CN114306258B - 阿卡波糖固体口服制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种阿卡波糖固体口服制剂及其制备方法，该阿卡波糖固体口服制剂包含阿卡波糖和pH调节剂。与现有技术相比，本发明的阿卡波糖固体口服制剂贮存条件可采用室温条件，不需特意指明阴凉、干燥条件，且有效期大大延长。本发明阿卡波糖固体口服制剂可采用国产原料进行生产，成本更低。

Description

阿卡波糖固体口服制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及化学制药领域。更具体的说，本发明涉及一种新的、更稳定的阿卡波糖固体口服制剂及其制备方法。

背景技术

阿卡波糖，英文通用名：Acarbose，英文化学名：D-Glucose，O-4,6-dideoxy-4-[[[1S-(1α,4α,5β,6α)]-4,5,6-trihydroxy-3-(hydroxymethyl)-2-cyclohexen-1-yl]amino]-α-D-glucopyranosyl-(1→4)-O-α-D-glucopyranosyl-(1→4)-O-4,6-Dideoxy-4-{[(1S,4R,5S,6S)-4,5,6-trihydroxy-3-(hydroxymethyl)-2-cyclohexen-1-yl]amino}-α-D-glucopyranosyl-(1→4)-O-α-D-glucopyranosyl-(1→4)-D-glucose；中文化学名：O-4,6-双去氧-4-[[(1S,4R,5S,6S)-4,5,6-三羟基-3-（羟基甲基）环己烯-2-基]氨基-α-D-吡喃葡糖基-(1→4)-O-α-D-吡喃葡糖基-(1→4)-D-吡喃葡糖。CAS号：56180-94-0。化学结构式，如下式（I）：

阿卡波糖是一种α-葡萄糖苷酶抑制剂，在肠道内竞争性抑制α-葡萄糖苷酶的活性，降低多糖、寡糖、蔗糖等分解成葡萄糖的速度，使葡萄糖和果糖的吸收相应减缓，从而达到降低餐后血糖的效果。

阿卡波糖片于1977年由德国拜耳公司研制成功，并于1986年在瑞士首次上市，1995年经美国FDA批准上市，也是经美国FDA批准的全球第一个α-葡萄糖苷酶抑制剂，目前已被推荐为2型糖尿病的一线治疗药物。拜耳公司的阿卡波糖片在美国上市的商品名PRECOSE（拜唐苹）；欧洲和日本上市的阿卡波糖片的商品名Glucobay。上市剂型为片剂，规格有25mg、50mg、100mg。目前，本品在欧洲、日本、中国等多个国家上市。阿卡波糖片一般可单独服用，或遵医嘱，与其它口服降血糖药，或胰岛素合用。配合餐饮，治疗胰岛素依赖型或非依赖型糖尿病。

阿卡波糖作为阿卡波糖片的原料药，其制备工艺为微生物发酵工艺，然后经多次离子交换树脂纯化、冻干等步骤制备而成。根据EP10.0、USP43-NF38、中国药典2020版阿卡波糖原料药的质量标准及原料药进口注册质量标准，与中国药典2020版阿卡波糖质量标准相比，除有关物质一项增加了工艺杂质E、F、G、H四个特定杂质外，其余控制项目、检测方法及控制限度均与EP10.0、USP43-NF38及进口注册标准（韩国CKD公司）一致。但根据各国上市的阿卡波糖片规定的贮藏条件及货架期，却有着很大的差别，说明各国上市的产品稳定性存在很大的差别。

根据已经上市产品的处方组成：主药、辅料种类均与德国拜耳上市的Glucobay一致，用量也基本一致，该产品的生产商德国拜耳是阿卡波糖片的原研公司，后续上市该产品的各生产商均作为该产品的仿制药生产商。按照仿制药一致性评价指导原则，作为仿制药的原料药及最终的制剂产品均应与原研药进行质量标准对比，但原料药质量标准相同，制剂处方组成相同、生产工艺也相同，为什么国产仿制药的稳定性均劣于原研。国内仿制药生产商为了提高上市仿制药的稳定性，除了采用防潮性能比较好的内包材外，尽量降低贮藏温度似乎成为延长货架期的唯一手段，但阴凉处保存、25℃以下保存及30℃以下保存，储存条件要求越高，证明产品的稳定性越差，在储存、运输过程中若不能保证这些条件，必然导致产品质量改变，影响药效及患者使用的安全性。

根据阿卡波糖片的质量标准，影响产品贮藏条件及货架期的最大障碍是中国药典2020版阿卡波糖片质量标准及美国药典USP43-NF38、EP10.0阿卡波糖片质量标准有关物质项下均控制了杂质I（EP A）、II（EP B）、III（EP C）及杂质IV（EP D），其中杂质I及杂质IV在制剂贮藏过程增长较多，也是影响制剂稳定性并进一步影响产品货架期的最主要原因，杂质III为工艺杂质，制剂生产及贮藏过程基本不增长。杂质II在强酸、强碱条件下略有增长，但制剂的生产、贮藏过程很少遇到强酸强碱，因此，杂质II、杂质III均不是影响制剂产品稳定性的决定因素。

阿卡波糖降解杂质I及IV的化学结构式如下：

根据上市的阿卡波糖片处方组成，主药阿卡波糖占处方总重的50%，其余辅料为玉米淀粉、微晶纤维素、胶态二氧化硅、硬脂酸镁。上述辅料均为弱酸性辅料且上市很多年，质量相当稳定，即处方中的其他辅料对阿卡波糖制剂产品的稳定性影响较小，原料药的质量才是影响制剂稳定性的决定因素。经过大量的研究，结合杂质I降解机理，并对已经上市的原研药、仿制药进行pH测定、高温水解实验，最终发现导致国产仿制药不稳定的关键因素是原料药的酸碱度。各国官方药典中阿卡波糖原料药质量标准中酸碱度的规定限度均为：5.5-7.5，但事实上，阿卡波糖原料药的酸碱度不同，直接影响制剂产品中杂质I的降解生成量。而根据阿卡波糖原料药的生产及纯化范围，如果想使生产的原料药均能满足后续产品稳定性要求，原料药的酸碱度应该有一个更为严格的内控指标。阿卡波糖原料药的制备工艺决定了其批间质量的差异是不能完全避免的。

发明内容

鉴于此，本发明要解决的技术问题是提供一种货架期稳定，对贮藏、运输或使用要求不苛刻的阿卡波糖固体口服制剂及其制备方法。本发明通过以下技术方案实现：

一方面，本发明提供了一种阿卡波糖固体口服制剂，其包含阿卡波糖和pH调节剂，当将固体口服制剂配制成含阿卡波糖50mg/ml的水溶液时测得药液的pH在5.0-6.5的范围，优选在5.5-6.0的范围。

在一些实施方案中，所述pH调节剂选自由无机酸：盐酸、硫酸、磷酸、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾；有机酸：醋酸、枸橼酸、乳酸、酒石酸、琥珀酸、苹果酸、抗坏血酸；缓冲剂：醋酸与醋酸钠、磷酸二氢钠或磷酸二氢钾与氢氧化钠、苯二甲酸氢钾与氢氧化钠、枸橼酸与磷酸氢二钠或磷酸氢二钾；磷酸氢二钾或钠与磷酸二氢钾或钠组成的组。

在一些实施方案中，所述固体口服制剂为片剂、胶囊、颗粒剂、散剂。

一方面，本发明提供了一种阿卡波糖固体口服制剂，按重量百分比计包含：阿卡波糖24%-60%、pH调节剂0.01%-5%、填充剂或/和崩解剂35%-75%、粘合剂0-5%、润滑剂助流剂0-5%，所述固体口服制剂的pH在5.0-6.5的范围，优选在5.5-6.0的范围。

优选地，本发明提供了一种阿卡波糖固体口服制剂，按重量百分比计包含：阿卡波糖30%-40%、pH调节剂0.1%-1%、填充剂或/和崩解剂55%-65%、粘合剂0-2%和润滑剂助流剂0.5%-2%，所述固体口服制剂的pH在5.0-6.5的范围，优选在5.5-6.0的范围。

在一些实施方案中，所述填充剂选自由淀粉、预胶化淀粉、可压性淀粉、甘露醇、木糖醇、微晶纤维素、低聚果糖、低聚半乳糖、低聚木糖、低聚异麦芽糖、大豆低聚糖、山梨醇组成的组。

在一些实施方案中，所述崩解剂选自由干淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯比咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙组成的组。

在一些实施方案中，所述粘合剂选自由聚维酮、阿拉伯胶、淀粉浆、聚乙二醇、纤维素衍生物如甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠组成的组。

在一些实施方案中，润滑剂助流剂选自由硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、山嵛酸甘油酯、硬脂酸、聚乙二醇、滑石粉、二氧化硅组成的组。

在一些实施方案中，所述pH调节剂选自由无机酸：盐酸、硫酸、磷酸、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾；有机酸：醋酸、枸橼酸、乳酸、酒石酸、琥珀酸、苹果酸、抗坏血酸；缓冲剂：醋酸与醋酸钠、磷酸二氢钠或磷酸二氢钾与氢氧化钠、苯二甲酸氢钾与氢氧化钠、枸橼酸与磷酸氢二钠或磷酸氢二钾；磷酸氢二钾或钠与磷酸二氢钾或钠组成的组。

另一方面，本发明提供了一种制备上述阿卡波糖固体口服制剂的方法，其包括：

（1）将pH调节剂加入水或不同浓度乙醇溶液中溶解；

（2）向步骤（1）中得到的溶液加入阿卡波糖原料；

（3）将步骤（2）得到的溶液干燥除去溶剂；

（4）将步骤（3）得到的原料加入填充剂或/和崩解剂混合均匀；

（5）加入润滑剂助流剂混合均匀，压片或装胶囊或装袋。

在一些实施方案中，所述润湿剂为30%或50%乙醇。

在一些实施方式中，所述干燥除去溶剂通过喷雾干燥的方式进行。

另一方面，本发明提供了一种制备上述阿卡波糖固体口服制剂的方法，其包括：

（1）将pH调节剂加入水或不同浓度乙醇溶液溶解，备用；或将pH调节剂、粘合剂加入水或不同浓度乙醇溶液溶解，备用；

（2）将阿卡波糖原料与填充剂或/和崩解剂混合均匀，加入步骤（1）溶液，湿法制粒；

（3）干燥除去溶剂，整粒；

（4）加入润滑剂助流剂，混合均匀，压片、装胶囊或装袋。

在一些实施方案中，所述润湿剂为30%-60%乙醇。

在一些实施方式中，所述干燥除去溶剂通过流化床进行。

另一方面，本发明提供了一种制备上述阿卡波糖固体口服制剂的方法，其包括：

（1）将pH调节剂加入水或不同浓度乙醇溶液溶解，备用；或将pH调节剂、粘合剂加入水或不同浓度乙醇溶液溶解，备用；

（2）将填充剂或/和崩解剂混合均匀，加入粘合剂溶液，湿法制粒，干燥，整粒；

（3）加入阿卡波糖混合均匀；

（4）加入润滑剂助流剂，混合均匀，压片、装胶囊或装袋。

在一些实施方案中，所述润湿剂为20%乙醇。

另一方面，本发明提供了一种如上所述的阿卡波糖固体口服制剂在制备治疗糖尿病的药物中的用途。

与现有技术相比，本发明具有以下有益的技术效果：

本发明产品稳定性更好，生产、使用成本更低，具体表现为：1、本发明产品对水分的敏感性降低，生产过程无需控制环境湿度在40%以下；成品水分也无需控制低水分，按固体口服制剂常规控制即可。2、本品包材可采用低成本的对水分阻隔性差的材料，如PVC，而不需采用双铝包装、阿克拉高阻隔性复合包材、带干燥剂的包装。3、本品贮存条件可采用室温条件，不需特意指明阴凉、干燥条件，且有效期大大延长。4、本发明制剂可采用国产原料进行生产，成本更低。

附图说明

图1为高温水解时不同来源原料药杂质I的增长趋势曲线图。

图2为杂质I随pH的增长趋势曲线图。

图3为国产阿卡波糖原料药在90℃水浴8小时后测定的HPLC图。

图4为进口阿卡波糖原料药在90℃水浴8小时后测定的HPLC图。

图5为国产阿卡波糖原料药调pH为5.9后90℃水浴8小时后测定的HPLC图。

具体实施方式

下面结合实施案例来进一步描述本发明。该实施案例只是为了对本发明进行举例说明，不是对本发明进行限制。实施例中使用的材料和试剂均为普通市售产品。

本发明针对影响阿卡波糖制剂产品稳定性问题进行了大量的实验，通过大量的实验数据以及进一步对影响贮藏、货架期的问题进行深入、细致的研究后，创造性地发现了影响阿卡波糖制剂产品稳定性的真正原因，并提供了一系列切实可行的解决方案。

实验例1：

根据ICH指导原则和中国药典2020版四部药品稳定性研究指导原则，影响因素试验及强制降解试验是研究药物降解杂质的降解途径的主要手段，结合阿卡波糖制剂工艺及贮藏过程可能涉及的因素分析，温度、水分是导致产品稳定性的主要原因，因此，取两个不同供应商提供的原料药，其中，国产原料药供应商代表：河北华荣，批号：04160903；进口原料：韩国CKD Bio，批号：BAE003A，分别加水溶解后（浓度：20mg/ml）高温90℃水浴8小时，检查溶液颜色变化，并检测有关物质。两个原料药供应商一个为进口原料药，另一个为国内生产规模较大的阿卡波糖原料药供应商，两家供应商提供的原料药检测结果均符合EP10.0、USP43-NF38及中国药典2020。

有关物质的检测方法采用液相色谱法，具体色谱条件如下：

取本品适量，精密称定，加水溶解并稀释制成每lml中约含20mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取1ml，置100ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液；照高效液相色谱法试验，用氨基键合硅胶（Thermo APS-2 HYPERSIL色谱柱，4mm×250mm，5μm或效能相当的色谱柱）为填充剂；以磷酸盐缓冲液（取磷酸二氢钾600mg与无水磷酸氢二钠279mg，加水溶解并稀释至1000ml)-乙腈（25 ：75）为流动相；流速为每分钟2.0ml；检测波长为210nm；柱温35°C。精密量取供试品溶液与对照溶液各10µl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2.8倍。供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，按乘以校正因子的主成分自身对照法计算杂质含量，均应符合表中相应限度规定(参见表1)。含量小于0.05%的杂质峰忽略不计。测定结果参见图3和图4。高温水解试验结果如表2所示：

根据以上结果可知，阿卡波糖原料pH对稳定性有明显影响，进口原料pH更低，稳定性更好。

实验例2：

根据上述结果，对比不同供应商原料药的检测结果及稳定性情况，相同浓度阿卡波糖溶液的pH测定结果，将国产阿卡波糖原料药的溶液pH调节成与进口阿卡波糖溶液相同的pH，重新进行高温水解破坏试验（结果如表3和图5所示）。分别于高温破坏2小时、4小时、8小时取样检测有关物质，并绘制高温水解时不同来源原料药杂质I的增长趋势曲线图（参见图1）。

根据上述结果可知，当国产原料药水溶液（20mg/ml）pH调节为进口原料药水溶液的pH后，经高温90℃水解8h，杂质I、IV、未知单杂及总杂的降解幅度与进口原料药基本相同。

如图1所示，当国产原料药水溶液不进行pH调节，其杂质I随高温破坏时间延长的增长幅度远大于pH调节后溶液的杂质增长幅度；国产原料药水溶液调节pH与进口原料药水溶液pH一致时杂质I的增长趋势线与进口原料药杂质I的降解趋势线基本重合。

根据以上结果可知，将国产原料药pH降低，国产原料药降解明显降低，杂质I生成显著减少，同进口原料药基本一致。

实验例3：

鉴于各国官方药典收载的阿卡波糖原料药质量标准中阿卡波糖原料药的酸碱度均为pH5.5~pH7.5，设计如下试验进一步确认原料药稳定的pH范围，具体步骤如下：

将上述配制的溶液分别置于90℃水浴加热8小时，用实验例1中的检测方法进行有关物质的检测，结果如下表6所示：

根据上述表6结果，绘制杂质I随pH的增长趋势曲线图，结果如图2所示。

根据上述结果，随着溶液pH逐渐由pH6.9下降至pH5.0，经过90℃高温降解8小时，杂质I的检出量由3.47%下降至0.19%、杂质IV的检出量由0.54%下降至0.33%，总杂由4.47%下降至0.83%。可见原料药的酸碱度不同显著影响制剂产品的稳定性，并进一步影响药物的货架期及贮藏条件。

实验例4：

采用国产供应商（酸碱度检测结果：6.9）及进口供应商（酸碱度检测结果：5.9）提供的阿卡波糖原料药，按如下处方及工艺制备阿卡波糖片F7及F8。

制备工艺：

参考GLUCOBAY^®的制备工艺，先将阿卡波糖（进口原料药或国产原料药，来源同实施例1）与二氧化硅用80目筛等量递加法手工过筛5次，放入高速湿法混合制粒机中混合1min，再加入玉米淀粉混合1min，然后加入微晶纤维素混合3min，最后加入硬脂酸镁过筛混合2min。混合参数：搅拌桨转速：200rpm；剪切到转速：300rpm。旋转压片机压片，得到的样品批号为：F7（对应使用进口原料药的样品）及F8（对应使用国产原料药的样品）。F7及F8采用铝塑泡罩外加铝箔袋包装。

F7和F8同时与国产上市仿制药、拜耳地产化产品等按中国药典2020版四部水分测定法进行卡氏水分检测及0天有关物质检测。然后，上述样品F7和F8分别于高温60℃放置30天，检测有关物质（检测方法参见实验例1），同时与国产上市仿制药、拜耳地产化产品进行相同条件的影响因素考察。结果如表8和表9所示。

由上述结果可知，国产原料药（酸碱度：pH6.9）制备的阿卡波糖片稳定性最差，高温60℃放置30天，杂质I及总杂与0天相比分别增长了0.99%及1.07%；国内上市仿制药的稳定性虽略优于F7，但稳定性明显低于拜耳地产化产品、德国进口参比制剂及用进口原料药制备的处方F8的稳定性；进口原料药（酸碱度：pH5.9）制备的处方F8的杂质I及总杂的增长幅度最小，即稳定性最好。

为了解决采用国产原料制备的阿卡波糖片稳定性问题，结合以上研究，采用如下方案解决了该问题，制备了一种稳定的阿卡波糖固体口服制剂。

固体口服剂型：

片剂、胶囊、颗粒剂、散剂。

辅料：

填充剂：淀粉、预胶化淀粉、可压性淀粉、甘露醇、木糖醇、微晶纤维素、低聚果糖、低聚半乳糖、低聚木糖、低聚异麦芽糖、大豆低聚糖、山梨醇；

崩解剂：干淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯比咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙；

粘合剂：聚维酮、阿拉伯胶、淀粉浆、聚乙二醇、纤维素衍生物，包括：甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠等；

润湿剂：水、不同浓度乙醇；

润滑剂助流剂：硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、山嵛酸甘油酯、硬脂酸、聚乙二醇、滑石粉、二氧化硅；

pH调节剂：无机酸：盐酸、硫酸、磷酸、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾；有机酸：醋酸、枸橼酸、乳酸、酒石酸、琥珀酸、苹果酸、抗坏血酸；

缓冲剂：醋酸与醋酸钠、磷酸二氢钠或磷酸二氢钾与氢氧化钠、苯二甲酸氢钾与氢氧化钠、枸橼酸与磷酸氢二钠或磷酸氢二钾；磷酸氢二钾或钠与磷酸二氢钾或钠。

制备工艺：

工艺1：取阿卡波糖原料（河北华荣，批号：04160903），加入pH调节剂水溶液、不同浓度乙醇溶液，干燥除去溶剂，使所得原料pH在5.0-6.5范围内，最优在5.5-6.0，将该原料加入辅料，混合，压片或装胶囊或装袋。终产品pH（配成含阿卡波糖50mg/ml溶液）在5.0-6.5范围内，最优在5.5-6.0。

工艺2：将pH调节剂加入水或不同浓度乙醇溶液溶解，备用，或将pH调节剂、粘合剂加入水或不同浓度乙醇溶液溶解，备用；将阿卡波糖同填充剂/崩解剂混合均匀，加入上述溶液，湿法制粒，干燥除去溶剂，整粒，再加入润滑剂助流剂，混合均匀，压片、装胶囊或装袋，制得阿卡波糖固体制剂。加入pH调节剂的量为使终产品pH（配成含阿卡波糖50mg/ml溶液）在5.0-6.5范围内，最优在5.5-6.0。

工艺3：将pH调节剂加入水或不同浓度乙醇溶液溶解，备用，或将pH调节剂、粘合剂加入水或不同浓度乙醇溶液溶解，备用；将填充剂/崩解剂混合均匀，加入上述溶液，湿法制粒，干燥除去溶剂，整粒，加入阿卡波糖原料混合均匀，再加入润滑剂助流剂，混合均匀，压片、装胶囊或装袋，制得阿卡波糖固体制剂。加入pH调节剂的量为使终产品pH（配成含阿卡波糖50mg/ml溶液）在5.0-6.5范围内，最优在5.5-6.0。

样品1-5：

注：*pH缓冲对（如磷酸二氢钾+氢氧化钠）的配制可参考中国药典2020版、美国药典（USP43-NF38）、欧洲药典（EP10.0）进行配制；**pH检测方法：取阿卡波糖喷干粉，加水制成含阿卡波糖50mg/ml的溶液，按中国药典方法检测药液pH值。

制备工艺：将pH调节剂加入水或不同浓度乙醇溶液溶解，加入阿卡波糖溶解，喷雾干燥得阿卡波糖粉，pH范围为5.5-6.5，加入填充剂/崩解剂混合均匀，再加入润滑剂助流剂，混合均匀，压片或装胶囊或直接袋装，做成片剂、胶囊剂、颗粒剂或散剂。

样品6-10：

注：*pH缓冲对（如磷酸二氢钠+磷酸氢二钠）的配制可参考中国药典、美国药典、欧洲药典进行配制；**pH检测方法：取阿卡波糖片/胶囊内容物/散/颗粒，加水制成含阿卡波糖50mg/ml的溶液，若为混悬液则进行过滤去除不容物，按中国药典方法检测药液pH值。

样品6制备工艺：将pH调节剂加入水或不同浓度乙醇溶液溶解，备用；将阿卡波糖原料同填充剂/崩解剂混合均匀，加入上述溶液，湿法制粒，流化床干燥，再加入润滑剂助流剂，混合均匀，压片、装胶囊或装袋。

样品7-10制备工艺：将pH调节剂、粘合剂加入水或不同浓度乙醇溶液溶解，备用；将阿卡波糖原料同填充剂/崩解剂混合均匀，加入上述溶液，湿法制粒，流化床干燥，再加入润滑剂助流剂，混合均匀，压片、装胶囊或装袋。

样品11-15：

注：*pH缓冲对（如磷酸二氢钠+磷酸氢二钠）的配制可参考中国药典、美国药典、欧洲药典进行配制；**pH检测方法：取阿卡波糖片/胶囊内容物/散/颗粒，加水制成含阿卡波糖50mg/ml的溶液，若为混悬液则进行过滤去除不容物，按中国药典方法检测药液pH值。

样品11-14制备工艺：将pH调节剂、粘合剂加入水或不同浓度乙醇溶液溶解，备用；将阿卡波糖同填充剂/崩解剂混合均匀，加入上述溶液，湿法制粒，流化床干燥，再加入润滑剂助流剂，混合均匀，压片、装胶囊或装袋。

样品15制备工艺：将pH调节剂加入水或不同浓度乙醇溶液溶解，备用；将阿卡波糖同填充剂/崩解剂混合均匀，加入上述溶液，湿法制粒，流化床干燥，再加入润滑剂助流剂，混合均匀，压片、装胶囊或装袋。

样品16-20：

注：*pH缓冲对（如苯二甲酸氢钾+氢氧化钠）的配制可参考中国药典、美国药典、欧洲药典进行配制；**pH检测方法：取阿卡波糖片/胶囊内容物/散/颗粒，加水制成含阿卡波糖50mg/ml的溶液，若为混悬液则进行过滤去除不容物，按中国药典方法检测药液pH值。

样品16-18制备工艺：将pH调节剂、粘合剂加入水或不同浓度乙醇溶液溶解，备用；将填充剂/崩解剂混合均匀，加入上述溶液，湿法制粒，干燥，整粒，加入阿卡波糖原料混合均匀，再加入润滑剂助流剂，混合均匀，压片、装胶囊或装袋。

样品19制备工艺：将pH调节剂、粘合剂加入水或不同浓度乙醇溶液溶解，备用；将填充剂/崩解剂混合均匀，加入上述溶液，湿法制粒，干燥，整粒，加入阿卡波糖原料混合均匀，再加入润滑剂助流剂，混合均匀，装袋。

样品20制备工艺：将pH调节剂加入水或不同浓度乙醇溶液溶解，备用；将填充剂/崩解剂混合均匀，加入上述溶液，湿法制粒，干燥，整粒，加入阿卡波糖原料混合均匀，再加入润滑剂助流剂，混合均匀，压片、装胶囊或装袋。

效果例1：

将样品1-20制备的制剂，采用铝箔袋密封包装，于60℃条件下放置10天，HPLC检测杂质I含量变化（检测方法参见实验例1），其中市售的RLD-拜唐苹作为参比制剂。结果如下表10。

由以上结果可知，各样品杂质I增长幅度同参比制剂基本一致，明显小于未处理原料。

效果例2：

将样品1制备的片剂，采用铝塑泡罩包装，在中间条件（30℃±2℃/ RH 65±5%）下放置，其有关物质结果如下表。

根据以上数据可知，除杂质I和总杂外，其他杂质无明显变化。根据以上数据拟合杂质I和总杂的线性方程，并根据方程预测杂质超限时间，结果如下表。

根据以上结果可知，本品在中间试验条件下有关物质超限时间约为89.7个月（7.47年）。

由以上结果可知，本发明产品在防潮性较差的PVC/Al泡罩包装、室温贮存条件下有效期可达7年。

以上举例以及描述是为了方便该技术领域的其他技术人员能对该发明进行理解以及使用，同时对该领域比较熟悉的技术人员以及研究学者可以根据自己的理解对这些实施案例作出修改以便提高效果降低成本。因此本发明包括但不限于以上实施案例，该技术领域内其他技术人员根据本发明的提供内容，在不脱离本发明的范畴内所进行的修改和改进都在本发明的保护范围之内。

Claims (16)

1.阿卡波糖固体口服制剂，其特征在于，按重量百分比计包含：阿卡波糖24%-60%、pH调节剂0.01%-5%、填充剂或/和崩解剂35%-75%、粘合剂0-5%、润滑剂助流剂0-5%，所述固体口服制剂的pH在5.0-6.0的范围，所述固体口服制剂的pH为当阿卡波糖固体口服制剂配制成含阿卡波糖50mg/ml的水溶液时测得的药液的pH。

2.根据权利要求1所述的制剂，所述pH在5.5-6.0的范围。

3.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于，按重量百分比计包含：阿卡波糖30%-40%、pH调节剂0.1%-1%、填充剂或/和崩解剂55%-65%、粘合剂0-2%和润滑剂助流剂0.5%-2%，所述固体口服制剂的pH在5.0-6.0的范围。

4.根据权利要求3所述的制剂，所述pH在5.5-6.0的范围。

5.根据权利要求1-4中任一项所述的制剂，其特征在于，所述pH调节剂选自由无机酸：盐酸、硫酸、磷酸、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾；有机酸：醋酸、枸橼酸、乳酸、酒石酸、琥珀酸、苹果酸、抗坏血酸；缓冲剂：醋酸与醋酸钠、磷酸二氢钠或磷酸二氢钾与氢氧化钠、苯二甲酸氢钾与氢氧化钠、枸橼酸与磷酸氢二钠或磷酸氢二钾、磷酸氢二钾或钠与磷酸二氢钾或钠组成的组。

6.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述填充剂选自由淀粉、预胶化淀粉、可压性淀粉、甘露醇、木糖醇、微晶纤维素、低聚果糖、低聚半乳糖、低聚木糖、低聚异麦芽糖、大豆低聚糖、山梨醇组成的组。

7.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述崩解剂选自由干淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯比咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙组成的组。

8.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述粘合剂选自由聚维酮、阿拉伯胶、淀粉浆、聚乙二醇、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠组成的组，所述润滑剂助流剂选自由硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、山嵛酸甘油酯、硬脂酸、聚乙二醇、滑石粉、二氧化硅组成的组。

9.根据权利要求1-4中任一项所述的制剂，其特征在于，所述固体口服制剂为片剂、胶囊、颗粒剂或散剂。

10.制备权利要求9所述的阿卡波糖固体口服制剂的方法，其包括：

（1）将pH调节剂加入水或不同浓度乙醇溶液中溶解；

（2）向步骤（1）中得到的溶液加入阿卡波糖原料；

（3）将步骤（2）得到的溶液干燥除去溶剂；

（4）将步骤（3）得到的原料加入填充剂或/和崩解剂混合均匀；

（5）加入润滑剂助流剂混合均匀，压片或装胶囊或装袋。

11.根据权利要求10所述的方法，其特征在于，所述干燥除去溶剂通过喷雾干燥的方式进行。

12.制备权利要求9所述的阿卡波糖固体口服制剂的方法，其包括：

（1）将pH调节剂加入水或不同浓度乙醇溶液溶解，备用；或将pH调节剂、粘合剂加入水或不同浓度乙醇溶液溶解，备用；

（2）将阿卡波糖原料与填充剂或/和崩解剂混合均匀，加入步骤（1）溶液，湿法制粒；

（3）干燥除去溶剂，整粒；

（4）加入润滑剂助流剂，混合均匀，压片、装胶囊或装袋。

13.根据权利要求12所述的方法，其特征在于，所述干燥除去溶剂通过流化床进行。

14.制备权利要求9所述的阿卡波糖固体口服制剂的方法，其包括：

（1）将pH调节剂加入水或不同浓度乙醇溶液溶解，备用；或将pH调节剂、粘合剂加入水或不同浓度乙醇溶液溶解，备用；

（2）将填充剂或/和崩解剂混合均匀，加入粘合剂溶液，湿法制粒，干燥，整粒；

（3）加入阿卡波糖混合均匀；

（4）加入润滑剂助流剂，混合均匀，压片、装胶囊或装袋。

15.权利要求1-9任一项所述的阿卡波糖固体口服制剂在制备治疗糖尿病的药物中的用途。

16.权利要求10-14任一项所述制备方法得到的阿卡波糖固体口服制剂在制备治疗糖尿病的药物中的用途。

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