CN1414003A - 一种制备高纯度阿卡波糖的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种制备高纯度阿卡波糖的方法，取阿卡波糖发酵液，升温杀菌，通过初级膜分离系统分离，收集液降温后通过酸调节pH值到酸性后通过阳离子树脂脱盐脱色，再通过阴离子树脂调pH值至中性并脱色后进入一级膜分离系统分离，收集液进入二级膜纯化浓缩系统纯化浓缩，浓缩液通过阴离子树脂调节pH值至中性后通过强酸性大孔树脂吸附阿卡波糖，梯度酸洗后收集纯度为98％以上的纯阿卡波糖液；再通过阴离子树脂将pH值调节为中性后进入三级膜纯化浓缩系统纯化浓缩，干燥后得高纯度阿卡波糖成品。本发明方法采用纳米级系统膜分离技术，结合树脂吸附工艺，提高了阿卡波糖有效成份的提取得率，减少树脂和酸碱的使用量，减少环境污染，降低生产成本，减轻劳动强度，降低能耗。
Description
技术领域
本发明涉及一种阿卡波糖的制备方法，尤其是涉及一种利用膜技术制备高纯度阿卡波糖的方法。
背景技术
阿卡波糖(Acarbose)是一种a-葡萄苷酶抑制剂，分子量为650，可用作口服治疗II型糖尿病的抗糖尿病药物，商品名叫拜糖平。该活性化合物是通过发酵产生，产生菌种为土壤微生物游动放线菌SE50/110或其衍生突变体，阿卡波糖经发酵产生后须从肉汤中分离出来，制成纯品。
阿卡波糖活性化合物在发酵肉汤中含量不高，约1500微克/毫升，目前分离提纯技术都是采用不同的结构的离子树脂对阿卡波糖进行吸附提纯。为此，德国专利说明书2347782号，2719912号和中国专利说明书86108259号等都有描述。德国拜尔公司在中国专利86108259说明书中公开了一种高纯度的阿卡波糖的制备方法，其中含少于10％(按重量计)的糖类次要成分，它是通过柱色谱法分离PH为4-7的经过预提纯的阿卡波糖溶液而制得。该方法为凝胶纯化方法的一种。其中色谱柱含弱酸型阳离子交换剂作为填充材料，所述的交换剂具羧基官能团，并以葡聚糖、琼脂糖和纤维素为基质，交换剂或是由加入了聚酰胺的上述物质衍生而得。该方法提纯后的阿卡波糖的含量增加到至少为90％(按重量计)，糖类次要成分少于10％(按重量计)。
国际上和国内现有生产阿卡波糖的企业对阿卡波糖发酵液的提纯均采用上述离子交换技术进行提纯，采用的方法如图1方框流程图所示，具体为：将阿卡波糖发酵液，升温到90℃杀菌，加入絮凝剂絮凝后通过板框过滤，收集阿卡波糖滤液；用盐酸调节PH值为酸性，连续通过阳离子树脂和阴离子树脂吸附部份色素和无机离子；然后，进行真空低温浓缩和阴离子树脂调PH值到中性，并进行脱色，然后通过大孔树脂吸附阿卡波糖，用稀盐酸或缓冲液洗脱阿卡波糖后进行浓缩，用阴离子树脂调节阿卡波糖浓缩液的PH值至中性，再使用强酸性树脂吸附阿卡波糖，分离洗脱阿卡波糖及同系物，收集高纯度阿卡波糖液，再次用阴离子树脂调节阿卡波糖溶液的PH值为中性后，浓缩，进行喷雾干燥或低温干燥，制得阿卡波糖成品。
该方法在分离过程中存在阿卡波糖有效成份收率低，制备方法成本较高、劳动强度大、能耗大和树脂使用量大、酸碱污染严重等缺点。
利用膜分离技术，尤其是纳米级超滤膜技术，用于分子级物质分离切割是近年来迅速发展起来的一项分离技术。选择不同特性的膜分离系统，在一定的条件下，选择性地将一定分子量范围的同类物质进行截留，大大提高提取物的纯度。日本的住友电工、日东电工、美国的Millpore、Osmonic等公司相继开发了一系列分离膜和膜分离处理系统，供医药、生化等行业各种不同的物质分离要求工艺选用。
发明内容
本发明方法采用纳米级系统膜分离技术，结合树脂吸附工艺，将阿卡波糖从含有残余盐类、有色物质和其它大分子杂质的发酵液中提纯出来，提高阿卡波糖有效成份的提取得率和纯度，减少树脂的使用从而减少了酸碱的使用量，减少环境污染，降低生产成本，节省投资，减轻劳动强度，改善工作环境。
一种制备高纯度阿卡波糖的方法，取阿卡波糖发酵液，升温杀菌后，通过初级膜分离系统，采用膜分离工艺进行处理，收集阿卡波糖液；收集的阿卡波糖液降温后通过酸调节PH值到酸性后通过阳离子树脂脱盐脱色，再通过阴离子树脂调PH值至中性并脱色后进入一级膜分离系统，采用膜分离工艺进行处理，收集液进入二级膜纯化浓缩系统，纯化浓缩，得阿卡波糖浓缩液；阿卡波糖浓缩液通过阴离子树脂调节PH值至中性后通过强酸性大孔树脂吸附阿卡波糖，梯度酸洗后收集纯度为98％以上的纯阿卡波糖液；纯阿卡波糖液通过阴离子树脂将PH值调节为中性后进入三级膜纯化浓缩系统，纯化浓缩，得到高纯度阿卡波糖液；高纯度阿卡波糖液进行干燥后得高纯度阿卡波糖成品。
所述的分离工艺为：阿卡波糖待处理液(包括阿卡波糖发酵液和阿卡波糖液)通过膜系统，分离出90％阿卡波糖后，添加原体积10％体积的水进入待处理液中，再次分离，分离出剩余的50％阿卡波糖后，再添加原体积10％的水进入待处理液中，重复分离，使阿卡波糖膜分离收率达到95％以上。
所述的膜分离系统的采用的膜为无机材料膜，如陶瓷膜、粘土膜、金属膜。
所述的初级膜分离系统采用的膜的截留分子量为100000级。
所述的一级膜分离系统采用的膜的截留分子量为10000至50000级。
所述的膜纯化浓缩系统采用的膜为有机材料膜，如有机纤维素膜、聚砜膜。所述膜的截留分子量为150-300。
通过初级膜分离系统处理发酵液，该系统对阿卡波糖分子无截留，分子截留量在100000级，去除发酵菌丝体及残留的蛋白质等大分子物质。分离膜采用无机材料的非荷电管式对称膜，耐污染使用寿命长。
通过一级膜分离系统处理阿卡波糖液，该系统对阿卡波糖分子无截留，对10000级分子量及以上的色素和大分子截留，收集的阿卡波糖液去除大分子杂质和色素，分离膜采用无机材料的非荷电管式对称膜，耐污染，易于再生。
通过二级膜纯化浓缩系统处理阿卡波糖液，该系统对阿卡波糖分子截留率达到95％以上，对小分子杂质脱除率达到85％以上。分离膜采用有机材料的荷电卷式复合膜，分离膜不易堵塞，易于再生。
通过三级膜纯化浓缩系统处理色谱纯阿卡波糖液，该系统对阿卡波糖分子级截留，对小分子杂质进一步脱除，提高阿卡波糖的纯度。
通过本发明的工艺步骤制备高纯度的阿卡波糖，阿卡波糖提取总收率可以达到50％以上，和原工艺比较收率上升了10％-20％；同时，由于采用了膜分离技术进行分离，取代了一部分采用树脂吸附的工艺流程，提取得率提高，树脂使用量减少，工艺过程中酸碱的使用量减少，有利于控制污染。采用膜系统浓缩取代传统的真空低温浓缩工艺，避免了对阿卡波糖活性成份的破坏，浓缩效率提高，劳动强度下降，能耗也大大降低。
附图说明
图1为现有阿卡波糖提纯方法方框示意图；
图2为本发明阿卡波糖提纯方法方框示意图。
具体实施方式
实施例1
分别取批号020503的500升阿卡波糖发酵液，每毫升发酵液含阿卡波糖1652微克，按照图1和图2所示的现有工艺和本发明工艺进行阿卡波糖纯度为98％以上的生产实施。各级系统参数如下：
生产收率数据结果如下：
| 系统参数 | 材料 | 电性 | 截留分子量 | 品牌 | 类型 | 结构 |
| 初级膜分离系统 | 无机(陶瓷) | 非荷电膜 | 100000 | Millpore(美国) | 管式 | 对称膜 |
| 一级膜分离系统 | 无机(陶瓷) | 非荷电膜 | 50000 | Pall(美国) | 管式 | 对称膜 |
| 二级膜系统分离浓缩系统 | 有机(纤维素) | 荷电膜 | 200 | Osmonic(美国) | 卷式 | 复合膜 |
| 分离小分子并浓缩阿卡波糖系统 | 有机(聚砜) | 荷电膜 | 150-300 | 海德能(日本) | 卷式 | 复合膜 |
| 原工艺流程 | 收率 | 本发明工艺流程 | 收率 |
| 板框过滤 | 91％ | 初级膜分离系统分离 | 97％ |
| 盐酸调PH酸性 | 盐酸调PH酸性 | ||
| 阳离子树脂脱盐脱色 | 92％ | 阳离子树脂脱盐脱色 | 90％ |
| 阴离子树脂调PH脱色 | 100％ | 阴离子树脂调PH脱色 | 100％ |
| 真空低温浓缩 | 100％ | 一级膜分离系统分离 | 97.5％ |
| 阴离子树脂调PH脱色 | 100％ | ||
| 大孔树脂吸附阿卡波糖 | 90％ | ||
| 稀盐酸洗脱阿卡波糖 | 80％ | ||
| 真空低温浓缩洗脱液 | 100％ | 二级膜系统纯化浓缩 | 97％ |
| 阴离子树脂调PH | 100％ | 阴离子树脂调PH | 100％ |
| 强酸性树脂吸附阿卡波糖 | 90％ | 强酸性树脂吸附阿卡波糖 | 90％ |
| 盐酸梯度洗脱阿卡波糖 | 90％ | 盐酸梯度洗脱阿卡波糖 | 90％ |
| 收集高纯度阿卡波糖洗脱液 | 收集高纯度阿卡波糖洗脱液 | ||
| 阴离子树脂调PH | 100％ | 阴离子树脂调PH | |
| 真空浓缩阿卡波糖 | 100％ | ||
| 凝胶纯化 | 92％ | 三级膜系统纯化浓缩 | 90％ |
| 喷雾干燥 | 93％ | 喷雾干燥 | 93％ |
| 总收率 | 41.78％ | 总收率 | 55.96％ |
实施例2
分别取批号020516的500升阿卡波糖发酵液，每毫升发酵液含阿卡波糖1364微克，按照图1和图2所示的现有工艺和本发明工艺进行阿卡波糖纯度为98％以上的生产实施。各级系统参数如下：
生产收率数据结果如下：
| 系统参数 | 材料 | 电性 | 截留分子量 | 品牌 | 类型 | 结构 |
| 初级膜分离系统 | 无机(粘土) | 非荷电膜 | 100000 | Brunswick(美国) | 管式 | 对称膜 |
| 一级膜分离系统 | 无机(玻璃纤维) | 非荷电膜 | 50000 | Pall(美国) | 管式 | 对称膜 |
| 二级膜系统分离浓缩系统 | 有机(纤维素) | 荷电膜 | 200 | Abcor(美国) | 卷式 | 复合膜 |
| 分离小分子并浓缩阿卡波糖系统 | 有机(聚砜) | 荷电膜 | 150-300 | 日东电工(日本) | 卷式 | 复合膜 |
| 原工艺流程 | 收率 | 本发明工艺流程 | 收率 |
| 板框过滤 | 90％ | 初级膜分离系统 | 98％ |
| 盐酸调PH酸性 | 盐酸调PH酸性 | ||
| 阳离子树脂脱盐脱色 | 93％ | 阳离子树脂脱盐脱色 | 91％ |
| 阴离子树脂调PH脱色 | 100％ | 阴离子树脂调PH脱色 | 100％ |
| 真空低温浓缩 | 100％ | 一级膜系统分离 | 98％ |
| 阴离子树脂调PH脱色 | 100％％ | ||
| MN200大孔树脂吸附阿卡波糖 | 91％ | ||
| 稀盐酸洗脱阿卡波糖 | 80％ | ||
| 真空低温浓缩洗脱液 | 100％ | 二级膜系统分离浓缩 | 95％ |
| 阴离子树脂调PH | 100％ | 阴离子树脂调PH | 100％ |
| 强酸性树脂吸附阿卡波糖 | 90％ | 强酸性树脂吸附阿卡波糖 | 90％ |
| 盐酸梯度洗脱阿卡波糖 | 90％ | 盐酸梯度洗脱阿卡波糖 | 90％ |
| 收集高纯度阿卡波糖洗脱液 | 收集高纯度阿卡波糖洗脱液 | ||
| 阴离子树脂调PH | 100％ | 阴离子树脂调PH | |
| 真空浓缩阿卡波糖 | 100％ | ||
| 凝胶纯化 | 92％ | 三级膜系统纯化浓缩 | 98％ |
| 喷雾干燥 | 93％ | 喷雾干燥 | 93％ |
| 总收率 | 42.23％ | 总收率 | 61.29％ |
实施例3
分别取批号020508的500升阿卡波糖发酵液，每毫升发酵液含阿卡波糖1515微克，按照新旧工艺进行阿卡波糖纯度为98％以上的生产实施。各级系统参数如下：
生产收率数据结果如下：
| 系统参数 | 材料 | 电性 | 截留分子量 | 品牌 | 类型 | 结构 |
| 初级膜分离系统 | 无机(金属) | 非荷电膜 | 100000 | 日东电工 | 管式 | 对称膜 |
| 一级膜分离系统 | 无机(陶瓷) | 非荷电膜 | 50000 | Osmonic | 管式 | 对称膜 |
| 二级膜系统分离浓缩系统 | 有机(纤维素) | 荷电膜 | 200 | Osmonic | 卷式 | 复合膜 |
| 分离小分子并浓缩阿卡波糖系统 | 有机(聚砜) | 荷电膜 | 150-300 | Osmonic | 卷式 | 复合膜 |
| 原工艺流程 | 收率 | 本发明工艺流程 | 收率 |
| 板框过滤 | 88％ | 初级膜分离系统 | 97％ |
| 盐酸调PH酸性 | 盐酸调PH酸性 | ||
| 阳离子树脂脱盐脱色 | 92％ | 阳离子树脂脱盐脱色 | 96％ |
| 阴离子树脂调PH脱色 | 100％ | 阴离子树脂调PH脱色 | 100％ |
| 真空低温浓缩 | 100％ | 一级膜系统分离 | 97％ |
| 阴离子树脂调PH脱色 | 100％ | ||
| MN200大孔树脂吸附阿卡波糖 | 90％ | ||
| 稀盐酸洗脱阿卡波糖 | 80％ | ||
| 真空低温浓缩洗脱液 | 100％ | 二级膜系统纯化浓缩 | 97％ |
| 阴离子树脂调PH | 100％ | 阴离子树脂调PH | 100％ |
| 强酸性树脂吸附阿卡波糖 | 90％ | 强酸性树脂吸附阿卡波糖 | 90％ |
| 盐酸梯度洗脱阿卡波糖 | 90％ | 盐酸梯度洗脱阿卡波糖 | 90％ |
| 收集高纯度阿卡波糖洗脱液 | 收集高纯度阿卡波糖洗脱液 | ||
| 阴离子树脂调PH | 100％ | 阴离子树脂调PH | |
| 真空浓缩阿卡波糖 | 100％ | ||
| 凝胶纯化 | 89％ | 三级膜系统纯化浓缩 | 97％ |
| 喷雾干燥 | 93％ | 喷雾干燥 | 93％ |
| 总收率 | 39.08％ | 总收率 | 64.02％ |
实施例4
分别取批号020503的500升阿卡波糖发酵液，每毫升发酵液含阿卡波糖1652微克，按照按照图1和图2所示的现有工艺和本发明工艺进行阿卡波糖纯度为98％以上的生产实施。各级系统参数如下：
生产收率数据结果如下：
实施例1-4中采用的膜分离系统的膜选用的参数比较如下：初级膜分离系统
一级膜分离系统
二级膜纯化浓缩系统
三级膜纯化浓缩系统
| 系统参数 | 材料 | 电性 | 截留分子量 | 品牌 | 类型 | 结构 |
| 初级膜分离系统 | 无机(陶瓷) | 非荷电膜 | 100000 | 住友电工(日本) | 管式 | 对称膜 |
| 一级膜分离系统 | 无机(陶瓷) | 非荷电膜 | 50000 | 住友电工(日本) | 管式 | 对称膜 |
| 二级膜系统分离浓缩系统 | 有机(聚砜) | 荷电膜 | 200 | 住友电工(日本) | 卷式 | 复合膜 |
| 分离小分子并浓缩阿卡波糖系统 | 有机(聚砜) | 荷电膜 | 150-300 | 住友电工(日本) | 卷式 | 复合膜 |
| 原工艺流程 | 收率 | 本发明工艺流程 | 收率 |
| 板框过滤 | 90％ | 初级膜分离系统分离 | 97％ |
| 盐酸调PH酸性 | 盐酸调PH酸性 | ||
| 阳离子树脂脱盐脱色 | 92％ | 阳离子树脂脱盐脱色 | 96％ |
| 阴离子树脂调PH脱色 | 100％ | 阴离子树脂调PH脱色 | 100％ |
| 真空低温浓缩 | 100％ | 一级膜分离系统分离 | 97％ |
| 阴离子树脂调PH脱色 | 100％ | ||
| MN200大孔树脂吸附阿卡波糖 | 90％ | ||
| 稀盐酸洗脱阿卡波糖 | 82％ | ||
| 真空低温浓缩洗脱液 | 100％ | 二级膜系统纯化浓缩 | 90％ |
| 阴离子树脂调PH | 100％ | 阴离子树脂调PH | 100％ |
| 强酸性树脂吸附阿卡波糖 | 90％ | 强酸性树脂吸附阿卡波糖 | 90％ |
| 盐酸梯度洗脱阿卡波糖 | 90％ | 盐酸梯度洗脱阿卡波糖 | 90％ |
| 收集高纯度阿卡波糖洗脱液 | 收集高纯度阿卡波糖洗脱液 | ||
| 阴离子树脂调PH | 100％ | 阴离子树脂调PH | |
| 真空浓缩阿卡波糖 | 100％ | ||
| 凝胶纯化 | 90％ | 三级膜系统纯化浓缩 | 90％ |
| 喷雾干燥 | 92％ | 喷雾干燥 | 93％ |
| 总收率 | 40.98％ | 总收率 | 55.11％ |
| 系统参数 | 材料 | 电性 | 品牌 | 类型 | 收率 | 再生通量 | 结构 |
| 实施例1 | 无机(陶瓷) | 非荷电膜 | Millpore | 管式 | 97％ | 99％ | 对称膜 |
| 实施例2 | 无机(粘土) | 非荷电膜 | Brunswick | 管式 | 98％ | 99％ | 对称膜 |
| 实施例3 | 无机(金属) | 非荷电膜 | 日东电工 | 管式 | 97％ | 99％ | 复合膜 |
| 实施例4 | 无机(陶瓷) | 非荷电膜 | 住友电工 | 管式 | 97％ | 99％ | 复合膜 |
| 系统参数 | 材料 | 电性 | 品牌 | 类型 | 收率 | 再生通量 | 结构 |
| 实施例1 | 无机(陶瓷) | 非荷电膜 | Pall | 管式 | 97.5％ | 99％ | 对称膜 |
| 实施例2 | 无机(玻璃纤维) | 非荷电膜 | Pall | 管式 | 98％ | 99％ | 对称膜 |
| 实施例3 | 无机(陶瓷) | 非荷电膜 | Osmonic | 管式 | 97％ | 99％ | 对称膜 |
| 实施例4 | 无机(陶瓷) | 非荷电膜 | 住友电工 | 管式 | 97％ | 99％ | 对称膜 |
| 系统参数 | 材料 | 电性 | 品牌 | 类型 | 收率 | 再生通量 | 结构 |
| 实施例1 | 有机(纤维素) | 荷电膜 | Osmonic | 卷式 | 97％ | 97％ | 对称膜 |
| 实施例2 | 有机(纤维素) | 荷电膜 | Abcor | 卷式 | 98％ | 95％ | 对称膜 |
| 实施例3 | 有机(聚砜) | 荷电膜 | Osmonic | 卷式 | 97％ | 97％ | 复合膜 |
| 实施例4 | 有机(聚砜) | 荷电膜 | 住友电工 | 卷式 | 90％ | 90％ | 复合膜 |
| 系统参数 | 材料 | 电性 | 品牌 | 类型 | 收率 | 再生通量 | 结构 |
| 实施例1 | 有机(聚砜) | 荷电膜 | 海德能 | 卷式 | 90％ | 90％ | 对称膜 |
| 实施例2 | 有机(聚砜) | 荷电膜 | Abcor | 卷式 | 98％ | 90％ | 对称膜 |
| 实施例3 | 有机(聚砜) | 荷电膜 | Osmonic | 卷式 | 97％ | 95％ | 复合膜 |
| 实施例4 | 有机(聚砜) | 荷电膜 | 住友电工 | 卷式 | 90％ | 90％ | 复合膜 |
Claims (9)
1.一种制备高纯度阿卡波糖的方法，其特征在于：取阿卡波糖发酵液，升温杀菌后，通过初级膜分离系统，采用膜分离工艺处理，收集阿卡波糖液；收集的阿卡波糖液降温后通过酸调节PH值到酸性后通过阳离子树脂脱盐脱色，再通过阴离子树脂调PH值至中性并脱色后进入一级膜分离系统，采用膜分离工艺处理；收集液进入二级膜纯化浓缩系统，纯化浓缩，得阿卡波糖浓缩液；阿卡波糖浓缩液通过阴离子树脂调节PH值至中性后通过强酸性大孔树脂吸附阿卡波糖，梯度酸洗后收集纯度为98％以上的纯阿卡波糖液；纯阿卡波糖液通过阴离子树脂将PH值调节为中性后进入三级膜纯化浓缩系统，纯化浓缩，得到高纯度阿卡波糖液；高纯度阿卡波糖液进行干燥后得高纯度阿卡波糖成品。
2.根据权利要求1所述的一种制备高纯度阿卡波糖的方法，其特征在于：所述的膜分离工艺为：阿卡波糖待处理液通过膜系统，分离出90％阿卡波糖后，添加原体积10％体积的水进入待处理液中，再次分离，分离出剩余的50％阿卡波糖后，再添加原体积10％的水进入待处理液中，重复分离，使阿卡波糖膜分离收率达到95％以上。
3.根据权利要求1所述的一种制备高纯度阿卡波糖的方法，其特征在于：所述的膜分离系统的采用的膜为无机材料膜。
4.根据权利要求3所述的一种制备高纯度阿卡波糖的方法，其特征在于：所述的无机材料膜为陶瓷膜、粘土膜、金属膜的一种。
5.根据权利要求3所述的一种制备高纯度阿卡波糖的方法，其特征在于：所述的初级膜分离系统的采用的膜的截留分子量为100000级。
6.根据权利要求1所述的一种制备高纯度阿卡波糖的方法，其特征在于：所述的一级膜分离系统采用的膜的截留分子量为10000至50000级。
7.根据权利要求1所述的一种制备高纯度阿卡波糖的方法，其特征在于：所述的膜纯化浓缩系统采用的膜为有机材料膜。
8.根据权利要求7所述的一种制备高纯度阿卡波糖的方法，其特征在于：所述的有机材料膜为有机纤维素膜、聚砜膜的一种。
9.根据权利要求7所述的一种制备高纯度阿卡波糖的方法，其特征在于：所述的膜纯化浓缩系统采用的膜的分子截留量为150-300。
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| CNB021363099A CN1170836C (zh) | 2002-07-31 | 2002-07-31 | 一种制备高纯度阿卡波糖的方法 |
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| CNB021363099A CN1170836C (zh) | 2002-07-31 | 2002-07-31 | 一种制备高纯度阿卡波糖的方法 |
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| CN1414003A true CN1414003A (zh) | 2003-04-30 |
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