CN104274444A - 达比加群酯或其盐的口服双微丸药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及达比加群酯或其盐的口服双微丸药物组合物。具体而言，所述双微丸药物组合物包括：a）由含有活性物质成分与药学上常见的致孔剂和崩解剂和/或粘合剂构成的球形或类似球形的含药微丸，所述含药微丸外层包有水溶性聚合物构成的隔离层；b）含有粘合剂和/或致孔剂和/或崩解剂的有机酸微丸，所述的有机酸在20℃的水溶性大于1克/250毫升；上述两种微丸按比例混合均匀后装入胶囊壳内，或者加入药学上常见的稀释剂和/或致孔剂和/或崩解剂和/或润滑剂压制成片。该药物组合物制备工艺简单，重现性好，具有较好的体外溶出度和更高的体内生物利用度。

Description

达比加群酯或其盐的口服双微丸药物组合物

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种含有达比加群酯或其药学上可接受的盐的药物组合物及其制备方法。

背景技术

本发明所涉及到的活性物质达比加群酯的化学结构为3-[(2-{[己氧羰基氨基-亚氨基-甲基]苯基氨基]-甲基}-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-氨基]-丙酸已酯。具有以下化学结构式，这种活性物质由WO98/37075中已周知。

达比加群酯

上述化合物具有抑制凝血酶作用及延长该凝血酶时间的作用，中文名称为达比加群酯，可用于术后预防深部静脉血栓形成及预防中风。达比加群酯是一种的前药，在体内转化为具有直接抗凝血活性的达比加群，结构式如下：

达比加群

达比加群酯的溶解性具有高度的pH依赖性，在纯化水中溶解度为1.8mg/ml，在pH＞5的介质中几乎不溶，在酸性环境中溶解度大大提高，但达比加群酯在酸性溶液中不稳定。达比加群酯属于生物药剂学分类中的2类，即BCSⅡ类：低溶解高渗透性。因此，药物在患者体内较好的溶解性是保证其体内较高的生物利用度的前提。不同患者体内胃酸环境会随着生理条件、疾病或者某些药物（如质子泵抑制剂）

的影响而发生变化，胃酸环境的不同直接影响药物在患者体内的溶解性，从而影响药物的体内生物利用度。因此如何使达比加群酯在体内的释放不受患者体内胃酸环境变化的影响，是该产品开发的关键问题。

CN100528157C中述及达比加群酯的一种口服药物组合物，该组合物的制剂形式为微丸型胶囊。微丸的内部是由酒石酸构成的丸芯，在酒石酸丸芯外部依次包裹着隔离层和含药层。其中隔离层可以确保酒石酸和活性成分在空间上有效隔离而保证药物在储藏过程中的稳定性，酒石酸丸芯能提供药物溶出所需要的微酸环境，从而可有效避免患者体内胃酸环境的变化而造成的药物体内生物利用度的差异。

CN102099012A公开了上述制剂制备的方法。其方法大致如下：采用离心造粒粉末层积法，以阿拉伯胶和酒石酸组成的水溶液为粘合剂，在酒石酸晶体外部喷洒酒石酸粉末，直至小丸至合适大小结束。然后在酒石酸小丸外部用流化床液相层积法喷洒隔离层和含药层。采用上述方法制备的酒石酸芯核，其表面会有卫星颗粒（satellites），这些卫星颗粒影响了酒石酸丸芯的圆整性，从而会引起包裹在酒石酸丸芯外部隔离层的完整性，不能使酒石酸和活成成分有效分离而可能会影响制剂在储存过程中活性物质的稳定性。由于采用上述方法制备的酒石酸芯核表面不圆整性这种缺陷的存在，且这种缺陷是随机的、难以避免的，因此采用上述酒石酸芯核制备的成品制剂微丸也是具有在储存过程中活性物质不稳定这种风险。专利CN100528157C中所述的处方为国外已上市的药物制剂的处方，商品名为生产公司为勃林格殷格翰。该公司申请的专利CN102099012A中公开的制备方法也与相关。

发明内容

本发明的目的在于解决上述技术问题，提供一种能提高含达比加群酯或其盐的体外溶出度和体内生物利用度的药物组合物。

本发明提供的达比加群酯或其盐口服双微丸药物组合物包含：

a）由含有活性物质成分与药学上常见的致孔剂和崩解剂和/或粘合剂构成的球形或类似球形的含药微丸；

b）含有粘合剂和/或致孔剂和/或崩解剂的有机酸微丸，所述的有机酸在20℃的水溶性大于1克/250毫升；

所述含药微丸或有机酸微丸外层包有水溶性聚合物构成的隔离层；

上述两种微丸按比例混合均匀后装入胶囊壳内，或者加入药学上常见的稀释剂和/或致孔剂和/或崩解剂和/或润滑剂压制成片。

优选的，所述丸芯外层由水溶性聚合物、任选添加适宜的增塑剂、分离剂构成的隔离层与有机酸丸彼此分离。

优选的，所述活性物质选自达比加群酯甲磺酸盐和/或苯磺酸盐。

优选的，以含药微丸的总重量计，所述活性物质的含量为1%～90%，更优选为20%～65%，特别优选40%～65%。

优选的，所述致孔剂选自蔗糖、乳糖、甘露醇、氯化钠、氯化钾或聚乙二醇，优选蔗糖；更优选的，以含药微丸的总重量计，所述致孔剂的含量为0%～50%，更优选0%～20%。

优选的，所述崩解剂选自低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素纳、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠，优选低取代羟丙纤维素；更优选的，以含药微丸的总重量计，所述崩解剂的含量为0%～30%，更优选0%～20%。

进一步优选的，所述含药微丸中，以含药微丸的总重量计，活性物质的含量为20%-70%，致孔剂含量为0%-50%，崩解剂的含量为0%～30%，粘合剂的含量为0%～10%。

特别优选的，所述含药微丸中，以含药微丸的总重量计，活性物质的含量为40%-70%，致孔剂含量为0%-50%，崩解剂的含量为0%～30%，粘合剂的含量为0%～10%。

特别优选的，所述含药微丸中，以含药微丸的总重量计，活性物质的含量为40%-70%，致孔剂含量为10%-30%，崩解剂的含量为5%～20%，粘合剂的含量为5%～10%。

优选的，所述有机酸选自酒石酸、富马酸、柠檬酸、琥珀酸、苹果酸、谷氨酸或天冬氨酸或其水合物，更优选酒石酸；进一步优选的，以有机酸微丸的总重量计，所述有机酸微丸中有机酸含量为50%～100%，特别优选80%～95%。

优选的，所述粘合剂选自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮；

优选的，所述药物组合物的制剂形式是微丸型胶囊或者片剂，或普通的片剂，优选的，所述胶囊或片剂中含药微丸与有机酸微丸的装量比为1:1～4:1，更优选2:1～3:1。

本发明的另一目的还在于提供一种制备所述口服双微丸药物组合物的方法，其包括以下步骤：

a）通过流化床液相层积法，将包含有活性物质、致孔剂和/或崩解剂、粘合剂及抗黏剂组成的液体喷洒在空白的蔗糖或MCC丸芯上，制得含药丸芯；

b）用流化床液相层积法，将医学上可接受的水溶性聚合物，并任选添加增塑剂的溶液喷洒在步骤a）的含药丸芯外部构成隔离层，制成含药微丸；

c）用流化床液相层积法，将含有有机酸、粘合剂并任选添加致孔剂和/或崩解剂组成的液体喷洒在酒石酸晶体外部，并进行干燥，制成酒石酸微丸；

任选地，d）用流化床液相层积法将由成膜剂、增塑剂及任选的色素所组成的涂膜剂涂敷喷噻在所述酒石酸微丸外部；

e）将步骤b和d中得到的小丸按一定比例混匀后灌装于硬脂胶囊壳内，或压片。

进一步地，可以采用下述方法制备本发明的双微丸：

含药微丸的制备：采用挤出滚圆或者流化床液相层积的方法制备含药丸芯，并对丸芯进行筛分，选择直径为0.4至1.5毫米，优选为0.5至0.9毫米的丸芯，备用。在含药丸外部用流化床、包衣槽或常用的涂膜装置，将药物上可接受聚合物的水性分散液，可添加增塑剂、分离剂和/或色素喷洒在含药丸芯上，制备出含药微丸。

酒石酸微丸制备：用流化床、包衣槽或常用的涂膜装置，将含有粘合剂及任选的分离剂分散的酒石酸溶液喷洒在酒石酸晶体的外部，制备酒石酸微丸。挥发性分散剂可以再干燥过程或其后去除。分散剂可以是乙醇、水、异丙醇、丙酮、乙腈等或这些溶剂相互之间的混合物或与水的混合物，优选异丙醇。对制备的酒石酸微丸进行筛分，选择直径为0.4至1.5毫米，优选为0.5至0.9毫米的丸芯，备用。制备出酒石酸微丸。可选择地在酒石酸微丸外部用流化床、包衣槽或常用的涂膜装置，将药学上可接受聚合物的水性分散液，可添加增塑剂、分离剂和/或色素喷洒在酒石酸微丸外部。

将上述制备的酒石酸微丸和含药丸以一定的比例混匀后装入硬质胶囊内。适合的硬质胶囊包括硬质明胶胶囊或羟丙基甲级纤维素（HPMC）的硬质胶囊；优选为HPMC胶囊。除非另有说明，所述的百分比通常为重量%。

发明人在研究过程中积极探索影响固体制剂药物溶出度的各种因素。结果发现在微丸中加入崩解剂提高微丸溶出时药物和介质的接触面积从而提高了药物的体外溶出。

在研究过程中发明人发现：制剂中活性物质达比加群酯盐的润湿性极差，造成药物在介质中难以被润湿，从而影响药物的溶出速度，在含药丸中加入致孔剂例如蔗糖后，可以增加药物的润湿性，从而能一定程度上提高药物的溶出度。

接着，发明人员在制备的含药丸中加入了崩解剂，发现这种方法能进一步提高微丸中药物的溶出度，但发明人同时发现，这种单纯依靠崩解剂的崩解作用虽然可以使胶囊中活性物质的较高的最终累积溶出度，但在10～30min各个点的累积溶出度较低，与预期达到的溶出度不一致。

同时发明人员用流化床液相层积制备微丸的方法，制备出酒石酸微丸。这种酒石酸微丸，是采用40～60目的酒石酸晶体为母核，把含有粘合剂的酒石酸溶液连续喷洒在酒石酸晶体上，直至小丸增大至合适粒径结束，干燥并收集一定粒径的酒石酸微粒并可选择性的在酒石酸微丸外部包裹含有增塑剂、分离剂和/或色素的薄膜衣。

发明人员将按上述方法制备的酒石酸小丸和加入崩解剂后的含药丸以一定比例混合后装入一定大小的硬质胶囊壳内，并对这种胶囊进行了详细的体外溶出度考察，结果惊奇的发现，加入酒石酸小丸后，胶囊内活性物质最终不仅能达到一个较高的药物溶出程度，同时也能解决在10～30min各个时间点活性物质的溶出度比比预期低的问题

发明人员研究了不同处方及比例的含药丸和酒石酸微丸的组成形式的双微丸胶囊进行了详尽的体外溶出行为考察，结果表明酒石酸小丸的处方不同对药物的溶出度影响不大，但含药微丸的不同处方组成与其与酒石酸小丸的不同比例是影响药物溶出度的关键因素。

发明人员对双微丸的溶出机理进行了研究：酒石酸微丸能提供胶囊内微丸中药物初期溶出时所需的微酸环境，加快胶囊壳的破损，提高前期胶囊中药物的溶出。含药丸中崩解剂可以将含药丸崩解为细小颗粒，提高活性物质和介质的接触面积，从而提高微丸中药物的溶出度。依靠前期酒石酸提供的酸性环境和后期崩解剂的崩解作用，可以使本发明中的双微丸能达到很好的体外溶出度。本发明制得的双微丸型胶囊工艺稳定，可重现性好。

发明人对本发明所制备的微丸型胶囊进行体外的溶出行为考察和体内生物等效性评估，结果显示，该微丸体具有很好的外溶出行为，且体内生物利用度更高。

附图说明

图1是本发明双微丸含药丸芯断面结构示意图；

图2是本发明双微丸有机酸微丸断面结构示意图；

图3是实施例中胶囊类型1～4制备的微丸胶囊在0.1M HCL体外溶出度曲线对比

图4是实施例中胶囊类型1～4制备的微丸胶囊在0.01M HCL体外溶出度曲线对比；

图5是实施例中胶囊类型1～4制备的微丸胶囊在纯化水中体外溶出度曲线对比；

图6是实施例中胶囊类型1～4制备的微丸胶囊在pH4.5的醋酸缓冲盐中体外溶出度曲线对比；

图7是胶囊类型3自制微丸型胶囊体内生物利生物利用度研究。

图8是胶囊类型3自制微丸型胶囊与体内生物利生物利用度研究。

具体实施方式

为更好地说明本发明，下面将结合具体实施例对本发明做进一步阐述，但本发明的保护内容并非限定于实施例。

结合图1和图2可以看出本发明含药微丸和有机酸微丸的结构。

实施例

处方及工艺：

1.含药丸的制备：

1）含药丸处方列表：

2）含药丸的制备方法：

a）含药丸丸芯：将处方量比例的HPC-EF加入异丙醇溶液中，搅拌使溶解，加入处方量的其它组分搅拌使成均一混悬液，备用。取处方量比例蔗糖丸心至miniGlatt流化床包衣机内，在下列参数条件下逐渐将包衣液喷至蔗糖丸心外部直至合适的小丸。

包衣参数：流化压力0.15～0.30bar，雾化压力1.20～1.50bar，进液速度3.0～5.0，小丸温度20～25℃。

b）含药丸外包隔离衣：将处方量的欧巴代分散在纯化水中使溶液均匀。取上述制备的含药小丸适量至miniGlatt流化床包衣机内，采用以下参数逐渐将包衣液喷至上述小丸上，直至包衣增重至合适值。为含药丸。

包衣参数：流化压力0.15～0.30bar，雾化压力1.20～1.50bar，进液速度2.0～3.0，小丸温度35～40℃。

2.酒石酸微丸的制备：

1）酒石酸微丸的处方列表：

2)酒石酸微丸的制备方法：

a）将酒石酸粉碎至10um备用。称取处方量的羟丙基纤维素至100ml异丙醇中，搅拌使溶解。加入粉碎后的酒石酸至上述溶液中，搅拌使分散均匀，为包衣液。称取处方量的酒石酸晶体至miniGlatt流化床包衣机内，采用下述参数将包衣液逐渐喷至小丸上，直至合适大小。

包衣参数：流化压力0.15～0.30bar，雾化压力0.8～1.2bar，进液速度2.0～3.0，小丸温度15～20℃。

b）选择性的包隔离衣：将处方量的欧巴代分散在纯化水中使溶液均匀。取上述制备的酒石酸小丸适量至miniGlatt流化床包衣机内，采用以下参数逐渐将包衣液喷至上述小丸上，直至包衣增重至合适值。为酒石酸微丸。

包衣参数：流化压力0.15～0.30bar，雾化压力1.20～1.50bar，进液速度2.0～3.0，小丸温度35～40℃。

3.胶囊的灌装：

按照下表中的两种微丸的处方及组分比将含药丸及酒石酸微丸混合均匀，可选择性的加入润滑剂滑石粉或者硬脂酸镁和两种微丸混合均匀后填充在合适大小的HPMC或者明胶硬质胶囊壳内。

实验例

发明人员对本发明中实施例微丸不同组合类型的胶囊进行体外溶出行为考察和体内生物学研究。

体外研究：分别以900ml的0.01MHCl、纯化水、pH4.5醋酸缓冲盐为溶出介质，篮法100转，考察实施例中制备的微丸体外溶出度。其中0.01MHCl及纯化水为主要的考察介质，并规定微丸中药物在0.01MHCl中30min累积溶出度不低于85%，在纯化水中30min累积溶出度不低于70%，60min累积溶出度不低于85%。溶出曲线见附图3～7。

体外研究结果显示：酒石酸小丸的不同处方对胶囊的体外溶出度影响不大，对胶囊溶出度影响较大的因素是含药丸的处方及含药丸与酒石酸微丸的不同比例。

体内研究：

1）选择12名健康男性青年，采用双周期、双交叉试验，其中一组未给予质子泵抑制剂泮托拉唑（pantoprazole）处理，另外一组给予质子泵抑制剂后，分别服用胶囊类型3制备的胶囊，用LC-MS-MS检测体内血药浓度，结果显示按照胶囊类型3制备的胶囊，药物在两组受试者体内生物利用度相似，说明本研究中制备的微丸不受体内胃酸环境的影响，能提供一种含有达比加群酯或者其盐的体内具有较好生物利用度的制剂。结果见附图7。

2）选择18名健康男性青年，采用三周期、三制剂、三交叉试验，三组全部给予质子泵抑制剂处理后，分别服用制剂与胶囊类型3中制备的胶囊，用LC-MS-MS检测体内血药浓度，以为参比制剂。结果显示，本发明按照胶囊类型3制备的胶囊体内生物利用度比生物利用度高。说明本发明中制备的微丸不受体内胃酸环境的影响，且能提供一种含有达比加群酯或者其盐的具有更好体内生物利用度的制剂。结果见附图8。

Claims (9)

1.一种达比加群酯或其盐口服双微丸药物组合物，其包含：

a）由含有活性物质成分与药学上常见的致孔剂和崩解剂和/或粘合剂构成的球形或类似球形的含药微丸；

b）含有粘合剂和/或致孔剂和/或崩解剂的有机酸微丸，所述有机酸在20℃的水溶性大于1克/250毫升；

所述含药微丸或有机酸微丸外层包有水溶性聚合物构成的隔离层；

上述两种微丸按比例混合均匀后装入胶囊壳内，或者加入药学上常见的稀释剂和/或致孔剂和/或崩解剂和/或润滑剂压制成片。

2.根据权利要求1所述的达比加群酯或其盐口服双微丸药物组合物，其特征在于，所述活性物质选自达比加群酯甲磺酸盐和/或苯磺酸盐。

3.根据权利要求1所述的达比加群酯或其盐口服双微丸药物组合物，其特征在于，以含药微丸的总重量计，所述活性物质的含量为1%～90%，更优选为20%～65%。

4.根据权利要求1所述的达比加群酯或其盐口服双微丸药物组合物，其特征在于，所述致孔剂选自蔗糖、乳糖、甘露醇、氯化钠、氯化钾或聚乙二醇，优选蔗糖；优选的，以含药微丸的总重量计，所述致孔剂的含量为0%～50%，更优选0%～20%。

5.根据权利要求1所述的达比加群酯或其盐口服双微丸药物组合物，其特征在于，所述崩解剂选自低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素纳、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠，优选低取代羟丙纤维素；优选的，以含药微丸的总重量计，所述崩解剂的含量为0%～30%，更优选0%～20%。

6.根据权利要求1所述的达比加群酯或其盐口服双微丸药物组合物，其特征在于，所述有机酸选自酒石酸、富马酸、柠檬酸、琥珀酸、苹果酸、谷氨酸或天冬氨酸或其水合物，优选酒石酸；优选的，以有机酸微丸的总重量计，所述有机酸微丸中有机酸含量为50%～100%，

更优选80%～95%。

7.根据权利要求1所述的达比加群酯或其盐口服双微丸药物组合物，其特征在于，所述粘合剂选自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮。

8.根据权利要求1至7中任意一项所述的达比加群酯或其盐口服双微丸药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的制剂形式是微丸型胶囊或者片剂，或普通的片剂，优选的，所述胶囊或片剂中含药微丸与有机酸微丸的装量比为1:1～4:1，更优选2:1～3:1。

9.一种制备根据权利要求1至8中任意一项所述的达比加群酯或其盐口服双微丸药物组合物的方法，其包括以下步骤：

a）通过流化床液相层积法，将包含有活性物质、致孔剂和/或崩解剂、粘合剂及抗黏剂组成的液体喷洒在空白的蔗糖或MCC丸芯上，制得含药丸芯；

b）用流化床液相层积法，将医学上可接受的水溶性聚合物，并任选添加增塑剂的溶液喷洒在步骤a）的含药丸芯外部构成隔离层，制成含药微丸；

c）用流化床液相层积法，将含有有机酸、粘合剂并任选添加致孔剂和/或崩解剂组成的液体喷洒在酒石酸晶体外部，并进行干燥，制成酒石酸微丸；

任选地，d）用流化床液相层积法将由成膜剂、增塑剂及任选的色素所组成的涂膜剂涂敷喷噻在所述酒石酸微丸外部；

e）将步骤b和d中得到的小丸按一定比例混匀后灌装于硬脂胶囊壳内，或压片。