CN104693250A - 从含有阿卡波糖的溶液中提纯阿卡波糖的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明为从含有阿卡波糖的溶液中提纯阿卡波糖的方法,解决在阿卡波糖生产过程中如何有效控制并降低杂质A的含量的问题。阿卡波糖酸性洗脱液的中和在弱碱性离子交换柱上进行,操作简便,同时避免了以往采用碱溶液中和或采用静态树脂中和过程产生的局部过碱使阿卡波糖A组分异常增加的发生。具体操作过程包括有阿卡波糖的溶液通过弱酸溶液处理得到含阿卡波糖的滤液过弱酸离子交换柱,以弱碱性树脂中和,接着以强酸性树脂分离纯化,再经纳滤膜浓缩、喷雾干燥等一系列过程,最终得到A组分含量低于0.6%的阿卡波糖成品。本发明分离过程简单,有效控制阿卡波糖粗品中A组分的含量,避免了单独分离A组分的过程,大大提高了总收率,适合工业化生产。
Description
技术领域:
本发明与阿卡波糖生产方法有关,尤其与从含有阿卡波糖的溶液生产A组分含量低的阿卡波糖的方法有关。
背景技术:
阿卡波糖(Acarbose )是一种α-葡萄糖酶抑制剂,口服控制II型糖尿病患者的餐后血糖上升。阿卡波糖由犹他游动放线菌(Actinoplanes utahensis)发酵产生、通过离子交换树脂分离纯化而得。在阿卡波糖工业化生产中,杂质A(impurity A )是阿卡波糖的同分异构体,结构和性质与阿卡波糖极为接近,通过离子交换层析过程很难分离,2010版中国药典规该杂质不大于1.5% 。而美国药典USP35-NF30、欧洲药典EP8.0和英国药典BP201均要求杂质A的含量小于0.6%。因此,在阿卡波糖生产过程中如何有效控制并降低杂质A的含量,是生产阿卡波糖原料药(特别是高端市场)的一个重要环节。阿卡波糖和组分A的结构式如下:
组分A。
中国专利CN101008025A ,CN 102603822 B,CN1521176A ,CN102140485A等多篇专利均提到了一种提高阿卡波糖纯度的方法。在这些过程中,无一例外地均涉及不同树脂吸附阿卡波糖,再通过盐酸洗脱,洗脱液中和的过程。在中和过程,采用碱溶液中和或采用弱碱性树脂静态中和的方式(在树脂处理方式中,树脂破损率高,批耗大),均容易产生局部过碱,导致A组分异常增加。因此,在阿卡波糖提取过程中寻找一个可替代的方法,降低杂质A的含量,就成了生产控制的关键。
发明内容
本发明的目的是提供一种产品中杂质组分A的含量低,收率高的从含有阿卡波糖的溶液中提纯阿卡波糖的方法。
本发明是这样实现的:
从含有阿卡波糖的溶液中提纯阿卡波糖的方法,包括如下步骤:
a用弱酸溶液调节含有阿卡波糖的溶液pH 4.0~5.0,然后通过常用的固液分离方式得到含有阿卡波糖的滤液,
b将滤液过弱酸性H+型离子交换柱,流量控制在0.5~2.0倍柱体积/小时,上柱完毕后,用纯化水1.0~2.0倍柱体积顶洗,过柱液采用弱碱性离子交换树脂中和至pH 4.0~5.0,
c中和液过强酸性树脂柱H+型离子交换柱进行粗提,流量控制在1.0~2.0倍柱体积/小时,上柱完毕后,用0.1-0.5mol/L的盐酸洗脱,收集含有阿卡波糖的洗脱液,用弱碱性离子交换树脂中和至pH 4.0~5.0,
d中和液过强酸性树脂柱H+型离子交换柱进行层析,流量控制在0.5~1.5倍柱体积/小时,上柱完毕后,用0.1-0.5mol/L的盐酸洗脱收集含有阿卡波糖的洗脱液,用弱碱性离子交换树脂中和至pH 5.5~6.5,
e 中和液经纳滤膜浓缩,经0.2m陶瓷滤膜过滤,喷雾干燥或冷冻干燥得到A组分含量低于0.6%的阿卡波糖成品。
所述含有阿卡波糖的溶液包括各种生产阿卡波糖的发酵液或阿卡波糖粗品。
步骤a的弱酸溶液为磷酸、亚硫酸、草酸、醋酸、乳酸和柠檬酸溶液中之一。
步骤b、步骤c和步骤d中的弱碱性离子交换树脂为碳酸根CO3 -2型。
本发明首先采用弱酸将含有阿卡波糖的溶液调节为偏酸性,可以防止出现阿卡波糖异构化为A组分;同时,经过如此的处理,平衡了发酵液中的一些其它碱性物质,在后期弱碱性树脂中和过程不会出现系统pH偏高的情况。阿卡波糖酸性洗脱液的中和在弱碱性离子交换柱上进行,弱碱性树脂被处理为CO3 -2型,洗脱液中H+与CO3 -2反应形成CO2,溶液系统始终保持中性,避免了局部过碱的发生,不会发生阿卡波糖转化为A组分的问题。产品中A组分低于0.6%。由于该过程为动态处理,操作简便,避免了附加分离A组分的过程,提高了总收率,更加适合大规模工业化生产。
具体实施方式
下面的实施例将说明本发明的优选的实施例,但没有限制本发明的范围的意思。
实施例1
准备含阿卡波糖212.0克的发酵液50升,其中A杂质含量1.25%(外标法,相对于阿卡波糖),用40%(v/v)醋酸酸溶液调节pH 4.5,板框过滤得到含有阿卡波糖的滤液,过装有DK110(H+型)的离子交换柱,流量控制在1.5倍柱体积/小时,上柱完毕后,用纯化水顶洗1.5体积,接着过柱液采用D301(CO3 -2型)弱碱性树脂柱中和至pH 4.0,中和液过CT151强酸性树脂(H+型)柱离子交换柱进行粗提,流量分别控制在1.1倍柱体积/小时,上柱完毕后,用0.4mol/L的盐酸洗脱,收集含有阿卡波糖的流出液,用D301(CO3 -2型)弱碱性树脂中和至pH 4.5,接着中和液过PT151(H+型)强酸性树脂柱离子交换柱进行层析,流量分别控制在0.9倍柱体积/小时,上柱完毕后,用0.2mol/L的盐酸洗脱收集含有A组分低于0.6%的阿卡波糖流出液,用D301(CO3 -2型)弱碱性树脂中和至pH 5.9,洗脱液经纳滤膜浓缩,经0.2μ陶瓷滤膜过滤,喷雾干燥或冷冻干燥得到阿卡波糖成品,经高效液相色谱法检测,阿卡波糖成品中A组分含量为0.46%,总收率为74.0%。
实施例2
准备含阿卡波糖304.0克的发酵液,其中A杂质含量0.85%(外标法,相对于阿卡波糖),用草酸调节pH 4.0,板框过滤得到含有阿卡波糖的滤液,过装有DK110(H+型)的离子交换柱,流量控制在1.0倍柱体积/小时,上柱完毕后,用纯化水顶洗1.2体积,接着过柱液采用D301(CO3 -2型)弱碱性树脂柱中和至pH 4.6,中和液过CT151强酸性树脂(H+型)柱离子交换柱进行粗提,流量分别控制在1.3倍柱体积/小时,上柱完毕后,用0.4mol/L的盐酸洗脱,收集含有阿卡波糖的流出液,用D301(CO3 -2型)弱碱性树脂中和至pH 4.8接着中和液过PT151(H+型)强酸性树脂柱离子交换柱进行层析,流量分别控制在0.7倍柱体积/小时,上柱完毕后,用0.15mol/L的盐酸洗脱收集含有A组分低于0.6%的阿卡波糖流出液用D301(CO3 -2型)弱碱性树脂中和至pH 6.0,洗脱液经纳滤膜浓缩,经0.2μ陶瓷滤膜过滤,喷雾干燥或冷冻干燥得到阿卡波糖成品,经高效液相色谱法检测,阿卡波糖成品中A组分含量为0.37%,总收率为78.2%。
实施例3
准备含阿卡波糖250.4克的发酵液,其中A杂质含量0.98%(外标法,相对于阿卡波糖),用40%乳酸(v/v)调节pH 5.0,板框过滤得到含有阿卡波糖的滤液,过装有DK110(H+型)的离子交换柱,流量控制在0.9倍柱体积/小时,上柱完毕后,用纯化水顶洗1.9体积,接着过柱液采用A845(CO3 -2型)弱碱性树脂柱中和至pH 4.2,中和液过CT151强酸性树脂(H+型)柱离子交换柱进行粗提,流量分别控制在1.3倍柱体积/小时,上柱完毕后,用0.36mol/L的盐酸洗脱,收集含有阿卡波糖的流出液,用A845(CO3 -2型)弱碱性树脂中和至pH 4.7接着中和液过PT151(H+型)强酸性树脂柱离子交换柱进行层析,流量分别控制在0.8倍柱体积/小时,上柱完毕后,用0.12mol/L的盐酸洗脱收集含有A组分低于0.6%的阿卡波糖流出液用A845(CO3 -2型)弱碱性树脂中和至pH 5.8,洗脱液经纳滤膜浓缩,经0.2μ陶瓷滤膜过滤,喷雾干燥或冷冻干燥得到阿卡波糖成品,经高效液相色谱法检测,阿卡波糖成品中A组分含量为0.41%,总收率为75.8%。
实施例4
准备含阿卡波糖150.4克的粗品溶液,其中A杂质含量0.75%(外标法,相对于阿卡波糖),用20%(v/v)磷酸调节pH 4.0~5.0,溶液过CT151强酸性树脂(H+型)柱离子交换柱进行粗提,流量分别控制在1.6倍柱体积/小时,上柱完毕后,用0.48mol/L的盐酸洗脱,收集含有阿卡波糖的流出液,用A845(CO3 -2型)弱碱性树脂中和至pH 4.1,接着中和液过PT151(H+型)强酸性树脂柱离子交换柱进行层析,流量分别控制在0.6倍柱体积/小时,上柱完毕后,用0.19mol/L的盐酸洗脱收集含有A组分低于0.6%的阿卡波糖流出液用A845(CO3 -2型)弱碱性树脂中和至pH 5.7,洗脱液经纳滤膜浓缩,经0.2μ陶瓷滤膜过滤,喷雾干燥或冷冻干燥得到阿卡波糖成品,经高效液相色谱法检测,阿卡波糖成品中A组分含量为0.33%,总收率为85.3%。
以上分离过程采用的树脂由英国漂莱特公司(中国)生产。
Claims (5)
1.从含有阿卡波糖的溶液中提纯阿卡波糖的方法,包括如下步骤:
a.用弱酸溶液调节含有阿卡波糖的溶液pH 4.0~5.0,然后通过常用的固液分离方式得到含有阿卡波糖的滤液,
b.将滤液过弱酸性H+型离子交换柱,流量控制在0.5~2.0倍柱体积/小时,上柱完毕后,用纯化水1.0~2.0倍柱体积顶洗,过柱液采用弱碱性离子交换树脂中和至pH 4.0~5.0,
c.中和液过强酸性树脂柱H+型离子交换柱进行粗提,流量控制在1.0~2.0倍柱体积/小时,上柱完毕后,用0.1-0.5mol/L的盐酸洗脱,收集含有阿卡波糖的洗脱液,用弱碱性离子交换树脂中和至pH 4.0~5.0,
d.中和液过强酸性树脂柱H+型离子交换柱进行层析,流量控制在0.5~1.5倍柱体积/小时,上柱完毕后,用0.1-0.5mol/L的盐酸洗脱收集含有阿卡波糖的洗脱液,用弱碱性离子交换树脂中和至pH 5.5~6.5,
f.中和液经纳滤膜浓缩,经0.2m陶瓷滤膜过滤,喷雾干燥或冷冻干燥得到A组分含量低于0.6%的阿卡波糖成品。
2.根据权利要求1的方法,其特征在于所述含有阿卡波糖的溶液包括各种生产阿卡波糖的发酵液或阿卡波糖粗品。
3.根据权利要求1或2的方法,其特征在于步骤a.的弱酸溶液为磷酸、亚硫酸、草酸、醋酸、乳酸和柠檬酸溶液中之一。
4.根据权利要求1或2的方法,其特征在于步骤b、步骤c和步骤d中的弱碱性离子交换树脂为碳酸根CO3 -2型。
5.根据权利要求3的方法,其特征在于步骤b、步骤c和步骤d中的弱碱性离子交换树脂为碳酸根CO3 -2型。
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Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN106397506A (zh) * | 2016-08-31 | 2017-02-15 | 杭州中美华东制药有限公司 | 一种高品质阿卡波糖的纯化方法 |
CN108148104A (zh) * | 2017-12-25 | 2018-06-12 | 苏州纳微科技有限公司 | 一种阿卡波糖的分离纯化方法 |
CN108624544A (zh) * | 2017-03-20 | 2018-10-09 | 浙江海正药业股份有限公司 | 阿卡波糖工程菌及其制备方法和应用 |
CN112300229A (zh) * | 2020-11-06 | 2021-02-02 | 苏州第四制药厂有限公司 | 一种从阿卡波糖发酵液中提纯阿卡波糖的方法 |
CN114306258A (zh) * | 2022-03-11 | 2022-04-12 | 天津睿创康泰生物技术有限公司 | 阿卡波糖固体口服制剂及其制备方法 |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2002012256A1 (en) * | 2000-08-07 | 2002-02-14 | Biogal Gyogyszergyar Rt | Method for purification of acarbose |
CN1414003A (zh) * | 2002-07-31 | 2003-04-30 | 浙江德清东立生物发展有限公司 | 一种制备高纯度阿卡波糖的方法 |
CN1521176A (zh) * | 2003-02-13 | 2004-08-18 | 浙江海正药业股份有限公司 | 制备高纯度阿卡波糖的方法 |
CN1554662A (zh) * | 2003-12-19 | 2004-12-15 | 三达膜科技(厦门)有限公司 | 高纯度阿卡波糖的制备方法 |
CN102030786A (zh) * | 2010-11-12 | 2011-04-27 | 丽珠集团新北江制药股份有限公司 | 一种阿卡波糖的制备方法 |
-
2015
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Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2002012256A1 (en) * | 2000-08-07 | 2002-02-14 | Biogal Gyogyszergyar Rt | Method for purification of acarbose |
CN1414003A (zh) * | 2002-07-31 | 2003-04-30 | 浙江德清东立生物发展有限公司 | 一种制备高纯度阿卡波糖的方法 |
CN1521176A (zh) * | 2003-02-13 | 2004-08-18 | 浙江海正药业股份有限公司 | 制备高纯度阿卡波糖的方法 |
CN1554662A (zh) * | 2003-12-19 | 2004-12-15 | 三达膜科技(厦门)有限公司 | 高纯度阿卡波糖的制备方法 |
CN102030786A (zh) * | 2010-11-12 | 2011-04-27 | 丽珠集团新北江制药股份有限公司 | 一种阿卡波糖的制备方法 |
Non-Patent Citations (4)
Title |
---|
"Application of ion exchange to purify acarbose from fermentation broths";Juan F. Rodriguez,et al.;《Biochemical Engineering Journal》;20080515;第40卷(第1期);130–137 * |
"阿卡波糖的生产提取路线比较";王仙菊;《化学工程与装备》;20090131(第1期);94-95、68 * |
JUAN F. RODRIGUEZ,ET AL.: ""Application of ion exchange to purify acarbose from fermentation broths"", 《BIOCHEMICAL ENGINEERING JOURNAL》 * |
王仙菊: ""阿卡波糖的生产提取路线比较"", 《化学工程与装备》 * |
Cited By (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN106397506A (zh) * | 2016-08-31 | 2017-02-15 | 杭州中美华东制药有限公司 | 一种高品质阿卡波糖的纯化方法 |
CN106397506B (zh) * | 2016-08-31 | 2019-06-11 | 杭州中美华东制药有限公司 | 一种高品质阿卡波糖的纯化方法 |
CN108624544A (zh) * | 2017-03-20 | 2018-10-09 | 浙江海正药业股份有限公司 | 阿卡波糖工程菌及其制备方法和应用 |
CN108624544B (zh) * | 2017-03-20 | 2021-08-27 | 浙江海正药业股份有限公司 | 阿卡波糖工程菌及其制备方法和应用 |
CN108148104A (zh) * | 2017-12-25 | 2018-06-12 | 苏州纳微科技有限公司 | 一种阿卡波糖的分离纯化方法 |
CN112300229A (zh) * | 2020-11-06 | 2021-02-02 | 苏州第四制药厂有限公司 | 一种从阿卡波糖发酵液中提纯阿卡波糖的方法 |
CN114306258A (zh) * | 2022-03-11 | 2022-04-12 | 天津睿创康泰生物技术有限公司 | 阿卡波糖固体口服制剂及其制备方法 |
CN114306258B (zh) * | 2022-03-11 | 2022-08-09 | 天津睿创康泰生物技术有限公司 | 阿卡波糖固体口服制剂及其制备方法 |
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