DE60213190T2 - In der mundhöhle schnell zerfallende tabletten und prozess zu deren herstellung - Google Patents

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Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine Tablette, die sich in der Mundhöhle schnell auflöst, die einen Wirkstoff, ein Verdünnungsmittel, und ein Saccharid mit einem relativ niedrigeren Schmelzpunkt als der Wirkstoff und das Verdünnungsmittel umfaßt, welche durch gleichmäßiges Mischen des Saccharids mit niedrigem Schmelzpunkt in der Tablette erhalten wird, so daß eine Brücke zwischen den Wirkstoff- und/oder Verdünnungsmittelpartikeln durch das Produkt von Schmelzen und dann Verfestigen des Saccharids mit niedrigem Schmelzpunkt gebildet wird. Darüber hinaus betrifft die Erfindung ein Verfahren zum Herstellen einer sich in der Mundhöhle schnell auflösenden Tablette, die einen Wirkstoff, ein Verdünnungsmittel und ein Saccharid mit einem relativ niedrigeren Schmelzpunkt als der Wirkstoff und das Verdünnungsmittel umfaßt, das besteht aus (a) dem Prozeß, bei dem Tablettenausgangsmaterialien, einschließlich eines Wirkstoffes, eines Verdünnungsmittels und eines Saccharides mit relativ niedrigerem Schmelzpunkt als der Wirkstoff und das Verdünnungsmittel unter dem zur Beibehaltung der Gestalt einer Tablette notwendigen niedrigen Druck formgepreßt werden, (b) dem Prozeß, bei dem das im Prozeß (a) erhaltene formgepreßte Produkt auf wenigstens die Temperatur erhitzt wird, bei der das Saccharid mit niedrigem Schmelzpunkt schmelzen wird und (c) dem Prozeß, bei dem das im Prozeß (b) erhaltene formgepreßte Produkt auf wenigstens die Temperatur gekühlt wird, bei der das geschmolzene Saccharid mit niedrigem Schmelzpunkt verfestigt.
  • Hintergrund der Erfindung
  • In den letzten Jahren wurde eine Vielzahl von Tabletten, die sich in der Mundhöhle schnell auflösen, die von älteren Menschen und Kindern ohne Wasser aufgenommen werden können, entwickelt. Zum Beispiel offenbart die internationale Offenlegungsschrift WO 95/20380 (entspricht US-Patent 5,576,014, japanisches Patent Nr. 3122141) eine Tablette, die sich in der Mundhöhle schnell auflöst, die durch Granulation eines Saccharides geringer Formbarkeit mit einem Saccharid hoher Formbarkeit erhalten wurde mit anschließender Formpressung dieses Granulationsproduktes mit einer her kömmlichen Tablettiermaschine. Diese Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, daß ein Saccharid hoher Formbarkeit als Bindemittel gesprüht und überzogen wird und/oder mit einem Saccharid geringer Formbarkeit granuliert wird und offenbart eine Erfindung mit der eine Befeuchtung und Trocknung durchgeführt werden kann, wenn eine weitere Tablettenfestigkeit notwendig ist. Lactose, Mannitol, Glucose, Sucrose, Xylitol und ähnliche sind als Saccharide geringer Formbarkeit offenbart und Maltose, Maltitol, Sorbitol, Lactosucrose und ähnliche sind als Saccharide hoher Formbarkeit offenbart. Darüber hinaus offenbart die internationale Offenlegungsschrift WO 99/47124 eine Tablette, die sich in der Mundhöhle schnell auflöst, die durch Befeuchtung und Trocknung eines Formkörpers nach Formpressen des Granulationsproduktes erhalten wird, das durch Auflösen und/oder Suspendieren eines Saccharides erhalten wird, das in einem pharmazeutisch annehmbaren Lösungsmittel amorph werden kann, und dieses auf den Wirkstoff und/oder Saccharid gesprüht und überzogen und/oder granuliert werden kann, oder nach Formpressen eines amorphen Saccharides, das durch Lösen und/oder Suspendieren eines Wirkstoffes, und eines Saccharids erhalten wird, und einem Saccharid, das in einem pharmazeutisch annehmbaren Lösungsmittel amorph werden kann und diese Lösung und/oder Suspension sprühgetrocknet wird. Diese Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, daß das Formpressen durchgeführt wird, indem ein Saccharid verwendet wird, das in ein amorphes Saccharid umgewandelt werden kann und dann der Formkörper angefeuchtet und getrocknet wird, um die Tablettenausgangsmaterialien zu binden, wie den Wirkstoff und das Saccharid und ähnliche. Das heißt, diese Erfindung hat das Merkmal, einen Wirkstoff, ein Saccharid und das Saccharid, das in die amorphe Form umgewandelt werden kann, formzupressen, wonach das Saccharid, das in der Lage ist, in die amorphe Form umgewandelt zu werden, in die amorphe Form umgewandelt wird und anschließend innerhalb der Tablette durch Befeuchtung und Trocknung kristallisiert, um die Tablettenstärke zu verbessern. Diese Erfindung offenbart Mannitol, Maltitol, Erythritol, Xylitol und ähnliche als das Saccharid (kristallines Saccharid) und offenbart Lactose, Sucrose, Glucose, Sorbitol, Maltose, Trehalose, Lactitol, Fructose und ähnliche als das Saccharid, das in die amorphe Form umgewandelt werden kann (Saccharid, das durch Befeuchtung und Trocknung nach Umwandlung in die amorphe Form kristallisiert). Mittels dieser Verfahren scheint es, daß die Tablettenfestigkeit für die praktische Anwendung hinreichend ist und wenig größere Probleme bestehen, jedoch ist in die Überlegung die Tatsache einzubeziehen, daß die Tablettenfestigkeit etwas niedrig ist im Vergleich zu gewöhnlichen pharmazeutischen Tabletten zur oralen Verwendung, insbesondere, wenn eine automatische Unit-Dose-Verpackungsmaschine verwendet wird, besteht ein Bedarf für eine weitere Verbesserung der Tablettenfestigkeit und einer Verringerung der Zerreibbarkeit.
  • Darüber hinaus offenbart das japanische Kokai Patent Nr. 11-35451 eine Tablette, die sich in der Mundhöhle schnell auflöst und ein Verfahren zu deren Herstellung, dadurch gekennzeichnet, daß der effektive Wirkstoffbestandteil Saccharid und eine Substanz mit niedrigem Schmelzpunkt, wie Polyethylenglykol und ähnliche gemischt werden, dieses Gemisch unter geringem Druck tablettiert wird und die erhaltenen Tabletten auf eine Temperatur erhitzt werden, bei der diese Substanz mit niedrigem Schmelzpunkt schmelzen wird und anschließend abgekühlt wird. Dennoch ist keine Offenbarung oder Hinweis auf spezifische Mittel zur Erhöhung der Tablettenfestigkeit und Reduzierung der Zerreibbarkeit einer Tablette, die sich in der Mundhöhle schnell auflöst, enthalten, die einen Wirkstoff und ein Saccharid umfaßt, die die Hauptbestandteile der Ausgangsmaterialien der pharmazeutischen Zubereitung sind. Darüber hinaus offenbart die internationale Offenlegungsschrift WO 96/13758 (entspricht dem japanischen Patent Nr. 2640570) ein Verfahren zur Herstellung einer Tablette erhöhter Festigkeit, das umfaßt: (a) den Prozeß, bei dem ein wasserlösliches Bindemittel, das in der Lage ist, zu schmelzen, wenigstens ein Füllstoff und ein pharmazeutisch aktiver Wirkstoff kombiniert werden und zu einer Tablette verpreßt werden, (b) den Prozeß, bei dem das vorerwähnte wasserlösliche Bindemittel, das in der Lage ist, zu schmelzen, in der vorerwähnten Tablette geschmolzen wird und (c) den Prozeß, bei dem das vorerwähnte wasserlösliche Bindemittel, das in der Lage ist, zu schmelzen, verfestigt. Mittels dieses Verfahrens wird der Schmelzpunkt des wasserlöslichen Bindemittels, das in der Lage ist zu schmelzen, mit allgemein 38–62°C offenbart. Demzufolge ist Raum für eine weitere Verbesserung der Stabilität der Eigenschaften der pharmazeutischen Zubereitung, weil eine Chance besteht, daß die Tablettenfestigkeit oder Zerfallszeit in der Mundhöhle sich als Ergebnis des erneuten Schmelzens des Bindemittels über die Zeit ändern wird, wenn eine pharmazeutische Zubereitung, die dieses Bindemittel mit diesem Schmelzpunkt benutzt, an einer Stelle gelagert wird, die während des Sommers nicht hinreichend klimatisiert ist, und ähnliches. Darüber hinaus besteht eine Tendenz in Richtung verzögerter Auflösung in der Mundhöhle und verlängerter Zerfallszeit in der Mundhöhle mit den Polymeren, wie Polyethylenglykol und ähnliche und hydrophoben Füllstoffen, wie Saccharoseester und ähnliche, die als wasserlösliche Bindemittel offenbart sind, die in der Lage sind, zu schmelzen. Folglich besteht vom medizinischen Standpunkt eine Forderung zur weiteren Entwicklung neuer Herstellverfahren, die die Tablettenfestigkeit erhöhen werden und die Zerreibbarkeit der Tablette vermindern werden oder die Stabilität der Eigenschaften einer pharmazeutischen Zubereitung verbessern werden, einschließlich der Zerfallszeit in der Mundhöhle und Tabletten, die sich in der Mundhöhle schnell auflösen, die durch diese Verfahren hergestellt werden.
  • Damit zusammenhängend offenbart US 6,083,438 (korrespondiert mit dem japanischen Patent Kokai Nr. 1-113525) eine Erfindung, die einen Füllstoff zur Direkttablettierung betrifft, der durch Erhitzen bei einer Temperatur erhalten wird, bei der zwei spezifische Typen von Zuckern, wenn sie erhitzt werden, eutektisch sind, wie Erythritol und Sorbitol und ähnliche und anschließend das erhaltene Produkt gekühlt und pulverisiert wird, und Tabletten aus diesem Füllstoff erzeugt wurden. Diese Erfindung ist eine Technologie zur Herstellung des vorerwähnten Füllstoffes durch das Verfahren der Schmelzgranulation, wobei ein Polyol ausgewählt ist, das mit Erythritol, wenn es erhitzt wird, eutektisch ist, und sein Zweck darin besteht, eine Tablette zur herkömmlichen oralen Verabreichung vorzulegen. Jedoch wird keine Tablette offenbart oder in dieser Zeitschrift präsentiert, die sich in der Mundhöhle schnell auflöst, eine porös Struktur hat, die durch Bildung einer Brücke zwischen Partikeln durch das Produkt von Schmelzen und Verfestigen eines Saccharids mit niedrigem Schmelzpunkt nur nach Tablettierung mit niedrigem Preßdruck erhalten wird.
  • GB-A-1 084 864 offenbart mit einem Arzneistoff versehene Pastillen.
  • FR-A-2 786 665 offenbart eine feste Fondant-Zusammensetzung.
  • WO-A-9 943 306 offenbart oral zerfallende Tabletten. Dieses Dokument und WO 93/13758 offenbart keine Tablette, in der die Menge eines Saccharids mit niedrigem Schmelzpunkt 0,5 bis 25 Gew.%, bezogen auf den Wirkstoff oder das Verdünnungsmittel beträgt.
  • Offenbarung der Erfindung
  • Unter diesen Umständen haben die Erfinder die vorliegende Erfindung erfolgreich fertiggestellt, nachdem sie als ein Ergebnis intensiver Studien des Standes der Technik aufgedeckt hatten, daß (1): es unter Sacchariden mit geringer Formbarkeit, das heißt Sacchariden, die als ein Füllstoff und nicht als ein Bindemittel wirken, Saccharide gibt, die die Tablettenfestigkeit durch Bildung einer interpartikulären Brücke zwischen den Wirkstoff- und/oder Verdünnungsmittelpartikeln durch Hitzebehandlung erhöhen, so daß die Partikel selbst fest aneinander haften (zum Beispiel Erythritol), darüber hinaus (2) es unter Sacchariden, die sich nicht in den amorphen Zustand umwandeln werden, das heißt, Sacchariden, die als ein Füllstoff und nicht als ein Bindemittel wirken, Saccharide gibt, die die Tablettenfestigkeit durch Bildung einer interpartikulären Brücke zwischen den Wirkstoff- und/oder Verdünnungsmittelpartikeln durch Hitzebehandlung erhöhen, so daß die Partikel selbst fest aneinander haften (zum Beispiel Erythritol und Maltitol) und ferner (3) eine Tablette, die sich in der Mundhöhle schnell auflöst, mit erhöhter Tablettenfestigkeit und verminderter Zerreibbarkeit z.B. hergestellt werden kann, indem das formgepreßte Granulationsprodukt, das durch Verwendung zweier Saccharide mit unterschiedlichen Schmelzpunkttemperaturen erhalten wurde, zum Beispiel durch Sprühbeschichtung und Granulieren eines "Saccharids mit einem niedrigen Schmelzpunkt" als Bindemittel auf ein "Saccharid mit einem hohem Schmelzpunkt", anschließend erhitzt wird, um nur "ein Saccharid mit niedrigem Schmelzpunkt" zu schmelzen und eine interpartikuläre Brücke zwischen den Wirkstoffpartikeln und/oder den Partikeln des "Saccharids mit einem hohen Schmelzpunkt" durch das Produkt von Schmelzen und dann Verfestigen des "Saccharids mit niedrigem Schmelzpunkt" zu bilden, so daß die Partikel selbst fest, eines am anderen, haften.
  • Entsprechend der vorliegenden Erfindung wird daher eine Tablette, die sich in der Mundhöhle schnell auflöst, zur Verfügung gestellt, die umfaßt: einen Wirkstoff, ein Verdünnungsmittel, ein Saccharid mit einem relativ niedrigeren Schmelzpunkt als der genannte Wirkstoff und das genannte Verdünnungsmittel und ein Bindemittel, wobei die Menge des Saccharids mit niedrigem Schmelzpunkt 0,5 bis 25 Gew.%, bezogen auf den Wirkstoff und/oder das Verdünnungsmittel beträgt, wobei das genannte Saccharid mit einem niedrigen Schmelzpunkt und das genannte Bindemittel gleichmäßig in der Tablette vermischt sind, und eine Brücke zwischen den genannten Wirkstoff- und/oder genannten Verdünnungspartikeln durch das Produkt von Schmelzen und dann Verfestigen des genannten Saccharids mit niedrigem Schmelzpunkt gebildet wird.
  • In einem weiteren Aspekt wird entsprechend der vorliegenden Erfindung ein Verfahren zum Herstellen einer sich in der Mundhöhle schnell auflösenden Tablette zur Verfügung gestellt, die einen Wirkstoff, ein Verdünnungsmittel und ein Saccharid mit einem relativ niedrigeren Schmelz punkt als der genannte Wirkstoff und das genannte Verdünnungsmittel umfaßt, wobei die Menge des Saccharids mit niedrigem Schmelzpunkt 0,5 bis 25 Gew.%, bezogen auf den Wirkstoff und/oder das Verdünnungsmittel beträgt, das Folgendes beinhaltet: (a) den Prozeß, bei dem Tablettenausgangsmaterialien, einschließlich des Wirkstoffs, des Verdünnungsmittels, des Saccharids mit relativ niedrigerem Schmelzpunkt als der genannte Wirkstoff und das genannte Verdünnungsmittel und eines Bindemittels, unter dem zur Beibehaltung der Gestalt einer Tablette notwendigen niedrigen Druck formgepreßt werden, (b) den Prozeß, bei dem das im Prozeß (a) erhaltene formgepreßte Produkt auf wenigstens die Temperatur erhitzt wird, bei der das Saccharid mit niedrigem Schmelzpunkt schmilzt, und (c) den Prozeß, bei dem das im Prozeß (b) erhaltene formgepreßte Produkt auf wenigstens die Temperatur gekühlt wird, bei der das geschmolzene Saccharid mit niedrigem Schmelzpunkt verfestigt. Von den verschiedenen entwickelten Tabletten, die sich in der Mundhöhle schnell auflösen, verbessern diese charakteristischen. Merkmale die Tablettenfestigkeit und Zerreibbarkeit im Vergleich zu herkömmlichen, die sich in der Mundhöhle schnell auflösenden Tabletten, während die poröse Struktur erhalten bleibt; die erfindungsgemäße, sich in der Mundhöhle schnell auflösende Tablette, weist den vorzüglichen Effekt auf, in der Lage zu sein, die Tablettenfestigkeit zu verbessern (3 kp oder höher, vorzugsweise 4 kp oder höher) und die Zerreibbarkeit einer Tablette niedrig zu halten (1% oder weniger, vorzugsweise 0,8% oder weniger, weiterhin bevorzugt 0,5% oder weniger), die hauptsächlich vom selben Typ eines Saccharids hergestellt wurde, während eine schnelle Auflösungszeit in der Mundhöhle (näherungsweise weniger als 1 Minute, bevorzugt näherungsweise weniger als 40 Sekunden, ferner bevorzugt näherungsweise weniger als 30 Sekunden) beibehalten wurde.
  • Der in der vorliegenden Erfindung verwendet Ausdruck "Tablette, die sich in der Mundhöhle schnell auflöst", meint eine Tablette, die in der Mundhöhle in weniger als 1 Minute (vorzugsweise weniger als annähernd 40 Sekunden, ferner vorzugsweise weniger als näherungsweise 30 Sekunden) aufgelöst ist, im wesentlichen durch Speichel ohne Trinken von Wasser, wenn die Tablette eingenommen ist.
  • Der in der vorliegenden Erfindung verwendete Ausdruck "gleichmäßig", bezeichnet den Zustand, in dem das Saccharid mit niedrigem Schmelzpunkt als ganzes in der Tablette gleichmäßig dispergiert vorhanden ist, das heißt, in einem Zustand, in dem es keine Fehlverteilung gibt. 1 zeigt ohne Beschränkung einige der Ausführungsformen.
  • Der Ausdruck "Bildung einer interpartikulären Brücke" in der vorliegenden Erfindung meint den Zustand, in dem die Wirkstoff- und/oder die Verdünnungsmittelpartikel dargestellt wurden, um durch das Produkt von Schmelzen und Verfestigen des Saccharids mit einem relativ niedrigeren Schmelzpunkt als der Wirkstoff und das Verdünnungsmittel jeweils aneinander zu haften.
  • Der Ausdruck der vorliegenden Erfindung "die Tablettenform bleibt erhalten" meint, daß im wesentlichen keine "Risse" oder "Defekte" in einer pharmazeutischen Tablette zur oralen Anwendung vorhanden sind, wenn sie wie üblich gehandhabt wird.
  • Der Ausdruck "Schmelzpunkt" des Saccharids der vorliegenden Erfindung, bezeichnet die Temperatur, bei der das Saccharid mit niedrigem Schmelzpunkt, das in der vorliegenden Erfindung verwendet wird, zu schmelzen beginnt.
  • Der Ausdruck "erhitzen" in der vorliegenden Erfindung meint die Temperatur des Saccharids mit niedrigem Schmelzpunkt, das in der vorliegenden Erfindung verwendet wird, auf seinen Schmelzpunkt, oder höher, zu bringen.
  • Der Ausdruck "Kühlen" in der vorliegenden Erfindung meint die Temperatur des Saccharides mit niedrigem Schmelzpunkt, das in der vorliegenden Erfindung verwendet wird, auf seinen Schmelzpunkt oder niedriger zur Verfestigung zu bringen.
  • Die Tablette, die sich in der Mundhöhle schnell auflöst und deren Herstellverfahren der vorliegenden Erfindung werden nun im Detail beschrieben:
    Es gibt keine besondere Einschränkungen in bezug auf den in der vorliegenden Erfindung verwendeten Wirkstoff, solange er ein aktiver Bestandteil ist, der unter Behandlungsbedingungen effektiv ist oder ein aktiver Bestandteil ist, der unter Bedingungen zur Vorsorge effektiv ist. Beispiele eines pharmazeutisch aktiven Bestandteils sind: hypnotische Sedativa, Schlaf-induzierende Wirkstoffe, Wirkstoffe gegen Angst, Wirkstoffe gegen Epilepsie, Antidepressiva, Wirkstoffe gegen Parkinson, psychoneurotische Wirkstoffe, Wirkstoffe für das zentrale Nervensystem, Lokalanästhetika, Skelettmuskelrelaxantien, Wirkstoffe für das autonome Nervensystem, antipyretische analgetische antiinflammatorische Wirkstoffe, Antispasmodika, Antivertigo-Wirkstoffe, Kardiotonika, Wirkstoffe gegen Arrhythmie, Diuretika, Hypotensiva, Vasokonstriktoren, Vasodilatatoren, Wirkstoffe für das zirkulatorische System, Wirkstoffe gegen Hyperlipidämie, Wirkstoffe, um die Atmung zu fördern, Antitussiva, Expectorantia, antitussive Expektorantia, Bronchodilatoren, antidiarrheal wirkende Wirkstoffe, Wirkstoffe zur Kontrolle der intestinalen Funktion, Wirkstoffe gegen Magengeschwür, Wirkstoffe gegen Magenkrankheiten, Antazida, Laxativa, Cholagoga, gastrointestinale Wirkstoffe, adrenokortikale Hormone, Hormone, urogenitale Wirkstoffe, Vitamine, Hämostatika, Wirkstoffe gegen eine Lebererkrankung, Wirkstoffe, die zur Gicht verwendet werden, Wirkstoffe, die zur Diabetes verwendet werden, Antihistaminika, Antibiotika, antibakterielle Wirkstoffe, Wirkstoffe, die gegen maligne Tumore verwendet werden, Chemotherapeutika, kalte Multisymptomarzneimittel, ernährungsfördernde Gesundheitsstoffe, Wirkstoffe gegen Osteoporose und ähnliche. Beispiele dieser Wirkstoffe sind antiinflammatorische Wirkstoffe, Antipyretika, Antispasmodika oder Analgetika, wie Indomethacin, Diclofenac, Diclofenacnatrium, Codein, Ibuprofen, Phenylbutazon, Oxyfenbutazon, Mepirizol, Aspirin, Idensamid, Acetaminophen, Aminopyrin, Phenacetin, Butylscopolaminbromid, Morphin, Etomidolin, Pentazocin, Fenoprofencalcium, Naproxen, Celecoxib, Vardecoxib, Tramadol und ähnliche, antirheumatische Wirkstoffe, wie Etodolac und ähnliche, Wirkstoffe gegen Tuberkulose, wie Isoniazid, Ethambutolchlorid, und ähnliche, Wirkstoffe für das Kreislaufsystem, wie Isosorbidnitrat, Nitroglycerin, Nifedipin, Bardnidipinhydrochlorid, Nicardipinhydrochlorid, Dipyridamil, Amrinon, Indenololhydrochlorid, Hydralazinhydrochlorid, Methyldopa, Furosemid, Spironolacton, Guanetidinnitrat, Resperin, Amosulalolhydrochlorid, Lisinopril, Methoprolol, Pilocarpin, Tasosartan und ähnliche, psychoneurotische Wirkstoffe, wie Chlorpromazinhydrochlorid, Amitriptylinhydrochlorid, Nemonaprid, Haloperidol, Moperonhydrochlorid, Perphenazin, Diazepam, Lorazepam, Chlordiazepoxid, Adinazolam, Alprazolam, Methylphenidat, Milnasivran, Peroxetin, Risperidon, Natriumvalproat und ähnliche, Antiemetika, wie Methoclopramid, Ramosetronhydrochlorid, Granisetronhydrochlorid, Ondansetronhydrochlorid, Azasetronhydrochlorid und ähnliche, Antihistaminika, wie Chlorpheniraminmaleat, Diphenhydraminhydrochlorid und ähnliche, Vitamine, wie Thiaminnitrat, Tocopherolhydrochlorid, Sicotiamin, Pyridoxylphosphat, Cobamamid, Ascorbinsäure, Nicotinamid und ähnliche, Mittel gegen Gicht, wie Allopurinol, Colchicin, Probenamid und ähnliche, Mittel gegen Parkinson, wie Levodopa, Selegilin und ähnliche, hypnotische Sedativa, wie Amobarbital, Bromwarelylharnstoff, Midazolam, Chloralhydrat, antimaligne Tumorwirkstoffe, wie Fluoruracil, Carmofur, Aclarubicinhydrochlorid und ähnliche, antiallergische Wirkstoffe, wie Busoidephedrin, Terfenadin und ähnliche, Antidepressiva, wie Phenylpropanolamin, Ephedrine und ähnliche; Wirkstoffe, die zur Behandlung von Diabetes verwendet werden, wie Acethexamid, Insulin, Torbutamid, Desmopressin, Glibizid und ähnliche, Diuretika, wie Hydrochlorthiazid, Polythiazid, Triateren und ähnliche, Bronchodilatoren, wie Aminophyllin, Formoterolfumarat, Theophyllin und ähnliche, Antitussiva, wie Codeinphosphat, Noscapin, Dimemorphanphosphat, Dextromethorphan und ähnliche, Antiarrhythmika, wie Quinidinnitrat, Digitoxin, Propafenonhydrochlorid, Procainamid und ähnliche, Oberflächenanästhetika, wie Aminoethylbenzoat, Lidocain, Dibucainhydrochlorid und ähnliche, Antiepileptika, wie Phenytoin, Etosuccimid, Primidon und ähnliche, synthetische Kortikosteroide, wie Hydrokortison, Prednisolon, Tramcinolon, Betamethason und ähnliche, Wirkstoffe für den Verdauungstrakt, wie Famotidin, Ranitidinhydrochlorid, Dimethison, Sucralfat, Sulpirid, Tepronon, Praunotol, 5-Aminosalicylsäure, Sulfasalazin, Omeprazol, Lansoprazol und ähnliche, Wirkstoffe für das Zentralnervensystem, wie Indeloxazin, Idebenon, Thiapridhydrochlorid, Bifermeranhydrochlorid, Calciumhomopanthothenat und ähnliche, Wirkstoffe zur Behandlung der Hyperlipidämie, wie Pravastatinnatrium, Simvastatin, Lovastatin, Prevastatin, Atorvastatin und ähnliche, Antibiotika, wie Ampicillinphthalizylhydrochlorid, Cefotetan, Josamycin und ähnliche, BPH-Terapeutika, wie Tamsulosin, Doxazocinmesilat, Terazosinhydrochlorid und ähnliche, Antiasthmamittel wie Pranrucast, Zafirlukast, Albuterol, Ambrozol, Budenosid, Leverbuterol und ähnliche, Prostaglandin I-Derivate zur Verbesserung der peripheren Durchblutung, wie Velaprostnatrium und ähnliche, Antithrombotika, Hypotensiva, Mittel zur Behandlung der Herzschwäche, Mittel zur Behandlung verschiedener Diabeteskomplikationen, Mittel zur Behandlung des Magengeschwürs, Mittel zur Behandlung von Hautkrebs, Mittel zur Behandlung der Hyperlipidämie, Antiasthmamittel und ähnliche. Der Wirkstoff kann in freier Form oder als irgendein Salz, das pharmazeutisch annehmbar ist, verwendet werden. Darüber hinaus kann 1 Wirkstoff oder eine Kombination aus 2 Wirkstoffen oder mehr verwendet werden.
  • Es gibt keine speziellen Einschränkungen in bezug auf diese Wirkstoffmenge, solange die Menge, die zur Behandlung verwendet wird, normal ist, jedoch ist sie wenigstens die effektive Menge unter den Bedingungen einer Behandlung und beträgt nicht mehr als 80 Gew.% des Tablettengewichts, vorzugsweise wenigstens die effektive Menge unter den Behandlungsbedingungen und nicht mehr als 70 Gew.% des Tablettengewichts. Mittels der vorliegenden Erfindung wird eine ausreichende Tabletten festigkeit erhalten, während eine poröse Struktur beibehalten wird, und deshalb ist es möglich, die Wirkstoffmenge, die unter den Bedingungen des Tablettengewichts hinzugegeben wird, zu erhöhen. Wenn der Partikeldurchmesser des Wirkstoffs groß ist, entsteht darüber hinaus eine Quelle eines sandigen Gefühles, wenn er in der Mundhöhle aufgelöst ist, und deshalb wird ein mittlerer Partikeldurchmesser von 250 μm oder geringer bevorzugt. Wenn der mittlere Partikeldurchmesser des Wirkstoffs 250 μm oder größer ist, wird gewöhnlicherweise nach Pulversierung auf eine Größe eines mittleren Partikeldurchmessers von nahezu 1 bis 200 μm, vorzugsweise nach Pulverisierung auf eine Größe eines mittleren Partikeldurchmessers von nahezu 5 bis 100 μm, ferner vorzugsweise nach Pulverisierung auf eine Größe eines mittleren Partikeldurchmessers von nahezu 5 bis nahezu 30 μm, eine geeignete Pulverisierungsvorrichtung verwendet, wie eine Hammermühle, eine Probenmühle, eine Strahlmühle und ähnliche.
  • Wenn darüber hinaus der Wirkstoff der vorliegenden Erfindung ein Wirkstoff mit einem bitteren Geschmack und/oder einer geringen Fließfähigkeit ist, kann er mit einem Trägerstoff, der pharmazeutisch annehmbar ist, gemischt werden, und dies vermindert den bitteren Geschmack des Wirkstoffes oder dies kann die Fließfähigkeit des Wirkstoffes verbessern. Polymere Substanzen, einschließlich wasserlösliche Polymere, magenlösliche Polymere, enterisch lösliche Polymere, wachsähnliche Substanzen und ähnliche, sind Beispiele für diesen Trägerstoff. Beispiele wasserunlöslicher Polymere sind: wasserunlösliche Celluloseether, wie Ethylcellulose, Aquacoat (Markenname Asahi Kasei) und ähnliche, wasserunlösliche Acrylsäure-Copolymere, wie Ethylacrylat-Methylmethacrylat-Trimethylammoniumchloridethylmethacrylat-Copolymer (zum Beispiel Markenname: Eudragit RS, Eudragit RS30D, Röhm), Methylmethacrylat-Ethylacrylat-Copolymer (zum Beispiel Markenname: Eudragit NE30D, Röhm) und ähnliche. Beispiele für magenlösliche Polymere sind magenlösliche Polyvinyl-Derivate, wie Polyvinylacetaldiethylaminoacetat und ähnliche, magenlösliche Acrylsäure-Copolymere, wie Methylmethacrylat-Butylmethacrylat-Dimethylaminoethylmethacrylat-Copolymer (zum Beispiel Markenname: Eudragit E, Röhm) und ähnliche. Beispiele enterisch löslicher Polymere sind enterisch lösliche Cellulose-Derivate, wie Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Hydroxymethylethylcellulosephthalat, Carboxymethylethylcellulose und ähnliche, enterisch lösliche Acrylsäure-Copolymere, wie Methacrylsäure-Copolymer L (zum Beispiel Markenname: Eudragit L, Röhm), Methacrylsäure-Copolymer LD (zum Beispiel Markenname: Eudragit L30D-55, Röhm) und ähnliche. Beispiele wachsähnlicher Substanzen sind feste Öle und Fette, wie hydriertes Rizinusöl, hydriertes Kokosnußöl, Talg und ähnliche, höhere Fettsäuren, wie Stearinsäure, Laurinsäure, Myristinsäure, Palmitinsäure und ähnliche, höhere Alkohole, wie Cetylalkohol, Stearylalkohol und ähnliche. Von diesen wird ein pH-unabhängiges wasserunlösliches Polymer bevorzugt, ein wasserunlöslicher Celluloseether oder ein wasserunlösliches Acrylsäure-Copolymer ist ferner bevorzugt und Ethylcellulose (idealerweise Aquacoat (Markenname, wäßrige Ethylcellulose-Dispersion) oder Ethylacrylatmethylmethacrylat-chloriertes Trimethylammoniumethylmethacrylat-Copolymer (idealerweise Eudragit RS30D) (Markenname)) ist besonders bevorzugt. Weichmacher können, soweit notwendig, ebenfalls dem Trägerstoff der vorliegenden Erfindung zugegeben werden. Beispiele eines solchen Weichmachers sind: Triacetin, Triethylcitrat, Dibutylsebacat, acetyliertes Monoglycerin, Eudragit NE30D (Markenname Röhm) und ähnliche. Darüber hinaus kann die Fließfähigkeit der Wirkstoffe, die keinen bitteren Geschmack oder einen unangenehmen Geruch haben, verbessert werden und zusätzlich zu den vorerwähnten Polymersubstanzen, wie wasserunlösliche Polymere, magenlösliche Polymere, enterisch lösliches Polymer und ähnliche oder deren wachsähnliche Substanzen und ähnliche, wasserlösliche Polymere, Saccharide und ähnliche, können in diesem Fall als Trägerstoff verwendet werden. Beispiele eines solchen Trägerstoffes sind wasserlösliche Polymere, wie Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Copolyvidon, Polyvinylalkohol und ähnliche. Die Menge des Trägerstoffes, der hier verwendet wird, kann, wie erforderlich, angeglichen werden, auf der Grundlage, wie bitter der Geschmack ist oder wie fließfähig der Wirkstoff ist, aber gewöhnlicherweise beträgt sie 5 bis 300 Gew.%, vorzugsweise 10 bis 100 Gew.%, ferner bevorzugt 20 bis 100 Gew.% pro Wirkstoff. Wenn der Wirkstoff Famotidin ist, beträgt die Trägermenge 20 bis 100 Gew.%, vorzugsweise 30 bis 50 Gew.% pro Famotidin. Wenn in der vorliegenden Erfindung ein Wirkstoff verwendet wird, der verzögert freigegeben werden soll, ist es darüber hinaus bevorzugt, daß die geeignete Behandlung mit verzögerter Freigabe (zum Beispiel Bezugnahme auf japanisches Patent Kokai Nr. Hei 7-72129) mit herkömmlichen Methoden durchgeführt werden kann, so daß Partikel erhalten werden, mit denen die Freisetzung des Wirkstoff kontrolliert wird. Da die erfindungsgemäße Tablette in der Mundhöhle aufgelöst und gelöst ist, kann darüber hinaus der Wirkstoff auch in der Mundhöhle absorbiert werden, wenn es ein Wirkstoff ist, der durch die mukosale Membran der Mundhöhle absorbiert wird.
  • Es gibt keine speziellen Einschränkungen in bezug auf das in der vorliegenden Erfindung verwendete Verdünnungsmittel, solange es einen relativ höheren Schmelzpunkt als das Saccharid hat, das das in der vorliegenden Erfindung verwendete Produkt von Schmelzen und Verfestigen bildet und sich schnell in der Mundhöhle auflöst, wenn dieses Verdünnungsmittel in einer Tablette formgepreßt wird. Saccharide mit einem relativ höheren Schmelzpunkt als das in der vorliegenden Erfindung verwendet Saccharid, anorganische Substanzen, wie wasserfreies Calciumphosphat, ausgefälltes Calciumcarbonat, Calciumsilicat und ähnliche, kristalline Cellulose (zum Beispiel, Markenname: Avicel, Asahi Kasei) und ähnliche, sind als Beispiele angegeben. Saccharide mit einem hohen Schmelzpunkt werden bevorzugt. Saccharide mit einer Differenz der Schmelzpunkttemperatur von wenigstens 10°C, vorzugsweise Saccharide mit einer Differenz der Schmelzpunkttemperatur von wenigstens 20°C gegenüber dem Saccharid mit einem niedrigen Schmelzpunkt, das in der vorliegenden Erfindung verwendet wird, sind die in der vorliegenden Erfindung verwendeten Saccharide mit einem hohen Schmelzpunkt. Eine Auswahl von Sacchariden mit einer größeren Schmelzpunktdifferenz wird bevorzugt, wobei die Differenz zwischen der beabsichtigten Temperatur der Heizvorrichtung und der Temperatur der Tablette, die das Subjekt des Erhitzens ist, in Erwägung gezogen wird.
  • Die Menge des Verdünnungsmittels, das in der vorliegenden Erfindung verwendet wird, wird erforderlichenfalls in Übereinstimmung mit der Dosis des Wirkstoffes und/oder der Größe der Tablette angepaßt, und es gibt solange keine speziellen Einschränkungen, wie "das Saccharid mit niedrigem Schmelzpunkt", das in der vorliegenden Erfindung verwendet wird, eine Brücke zwischen den Wirkstoff- und/oder Verdünnungsmittelpartikeln bildet, so daß die Gestalt der Tablette, die aus dem Wirkstoff und dem Verdünnungsmittel hergestellt wurde, beibehalten werden kann. Diese zugegebene Menge wird gegebenenfalls angepaßt, so daß eine Tablette gewünschter Größe durch Erhöhung der zugegebenen Menge erhalten wird, wenn die Dosis des Wirkstoffes klein ist, durch Reduzieren der zugegebenen Menge, wenn die Wirkstoffdosis groß ist, etc., aber gewöhnlich ist die Menge 20 bis 1000 mg, vorzugsweise 50 bis 500 mg, ferner bevorzugt 100 bis 400 mg pro Tablette. Darüber hinaus beträgt sie 10 bis 99,5 Gew.%, bevorzugt 20 bis 95 Gew.% pro Tablettengewicht. Das Mischungsverhältnis des in der vorliegenden Erfindung verwendeten Verdünnungsmittels ist vorzugsweise 99,5:0,5 bis 75:25, ferner bevorzugt 98:2 bis 80:20 gegenüber dem in der vorliegenden Erfindung verwendeten "Saccharid mit niedrigem Schmelzpunkt".
  • Es gibt keine speziellen Einschränkungen gegenüber dem Saccharid mit niedrigem Schmelzpunkt, das in der vorliegenden Erfindung verwendet wird (im folgenden auch als "Saccharid" wiedergegeben), solange es pharmazeutisch annehmbar ist und einen relativ niedrigeren Schmelzpunkt als der Wirkstoff und das Verdünnungsmittel hat, die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden, und die Tablettenform durch Schmelzen und Verfestigung aufrechterhält. Jedoch sind Saccharide mit einem Schmelzpunkt von annähernd 80 bis annähernd 180°C bevorzugt und das Saccharid mit einem Schmelzpunkt von annähernd 90 bis 150°C ist ferner bevorzugt. Glucose (Monohydrat, Schmelzpunkt von 83°C), Xylitol (Schmelzpunkt von 93°C), Trehalose (Dihydrat, Schmelzpunkt von 97°C), Sorbitol (Hydrat, Schmelzpunkt von weniger als 100°C), Maltose (Schmelzpunkt von 102°C), Sorbitol (Schmelzpunkt von 110°C), Erythritol (Schmelzpunkt von 122°C), Glucose (Schmelzpunkt von 146°C), Maltitol (Schmelzpunkt von 150°C), Mannitol (Schmelzpunkt von 166°C), Sucrose (Schmelzpunkt von nahezu 170°C) sind Beispiele dieser Saccharide. Ein oder zwei oder mehr Saccharide, die aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus: Glucose, Xylitol, Trehalose, Sorbitol, Maltose, Erythritol, Maltitol, Mannitol, Sucrose und deren Hydrate werden als dieses Saccharid verwendet. Ein oder zwei oder mehr Saccharide, die aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus: Glucose, Xylitol, Trehalose, Sorbitol, Maltose, Erythritol, Maltitol und deren Hydrate sind bevorzugt. Trehalose, Maltose, Erythritol oder Maltitol, die leicht zu handhaben sind, weil diese Saccharide selbst kaum feuchtigkeitsabsorbierend sind, sind ideal, und Trehalose und/oder Erythritol sind besonders ideal. Das erfindungsgemäße Saccharid kann, soweit notwendig, ausgewählt werden, indem die chemischen Eigenschaften des Wirkstoffes, der verwendet wird, in Betracht gezogen werden, d.h. die Stabilität des Wirkstoffs im Hinblick auf die Temperatur. Darüber hinaus kann ein oder eine Kombination aus zwei oder mehr dieser Saccharide verwendet werden. Zusätzlich ist es auch möglich, diese Saccharide als Hydrate zu verwenden. Wenn ein Unterschied zwischen den Schmelzpunkten der Hydratform und der wasserfreien Form des Saccharids besteht, sollte die Heiztemperatur entsprechend gewählt werden.
  • Die Menge des Saccharids ("Saccharid mit niedrigem Schmelzpunkt"), die in der vorliegenden Erfindung verwendet wird, wird, soweit notwendig, in Übereinstimmung mit der Dosis des Wirkstoffes und/oder der Größe der Tablette angepaßt; eine Brücke wird zwischen den Wirkstoff- und/oder Verdünnungsmittelpartikeln durch das Produkt von Schmelzen und Verfestigen des Saccharids mit niedrigem Schmelzpunkt gebildet, so daß die Form einer Tablette, die aus dem Wirkstoff und dem Verdünnungsmittel hergestellt wurde, beibehalten werden kann. Die zugegebene Menge wird, wie erforderlich, angepaßt, so daß eine Tablette von gewünschter Größe durch Erhöhung der Menge des Verdünnungsmittel, das in der vorliegenden Erfindung verwendet wird, wenn die Dosis des Wirkstoffes gering ist, bzw. durch Verminderung der Menge des Verdünnungsmittels, das in der vorliegenden Erfindung verwendet wird, wenn die Dosis des Wirkstoffes groß ist, etc. erhalten wird. Konsequenterweise beträgt die Menge des in der vorliegenden Erfindung verwendeten "Saccharids mit niedrigem Schmelzpunkt" 0,5 bis 25 Gew.%, vorzugsweise 2 bis 20 Gew.%, ferner vorzugsweise 5 bis 10 Gew.% in Beziehung auf das Gewicht des Wirkstoffes und/oder des Verdünnungsmittels, die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden, oder 2 bis 20 Gew.% der gesamten pharmazeutischen Zubereitung.
  • Xylitol (Schmelzpunkt von 93°C), Trehalose (Dihydrat, Schmelzpunkt von 97°C), Sorbitol (Hydrat, Schmelzpunkt von weniger als 100°C), Maltose (Schmelzpunkt von 102°C), Sorbitol (Schmelzpunkt von 110°C), Erythritol (Schmelzpunkt von 122°C), Glucose (Schmelzpunkt von 146°C), Maltitol (Schmelzpunkt von 150°C), Mannitol (Schmelzpunkt von 166°C), Sucrose (Schmelzpunkt von angenähert 170°C), und Lactose (Schmelzpunkt von 202°C) und ähnliche sind als das Saccharid mit einem relativ "höheren Schmelzpunkt" als das Saccharid mit niedrigem Schmelzpunkt, das in der vorliegenden Erfindung verwendet wird, vorgegeben. Ein oder zwei oder mehr Saccharide, die aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus: Xylitol, Trehalose, Sorbitolhydrat, Maltose, Sorbitol, Erythritol, Glucose, Maltitol, Mannitol, Sucrose, Lactose und deren Hydrate sind Beispiele dieses Saccharids. Wenn mit spezifischen Bezeichnungen beschrieben, können Xylitol, Trehalose, Sorbitol, Erythritol, Glucose, Maltitol, Mannitol, Sucrose, Lactose und deren Hydrate als das "Saccharid mit hohem Schmelzpunkt" verwendet werden, wenn Glucose (Monohydrat, Schmelzpunkt von 83°C) als in der vorliegenden Erfindung verwendetes "Saccharid mit niedrigem Schmelzpunkt" verwendet wird. Darüber hinaus können Sorbitol, Erythritol, Glucose, Maltitol, Mannitol, Sucrose, Lactose und deren Hydrate als "Saccharid mit hohem Schmelzpunkt" verwendet werden, wenn Xylitol (Schmelzpunkt von 93°C) oder Trehalose (Dihydrat, 97°C) als in der Erfindung verwendetes "Saccharid mit niedrigem Schmelzpunkt" verwendet wird. Glucose, Maltitol, Mannitol, Sucrose oder Lactose können als das "Saccharid mit hohem Schmelzpunkt" verwendet werden, wenn Erythritol (Schmelzpunkt von 122°C) als das in der vorliegenden Erfindung verwendete "Saccharid mit niedrigem Schmelzpunkt" verwendet wird. Weiterhin können Mannitol, Sucrose und Lactose als "Saccharid mit hohem Schmelzpunkt" verwendet werden, wenn Maltitol (Schmelzpunkt von 150°C) als in der vorliegenden Erfindung verwendetes "Saccharid mit niedrigem Schmelzpunkt" verwendet wird. Zusätzlich kann Lactose als "Saccharid mit hohem Schmelzpunkt" verwendet werden, wenn Sucrose (Schmelzpunkt von angenähert 170°C) als in der vorliegenden Erfindung verwendetes "Saccharid mit niedrigem Schmelzpunkt" verwendet wird. Wie beschrieben sollte das "Saccharid mit hohem Schmelzpunkt" ausgewählt werden, soweit erforderlich, in Übereinstimmung mit dem Typ des Saccharids, das in der vorliegenden Erfindung verwendet wird. Wenn Saccharide ausgewählt werden, daß sich eine größere Differenz zwischen ihren Schmelzpunkten ergibt, ist das "Saccharid mit hohem Schmelzpunkt" vorzugsweise ein oder zwei oder mehr Saccharide, die aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus: Glucose, Maltitol, Mannitol, Sucrose und Lactose und ferner bevorzugt, Mannitol, Sucrose und Lactose. Sie werden in geeigneten Mengen von einem oder einem Gemisch aus zwei oder mehr, wie erforderlich, verwendet. Falls die Differenz im Schmelzpunkt des "Saccharids mit hohem Schmelzpunkt" gering ist, besteht eine Chance, daß das in der vorliegenden Erfindung verwendete "Saccharid mit niedrigem Schmelzpunkt" und das "Saccharid mit hohem Schmelzpunkt" schmelzen werden und miteinander in der Tablette verfestigen, und die in der Tablette enthaltenen Saccharide werden eine interpartikuläre Brücke bilden, woraus eine Tablettenfestigkeit resultiert, die außerhalb dessen, was erforderlich ist, ansteigt, so daß sie sich in der Mundhöhle nicht schnell auflöst. Folglich wird eine Auswahl von Sacchariden mit einer größeren Differenz in der Schmelzpunkttemperatur bevorzugt im Hinblick darauf, eine sich in der Mundhöhle schnell auflösende Tablette herzustellen. Die Schmelzpunktdifferenz beträgt bevorzugt 10°C oder höher, ferner vorzugsweise 20°C oder höher.
  • Es bestehen keine speziellen Einschränkungen in bezug auf das Bindemittel, solange die erhaltene Partikelfestigkeit konstant ist, während der Tablettierung ein Aufreiß- oder Klebephänomen nicht beobachtet wird, und die Formbarkeit verbessert ist, wenn der Wirkstoff, das Verdünnungsmittel und das "Saccharid mit niedrigem Schmelzpunkt" und ferner andere pharmazeutische Füllstoffe, sofern erforderlich, granuliert werden. Ein "Saccharid mit hoher Formbarkeit" oder ein wasserlösliches Polymer sind als Beispiele für dieses Bindemittel angegeben. "Saccharid mit hoher Formbarkeit" meint hier eines, das eine Tablettenhärte von 2 kp oder mehr erbringt, wenn mit einer Stanze mit einem Durchmesser von 8 mm unter einem Tablettierdruck von 10 bis 50 kg/cm2 aus 150 mg des Saccharids eine Tablette geformt wird (Bezugnahme auf WO 95/20380 (entsprechend US-Patent 5,576,014, japanisches Patent Nr. 3122141)). Als dieses Saccharid werden Maltose, Maltitol, Sorbitol und ähnliche angegeben. Maltitol, das selbst bei Erhitzen und Schmelzen kristallin ist, ist bevorzugt. Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Copolyvidon, Polyvinylalkohol und ähnliche sind Beispiele wasserlöslicher Polymere. Unter Berücksichtigung der Umgebung, in der die Ausgangsmaterialien und die pharmazeutische Zubereitung gelagert werden, sind Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose und Copolyvidon mit geringer Fähigkeit Feuchtigkeit zu absorbieren ferner bevorzugt, und Copolyvidon ist ideal.
  • Es gibt keine speziellen Einschränkungen in bezug auf die Menge des "Saccharids mit hoher Formbarkeit" oder des wasserlöslichen Polymers, die zu dem "Saccharid mit niedrigem Schmelzpunkt" zugegeben werden, solange es die Menge ist mit der die erhaltene Partikelstärke konstant ist, so daß ein Aufreiß- oder Klebephänomen während der Tablettierung nicht beobachtet wird, und die Formbarkeit ist verbessert, wenn ein Wirkstoff, ein Verdünnungsmittel und ein "Saccharid mit niedrigem Schmelzpunkt" und ferner pharmazeutische Füllstoffe, die andere als Bindemittel sind, wie erforderlich granuliert werden. Gewöhnlicherweise beträgt die Menge 0,5 bis 20 Gew.%. Die Menge des "Saccharids mit hoher Formbarkeit" ist vorzugsweise 2 bis 20 Gew.%, ferner vorzugsweise 2 bis 10 Gew.%. Die Menge des wasserlöslichen Polymers ist vorzugsweise 0,5 bis 5 Gew.%, ferner vorzugsweise 0,5 bis 3 Gew.%.
  • Es ist bevorzugt, daß Erythritol als "Saccharid mit niedrigem Schmelzpunkt" ausgewählt wird, wenn "ein Saccharid mit niedrigem Schmelzpunkt" der vorliegenden Erfindung, mit einem "Saccharid mit hohem Schmelzpunkt" und ein Bindemittel kombiniert werden, Lactose und/oder Mannitol sind als das "Saccharid mit hohem Schmelzpunkt" ausgewählt und Maltitol ist als Bindemittel ("Saccharid mit hoher Formbarkeit") ausgewählt, oder Erythritol ist als "Saccharid mit niedrigem Schmelzpunkt" der vorliegenden Erfindung ausgewählt, Lactose und/oder Mannitol sind als das "Saccharid mit hohem Schmelzpunkt" ausgewählt und ferner ist Copolyvidon als Bindemittel ("wasserlösliches Polymer") ausgewählt.
  • Es gibt keine speziellen Einschränkungen bezüglich pharmazeutischer Füllstoffe, die kein in der vorliegenden Erfindung verwendetes Verdünnungsmittel und Bindemittel sind, solange sie eine Vielzahl von Füllstoffen sind, die pharmazeutisch annehmbar sind und als Zuschlagstoffe verwendet werden. Sprengmittel, saure Geschmacksstoffe, Schäumungsmittel, künstliche Süßmacher, Duftstoffe, Schmiermittel, Farbstoffe, Stabilisatoren und ähnliche ergeben sich als Beispiele dieser pharmazeutischen Füllstoffe. Eines oder eine Kombination aus zwei oder mehr dieser pharmazeutischen Füllstoffe werden verwendet.
  • Maisstärke, Stärke, Carmellosecalcium, Carmellosenatrium, Polyvinylalkohol und ähnliche sind Beispiele für Sprengmittel. Beispiele für saure Geschmacksstoffe sind Zitronensäure, Weinsäure, Äpfelsäure und ähnliche. Beispiele für Schäumungsmittel sind Natriumbicarbonat und ähnliche. Beispiele künstlicher Süßmacher sind Natriumsaccharin, Glycyrrhizinatdikalium, Aspartam, Stevia, Sormatin und ähnliche. Beispiele für Duftstoffe sind Lemon, Lemon-Lime, Orange, Menthol und ähnliche. Beispiele für Schmiermittel sind Magnesiumstearat, Calciumstearat, Sucrosefettsäureester, Polyethylenglykol, Talk, Stearinsäure und ähnliche. Beispiele für Farbstoffe sind Lebensmittelfarbstoffe, wie yellow food dye Nr. 5, red food dye Nr. 2, blue food dye Nr. 2 und ähnliche; roter Lebensmittelfarbstoff; rotes Eisenoxid und ähnliche. Stabilisatoren werden nach Durchführung verschiedener Tests durch das Arzneimittel vorgegeben. Ein oder eine Kombination aus zwei oder mehr dieser Zusatzstoffe kann in einer geeigneten Menge, wie erforderlich, hinzugegeben werden. Es gibt keine speziellen Einschränkungen in bezug auf die Menge des zugegebenen pharmazeutischen Füllstoffes, solange er innerhalb eines Bereiches ist, der von Personen im Handel normalerweise pharmazeutisch angewandt wird.
  • Die verfahren, insbesondere die Herstellbedingungen und ähnliche, die beim Herstellverfahren der sich in der Mundhöhle schnell auflösenden Tablette der vorliegenden Erfindung beteiligt sind, werden nun im einzelnen beschrieben:
    Das Verfahren zum Herstellen einer sich in der Mundhöhe schnell auflösenden Tablette der vorliegenden Erfindung besteht aus (a) dem Prozeß, bei dem Tablettenausgangsmaterialien, einschließlich des Wirkstoffs, des Verdünnungsmittels und des "Saccharids mit relativ niedrigerem Schmelzpunkt" als der Wirkstoff und das Verdünnungsmittel unter dem zur Beibehaltung der Gestalt einer Tablette notwendigen niedrigen Druck formgepreßt werden, (b) dem Prozeß, bei dem das im Prozeß (a) erhaltene formgepreßte Produkt auf wenigstens die Temperatur erhitzt wird, bei der das Saccharid mit niedrigem Schmelzpunkt schmelzen wird und (c) dem Prozeß, bei dem das im Prozeß (b) erhaltene formgepreßte Produkt auf wenigstens die Temperatur gekühlt wird, bei der das geschmolzene Saccharid mit niedrigem Schmelzpunkt verfestigen wird.
  • Prozeß (a): Formpreßprozeß
  • Es gibt keine speziellen Einschränkungen im Hinblick auf die "Tablettenausgangsmaterialien" der vorliegenden Erfindung, solange der Wirkstoff, das Verdünnungsmittel und das Saccharid mit relativ niedrigerem Schmelzpunkt als der Wirkstoff und das Verdünnungsmittel in einem Zustand sind, in dem sie gleichmäßig pharmazeutisch dispergiert sind. Diese "Tablettenausgangsmaterialien" können unter Verwendung physikalischen Mischens, Sprühtrocknung oder einer Vielzahl von Granulierungsverfahren, wie Wirbelbettgranulation, Rührgranulation, Gegenstromgranulation und ähnlichem hergestellt werden. Von diesen ist die Wirbelbettgranulation in bezug auf ihre Produktivität bevorzugt. Mittels Wirbelbettgranulation werden z.B. die "Tablettenausgangsmaterialien" hergestellt, indem eine Lösung des in der vorliegenden Erfindung verwendeten "Saccharids mit niedrigem Schmelzpunkt" als in einem pharmazeutisch akzeptablen Lösungsmittel gelöstes und/oder suspendiertes Bindemittel zum Beschichten und/oder Granulieren gesprüht wird. Darüber hinaus ergibt sich das Verfahren zur Herstellung von "Tablettenausgangsmaterialien" dadurch, daß "ein Saccharid mit niedrigem Schmelzpunkt als Partikel und/oder Pulver mit dem Wirkstoff und dem Verdünnungsmittel vermischt werden, indem eine Lösung eines "Saccharids mit hoher Formbarkeit" oder ein wasserlösliches Polymer verwendet werden. Weiterhin kann der Wirkstoff als Wirkstoffpartikel mit verbesserter Fließfähigkeit oder als Partikel, deren bitterer Geschmack maskiert wurde, durch Sprühtrocknung nach dem Verfahren der internationalen Offenlegungsschrift WO 02/02083A1 (US-Patentanmeldung Serial No. 90/896,820: Prioritätsanspruch US Provisional Patent Application, Serial No. 60/215,292) hergestellt werden.
  • In der vorliegenden Erfindung kann das "Formen" mittels herkömmlicher Verfahren durchgeführt werden, und es gibt keine speziellen Einschränkungen, solange dies ein Verfahren ist, wodurch die Gestalt einer Tablette unter einer niedrigen Druckbegrenzung aufrechterhalten kann, die notwendig ist, um die Gestalt einer Tablette oder höher aufrechtzuerhalten. Dieses "Formen" kann unter Anwendung einer herkömmlichen Tablettiermaschine durchgeführt werden, wie einer Einzeltablettiermaschine oder einer rotierenden Tablettiermaschine und ähnlichem, nach Mischen des Schmiermittels und ähnlichem mit dem vorerwähnten "Tablettenausgangsmaterialien". Der Tablettierdruck beträgt in diesem Fall gewöhnlicherweise 25–800 kg/Stanzung, bevorzugt 50–500 kg/Stanzung, ferner bevorzugt 50–300 kg/Stanzung.
  • Prozeß (b): Heizprozeß
  • "Erhitzen" wird in der vorliegenden Erfindung mit herkömmlichen Verfahren durchgeführt, und es gibt keine speziellen Einschränkungen, solange es ein Verfahren ist, wodurch das durch Prozeß (a) erhaltene formgepreßte Produkt auf eine Temperatur gebracht werden kann, die wenigstens der Schmelzpunkt des in der vorliegenden Erfindung verwendeten "Saccharids mit niedrigem Schmelzpunkt" ist. Darüber hinaus schließt die vorliegende Erfindung auch ein Erhitzen ein, wodurch ein Teil des in der vorliegenden Erfindung verwendeten Saccharids geschmolzen und verschmolzen ist. Der genannte "Heiz"-Prozeß kann beispielsweise unter Verwendung eines Umluftofens durchgeführt werden. Die Temperaturbedingungen werden, wie erforderlich, ausgewählt, in Abhängigkeit von dem Typ des in der vorliegenden Erfindung verwendeten "Saccharids mit niedrigem Schmelzpunkt", und es gibt gewöhnlicherweise keine besonderen Einschränkungen, solange es der Schmelzpunkt des in der Erfindung verwendeten "Saccharids mit niedrigem Schmelzpunkt" ist oder höher ist und es der Schmelzpunkt des Verdünnungsmittels ist oder niedriger ist. Wenn ein erfindungsgemäßes "Saccharid mit niedrigem Schmelzpunkt" verwendet wird, beträgt die Temperatur ungefähr 80 bis ungefähr 180°C, vorzugsweise ungefähr 90 bis ungefähr 150°C. Die Zeitbedingungen werden in Abhängigkeit des Typs des verwendeten Saccharids, der gewünschten Tablettenstärke, der Auflösungsstärke in der Mundhöhle und ähnlichem ausgewählt, aber sie beträgt gewöhnlicherweise 0,5 bis 120 Minuten, bevorzugt 1 bis 60 Minuten, ferner bevorzugt 2 bis 30 Minuten. Darüber hinaus kann der "Heiz"- und "Abkühlungs"-Prozeß auch nach "Anfeuchtungs"- und "Trocknungs"-Prozessen, die später beschrieben werden, durchgeführt werden.
  • Prozeß (c): Kühlprozeß
  • "Kühlen" wird in der vorliegenden Erfindung mit herkömmlichen Verfahren durchgeführt, und es gibt keine besonderen Einschränkungen, solange es ein Verfahren ist, wodurch das erfindungsgemäße Saccharid mit niedrigem Schmelzpunkt nach Schmelzen verfestigt. Das genannte "Kühlen" kann beispielsweise durchgeführt werden, indem bei Raumtemperatur beiseite gestellt wird, oder in einer Atmosphäre mit geringer Temperatur, wie einem Kühlschrank und ähnlichem, gelagert wird.
  • Der unten beschriebene Befeuchtungs- und Trocknungsprozeß sollte angewandt werden, wenn das erfindungsgemäße Saccharid mit niedrigem Schmelzpunkt, das geschmolzen wurde und über den Kühlprozeß verfestigte, amorph wird, und eine Reduktion in der Tablettenfestigkeit mit Feuchtigkeitsabsorption auftritt, d.h., wenn Glucose, Sorbitol, Maltose oder Trehalose als das in der vorliegenden Erfindung verwendete Saccharid verwendet wird. Es ist möglich, eine stabile Tablette zu verwirklichen, indem ein Prozeß der Befeuchtung und Trocknung angewandt wird, um ein Saccharid, das durch Erhitzen amorph wurde, zu kristallisieren. Darüber hinaus kann auch das Verfahren verwendet werden, bei dem der Zustand der Umwandlung in das Amorphe mit Stabilität beibehalten werden kann, z.B. das Verfahren zum Erhalt einer stabilen pharmazeutischen Zubereitung durch innenseitiges Siegeln eines geeigneten Verpackungsmaterials, das aus feuchtigkeitsundurchlässigem Material hergestellt wurde.
  • In der vorliegenden Erfindung gibt es keine besonderen Einschränkungen in bezug auf "Befeuchtung", solange es ein Verfahren ist, bei dem das erfindungsgemäße Saccharid kristallisiert ist, nachdem es in den amorphen Zustand umgewandelt war, als es in Kombination mit einem Trocknungsprozeß, der der Prozeß ist, der dem Heizprozeß folgt, durchgeführt wurde. Dieses "Befeuchtungs"-Verfahren wird von der augenscheinlichen kritischen relativen Feuchtigkeit des Wirkstoffes, des in der vorliegenden Erfindung verwendeten Saccharids mit niedrigem Schmelzpunkt und des in der vorliegenden Erfindung verwendeten Verdünnungsmittels bestimmt. Jedoch wird die Befeuchtung gewöhnlicherweise bis zur augenscheinlichen kritischen relativen Feuchtigkeit diese Gemisches oder höher durchgeführt. Zum Beispiel ist die Feuchtigkeit 30 bis 100% RH, bevorzugt 50 bis 90% RH. Die Temperatur bei diesem Prozeß beträgt 15 bis 50°C, bevorzugt 20 bis 40°C. Die Behandlungszeit beträgt 1 bis 36 Stunden, bevorzugt 12 bis 24 Stunden.
  • In der vorliegenden Erfindung gibt es keine speziellen Einschränkungen in bezug auf "Trocknen", solange es ein Prozeß ist, mittels dessen der Wassergehalt, der mit der Befeuchtung absorbiert wurde, entfernt ist. Das genannte "Trocknen" wird gewöhnlicherweise bei 10 bis 100°C, bevorzugt 20 bis 60°C, bevorzugt 25 bis 40°C durchgeführt. Die Behandlungszeit beträgt 0,5 bis 5 Stunden, bevorzugt 1 bis 3 Stunden.
  • Die auf diese Weise erhaltene erfindungsgemäße Tablette, die sich in der Mundhöhle schnell auflöst, hat eine poröse Struktur. Poröse Struktur meint hier, daß gewöhnlicherweise die Porosität ungefähr 20 bis ungefähr 80%, bevorzugt ungefähr 20 bis ungefähr 50%, ferner bevorzugt ungefähr 30 bis ungefähr 50% beträgt. Durch Formen eine Brücke durch das Produkt von Schmelzen und Verfestigen des Saccharids, ist es möglich, eine poröse Struktur und die Fähigkeit, sich in der Mundhöhle schnell aufzulösen, beizubehalten, als auch eine Tablettenfestigkeit und eine Zerreibbarkeit zu realisieren, die in der Lage ist, automatischen Maschinen für Dosiereinheiten zu widerstehen.
  • Kurze Beschreibung der Zeichnungen
  • Ohne Beschränkung auf diese Zeichnungen ist 1 eine schematische Zeichnung, die den Zustand des Saccharids vor und nach der Hitzebehandlung der Tabletten der vorliegenden Erfindung zeigt.
  • 1-(A) ist eine schematische Zeichnung, die den Zustand vor der Hitzebehandlung zeigt, wenn ein "Saccharid mit niedrigem Schmelzpunkt" (Saccharid mit niedrigem Schmelzpunkt) in der Tablette zusammen mit einem Verdünnungsmittel, zum Beispiel einem "Saccharid mit hohem Schmelzpunkt" (Saccharid mit hohem Schmelzpunkt) und ähnlichem gleichmäßig gemischt wird.
  • 1-(B) ist eine schematische Zeichnung, die den Zustand nach Erhitzen zeigt. Es scheint, daß das "Saccharid mit niedrigem Schmelzpunkt" (Saccharid mit niedrigem Schmelzpunkt) der vorliegenden Erfindung, das geschmolzen/verfestigt wurde, zwischen den Verdünnungsmittelpartikeln, z.B. "Saccharid mit hohem Schmelzpunkt" (Saccharid mit hohem Schmelzpunkt) Bindungen und ähnliches erzeugt und als Ergebnis die physikalische Stärke verbessert. Wenn dieser Zustand in der gesamten Tablette erreicht ist, ist dieser als Verbesserung der Tablettenstärke manifestiert. Gleichmäßiges Mischen meint hier, daß gerade, wenn in einem Zustand, in dem jeder Bestandteil als Partikel vorhanden ist und nicht als ganzes gleichmäßig dispergiert vorhanden ist, daß die Tablette in einem Zustand ist, wo jeder Bestandteil gleichmäßig dispergiert vorhanden ist, wenn aus Partikelsicht betrachtet.
  • Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen
  • Die vorliegende Erfindung wird nun im weiteren detailliert erläutert, wobei ohne Beschränkung auf diese Beispiele, auf die Beispiele bezug genommen wird. Weiterhin werden die Tablettenfestigkeit, die Zerreibbarkeit und die Zerfallszeit in der Mundhöhle in den folgenden Beispielen der vorliegenden Erfindung bewertet, da es jedoch scheint, daß die Zugabe eines Wirkstoffes einen kleinen Effekt auf diese Bewertungspunkte hat, schließen die Beispiele auch Ergebnisse ein, die von solchen Tabletten erhalten wurden, die keinen Wirkstoff enthalten.
  • Bewertungsmethoden
  • Die Methoden zur Bewertung einer sich in der Mundhohle schnell auflösenden Tablette der vorliegenden Erfindung werden unten beschrieben:
    [Härtetests] Die Bestimmungen wurden mit einem Schleuniger-Tablettenhärtetestgerät (Schleuniger Co., Ltd.) ausgeführt. Die Tests werden mit 5 Tabletten durchgeführt und der Mittelwert wird gezeigt. Die Tablettenhärte wird durch die Kraft wiedergegeben, die erforderlich ist, um eine Tablette zu zerdrücken (Einheiten kp). Eine größere Zahl bezeichnet eine stärkere Tablette.
  • [Zerreibbarkeit] Die Bestimmungen wurden mit einem Abrasionstestgerät (Modell PTFR-A, Pharma Test Co.) durchgeführt. Die Zerreibbarkeit wurde unter Verwendung von 6 Tabletten bestimmt. Sie wird durch den prozentualen Gewichtsverlust einer Tablette nach 100 Umdrehungen bei einer Drehgeschwindigkeit von 25 rpm wiedergegeben. Ein kleinerer Wert beschreibt eine härtere Tablettenoberfläche.
  • [Tests zur Bestimmung der Auflösung in der Mundhöhle] Gesunde männliche Erwachsene legten die Tablette der vorliegenden Erfindung ohne jedwedes Wasser in die Mundhöhle innenseitig in ihren Mund und die Zeit, bis die Tablette vollständig aufgelöst war und ausschließlich durch Speichel gelöst war, wurde bestimmt.
  • [Porosität]
  • Die Porosität der Tabletten wurde mit der folgenden Formel (I) berechnet und ist der Mittelwert aus 5 Tabletten.
    Figure 00220001
    • (V: Tablettenvolumen; W: Tablettengewicht; p: spezifisches Gewicht des Pulvers, aus dem die Tablette hergestellt wurde).
  • [Experiment 1] Bestätigung des Schmelzens durch Erhitzen eines Saccharides und Änderungen in seiner Kristallform.
  • (Methode)
  • Nach vollständigem Zerreiben von Trehalose (Hayashibara Co., Ltd.), Maltose (Markenname Sunmalt-S, Hayashibara Co. Ltd.), Sorbitol, Sucrose, Mannitol (Towa kasei Co., Ltd.), Erythritol (Hayashibara Co., Ltd.), Xylitol (Towa kasei Co., Ltd.) als Saccharide in einem Mörser mit einem Pistill, wurden sie auf eine Glasschale verbracht und für 5 Minuten bei 140°C unter Verwendung eines Programmofens (Modell Nr. MOV-112P, Sanyo) hitzebehandelt.
  • Das Schmelzen des Saccharides wurde visuell bestätigt. Nach Abkühlen des geschmolzenen Saccharides auf Raumtemperatur wurde es unter Verwendung eines Mörsers und eines Pistills erneut zerrieben und die Bestimmungen wurden mit einem Differential-Abtast-Kalorimeter (nachfolgend DSC) durchgeführt, und die Kristallform wurde bestimmt.
  • Die Maltose wurde weiterhin über Nacht unter Bedingungen von 25°C und 75% RH unter Verwendung eines mit einem Thermostat ausgestatteten Gefäßes bei konstanter Feuchtigkeit (Tabaiespec Co., Ltd. PR-35C) befeuchtet, und die DSC-Bestimmung wurde ausgeführt. Ein physikalisches Gemisch aus Mannitol/Maltose (9/1) und Mannitol/Trehalose (9/1) wurde ferner hergestellt, und die DSC-Bestimmung wurde vor der Hitzebehandlung durchgeführt, nach Hitzebehandlung und als die Befeuchtung nach der Hitzebehandlung durchgeführt war, um die Kristallform zu bestimmen.
  • (Ergebnisse)
  • Das Schmelzen von Trehalose, Maltose, Sorbitol, Xylitol und Erythritol durch Erhitzen wurde bestätigt. Auf der anderen Seite wurde Schmelzen von Sucrose und Mannitol nicht bestätigt. Von den Sacchariden, die geschmolzen waren, verschwand der Peak, endotherme von den Kristallen der Trehalose und Maltose abgeleitete, die Umwandlung in den amorphen Zustand bestätigend. Darüber hinaus wurde auch die Rekristallisation eines Saccharides, das in den amorphen Zustand als Ergebnis der Befeuchtung eines amorphen Saccharides umgewandelt war, auch bestätigt. Im Gegensatz dazu wurde die Kristallisation von Xylitol und Erythritol bestätigt, weil derselbe endotherme Peak wie vor dem Erhitzen vorhanden war. Nur der Peak des in der vorliegenden Erfindung verwendeten "Saccharides mit niedrigem Schmelzpunkt" verschwand mit jedem physikalischem Gemisch aus Mannitol/Maltose und Mannitol/Trehalose, die Umwandlung in den amorphen Zustand bestätigend. Darüber hinaus erschien der Peak des in der vorliegenden Erfindung verwendeten "Saccharids mit niedrigem Schmelzpunkt" nach Befeuchtung, indem die eingetretene Rekristallisation bestätigt wurde.
  • (Diskussion)
  • Die Schmelzbarkeit von Sacchariden, die in dem vorliegenden Experiment verwendet wurden, wenn sie auf 140°C erhitzt wurden, wurde bestimmt. Als ein Ergebnis wurde Schmelzen mit den "Sacchariden mit niedrigem Schmelzpunkt" beobachtet, während keine augenscheinlichen Änderungen mit den "Sacchariden mit hohem Schmelzpunkt" beobachtet wurden. Weil darüber hinaus nur der endotherme Peak der "Saccharide mit niedrigem Schmelzpunkt" mit Erhitzen physikalischer Gemische verschwand, trat dieser nur bei dem geschmolzenen "Saccharid mit niedrigem Schmelzpunkt" auf. Das heißt, es scheint nur für das "Saccharid mit niedrigem Schmelzpunkt" dieser Gemische möglich zu sein, zu schmelzen und die Partikel des "Saccharids mit hohem Schmelzpunkt" haftend zu machen. Darüber hinaus wurde klar gemacht, daß das Saccharid durch Befeuchtung rekristallisiert ist, wenn sich das Saccharid in die amorphe Form durch Schmelzen umwandelt. Folglich, wurde klar, daß eine verbesserte Stabilität durch Kristallisation realisiert werden kann, wenn ein Saccharid mit einem niedrigen Schmelzpunkt sich in die amorphe Form umwandelt und eine Chance besteht, daß die Härte abnehmen wird und ähnliches aufgrund der Absorption der Feuchtigkeit während der Lagerung und ähnlichem.
  • [Experiment 2] Test bezüglich der Erhöhung der Härte von Mustertabletten (Mannitol/Maltose)
  • (Methode)
  • (Vergleichsbeispiel A) Muster A (nachfolgend: Tablette A) wurde wie folgt hergestellt: Zuerst wurden 450 g Mannitol mit einem Sieb (20 mesh) gesiebt und anschließend mit einem Wirbelbettgranulator mit 250 g wäßriger Maltose-Lösung (20 Gew.%) als Bindemittel granuliert. Dann wurden 0,5 Gew.% Magnesiumstearat zu diesem Granulationsprodukt zugegeben und gemischt, und Tabletten von ungefähr 200 mg pro 1 Tablette wurden unter Verwendung einer Rotationstablettiermaschine hergestellt. Der Tablettierdruck wurde so angepaßt, um eine Tablettenhärte von ungefähr 1 kp zu erhalten und betrug ungefähr 0,1 t/Schlag. Tablette A wurde erhitzt und/oder, wie unten beschrieben, befeuchtet (Gruppe 1: nur hitzebehandelt, Gruppe 2: befeuchtet nach Hitzebehandlung, Gruppe 3: hitzebehandelt nach Befeuchtung und erneut befeuchtet). Die Behandlungsbedingungen von jedem Prozeß waren Hitzebehandlung über 5 Minuten bei 140°C unter Verwendung eines Programmofens (Modell MOV-112P, Sanyo), und eine Befeuchtungsbehandlung, die eine Befeuchtung über 18 Stunden unter Bedingungen von 25°C und 75% RH enthielt, indem eine thermostatische Kammer bei konstanter Feuchtigkeit (Tabaiespec, PR-35C) verwendet wurde und anschießend über 3 Stunden unter Bedingungen von 30°C und 40% RH getrocknet wurde. Darüber hinaus wurde die Kristallform, wie für jeden Prozeß notwendig, durch Durchführen von DSC-Bestimmungen bestimmt. Weiterhin wurde die Tablettenstabilität der Gruppe 1 unter Bedingung von 25°C und 60% RH bestimmt.
  • (Ergebnisse)
  • Eine Steigerung der Härte von Tablette A, ungefähr 4-fach, wurde nur beim Erhitzen (Gruppe 1) beobachtet, aber eine Verminderung der Härte (Tabelle 1) wurde in Stabilitätsuntersuchungen (Bedingungen 25%, 60% RH) die folgten, beobachtet. Wenn DSC-Bestimmungen einer Tablette A nach Hitzebehandlung durchgeführt wurden, wurde bestätigt, daß die Maltose sich in die amorphe Form umgewandelt hatte und die Feuchtigkeitsabsorption durch die amorphe Maltose wurde für den Grund der Verminderung der Härte gehalten. DSC-Bestimmungen wurden an Tabletten, die (Gruppe 2) zum Zwecke der Kristallisation der Maltose angefeuchtet waren, die sich in die amorphe Form umgewandelt hatte, durchgeführt, jedoch wurde keine Kristallisation beobachtet. Zusätzlich wurde eine Kristallisation von Maltose mit der ersten Anfeuchtung der Gruppe 3 beobachtet. Der von Maltosekristallen abgeleitete Peak verschwand, nachdem hitzebehandelt wurde, indem bestätigt wurde, daß das Schmelzen der Maltose in dieser Tablette gut verlief. Darüber hinaus wurde eine Kristallisation von Maltose nicht beobachtet, wenn diese noch einmal angefeuchtet wurde. Tabelle 1: Veränderungen in der Tablettenhärte (kp)
    Figure 00250001
  • (Diskussion)
  • Eine Steigerung der Härte durch Hitzebehandlung wurde bei Tablette A beobachtet. Es schien, daß diese Steigerung der Härte offensichtlich eintrat, weil sich Partikelanhaftungen eines "Saccharids mit hohem Schmelzpunkt" als Ergebnis des Schmelzens eines "Saccharids mit niedrigem Schmelzpunkt" bildeten, weil der Peak der Maltosekristalle in den DSC-Bestimmungen (Gruppe 3) verschwand.
  • Eine Stabilität unter Bedingungen von 25°C und 60% RH wurde bestätigt, weil Maltose, die sich in den amorphen Zustand umwandelte, eine niedrige kritische relative Feuchtigkeit aufweist, und eine Chance besteht, daß die Härte mit der Absorption von Feuchtigkeit sinken wird. Als ein Ergebnis wurde eine Verminderung der Härte der Tablette A (Gruppe 1) beobachtet. Es wurde ein Versuch unternommen, Tabletten anzufeuchten, die hitzebehandelt wurden, um die kritische relative Feuchtigkeit zu steigern und die Stabilität durch Kristallisierung der Maltose (Gruppe 2) zu verbessern. Jedoch wurde ein von den Maltosekristallen abgeleiteter Peak nicht beobachtet und eine Kristallisation trat fast nicht ein. Wie durch Experiment 1 gezeigt, wurde eine Kristallisation mit physikalischen Gemischen beobachtet und demzufolge schien es, daß eine Kristallisation verzögert war, indem der Umfang der Oberfläche der Tablette relativ klein gemacht wurde. Folglich ist es möglich, eine pharmazeutische Zubereitung zu bieten, mit der die Steigerung der Tablettenfestigkeit beibehalten werden kann, wenn Maltose als das Saccharid der vorliegenden Erfindung verwendet wird, indem sie beispielsweise in ein nicht-feuchtigkeitsdurchlässiges Verpackungsmaterial eingesiegelt wird.
  • [Experiment 3] Test bezüglich der Steigerung der Härte von Mustertabletten (Mannitol/Trehalose, Mannitol/Erythritol)
  • (Methode)
  • Referenzbeispiele B und C (Mustertabletten B und C)
  • Mustertabletten B und C wurden wie folgt hergestellt: Zuerst wurden 450 g Mannitol mit einem Sieb (20 mesh) gesiebt und anschließend mit einem Wirbelbettgranulator mit 250 g wäßriger Trehalose-Lösung (Mustertablette B, nachfolgend Tablette B) oder einer wäßrigen Erythritol-Lösung (Mustertablette C, nachfolgend Tablette C) (20 Gew.%) als Bindemittel granuliert. Anschließend wurden 0,5 Gew.% Magnesiumstearat zu diesem Granulationsprodukt zugegeben und gemischt, und es wurden Tabletten von ungefähr 200 mg pro eine Tablette mit einer Rotations-Tablettiermaschine hergestellt. Der Tablettierdruck wurde so angepaßt, um eine Tablettenhärte von ungefähr 1 kp zu erreichen, und sie betrug ungefähr 0,1 t/Stanzung für Tablette B und ungefähr 0,2 t/Stanzung für Tablette C. Die Mustertabletten wurden erhitzt und/oder, wie unten beschrieben, angefeuchtet (Gruppe 1: nur hitzebehandelt, Gruppe 2: angefeuchtet nach Hitzebehandlung, Gruppe 3: angefeuchtet). Die Bedingungen der Hitzebehandlung für Tablette B waren 9 Minuten bei 140°C und die Bedingungen der Hitzebehandlung für Tablette C waren 5 Minuten bei 140°C, und die Bedingungen der Anfeuchtung waren dieselben, wie in Experiment 2. Die Härtestabilität, die Zerreibbarkeit und die Auflösungszeit in der Mundhöhle dieser Tabletten, wenn sie bei 25°C und 60% RH beiseitegestellt waren, wurde über 24 Stunden bestimmt. Darüber hinaus wurden DSC-Bestimmungen durchgeführt und die Kristallform wurde, wie für jeden Prozeß erforderlich, bestimmt.
  • (Ergebnisse)
  • Eine Steigerung der Härte, 2,5-fach bis 8-fach, wurde bei beiden hitzebehandelten Tabletten B und C (Tabellen 2 und 3) beobachtet. Wenn eine Kristallform zu dieser Zeit unter Verwendung von DSC bestimmt wurde, war die Trehalose der Tablette B amorph und das Erythritol der Tablette C war kristallin. Wenn die Stabilität der Tablette B unter Bedingungen von 25°C und 60% RH bestimmt wurde, wurde eine zeitweilige Verminderung der Härte von Tablette B beobachtet, was mit der Feuchtigkeitsabsorption erklärt wurde (Tabelle 2, Gruppe 1). Jedoch erfolgte eine fast vollständige Erholung dieser Verminderung der Härte in 24 Stunden. Die Tatsache, daß dies von Kristallisation der Trehalose begleitet war, wurde durch DSC bestätigt. Es gab fast keine Verminderung der Härte mit Gruppe 2, die nach Hitzebehandlung, zum Zweck die Kristallisation zu fördern, angefeuchtet wurde, was anzeigte, daß dort Stabilität gegeben ist. Weiterhin war fast die gleiche Kristallisation der Gruppe 2 für Gruppe 3 sicher, was das herkömmliche Herstellverfahren ist. Folglich wurde klar gemacht, daß es möglich ist, eine Tablette mit gesteigerten Eigenschaften zu erhalten, indem diese Hitzebehandlung/Anfeuchtungsbehandlung von Tablette B angewendet wird im Vergleich zur alleinigen Behandlung durch Anfeuchtung. Da das Erythritol der Tablette C kristallin ist, gibt es fast keine Feuchtigkeitsabsorption und es war vollständig bei 25°C und 60% RH (Tabelle 3) stabil. Folglich wurde nach Erhitzen (Gruppe 2) keine Feuchtigkeitsbehandlung durchgeführt. Erythritol ist ein kristallines Saccharid und demzufolge gab es mit alleiniger Befeuchtung fast keine Steigerung der Härte (Tabelle 3, Gruppe 3).
    Figure 00280001
    Tabelle 3: Eigenschaften einer Tablette (Tablette C)
    Figure 00290001
  • (Diskussion)
  • Trehalose ist ein Saccharid hoher Formbarkeit, das amorph wird. Als ein Ergebnis des vorliegenden Experimentes, wurde klar gemacht, daß Trehalose unter Bedingungen von 25°C und 60% RH und unter herkömmlichen Anfeuchtungs- und Trocknungsbedingungen leicht kristallisiert. Darüber hinaus war Trehalose, sobald sie kristallisiert war, unter Bedingungen von 25°C und 60% RH stabil. Folglich ist Trehalose ein nützliches Saccharid zur Herstellung einer Tablette, die in der Mundhöhle schnell zerfällt, wenn Hitzebehandlung angewendet wird.
  • Erythritol ist ein kristallines Saccharid geringer Formbarkeit. Es ist ein Saccharid, das in herkömmlichen Verfahren nicht als Bindemittel funktioniert, jedoch war die vorliegende Erfindung erfolgreich, die Tablettenstärke als ein Ergebnis von Schmelzen zu erhöhen, weil das Saccharid einen niedrigen Schmelzpunkt hat. Da seine ursprüngliche Natur die eines kristallinen Zuckers ist, ist eine Kristallisation durch Anfeuchtung und ähnliches nicht notwendig und auch zur Verbesserung der Produktivität nützlich.
  • Referenzbeispiel 1 (oben erwähnte Experimente 3, Tablette B, Gruppe 1)
  • Nach Sieben von 450 g Mannitol (Towa kasei Co., Ltd.) mit einem Sieb (20 mesh) wurde mit 250 g einer wäßrigen Trehalose-Lösung (20 W/V %) als Bindemittel (Hayashibara Co., Ltd.) mittels eines Wirbelbettgranulators (Ohkawara Seisakujo) granuliert. Anschließend wurden 0,5% Magnesiumstearat mit diesem Granulationsprodukt gemischt und Tabletten (ϕ 8,5 mm, 10,2 mmR), Tablettenhärte von 0,8 kp (n = 5)) von 200 mg pro 1 Tablette wurden unter einem Tablettierdruck von ungefähr 0,1 t/Schlag unter Verwendung einer rotierenden Tablettiermaschine hergestellt. Danach wurden diese Tabletten über 9 Minuten bei 140°C unter Verwendung eines Programmofens (Modell MOV-112P, Sanyo) erhitzt und dann über 30 Minuten bei Raumtemperatur beiseitegestellt. Das Verschwinden des endothermen Peaks, der von Trehalosekristallen abgeleitet wurde, wurde zu dieser Zeit mittels DSC bestätigt, was beweist, daß die Trehalose amorph war. Dann wurden diese Tabletten bei 25°C/75% RH angefeuchtet, und während sie feucht waren bei konstanter Feuchtigkeit unter Verwendung einer thermostatierten Kammer (Tabaiespec Co., Ltd., PR-35C) über 18 Stunden gelagert. Danach wurden sie über 3 Stunden bei 30°C (Feuchtigkeit von 40%) getrocknet, um die Tablette zu erhalten. Die erhaltenen Tabletten zeigten eine Härte von 6,4 kp (n = 5), eine Zerreibbarkeit von 0,66% (100 Umdrehungen), eine Zerfallszeit in der Mundhöhle von 20 Sekunden (n = 1) und eine Porosität von 30,6%. Darüber hinaus wurde als Ergebnis von DSC-Bestimmungen an den erhaltenen Tabletten ein endothermer Peak der von Trehalosekristallen abgeleitet war, beobachtet, was anzeigt, daß die Trehalose kristallisiert hatte.
  • Vergleichsbeispiel 1 (oben erwähntes Experiment 3, Tablette B, Gruppe 3)
  • Die wie in Beispiel 1 granulierten und tablettierten Tabletten wurden bei 25°C/75% RH angefeuchtet und während sie feucht waren unter Verwendung einer thermostatisierten Kammer (Tabaiespec Co., Ltd., PR-35C) ohne Erhitzen bei konstanter Feuchtigkeit über 18 Stunden gelagert. Anschließend wurden sie über 3 Stunden bei 30°C (Feuchtigkeit von 40%) getrocknet. Die erhaltenen Tabletten zeigten eine Härte von 3,2 kp (n = 5), eine Zerreibbarkeit von 1,53% (100 Umdrehungen), eine Zerfallszeit in der Mundhöhle von 17 Sekunden (n = 1) und eine Porosität von 30,6%. Auf Basis dieser Ergebnisse war klargestellt, daß die Tablette der vorliegenden Erfindung exzellente Eigenschaften in bezug auf Härte und die Zerreibbarkeit hatte, während eine schnelle Auflösungszeit in der Mundhöhle beibehalten wird, im Vergleich zu Tabletten, die nur durch Befeuchtung und Trocknung hergestellt wurden.
  • Referenzbeispiel 2 (oben erwähntes Experiment 3, Tablette C, Gruppe 1)
  • Nach Sieben von 450 g Mannitol (Towa kasei Co., Ltd.) mit einem Sieb (20 mesh) wurde eine Granulierung unter Verwendung eines Wirbelbettgranulators (Onkawara Seisakujo) mit 250 g einer wäßrigen Erythritol-Lösung (Hayashibara Co., Ltd.) (20 G/V %) als Bindemittel ausgeführt. Anschließend wurden 0,5% Magnesiumstearat mit diesem Granulationsprodukt gemischt und Tabletten ((ϕ 8,5 mm, 10,2 mmR), Tablettenhärte von 1,0 kp (n = 5)) von 200 mg pro 1 Tablette unter einem Tablettierdruck von ungefähr 0,25 t/Schlag unter Verwendung einer Rotationstablettiermaschine hergestellt. Danach wurden diese Tabletten über 2 Minuten bei 140°C erhitzt, indem ein Programmofen (Modell MOV-112P, Sanyo) verwendet wurde und wurden dann bei Raumtemperatur über 30 Minuten beiseitegestellt, um die Tablette zu erhalten.
  • Die erhaltenen Tabletten zeigten eine Härte von 5,2 kp (n = 5), eine Zerreibbarkeit von 0,81% (100 Umdrehungen), eine Zerfallszeit in der Mundhöhle von 30 Sekunden (n = 1), und eine Porosität von 25,5 5.
  • Vergleichsbeispiel 2 (Experiment 3, Tablette C, Gruppe 3)
  • Die wie in Beispiel 2 granulierten und tablettierten Tabletten wurden bei 25°C/75% RH angefeuchtet, und während sie feucht waren, bei konstanter Feuchtigkeit unter Verwendung einer thermostatischen Kammer (Tabaiespec Co., Ltd., PR-35C) ohne Erhitzen über 18 Stunden gelagert. Anschließend wurden sie über 3 Stunden bei 30°C (Feuchtigkeit von 40%) getrocknet. Die erhaltenen Tabletten zeigten eine Härte von 2,3 kp (n = 5), eine Zerreibbarkeit von 1,03% (100 Umdrehungen), eine Zerfallszeit in der Mundhöhle von 32 Sekunden (n = 1) und eine Porosität von 25,5%. Auf Basis dieser Ergebnisse wurde klargestellt, daß die Tablette der vorliegenden Erfindung exzellente Eigenschaften in bezug auf Härte und die Zerreibbarkeit hat, wobei eine schnelle Auflösungszeit in der Mundhöhle beibehalten wird, im Vergleich zu Tabletten, die nur durch Befeuchtung und Trocknung hergestellt wurden.
  • Referenzbeispiel 3
  • Durch Mixen von 1500 g Famotidin, 2000 g Aquacoat (Markenname, Asahi Kasei), 150 g Triacetin und 700 g gereinigten Wassers wurde eine Suspension hergestellt. Diese Suspension wurden mit einer Sprührate von 30 g/min, einer Einlaßtemperatur von 120°C und einer Scheibenrotationsgeschwindigkeit von 8000 Rpm unter Verwendung eines Sprühtrockners (Ohkawara Kakoki Co., Ltd., L-8) sprühgetrocknet, um Famotidin-Partikel zu erhalten. Der mittlere Partikeldurchmesser betrug zu dieser Zeit 91 μm. Separat wurden 4578,6 g Mannitol (Towa kasei Co., Ltd.), 60 g Aspartam (Ajinomoto Co., Ltd.) und 165,2 g Pulver mit Pfefferminzgeschmack (T. Hasegwa Co., Ltd.) mit 15% G/G wäßriger Lösung, die 244,2 g Maltose (Hayashibara Co., Ltd., Markenname Sunmalt-S) in einem Wirbelbettgranulator (Freund Industry Co., Ltd. FLO-5) granuliert. Nach Mischen von 574,8 g der erhaltenen Farmotidin-Partikel und 40 g Calciumstearat mit 3385,2 g dieses Granulationsproduktes, wurden 200 mg Tabletten, die 20 mg Farmotidin pro 1 Tablette enthielten, unter Verwendung einer Rotationstablettiermaschine hergestellt. Danach wurden diese Tablette bei 25°C/75% RH angefeuchtet, und während sie feucht waren, bei konstanter Feuchtigkeit unter Verwendung einer thermostatischen Kammer (Tabaiespec Co., Ltd. PR-35C) über 24 Stunden gelagert. Anschließend wurden sie über 3 Stunden bei 20°C und 40% RH getrocknet. Die erhaltenen Tablette wurden über 2 Minuten bei 140°C unter Verwendung eines Programmofens (Modell MOV-112P, Sanyo Co., Ltd.) erhitzt und über 30 Minuten bei Raumtemperatur beiseitegestellt, um die Tablette zu erhalten. Die erhaltenen Tabletten zeigten eine Härte von 5,9 kp (n = 5), eine Zerreibbarkeit von 0,14% (100 Umdrehungen) eine Zerfallszeit in der Mundhöhle von 15 Sekunden (n = 1) und eine Porosität von 25,5%.
  • Vergleichsbeispiel 3
  • Die Tabletten wurden wie in Beispiel 3 durch Granulierung, Tablettierung und Anfeuchtung und Trocknung erhalten. Die erhaltenen Tabletten zeigten ohne Erhitzen eine Härte von 3,7 kp (n = 5), eine Zerreibbarkeit von 0,38% (100 Umdrehungen), eine Zerfallszeit in der Mundhöhle von 15 Sekunden (n = 1) und eine Porosität von 25,5%. Auf Basis dieser Ergebnisse wurde klargestellt, daß die Tablette der vorliegenden Erfindung exzellente Eigenschaften in bezug auf Härte und die Zerreibbarkeit aufweist, während eine schnelle Zerfallszeit in der Mundhöhle erhalten bleibt im Vergleich zu Tabletten, die durch Anfeuchtung und Trocknung hergestellt wurden.
  • Referenzbeispiel 4
  • Nach Sieben von 450 g Mannitol (Towa kasei Co., Ltd.) mit einem Sieb (20 mesh), wurde eine Granulierung mit 250 g einer wäßrigen Maltose-Lösung (Markenname Sunmalt-S, Hayashibara Co., Ltd.) (20 G/V %) als Bindemittel unter Verwendung eines Wirbelbettgranulators (Ohkawara Seisakujo) durchgeführt. Anschließend wurden 0,5% Magnesiumstearat mit diesem Granulationsprodukt gemischt und Tabletten ((ϕ 8,5 mm, 10,2 mmR), einer Tablettenstärke von 1,2 kp (n = 5)) von 200 mg pro Tablette unter einem Tablettierdruck von ungefähr 0,15 t/Schlag unter Verwendung einer Rotationstablettiermaschine hergestellt. Anschließend wurden die Tabletten über 5 Minuten bei 140°C unter Verwendung eines Programmofens (Modell MOV-112P, Sanyo) erhitzt und dann über 30 Minuten bei Raumtemperatur zum Erhalt der Tablette beiseitegestellt.
  • Die erhaltenen Tabletten zeigten eine Härte von 6,9 kp (n = 5), eine Zerreibbarkeit von 0,39% (100 Umdrehungen), eine Zerfallszeit in der Mundhöhle von 22 Sekunden (n = 1) und eine Porosität von 35,6%.
  • Referenzbeispiel 5
  • Nach Sieben von 475 g Mannitol (Towa kasei Co., Ltd.) mit einem Sieb (20 mesh), wurde unter Verwendung eines Wirbelbettgranulators (Ohkawara Seisakujo) mit 125 g einer wäßrigen Maltose-Lösung (Markenname Sunmalt-S, Hayashibara Co., Ltd.) (20 G/V %) als Bindemittel granuliert. Dann wurden 0,5% Magnesiumstearat mit diesem Granulationsprodukt gemischt und Tabletten ((ϕ 8,5 mm, 10,2 mmR), Tablettenhärte von 1,3 kp (n = 5)) von 200 mg pro 1 Tablette mit einem Tablettierdruck von angenähert 0,1 t/Schlag unter Verwendung einer Rotationstablettiermaschine hergestellt. Danach wurden diese Tabletten über 5 Minuten bei 140°C mit einem Programmofen (Modell MOV-112P, Sanyo) erhitzt und anschließend über 30 Minuten bei Raumtemperatur beiseitegestellt, um die Tablette zu enthalten.
  • Die erhaltenen Tabletten zeigten eine Härte von 7,8 kp (n = 5), eine Zerreibbarkeit von 0,67% (100 Umdrehungen), eine Zerfallszeit in der Mundhöhle von 23 Sekunden (n = 1) und eine Porosität von 33,2%.
  • Referenzbeispiel 6
  • Nach Sieben von 400 g Mannitol (Towa kasei Co., Ltd.) mit einem Sieb (20 mesh), wurde unter Verwendung eines Wirbelbettgranulators (Ohkawara Seisakujo) mit 500 g einer wäßrigen Maltose-Lösung (Markenname Sunmalt-S, Hayashibara Co., Ltd.) (20 G/V %) als Bindemittel granuliert. Dann wurden 0,5% Magnesiumstearat mit diesem Granulationsprodukt gemischt und Tabletten ((ϕ 8,5 mm, 10,2 mmR), Tablettenhärte von 0,9 kp (n = 5)) von 200 mg pro 1 Tablette mit einem Tablettierdruck von angenähert 0,03 t/Schlag unter Verwendung einer Rotationstablettiermaschine hergestellt. Danach wurden diese Tabletten über 5 Minuten bei 140°C mit einem Programmofen (Modell MOV-112P, Sanyo) erhitzt und anschließend über 30 Minuten bei Raumtemperatur beiseitegestellt, um die Tablette zu enthalten.
  • Die erhaltenen Tabletten zeigten eine Härte von 4,4 kp (n = 5), eine Zerfallszeit in der Mundhöhle von 20 Sekunden (n = 1) und eine Porosität von 42,7%.
  • Referenzbeispiel 7
  • Nach Sieben von 490 g Mannitol (Towa kasei Co., Ltd.) mit einem Sieb (20 mesh), wurde unter Verwendung eines Wirbelbettgranulators (Ohkawara Seisakujo) mit 67 g einer wäßrigen Maltose-Lösung (Markenname Sunmalt-S, Hayashibara Co., Ltd.) (15 G/V %) als Bindemittel granuliert. Dann wurden 0,5% Magnesiumstearat mit diesem Granulationsprodukt gemischt und Tabletten ((ϕ 8,5 mm, 10,2 mmR), Tablettenhärte von 0,8 kp (n = 5)) von 200 mg pro 1 Tablette mit einem Tablettierdruck von angenähert 0,1 t/Schlag unter Verwendung einer Rotationstablettiermaschine hergestellt. Danach wurden diese Tabletten über 10 Minuten bei 140°C mit einem Programmofen (Modell MOV-112P, Sanyo) erhitzt und anschließend über 30 Minuten bei Raumtemperatur beiseitegestellt, um die Tablette zu enthalten.
  • Die erhaltenen Tabletten zeigten eine Härte von 3,9 kp (n = 5), eine Zerfallszeit in der Mundhöhle von 20 Sekunden (n = 1) und eine Porosität von 29,3%.
  • Beispiel 8
  • Nach Sieben von 450 g Mannitol (Towa kasei Co., Ltd.) mit einem Sieb (20 mesh), wurde unter Verwendung eines Wirbelbettgranulators (Ohkawara Seisakujo) mit 333 g einer wäßrigen Erythritol-Lösung (Hayashibara Co., Ltd.) und einer wäßrigen Maltitol-Lösung (Hayashibara Co., Ltd.) (jeweils 7,5 G/V %, 15% G/V % gesamt) als Bindemittel granuliert. Dann wurden 0,5% Magnesiumstearat mit diesem Granulationsprodukt gemischt und Tabletten ((ϕ 8,5 mm, 10,2 mmR), Tablettenhärte von 0,9 kp (n = 5)) von 200 mg pro 1 Tablette mit einem Tablettierdruck von angenähert 0,04 t/Schlag unter Verwendung einer Rotationstablettiermaschine hergestellt. Danach wurden diese Tabletten über 10 Minuten bei 120°C mit einem Programmofen (Modell MOV-112P, Sanyo) erhitzt und anschließend über 30 Minuten bei Raumtemperatur beiseitegestellt, um die Tablette der vorliegenden Erfindung zu enthalten.
  • Die erhaltenen Tabletten zeigten eine Härte von 4,8 kp (n = 5), eine Zerreibbarkeit von 0,3% (100 Umdrehungen), eine Zerfallszeit in der Mundhöhle von 20 Sekunden (n = 1) und eine Porosität von 32,2%.
  • Referenzbeispiel 9
  • Nach Sieben von 450 g Lactose (Freund Industry Co., Ltd.) mit einem Sieb (20 mesh), wurde unter Verwendung eines Wirbelbettgranulators (Ohkawara Seisakujo) mit 250 g einer wäßrigen Maltitol-Lösung (Hayashibara Co., Ltd.) (20 G/V %) als Bindemittel granuliert. Dann wurden 0,5% Magnesiumstearat mit diesem Granulationsprodukt gemischt und Tabletten ((ϕ 8,5 mm, 10,2 mmR), Tablettenhärte von 0,9 kp (n = 5)) von 200 mg pro Tablette mit einem Tablettierdruck von angenähert 0,03 t/Schlag unter Verwendung einer Rotationstablettiermaschine hergestellt. Danach wurden diese Tabletten über 2,5 Minuten bei 160°C mit einem Programmofen (Modell MOV-112P, Sanyo) erhitzt und anschließend über 30 Minuten bei Raumtemperatur beiseitegestellt, um die Tablette zu enthalten.
  • Die erhaltenen Tabletten zeigten eine Härte von 5,6 kp (n = 5), eine Zerreibbarkeit von 0,3% oder weniger (100 Umdrehungen), eine Zerfallszeit in der Mundhöhle von 27 Sekunden (n = 1) und eine Porosität von 42,1%.
  • Beispiel 10
  • Nach Sieben von 900 g Mannitol (Towa kasei Co., Ltd.) mit einem Sieb (20 mesh), wurden unter Verwendung eines Wirbelbettgranulators (Ohkawara Seisakujo) mit 400 g einer wäßrigen Erythritol-Lösung (20 G/V %) (Hayashibara Co., Ltd.) und 133,3 g einer wäßrigen Maltitol-Lösung (15 G/V %) (Hayashibara Co., Ltd.) als Bindemittel granuliert. Anschließend wurden 1% Saccharosefettsäureester (Mistubishi-Kagaku Foods) mit diesem Granulationsprodukt gemischt und Tabletten ((ϕ 8,5 mm, 9,0 mmR), Tablettenhärte von 0,4 kp (n = 5)) von 200 mg pro Tablette unter Verwendung einer Rotationstablettiermaschine hergestellt. Danach wurden diese Tabletten unter den in Tabelle 4 gezeigten Bedingungen erhitzt, indem ein Programmofen (Modell MOV-112P, Sanyo) verwendet wurde, und sie anschließend über 30 Minuten bei Raumtemperatur beiseitegestellt wurden, um die erfindungsgemäße Tablette zu erhalten (Porosität von 34,1%). Die Eigenschaftswerte der erhaltenen Tablette werden auch in Tabelle 4 gezeigt. Tabelle 4: Bedingungen der Hitzebehandlung und Eigenschaftswerte der Tablette aus Beispiel 10
    Figure 00360001
  • Beispiel 11
  • Nach Sieben von 250 g Acetaminophen (Yoshitomi Fine Chemicals) und 200 g Mannitol (Towa kasei Co., Ltd.) mit einem Sieb (24 mesh) wurde in einem Wirbelbettgranulator (Ohkawara Seisakujo) durch Sprühen von 200 g einer wäßrigen Erythritol-Lösung (Hayashibara Co., Ltd.) (20 G/V %) und 66,7 g einer wäßrigen Maltitol-Lösung (Hayashibara Co., Ltd.) (15 G/V %) als Bindemittel granuliert. Anschließend wurde 1% eines Saccharosefettsäureesters (Mitsubishi-Kagaku Foods) mit diesem Granulationsprodukt gemischt und Tabletten ((ϕ 8,5 mm, 9 mmR), Tablettenhärte von 0,4 kp (n = 5)) von 200 mg pro Tablette unter Verwendung einer Rotationstablettiermaschine hergestellt. Danach wurden die Tabletten über 10 min bei 120°C unter Verwendung eines Programmofens (Modell MOV-112P, Sanyo) erhitzt, anschließend für 30 Minuten bei Raumtemperatur beiseite gestellt, um die erfindungsgemäße Tablette zu erhalten. Die erhaltenen Tabletten zeigten eine Härte von 6,9 kp (n = 5), eine Zerreibbarkeit von 0,23% (100 Umdrehungen), eine Zerfallszeit in der Mundhöhle von 26 Sekunden (n = 1) und eine Porosität von 29,6%.
  • Beispiel 12
  • Nach Sieben von 250 g Calciumcarbonat (Nitto Funka Kogyo) und 200 g Mannitol (Towa kasei Co., Ltd.) mit einem Sieb (24 mesh) wurde das Produkt in einen Stand-Mixer gegeben, und 40 g Wasser wurden zugefügt und gemischt. Danach wurde mit einem Sieb (16 mesh) gesiebt und in einem Wirbelbettgranulator (Ohkawara Seisakujo) durch Sprühen von 200 g einer wäßrigen Erythritol-Lösung (Hayashibara Co., Ltd.) (20 G/V %) und 66,7 g einer wäßrigen Maltitol-Lösung (Hayashibara Co., Ltd.) (15 G/V %) als Bindemittel granuliert. Anschließend wurde 1% eines Saccharosefettsäureesters (Mitsubishi-Kagaku Foods) mit diesem Granulationsprodukt gemischt und Tabletten ((ϕ 9,5 mm, 11,4 mmR), Tablettenhärte von 0,4 kp (n = 5)) von 400 mg pro Tablette unter Verwendung einer Rotationstablettiermaschine hergestellt. Danach wurden diese Tabletten über 10 Minuten bei 130°C mittels eines Programmofens (Modell MOV-112P, Sanyo) erhitzt und anschließend über 30 Minuten bei Raumtemperatur beiseitegestellt, um die erfindungsgemäße Tablette zu erhalten. Die erhaltenen Tabletten zeigten eine Härte von 4,6 kp (n = 5), eine Zerreibbarkeit von 0,48% (100 Umdrehungen), eine Zerfallszeit in der Mundhöhle von 25 Sekunden (n = 1) und eine Porosität von 44,9%.
  • Beispiel 13
  • Nach Sieben von 450 g Mannitol (Towa kasei Co., Ltd.) und 40 g Erythritol (Hayashibara Co., Ltd.) mit einem Sieb (20 mesh) wurde unter Verwendung eines Wirbelbettgranulators (Ohkawara Seisakujo) mit 200 g einer wäßrigen Copolyvidon-Lösung (Kollidon VA64, BASF) (5 G/V %) als Bindemittel granuliert. Anschließend wurden 0,5% Magnesiumstearat mit diesem Granulationsprodukt gemischt und Tabletten ((ϕ 8,5 mm, 10,2 mmR), Tablettenhärte von 0,6 kp (n = 5)) von 200 mg pro Tabletten unter Verwendung einer Rotationstablettiermaschine hergestellt. Danach wurden diese Tabletten über 10 Minuten bei 120°C mit einem Programmofen (Modell MOV-112P, Sanyo) erhitzt und dann über 30 Minuten bei Raumtemperatur beiseitegestellt, um die erfindungsgemäße Tablette zu erhalten. Die erhaltenen Tabletten zeigten eine Härte von 7,3 kp (n = 5), eine Zerreibbarkeit von 0,20% (100 Umdrehungen), eine Zerfallszeit in der Mundhöhle von 18 Sekunden (n = 1) und eine Porosität von 36,9%.
  • Beispiel 14
  • Nach Sieben von 475 g Mannitol (Towa kasei Co., Ltd.) und 15 g Erythritol (Hayashibara Co., Ltd.) mit einem Sieb (20 mesh) wurde unter Verwendung eines Wirbelbettgranulators (Ohkawara Seisakujo) mit 200 g einer wäßrigen Copolyvidon-Lösung (Kollidon VA64, BASF) (5 G/V %) als Bindemittel granuliert. Anschließend wurden 0,5% Magnesiumstearat mit diesem Granulationsprodukt gemischt und Tabletten ((ϕ 8,5 mm, 10,2 mmR), Tablettenstärke von 0,7 kp (n = 5)) von 200 mg pro Tablette unter Verwendung einer Rotationstablettiermaschine hergestellt. Danach wurden diese Tabletten über 10 Minuten bei 120°C mit einem Programmofen (Modell MOV-112P, Sanyo) erhitzt und über 30 Minuten bei Raumtemperatur beiseitegestellt, um die erfindungsgemäße Tablette zu erhalten. Die erhaltenen Tabletten zeigten eine Härte von 6,2 kp (n = 5), eine Zerreibbarkeit von 0,37% (100 Umdrehungen), eine Zerfallszeit in der Mundhöhle von 15 Sekunden (n = 1) und eine Porosität von 36,7%.
  • Beispiel 15
  • Nach Sieben von 350 g Acetaminophen (Yoshitomi Fine Chemicals), 100 g Mannitol (Towa kasei Co., Ltd.) und 40 g Erythritol (Hayashibara Co., Ltd.) mit einem Sieb (20 mesh) wurde eine Granulierung mit einem Wirbelbettgranulator (Ohkawara Seisakujo) mit 200 g einer wäßrigen Copolyvidon-Lösung (Kollidon VA64, BASF) (5 G/V %) als Bindemittel durchgeführt. Anschießend wurden 0,5% Magnesiumstearat mit diesem Granulationsprodukt gemischt und Tabletten ((ϕ 8,5 mm, 10,2 mmR), Tablettenhärte von 0,8 kp (n = 5)) von 200 g pro Tablette unter Verwendung einer Rotationstablettiermaschine hergestellt. Danach wurden diese Tabletten über 10 Minuten bei 120°C mit einem Programmofen (Modell MOV-112P, Sanyo) erhitzt und dann über 30 Minuten bei Raumtemperatur beiseitegestellt, um die erfindungsgemäße Tablette zu erhalten. Die erhaltenen Tabletten zeigten eine Härte von 8,3 kp (n = 5), eine Zerreibbarkeit von 0,36% (100 Umdrehungen), eine Zerfallszeit in der Mundhöhle von 31 Sekunden (n = 1) und eine Porosität von 31,0%.
  • Vergleichsbeispiel 4
  • Nach Sieben von 360 g Mannitol (Towa kasei Co., Ltd.) mit einem Sieb (20 mesh) wurde eine Granulation mit einem Wirbelbettgranulator (Ohkawara Seisakujo) mit 200 g einer wäßrigen Maltitol-Lösung (Hayashibara Co., Ltd.) (20 G/V %) als Bindemittel durchgeführt. Dann wurden 0,5% Magnesiumstearat mit diesem Granulationsprodukt gemischt und Tabletten ((ϕ 8,5 mm, 10,2 mmR), Tablettenhärte von 4,6 kp (n = 5)) von 200 mg pro Tablette mit einem Tablettierdruck von annähernd 0,1 t/Stanzung unter Verwendung einer Rotationstablettiermaschine hergestellt. Danach wurden diese Tabletten über 2 Minuten bei 140°C mit einem Programmofen (Modell MOV-112P, Sanyo) erhitzt und anschließend zur Kühlung über 30 Minuten bei Raumtemperatur beiseitegestellt. Die erhaltenen Tabletten zeigten eine Härte von 4,0 kp (n = 5) und eine Porosität von 22,8%. Eine Steigerung der Härte durch Hitzebehandlung bei dem Schmelzpunkt des Matlitols (150°C) oder weniger wurde nicht beobachtet.
  • Vergleichsbeispiel 5
  • Unter Verwendung von 50 g Wasser auf 800 g Mannitol wurde eine Granulation mit einem Vertikalgranulator durchgeführt. Nach Trocknung des Granulationsprodukte wurden 15 g PEG6000 und 0,3 g Magnesiumstearat zu 284,7 g Granulationsprodukt gegeben und Tabletten ((ϕ 8,5 mm, 10,2 mmR), Tablettenhärte von 0,4 kp (n = 5)) von 200 mg pro Tablette wurden unter einem Tablettierdruck von ungefähr 0,1 t/Stanzung mit einer Rotationstablettiermaschine hergestellt. Danach wurden die Tabletten über eine Stunde bei 70°C mit einem Programmofen (Modell MOV-112P, Sanyo) erhitzt und dann über 30 Minuten bei Raumtemperatur beiseitegestellt. Die erhaltenen Tabletten zeigten eine Härte von 5,1 kp (n = 5), eine Zerreibbarkeit von 0,37% (100 Umdrehungen), eine Zerfallszeit in der Mundhöhle von 60 Sekunden oder länger (n = 1) und eine Porosität von 22,8%. Auf Basis dieser Ergebnisse wurde klargestellt, daß Tabletten dieselbe Härte wie das erfindungsgemäße Produkt haben, wenn sie durch Schmelzen mit PEG 6000, das als Bindemittel dient, hergestellt wurden, die Zerfallszeit in der Mundhöhle erheblich verlängert ist und sie keine Eigenschaften einer schnell zerfallenden Tablette aufweisen.
  • Vergleichsbeispiel 6
  • Nach Sieben von 490 g Mannitol (Towa kasei Co., Ltd.) mit einem Sieb (20 mesh) wurde eine Granulation mit einem Wirbelbettgranulator (Ohkawara Seisakujo) mit 200 g einer wäßrigen Copolyvidon-Lösung (Kollidon VA64, BASF), (5 G/V %) als Bindemittel durchgeführt. Anschließend wurden 0,5% Magnesiumstearat mit diesem Granulationsprodukt gemischt und Tabletten ((ϕ 8,5 mm, 10,2 mmR), Tablettenhärte von 0,8 kp (n = 5)) von 200 mg pro Tablette mit einer Rotationstablettiermaschine hergestellt. Danach wurden diese Tabletten über 10 Minuten bei 120°C mit einem Programmofen (Modell MOV-112P, Sanyo) erhitzt und über 30 Minuten bei Raumtemperatur beiseitegestellt. Die erhaltenen Tabletten zeigten eine Härte von 1,1 kp (n = 5) und eine Porosität von 36,5%. Eine Steigerung der Härte durch Hitzebehandlung wurde mit Tabletten, die kein Erythritol enthielten, nicht beobachtet.
  • Industrielle Anwendbarkeit
  • Die erfindungsgemäße in der Mundhöhle schnell zerfallende Tablette hat beinahe die gleichen Eigenschaften, wie herkömmliche orale pharmazeutische Tabletten, eine höhere Tablettenstärke, insbesondere wird die Zerreibbarkeit niedrig gehalten, ohne die Zerfallszeit in der Mundhöhe im Vergleich zu herkömmlichen in der Mundhöhle schnell zerfallenden Tabletten zu verlängern. Daher kann sie in automatischen Maschinen zur Erzeugung von Dosiereinheiten verwendet werden. Die in der Mundhöhle schnell zerfallende Tablette kann ebenso mit Wirkstoffen verwendet werden, die in großen Dosen verabreicht werden. Weiterhin kann die erfindungsgemäße in der Mundhöhle schnell zerfallende Tablette so wie herkömmliche orale pharmazeutische Tabletten eingenommen werden, ohne daß sie in der Mundhöhle zerfällt, oder sie kann zusammen mit Wasser eingenommen werden. Zusätzlich kann die erfindungsgemäße Tablette, nachdem sie in Wasser und ähnlichem aufgelöst war in einem Becher oder ähnlichem eingenommen werden.
  • Die erfindungsgemäße in der Mundhöhle schnell zerfallende Tablette, die mit herkömmlichen Tablettiermaschinen und Herstellverfahren hergestellt wird, kann für eine Vielzahl von Wirkstoffen verwendet werden, und ist demzufolge eine sehr verbreitete pharmazeutische Technologie.

Claims (36)

  1. Tablette, die sich in der Mundhöhle schnell auflöst und Folgendes umfasst: einen Wirkstoff, ein Verdünnungsmittel, ein Saccharid mit einem relativ niedrigeren Schmelzpunkt als der genannte Wirkstoff und das genannte Verdünnungsmittel, und ein Bindemittel, wobei die Menge des Saccharids mit niedrigem Schmelzpunkt 0,5 bis 25 Gew.-% bezogen auf den Wirkstoff und/oder das Verdünnungsmittel beträgt, wobei das genannte Saccharid mit niedrigem Schmelzpunkt und das genannte Bindemittel gleichmäßig in der Tablette vermischt sind, und eine Brücke zwischen den genannten Wirkstoff- und/oder den genannten Verdünnungsmittelpartikeln durch das Produkt von Schmelzen und dann Verfestigen des genannten Saccharids mit niedrigem Schmelzpunkt gebildet wird.
  2. Tablette, die sich in der Mundhöhle schnell auflöst, nach Anspruch 1, wobei das Saccharid mit niedrigem Schmelzpunkt eines ist, dessen Schmelzpunkt wenigstens 10°C unter dem des Wirkstoffs und des Verdünnungsmittels liegt.
  3. Tablette, die sich in der Mundhöhle schnell auflöst, nach Anspruch 1 oder 2, wobei das Saccharid mit niedrigem Schmelzpunkt eines oder zwei oder mehr aus der Gruppe bestehend aus Xylitol, Trehalose, Maltose, Sorbitol, Erythritol, Glucose, Maltitol, Mannitol, Saccharose und ihren Hydraten ist.
  4. Tablette, die sich in der Mundhöhle schnell auflöst, nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei das Bindemittel ein Saccharid und/oder ein wasserlösliches Polymer mit einer hohen Formbarkeit ist, das eine Tablettenhärte von 2 kp oder mehr erbringt, wenn mit einer Stanze mit einem Durchmesser von 8 mm unter einem Tablettierdruck von 10 bis 50 kg/cm2 aus 150 mg des Saccharids eine Tablette geformt wird.
  5. Tablette, die sich in der Mundhöhle schnell auflöst, nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei das Verdünnungsmittel ein Saccharid ist, das einen relativ höheren Schmelzpunkt als das in den Ansprüchen 1 bis 4 beschriebene Saccharid mit niedrigem Schmelzpunkt hat.
  6. Tablette, die sich in der Mundhöhle schnell auflöst, nach Anspruch 5, wobei das im Anspruch 5 beschriebene Saccharid mit hohem Schmelzpunkt eines oder zwei oder mehr aus der Gruppe bestehend aus Xylitol, Trehalose, Maltose, Sorbitol, Erythritol, Glucose, Maltitol, Mannitol, Saccharose, Lactose und ihren Hydraten ist.
  7. Tablette, die sich in der Mundhöhle schnell auflöst, nach Anspruch 6, wobei das in Anspruch 6 beschriebene Saccharid mit hohem Schmelzpunkt eines oder zwei oder mehr aus der Gruppe bestehend aus Mannitol, Saccharose, Lactose und ihren Hydraten ist.
  8. Tablette, die sich in der Mundhöhle schnell auflöst, nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei das Saccharid mit niedrigem Schmelzpunkt Trehalose und/oder Erythritol und das Saccharid mit hohem Schmelzpunkt Mannitol und/oder Lactose ist.
  9. Tablette, die sich in der Mundhöhle schnell auflöst, nach Anspruch 8, wobei das Saccharid mit niedrigem Schmelzpunkt Erythritol und das Saccharid mit hohem Schmelzpunkt Mannitol ist.
  10. Tablette, die sich in der Mundhöhle schnell auflöst, nach Anspruch 1 oder 4, wobei das Saccharid und/oder das wasserlösliche Polymer mit hoher Formbarkeit Maltose, Maltitol, Sorbitol, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Copolyvidon oder Polyvinylalkohol ist.
  11. Tablette, die sich in der Mundhöhle schnell auflöst, nach Anspruch 10, wobei das Saccharid und/oder das wasserlösliche Polymer mit hoher Formbarkeit Maltitol und/oder Copolyvidon ist.
  12. Tablette, die sich in der Mundhöhle schnell auflöst, nach Anspruch 1, wobei das Saccharid mit niedrigem Schmelzpunkt Erythritol, das Saccharid mit hohem Schmelzpunkt Lactose und/oder Mannitol und das Saccharid mit hoher Formbarkeit Maltitol ist, oder das Saccharid mit niedrigem Schmelzpunkt Erythritol, das Saccharid mit hohem Schmelzpunkt Lactose und/oder Mannitol und das wasserlösliche Polymer Copolyvidon ist.
  13. Tablette, die sich in der Mundhöhle schnell auflöst, nach einem der Ansprüche 1 bis 12, wobei die Porosität 10 bis 80% beträgt.
  14. Tablette, die sich in der Mundhöhle schnell auflöst, nach Anspruch 13, wobei die Porosität 20 bis 50% beträgt.
  15. Tablette, die sich in der Mundhöhle schnell auflöst, nach einem der Ansprüche 1 bis 14, wobei die Tablettenhärte 3 kp oder mehr und die Zerreibbarkeit 1% oder weniger beträgt.
  16. Tablette, die sich in der Mundhöhle schnell auflöst, nach Anspruch 15, wobei die Tablettenhärte 4 kp oder mehr und die Zerreibbarkeit 0,8% oder weniger beträgt.
  17. Tablette, die sich in der Mundhöhle schnell auflöst, nach Anspruch 16, wobei die Zerreibbarkeit 0,5% oder weniger beträgt.
  18. Tablette, die sich in der Mundhöhle schnell auflöst, nach einem der Ansprüche 1 bis 17, wobei die zugegebene Wirkstoffmenge wenigstens die mit Bezug auf die Behandlung effektive Menge ist und bei nicht mehr als 80 Gew.-% bezogen auf das Tablettengewicht liegt.
  19. Tablette, die sich in der Mundhöhle schnell auflöst, nach einem der Ansprüche 1 bis 17, wobei, wenn das Saccharid mit niedrigem Schmelzpunkt ein Saccharid ist, das durch Erhitzen amorph wird, es ferner befeuchtet und getrocknet wird.
  20. Tablette, die sich in der Mundhöhle schnell auflöst, nach einem der Ansprüche 19, wobei das Saccharid mit niedrigem Schmelzpunkt, das durch Erhitzen amorph wird, Glucose, Sorbitol, Maltose oder Trehalose ist.
  21. Tablette, die sich in der Mundhöhle schnell auflöst, nach Anspruch 1, die (i) diejenige ist, die (1) einen Wirkstoff, (2) Lactose und/oder Mannitol, (3) Erythritol und (4) Maltitol umfasst, wobei die Tablettenhärte 3 kp oder mehr beträgt, die Zerreibbarkeit 1% oder weniger beträgt und die Porosität bei etwa 30 bis etwa 50% liegt; oder (ii) diejenige ist, die eine sich in der Mundhöhle schnell auflösende Tablette umfasst, die (1) einen Wirkstoff, (2) Lactose und/oder Mannitol, (3) Erythritol und (4) Copolyvidon umfasst, wobei die Tablettenhärte 3 kp oder mehr beträgt, die Zerreibbarkeit 1% oder weniger beträgt und die Porosität bei etwa 30 bis etwa 50% liegt.
  22. Verfahren zum Herstellen einer sich in der Mundhöhle schnell auflösenden Tablette, die einen Wirkstoff, ein Verdünnungsmittel und ein Saccharid mit einem relativ niedrigeren Schmelzpunkt als der genannte Wirkstoff und das genannte Verdünnungsmittel umfasst, wobei die Menge des Saccharids mit niedrigem Schmelzpunkt 0,5 bis 25 Gew.-% bezogen auf den Wirkstoff und/oder das Verdünnungsmittel beträgt, das Folgendes beinhaltet: (a) den Prozess, bei dem Tablettenausgangsmaterialien, einschließlich des Wirkstoffs, des Verdünnungsmittels, des Saccharids mit relativ niedrigerem Schmelzpunkt als der genannte Wirkstoff und das genannte Verdünnungsmittel und eines Bindemittels, unter dem zur Beibehaltung der Gestalt einer Tablette notwendigen niedrigen Druck formgepresst werden, (b) den Prozess, bei dem das im Prozess (a) erhaltene formgepresste Produkt auf wenigstens die Temperatur erhitzt wird, bei der das Saccharid mit niedrigem Schmelzpunkt schmilzt, und (c) den Prozess, bei dem das im Prozess (b) erhaltene formgepresste Produkt auf wenigstens die Temperatur gekühlt wird, bei der das geschmolzene Saccharid mit niedrigem Schmelzpunkt verfestigt.
  23. Verfahren zum Herstellen einer sich in der Mundhöhle schnell auflösenden Tablette nach Anspruch 22, wobei in dem in Anspruch 22 beschriebenen Prozess (a) der Wirkstoff, das Verdünnungsmittel, das Saccharid mit relativ niedrigerem Schmelzpunkt als der genannte Wirkstoff und das genannte Verdünnungsmittel und das Bindemittel physisch vermischt werden, um die Ausgangsmaterialien zu erhalten.
  24. Verfahren zum Herstellen einer sich in der Mundhöhle schnell auflösenden Tablette nach Anspruch 22, wobei in dem in Anspruch 22 beschriebenen Prozess (a) das Saccharid mit niedrigem Schmelzpunkt und das Bindemittel in einem pharmazeutisch akzeptablen Lösungsmittel gelöst und/oder suspendiert und als Bindemittel zum Beschichten und/oder Granulieren gesprüht werden, um die Ausgangsmaterialien zu erhalten.
  25. Verfahren zum Herstellen einer sich in der Mundhöhle schnell auflösenden Tablette nach Anspruch 29, wobei in dem im Anspruch 22 beschriebenen Prozess (a) das Saccharid mit niedrigem Schmelzpunkt als Partikel und/oder Pulver mit dem Wirkstoff und dem Verdünnungsmittel vermischt wird und eine Granulation mit einer Bindemittellösung stattfindet, die ein Saccharid mit einer hohen Formbarkeit und/oder ein wasserlösliches Polymer beinhaltet, um die Ausgangsmaterialien zu erhalten.
  26. Verfahren zum Herstellen einer sich in der Mundhöhle schnell auflösenden Tablette nach Anspruch 22, wobei in dem im Anspruch 22 beschriebenen Prozess (a) die Tablettenausgangsmaterialien unter einem Tablettierdruck von 25 bis 800 kg/Schlag formgepresst werden.
  27. Verfahren zum Herstellen einer sich in der Mundhöhle schnell auflösenden Tablette nach Anspruch 22, wobei in dem im Anspruch 22 beschriebenen Prozess (b) die Erhitzung bei einer Temperatur zwischen dem Schmelzpunkt des Saccharids mit niedrigem Schmelzpunkt und dem Schmelzpunkt des Wirkstoffs und Verdünnungsmittel stattfindet.
  28. Verfahren zum Herstellen einer sich in der Mundhöhle schnell auflösenden Tablette nach einem der Ansprüche 22 bis 27, wobei das Saccharid mit niedrigem Schmelzpunkt eines oder zwei oder mehr aus der Gruppe bestehend aus Xylitol, Trehalose, Maltose, Sorbitol, Erythritol, Glucose, Maltitol, Mannitol, Saccharose und ihren Hydraten ist.
  29. Verfahren zum Herstellen einer sich in der Mundhöhle schnell auflösenden Tablette nach einem der Ansprüche 22 bis 27, wobei das Saccharid mit hohem Schmelzpunkt eines oder zwei oder mehr aus der Gruppe bestehend aus Xylitol, Trehalose, Maltose, Sorbitol, Erythritol, Glucose, Maltitol, Mannitol, Saccharose, Lactose und ihren Hydraten ist.
  30. Verfahren zum Herstellen einer sich in der Mundhöhle schnell auflösenden Tablette nach einem der Ansprüche 22 bis 27, wobei das Bindemittel ein Saccharid und/oder ein wasserlösliches Polymer mit einer hohen Formbarkeit ist, das eine Tablettenhärte von 2 kp oder mehr erbringt, wenn mit einer Stanze mit einem Durchmesser von 8 mm unter einem Tablettierdruck von 10 bis 50 kg/cm2 aus 150 mg des Saccharids eine Tablette geformt wird.
  31. Verfahren zum Herstellen einer sich in der Mundhöhle schnell auflösenden Tablette nach einem der Ansprüche 22 bis 30, wobei das Saccharid und/oder das wasserlösliche Polymer mit hoher Formbarkeit Maltose, Maltitol, Sorbitol, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Copolyvidon oder Polyvinylalkohol ist.
  32. Verfahren zum Herstellen einer sich in der Mundhöhle schnell auflösenden Tablette nach Anspruch 31, wobei das Saccharid und/oder das wasserlösliche Polymer mit hoher Formbarkeit Maltitol und/oder Copolyvidon ist.
  33. Verfahren zum Herstellen einer sich in der Mundhöhle schnell auflösenden Tablette nach Anspruch 22, wobei das Saccharid mit niedrigem Schmelzpunkt Erythritol, das Saccharid mit hohem Schmelzpunkt Lactose und/oder Mannitol und das Saccharid mit hoher Formbarkeit Maltitol ist, oder das Saccharid mit niedrigem Schmelzpunkt Erythritol, das Saccharid mit hohem Schmelzpunkt Lactose und/oder Mannitol und das wasserlösliche Polymer Copolyvidon ist.
  34. Verfahren zum Herstellen einer sich in der Mundhöhle schnell auflösenden Tablette nach Anspruch 22, das, wenn das Saccharid mit niedrigem Schmelzpunkt ein Saccharid ist, das durch Erhitzen amorph wird, ferner (d) den Prozess beinhaltet, bei dem das formgepresste Produkt befeuchtet und getrocknet wird.
  35. Verfahren zum Herstellen einer sich in der Mundhöhle schnell auflösenden Tablette nach Anspruch 39, wobei das Saccharid mit niedrigem Schmelzpunkt, das durch Erhitzen amorph wird, Glucose, Sorbitol, Maltose oder Trehalose ist.
  36. Verfahren zum Herstellen einer sich in der Mundhöhle schnell auflösenden Tablette nach Anspruch 35, wobei der im Anspruch 30 beschriebene Prozess (d) zwischen Prozess (a) und Prozess (b) oder nach Prozess (c) stattfindet.
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Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10232113A1 (de) 2002-07-16 2004-01-29 Bayer Ag Vardenafil Hydrochlorid Trihydrat enthaltende Arzneimittel
WO2005037254A1 (ja) * 2003-10-15 2005-04-28 Fuji Chemical Industry Co., Ltd. 口腔内速崩壊性錠剤
CN100438914C (zh) * 2003-10-15 2008-12-03 富士化学工业株式会社 用于口腔内快速崩解的片剂的组合物
US8828471B2 (en) 2004-07-02 2014-09-09 Meiji Co., Ltd. Method for manufacturing solid milk
JP2006176461A (ja) * 2004-12-24 2006-07-06 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd 粒状物
US8846088B2 (en) * 2005-02-03 2014-09-30 Takeda Nycomed As Melt granulation of a composition containing a calcium-containing compound
JP2006265242A (ja) * 2005-02-28 2006-10-05 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd 口腔内速崩壊性医薬用組成物およびその製造方法
KR20100034057A (ko) * 2005-04-11 2010-03-31 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 쓴맛이 저감된 프란루카스트 수화물을 함유하는 제제
JP2007015950A (ja) * 2005-07-06 2007-01-25 Taiyo Yakuhin Kogyo Kk 被覆した制酸剤
CA2620738C (en) * 2005-08-31 2010-10-12 Ezaki Glico Co., Ltd. Tablet for removing tongue coating
JP2007210985A (ja) * 2006-02-13 2007-08-23 Kao Corp 崩壊性タブレット及びその製造方法
JP5365777B2 (ja) 2006-09-15 2013-12-11 アステラス製薬株式会社 光に対して安定なラモセトロンの固形医薬組成物
KR100912351B1 (ko) * 2007-02-14 2009-08-14 한미약품 주식회사 경구투여용 속용 제제의 제조 방법 및 그 제조를 위한약제포장장치
CN102424151B (zh) * 2007-06-27 2014-03-12 韩美药品株式会社 一种制备用于口服的快速崩解剂的包装机
WO2009002084A2 (en) * 2007-06-27 2008-12-31 Hanmi Pharm. Co., Ltd. Method for preparing rapidly disintegrating formulation for oral administration and apparatus for preparing and packing the same
JP2009035505A (ja) * 2007-08-01 2009-02-19 Takada Seiyaku Kk レボフロキサシン錠剤
JP5227424B2 (ja) * 2008-11-25 2013-07-03 田辺三菱製薬株式会社 口腔内速崩壊性錠及びその製造方法
JP5515074B2 (ja) * 2008-12-08 2014-06-11 杏林製薬株式会社 口腔内速崩壊性錠剤
CN102316874B (zh) * 2008-12-17 2017-05-03 佐藤制药株式会社 崩解片剂
CN105688327A (zh) * 2009-03-20 2016-06-22 因卡伯实验室有限责任公司 固体形式的药品
JP2011037767A (ja) * 2009-08-11 2011-02-24 Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd 薬物および噴霧乾燥粒子を含有する口腔内速崩壊錠
EP2482822B1 (de) * 2009-10-01 2018-08-01 Adare Pharmaceuticals, Inc. Oral verabreichte corticosteroid-zusammensetzungen
KR20130076015A (ko) 2011-12-28 2013-07-08 주식회사 삼양바이오팜 높은 경도를 갖는 속붕정 및 이의 제조 방법
TWI612975B (zh) 2012-03-02 2018-02-01 安斯泰來製藥股份有限公司 速崩散性錠劑
JP6004882B2 (ja) * 2012-10-15 2016-10-12 三菱商事フードテック株式会社 圧縮成形に用いるためのマンニトール賦形剤及びこれを含有する錠剤
EP2745833A1 (de) * 2012-12-21 2014-06-25 Institut Gustave Roussy Lösliche, dispergierbare oder Schmelztabletten mit Cyclophosphamid
WO2015034678A2 (en) 2013-09-06 2015-03-12 Aptalis Pharmatech, Inc. Corticosteroid containing orally disintegrating tablet compositions for eosinophilic esophagitis
WO2017175792A1 (ja) * 2016-04-06 2017-10-12 アステラス製薬株式会社 速溶出性三次元造形物、速溶出性三次元造形物用フィラメント及び速溶出性三次元造形物用材料
AU2017253367B2 (en) * 2016-04-21 2020-04-16 Astrazeneca Ab Orally disintegrating tablets
TWI777515B (zh) 2016-08-18 2022-09-11 美商愛戴爾製藥股份有限公司 治療嗜伊紅性食道炎之方法
JP7336388B2 (ja) * 2018-02-02 2023-08-31 ニプロ株式会社 錠剤及びその製造方法
JP7145121B2 (ja) 2019-05-31 2022-09-30 信越化学工業株式会社 錠剤の製造方法
EP3789015A1 (de) * 2019-09-05 2021-03-10 Universität Innsbruck Schnell konsolidierende verbindungen
CN112481365A (zh) * 2019-09-12 2021-03-12 广东菲鹏生物有限公司 冻干pcr预混液的试剂
CN114432424B (zh) * 2021-12-27 2023-06-27 南通联亚药业股份有限公司 一种稳定的铝塑包装去氨加压素片剂

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1084864A (en) * 1964-02-06 1967-09-27 Merck & Co Inc Medicated lozenges
ES2096103T3 (es) * 1992-01-13 1997-03-01 Pfizer Preparacion de comprimidos de resistencia incrementada.
JPH1133084A (ja) * 1994-02-10 1999-02-09 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 口腔内溶解型錠剤およびその製造方法
JPH1135451A (ja) * 1994-07-27 1999-02-09 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 口腔内溶解型錠剤およびその製造方法
TW527195B (en) * 1997-10-09 2003-04-11 Ssp Co Ltd Fast-soluble solid pharmaceutical combinations
JP3182404B2 (ja) * 1998-01-14 2001-07-03 大日本製薬株式会社 口腔内崩壊錠及びその製造方法
AU2640599A (en) * 1998-02-26 1999-09-15 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. An orally disintegrating composition and its manufacturing method
FR2786665B1 (fr) * 1998-12-08 2001-02-23 Maurel Sante Compositions de type fondant a base de polyols, compositions pharmaceutiques et complements alimentaires incluant de telles compositions et leurs procedes de preparation

Also Published As

Publication number Publication date
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