CN101322695A - 双氯芬酸钾缓释胶囊及其生产工艺 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种消炎镇痛药物双氯芬酸钾缓释胶囊及其生产方法。本发明的双氯芬酸钾缓释胶囊由双氯芬酸钾制成缓释微丸后填充胶囊而成，所述的双氯芬酸钾缓释微丸，其由作为母核的空白丸芯、包裹在丸芯外的含双氯芬酸钾的主药层和包裹在主药层外的缓释包衣层组成。本发明的双氯芬酸钾缓释胶囊具有很好的制剂稳定性，突出优良的释放效果。

Description

双氯芬酸钾缓释胶囊及其生产工艺

技术领域

本发明涉及一种缓释制剂，具体地说，涉及一种双氯芬酸钾缓释胶囊及其生产方法，属于医药技术领域。

背景技术

双氯芬酸钾为非甾体类抗炎药，其活性成份为双氯芬酸，主要通过抑制前列腺素合成而产生镇痛、抗炎、解热作用。对风湿性关节炎、类风湿性关节炎、退行性骨关节病、痛风、关节周围软组织炎症、损伤所引起的关节疼痛具有良好的治疗作用。其疗效优于消炎痛、阿司匹林、芬必得、萘普生等其他甾体类药，且吸收快，副作用少，肠胃道反应比大多数非甾体类抗炎药轻，耐受性好，剂量小，个体差异小，故目前已广泛使用于世界各国120多个国家和地区。

双氯芬酸钾目前国内上市的剂型有片剂和胶囊，其用法用量为：成人100-150mg/天(2-3粒/天)，病情严重者可达200mg/天(4粒/天)，每天多次频繁的用药给患者带来了很大的不方便，而且血药浓度不平稳，出现峰谷现象，高剂量的用药产生了很大的毒副作用。

缓释制剂可使药物按一定规律缓慢非恒速释放，药物在体内较长时间保持有效药物浓度，从而达到减少药物剂量，提高药效，延长药物作用时间和减少药物不良反应的目的。缓释制剂的研究和生产已经引起了国内外的广泛重视，成为开发研究的热点。提供双氯芬酸钾缓释药物，患者服用和贮存方便，达到了高效、安全、合理的目标。

发明内容

本发明的目的在于提供一种双氯芬酸钾缓释胶囊及其生产方法。本发明的双氯芬酸钾缓释胶囊大大减少了给药次数和总剂量，降低了毒副作用。

本发明解决的技术方案包括：

本发明的双氯芬酸钾缓释胶囊由双氯芬酸钾制成缓释微丸后填充胶囊而成。

本发明提供一种双氯芬酸钾缓释微丸，其由作为母核的空白丸芯、包裹在丸芯外的含双氯芬酸钾的主药层和包裹在主药层外的缓释包衣层组成，其特征在于按重量百分比计算，空白丸芯30％～60％，主药层20％～35％，缓释包衣层20％～35％。

上述所述的双氯芬酸钾缓释微丸，其中所述的主药层由双氯芬酸钾、填充剂和任选存在粘合剂制成，且按重量百分比计算，主药层中含双氯芬酸钾50％～80％、填充剂10％～30％、粘合剂0～30％。

其中，上述所述的双氯芬酸钾缓释微丸，所述的缓释包衣层由缓释剂、抗粘剂、任选存在的致孔剂、任选存在的增塑剂、任选存在的遮光剂制成，且致孔剂和增塑剂二者中至少之一存在，按重量百分比计算，缓释包衣层中含缓释剂60％～85％、抗粘剂5％～30％、致孔剂0～10％、增塑剂0～10％、遮光剂0～10％。

作为本发明优选实施方案，所述的双氯芬酸钾缓释微丸，其中所述的缓释剂选自乙基纤维素、丙烯酸树脂、醋酸纤维素中一种或一种以上。

作为优选方式，本发明上述双氯芬酸钾缓释微丸，其中：

所述的填充剂选自乳糖、蔗糖、淀粉、二磷酸钙、甘露醇、山梨醇、微晶纤维素和滑石粉中一种或一种以上；

所述的抗粘剂选自滑石粉、硬脂酸镁、微粉硅胶和十二烷基硫酸钠中一种或一种以上；

所述的致孔剂选自羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、聚乙二醇6000和聚维酮中一种或一种以上；

所述的增塑剂选自甘油、丙二醇、聚乙二醇类、枸橼酸三乙脂、苯二甲酸二甲酯、甘油三醋酸酯和蓖麻油中一种或一种以上；

所述的粘合剂选自羧甲基纤维素钠、聚维酮、羟丙甲纤维素和蔗糖中一种或一种以上；

所述的遮光剂为二氧化钛。

本发明所述的双氯芬酸钾缓释微丸，其中所述空白丸芯由蔗糖或淀粉组成，也可以由微晶纤维素组成；所述空白丸芯的大小优选为0.35～1.12mm，更优选0.6～0.9mm。

本发明另一目的是提供一种双氯芬酸钾缓释胶囊，其特征在于由上述所述的双氯芬酸钾缓释微丸填装而成的胶囊剂。本发明所述的双氯芬酸钾缓释胶囊，其规格可以根据需要确定。本发明优选每粒胶囊中含双氯芬酸钾50～200mg、更优选100mg。

本发明还提供一种制备所述的双氯芬酸钾缓释胶囊的方法，其特征在于包括如下步骤：

(1)将空白丸芯加入到造粒机中，喷洒乙醇或水或粘合剂溶液润湿，再加入主药和填充剂的混合物，制成表面光滑的含药微丸；或者用合适浓度的乙醇溶液溶解主药、填充剂、粘合剂，制成包衣液，将空白丸芯加入到造粒机中，喷洒配制好的包衣液于空白丸芯表面，干燥后得含药微丸；

(2)用合适浓度的乙醇溶液溶解缓释剂、致孔剂、增塑剂、抗粘剂、遮光剂，制成缓释包衣液；

(3)将配好的缓释包衣液均匀喷撒在制备好的含药微丸表面，干燥后得双氯芬酸钾缓释微丸；

(4)将步骤(3)制得的双氯芬酸钾缓释微丸装入胶囊壳中，得双氯芬酸钾缓释胶囊。

其中，上述所述的方法中，所述乙醇溶液优选为60％～95％乙醇溶液。

本发明上述所述的方法，其中缓释微丸的制备可以采用制药工业上适宜的制粒设备进行，例如可采用离心式包衣造粒机、高速搅拌制粒机、挤出滚圆机、流化床包衣制粒机或高效薄膜包衣锅制备。

本发明针对双氯芬酸钾活性药物成分，通过大量试验研究，发现了本发明双氯芬酸钾缓释微丸组成和工艺，进而制成双氯芬酸钾缓释胶囊，具有很好的制剂稳定性，突出优良的释放曲线。本发明通过制备的双氯芬酸钾缓释胶囊，能克服服用普通胶囊服用后出现的血药浓度峰、谷现象，可在同等给药量和时间间隔内维持平衡、持久的有效血药浓度，从而增加疗效；或维持同等药效时降低给药量，从而减少服用药物给患者带来的副作用。根据双氯芬酸钾用法用量，成人100-150mg/天(2-3粒/天)，病情严重者可达200mg/天(4粒/天)，本发明将双氯芬酸钾做成缓释胶囊，有效地减少了给药次数，可以长时间保持药效浓度，达到了长效的目的，而且制备工艺简单，生产成本低，服用和贮存方便，同时也减少了药物的毒副作用。

下面通过实验说明本发明所提供的技术方案的有益效果。

释放度测定：取本品，照释放度测定法(中国药典2000年版二部附录XD第二法)，采用溶出度测定法(中国药典2000年版二部附录XC第二法)的装置，以磷酸盐缓冲液(pH值7.4)900ml为溶剂，转速为每分钟100转，依法操作，在2小时、6小时、12小时分别取溶液5ml滤过，并即时在操作容器中补充上述溶液5ml；分别精密量取续滤液各2ml，分别置于5ml(50mg规格)或10ml(100mg规格)或20ml(200mg规格)量瓶中，加上述溶剂稀释至刻度，摇匀，照紫外分光光度法(中国药典2000年版二部附录IVA)测定，在276nm的波长处分别测定吸收度；另精密称取经105℃干燥至恒重的双氯芬酸钾对照品适量，加上述溶剂溶解并定量稀释成每1ml中约含20μg的溶液，同法测定吸收度。分别计算出每片在不同时间的溶出量。本品每片在2小时、6小时、12小时的释放量应分别相应为标示量的15％～40％、40％～70％、70％以上，均应符合规定。

含量测定：色谱条件  用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以甲醇-水-冰醋酸(80∶20∶0.8)为流动相，检测波长257nm。照高效液相色谱法(中国药典2000年版二部附录VD)测定，本品含双氯芬酸钾应为标示量的90.0％～110.0％。

有关物质测定：按含量测定项下的色谱条件，照高效液相色谱法(中国药典2000年版二部附录VD)测定，本品的总杂质不得大于1.0％。

依据上述检测方法对本发明实施例制备的样品进行检测，然后进行稳定性考察，从而体现本发明的制剂质量稳定性。

对实施例1-4所制备的双氯芬酸钾缓释胶囊进行质量检测。同时进行高温40℃、相对湿度75％±5％条件下加速试验6个月和温度25℃、相对湿度60％±10％条件下长期试验18个月的考察，检测各项质量指标的变化，所得数据如表1-3所示：

表1  0天质量检测结果

表2  高温40℃、相对湿度75％±5％条件下加速试验6个月

表3  温度25℃、相对湿度60％±10％条件下长期试验18个月

由以上数据结果可以看出，本发明制得的双氯芬酸钾缓释胶囊质量符合标准要求，且经过加速6个月和长期18个月等实验后，各项质量指标无明显变化，均符合质量标准，说明了本发明的制备的样品质量稳定性很好。

以实施例1样品0天的释放度数据为例，做累积释放量-时间曲线，结果见附图1。

附图说明

图1：实施例1样品累积释放量-时间曲线

具体实施方式

实施例1双氯芬酸钾缓释胶囊

双氯芬酸钾        100mg

空白丸芯          300mg

淀粉              33mg

乙基纤维素        96mg

聚乙二醇6000      8mg

滑石粉            15mg

二氧化钛          3mg

制备步骤为：

(1)将300g空白丸芯加入到造粒机中，喷洒适量乙醇润湿，加入100g双氯芬酸钾和33g淀粉的混合物，处理30分钟制成表面光滑的含药微丸；

(2)用95％乙醇溶液溶解96g乙基纤维素和8g聚乙二醇6000、15g滑石粉、3g二氧化钛，制成缓释包衣液；

(3)将配好的缓释包衣液均匀喷撒在制备好的含药微丸表面，然后将所得的缓释微丸置于70℃的真空干燥箱内干燥2小时，得缓释微丸；

(4)检测缓释微丸的含量和释放度，合格后计算装量，装入相应的胶囊壳中，得双氯芬酸钾缓释胶囊。

实施例2  双氯芬酸钾缓释胶囊

双氯芬酸钾      100mg

空白丸芯        300mg

羟丙甲纤维素    10mg

滑石粉          15mg

丙烯酸树脂    120mg

甘油          13mg

微粉硅胶      15mg

二氧化钛      3mg

制备步骤为：

(1)用70％乙醇溶液溶解100g双氯芬酸钾和10g羟丙甲纤维素、15g滑石粉，制成包衣混悬液；

(2)将300g空白丸芯加入到造粒机中，喷洒配制好的包衣混悬液于空白丸芯表面，然后45℃真空干燥，得含药微丸；

(3)用40～80％乙醇溶液溶解120g丙烯酸树脂和13g甘油、15g微粉硅胶、3g二氧化钛，制成缓释包衣液；

(4)将配好的缓释包衣液均匀喷撒在制备好的含药微丸表面，然后将所得的缓释微丸置于45℃的真空干燥箱内干燥5小时，得缓释微丸；

(5)检测缓释微丸的含量和释放度，合格后计算装量，装入相应的胶囊壳中，得双氯芬酸钾缓释胶囊。

实施例3  双氯芬酸钾缓释胶囊

双氯芬酸钾        200mg

空白丸芯          300mg

乳糖              45mg

微晶纤维素        37mg

醋酸纤维素        132mg

聚维酮            21mg

枸橼酸三乙脂      22mg

滑石粉            34mg

制备步骤为：

(1)将300g空白丸芯加入到造粒机中，喷洒适量80％乙醇溶液润湿，加入200g双氯芬酸钾和45g乳糖、37g微晶纤维素的混合物，处理90分钟制成表面光滑的含药微丸；

(2)用60％～95％乙醇溶液溶解153g醋酸纤维素和22g枸橼酸三乙脂、21g聚维酮、34g滑石粉，制成缓释包衣液；

(3)将配好的缓释包衣液均匀喷撒在制备好的含药微丸表面，然后将所得的缓释微丸置于60℃的真空干燥箱内干燥4小时，得缓释微丸；

(4)检测缓释微丸的含量和释放度，合格后计算装量，装入相应的胶囊壳中，得双氯芬酸钾缓释胶囊。

实施例4  双氯芬酸钾缓释胶囊

双氯芬酸钾        50mg

空白丸芯          200mg

聚维酮            20mg

滑石粉            15mg

乙基纤维素        87mg

羟丙甲纤维素      5mg

甘油三醋酸酯      8mg

硬脂酸镁          10mg

制备步骤为：

(1)用60～80％乙醇溶液溶解50g双氯芬酸钾和20g聚维酮、15g滑石粉，制成包衣混悬液；

(2)将200g空白丸芯加入到造粒机中，喷洒配制好的包衣混悬液于空白丸芯表面，然后50℃真空干燥，得含药微丸；

(3)用95％乙醇溶液溶解87g丙烯酸树脂和8g甘油三醋酸酯、5g羟丙甲纤维素、10g硬脂酸镁，制成缓释包衣液；

(4)将配好的缓释包衣液均匀喷撒在制备好的含药微丸表面，然后将所得的缓释微丸置于50℃的真空干燥箱内干燥3小时，得缓释微丸；

(5)检测缓释微丸的含量和释放度，合格后计算装量，装入相应的胶囊壳中，得双氯芬酸钾缓释胶囊。

已经根据优选实施例对本发明作了描述。应当理解的是前面的描述和实施例仅仅为了举例说明本发明而已。在不偏离本发明的精神和范围的前提下，本领域技术人员可以设计出本发明的多种替换方案和改进方案，其均应被理解为在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1、一种双氯芬酸钾缓释微丸，其由作为母核的空白丸芯、包裹在丸芯外的含双氯芬酸钾的主药层和包裹在主药层外的缓释包衣层组成，其特征在于空白丸芯30％～60％，主药层20％～35％，缓释包衣层20％～35％。

2、根据权利要求1所述的双氯芬酸钾缓释微丸，其中所述的主药层由双氯芬酸钾、填充剂和任选存在粘合剂制成，且按重量百分比计算，主药层中含双氯芬酸钾50％～80％、填充剂10％～30％、粘合剂0～30％。

3、根据权利要求1-2所述的双氯芬酸钾缓释微丸，其中所述的缓释包衣层由缓释剂、抗粘剂、任选存在的致孔剂、任选存在的增塑剂、任选存在的遮光剂制成，且致孔剂和增塑剂二者中至少之一存在，按重量百分比计算，缓释包衣层中含缓释剂60％～85％、抗粘剂5％～30％、致孔剂0～10％、增塑剂0～10％、遮光剂0～10％。

4、根据权利要求1-3所述的双氯芬酸钾缓释微丸，其中所述的缓释剂选自乙基纤维素、丙烯酸树脂、醋酸纤维素中一种或一种以上。

5、根据权利要求1-4所述的双氯芬酸钾缓释微丸，其中：

所述的填充剂选自乳糖、蔗糖、淀粉、二磷酸钙、甘露醇、山梨醇、微晶纤维素和滑石粉中一种或一种以上；

所述的抗粘剂选自滑石粉、硬脂酸镁、微粉硅胶和十二烷基硫酸钠中一种或一种以上；

所述的致孔剂选自羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、聚乙二醇6000和聚维酮中一种或一种以上；

所述的增塑剂选自甘油、丙二醇、聚乙二醇类、枸橼酸三乙脂、苯二甲酸二甲酯、甘油三醋酸酯和蓖麻油中一种或一种以上；

所述的粘合剂选自羧甲基纤维素钠、聚维酮、羟丙甲纤维素和蔗糖中一种或一种以上；

所述的遮光剂为二氧化钛。

6、根据权利要求1-5所述的双氯芬酸钾缓释微丸，其中所述空白丸芯由蔗糖或淀粉组成，也可以由微晶纤维素组成；所述空白丸芯的大小为0.35～1.12mm，优选0.6～0.9mm。

7、一种双氯芬酸钾缓释胶囊，其特征在于由权利要求1-6所述的双氯芬酸钾缓释微丸填装而成的胶囊剂，每粒胶囊中含双氯芬酸钾50～200mg、优选100mg。

8、一种制备权利要求7所述的双氯芬酸钾缓释胶囊的方法，其特征在于包括如下步骤：

(1)将空白丸芯加入到造粒机中，喷洒乙醇或水或粘合剂溶液润湿，再加入主药和填充剂的混合物，制成表面光滑的含药微丸；或者用合适浓度的乙醇溶液溶解主药、填充剂、粘合剂，制成包衣液，将空白丸芯加入到造粒机中，喷洒配制好的包衣液于空白丸芯表面，干燥后得含药微丸；

(2)用合适浓度的乙醇溶液溶解缓释剂、致孔剂、增塑剂、抗粘剂、遮光剂，制成缓释包衣液；

(3)将配好的缓释包衣液均匀喷撒在制备好的含药微丸表面，干燥后得双氯芬酸钾缓释微丸；

(4)将步骤(3)制得的双氯芬酸钾缓释微丸装入胶囊壳中，得双氯芬酸钾缓释胶囊。

9、根据权利要求8所述的方法，其中所述乙醇溶液为60％～95％乙醇溶液。

10、根据权利要求8-9所述的方法，其特征在于缓释微丸可采用离心式包衣造粒机、高速搅拌制粒机、挤出滚圆机、流化床包衣制粒机或高效薄膜包衣锅制备。

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