CN102657615A

CN102657615A - 一种长春胺缓释微丸制剂及其制备方法

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Publication number: CN102657615A
Application number: CN2012101343194A
Authority: CN
Inventors: 陈挺; 汤爱斌; 张继全
Original assignee: SHANGHAI ZHITONG MEDICAL TECHNOLOGY CO LTD
Current assignee: SHANGHAI ZHITONG MEDICAL TECHNOLOGY CO LTD
Priority date: 2012-05-02
Filing date: 2012-05-02
Publication date: 2012-09-12

Abstract

本发明公开了一种长春胺缓释微丸制剂，包括主药长春胺、酸性空白丸芯、黏合剂和稀释剂，长春胺、酸性空白丸芯、黏合剂、稀释剂的重量比例为(1～10)∶(10～20)∶(1～10)∶(20～200)；酸性空白丸芯由空白丸芯及覆盖于空白丸芯上的有机酸组成。本发明提供一种在pH1.5～7.4条件下均可以稳定释放的长春胺制剂，解决现有长春胺缓释制剂的释放pH依赖性，实现长春胺制剂在胃、肠道均可以稳定释放，平稳缓慢，药效更为持久。此外，本发明还公开了该长春胺缓释微丸制剂的制备方法，制备工艺简单、重现性好，且生产效率高，适合工业化大批量生产。制得的载药微丸光滑、圆整、在pH1.5～7.4下释放均一，稳定性好。

Description

一种长春胺缓释微丸制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种医药制剂领域内的缓释微丸制剂，尤其涉及一种长春胺缓释微丸制剂及其制备方法。

背景技术

长春胺(vincamine)系由夹竹桃植物蔓长春花(Vinca major)、小蔓长春花(V.minor)、直立长春花(V.erecta)、异形蔓长春花(V.dilormis)分离的生物碱，其化学名为(3α，14β，16α)-14，15-二氢-14-羟基象牙烯宁-14-羧酸甲酯，可溶于酸性溶液，目前已可半合成，长春胺的化学结构式如(I)所示。

长春胺能透过血脑屏障，使病变区脑组织维持和恢复葡萄糖的氧化分解代谢，使乳酸的产生和二氧化碳的释放恢复正常，从而扩张脑小血管，改善脑循环；对正常脑组织以及病人脑组织的正常脑区的血流无明显影响，也不影响全身血液循环；此外还有轻微的镇静作用。

长春胺临床用于中风遗症、缺血性高血压脑病、脑动脉硬化症、脑局部缺血、脑栓塞，适于早衰性脑退化的症状消除，如眩晕、头痛、记忆力减退、注意力不集中、失语、美尼尔氏综合征等；还可用于视网膜出血、神经性心动过速和其他植物神经功能紊乱等。

目前市场多家销售的长春胺药物多为缓释制剂，典型的临床药品为商品名为奥勃兰的长春胺缓释胶囊，其内容物为长春胺的缓释微丸。奥勃兰由于采用普通丸芯，在药物释放过程中具有较强的pH依赖性，即在pH值为1.5的强酸性条件下可以满足释放度检测要求，但在弱酸性、中性和弱碱性条件下释放度较低。这导致患者服用药物后只能在酸性较强的胃内吸收，而呈碱性的肠道不利于奥勃兰的释放，导致肠道无法吸收，进而导致药物利用度不高。

本发明通过采用酸性丸芯代替空白丸芯，制成的长春胺缓释微丸可在pH值1.5～7.4范围内均可以实现药物的稳定释放，解决了现有长春胺缓释制剂的释放pH依赖性，大大提高了药物的吸收利用度，可实现服用剂量和服用频率的降低，更方便患者用药。

发明内容

本发明要解决的技术问题之一在于提供一种可在pH1.5～7.4条件下均可以稳定释放的长春胺缓释微丸制剂，解决现有长春胺缓释制剂的释放pH依赖性，实现长春胺制剂在胃、肠道均可以稳定释放，平稳缓慢，药效更为持久。

本发明要解决的技术问题之二在于提供一种长春胺缓释微丸制剂的制备方法，该方法制备工艺简单、重现性好，且生产效率高，适合工业化大批量生产。制得的载药微丸光滑、圆整、在pH1.5～7.4下释放均一，稳定性好。

为解决上述技术问题，本发明采用下述技术方案：

本发明提供的长春胺缓释微丸制剂包括主药长春胺、酸性空白丸芯、黏合剂和稀释剂。本发明所述的缓释微丸制剂，其配方组成按重量计算，长春胺、酸性空白丸芯、黏合剂、稀释剂的重量比例为(1～10)∶(10～20)∶(1～10)∶(20～200)，优选比例按重量计算为1∶12∶1∶20。

所述的空白丸芯为市售品种，粒径为0.500～0.800mm，优选0.600～0.710mm。

所述的有机酸可选自柠檬酸、酒石酸、苹果酸、咖啡酸、水杨酸等中的任意一种或几种，优选酒石酸。

所述的黏合剂选自聚维酮、共聚维酮、羟丙甲纤维素、淀粉、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇、羟丙甲纤维素、聚乙二醇、糖类、丙烯酸树脂聚合物中的任意一种或几种，优选聚维酮。

所述的稀释剂选自乙醇和/或水。

所述酸性空白丸芯是由空白丸芯及覆盖于空白丸芯上的有机酸组成，以重量计算，组成比例为10∶(5～50)，优选比例为1∶2。

此外，本发明还提供一种上述缓释微丸制剂的制备方法，包括如下步骤：

①物料准备：

a主药长春胺微粉化，平均粒径范围5～20μm；

b在黏合剂中加入以重量计5-20倍稀释剂配制成溶液，加入长春胺，制成含药溶液，备用；

c在有机酸中以重量计1-5倍加入稀释剂配制成有机酸溶液，备用；

②制备酸性空白丸芯：取空白丸芯置制剂设备中，将c得到的有机酸溶液喷于空白丸芯上，制成酸性空白丸芯；

③制备载药丸芯：取酸性空白丸芯置制剂设备中，将b得到的含药溶液喷于酸性空白丸芯上；

④制备缓释载药微丸：取载药丸芯置制剂设备中，喷入缓释包衣材料，制成缓释载药微丸；

⑤制得微丸于30～50℃干燥8～15小时；

⑥中间体检测后，装填胶囊，包装即得。

步骤②～④中所述的制剂设备可采用流化床、挤出滚圆机、离心包衣造粒机或包衣锅。

步骤④中，所述的缓释包衣材料为市售通用产品，例如苏丽丝(乙基纤维素水分散体)、优特奇(丙烯酸树脂)等。缓释包衣材料都是一些高分子聚合物，大多难溶于水或不溶于水，但水可穿透；无毒、不受胃肠道内液体的干扰，具有良好的成膜性能和机械性能。

步骤⑤所采用的干燥设备为市售通用干燥设备。

步骤⑥所采用的装填胶囊设备为市售通用胶囊填充机。

本发明长春胺缓释微丸制剂的用量和疗程可根据剂型、患者的年龄、疾病的轻重程度作适当调整，但一般为每日口服2次，每次1粒，每粒含长春胺30毫克，以4周为一个疗程。

本发明具有以下有益效果：

(1)本发明所制备的长春胺缓释微丸制剂相比于市售的长春胺缓释制剂，如奥勃兰等，可以在pH1.5～7.4条件下均可以实现稳定释放，解决了现有制剂释放的pH值依赖性，在人胃、肠道均可平稳释放，大大提高药物的吸收利用，更方便患者的用药。

(2)本发明制备工艺简单、重现性好，且生产效率高，适合工业化大批量生产。制得的载药微丸光滑、圆整、在pH1.5～7.4下释放均一，稳定性好

附图说明

图1是本发明对比试验例中pH1.5条件下释放度试验结果示意图；

图2是本发明对比试验例中pH6.8条件下释放度试验结果示意图；

图3是本发明对比试验例中pH7.4条件下释放度试验结果示意图。

具体实施方式

以下通过实施例对本发明作进一步的阐述。所述的制剂设备可采用流化床、挤出滚圆机、离心包衣造粒机或包衣锅、干燥设备、装填胶囊设备均为本领域常用设备，均为市售产品。

实施例1

长春胺缓释微丸制剂处方配比：

制备方法：

(1)物料准备：

a主药长春胺微粉化，平均粒径范围5μm；

b在聚维酮中加入60g乙醇，配制成溶液，加入长春胺，制成含药溶液，备用；

c在酒石酸中加入140g水，配制成有机酸溶液，备用；

(2)制备酸性空白丸芯：取空白丸芯置流化床中，将c得到的有机酸溶液喷于空白丸芯上，制成酸性空白丸芯；

(3)制备载药丸芯：取酸性空白丸芯置流化床中，将b得到的含药溶液喷于酸性空白丸芯上，制成载药丸芯；

(4)制备缓释载药微丸：取载药丸芯置流化床中，喷入适量缓释包衣材料，制成载药微丸；

(5)取出制得微丸于30℃干燥15小时；

(6)中间体检测后，装填胶囊，包装即得。

实施例2

长春胺缓释微丸制剂处方配比：

制备方法：

(1)物料准备：

a主药长春胺微粉化，平均粒径范围20μm；

b在共聚维酮中加入60g乙醇，100g水，配制成溶液，加入长春胺，制成含药溶液，备用；

c在柠檬酸中加入40g水，配制成有机酸溶液，备用；

(2)制备酸性空白丸芯：取空白丸芯置包衣锅中，将c得到的有机酸溶液喷于空白丸芯上，制成酸性空白丸芯；

(3)制备载药丸芯：取酸性空白丸芯置包衣锅中，将b得到的含药溶液喷于酸性空白丸芯上，制成载药丸芯；

(4)制备缓释载药微丸：取载药丸芯置包衣锅中，喷入适量缓释包衣材料，制成载药微丸；

(5)取出制得微丸于50℃干燥8小时；

(6)中间体检测后，装填胶囊，包装即得。

实施例3

长春胺缓释微丸制剂处方配比：

制备方法：

(1)物料准备：

a主药长春胺微粉化，平均粒径范围15μm；

b在羟丙基甲基纤维素、淀粉中加入380g水，配制成溶液，加入长春胺，制成含药溶液，备用；

c在酒石酸、苹果酸中加入120g水，配制成有机酸溶液，备用；

(2)制备酸性空白丸芯：取空白丸芯置挤出滚圆中，将c得到的有机酸溶液喷于空白丸芯上，制成酸性空白丸芯；

(3)制备载药丸芯：取酸性空白丸芯置挤出滚圆中，将b得到的含药溶液喷于酸性空白丸芯上，制成载药丸芯；

(4)制备缓释载药微丸：取载药丸芯置挤出滚圆中，喷入缓释包衣材料，制成载药微丸；

(5)取出制得微丸于40℃干燥10小时；

(6)中间体检测后，装填胶囊，包装即得。

实施例4

长春胺缓释微丸制剂处方配比：

制备方法：

(1)物料准备：

a主药长春胺微粉化，平均粒径范围10μm；

b在乙基纤维素中加入100g乙醇，配制成溶液，加入长春胺，制成含药溶液，备用；

c在咖啡酸中加入100g乙醇，配制成有机酸溶液，备用；

(2)制备酸性空白丸芯：取空白丸芯置离心包衣造粒设备中，将c得到的有机酸溶液喷于空白丸芯上，制成酸性空白丸芯；

(3)制备载药丸芯：取酸性空白丸芯置离心包衣造粒设备中，将b得到的含药溶液喷于酸性空白丸芯上，制成载药丸芯；

(4)制备缓释载药微丸：取载药丸芯置离心包衣造粒设备中，喷入缓释包衣材料，制成载药微丸；

(5)取出制得微丸于40℃干燥10小时；

(6)中间体检测后，装填胶囊，包装即得。

实施例5

长春胺缓释微丸制剂处方配比：

制备方法：

(1)物料准备：

a主药长春胺微粉化，平均粒径范围10μm；

b在丙烯酸树脂中加入100g乙醇，配制成溶液，加入长春胺，制成含药溶液，备用；

c在水杨酸、柠檬酸中加入100g乙醇，配制成有机酸溶液，备用；

(4)制备缓释载药微丸：取载药丸芯置流化床中，喷入缓释包衣材料，制成载药微丸；

(5)取出制得微丸于40℃干燥10小时；

(6)中间体检测后，装填胶囊，包装即得。

实施例6

长春胺缓释微丸制剂处方配比：

制备方法：

(1)物料准备：

a主药长春胺微粉化，平均粒径范围15μm；

b在聚维酮中加入300g乙醇，配制成溶液，加入长春胺，制成含药溶液，备用；

c在酒石酸中加入200g水，配制成有机酸溶液，备用；

(5)取出制得微丸于40℃干燥12小时；

(6)中间体检测后，装填胶囊，包装即得。

以下通过对比试验例对本发明作进一步的阐述。

对比试验例

为对比本发明长春胺缓释微丸制剂与市售长春胺缓释制剂(奥勃兰)的体外释放效果，取本发明长春胺缓释微丸制剂(简称本品)及奥勃兰，照释放度测定法(《中国药典》2010年版二部附录X D第一法)，采用溶出度测定法第一法装置，以氯化钠盐酸溶液(取氯化钠2.0g，加水900ml，溶解后，加1mol/L盐酸溶液35ml，用1mol/L盐酸溶液调pH值至1.5±0.05，加水至1000ml，摇匀)1000ml为溶剂，转速为每分钟100转，依法操作，在0.5小时、2小时与8小时时，分别取溶液10ml，滤过，并即时在操作容器内补充相同温度的氯化钠盐酸溶液10ml，取续滤液，照分光光度法(《中国药典》2010年版二部附录IVA)，在268nm的波长处分别测定吸收度；另取长春胺对照品适量，精密称定，加氯化钠盐酸溶液制成每1ml中含10μg的溶液，同法测定，分别计算出每粒在不同时间的释放量。本品每粒在0.5小时、2小时与8小时的释放量应分别相应为标示量的30％以下、30％～70％和80％以上，均应符合规定。

另分别参照《中国药典》配置pH值为6.8和7.4的溶出介质，在几种不同ph值条件下，对比本发明实施例1～6与奥勃兰的释放效果，结果如表1-表3，图1-图3所示。

表1pH1.5条件下释放度试验结果

表2pH6.8条件下释放度试验结果

表3pH7.4条件下释放度试验结果

从上述试验结果可见，奥勃兰的释放具有明显的pH依赖性，其pH值越小，释放越趋向完全，符合药典的相关要求，但在pH接近中性或弱碱性条件下释放缓慢，难以达到药典的要求。

而本发明实施例1～6则在pH1.5～7.4各介质中均可实现稳定释放，这是由于本发明实施例中采用酸性空白丸芯替代以奥勃兰为代表的市售长春胺缓释制剂中的普通空白丸芯，对主药长春胺的释放产生了积极的影响，从而解决了现有长春胺缓释制剂的释放pH依赖性。

本发明制成的长春胺缓释微丸制剂在pH1.5～7.4条件下均可以稳定释放，即在人体胃肠道均可以释放并吸收，大大提高药物的利用度，比较于其它长春胺缓释制剂具有明显的优势。

Claims

1.一种长春胺缓释微丸制剂，其特征在于，所述长春胺缓释微丸制剂包括主药长春胺、酸性空白丸芯、黏合剂和稀释剂，长春胺、酸性空白丸芯、黏合剂、稀释剂的重量比例为(1～10)∶(10～20)∶(1～10)∶(20～200)；所述的酸性空白丸芯由空白丸芯及覆盖于空白丸芯上的有机酸组成。

2.如权利要求1所述的长春胺缓释微丸制剂，其特征在于，所述长春胺、酸性空白丸芯、黏合剂、稀释剂的重量比例为1∶10∶1∶20。

3.如权利要求1所述的长春胺缓释微丸制剂，其特征在于，所述空白丸芯的粒径为0.500～0.800mm。

4.如权利要求1所述的长春胺缓释微丸制剂，其特征在于，所述的有机酸选自柠檬酸、酒石酸、苹果酸、咖啡酸、水杨酸中的任意一种或几种；所述的黏合剂选自聚维酮、共聚维酮、羟丙甲纤维素、淀粉、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇、羟丙甲纤维素、聚乙二醇、糖类、丙烯酸树脂聚合物中的任意一种或几种；所述的稀释剂选自乙醇和/或水。

5.如权利要求4所述的长春胺缓释微丸制剂，其特征在于，所述的有机酸为酒石酸。

6.如权利要求4所述的长春胺缓释微丸制剂，其特征在于，所述的黏合剂为聚维酮。

7.如权利要求1所述的长春胺缓释微丸制剂，其特征在于，所述的酸性空白丸芯中的空白丸芯和有机酸的重量比例为10∶(5～50)。

8.如权利要求7所述的长春胺缓释微丸制剂，其特征在于，所述的酸性空白丸芯中的空白丸芯和有机酸的重量比例为1∶2。

9.一种如权利要求1-8任一项所述的长春胺缓释微丸制剂的制备方法，其特征在于，采用如下制备步骤：

①物料准备：

a主药长春胺微粉化，平均粒径范围为5～20μm；

c在有机酸中加入以重量计1-5倍稀释剂配制成有机酸溶液，备用；

②制备酸性空白丸芯：取空白丸芯置制剂设备中，将上述步骤c得到的有机酸溶液喷于空白丸芯上，制成酸性空白丸芯；

③制备载药丸芯：取酸性空白丸芯置制剂设备中，将上述步骤b得到的含药溶液喷于酸性空白丸芯上，制成载药丸芯；

④制备缓释载药微丸：取载药丸芯置制剂设备中，喷入缓释包衣材料制成缓释载药微丸；

⑤将制得微丸于30～50℃干燥8～15小时；

⑥中间体检测后，装填胶囊，包装即得。

10.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于，步骤②～④中，所述的制剂设备采用流化床、挤出滚圆机、离心包衣造粒机或包衣锅。