MXPA03003483A - Procedimiento para la preparacion de acilfenilalaninas. - Google Patents

Abstract

Un procedimiento para preparar fácil y simplemente acilfenilalaninas de alta pureza extremadamenteútiles como materia prima de fármacos o similares, caracterizado porque se hace reaccionar un cloruro deácido con fenilalanina en un solvente mezclado que consiste en un solvente orgánico y agua bajo condiciones mantenidas en forma alcalina con hidróxido de potas

Description

PROCEDIMIENTO PARA LA PREPARACION DE ACILFEN1LALANINAS CAMPO TECNICO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a un método para producir fácilmente acilfenilalanina altamente purificada que es útil como una materia prima de productos farmacéuticos y similares.

TECNICA ANTECEDENTE Entre los métodos para producir un acil aminoácido, el acil aminoácido que contiene impurezas las menos posibles puede obtenerse al hacer reaccionar un ácido carboxílico que corresponde a un grupo acilo con un éster del aminoácido en presencia de un agente condensador tal como diciclohexilcarbodiimida (DCC) y posteriormente hidrolizar el óster. Sin embargo, ya que el método requiere la preparación de un óster del aminoácido una vez y el uso de un agente condensador costoso, tiene el inconveniente de tener un costo de producción elevado. En cuanto a otro método para producir un acil aminoácido, que utiliza un aminoácido en lugar de un éster del aminoácido, se sabe que el acil aminoácido puede ser obtenido al hacer reaccionar un ácido carboxílico con N-hidroxi succinimida en presencia de DCC y similar para formar un óster activado, y posteriormente hacer reaccionar el éster activado con un aminoácido. Sin embargo, ya que el método también requiere el uso de un agente condensador costoso y su producción no es elevada, eleva el costo de producción. En la actualidad, en cuanto al método para producir un acil aminoácido a bajo costo, se considera que la reacción de Schotten-Baumann es la reacción industrialmente superior, en donde un cloruro de ácido y un aminoácido se hacen reaccionar en un solvente acuoso bajo la condición alcalina. La reacción se utiliza para la producción de varios acil aminoácidos. Aunque se trató que la reacción de Schotten-Baumann fuera aplicada a la producción de acilfenilalanina, se encontró que se produjeron impurezas en la reacción y no se removían fácilmente.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION Por lo tanto, un objeto de la presente invención es proveer un método para prevenir la producción de impurezas cuando se produce acilfenilalanina al utilizar la reacción de Schotten-Baumann industrialmente superior. Los inventores han examinado muy de cerca las impurezas que son productos secundarios formados a través de la producción de acilfenilalanina al utilizar la reacción de Schotten-Baumann y encontraron que las impurezas son acilfenilalanil-fenilalanina (AcPP), en donde la acilfenilalanina se combina además con fenilalanina.

Para el propósito de evitar la producción de AcPP, los inventores han estudiado vigorosamente y han encontrado de manera inesperada que el propósito puede lograrse fácilmente al utilizar hidróxido de potasio como un agente neutralizante en la reacción. La presente invención se ha completado a base de este descubrimiento. La presente invención incluye lo siguiente; (1 ) Un método para producir acilfenilalanina, que comprende el paso de hacer reaccionar un cloruro de ácido con fenilalanina en un solvente mezclado de un solvente orgánico y agua, mientras se mantiene el solvente bajo la condición alcalina al utilizar hidróxido de potasio. (2) El método de conformidad con (1), en donde el pH del solvente mezclado no es menor a 12.5. (3) El método de conformidad con (1 ), en donde el pH del solvente mezclado no es menor a 3.5. (4) El método de conformidad con (1 ), en donde una relación mezclada del solvente orgánico a agua en el solvente mezclado es 10:90 a 80:20 en volumen. (5) El método de conformidad con (1 ), en donde una relación mezclada del solvente orgánico a agua en el solvente mezclado es 15:85 a 40:60 en volumen. (6) El método de conformidad con (1), en donde el cloruro de ácido es un cloruro de ácido saturado o insaturado que tiene 2 a 22 átomos de carbono. (7) El método de conformidad con (1 ), en donde el cloruro de ácido se selecciona del grupo que consiste en cloruro capróico, cloruro caprílico, cloruro cáprico, cloruro láurico, cloruro mirístico, cloruro palmítico, cloruro esteárico, cloruro olóico, cloruro de ciclohexilcarbonilo, cloruro de metilciclohexilcarbonilo, cloruro de etilciclohexilcarbonilo, cloruro de propilciclohexilcarbonilo, cloruro de isopropilciclohexilcarbonilo, cloruro de benzoilo, cloruro de toluoilo, cloruro de saliciloilo, cloruro de cinamoilo, cloruro de naftoilo y cloruro nicotfnico. (8) El método de conformidad con (1 ), en donde el cloruro de ácido es cloruro de isopropilciclohexilcarbonilo. (9) El método de conformidad con (1), en donde el solvente orgánico en el solvente mezclado se selecciona de un grupo que consiste en acetona, metiletilcetona, dioxano, tetrahidrofurano, acetonitrilo, metanol, etanol y alcohol isopropílico. (10) El método de conformidad con (9), en donde el solvente orgánico en el solvente mezclado es acetona. (11 ) Un método para producir acilfenilalanina, que comprende los pasos de añadir una gota de cloruro de ácido a una solución que contiene fenilalanina e hidróxido de potasio en un solvente mezclado de un solvente orgánico y agua, mientras se mantiene el pH de la solución bajo la condición alcalina al utilizar hidróxido de potasio. (12) El método de conformidad con (1 ), en donde el pH no es menor a 12.5. (13) El método de conformidad con (11 ), en donde una relación mezclada del solvente orgánico a agua en el solvente mezclado es 10:90 a 80:20 en volumen.

DESCRIPCION DE LA MODALIDAD PREFERIDA Un cloruro de ácido utilizado en la presente invención no se limita particularmente pero generalmente incluye un cloruro de ácido saturado o insaturado que tiene 2 a 22 átomos de carbono, y preferiblemente 6 a 18 átomos de carbono. Ejemplos del mismo incluyen un cloruro de ácido derivado de un ácido graso tal como ácido capróico, ácido caprílico, ácido cáprico, ácido láurico, ácido mirístico, ácido palmítico, ácido esteárico y ácido oléico, cloruro de ciclohexilcarbonilo, cloruro de metilciclohexilcarbonilo, cloruro de etilciclohexilcarbonilo, cloruro de propilciclohexilcarbonilo, cloruro de isopropilciclohexilcarbonilo, cloruro de benzoilo, cloruro de toluoilo, cloruro de saliciloilo, cloruro de cinamoilo, cloruro de naftoilo y cloruro nicotínico. Pueden contener un sustituyente o sustituyentes. Además, el cloruro de ácido de la presente invención también incluye cloruro de alquiloxicarbonilo tal como cloruro de metoxicarbonilo y cloruro de t-butoxicarbonilo, y cloruro de ariloxicarbonilo tal como cloruro de benciloxicarbonilo además del cloruro de alquilcarbonilo y el cloruro de arilcarbonilo.

Una solución acuosa de hidróxido de potasio se utiliza para ajustar el pH en la reacción. Si el pH de la mezcla de reacción no es menor a 10, la reacción procede sin ningún problema, sin embargo, el pH superior de la mezcla de reacción se prefiere ya que evita la generación de AcPP. El pH preferible no es menor a 12, más preferiblemente no menor a 12.5, además más preferiblemente no menor a 13 y además más preferiblemente no menor a 13.5. Sin embargo, ya que la mezcla de reacción algunas veces se pinta en caso de que el pH sea mayor a 14, el pH necesita ajustarse cuidadosamente cuando el color debe evitarse. Aunque el pH puede desviarse de la escala anterior al ajustarlo, si es temporal, no causa ningún problema en particular ya que la desviación temporal no tiene ningún impacto negativo. El valor de pH se indica en la presente mediante una lectura de un medidor de pH con electrodos de vidrio. La concentración de la solución de hidróxido de potasio acuosa no se limita en particular, pero generalmente es de 2 a 50% en peso, preferiblemente 5 a 25% en peso. Los solventes orgánicos utilizados en la presente son aquellos que pueden ser miscibles con agua. Por ejemplo, incluyen acetona, metiletilcetona, dioxano, tetrahidrofurano, acetonitrilo, metanol, etanol, propanol e isopropanol, y especialmente se prefiere la acetona. La relación mezclada de un solvente orgánico a agua depende de los cloruros de ácido utilizados y por lo tanto, no puede definirse en general. Sin embargo, generalmente es 10:90 a 80:20 y preferiblemente 15:85 a 40.60. La relación inferior del solvente orgánico tiende a evitar la producción de productos secundarios, AcPP. Sin embargo, cuando un grupo acilo contiene un gran número de átomos de carbono, que lleva a que un compuesto planeado sea altamente hidrófobo, la relación del solvente orgánico necesita elevarse para evitar que el compuesto se precipite y solidifique durante la reacción. La relación en la presente indica una relación de volumen de un solvente orgánico a agua y una solución acuosa de hidróxido de potasio agregada en el punto de partida de la reacción. La temperatura y la concentración de la reacción tampoco pueden definirse en general, ya que dependen de los cloruros de ácido utilizados y los solventes de reacción utilizados. Sin embargo, la temperatura de reacción generalmente es de -5 a 25°C y preferiblemente 0 a 15eC. La concentración de la reacción generalmente es 1 a 20% y preferiblemente 2 a 10%. Sus condiciones apropiadas pueden ser determinadas en vista de sus rendimientos, operación y productividad. En cuanto a los métodos de reacción, el siguiente método puede ser aplicado, por ejemplo. En primer lugar, se disuelve fenilalanina en agua al utilizar una cantidad molar equivalente aproximada de solución de hidróxido de potasio acuosa y un solvente orgánico se agrega a la misma. La solución de hidróxido de potasio acuosa además se agrega para ajusfar el pH. Posteriormente se agrega un cloruro de ácido gota a gota con agitación. El tiempo de descarga preferiblemente es de alrededor de 15 minutos a aproximadamente 2 horas. La relación molar de fenilalanina a un cloro de ácido tal como cloruro de trans-4-isopropilciclohexilcarbonilo utilizada en la reacción es de manera adecuada 0.5:1 a 2:1 , preferiblemente 0.9:1 a 1.5:1. La concentración en la reacción de fenilalanina con el cloruro de ácido tal como cloruro de trans-4-isopropilciclohexilcarbonilo es preferiblemente de 2% en peso a 15% en peso en términos de la concentración de fenilalanina, cuando cada sustancia se encuentra dentro de la escala anterior. La acilfenilalanina producida puede cristalizarse al hacer ácida la mezcla de reacción con ácido clorhídrico y similar, al separarla por filtración, y extraerla mediante lavado con agua.

EJEMPLOS Los siguientes ejemplos ilustrarán además la presente invención, que por ningún medio limitan la invención.

EJEMPL0 17 mi de agua y 10.5 mi de solución acuosa de hidróxido de potasio al 10% se agregaron a 4.2 g de fenilalanina para disolverla. 50 mi de acetona se agregaron a la misma y se enfrió a aproximadamente 10°C. 5.5 g de cloruro de trans-4-isopropilciclohexilcarbonilo (pureza: alrededor de 95%) se agregaron gota a gota a la mezcla de reacción. Mientras tanto, se agregó una solución acuosa de hidróxido de potasio al 0% a la mezcla de reacción, mientras se mantenía el pH de la mezcla de 10.5 a 11.0. Posteriormente, la mezcla de reacción se analizó mediante CLAR para calcular una relación de área de impurezas [trans-4-isopropilciclohexilcar onil fenilalanil-fenilalanina (IPP)] a un compuesto pretendido (trans-4-isopropilciclohexilcarbonil fenilalanina). El resultado se muestra en el cuadro 1.

EJEMPLOS 2 A 6 Las siguientes reacciones de los ejemplos 2 a 6 se realizaron al utilizar una solución acuosa de hidróxido de potasio al 10% y mediante el mismo procedimiento que en el ejemplo 1 , salvo que la concentración de solventes orgánicos y el pH en la reacción se cambiaron como se muestra en el cuadro 1. Las mezclas de reacción se analizaron mediante CLAR en una manera similar a la del ejemplo 1. Los resultados se muestran en el cuadro 1.

CUADRO 1 Ejemplo Alcalino Solvente orgánico pH IPP 1 KOH 70% de acetona 10.5 a 11 0.6 2 KOH 60% de acetona 12 a 13 0.5 3 KOH 50% de acetona 12 a 13 0.3 4 KOH 40% de acetona 12 a 13 0.13 5 KOH 30% de acetona 12 a 13 0.08 6 KOH 20% de acetona 12 a 13 0.05 EJEMPLOS 7 A 9 44 mi de agua y 16 mi de solución acuosa de hidróxido de potasio al 10% se agregaron a 4 g de fenilalanina para disolverla. 15 mt de acetona se agregaron a la misma y enfriaron a 0°C. 5.3 g de cloruro de trans-4-isopropilciclohexilcarbonilo se agregaron gota a gota a la mezcla de reacción. Mientras tanto, solución acuosa de hidróxido de potasio al 10% se agregó a la mezcla de reacción, mientras se mantenía el pH de la mezcla en los valores que se muestran en el cuadro 2. Posteriormente, las mezclas de reacción se analizaron mediante CLAR en una manera similar a la del ejemplol . Los resultados se muestran en el cuadro 2.

CUADRO 2 EJEMPLOS 10 A 12 Las siguientes reacciones de los ejemplos 10 a 12 se realizaron mediante el mismo procedimiento que en los ejemplos 7 a 9, salvo que la concentración de los solventes orgánicos se cambió y el pH fue de 13.6 a 13.9. Las mezclas de reacción se analizaron mediante CLAR en una manera similar a la del ejemplol . Los resultados se muestran en el cuadro 3.

CUADRO 3 EJEMPLO 1 COMPARATIVO 17 mi de agua y 10.5 mi de solución acuosa de hidróxido de sodio al 10% se agregaron a 4.2 g de fenilalanina para disolverla. 50 mi de acetona se agregaron a la misma y se enfriaron a 10°C. 5.5 g de cloruro de trans-4-isopropilciclohexilcarbonilo (pureza: aproximadamente 95%) se agregaron gota a gota a la mezcla de reacción. Mientras tanto, solución acuosa de hidróxido de sodio al 10% se agregó a la mezcla de reacción, mientras se mantenía el pH de la mezcla de 10 a 10.5. Posteriormente, la mezcla de reacción se analizó mediante CLAR para calcular una relación de área de impurezas [trans-4-isopropilciclohexilcarbonil fenilalanil-fenilalanina (IPP)] a un compuesto pretendido (trans-4-isopropilciclohexilcarbonil fenilalanina). El resultado se muestra en el cuadro 4.

EJEMPLOS 2 A 5 COMPARATIVOS Las siguientes reacciones de los ejemplos 2 a 5 comparativos se realizaron al utilizar solución acuosa de hidróxido de sodio al 10% y mediante el mismo procedimiento que en el ejemplo 1 comparativo, salvo que la relación de los solventes orgánicos y el pH en la reacción se cambió. Las mezclas de reacción se analizaron mediante CLAR en una manera similar a la del ejemplo 1 comparativo. Los resultados se muestran en el cuadro 4.

CUADRO 4 Es evidente a partir de la comparación entre los resultados de cada ejemplo y aquellos de los ejemplos comparativos descritos en los cuadros 1 a 4 que la producción de IPP, que son las impurezas, puede evitarse considerablemente al utilizar solución acuosa de hidróxido de potasio como un alcalino utilizado en la reacción. Además, es evidente a partir de los ejemplos 1 a 6 en donde la solución acuosa de hidróxido de potasio se utiliza como un alcalino que la concentración más baja del solvente orgánico (acetona) puede evitar la producción de IPP de manera más efectiva. Sin embargo, en los métodos en donde los materiales de partida de los ejemplos 1 a 6 se utilizan, se confirmó que menos cantidad de un solvente de acetona a la del ejemplo 6, por ejemplo, menor al 10%, solidificó la mezcla de reacción y dificultó la continuación de la reacción. De acuerdo con el método de la presente invención, es posible producir fácilmente acilfenilalanina altamente purificada mediante la reacción de Schotten-Baumann industrialmente superior.

Claims (1)

1. NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1.- Un método para producir acilfenilalanina, caracterizado porque comprende et paso de hacer reaccionar un cloruro de ácido con fenilalanina en un solvente mezclado de un solvente orgánico y agua, mientras se mantiene el solvente bajo la condición alcalina al utilizar hidróxido de potasio. 2 - El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque el pH del solvente mezclado no es menor a 12.5. 3. - El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque el pH del solvente mezclado no es menor a 13.5. 4. - El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque una relación mezclada del solvente orgánico a agua en el solvente mezclado es 10:90 a 80:20 en volumen. 5. - El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque una relación mezclada del solvente orgánico a agua en el solvente mezclado es 15:85 a 40:60 en volumen. 6. - El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque el cloruro de ácido es un cloruro de ácido saturado o insaturado que tiene 2 a 22 átomos de carbono. 7. - El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el cloruro de ácido se selecciona de un grupo que consiste en cloruro caproico, cloruro caprílico, cloruro cáprico, cloruro láurico, cloruro mirfstico, cloruro palmítico, cloruro esteárico, cloruro oleico, cloruro del ciclohexilcarbonilo, cloruro de metilciclohexilcarbonilo, cloruro de etilciclohexilcarbonilo, cloruro de propilciclohexilcarbonilo, cloruro de isopropilciclohexilcarbonilo, cloruro de benzoilo, cloruro de toluoilo, cloruro de saliciloilo, cloruro de cinamoilo, cloruro de naftoilo, y cloruro nicotínico. 8. - El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el cloruro de ácido es cloruro de isopropilciclohexilcarbonilo. 9.- El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el solvente orgánico en el solvente mezclado se selecciona del grupo que consiste en acetona, metiletilcetona, dioxano, tetrahidrofurano, acetonitrilo, metano!, etanol y alcohol isopropílico. 10 - El método de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque el solvente orgánico en el solvente mezclado es acetona. 11.- Un método para producir acilfenilalanina, caracterizado porque comprende los pasos de agregar un cloruro de ácido gota a gota a una solución que contiene fenilalanina e hidróxido de potasio en un solvente mezclado de un solvente orgánico y agua, mientras se mantiene el pH de la solución bajo la condición alcalina al utilizar hidróxido de potasio. 12. - El método de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizado además porque el pH no es menor a 1 .5. 13. - El método de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizado además porque una relación mezclada del solvente orgánico a agua en el solvente mezclado es 10:90 a 80:20 en volumen.