RU2287520C2 - Способ получения ацилфенилаланинов - Google Patents

Способ получения ацилфенилаланинов Download PDF

Info

Publication number
RU2287520C2
RU2287520C2 RU2003111012/04A RU2003111012A RU2287520C2 RU 2287520 C2 RU2287520 C2 RU 2287520C2 RU 2003111012/04 A RU2003111012/04 A RU 2003111012/04A RU 2003111012 A RU2003111012 A RU 2003111012A RU 2287520 C2 RU2287520 C2 RU 2287520C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
chloride
acid chloride
water
organic solvent
acid
Prior art date
Application number
RU2003111012/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2003111012A (ru
Inventor
Митито СУМИКАВА (JP)
Митито СУМИКАВА
Такао ОХГАНЕ (JP)
Такао ОХГАНЕ
Original Assignee
Адзиномото Ко., Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Адзиномото Ко., Инк. filed Critical Адзиномото Ко., Инк.
Publication of RU2003111012A publication Critical patent/RU2003111012A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2287520C2 publication Critical patent/RU2287520C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/02—Preparation of carboxylic acid amides from carboxylic acids or from esters, anhydrides, or halides thereof by reaction with ammonia or amines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Abstract

Предлагается простой способ получения ацилфенилаланина с высокой степенью чистоты, полезного в качестве исходного материала для фармацевтических продуктов. Заявленный способ включает стадию реагирования хлорангидрида кислоты с фенилаланином в смешанном растворителе, состоящем из органического растворителя, который смешивается с водой, и воды, при одновременном поддерживании среды растворителя щелочной (рН более 10), используя гидроксид калия. Целью настоящего изобретения является способ предотвращения образование примесей, когда получают ацетилфенилаланин, используя превосходную в промышленном отношении реакцию Шоттен-Баумана. 2 н. и 11 з.п. ф-лы, 4 табл.

Description

Область техники
Настоящее изобретение относится к простому способу получения ацилфенилаланина с высокой степенью чистоты, который является полезным в качестве исходного материала для фармацевтических продуктов и аналогичного.
Предпосылки изобретения
В одном из способов получения ациламинокислоты ациламинокислоту, содержащую настолько мало примесей, насколько это возможно, можно получить реакцией карбоновой кислоты, соответствующей ацильной группе, со сложным эфиром аминокислоты в присутствии конденсирующего агента, такого как дициклогексилкарбодиимид (DCC), и затем осуществляя гидролиз сложного эфира. Однако, поскольку способ требует однократное приготовление сложного эфира аминокислоты и использование дорогого конденсирующего агента, он имеет недостаток, заключающийся в высокой стоимости производства.
Что касается другого способа получения ациламинокислоты, в котором используют аминокислоту вместо сложного эфира аминокислоты, известно, что ациламинокислота может быть получена реакцией карбоновой кислоты с N-гидроксисукцинимидом в присутствии DCC или аналогичного с образованием активированного сложного эфира и затем реакцией активированного сложного эфира с аминокислотой. Однако, поскольку способ также требует использования дорогого конденсирующего агента и его выход не высокий, он увеличивает стоимость производства.
В настоящее время, что касается способа получения ациламинокислоты при низкой стоимости считается, что реакция Шоттен-Баумана является наиболее подходящей реакцией в промышленном отношении, где хлорангидрид кислоты и аминокислота реагируют в водном растворителе в щелочной среде. Реакцию используют для получения различных ациламинокислот.
Хотя реакцию Шоттен-Баумана пытались использовать для получения ацилфенилаланина, было обнаружено, что в реакции образуются примеси и их трудно удалить.
Описание изобретения
Поэтому целью настоящего изобретения является способ предотвращения образования примесей, когда получают ацилфенилаланин, используя превосходную в промышленном отношении реакцию Шоттен-Баумана.
Были тщательно исследованы примеси, которые являются побочными продуктами, образующимися при получении ацилфенилаланина при использовании реакции Шоттен-Баумана, и было обнаружено, что указанные примеси представляют собой ацилфенилаланилфенилаланин (АцФФ), где ацилфенилаланин дополнительно соединен с фенилаланином.
С целью предотвращения образования АцФФ было проведено интенсивное исследование и обнаружено, что цель может быть легко достигнута при использовании в реакции в качестве нейтрализующего агента гидроксида калия. Настоящее изобретение было осуществлено на основе данного открытия. Настоящее изобретение включает следующее:
(1) Способ получения ацилфенилаланина, который включает стадию реагирования хлорангидрида кислоты с фенилаланином в смешанном растворителе, состоящем из органического растворителя и воды, при одновременном поддерживании среды растворителя щелочной с использованием гидроксид калия.
(2) Способ по (1), где рН смешанного растворителя составляет не менее 12,5.
(3) Способ по (1), где рН смешанного растворителя составляет не менее 13,5.
(4) Способ по (1), где отношение органического растворителя к воде в смешанном растворителе составляет от 10:90 до 80:20 по объему.
(5) Способ по (1), где отношение органического растворителя к воде в смешанном растворителе составляет от 15:85 до 40:60 по объему.
(6) Способ по (1), где хлорангидрид кислоты является хлорангидридом насыщенной или ненасыщенной кислоты, имеющей от 2 до 22 атомов углерода.
(7) Способ по (1), где хлорангидрид кислоты выбран из группы, состоящей из хлорангидрида капроновой кислоты, хлорангидрида каприловой кислоты, хлорангидрида каприновой кислоты, хлорангидрида лауриновой кислоты, хлорангидрида миристиновой кислоты, хлорангидрида пальмитиновой кислоты, хлорангидрида стеариновой кислоты, хлорангидрида олеиновой кислоты, циклогексилкарбонилхлорида, метилциклогексилкарбонилхлорида, этилциклогексилкарбонилхлорида, пропилциклогексилкарбонилхлорида, изопропилциклогексилкарбонилхлорида, бензоилхлорида, толуоилхлорида, салицилоилхлорида, циннамоилхлорида, нафтоилхлорида и хлорангидрида никотиновой кислоты.
(8) Способ по (1), где хлорангидрид кислоты представляет собой изопропилциклогексилкарбонилхлорид.
(9) Способ по (1), где органический растворитель в смешанном растворителе выбран из группы, состоящей из ацетона, метилэтилкетона, диоксана, тетрагидрофурана, ацетонитрила, метанола, этанола и изопропилового спирта.
(10) Способ по (9), где органический растворитель в смешанном растворителе представляет собой ацетон.
(11) Способ получения ацилфенилаланина, который включает стадии добавления по каплям хлорангидрида кислоты к раствору, содержащему фенилаланин и гидроксид калия в смешанном растворителе, состоящем из органического растворителя и воды, при одновременном поддерживании рН раствора в щелочной области, используя гидроксид калия.
(12) Способ по (11), где рН составляет не менее 12,5.
(13) Способ по (11), где отношение органического растворителя к воде в смешанном растворителе составляет от 10:90 до 80:20 по объему.
Наилучший способ осуществления изобретения
Используемый в настоящем изобретении хлорангидрид кислоты особо не ограничивается, а обычно представляет собой хлорангидрид насыщенной или ненасыщенной кислоты, имеющей от 2 до 22 атомов углерода и, предпочтительно, от 6 до 18 атомов углерода. Его примеры включают хлорангидрид кислоты, полученный из жирной кислоты, такой как капроновая кислота, каприловая кислота, каприновая кислота, лауриновая кислота, миристиновая кислота, пальмитиновая кислота, стеариновая кислота и олеиновая кислота; циклогексилкарбонилхлорид, метилциклогексилкарбонилхлорид, этилциклогексилкарбонилхлорид, пропилциклогексилкарбонилхлорид, изопропилциклогексилкарбонилхлорид, бензоилхлорид, толуолилхлорид, салицилоилхлорид, циннамоилхлорид, нафтоилхлорид и хлорангидрид никотиновой кислоты. Они могут содержать заместитель(и).
Далее, хлорангидрид кислоты по настоящему изобретению также включает алкилоксикарбонилхлорид, такой как метоксикарбонилхлорид и трет-бутоксикарбонилхлорид, и арилоксикарбонилхлорид, такой как бензилоксикарбонилхлорид, в добавление к алкилкарбонилхлориду и арилкарбонилхлориду.
Для регулирования рН в реакционной смеси используют водный раствор гидроксида калия. Если рН реакционной смеси составляет не менее 10, реакция протекает без каких-либо проблем, однако, более высокое значение рН реакционной смеси является предпочтительным, поскольку оно предотвращает образование АцФФ. Предпочтительное рН составляет не менее 12, более предпочтительно, не менее 12,5, еще более предпочтительно, не менее 13 и, наиболее предпочтительно, не менее 13,5. Однако, поскольку реакционная смесь иногда окрашивается в случае рН более чем 14, необходимо тщательно регулировать рН, когда необходимо избежать окрашивания. Хотя рН может отклоняться от указанного выше диапазона при его регулировании, если это происходит временно, то не вызывает особых проблем, поскольку временное отклонение не имеет негативного воздействия. Величину рН определяют по показаниям рН-метра со стеклянными электродами. Концентрация водного раствора гидроксида, особо калия, не ограничивается, но обычно составляет от 2 до 50% массовых, предпочтительно от 5 до 25% массовых.
Используемые в настоящем изобретении органические растворители представляют собой растворители, которые могут смешиваться с водой. Например, они включают ацетон, метилэтилкетон, диоксан, тетрагидрофуран, ацетонитрил, метанол, этанол, пропанол и изопропанол, и особенно предпочтительным является ацетон.
Отношение органического растворителя к воде в смеси зависит от используемых хлорангидридов кислоты и поэтому не может быть определено в общем случае. Однако обычно оно составляет от 10:90 до 80:20 и, предпочтительно, от 15:85 до 40:60. Более низкое отношение органического растворителя имеет тенденцию предотвращать образование побочного продукта, АцФФ. Однако когда ацильная группа содержит большое число атомов углерода, что приводит к тому, что желаемое соединение имеет высокую гидрофобность, отношение органического растворителя необходимо повысить для того, чтобы предотвратить осаждение и затвердевание соединения в течение реакции. Указанное в данном описании отношение показывает объемное отношение органического растворителя к воде и водному раствору гидроксида калия, добавленному в начальной точке реакции.
Температура и концентрация реакционной смеси также не могут быть определены в общем случае, поскольку они зависят от используемых хлорангидридов кислоты и используемых реакционных растворителей. Однако температура реакционной смеси обычно составляет от -5 до 25°С и, предпочтительно, от 0 до 15°С. Концентрация обычно составляет от 1 до 20% и, предпочтительно, от 2 до 10%. Данные соответствующие условия можно определить, принимая во внимание выходы, эффективность и производительность.
В качестве реакционных способов можно использовать, например, следующий способ. Сначала фенилаланин растворяют в воде, используя примерно эквивалентное молярное количество водного раствора гидроксида калия, и к нему добавляют водный органический растворитель. Дополнительно добавляют водный раствор гидроксида калия для регулирования рН. Затем по каплям при перемешивании добавляют хлорангидрид кислоты. Время добавления, предпочтительно, равно примерно от 15 минут до 2 часов. Молярное отношение фенилаланина к хлорангидриду кислоты, такому как используемый в реакции транс-4-изопропилциклогексилкарбонилхлорид, соответственно составляет от 0,5:1 до 2:1, предпочтительно от 0,9:1 до 1,5:1. Концентрация в реакционной смеси фенилаланина с хлорангидридом кислоты, таким как транс-4-изопропилциклогексилкарбонилхлорид, предпочтительно равна от 2 мас.% до 15 мас.% в единицах концентрации фенилаланина, когда каждое вещество находится внутри указанного выше диапазона. Полученный ацилфенилаланин можно кристаллизовать, подкисляя реакционную смесь хлористоводородной кислотой и аналогичным, отфильтровывая и удаляя после промывки водой.
Примеры
Следующие примеры будут дополнительно иллюстрировать настоящее изобретение и никоим образом не будут его ограничивать.
Пример 1
К 4,2 г фенилаланина для его растворения добавляют 17 мл воды и 10,5 мл 10% водного раствора гидроксида калия. К данному раствору добавляют 50 мл ацетона и охлаждают примерно до 10°С. К реакционной смеси по каплям добавляют 5,5 г транс-4-изопропилциклогексилкарбонилхлорида (чистота: примерно 95%). Тем временем к реакционной смеси добавляют 10% водный раствор гидроксида калия при одновременном поддерживании рН смеси в диапазоне 10,5-11. Затем реакционную смесь анализируют ВЭЖХ, чтобы вычислить отношение площади примесей транс-4-изопропилциклогексилкарбонилфенилаланилфенилаланина (ИФФ) к требуемому соединению, транс-4-изопропилциклогексилкарбонилфенилаланину. Результат показан в таблице 1.
Примеры 2-6
Следующие реакции примеров 2-6 проводят, используя 10% водный раствор гидроксида калия и аналогичную методику примера 1 за исключением того, что в реакции изменяют концентрацию органических растворителей и рН, как показано в таблице 1. Реакционные смеси анализируют ВЭЖХ аналогично примеру 1. Результаты показаны в таблице 1.
Таблица 1
Пример Щелочь Органический растворитель рН ИФФ
1 КОН 65% ацетон 10,5-11 0,6
2 КОН 60% ацетон 12-13 0,5
3 КОН 50% ацетон 12-13 0,3
4 КОН 40% ацетон 12-13 0,13
5 КОН 30% ацетон 12-13 0,08
6 КОН 20% ацетон 12-13 0,05
Примеры 7-9
К 4 г фенилаланина для его растворения добавляют 44 мл воды и 16 мл 10% водного раствора гидроксида калия. К данному раствору добавляют 15 мл ацетона и охлаждают примерно до 10°С. К реакционной смеси по каплям добавляют 5,3 г транс-4-изопропилциклогексилкарбонилхлорида. Тем временем к реакционной смеси добавляют 10% водный раствор гидроксида калия при одновременном поддерживании рН смеси при значениях, показанных в таблице 2. Затем реакционную смесь анализируют ВЭЖХ аналогичным образом, как в примере 1. Результаты показаны в таблице 2.
Таблица 2
Пример Щелочь Органический растворитель рН ИФФ
7 КОН 20% ацетон 12-12,5 0,13
8 КОН 20% ацетон 13-13,2 0,07
9 КОН 20% ацетон 13,7-13,8 Не определяли
Примеры 10-12
Следующие реакции примеров 10-12 проводят по аналогичной методике примеров 7-9 за исключением того, что изменяют концентрацию органических растворителей и рН составляет 13,6-13,9. Реакционные смеси анализируют ВЭЖХ аналогично примеру 1. Результаты показаны в таблице 3.
Таблица 3
Пример Щелочь Органический растворитель рН ИФФ
10 КОН 20% ацетон 13,6-13,9 Не определяли
11 КОН 30% ацетон 13,6-13,9 Не определяли
12 КОН 40% ацетон 13,6-13,9 0,1
Сравнительный пример 1
К 4,2 г фенилаланина для его растворения добавляют 17 мл воды и 10,5 мл 10% водного раствора гидроксида натрия. К данному раствору добавляют 50 мл ацетона и охлаждают примерно до 10°С. К реакционной смеси по каплям добавляют 5,5 г транс-4-изопропилциклогексилкарбонилхлорида (чистота: примерно 95%). Тем временем к реакционной смеси добавляют 10% водный раствор гидроксида натрия при одновременном поддерживании рН смеси в диапазоне 10-10,5. Затем реакционную смесь анализируют ВЭЖХ, чтобы вычислить отношение площади примесей транс-4-изопропилциклогексилкарбонилфенилаланилфенилаланина (ИФФ) к требуемому соединению, транс-4-изопропилциклогексилкарбонилфенилаланину. Результат показан в таблице 4.
Сравнительные примеры 2-5
Следующие реакции примеров сравнения 2-5 проводят, используя 10% водный раствор гидроксида натрия и аналогичную методику сравнительного примера 1 за исключением того, что в реакции изменяют соотношение органических растворителей и рН. Реакционные смеси анализируют ВЭЖХ аналогично примеру сравнения 1. Результаты показаны в таблице 4.
Таблица 4
Сравнительный пример Щелочь Органический растворитель рН ИФФ
1 NaOH 65% ацетон 10-10,5 1,9
2 NaOH 65% диоксан 10-10,5 1,6
3 NaOH 65% ацетонитрил 10-10,5 1,8
4 NaOH 65% ацетон 12-12,5 3,5
5 NaOH 75% ацетон 10-10,5 3,9
Из сравнения результатов каждого примера и результатов каждого сравнительного примера, приведенных в таблицах 1-4, ясно, что можно существенно предотвратить образование ИФФ, которые являются примесями, применяя водный раствор гидроксида калия в качестве используемой в реакции щелочи. Более того, из примеров 1-6, где в качестве щелочи используют водный раствор гидроксида калия, ясно, что более низкие концентрации органического растворителя (ацетона) могут более эффективно предотвратить образование ИФФ. Однако в способах, где используют исходные вещества примеров 1-6, установлено, что используемое количество ацетона в качестве растворителя меньшее, чем количество в примере 6, например, менее 10%, приводит к тому, что смесь густеет и продолжение реакции является затруднительным.
Способом настоящего изобретения можно легко получить ацилфенилаланин с высокой степенью чистоты с помощью превосходной в промышленном отношении реакции Шоттен-Баумана.

Claims (13)

1. Способ получения ацилфенилаланина, который включает стадию реагирования хлорангидрида кислоты с фенилаланином в смешанном растворителе, состоящем из органического растворителя, который смешивается с водой, и воды, при одновременном поддерживании среды растворителя щелочной (рН более 10) с использованием гидроксида калия.
2. Способ по п.1, где рН смешанного растворителя составляет не менее 12,5.
3. Способ по п.1, где рН смешанного растворителя составляет не менее 13,5.
4. Способ по п.1, где отношение органического растворителя к воде в смешанном растворителе составляет от 10:90 до 80:20 по объему.
5. Способ по п.1, где отношение органического растворителя к воде в смешанном растворителе составляет от 15:85 до 40:60 по объему.
6. Способ по п.1, где хлорангидрид кислоты является хлорангидридом насыщенной или ненасыщенной кислоты, имеющей от 2 до 22 атомов углерода.
7. Способ по п.1, где хлорангидрид кислоты выбран из группы, состоящей из хлорангидрида капроновой кислоты, хлорангидрида каприловой кислоты, хлорангидрида каприновой кислоты, хлорангидрида лауриновой кислоты, хлорангидрида миристиновой кислоты, хлорангидрида пальмитиновой кислоты, хлорангидрида стеариновой кислоты, хлорангидрида олеиновой кислоты, циклогексилкарбонилхлорида, метилциклогексилкарбонилхлорида, этилциклогексилкарбонилхлорида, пропилциклогексилкарбонилхлорида, изопропилциклогексилкарбонилхлорида, бензоилхлорида, толуоилхлорида, салицилоилхлорида, циннамоилхлорида, нафтоилхлорида и хлорангидрида никотиновой кислоты.
8. Способ по п.1, где хлорангидрид кислоты представляет собой изопропилциклогексилкарбонилхлорид.
9. Способ по п.1, где органический растворитель в смешанном растворителе выбран из группы, состоящей из ацетона, метилэтилкетона, диоксана, тетрагидрофурана, ацетонитрила, метанола, этанола и изопропилового спирта.
10. Способ по п.9, где органический растворитель в смешанном растворителе представляет собой ацетон.
11. Способ получения ацилфенилаланина, который включает стадии добавления по каплям хлорангидрида кислоты к раствору, содержащему фенилаланин и гидроксид калия в смешанном растворителе, состоящем из органического растворителя, который смешивается с водой, и воды, при одновременном поддерживании среды растворителя щелочной (рН более 10) с использование гидроксида калия.
12. Способ по п.11, где рН составляет не менее 12,5.
13. Способ по п.11, где отношение органического растворителя к воде в смешанном растворителе составляет от 10:90 до 80:20 по объему.
RU2003111012/04A 2000-10-18 2001-10-16 Способ получения ацилфенилаланинов RU2287520C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2000317603 2000-10-18
JP2000-317603 2000-10-18

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2003111012A RU2003111012A (ru) 2004-09-20
RU2287520C2 true RU2287520C2 (ru) 2006-11-20

Family

ID=18796361

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2003111012/04A RU2287520C2 (ru) 2000-10-18 2001-10-16 Способ получения ацилфенилаланинов

Country Status (18)

Country Link
US (2) US7030268B2 (ru)
EP (1) EP1334962B1 (ru)
JP (1) JP4158192B2 (ru)
KR (1) KR100783306B1 (ru)
CN (1) CN1273442C (ru)
AT (1) ATE373635T1 (ru)
AU (1) AU2001294264A1 (ru)
BR (1) BR0114728B1 (ru)
CA (1) CA2425533C (ru)
CY (1) CY1107502T1 (ru)
DE (1) DE60130575T2 (ru)
DK (1) DK1334962T3 (ru)
ES (1) ES2290173T3 (ru)
MX (1) MXPA03003483A (ru)
PT (1) PT1334962E (ru)
RU (1) RU2287520C2 (ru)
TW (1) TW575541B (ru)
WO (1) WO2002032853A1 (ru)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2001241168B2 (en) * 2000-03-17 2005-06-16 Ajinomoto Co., Inc. Drugs for complications of diabetes and neuropathy and utilization thereof
MXPA03003484A (es) * 2000-10-18 2003-07-14 Ajinomoto Kk Procedimiento para producir cristales de nateglinida.
DE60130575T2 (de) * 2000-10-18 2008-04-30 Ajinomoto Co., Inc. Verfahren zur herstellung von acylphenylalaninen
JPWO2002040010A1 (ja) * 2000-10-24 2004-06-03 味の素株式会社 ナテグリニド含有親水性医薬製剤
EP1334720B1 (en) * 2000-10-24 2008-09-03 Ajinomoto Co., Inc. Nateglinide-containing preparations
CN100422143C (zh) * 2000-10-24 2008-10-01 味之素株式会社 那格列奈b型结晶的制造方法
EP1535900B1 (en) * 2003-11-26 2006-12-27 A.M.S.A. ANONIMA MATERIE SINTETICHE E AFFINI S.p.A. Process for the preparation of nateglinide, preferably in b-form
US7425648B2 (en) 2005-01-03 2008-09-16 A.M.S.A. Anonima Materie Sintetiche E. Affini S.P.A. Process for the preparation of nateglinide, preferably in B-form
KR20070102694A (ko) * 2005-01-31 2007-10-19 아지노모토 가부시키가이샤 혈당 강하제를 함유하는, 내당능 이상, 경계형 당뇨병,인슐린 저항성 및 고인슐린혈증 개선 또는 치료용 의약조성물
KR101399916B1 (ko) * 2006-03-31 2014-05-28 아지노모토 가부시키가이샤 카복실산 클로라이드 화합물의 제조방법
KR20130087485A (ko) 2010-06-14 2013-08-06 씨아이피엘에이 엘티디. 나테글리니드의 제조 방법
CN115340857B (zh) * 2022-08-24 2024-03-26 宁波锋成先进能源材料研究院有限公司 一种原位自乳化纳米驱油剂及其制备方法和应用

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS58189121A (ja) 1982-04-30 1983-11-04 Ajinomoto Co Inc インシユリン投与賦活剤
EP0093551B1 (en) * 1982-04-30 1991-01-16 Ajinomoto Co., Inc. Pharmaceutical composition
JPS59190926A (ja) 1983-04-14 1984-10-29 Ajinomoto Co Inc 吸収性付与剤
JPS6354321A (ja) * 1985-03-27 1988-03-08 Ajinomoto Co Inc 血糖降下剤
ES2100291T3 (es) * 1991-07-30 1997-06-16 Ajinomoto Kk Cristales de n-(trans-4-isopropilciclohexilcarbonil)-d-fenilalanina y metodos para prepararlos.
JP2969397B2 (ja) * 1991-09-10 1999-11-02 花王株式会社 Ｎ−長鎖アシル−β−アラニンの製造方法
JP3025725B2 (ja) * 1992-11-24 2000-03-27 花王株式会社 Ｎ−長鎖アシルアミノ酸の分離法及び精製法
JPH06256276A (ja) * 1993-03-02 1994-09-13 Kao Corp Ｎ−長鎖アシルアミノ酸塩の製造方法
JPH0717899A (ja) * 1993-07-01 1995-01-20 Ajinomoto Co Inc カルボン酸クロリドの製造法
DE69740161D1 (de) 1996-11-15 2011-05-12 Ajinomoto Kk Nateglinide-Tablettenzubereitungen
US6844006B1 (en) * 1999-07-09 2005-01-18 Pennfield Oil Company Process and apparatus for the preparation of chlortetracycline-containing animal feed compositions
HUP0204109A3 (en) 1999-12-28 2004-06-28 Ajinomoto Kk Oral preparations for diabetes
AU2001241168B2 (en) 2000-03-17 2005-06-16 Ajinomoto Co., Inc. Drugs for complications of diabetes and neuropathy and utilization thereof
MXPA03003484A (es) 2000-10-18 2003-07-14 Ajinomoto Kk Procedimiento para producir cristales de nateglinida.
DE60130575T2 (de) * 2000-10-18 2008-04-30 Ajinomoto Co., Inc. Verfahren zur herstellung von acylphenylalaninen
EP1334720B1 (en) 2000-10-24 2008-09-03 Ajinomoto Co., Inc. Nateglinide-containing preparations
CN100422143C (zh) 2000-10-24 2008-10-01 味之素株式会社 那格列奈b型结晶的制造方法

Also Published As

Publication number Publication date
US20060155143A1 (en) 2006-07-13
WO2002032853A1 (fr) 2002-04-25
KR20030059202A (ko) 2003-07-07
MXPA03003483A (es) 2003-07-14
JPWO2002032853A1 (ja) 2004-02-26
TW575541B (en) 2004-02-11
EP1334962A1 (en) 2003-08-13
CN1481355A (zh) 2004-03-10
ES2290173T3 (es) 2008-02-16
DE60130575T2 (de) 2008-04-30
EP1334962A4 (en) 2005-08-24
BR0114728B1 (pt) 2014-01-14
CY1107502T1 (el) 2013-03-13
EP1334962B1 (en) 2007-09-19
CA2425533A1 (en) 2003-04-10
KR100783306B1 (ko) 2007-12-10
US7659428B2 (en) 2010-02-09
CN1273442C (zh) 2006-09-06
US7030268B2 (en) 2006-04-18
CA2425533C (en) 2010-04-20
AU2001294264A1 (en) 2002-04-29
DK1334962T3 (da) 2007-12-10
BR0114728A (pt) 2003-10-14
PT1334962E (pt) 2007-10-09
ATE373635T1 (de) 2007-10-15
JP4158192B2 (ja) 2008-10-01
DE60130575D1 (de) 2007-10-31
US20040024219A1 (en) 2004-02-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7659428B2 (en) Methods for producing acylphenylalanine
CN110691771B (zh) 顺式-对位取代的环己基氨基腈盐及其制备方法
HRP20030430A2 (en) Macrolide solvates
JP2813450B2 (ja) ３―（ｌ―ピログルタミル）―ｌ―チアゾリジン―４―カルボン酸およびその誘導体の製造方法
WO2012056285A1 (en) An improved process for the preparation of pemetrexed
KR20030040404A (ko) 세팔로스포린 제조에서의 중간체
US5493031A (en) N-hydroxysuccinimide monohydrate
JP4104166B2 (ja) アモキシシリンの結晶塩の製造法
US5166425A (en) S-difluoromethylhomocysteines, preparation process, and selective insecticides containing them
CN104059087B (zh) 一种阿扑西林的合成方法
US7452991B2 (en) Aztreonam β polymorph with very low residual solvent content
EP0331988A1 (en) Sulfonium compounds, as well as process for producing active esters and amides used for the production of amides
JP2907520B2 (ja) 界面活性剤の製造方法
US20240083950A1 (en) Synthesis process
EP1380578A1 (en) Process for producing nitrile compound
JP2907521B2 (ja) 界面活性剤の製造法
US5914404A (en) Process for the preparation of quinargine
US20020022746A1 (en) Method for the crystallization of iopamidol
WO2022013706A1 (en) A process for the preparation of l-glutamine
SU1068428A1 (ru) @ , @ -Дисукцинимидилсульфит в качестве реагента дл синтеза @ -оксисукцинимидных эфиров @ -защищенных аминокислот и пептидов
KR19980072662A (ko) 세펨유도체의 제조방법
JP2000143609A (ja) Ｎ−アルコキシカルボニル−ｎ−シアノエチルアミノ酸アルキルエステルの製造方法
CN108299468A (zh) 一种头孢丙烯的精制方法

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20151017