CN114432424B - 一种稳定的铝塑包装去氨加压素片剂 - Google Patents

一种稳定的铝塑包装去氨加压素片剂 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种稳定的含去氨加压素的药物，其包含去氨加压素片剂和铝塑包装，所述去氨加压素片剂包含去氨加压素或其药学上可接受的盐、填充剂、崩解剂和润滑剂，所述填充剂为乳糖与25℃/40％RH条件下饱和引湿增重大于5％的填充剂的组合物。本发明的药物满足片剂脆碎度和存储稳定性的要求，有效提高了临床用药安全性。

Description

一种稳定的铝塑包装去氨加压素片剂
技术领域
本发明属于药物领域，具体涉及一种去氨加压素片剂。
背景技术
醋酸去氨加压素是一种多肽类药物，为天然精氨盐加压素的结构类似物，即1-半胱氨酸脱去氨基，8-L-精氨酸被8-D-精氨酸取代，因此也称为去氨精氨酸加压素。这些结构改变后，延长了临床剂量的去氨加压素的作用时间。
醋酸去氨加压素服用后可增加尿渗透压，减低血浆渗透压，从而减少尿液排出，减少尿频和夜尿。因此，醋酸去氨加压素临床上可用于治疗中枢性尿崩症以及六岁或以上患者的夜间遗尿症。
常规的铝塑包装去氨加压素固体制剂由于其内含有的残留水分以及铝塑包装材料对水份较差的阻挡作用，使其在常规存储过程中的稳定性较差，杂质含量易超标，目前现有铝塑包装的去氨加压素固体制剂已从市场上被召回。已有的提高去氨加压素化学稳定性的方法包括在制剂中加入酸性物质以减缓去氨加压素降解，但是该方法对于去氨加压素稳定性的提高仍有限，难以满足制剂长期储存的稳定性要求。
目前尚未见稳定性良好的铝塑包装去氨加压素片剂相关文献报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种不含酸化剂，且制备工艺简单，产品稳定性良好的铝塑包装去氨加压素片剂。
为解决上述技术问题，本发明的第一方面提供一种稳定的含去氨加压素的药物，其包含去氨加压素片剂和铝塑包装，所述去氨加压素片剂包含去氨加压素或其药学上可接受的盐、填充剂、崩解剂和润滑剂，所述填充剂为乳糖与25℃/40％RH条件下饱和引湿增重大于5％的填充剂的组合物。
优选的，所述去氨加压素药学上可接受的盐为醋酸去氨加压素。
优选的，所述去氨加压素或其药学上可接受的盐占片剂重量的0.05-1％。更优选的，所述去氨加压素或其药学上可接受的盐占片剂重量的0.1-0.5％。进一步优选的，所述去氨加压素或其药学上可接受的盐占片剂重量的0.1％。
优选的，所述去氨加压素片剂不含有酸化剂。
优选的，所述乳糖为乳糖316。
优选的，所述25℃/40％RH条件下饱和引湿增重大于5％的填充剂选自玉米淀粉、马铃薯淀粉、小麦淀粉、木薯淀粉、稻米淀粉和预胶化淀粉中的一种或多种。
更优选的，所述25℃/40％RH条件下饱和引湿增重大于5％的填充剂为玉米淀粉或预胶化淀粉。
进一步优选的，所述25℃/40％RH条件下饱和引湿增重大于5％的填充剂为玉米淀粉。
优选的，所述乳糖在填充剂中的总重量小于60％。更优选的，所述乳糖占填充剂总重量的15-55％。进一步优选的，所述乳糖占填充剂总重量的25-50％。
优选的，所述填充剂为乳糖和玉米淀粉的组合物，其中乳糖和玉米淀粉的重量比为1:1-1:3。
优选的，所述填充剂占片剂重量的80-99％。更优选的，所述填充剂占片剂重量的85-98％。进一步优选的，所述填充剂占片剂重量的90-95％。
优选的，所述崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素中的一种或多种。更优选的，所述崩解剂选自交联聚维酮。
优选的，所述崩解剂占片剂重量的1-15％。更优选的，所述崩解剂占片剂重量的3-10％。进一步优选的，所述崩解剂占片剂重量的5％。
优选的，所述润滑剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶和滑石粉中的一种或多种。更优选的，所述润滑剂为硬脂酸镁。
优选的，所述润滑剂占片剂重量的0.3-2％。更优选的，所述润滑剂占片剂重量的0.5-1％。进一步优选的，所述润滑剂占片剂重量的0.7％。
优选的，所述片剂在装入铝塑包装前进行加热烘干处理，处理后的片剂干燥失重值小于1.5％。
优选的，所述铝塑包装的材料选自聚氯乙烯、聚氯乙烯/聚偏二氯乙烯复合材料或者聚氯乙烯/聚三氟氯乙烯复合材料。更优选的，所述铝塑包装的材料为聚氯乙烯/聚三氟氯乙烯复合材料。
本发明的第二方面提供上述药物的制备方法，其包括以下步骤：
(1)将药物、填充剂和崩解剂经过多步过筛、粉碎、混合，然后与硬脂酸镁混合制备终混物；
(2)对终混物进行压片；
(3)压片后对所得药片进行加热烘干处理；
(4)将烘干后药片进行铝塑包装。
本发明的第三方面提供上述药物在制备中枢性尿崩症或者六岁或以上患者的夜间遗尿症药物中的应用。
本发明的第四方面提供所述填充剂在提高所述药物化学稳定性方面的应用，所述填充剂为乳糖与25℃/40％RH条件下饱和引湿增重大于5％的填充剂的组合物。
优选的，本发明提供所述填充剂同时在提高所述药物化学稳定性和片剂脆碎度方面的应用。
优选的，所述乳糖为乳糖316。
优选的，所述25℃/40％RH条件下饱和引湿增重大于5％的填充剂选自玉米淀粉、马铃薯淀粉、小麦淀粉、木薯淀粉、稻米淀粉和预胶化淀粉中的一种或多种。
更优选的，所述25℃/40％RH条件下饱和引湿增重大于5％的填充剂为玉米淀粉或预胶化淀粉。
进一步优选的，所述25℃/40％RH条件下饱和引湿增重大于5％的填充剂为玉米淀粉。
优选的，所述乳糖在填充剂中的总重量小于60％。更优选的，所述乳糖占填充剂总重量的15-55％。进一步优选的，所述乳糖占填充剂总重量的25-50％。
优选的，所述填充剂为乳糖和玉米淀粉的组合物，其中乳糖和玉米淀粉的重量比为1:1-1:3。
优选的，所述片剂在装入铝塑包装前进行加热烘干处理，处理后的片剂干燥失重值小于1.5％。
与已有技术相比，本发明的有益效果体现在：
发明人意外发现，当选择乳糖和25℃/40％RH条件下饱和引湿增重大于5％的填充剂的组合制备片剂时，一方面可以满足片剂脆碎度的要求，有效避免片剂在生产和运输过程中的脆片、裂片等情形；另一方面可以有效控制片剂在存储过程中产生的有关物质含量，结合压片后的烘干工艺，可以显著提高醋酸去氨加压素片剂的化学稳定性，有效提高了临床用药安全性。
附图说明
图1为玉米淀粉在25℃条件下的吸湿等温曲线；
图2为预胶化淀粉在25℃条件下的吸湿等温曲线；
图3为乳糖316在25℃条件下的吸湿等温曲线。
具体实施方式
下面对本发明的实施例作详细说明，本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。
试验例1、不同填充剂辅料饱和吸湿增重测试
1、试验方法
分别取玉米淀粉、预胶化淀粉和乳糖316，在25℃条件下，0％RH-60％RH范围内，按照10％RH的幅度递增，每一相对湿度测试终点为dm/dt＝0.002％/min，以绝对干的条件下(0％RH)的样品重量作为基准，记录不同填充剂辅料在各RH条件下的吸湿增重，以时间为横坐标，以增重或者相对湿度为纵坐标，绘制吸湿等温曲线图(见附图1-3)。
2、试验结果
不同填充剂辅料在10％-60％RH条件下的饱和吸湿增重百分比如下表1所示。
表1、各种填充剂在不同RH下的饱和吸湿增重百分比(％)
RH 玉米淀粉 预胶化淀粉 乳糖316
10％ 4.8 3.8 0.1
20％ 6.9 6.1 0.2
30％ 8.7 7.8 0.2
40％ 10.3 9.5 0.3
50％ 11.8 11.1 0.5
60％ 13.5 12.8 0.5
从上表1可以看出，玉米淀粉和预胶化淀粉属于较容易吸湿的填充剂辅料，而乳糖316为不容易吸湿的填充剂辅料。
试验例2、不同填充剂对本发明片剂稳定性影响试验
1、试验方法
1.1、片剂的制备
按照下表称取处方量实施例1-2及对比例1-3各组分，将除硬脂酸镁之外的物料采用多步过筛、粉碎、混合，然后与硬脂酸镁混合制备终混物，对终混物进行压片，压片后将实施例1-2和对比例1-2的片剂在50℃烘箱中干燥12小时，之后测定其干燥失重，具体操作方法如下：取大约5g重量样品，在105℃条件下烘干，设定烘干终点为每分钟失重小于2mg，烘干终点时的重量减少值与初始样品重量的比值即为初始样品的干燥失重值LOD(Loss ondrying)。经烘干处理后的片剂LOD值应低于1.5％。对比例3的片剂未进行烘干。
组分 实施例1 实施例2 对比例1 对比例2 对比例3
去氨加压素 0.2mg 0.2mg 0.2mg 0.2mg 0.2mg
乳糖316 99.2mg 49.6mg 198.4mg 178.6mg 99.2mg
玉米淀粉 99.2mg 148.8mg — 19.8mg 99.2mg
硬脂酸镁 1.4mg 1.4mg 1.4mg 1.4mg 1.4mg
总计 200.0mg 200.0mg 200.0mg 200.0mg 200.0mg
压片后处理 烘干 烘干 烘干 烘干 未烘干
LOD 0.8％ 1.0％ 0.7％ 0.9％ 4.6％
1.2、稳定性试验
将上述制备的实施例1-2和对比例1-3片剂采用聚氯乙烯/聚三氟氯乙烯2000复合材料包装，然后将其放入稳定箱内，在40℃/75％RH条件进行稳定性试验考察，在第0、1、2和3个月分别测定醋酸去氨加压素及其总有关物质的含量，醋酸去氨加压素含量采用外标法计算，以活性药物量占理论活性药物量的重量百分比(％)计，总有关物质含量采用自身对照法计算，以总有关物质量占理论活性药物量的重量百分比(％)计，具体测定方法如下：
取实施例1-2和对比例1-3的片剂适量置于容量瓶中，加入部分流动相，超声使片剂完全崩解，放冷，用流动相定容至刻度，混匀。转移部分供试品溶液过滤，取续滤液进样分析。样品检测的HPLC色谱条件如下：流动相：pH4.5磷酸盐缓冲液：乙腈＝79：21(V/V)；色谱柱：C18柱；检测波长：220nm；柱温：40℃；进样体积：100μL；流速：1.1ml/分钟。
2、试验结果
本发明实施例1-2和对比例1-3片剂中醋酸去氨加压素及总有关物质在稳定性试验各时间点的含量如表2所示。
表2填充剂种类对本发明醋酸去氨加压素片剂稳定性的影响
Figure BDA0003434994200000051
Figure BDA0003434994200000061
(*注：醋酸去氨加压素为多肽类物质，降解产物含有氨基酸或氨基酸片段，在紫外通道下，部分氨基酸或氨基酸片段未能被检出，可能导致总有关物质含量较真实测定值偏低的情况，但是通过内标法检测所得药物含量可准确体现真实值，因此仅基于药物含量测定值即可确认本发明实施例和对比例片剂中醋酸去氨加压素的稳定性差异。)
从表2可以看出，对比例3在放置1个月时醋酸去氨加压素的含量已明显降低，总有关物质含量明显增加(由于1个月样品出现严重稳定性问题，故后续对比例样品均未检测2个月和3个月的数据)，证实制备片剂后如果未进行烘干处理，无法保持醋酸去氨加压素片剂的存储稳定性。对比例1和2在放置1个月时醋酸去氨加压素的含量已明显降低，总有关物质含量明显增加(由于1个月样品出现严重稳定性问题，故后续对比例样品均未检测2个月和3个月的数据)，证实当填充剂中乳糖含量过高时(例如对比例2中乳糖占填充剂总重量为90％)或者仅为乳糖时(即对比例1中乳糖占填充剂总重量为100％)，无法保持醋酸去氨加压素片剂的存储稳定性。
试验例3、不同填充剂对本发明片剂脆碎度影响试验
1、试验方法
1.1、片剂的制备
按照下表称取处方量实施例3-4及对比例4-5各组分，参照试验例2中的方法制备实施例3-4和对比例4-5的片剂。
Figure BDA0003434994200000062
Figure BDA0003434994200000071
1.2、脆碎度试验
取实施例3-4及对比例4-5药片约6.5g，去除药片表面粉末，精密称重(W0)，置测试圆筒中，转动100次，取出，去除药片表面粉末，精密称重(W1)。按照下述公式计算片剂的脆碎度：脆碎度＝(1-W1/W0)*100％
2、试验结果
本发明实施例3-4和对比例4-5醋酸去氨加压素片剂的脆碎度测定值如下表3所示。
表3填充剂种类对本发明醋酸去氨加压素片剂脆碎度的影响
处方 实施例3 实施例4 对比例4 对比例5
脆碎度 0.3％ 1.2％ 8.3％ 6.8％
从上表3可以看出，与实施例3和4相比，对比例4和5的脆碎度无法满足片剂的需求，证实填充剂中乳糖含量过低(例如对比例5中乳糖占填充剂总重量为10％)或者完全不含还有乳糖(即对比例4中乳糖占填充剂总重量为0％)时，醋酸去氨加压素片剂无法满足常规的脆碎度要求。

Claims (8)

1.一种稳定的含去氨加压素的药物，其特征在于，所述药物包含去氨加压素片剂和铝塑包装，所述去氨加压素片剂包含去氨加压素或其药学上可接受的盐、填充剂、崩解剂和润滑剂，所述填充剂为乳糖和玉米淀粉的组合物，其中乳糖和玉米淀粉的重量比为1:3；所述片剂在装入铝塑包装前进行加热烘干处理，处理后的片剂干燥失重值小于1.5%。
2.根据权利要求1所述的药物，其特征在于，所述去氨加压素药学上可接受的盐为醋酸去氨加压素。
3.根据权利要求1所述的药物，其特征在于，所述去氨加压素片剂不含有酸化剂。
4.根据权利要求1所述的药物，其特征在于，所述乳糖在填充剂中的总重量小于60%。
5.根据权利要求1所述的药物，其特征在于，所述铝塑包装的材料选自聚氯乙烯、聚氯乙烯/聚偏二氯乙烯复合材料或者聚氯乙烯/聚三氟氯乙烯复合材料。
6.权利要求1-5任一项所述药物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）将药物、填充剂和崩解剂经过多步过筛、粉碎、混合，然后与硬脂酸镁混合制备终混物；
（2）对终混物进行压片；
（3）压片后对所得药片进行加热烘干处理；
（4）将烘干后药片进行铝塑包装。
7.权利要求1-5任一项所述药物在制备中枢性尿崩症或者六岁或以上患者的夜间遗尿症药物中的应用。
8.填充剂在提高权利要求1-5任一项所述药物的化学稳定性方面的应用，其特征在于，所述填充剂为乳糖和玉米淀粉的组合物，其中乳糖和玉米淀粉的重量比为1:3。
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