CN103830192A

CN103830192A - 一种可粉末直接压片的富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂及制备方法

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Publication number: CN103830192A
Application number: CN201210490619.6A
Authority: CN
Inventors: 邢怀阳; 沈蔡月; 车富强; 王贺; 崔颖; 王辉
Original assignee: ANHUI BIOCHEM BIO-PHARMACEUTICAL Co Ltd
Current assignee: ANHUI BIOCHEM BIO-PHARMACEUTICAL Co Ltd
Priority date: 2012-11-27
Filing date: 2012-11-27
Publication date: 2014-06-04

Abstract

本发明涉及一种富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂及其制备方法。所述片剂包含主药富马酸替诺福韦二吡呋酯和预混辅料。其中预混辅料是指微晶纤维素、滑石粉和组分A三者均匀混合的混合物，其中组分A是微粉硅胶或泊洛沙姆188。本发明的制备方法有效地解决了现有技术中由于富马酸替诺福韦二吡呋酯黏度较大而不易采用粉末直接压片法制备片剂的缺陷，进而克服了现有技术中湿法制粒制备过程中引入的水分，对富马酸替诺福韦二吡呋酯的降解，提高了片剂的质量。制成的片剂片重差异小、硬度适中、溶出度良好、杂质含量低。此外，该片剂生产工序简单、操作便捷、适于工业规模操作。

Description

一种可粉末直接压片的富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂及制备方法

技术领域

本发明涉及一种片剂及其制备方法，具体涉及一种富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂及其制备方法。

背景技术

富马酸替诺福韦二吡呋酯（Tenofovir Disoproxil Fumarate）是替诺福韦的水溶性双酯前体药物，属于新型核苷酸类逆转录酶抑制剂，能够抑制HIV病毒的复制。其主要作用机制为口服进入人体后水解为替诺福韦进而发挥药效。临床数据表明，富马酸替诺福韦二吡呋酯具有显著的抗HIV病毒疗效且对人体正常细胞的毒性很小，有望成为抗HIV病毒的一线用药。

目前，富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂（商品名：韦瑞德）在中国、美国、新西兰、澳大利亚、加拿大、土耳其等国均已上市，用于治疗HIV病毒感染。

CN 102198110A公开了富马酸替诺福韦二吡呋酯分散片及其制备方法，其中的制备方法采用的是湿法制粒。但是由于主药富马酸替诺福韦二吡呋酯的自身结构导致的湿不稳定性，湿法制粒必然会对其稳定性以及杂质含量产生不利的影响，进而影响药效的发挥。因此现有技术中的粉末直接压片法将是优选的方法，但是又因为富马酸替诺福韦二吡呋酯自身的黏度较大，所以迄今未有采用粉末直接压片法制备富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂的报道。

发明内容

发明人通过大量的试验，意外的发现将具有一定比例的微晶纤维素、滑石粉和组分A（微粉硅胶或泊洛沙姆188）均匀混合形成的预混辅料，可以很好地改善富马酸替诺福韦二吡呋酯自身黏度大的问题，可以提高其流动性，进而有利于采用粉末直接压片法制备目标片剂；粉末直接压片法很好地克服了湿法制粒的制备过程中引入的水分对富马酸替诺福韦二吡呋酯的降解，提高了片剂的质量；此外，该片剂生产工序简单、操作便捷、适于工业规模操作。

本发明的一个目的是提供一种富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂，所述片剂包含主药富马酸替诺福韦二吡呋酯和预混辅料。

本发明上下文的术语“预混辅料”是指微晶纤维素、滑石粉和组分A三者均匀混合的混合物，其中组分A是微粉硅胶或泊洛沙姆188。

在本发明的富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂中，片剂中各成分占总片重的重量百分比为：富马酸替诺福韦二吡呋酯20%-55%、微晶纤维素6%-45%、滑石粉2%-40%、组分A 5%-40%，其中各成分重量百分比的总和为100%。

在本发明的富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂中，片剂中各成分优选占总片重的重量百分比为：富马酸替诺福韦二吡呋酯25%-50%、微晶纤维素8%-40%、滑石粉5%-35%、组分A 8%-35%，其中各成分重量百分比的总和为100%。

在本发明的富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂中，当组分A为微粉硅胶时，片剂中各成分更优选占总片重的重量百分比为：富马酸替诺福韦二吡呋酯30%-45%、微晶纤维素11%-35%、滑石粉7%-35%、微粉硅胶11%-35%，其中各成分重量百分比的总和为100%。

在本发明的富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂中，当组分A为泊洛沙姆188时，片剂中各成分更优选占总片重的重量百分比为：富马酸替诺福韦二吡呋酯34%-45%、微晶纤维素11%-35%、滑石粉11%-35%、泊洛沙姆18811%-35%，其中各成分重量百分比的总和为100%。

在本发明的富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂中，当组分A为微粉硅胶时，各成分最优选占总片重的重量百分比为：富马酸替诺福韦二吡呋酯35%-41%、微晶纤维素16%-27%、滑石粉11%-28%、微粉硅胶为16%-27%，其中各成分重量百分比的总和为100%。

在本发明的富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂中，当组分A为泊洛沙姆188时，各成分最优选占总片重的重量百分比为：富马酸替诺福韦二吡呋酯39%-41%、微晶纤维素16%-28%、滑石粉16%-28%、泊洛沙姆18816%-28%，其中各成分重量百分比的总和为100%。

在本发明的富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂中，当组分A为微粉硅胶时，各成分极其优选占总片重的重量百分比为：富马酸替诺福韦二吡呋酯36%、微晶纤维素26%、滑石粉26%、微粉硅胶12%。

在本发明的富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂中，当组分A为泊洛沙姆188时，各成分极其优选占总片重的重量百分比为：富马酸替诺福韦二吡呋酯41%、微晶纤维素27%、滑石粉16%、泊洛沙姆18816%。

在本发明中，富马酸替诺福韦二吡呋酯、微晶纤维素、微粉硅胶、滑石粉、泊洛沙姆188均是市售可用的。其来源为：富马酸替诺福韦二吡呋酯购于安徽贝克联合制药有限公司，批号1008001；微晶纤维素购于安徽山河药用辅料有限公司，批号F10010004；微粉硅胶购于德国WACKER公司，批号VA67916；滑石粉购于安徽山河药用辅料有限公司，批号F10050003；泊洛沙姆188购于德国BASF公司，批号WPHB 534B。

本发明的另一个目的是提供根据本发明所述的富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂的制备方法，包括下列步骤：

（1）称取限定重量百分比的微晶纤维素、滑石粉和组分A并混合均匀，得到预混辅料。

（2）将具有限定重量百分比的富马酸替诺福韦二吡呋酯加入到所述预混辅料中，得到混合料。

（3）将所述混合料置于压片机中，采用粉末直接压片法，压制成片剂。

在根据本发明所述的富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂的制备方法中，其中步骤（1）中的微晶纤维素、滑石粉和组分A的加入顺序不影响实验效果。

在根据本发明所述的富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂的制备方法中，其中步骤（2）中主药富马酸替诺福韦二吡呋酯的加入方法优选采用如下的方法：将主药富马酸替诺福韦二吡呋酯分多次加入到预混辅料中，每次加入的主药都要和预混辅料混合均匀后，再继续加入主药，直至将主药富马酸替诺福韦二吡呋酯全部加入，混合均匀。

在根据本发明所述的富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂的制备方法中，其中步骤（1）和（2）的混合过程可任选采用本领域已知的带有搅拌功能的机械装置进行，例如：采用江南制药机械有限公司的HLSG-200型混合机；步骤（3）的压片机任选采用本领域已知的压片机，例如：采用上海天祥健台制药机械有限公司的ZP-35Ⅱ型压片机。

在根据本发明所述的富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂的制备方法中，其中步骤（1）和（2）的混合过程优选在干燥的条件下进行。

本发明所述的富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂的制备方法有效地解决了现有技术中由于富马酸替诺福韦二吡呋酯黏度较大而不易采用粉末直接压片法制备片剂的缺陷，进而克服了现有技术中湿法制粒对富马酸替诺福韦二吡呋酯的稳定性以及杂质含量产生的不利影响，制成的片剂片重差异小、硬度适中、溶出度良好、杂质含量低。此外，该片剂生产工序简单、操作便捷、适于工业规模操作。

具体实施方式

为了进一步理解本发明，下面结合具体实施例对本发明进行详细说明，应理解，下述实施例意在说明，不对本发明构成限制。

实施例通用方法：

（1）称取具有限定重量百分比的微晶纤维素、滑石粉和组分A并混合均匀，得到预混辅料。

（2）将富马酸替诺福韦二吡呋酯分多次加入到预混辅料中，每次加入的主药都要和预混辅料混合均匀后，再继续加入主药，直至将主药富马酸替诺福韦二吡呋酯全部加入，混合均匀。分次加入结束后得到混合料。

（3）将所述混合料置于ZP-35Ⅱ型压片机中，采用粉末直接压片法，压制成1000片。

整个过程在干燥的环境下完成。

各实施例中主药和预混辅料的处方量列于下文的表1中。

表1—各实施例中主药和预混辅料的处方含量（g）

实施例7：

实施例7是参照现有技术的对比实施例，所述现有技术为美国专利US5935946中记载的湿法制粒的方法。

主药和辅料：

制备方法包括下列步骤：

（1）取所述量的富马酸替诺福韦二吡呋酯、一水乳糖、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠和纯化水。

（2）将富马酸替诺福韦二吡呋酯、一水乳糖、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠混合均匀，随后加入纯化水制备软材，用20目筛湿法制粒，于50°C干燥5小时后，用20目筛整粒。

（3）将外加的一水乳糖、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁加入到上述干燥颗粒中，混合均匀，得到混合料。

（4）将混合料置于压片机中，压制成1000片。

结果对比

以实施例1、4、7的处方为样本。测定其中间品的休止角，以及片剂的硬度、脆碎度、片重差异、溶出度、主药含量、杂质量，测定结果列于下文的表2中。其中脆碎度、片重差异、溶出度的测定方法参照《中国药典2010版第二部附录》中规定的方法进行，其他参数的测定方法采用本领域已知的通用方法进行。具体的操作方法和条件如下：

【休止角】：采用固定圆锥底法，在半径为R的培养皿上，将两只玻璃漏斗上下交错重叠，固定在铁架上，下漏斗口与底盘距离为5cm，取压制成片剂之前的粉末从上部漏斗慢慢加入，逐渐在底盘上堆积，形成锥体，直至得到最高的锥体为止，测定锥体高度H。平行测定三次，取H平均值。休止角Q计算公式为：tanQ=H/R.

【硬度】：采用上海黄海药检仪器有限公司出品的YPD-200C型片剂硬度仪，依法操作，直接读出硬度值，平行测定三次，取平均值。

【脆碎度】：取供试品10片，精密称定总重量m，置于规定的脆碎度检查仪的圆筒中，转动100次，再次精密称定总重量m₀，计算脆碎度。

计算公式：

其中：m—样品中每片的重量（g）

m₀—平均重量（g）。

【片重差异】：检查方法：重量法。具体试验操作：取供试品20片，精密称定总重量，求得平均片重后，再分别精密称定每片的重量，每片重量与平均片重相比较，超出重量差异±5%的不得多于2片，并不得有1片超出限度1倍。

【溶出度】：采用方法：1000ml大杯桨法

溶出介质：0.01mol/L盐酸溶液900ml

温度37℃±0.5℃

转速：50转/min

取样时间：30分钟

具体试验操作：取供试品6片分别置上述盛有37℃溶出介质的6个溶出杯中，按上述溶出条件试验，30分钟时停止转动，取溶液10ml滤过（自取样至滤过30秒内完成），精密量取续滤液5ml，置于100ml量瓶中，加0.01mol/L盐酸溶液稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；另取富马酸替诺福韦二吡呋酯对照品适量，精密称定，加0.01mol/L盐酸溶液溶解并定量稀释以制成每1ml中约含16ug富马酸替诺福韦二吡呋酯的溶液，作为对照品溶液。在260nm的波长处分别测定供试品和对照品溶液的吸光度，计算出每片的溶出量。

计算公式：

其中：Ai—每片样品的吸光度

At—富马酸替诺福韦二吡呋酯对照品的吸光度

Ct—富马酸替诺福韦二吡呋酯对照品的浓度（ug/ml）

W—供试品的标示量（mg）

【主药含量】：

具体试验操作：取供试品10片，精密称定总重量，研细，精密称取适量（约相当于富马酸替诺福韦二吡呋酯150mg）供试品粉末置于100ml量瓶中，加0.025mol/L磷酸钾缓冲液（用磷酸调节pH值至3.0）-乙腈（6：4）适量，充分振摇使溶解，并用上述溶剂稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液3ml，置于10ml量瓶中，用0.025mol/L磷酸钾缓冲液（用磷酸调节pH值至3.0）-乙腈（6：4）稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；另取富马酸替诺福韦二吡呋酯对照品适量，精密称定，用0.025mol/L磷酸钾缓冲液（用磷酸调节pH值至3.0）-乙腈（6：4）溶解并定量稀释以制成每1ml中约含0.45mg富马酸替诺福韦二吡呋酯的溶液，作为对照品溶液。精密量取上述两种溶液各5μl分别注入液相色谱仪中，记录色谱图，按外标法以峰面积计算含量。

计算公式：

其中：Ai—样品中替诺福韦二吡呋酯的峰面积

At—对照品中替诺福韦二吡呋酯的峰面积

Ct—富马酸替诺福韦二吡呋酯对照品的浓度（mg/ml）

w—平均装量（g）

T—富马酸替诺福韦二吡呋酯的纯度

m—所称样品的重量（g）

G—供试品的标示量（mg）

【杂质量】：

检查方法：HPLC法

试验条件：

Phenyl-3柱，4.6×150mm，3μ

流动相：以0.05mol/L醋酸铵缓冲液（用冰醋酸pH值至4.6）为流动相A，乙腈为流动相B，按下表进行梯度洗脱。

检测器：UV，262nm

进样量：5μl

流速：1ml/min；

运行时间：40分钟

系统适用性：取供试品溶液在沸水浴中加热20分钟，摇匀，取5μl按上述色谱条件进行试验，替诺福韦二吡呋酯峰的保留时间约为30分钟，替诺福韦单酯峰的相对保留时间约为0.40（校正因子0.6），替诺福韦二吡呋酯峰与相邻峰的分离度应符合要求；理论板数按替诺福韦二吡呋酯峰计算不低于40000，替诺福韦二吡呋酯的拖尾因子应在0.8至2.0之间。

具体试验操作：取含量测定项下的续滤液作为供试品溶液；另取适量的富马酸对照品，用上述混合溶剂溶解并稀释以制成每1ml约含0.3mg富马酸的溶液，作为对照品溶液。精密量取供试品溶液5μl，注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高为记录仪满量程的40～50倍，再精密量取供试品溶液和对照品溶液各5μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。除溶剂及富马酸峰外，供试品溶液的色谱图中，按面积归一化计算各杂质量，替诺福韦单酯（相对保留时间约为0.40）按校正因子0.6计算，其他杂质均以校正因子1计算；总杂质为各杂质和。

计算公式

杂质总量%＝∑i

式中：Ai—样品中各杂质的峰面积

At—样品中除溶剂及富马酸峰外所有色谱峰面积之和

f-各杂质的校正因子

表2—对实施例1、4和7的片剂的各项测定结果

根据本发明所述的方法，对具有代表性的实施例1、4与湿法制粒的实施例7进行对比，结果观察到实施例1、4的片剂不仅符合药品标准，而且其相比湿法制粒的实施例7的片剂来说，杂质水平更低、片重差异更小、溶出度更高、主药含量更高，且具有适当的硬度。可见，本发明所述的富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂相比现有技术具有优越性。

Claims

1.一种富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂，包含主药富马酸替诺福韦二吡呋酯和预混辅料，其中预混辅料是微晶纤维素、滑石粉和组分A三者均匀混合的混合物，其中组分A是微粉硅胶或泊洛沙姆188。

2.如权利要求1所述的片剂，其中片剂中各成分占总片重的重量百分比为：富马酸替诺福韦二吡呋酯20%-55%、微晶纤维素6%-45%、滑石粉2%-40%、组分A 5%-40%，其中各成分重量百分比的总和为100%；片剂中各成分优选占总片重的重量百分比为：富马酸替诺福韦二吡呋酯25%-50%、微晶纤维素8%-40%、滑石粉5%-35%、组分A 8%-35%，其中各成分重量百分比的总和为100%。

3.如权利要求1所述的片剂，其中组分A为微粉硅胶，片剂中各成分占总片重的重量百分比为：富马酸替诺福韦二吡呋酯30%-45%、微晶纤维素11%-35%、滑石粉7%-35%、微粉硅胶11%-35%，其中各成分重量百分比的总和为100%。

4.如权利要求1所述的片剂，其中组分A为微粉硅胶，片剂中各成分占总片重的重量百分比为：富马酸替诺福韦二吡呋酯34%-45%、微晶纤维素11%-35%、滑石粉11%-35%、微粉硅胶为16%-27%，其中各成分重量百分比的总和为100%。

5.如权利要求1所述的片剂，其中组分A为微粉硅胶，片剂中各成分占总片重的重量百分比为：富马酸替诺福韦二吡呋酯36%、微晶纤维素26%、滑石粉26%、微粉硅胶12%。

6.如权利要求1所述的片剂，其中组分A为泊洛沙姆188，片剂中各成分占总片重的重量百分比为：富马酸替诺福韦二吡呋酯35%-41%、微晶纤维素16%-27%、滑石粉11%-28%、泊洛沙姆18811%-35%，其中各成分重量百分比的总和为100%。

7.如权利要求1所述的片剂，其中组分A为泊洛沙姆188，片剂中各成分占总片重的重量百分比为：富马酸替诺福韦二吡呋酯39%-41%、微晶纤维素16%-28%、滑石粉16%-28%、泊洛沙姆18816%-28%，其中各成分重量百分比的总和为100%。

8.如权利要求1所述的片剂，其中组分A为泊洛沙姆188，片剂中各成分占总片重的重量百分比为：富马酸替诺福韦二吡呋酯41%、微晶纤维素27%、滑石粉16%、泊洛沙姆18816%。

9.如权利要求1-8中任一项的片剂的制备方法，包括下列步骤：

（1）称取微晶纤维素、滑石粉和组分A并混合均匀，得到预混辅料；

（2）将富马酸替诺福韦二吡呋酯加入到预混辅料中，得到混合料；

10.如权利要求9所述的制备方法，其中，步骤（2）中富马酸替诺福韦二吡呋酯按照以下的方式加入：将主药富马酸替诺福韦二吡呋酯分多次加入到预混辅料中，每次加入的主药和预混辅料混合均匀后，再继续加入主药，直至将主药富马酸替诺福韦二吡呋酯全部加入，混合均匀。