CN100352432C - 含有那格列奈的制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供作为糖尿病药物有效的速释性制剂，该制剂含有那格列奈作为有效成分，该那格列奈是无定形的。

Description

含有那格列奈的制剂
技术领域
本发明涉及作为糖尿病药物有效的那格列奈的制剂，具体地说，涉及那格列奈的速释性制剂。
背景技术
已知那格列奈[化合物名称：N-(反式-4-异丙基环己基羰基)-D-苯丙氨酸]通过口服显示出良好的降血糖作用，是有效的糖尿病治疗药物(特公平4-15221号公报)。
另一方面，上述那格列奈是难溶性药物，在口服那格列奈原药填充胶囊剂或通常的片剂等时，由于崩解性不好而无法进行满意的溶出，结果无法发挥那格列奈特有的速效、短时间内降低血糖值(速效短时间型降血糖剂)的效果。为了发挥那格列奈特有的药效，需要使药物从制剂中的释放实现速释，因而需要对制剂进行改善。
作为解决该课题的方法，已有添加了低取代羟丙基纤维素作为崩解剂的制剂提案(特许第2508949号公报)。
不过，那格列奈具有多晶型，根据上述制造制剂的方法，提高崩解性增加溶出速度对于稳定态的H型晶型和亚稳态晶型是有效的，但不能说对于那格列奈的所有的晶型都有效。
另外，已知在使用除最稳定的那格列奈的H型晶型和亚稳态晶型以外的晶型的那格列奈时，在制剂制造过程和制剂存放过程中会发生晶型转换。我们通常希望在医药品制剂的制造过程或存放过程中不发生药物的晶型转换。
发明的公开
本发明的目的在于提供一种含有那格列奈的药物制剂，该那格列奈是药物溶出速度良好，且在制剂的制造过程或存放过程中不进行晶型转换的无定形。
本发明人为了解决上述课题进行了深入的研究，结果发现通过使那格列奈晶体在制剂内等成为无定形，可以改善溶出性，从而完成了本发明。根据本发明的方法，使用任何一种多晶型那格列奈都可以提供药物溶出速度良好，且在制剂的制造过程或存放过程中未见晶型转换、速释那格列奈制剂。本发明原则上是涉及在含有作为有效成分的那格列奈的制剂中那格列奈为无定形的制剂，包括以下各发明。
(1)以无定形那格列奈作为有效成分的含有那格列奈的药物制剂。
(2)(1)项所述的含有那格列奈的药物制剂，其中所述无定形那格列奈是通过溶剂除去法由那格列奈的溶液制造的。
(3)(2)项所述的含有那格列奈的药物制剂，其中所述溶剂除去法中的溶剂是乙醇·水的混合溶剂。
(4)(1)项所述的含有那格列奈的药物制剂，其中所述无定形那格列奈是通过施加高剪切应力制造的。
(5)(1)项所述的含有那格列奈的药物制剂，其中所述无定形那格列奈是通过熔融制粒法制造的。
(6)(2)项所述的含有那格列奈的药物制剂，其中所述制剂添加亲水性材料作为载体。
(7)(6)项所述的含有那格列奈的药物制剂，其中所述亲水性材料选自水溶性聚合物、水溶胀性聚合物、糖醇和盐。
(8)(7)项所述的含有那格列奈的药物制剂，其中所述水溶性聚合物或水溶胀性聚合物选自聚乙烯吡咯烷酮衍生物、多糖衍生物、聚丙烯酸衍生物、聚乳酸衍生物、聚环氧乙烷衍生物、聚乙烯醇衍生物以及表面活性剂。
(9)(8)项所述的含有那格列奈的药物制剂，其中所述多糖衍生物选自甲基纤维素SM-4、羟丙基纤维素SL以及羟丙基纤维素SSL。
(10)(8)项所述的含有那格列奈的药物制剂，其中所述聚环氧乙烷衍生物是聚乙二醇。
(11)(7)项所述的含有那格列奈的药物制剂，其中所述糖醇选自山梨糖醇、木糖醇以及甘露糖醇。
(12)(7)项所述的含有那格列奈的药物制剂，其中所述水溶胀性聚合物是交联聚维酮(KOLLIDON CL-M)。
(13)(1)项所述的含有那格列奈的药物制剂，其中所述制剂是含有所述无定形那格列奈的片剂。
(14)(1)项所述的含有那格列奈的药物制剂，其中所述制剂是填充溶解了那格列奈的液体而成的胶囊剂。
(15)(14)项所述的含有那格列奈的药物制剂，其中所述溶解那格列奈的液体是水溶性聚合物或表面活性剂中的一种。
(16)(15)项所述的含有那格列奈的药物制剂，其中所述使那格列奈溶解的水溶性聚合物或表面活性剂是聚环氧乙烷衍生物。
(17)一种含有无定形那格列奈的制剂的制造方法，所述方法包括：
将选自水溶性聚合物、水溶胀性聚合物、糖醇和盐的亲水性材料与那格列奈晶体溶解于药理学上可接受的溶剂的步骤，以及
通过将得到的溶液采用选自流化床制粒法、高速搅拌制粒法、喷雾干燥法、包衣法的方法将无定形那格列奈制粒的步骤。
(18)一种含有无定形那格列奈的制剂的制造方法，所述方法包括：
将选自水溶性聚合物、水溶胀性聚合物、糖醇和盐的亲水性材料与那格列奈晶体混合的步骤，以及
对得到的混合物施加剪切应力的步骤。
(19)一种含有无定形那格列奈的制剂的制造方法，所述方法包括：
将选自水溶性聚合物、水溶胀性聚合物、糖醇和盐的亲水性材料与那格列奈晶体混合的步骤，以及
将得到的混合物加热、熔融、混炼并冷却粉碎的步骤。
(20)一种含有无定形那格列奈的制剂的制造方法，所述方法包括将那格列奈晶体溶解于药理学上可接受的液态添加剂中。
图面的简单说明
图1是无定形那格列奈片剂的DSC模式图。
图2是那格列奈B型晶体原药的DSC模式图。
图3是那格列奈H型晶体原药的DSC模式图。
图4是无定形那格列奈片剂在50℃、铝制包装条件下存放1周后的DSC模式图。
图5是无定形那格列奈片剂在50℃、75％RH、铝制包装条件下存放1个月后的DSC模式图。
图6是实施例2-3与比较例1-3的各制剂的溶出数据的比较图。
图7是将那格列奈片剂于喂食前5分钟给予小猎兔犬(Beagles)时血浆中那格列奈浓度的变化。平均值±SE、n＝3。
图8是将那格列奈片剂于喂食前5分钟给予小猎兔犬时血糖值的变化。平均值±SE、n＝3。
图9是40℃、75％RH、铝制包装存放6个月的无定形那格列奈片剂的DSC模式图。
实施发明的最佳方式
作为本发明的药物制剂中所含的无定形那格列奈的原料，那格列奈可以根据特公平4-15221号公报记述的方法等合成，其晶型并无特别限定。
作为使那格列奈变为无定形并制成制剂的方法，可以包括例如溶剂除去法、施加高剪切应力的方法、熔融制粒法、溶解于药学上可接受的溶剂的方法等，只要是可以使那格列奈变为无定形的方法，除此以外的其他方法也可以。在这些制法中，从制造的简便性等角度看，优选溶剂除去法、溶解于药学上可接受的溶剂的方法。另外在变为无定形时，不使用载体也可以达到目的。
作为用于使那格列奈变为无定形的载体，优选亲水性材料。亲水性材料包括水溶性聚合物、水溶胀性聚合物、糖醇、盐类等，而载体只要是可以使那格列奈变为无定形、且可在水中迅速溶解或溶胀的物质均可。添加量优选添加不少于药物的0.1倍重量。期望优选为那格列奈的0.1-100倍重量，更优选0.1-50倍重量。
作为溶解那格列奈的溶剂，优选药学上可接受的、且在37℃附近为液体的溶剂。这样的溶剂包括水溶性聚合物、表面活性剂等。优选溶剂添加量为不少于药物的0.1倍重量。期望优选为那格列奈的0.1-1000倍重量，更优选0.1-100倍重量。优选为使那格列奈变为无定形的载体的0-100倍重量，更优选0-50倍重量。
为了获得本发明的药物制剂所使用的无定形那格列奈，溶剂除去法是指将药物和使之变为无定形的载体溶解于溶剂中，然后通过除去溶剂而使药物变为无定形的方法。作为溶剂，只要是药物与载体能够溶解的即可，可以是水型、有机溶剂型、他们的混合型的任一种。具体地讲，包括甲醇、乙醇和异丙醇等醇类，丙酮和甲基乙基酮等酮类，二烷、四氢呋喃等环状醚，以及乙腈等。其中优选乙醇。使用水与有机溶剂的混合型时，优选两者重量之比为水∶有机溶剂＝99∶1-1∶99，更优选90∶10-10∶90。
溶剂除去法可以包括例如将药物与水溶性聚合物等使那格列奈变为无定形的载体溶解于乙醇等溶剂中，将溶液通过真空干燥和蒸发等除去溶剂的方法。除去溶剂时的条件只要是在无定形那格列奈可以稳定存在的范围即可，并无特别限定。另外，不使用用于使之变为无定形的载体，而用那格列奈和上述溶剂进行上述操作也可。再将这样得到的无定形那格列奈通过采用流化床制粒法、高速搅拌制粒法、喷雾干燥法、包衣法等可以得到无定形那格列奈颗粒。或者并不从将那格列奈和使那格列奈变为无定形的载体溶解于溶剂所形成的溶液中除去溶剂，而是采用流化床制粒法、高速搅拌制粒法、喷雾干燥法、包衣法等，直接得到含有颗粒状那格列奈的制剂。流化床制粒法等的条件只要是无定形那格列奈稳定存在的范围即可，并无特别限定。另外也可以将那格列奈单独进行上述操作。还可以将这种颗粒直接制成颗粒剂，更可以通过压片制成片剂，本发明的含有那格列奈的制剂的剂型并无特别限定。
通过施加高剪切应力制造制剂的方法，是通过以适当的方法向药物和使之变为无定形的载体的混合物施加高剪切应力，从而使药物变为无定形的方法。作为适宜的剪切应力，只要是无定形那格列奈可以稳定存在的范围均可，并无特别限定。另外也可以将那格列奈单独进行上述操作。
例如有将药物与水溶性聚合物混合，然后通过采取超离心粉碎机进行混合粉碎处理，或用挤出制粒机等施加高剪切应力的处理等得到药物的无定形颗粒的方法。也可以直接将这种颗粒制成颗粒剂，更可以通过压片制成片剂等，本发明的含有那格列奈的制剂的剂型并无特别限定。
熔融制粒法是将药物和使之变为无定形的载体的混合物加热熔融后，通过冷却固化使药物变为无定形的方法。
例如：将药物与水溶性聚合物加入可加热的万能混合搅拌机进行加热熔融混炼，然后冷却粉碎，得到药物的无定形颗粒。也可以直接将这种颗粒制成颗粒剂，只要能维持无定形状态，本发明的含有那格列奈的制剂的剂型并无特别限定。上述操作也可以用那格列奈单独进行。
溶解于药学上可接受的液态添加剂的方法是通过将药物溶解于药学上可接受的液态添加剂，使药物变为无定形的方法。
例如有将药物溶解于在37℃为液体的水溶性聚合物从而得到溶液的方法。将该溶液填充硬胶囊或填充软胶囊可以制成液体填充胶囊剂。
本发明的含有无定形那格列奈的制剂中还可以添加亲水性材料。作为亲水性材料，包括水溶性聚合物、水溶胀性聚合物、糖醇和盐类等。这样的亲水性材料可以使用与上述使那格列奈变为无定形的载体相同的物质，也可以使用与其不同的物质。
水溶性聚合物或水溶胀性聚合物包括例如聚乙烯吡咯烷酮衍生物、多糖衍生物、聚丙烯酸衍生物、聚乳酸衍生物、聚环氧乙烷衍生物、聚乙烯醇衍生物以及表面活性剂等。
作为上述聚乙烯吡咯烷酮衍生物，包括交联型聚乙烯吡咯烷酮、更具体地包括交联聚维酮(KOLLIDON CL-M、BASF公司制造)等。
作为上述亲水性材料的多糖衍生物包括纤维素衍生物等。例如包括甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素等。更具体地讲，包括甲基纤维素SM-4、羟丙基纤维素SL、羟丙基纤维素SSL等。
作为聚丙烯酸衍生物，包括甲基丙烯酸共聚物L、甲基丙烯酸共聚物S、甲基丙烯酸共聚物LD(Rohm公司制造)等。
作为聚乳酸衍生物，包括分子量为17000-24000的乳酸乙醇酸共聚体(1∶1)等。
作为聚环氧乙烷衍生物，优选例如聚乙二醇。其中特别优选分子量为200-20000，更优选200-6000的聚乙二醇。具体地讲，包括Macrogol300、400、600、1000、1500、4000、6000等。
作为聚乙稀醇衍生物，包括聚乙烯醇(完全皂化)、聚乙烯醇(部分皂化)等。
作为表面活性剂，包括聚山梨酸酯80、月桂基硫酸钠等。
作为水溶胀性聚合物，优选交联聚维酮(KOLLIDON CL-M)。
作为糖醇，包括山梨糖醇、木糖醇和甘露糖醇等。其中优选甘露糖醇。
作为盐类，包括氯化钠、磷酸盐、枸橼酸盐等。
实施例
下面，例举实施例具体说明本发明，但本发明并不限定于这些实施例。
实施例1：无定形那格列奈的制造
将4g那格列奈B型晶体、32g聚乙烯吡咯烷酮溶解于乙醇中，经蒸发除去乙醇后(60℃)，在60℃真空干燥3小时或3小时以上。将得到的固体物质在研钵中粉碎，得到36g那格列奈固态分散体。
实施例2：无定形片剂的制造
将60g那格列奈(B型晶体)、4g羟丙基纤维素、60g交联聚维酮(KOLLIDON CL-M、BASF公司)溶解悬浮于160g乙醇中，制成粘合液。在流化床制粒机(FLO-1型、Freund Industrial公司制造)中加入180g交联聚维酮(KOLLIDON CL-M、BASF Co.，Ltd.)、96g结晶纤维素，混合后将上述粘合液进行喷雾、流化床制粒(进气温度：80℃、喷雾速度4.9g/min、喷雾压力：1.8kgf/cm2)。
将得到的250g制粒颗粒与3.8g硬脂酸镁在V型混合机中混合，得到了压片用颗粒。在旋转压片机(HT-AP15-ssII、烟铁工所制造)上用8mmφ-14R2r的冲杆进行压片，得到了253.8g素片(素片重量：203.1mg)。
将80g羟丙基甲基纤维素、15g Macrogol 6000、24g滑石粉、5g二氧化钛溶解悬浮于876g水中，配制成包衣液。在片剂包衣机(“HighCoater Mini”、Freund Industrial Co.，Ltd.)中加入300g上述素片，使每1片素片包2.54mg羟丙基甲基纤维素，得到了303.8g包衣片。
将按上述方法制造的片剂进行铝制包装，通过在50℃下存放1星期，或在40℃、75％RH下存放1个月进行存放试验。
实施例3：液体填充胶囊剂的制造
将186mg那格列奈、1456mg Mcrogol400、1456mg聚山梨酸酯80、在室温下混合，通过搅拌机溶解，配制成澄明的那格列奈溶液。将得到的500mg药液填充到0号胶囊中，得到了液体填充胶囊剂(那格列奈：30mg)。
比较例1：原药填充胶囊剂1的制造
将300mg那格列奈原药(B型晶体)填充到明胶胶囊(2号)中，得到了那格列奈B型原药填充胶囊剂。
比较例2：原药填充胶囊剂2的制造
将30mg那格列奈原药(H型晶体)填充到明胶胶囊(2号)中，得到了那格列奈H型原药填充胶囊剂。
比较例3：使用那格列奈H型晶体的片剂的制造
根据特开平10-194969号公报所记述的实施例1，使用那格列奈(H型晶体)制得7mmφ-9R2r素片(重量120mg)，再进行包衣，得到含有那格列奈H型晶体的包衣片。
实施例4：DSC测定
用玛瑙研钵将实施例2中制造的片剂粉碎，将约10g该粉末装入银制盘中，用银制盖子密封，然后用SII制DSC测定装置(型)，以从25℃到250℃、升温速度：5℃/分钟的条件显示测定DSC的结果(图1)，并将对那格列奈B型原药的测定结果(图2)与对那格列奈H型原药的测定结果(图3)进行比较。从图1-图3可以清楚得知：实施例2制造的片剂未显示那格列奈结晶体特有的吸收，是无定形的。
另一方面，将进行了存放试验的实施例2的制剂样品按照与上述同样的方法测定，可知得到的DSC图(图4)以及(图5)与存放试验前相似，那格列奈并未结晶，是无定形(未见晶型转换)。
实施例5：溶出度的测定
使用日本药局方(下面简称为局方)第13局桨法(每分钟50转)，对在实施例2和实施例3中制造的制剂进行日本药局方崩解实验法第2液900mL中的溶出性评价。结果如图6所示。另外将在比较例1～比较例3中制造的制剂与上述同样进行测定。结果如图6所示。
从图6中可清楚得知，在实施例2及实施例3中制造的无定形那格列奈片剂和液体填充胶囊剂与在比较例1和比较例2中制造的原药填充胶囊剂相比，溶出速度得到改善。并且可知：无定形的片剂和液体填充胶囊剂在各时间点的平均溶出度显示出与比较例3的那格列奈片剂(使用H型晶体的片剂)同等的溶出性。
另一方面，用局方第13局桨法(每分钟50转，30分钟后)对实施例2中制造的制剂和进行了存放试验的制剂进行日本药局方崩解实验法第2液900mL中的溶出性评价，结果如表1所示。从表1中可清楚得知，未观察到保存前后溶出度的变化。
表1
试验样品 存放前   50℃、1周   40℃、湿度75％、1个月
溶出度(％) 93   95   91
实施例6：对小猎兔犬的口服吸收性评价
将实施例2中得到的无定形那格列奈片剂和实施例3中得到的那格列奈H型晶体片剂在喂食前5分钟给予小猎兔犬，对血浆中那格列奈浓度变化、血糖值变化、以及体内药动参数进行了评价。结果表示在图7、8及表2中。
可知：无定形那格列奈片剂显示具有不低于那格列奈H型晶体片剂的口服吸收性和药效。
表2将那格列奈片剂在喂食前5分钟给予小猎兔犬时的体内药动参数(n＝3)
    AUC[μg/mL·hr]     Cmax[μg/mL]     Tmax[hr]
H型结晶那格列奈片剂     20.53     8.93     0.38
无定形那格列奈片剂     22.29     9.46     0.38
实施例7：无定形那格列奈片剂的存放稳定性评价
将在实施例2中得到的无定形那格列奈片剂进行铝制包装，在40℃、75％RH下保存6个月。用局方第13局桨法(每分钟50转，30分钟后)，进行日本药局方崩解实验法第2液500mL中的溶出性评价，结果如表3所示，DSC曲线图如图9所示。
在存放前后未观察到溶出度、DSC模式的变化。可以说无定形那格列奈片剂是存放稳定性良好的制剂。
表3存放前后的溶出度比较
片剂     溶出度
    初期     40℃、75％、6M
无定形那格列奈片剂     93(93-94)     101(99-104)
从各图和表1的结果可清楚得知：本发明的制剂所使用的无定形那格列奈在制剂制造过程和存放过程中不会发生晶型转换，通过涉及使用无定形那格列奈的制剂的本发明，可以提供一种制剂，该制剂含有无定形状态的、作为糖尿病药物有效的那格列奈，该制剂显示出与含有晶态那格列奈的制剂同样的高溶出性。

Claims (22)

1.一种含有那格列奈的药物制剂，其特征在于含有无定形那格列奈作为有效成分。
2.权利要求1所述的含有那格列奈的药物制剂，其特征在于：所述无定形那格列奈是通过溶剂除去法从那格列奈的溶液制造的。
3.权利要求2所述的含有那格列奈的药物制剂，其特征在于：所述溶剂除去法中的溶剂是乙醇·水的混合溶剂。
4.权利要求1所述的含有那格列奈的药物制剂，其特征在于：所述无定形那格列奈是通过施加高剪切应力制造的。
5.权利要求1所述的含有那格列奈的药物制剂，其特征在于：所述无定形那格列奈是通过熔融制粒法制造的。
6.权利要求2所述的含有那格列奈的药物制剂，其特征在于：所述制剂添加亲水性材料作为载体。
7.权利要求6所述的含有那格列奈的药物制剂，其中所述亲水性材料选自水溶性聚合物、水溶胀性聚合物、糖醇和盐，所述盐选自氯化钠、磷酸盐和枸橼酸盐。
8.权利要求7所述的含有那格列奈的药物制剂，其中所述水溶性聚合物或水溶胀性聚合物选自聚乙烯吡咯烷酮衍生物、多糖衍生物、聚丙烯酸衍生物、聚乳酸衍生物、聚环氧乙烷衍生物、聚乙烯醇衍生物以及表面活性剂。
9.权利要求8所述的含有那格列奈的药物制剂，其中所述多糖衍生物选自甲基纤维素SM-4、羟丙基纤维素SL、以及羟丙基纤维素SSL。
10.权利要求8所述的含有那格列奈的药物制剂，其中所述聚环氧乙烷衍生物是聚乙二醇。
11.权利要求7所述的含有那格列奈的药物制剂，其中所述糖醇选自山梨糖醇、木糖醇以及甘露糖醇。
12.权利要求7所述的含有那格列奈的药物制剂，其中所述水溶胀性聚合物是交联聚维酮。
13.权利要求7所述的含有那格列奈的药物制剂，其中所述水溶胀性聚合物是KOLLIDON CL-M。
14.权利要求7所述的含有那格列奈的药物制剂，其中所述水溶胀性聚合物是交联型聚乙烯吡咯烷酮。
15.权利要求1所述的含有那格列奈的药物制剂，其中所述制剂是含有所述无定形那格列奈的片剂。
16.权利要求1所述的含有那格列奈的药物制剂，其中所述制剂是填充溶解了那格列奈的液体而成的胶囊剂。
17.权利要求16所述的含有那格列奈的药物制剂，其中所述溶解那格列奈的液体是水溶性聚合物或表面活性剂中的任一种。
18.权利要求17所述的含有那格列奈的药物制剂，其中所述溶解那格列奈的水溶性聚合物或表面活性剂是聚环氧乙烷衍生物。
19.一种权利要求1的含有无定形那格列奈的制剂的制造方法，所述方法包括：
将选自水溶性聚合物、水溶胀性聚合物、糖醇和盐的亲水性材料与那格列奈晶体溶解于药理学上可接受的溶剂的步骤，其中所述盐选自氯化钠、磷酸盐和枸橼酸盐，以及
通过将得到的溶液采用选自流化床制粒法、高速搅拌制粒法、喷雾干燥法、包衣法的方法使无定形那格列奈制粒的步骤。
20.一种权利要求1的含有无定形那格列奈的制剂的制造方法，所述方法包括：
将选自水溶性聚合物、水溶胀性聚合物、糖醇和盐的亲水性材料与那格列奈晶体混合的步骤，其中所述盐选自氯化钠、磷酸盐和枸橼酸盐，以及
对得到的混合物施加剪切应力的步骤。
21.一种权利要求1的含有无定形那格列奈的制剂的制造方法，所述方法包括：
将选自水溶性聚合物、水溶胀性聚合物、糖醇和盐的亲水性材料与那格列奈晶体混合的步骤，其中所述盐选自氯化钠、磷酸盐和枸橼酸盐，以及
将得到的混合物加热熔融混炼、并冷却粉碎的步骤。
22.一种权利要求1的含有无定形那格列奈的制剂的制造方法，所述方法包括将那格列奈晶体溶解于药理学上可接受的液态添加剂中。
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