. La friabilidad se mide de acuerdo con el método USP <1216>.
Ejemplos
Ejemplo 1: microgránulos que se dispersan rápidamente
Los microgránulos que se dispersan rápidamente se preparan siguiendo el procedimiento divulgado en la publicación de solicitud de patente de US No. US 2003/0215500 publicada el 20 de noviembre de 2003. Específicamente, D-manitol (152 kg) con un tamaño promedio de partículas de aproximadamente 20 gm o menos (PEARLITOL® 25 de Roquette, Francia) se mezcla con 8 kg de povidona entrecruzada (Crospovidona® XL-10 de ISP) en un granulador de alto cizallamiento (GMX 600 de Vector), granulado con agua purificada (aproximadamente 32 kg), molido en húmedo usando un Comil de Quadro, y finalmente se seca en bandejas para proporcionar microgránulos que tienen una LOD (pérdida por secado) de menos de aproximadamente 1.0%. Alternativamente, los gránulos molidos en húmedo se secan en un secador de lecho fluido para proporcionar microgránulos que tengan una LOD de menos del 1.0% en peso. Los gránulos secos se tamizan y el material de gran tamaño se muele nuevamente para producir microgránulos que se dispersan rápidamente con un tamaño de partícula promedio que es del rango de aproximadamente 175-300 micrones,
El D-manitol con un tamaño medio de partícula de <20 pm (93 partes) y Crospovidona (5 partes) se granulan asperjando la solución de almidón (2 partes de Almidón 1500® de Colorcon) en un granulador de lecho fluido por aspersión superior y se secan para una pérdida por secado de <1.0%. Los gránulos secos se tamizan a través de un tamiz de malla 20, y los gránulos de gran tamaño se muelen y tamizan, si es necesario para producir gránulos alternativos de dispersión rápida.
Ejemplo 2: preparación de la mezcla por proceso de alto cizallamiento para 1.5 mg de ODT de fluticasona; lote 1
Primero se prepara una premezcla 1 mezclando un cuarto de celulosa microcristalina silicificada (SMCC disponible comercialmente como PROSOLV® HD90), propionato de fluticasona micronizado, dióxido de silicio coloidal y otro cuarto de SMCC en un mezclador en V de 1 cuarto durante 10 ± 1 minutos (véase Tabla 1 para los pesos de los componentes individuales de las mezclas compresibles de las ODT, 1.5 y 3 mg). Se prepara una segunda premezcla (premezcla 2): recipiente de granulación de 10 l de un granulador de alto cizallamiento, PMA 1 se carga con manitol secado por aspersión (PARTECK® M200), premezcla 1, la mitad restante de SMCC, crospovidona y polvo de sucralosa. La mezcla se realiza durante 10±1 minuto a una velocidad del impulsor de 300 ± 50 rpm y una velocidad de picadora de 1500 ± 50 rpm para producir la premezcla 2. La mitad de microgránulos que se dispersan rápidamente, estearil fumarato de sodio, premezcla 2 y la mitad restante de microgránulos que se dispersan rápidamente se mezclan en un mezclador de caparazón en V de 8 qt y se toman muestras para uniformidad de mezcla a los 30 y 40 minutos. La mezcla final se muestrea para determinar la densidad aparente/medida, la distribución del tamaño de partícula (PSD), la capacidad de flujo y las pruebas de humedad.
Tabla 1: Composiciones de mezclas compresibles de las ODT de fluticasona, 1.5 y 3 mg.
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Ejemplo 3: preparación de mezclas mezclando y moliendo repetidamente para 1.5 y 3 mg de ODT de fluticasona; lote 2, 3, 5
Se prepara una premezcla 1 (véase la Tabla 1 para conocer los pesos de los componentes individuales de mezclas compresibles de las ODT, 1.5 y 3 mg) cargando un mezclador en V de 2 cuartos con la mitad de SMCC, propionato de fluticasona micronizado, dióxido de silicio coloidal y la mitad restante de SMCC y combinar durante 10 ± 1 minutos. La premezcla 1 se pasa a través de un QUADRO Comil equipado con un tamiz 024R (abertura de malla 30) a aproximadamente 2400 ± 100 rpm. Se prepara la premezcla 2: la mitad del manitol secado por aspersión, la premezcla 1 molida, crospovidona y el polvo de sucralosa se mezclan en un mezclador en V de 4 cuartos durante 10±1 minutos y se muelen a través del tamiz 024R. La mitad de los microgránulos que se dispersan rápidamente, el estearil fumarato de sodio, la premezcla 1 molida, el manitol enjuagado y la mitad restante de los gránulos que se dispersan rápidamente se mezclan y se toman muestras para uniformidad de la mezcla a los 30 y 40 minutos. Las mezclas finales se muestrean para probar la densidad aparente/medida, la distribución del tamaño de partícula (PSD), la fluidez y el contenido de humedad.
Ejemplo 4: resultados de uniformidad de mezcla de mezclas de los ejemplos 2 y 3
Los resultados de las pruebas para las mezclas compresibles de los Ejemplos 2 y 3 se presentan en la Tabla 2. Las mezclas de compresión, ODT 1.5 mg (lote 1) y ODT 1.5 mg (lote 2), que se han procesado utilizando dos combinaciones diferentes de equipos: mezclador en V-granulador de alto cizallamiento y mezclador en V-molino triturador muestran propiedades físicas de mezcla (polvo) similares, tales como densidades aparentes y medidas, distribuciones de tamaño de partícula, propiedades de flujo y valores de uniformidad de la mezcla, excepto que el lote mezclado de 30 minutos muestra un % poco mayor de RSD.
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Tabla 3: Resultados de la uniformidad de la mezcla estratificada para las mezclas de compresión de ODT de fluticasona
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Ejemplo 5: Compresión de las ODT de los Ejemplos 2 y .3
Las mezclas de compresión de los Ejemplos 2 y 3 se comprimen usando una prensa rotatoria de tabletas, Manesty Beta Press equipada con 8 juegos de troqueles de 9.5 mm con herramienta de borde de radio redondo, plano, de cara plana. El peso promedio de la tableta es de aproximadamente 300 mg. La fuerza de compresión principal utilizada se mantiene a 5-6 kN, con una fuerza de precompresión establecida en 2 ± 0.2 kN para las ejecuciones de compresión (excepto donde se indique). Durante la compresión, los instrumentos de prensa de tabletas de SMI se utilizan para medir la velocidad de la prensa y la fuerza de compresión. Durante la formación de tabletas, se toman muestras de las tabletas periódicamente para la inspección visual de la "apariencia", las mediciones en proceso de peso, espesor, dureza y friabilidad. Las tabletas adicionales también son muestreadas como 'muestras compuestas' para pruebas analíticas, los detalles de los parámetros de compresión y las propiedades de la tableta se muestran en la Tabla 4. Las tabletas aparecen como tabletas redondas, también se prueban para ensayo, potencia, uniformidad de contenido, disolución (liberación de más del 90% después de 45 minutos para todos los lotes); tienen una friabilidad de no más de 0.4%, dureza de aproximadamente 4 kP, tiempo de desintegración de menos de 30 segundos.
Ejemplo 6: mezcla de compresión confirmatoria y lotes de ODT (ODT 1.5 mg: lote 3, 3 mg: lote 5)
La preparación de lotes de mezcla mediante un proceso de combinación y molienda repetido dos veces (proceso repetido de combinación en el mezclador de caparazón en V junto con la molienda usando el Comil) para mezclas de compresión de 1.5 y 3.0 mg de las ODT de fluticasona (véase la Tabla 1 para las composiciones y las Tablas 2 y 3 para los resultados de la prueba de uniformidad física/mezcla y los resultados de uniformidad de mezcla estratificada, respectivamente). Aunque los valores de densidad aparente y medida, y los valores de uniformidad de mezcla de distribuciones de tamaño de partícula para las mezclas de compresión confirmatorias son similares a los de los atributos correspondientes del lote de mezcla de compresión de ODT, ODT 1.5 mg (lote 2), las propiedades de flujo estimadas de ambas ODT 1.5 mg (lote 3) y ODT 3 mg (lote 5) no son muy buenos. Ambos lotes de mezclas de compresión se comprimen usando la misma Beta Press equipada con el mismo conjunto de herramientas y bajo parámetros de compresión comparables. Durante la compresión de ambas mezclas de compresión, se observa algo de punzonado y/o adherencia a los punzones. Los detalles de los parámetros de compresión y las propiedades de la tableta se muestran en la Tabla 4.
Ejemplo 7: preparación de mezclas mezclando y moliendo repetidamente para ODT de fluticasona de 1.5 y 3 mg, lubricante al 1.5% en peso, lotes 4 y 6,
Los lotes de mezclas de compresión de fluticasona se preparan preparando primero la premezcla 1 y la premezcla 2 como se divulga en el Ejemplo 3, luego se combinan los componentes de la mezcla final sin incorporar el lubricante durante 35 minutos y se combinan adicionalmente durante 5 minutos después de la adición del lubricante (estearil fumarato de sodio al 1.5% en peso). Las mezclas finales son pruebas de muestras fijadas de densidad aparente y medida, distribución de tamaño de partícula (PSD), fluidez, contenido de humedad, uniformidad de mezcla y uniformidad de mezcla estratificada de ambos lotes. Los resultados se presentan en las Tablas 2 y 3.
Ejemplo 8: Compresión de las ODT del Ejemplo 7
Ambos lotes se comprimen usando la misma prensa rotatoria de tabletas, el mismo conjunto de herramientas y bajo condiciones de compresión similares a las divulgadas anteriormente.
Tabla 4: Condiciones del proceso de compactación y resultados de pruebas químicas/físicas para las ODT de fluticasona
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Ejemplo 9: pruebas de estabilidad
Los lotes 2 de ODT de fluticasona (1.5 mg) y 5 (3 mg) se empacan en botellas de HDPE de 30 cc (30 tabletas por botella), con bobina de rayón y desecante de bolsa de 0.5 g (paquete Sorb-it de A g) incluido. Todas las ODT son estables en condiciones aceleradas (40°C/75% de HR durante un período de 6 meses, así como en condiciones de estabilidad a largo plazo (25°C/60% de HR) durante un período de 9 meses como se muestra en las Tablas 5 y 6. Las propiedades físicas, tales como la apariencia, la dureza, la friabilidad y el tiempo de desintegración en toda estabilidad, también son comparables a los valores iniciales de las ODT de fluticasona, 1.5 y 3 mg.
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 Ejemplo 10: Preparación de materiales de ensayos clínicos, lotes C1, C2
Los lotes de ensayo clínico (ODTs de propionato de fluticasona, 1.5 y 3 mg con 1.5% en peso de estearil fumarato de sodio) se preparan mediante un proceso de combinación-molienda-combinación seguido de compresión como se divulga en los Ejemplos 7 y 8. Los resultados de las pruebas en proceso y los resultados analíticos de los lotes clínicos se presentan en la Tabla 7 y la Tabla 3, respectivamente. Los lotes de mezclas de compresión muestran propiedades físicas (en polvo) similares a las de los lotes de factibilidad, excepto que los lotes clínicos tienen partículas más finas que pasan a través de un tamiz de malla 100 (67-76% de partículas tienen un tamaño <150 pm) en comparación con 47- 57% de partículas más finas en los lotes de factibilidad. Sin embargo, esto no ha afectado significativamente las propiedades de formación de tabletas de las trampillas clínicas: en el lote C-2 (3 mg) se observa un % de RSD ligeramente mayor en uniformidad de contenido y excelentes resultados de uniformidad de mezcla.
Tabla 7: Resultados de la prueba de uniformidad física/mezcla para lotes de ensayos clínicos de 1.5 y 3 mg
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Tabla 8: Resultados de la prueba de uniformidad física/mezcla para lotes de ensayos clínicos de ODT de fluticasona,
1.5 y 3 mg
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Ejemplo 11: Datos de estabilidad para lotes de ensayos clínicos, ODTs de fluticasona, 1.5 y 3 mg.
Los lotes de ODT de fluticasona, 1.5 mg y 3 mg se empacan en botellas de HDPE de 30 c't (30 tabletas por botella), con bobina de rayón y desecante de bolsa de 0.5 g (paquete Sorb-it de A g) incluido. Todas las ODT son estables en condiciones aceleradas (40°C/75% de HR) durante un período de 9 meses, así como en condiciones de estabilidad a largo plazo (25°C/60% de HR) durante un período de 24 meses como se muestra en Tabla 9. Las propiedades físicas, tales como el aspecto, la dureza, la friabilidad y el tiempo de desintegración en todas las condiciones de estabilidad, también son comparables a los valores iniciales de las ODT de fluticasona, 1.5 y 3 mg.
Tabla 9: Fecha de estabilidad para ODTs de fluticasona de lotes de ensayos clínicos, 1.5 y 3 mg
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Ejemplo 12: pruebas clínicas
Se realiza un estudio de concepto de prueba para lotes clínicos ODT-FT 1.5 mg y 3 mg, dosis fuertes en pacientes con diagnóstico de EoE de 12 a 55 años.
Las dosis utilizadas son 1.5 mg administrados dos veces al día y 3.0 mg administrados una vez al día. El estudio también incluyó un brazo placebo. Cada brazo inscribe 8 sujetos. Los resultados de los análisis de eficacia demuestran una señal positiva de eficacia con la mayor respuesta observada histológicamente en la disminución o pico del recuento de eosinófilos por su campo de potencia (un sello distintivo de la enfermedad e indicador de la respuesta al tratamiento). Los grupos de tratamiento tanto de 1.5 mg como 3 mg son claramente más eficaces que el placebo histológicamente. El porcentaje de sujetos con al menos un 30% de disminución en la gravedad general de los síntomas de EoE, medido por el cuestionario del paciente; también muestra la superioridad numérica de los dos FT-ODT sobre el placebo. También se observan mejoras endoscópicas con cambios en el surco y la vascularización que muestran la mayor diferenciación de FT-ODTs respecto al placebo, lo que indica un efecto antiinflamatorio positivo de las formulaciones.
En general, las FT-ODT de la invención demuestran mejoras en histología, síntomas generales y actividad endoscópica general.
Ejemplo 13: Preparación de mezclas de 0.75, 4.5 y 6 mg de fluticasona ODT - Lotes 7 a 9
Se preparan lotes de mezclas de compresión de fluticasona con una carga de fármaco del 0.25% en peso preparando primero la premezcla 1 y la premezcla 2 como se divulga en el Ejemplo 3. Se preparó una premezcla 1 (véase la Tabla 10 para los pesos de los componentes individuales de las mezclas de compresión de las ODT, 0.75 mg, 4.5 mg y 6 mg) cargando un mezclador en V de 2 cuartos secuencialmente con la mitad de SMCC, propionato de fluticasona micronizado, dióxido de silicio coloidal y la mitad restante de SMCC y mezclando a 25 rpm durante 10 ± 1 minutos. La premezcla 1 se pasa a través de un QUADRO Comil equipado con un tamiz 024R (abertura de malla 30) a aproximadamente 2400 ± 100 rpm. Se prepara la premezcla 2: la mitad del manitol secado por aspersión, la premezcla 1 molida, la crospovidona y el polvo de sucralosa se mezclan en un mezclador en V de 32 cuartos a 25 rpm durante 10 ± 1 minutos y se muelen a través del tamiz 024R. El Comil se enjuaga pasando la mitad restante del manitol secado por aspersión a través de un tamiz 024R. La mitad de los microgránulos que se dispersan rápidamente, la premezcla 1 molida, el manitol enjuagado y la mitad restante de los gránulos que se dispersan rápidamente se mezclan en un mezclador en V de 32 cuartos a 24 rpm, sin incorporar el lubricante, durante 35 minutos y se mezclan durante 5 minutos después de la adición del lubricante (estearil fumarato de sodio al 1.5% en peso).
Ejemplo 14: Preparación de mezclas para 1.5 mg de las ODT de fluticasona a un tamaño de lote: 30 kg; lote 10
El proceso de fabricación del lote de mezcla de compresión de fluticasona con una carga de fármaco inferior del 0.5% en peso se escala hasta una escala semiindustrial de 30 kg. El proceso esencialmente consiste en preparar primero la premezcla 1 y la premezcla 2 como se divulga en el Ejemplo 3. Se prepara una premezcla 1 (véase Tabla 10 para los pesos de los componentes individuales de las mezclas compresibles de las ODT, 1.5 mg) cargando un mezclador en V de 32 cuartos secuencialmente con la mitad de SMCC, propionato de fluticasona micronizado, dióxido de silicio coloidal y la mitad restante de SMCC y combinar a 25 rpm durante 10 ± 1 minutos. La premezcla 1 se pasa a través de un QUADRO Comil equipado con un tamiz 024R (abertura de malla 30) a aproximadamente 2400 ± 100 rpm. Se prepara la premezcla 2: la mitad del manitol secado por aspersión, la premezcla molida 1, la crospovidona y el polvo de sucralosa se mezclan en un mezclador Galley con un totalizador de 113L a 12 rpm durante 2400 ± 100 minutos y se muelen a través del tamiz 024R. El Comil se enjuaga pasando la mitad restante del manitol secado por aspersión a través de un tamiz 024R. La mitad de los microgránulos que se dispersan rápidamente, la premezcla molida 1, el manitol enjuagado y la mitad restante de los gránulos que se dispersan rápidamente se mezclan a 12 rpm durante hasta 40 minutos.
Las mezclas finales en los Ejemplos 13 y 14 se muestrean y se someten a pruebas en proceso según los requisitos de la Farmacopea de los Estados Unidos y pruebas analíticas de densidad aparente y medida, distribución de tamaño de partículas (PSD), fluidez, uniformidad de mezcla y contenido de humedad. Esta es la primera vez que se fabrica un lote de mezcla ODT de compresión directa con una carga de fármaco del 0.25% en peso utilizando el procedimiento establecido para la mezcla con una carga de fármaco del 0.5% en peso. No se han encontrado problemas técnicos durante la fabricación. Los resultados reportados en la Tabla 11 muestran características físicas aceptables. Aunque los datos de uniformidad de la mezcla indican una distribución uniforme del activo, es evidente una baja potencia en el Lote 7 con la carga de fármaco más baja, probablemente debido a una pérdida del activo durante la combinación/molienda. Durante el proceso de combinación por compresión a escala semiindustrial antes de incorporar el lubricante, las mezclas muestreadas a los 20, 30 y 40 minutos muestran valores aceptables de uniformidad de mezcla como se muestra a continuación.
Figure imgf000022_0002
Ejemplo 15: Compresión de las ODT de los Ejemplos 13 y 14
Se comprimen lotes de las ODT, 0.75 mg, 4.5 mg y 6 mg con la misma prensa giratoria de tabletas (Beta Press) equipada con el mismo alimentador de fuerza y el mismo conjunto de herramientas (herramientas de tamaño B, borde de radio redondo, de cara plana de 9.5 mm) y debajo condiciones de compresión similares a las divulgadas anteriormente para las ODT, 1.5 mg o 3 mg. Las tabletas comprimidas de 0.75 mg, 4.5 mg y 6 mg cumplen con las especificaciones de peso de la tableta, tiempo de desintegración, friabilidad, dureza y grosor. Las propiedades físicas de las tabletas son similares y comparables a las otras concentraciones de dosis. Los resultados de uniformidad de potencia y contenido para las ODT de 0.75 mg indican una baja potencia que confirma los resultados de baja uniformidad de mezcla informados anteriormente.
Las ODT, de 1.5 mg, se comprimen usando la prensa de tabletas industrial, Korsch XL 400 equipada con herramientas D, borde de radio redondo, de cara plana de 9.5 mm, operada a 1015 tabletas por minuto. Se observa que las tabletas comprimidas cumplen con todas las especificaciones de peso, tiempo de desintegración, friabilidad, dureza y grosor de la tableta. Las propiedades físicas de las tabletas son similares y comparables a la misma concentración de dosis u otras concentraciones de dosis producidas a pequeña escala. Los resultados uniformidad de potencia y contenido confirman los resultados de uniformidad de la mezcla, lo que da como resultado que las ODT cumplan con todas las especificaciones del producto. Los resultados del lote de aumento de escala han demostrado que el proceso actual a pequeña escala con una carga de fármaco del 0.5% en peso o superior es escalable. Lo comparable/similar, al menos con una carga de fármaco del 0.5% en peso o superior, indica que un proceso de fabricación de compresión directa robusto y adecuado para ODT hace concentraciones que varían de 1.5 mg a 6 mg o con una carga de fármaco del 0.5% al 2% en peso. Esta carga de fármacos de bajo nivel ha sido posible en el pasado solo por granulación por aspersión, asperjando la solución de fármaco mientras se granulaban los componentes de la tableta, excepto el lubricante.
Tabla 10: Composiciones de mezclas de compresión de las ODT de fluticasona, 0.75 mg (lote 7), 4.5 mg (lote 8) 6 mg (lote 9) y 1.5 mg (lote 10)
Figure imgf000022_0001
Tabla 11: Resultados de la prueba de uniformidad física/mezcla para mezclas de compresión de ODT de fluticasona,
0.75 mg, 4.5 mg y 6 mg
Figure imgf000023_0001
Tabla 12: Condiciones del proceso de compactación y resultados de pruebas químicas/físicas para las ODT de fluticasona
Figure imgf000023_0002
Figure imgf000024_0001
Se prueba la estabilidad del lote 7 (0.75 mg), lote 8 (4.5) y lote 9 (6 mg) de las ODT de fluticasona; estos lotes se empacan en botellas de HDPE de 30 cc (30 tabletas por botella), con bobina de rayón y desecante de bolsa de sílica de 0.5 g (paquete Sorb-it de A g) incluido. Todas las ODT son estables en condiciones aceleradas (40°C/75% de HR) durante un período de 6 meses, así como en condiciones de estabilidad a largo plazo (25°C/60% de HR) durante un período de 9 meses; todos los valores medidos en puntos de tiempo dados (T= 0.1 mes, 2 meses, 3 meses, 6 meses, 9 meses) están dentro de los criterios de aceptación (desintegración: NMT 30 véase, ensayo: NLT 90.0% y NMT 110, 0%, cada impureza: NMT 0.5%, impureza total: NMT 1.5%). Las propiedades físicas, tales como la apariencia, la dureza, la friabilidad y el tiempo de desintegración en todas las condiciones de estabilidad, también son comparables a los valores iniciales de las ODT de fluticasona correspondientes.

Claims (19)

REIVINDICACIONES
1. Una composición farmacéutica en forma de una tableta de desintegración oral que comprende:
a. partículas de un corticosteroide de acción tópica o una sal, éster o polimorfo farmacéuticamente aceptable en una cantidad de aproximadamente 5% o menos en peso en la composición;
b. un portador farmacéuticamente aceptable; y
c. microgránulos que se dispersan rápidamente;
en donde el corticosteroide o sal, éster o partículas polimórficas farmacéuticamente aceptables se adsorben en el vehículo farmacéuticamente aceptable,
en donde el vehículo farmacéuticamente aceptable se selecciona del grupo que consiste en celulosa microcristalina, celulosa microcristalina silicificada, almidón pregelatinizado, almidón de maíz, sílica coloidal y silicato de aluminio y magnesio amorfo;
y en donde la composición farmacéutica se puede preparar mezclando el corticosteroide o sal, éster o polimorfo farmacéuticamente aceptable con el vehículo farmacéuticamente aceptable y pasándolo por un molino de desagregación/trituración al menos una vez antes de mezclarlo con otros excipientes farmacéuticamente aceptables, y luego formando tabletas con la mezcla resultante.
2. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en donde la tableta que se desintegra por vía oral se desintegra en 30 segundos cuando se prueba usando el método USP <701> para el tiempo de desintegración o en 60 segundos en contacto con saliva en la cavidad oral de un paciente que lo necesita.
3. La composición farmacéutica de las reivindicaciones 1 o 2, en donde el vehículo farmacéuticamente aceptable es celulosa microcristalina silicificada.
4. La composición farmacéutica de las reivindicaciones 1, 2 o 3, en donde los microgránulos que se dispersan rápidamente comprenden un alcohol de azúcar, o un sacárido, o una mezcla de los mismos y al menos un desintegrante, opcionalmente en donde están presentes el alcohol de azúcar o el sacárido y el desintegrante en una relación en peso de alcohol de azúcar o sacárido a desintegrante de 90:10 a 99:1.
5. La composición farmacéutica de las reivindicaciones 1, 2, 3 o 4, en donde dicho corticosteroide se selecciona del grupo que consiste en budesonida, fluticasona, flunisolida, ciclesonida, mometasona, beclometasona y sales, solvatos, ésteres y mezclas de los mismos.
6. La composición farmacéutica de las reivindicaciones 1,2, 3, 4 o 5, en donde el corticosteroide está presente en una cantidad de aproximadamente 3% o menos en peso en la composición, aproximadamente 1.5% o menos en peso de la composición, aproximadamente 1% o menos en peso de la composición, o aproximadamente 0.5% o menos de la composición.
7. La composición farmacéutica de las reivindicaciones 1,2, 3, 4, 5 o 6, en donde el corticosteroide está presente en una cantidad de aproximadamente 0.75 mg a aproximadamente 12 mg en la composición.
8. La composición farmacéutica de las reivindicaciones 1, 2, 3, 4, 5, 6 o 7, en donde el corticosteroide es propionato de fluticasona en el rango de 0.05 a aproximadamente 15 mg en la composición con un contenido de fármaco de aproximadamente 0.16% a 5% en peso de la composición.
9. La composición farmacéutica de las reivindicaciones 1,2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8, en donde el corticosteroide se microniza con un tamaño de partícula de no más de 50 micrones.
10. La composición farmacéutica de las reivindicaciones 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 o 9, en donde la composición comprende además un agente adhesivo seleccionado del grupo que consiste en complejo de sulfato de aluminio y sacarosa, quitosano y derivados del mismo, polivinilpirrolidona, metilcelulosa, hidroxipropil celulosa, hidroxipropil metilcelulosa, hidroxietil etilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, ácido poliacrílico entrecruzado, poliacrilatos entrecruzados, copolímeros de aminoalquilo metacrilato, polímeros de carbopol, gomas de polisacáridos hidrófilos, maltodextrinas, pectinas, gomas de xantano, ácido algínico, ácidos algínicos modificados y combinaciones de los mismos.
11. La composición farmacéutica de las reivindicaciones 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10, en donde el desintegrante se selecciona del grupo que consiste en crospovidona, almidón glicolato de sodio, carboximetilcelulosa entrecruzada e hidroxi propil celulosa con sustitución baja, y en donde el alcohol de azúcar o sacárido se selecciona del grupo que consiste en sucralosa, lactosa, sacarosa, maltosa, manitol, sorbitol, xilitol, maltitol y mezclas de los mismos.
12. La composición farmacéutica de las reivindicaciones 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 u 11, que comprende además un alcohol de azúcar o sacárido de flujo libre seleccionado del grupo que consiste en manitol secado por aspersión, lactosa secada por aspersión y combinaciones de los mismos.
13. La composición farmacéutica de las reivindicaciones 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12, que comprende además un lubricante seleccionado del grupo que consiste en estearato de magnesio, ácido esteárico, estearil fumarato de sodio, behenato de glicerilo y una mezcla de los mismos.
14. La composición farmacéutica de las reivindicaciones 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 o 13, en donde los microgránulos que se dispersan rápidamente comprenden además un aditivo seleccionado del grupo que consiste en almidón pregelatinizado e hidroxipropilcelulosa y en donde la relación en peso de alcohol de azúcar o sacárido a desintegrante a aditivo es de 88:10:2 a 98.5:1:0.5.
15. Una composición farmacéutica de acuerdo con las reivindicaciones 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 o 14, para uso en el tratamiento de una condición inflamatoria del tracto gastrointestinal.
16. La composición para uso de la reivindicación 15, en donde dicha condición del tracto gastrointestinal comprende inflamación del esófago, glotis, epiglotis, amígdalas u orofaringe, opcionalmente en donde dicha condición es esofagitis eosinofílica, faringitis viral o bacteriana, enfermedad por reflujo gastroesofágico (GERD), enfermedad por reflujo no erosivo (NERD) o esofagitis erosiva.
17. Un método para preparar la composición farmacéutica de las reivindicaciones 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 o 15, que comprende las etapas de:
a) preparar los microgránulos que se dispersan rápidamente;
b) preparar una premezcla 1 mezclando el vehículo farmacéuticamente aceptable, el corticosteroide y un deslizante; c) preparar una premezcla 2 mezclando un agente de relleno, la premezcla 1 de la etapa b), un desintegrante y un edulcorante;
d) preparar una mezcla compresible final, mezclando los gránulos que se dispersan rápidamente de la etapa a), un lubricante, la premezcla 2 de la etapa c) y un agente de relleno;
e) preparar la tableta comprimiendo la mezcla de la etapa d;
opcionalmente donde:
i) el vehículo farmacéuticamente aceptable es celulosa microcristalina silicificada, el corticosteroide es propionato de fluticasona micronizado y el deslizante es dióxido de silicio coloidal;
ii) el agente de relleno en la etapa c es manitol, el desintegrante es crospovidona y el edulcorante es polvo de sucralosa; y
iii) el lubricante es estearilfumarato de sodio y el agente de relleno en la etapa d es alcohol de azúcar o manitol ejuagado.
18. El método de la reivindicación 17 que comprende las etapas de:
a) preparar los microgránulos que se dispersan rápidamente;
b) preparar la premezcla 1 que comprende cargar una mezcladora con una cuarta parte de la cantidad total del vehículo farmacéuticamente aceptable, el corticosteroide, el deslizante y otra cuarta parte de la cantidad total del vehículo farmacéuticamente aceptable y mezclar la combinación resultante;
c) preparar la premezcla 2 cargando un granulador de alto cizallamiento con un agente de relleno de flujo libre, premezcla 1, la mitad restante de la cantidad total del vehículo farmacéuticamente aceptable, el desintegrante y el edulcorante y mezclar la combinación resultante;
d) preparar la mezcla compresible final cargando un mezclador con la mitad de la cantidad total de gránulos que se dispersan rápidamente de la etapa a), el lubricante, la premezcla 2 de la etapa c) y la mitad restante de gránulos que se dispersan rápidamente de la etapa a) y mezclar la combinación resultante para proporcionar una mezcla compresible, y
e) preparar las tabletas de desintegración oral comprimiendo la mezcla compresible de la etapa d); opcionalmente en donde:
i) el vehículo farmacéuticamente aceptable es celulosa microcristalina silicificada (SMCC), el corticosteroide es propionato de fluticasona micronizado y el deslizante es dióxido de silicio coloidal;
ii) el agente de relleno es manitol secado por aspersión, el desintegrante es crospovidona y el edulcorante es polvo de sucralosa; y
iii) el mezclador es un mezclador en V y el lubricante es estearilfumarato de sodio.
19. El método de la reivindicación 17 que comprende las etapas de:
a) preparar los microgránulos que se dispersan rápidamente con un tamaño promedio de partículas de no más de aproximadamente 400 pm granulando uno o más alcoholes de azúcar y/o sacáridos, cada uno con un diámetro promedio de partículas de no más de aproximadamente 30 pm, con un desintegrante en presencia de agua o una mezcla de alcohol-agua y luego secar el granulado;
b) preparar la premezcla 1 molida mezclando el vehículo farmacéuticamente aceptable, el corticosteroide y el deslizante en un mezclador y luego moliendo la mezcla resultante a través de un molino triturador equipado con un tamiz con una abertura de malla 30;
c) preparar la premezcla 2 molida mezclando la mitad de la cantidad total de un agente de relleno que es manitol de flujo libre, la premezcla 1 de la etapa b), el desintegrante y el edulcorante en un mezclador y luego moler la mezcla resultante a través de un molino triturador equipado con un tamiz con una abertura de malla 30 y enjuagando el molino con la mitad restante de la cantidad total de manitol de flujo libre;
d) preparar la mezcla compresible mezclando los gránulos que se dispersan rápidamente de la etapa a), el lubricante, la premezcla 2 molida de la etapa c) y el manitol de flujo libre enjuagado;
e) preparar las tabletas de desintegración oral comprimiendo la mezcla compresible de la etapa d); opcionalmente en donde:
i) el disgregante en la etapa a es crospovidona;
ii) el vehículo farmacéutico es celulosa microcristalina silicificada, el corticosteroide es propionato de fluticasona micronizado y el deslizante es dióxido de silicio coloidal;
iii) el disgregante en la etapa c es crospovidona y el edulcorante es polvo de sucralosa; y
iv) el lubricante es estearilfumarato de sodio.
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