KR20030059202A - 아실페닐알라닌의 제조방법 - Google Patents

아실페닐알라닌의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 의약품 등의 원료로서 유용성이 높은 아실페닐알라닌을 간편하면서도 또한 고순도로 제조하는 방법으로서, 산 클로라이드와 페닐알라닌을 유기 용매와 물의 혼합 용매 중에서 수산화칼륨을 사용하여 알칼리 조건하에 유지하면서 반응시킴을 특징으로 하는 아실페닐알라닌의 제조방법을 제공한다.

Description

아실페닐알라닌의 제조방법{Process for the preparation of acylphenylalanines}
아실아미노산의 제조방법으로서는, 아실기에 상당하는 카복실산과 아미노산에스테르를 디사이클로헥실카보디이미드(DCC) 등의 축합제를 사용하여 반응시킨 다음, 에스테르를 가수분해하여 가능한 한 불순물이 적은 아실아미노산을 수득하는 방법이 있다. 그러나, 당해 방법에서는 한꺼번에 아미노산에스테르를 제조하지 않으면 안되며, 또한 고가의 축합제를 사용하므로, 제조 원가가 높아지는 결점이 있다.
아미노산에스테르를 대신하여 아미노산을 사용하여 아실아미노산을 제조하는 방법으로서는, 카복실산과 N-하이드록시석신산이미드를 DCC 등의 존재하에 반응시켜 활성 에스테르를 형성한 후에 아미노산과 반응시키는 방법도 있지만, 역시 고가의 축합제를 사용하며 수율도 높지 않아, 제조 원가가 높아진다.
현재, 적은 비용으로 아실아미노산을 제조하는 방법으로서는, 산 클로라이드와 아미노산을 수성 용매 중에서 알칼리 조건하에 반응시키는 숏텐 바우만 반응(Schotten-Baumann reaction)이 공업적으로 가장 바람직하며 각종 아실아미노산의 제조에 사용되고 있다.
이러한 숏텐 바우만 반응을 아실페닐알라닌의 제조에 응용하려고 시도하였으나, 당해 반응에서 불순물이 생성되며 이를 용이하게 제거할 수 없는 것으로 판명됐다.
발명의 개시
따라서, 본 발명의 목적은 공업적으로 바람직한 반응인 숏텐 바우만 반응을 사용하여 아실페닐알라닌을 제조할 때에 불순물의 생성을 억제하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명자들이 숏텐 바우만 반응을 사용하여 아실페닐알라닌을 제조할 때에 부수적으로 생성되는 불순물에 관해서 상세하게 조사한 바에 따르면, 당해 불순물이 아실페닐알라닌에 추가로 페닐알라닌이 결합된 아실페닐알라닐페닐알라닌(AcPP)이다는 것이 밝혀졌다.
따라서, 이러한 AcPP의 생성을 억제하기 위해서 각종 검토를 거듭한 결과, 의외로 반응에 사용되는 중화제로서 수산화칼륨을 사용함으로써 용이하게 달성할 수 있음을 밝혀내고, 본 발명을 완성했다. 본 발명은 하기의 각 발명을 포함한다.
(1) 산 클로라이드와 페닐알라닌을 유기 용매와 물의 혼합 용매 중에서 수산화칼륨을 사용하여 알칼리 조건을 유지하면서 반응시킴을 포함하는 아실페닐알라닌의 제조방법.
(2) 혼합 용매의 pH가 12.5 이상인 (1)에 기재된 아실페닐알라닌의 제조방법.
(3) 혼합 용매의 pH가 13.5 이상인 (1)에 기재된 아실페닐알라닌의 제조방법.
(4) 혼합 용매 중의 유기 용매와 물의 혼합 비율이 체적비로 10:90 내지 80:20인 (1)에 기재된 아실페닐알라닌의 제조방법.
(5) 혼합 용매 중의 유기 용매와 물의 혼합 비율이 체적비로 15:85 내지 40:60인 (1)에 기재된 아실페닐알라닌의 제조방법.
(6) 산 클로라이드가 탄소수 2 내지 22의 포화 또는 불포화된 산 클로라이드인 (1)에 기재된 아실페닐알라닌의 제조방법.
(7) 산 클로라이드가 카프로산 클로라이드, 카프릴산 클로라이드, 카프르산 클로라이드, 라우르산 클로라이드, 미리스트산 클로라이드, 팔미트산 클로라이드, 스테아르산 클로라이드, 올레산 클로라이드, 사이클로헥실카보닐 클로라이드, 메틸사이클로헥실카보닐 클로라이드, 에틸사이클로헥실카보닐 클로라이드, 프로필사이클로헥실카보닐 클로라이드, 이소프로필사이클로헥실카보닐 클로라이드, 벤조일 클로라이드, 톨루오일 클로라이드, 살리실로일 클로라이드, 신나모일 클로라이드, 나프토일 클로라이드 및 니코틴산 클로라이드로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 (1)에 기재된 아실페닐알라닌의 제조방법.
(8) 산 클로라이드가 이소프로필사이클로헥실카보닐 클로라이드인 (1)에 기재된 아실페닐알라닌의 제조방법.
(9) 혼합 용매 중의 유기 용매가 아세톤, 메틸에틸케톤, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴, 메탄올, 에탄올 및 이소프로필알콜로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 (1)에 기재된 아실페닐알라닌의 제조방법.
(10) 혼합 용매 중의 유기 용매가 아세톤인 (9)에 기재된 아실페닐알라닌의 제조방법.
(11) 유기 용매와 물의 혼합 용매 중에서 페닐알라닌과 수산화칼륨을 함유하는 용액에, 당해 용액의 pH를 수산화칼륨을 사용하여 알칼리성으로 유지하면서 산 클로라이드를 적가함을 포함하는 아실페닐알라닌의 제조방법.
(12) pH가 12.5 이상인 (11)에 기재된 아실페닐알라닌의 제조방법.
(13) 혼합 용매 중의 유기 용매와 물의 혼합 비율이 체적비로 10:90 내지 80:20인 (11)에 기재된 아실페닐알라닌의 제조방법.
본 발명은 의약품 등의 원료로서 유용성이 높은 아실페닐알라닌을 간편하면서도 또한 고순도로 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명에서 사용되는 산 클로라이드는 특별히 한정되는 것은 아니지만, 통상적으로 탄소수 2 내지 22, 바람직하게는 6 내지 18의 포화 또는 불포화된 산 클로라이드이다. 예로서, 카프로산, 카프릴산, 카프르산, 라우르산, 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산, 올레산 등의 지방산으로부터 유도되는 산 클로라이드, 사이클로헥실카보닐 클로라이드, 메틸사이클로헥실카보닐 클로라이드, 에틸사이클로헥실카보닐 클로라이드, 프로필사이클로헥실카보닐 클로라이드, 이소프로필사이클로헥실카보닐 클로라이드, 벤조일 클로라이드, 톨루오일 클로라이드, 살리실로일 클로라이드, 신나모일 클로라이드, 나프토일 클로라이드, 니코틴산 클로라이드 등을 들 수 있으며, 이들은 치환기를 가질 수 있다.
또한, 본 발명에서의 산 클로라이드는 상기한 알킬카보닐 클로라이드나 아릴카보닐 클로라이드 외에, 메톡시카보닐 클로라이드, t-부톡시카보닐 클로라이드 등의 알킬옥시카보닐 클로라이드나 벤질옥시카보닐 클로라이드 등의 아릴옥시카보닐 클로라이드도 포함하는 것으로 한다.
반응 중의 pH의 조정에는 수산화칼륨 수용액을 사용한다. 반응 중의 pH는 10 이상이면 반응이 진행되어 문제가 없지만, 보다 높은 pH가 AcPP의 생성을 억제하므로 바람직하다. 바람직한 pH는 12 이상, 보다 바람직하게는 12.5 이상, 더욱 바람직하게는 13 이상, 특히 바람직하게는 13.5 이상이다. 단, pH가 14를 초과하면 반응액이 착색되는 경우가 있으므로, 착색을 피하고자 하는 경우에는, 주의할 필요가 있다. pH를 조정할 때, 상기한 범위를 일탈하는 경우도 있을 수 있지만 일시적이면 특별히 악영향을 주지 않으므로 문제는 없다. 또한, 여기서의 pH 값은 유리 전극을 사용하는 pH계의 지시치로 나타내고 있다. 수산화칼륨 수용액의 농도는 특별히 한정되지 않지만, 통상적으로 중량 기준으로 2 내지 50%, 바람직하게는 5 내지 25%이다.
유기 용매로서는 물과 혼화되는 것이 사용되며, 구체적으로는 아세톤, 메틸에틸케톤, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴, 메탄올, 에탄올, 프로판올,이소프로판올 등을 들 수 있지만, 특히 아세톤이 바람직하다.
유기 용매와 물의 혼합 비율은 사용되는 산 클로라이드에 따라 상이하며 일률적으로는 규정할 수 없지만, 10:90 내지 80:20, 바람직하게는 15:85 내지 40:60이다. 유기 용매의 비율이 낮은 편이 AcPP가 부수적으로 생성되는 것을 억제하는 경향이 있지만, 아실기가 큰 목적 화합물의 소수성이 높은 경우에는 반응 중에 석출되어 고화하는 것을 방지하기 위해 유기 용매의 비율을 높일 필요가 있다. 또한, 여기서의 비율은 반응을 시작하는 시점에서 가한 물 및 수산화칼륨 수용액과 유기 용매의 체적비를 나타낸다.
반응 온도 및 농도에 관해서도 사용되는 산 클로라이드 및 반응 용매에 따라서 상이한 점으로부터 일률적으로 규정할 수는 없지만, 반응 온도는 통상적으로 -5 내지 25℃, 바람직하게는 0 내지 15℃이며, 반응 농도는 통상적으로 1 내지 20%, 바람직하게는 2 내지 10%이다. 이들은 수율, 조작성 및 생산성 등의 관점에서 적절한 조건을 결정할 수 있다.
반응 방법으로서는 예를 들면, 페닐알라닌을 거의 동몰량의 수산화칼륨 수용액을 사용하여 물에 용해시켜 유기 용매를 첨가한 다음, 다시 수산화칼륨 수용액을 가하여 pH를 조정하면서 교반하에 산 클로라이드를 적가하는 방법을 채용할 수 있다. 적가 시간은 15분 내지 2시간 정도가 바람직하다. 여기서, 반응에 사용되는 페닐알라닌과 트랜스-4-이소프로필사이클로헥실카보닐 클로라이드 등의 산 클로라이드의 몰 비는 0.5:1 내지 2:1, 바람직하게는 0.9:1 내지 1.5:1이 양호하다. 페닐알라닌과 트랜스-4-이소프로필사이클로헥실카보닐 클로라이드 등의 산 클로라이드의 반응에서의 농도는 각각 상기한 비율내에 있는 경우, 페닐알라닌 농도로 환산하면 2중량% 내지 15중량%가 바람직하다. 생성된 아실페닐알라닌은 반응액을 염산 등을 사용하여 산성화하여 결정 석출시키고, 이것을 여과하여 취하고 물로 세척하여 채택할 수 있다.
실시예
하기에, 실시예를 들어 본 발명을 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
페닐알라닌 4.2g에 물 17ml와 10% 수산화칼륨 수용액 10.5ml를 가하여 용해시키고, 여기에 아세톤 50ml를 가하여 약 10℃로 냉각시킨다. 여기에, 트랜스-4-이소프로필사이클로헥실카보닐 클로라이드 5.5g(순도: 약 95%)을 적가하면서 10% 수산화칼륨 수용액으로 pH를 10.5 내지 11.0으로 조정하면서 반응을 실시한다. 이 반응액을 HPLC로 분석하여, 목적 화합물(트랜스-4-이소프로필사이클로헥실카보닐페닐알라닌)에 대한 불순물[트랜스-4-이소프로필사이클로헥실카보닐페닐알라닐페닐알라닌(IPP)]의 면적비를 구한다. 그 결과를 표 1에 기재한다.
실시예 2 내지 6
1O% 수산화칼륨 수용액을 사용하여 실시예 1과 동일하게 하여, 표 1에 기재된 유기 용매 농도 및 반응시의 pH에서 반응을 실시하며, 실시예 1과 동일하게 반응액을 HPLC로 분석한다. 그 결과를 표 1에 기재한다.
실시예 알칼리 유기 용매 pH IPP
1 KOH 70% 아세톤 10.5 내지 11 0.6
2 KOH 60% 아세톤 12 내지 13 0.5
3 KOH 50% 아세톤 12 내지 13 0.3
4 KOH 40% 아세톤 12 내지 13 0.13
5 KOH 30% 아세톤 12 내지 13 0.08
6 KOH 20% 아세톤 12 내지 13 0.05
실시예 7 내지 9
페닐알라닌 4g에 물 44ml와 10% 수산화칼륨 수용액 16ml를 가하여 용해시키고, 여기에 아세톤 15ml를 가하여 약 10℃로 냉각시킨다. 여기에, 트랜스-4-이소프로필사이클로헥실카보닐 클로라이드 5.3g을 적가하면서 10% 수산화칼륨 수용액으로 pH를 표 2에 기재한 값으로 조정하면서 반응을 실시한다. 반응액을 실시예 1과 동일하게 HPLC로 분석한다. 결과를 표 2에 기재한다.
실시예 알칼리 유기 용매 pH IPP
7 KOH 20% 아세톤 12 내지 12.5 0.13
8 KOH 20% 아세톤 13 내지 13.2 0.07
9 KOH 20% 아세톤 13.7 내지 13.8 ND
실시예 10 내지 12
실시예 7 내지 9와 동일한 조작으로 유기 용매의 농도를 변화시키고, pH13.6 내지 13.9에서 반응을 실시한다. 반응액을 실시예 1과 동일하게 HPLC로 분석한다. 결과를 표 3에 기재한다.
실시예 알칼리 유기 용매 pH IPP
10 KOH 20% 아세톤 13.6 내지 13.9 ND
11 KOH 30% 아세톤 13.6 내지 13.9 ND
12 KOH 40% 아세톤 13.6 내지 13.9 0.1
비교예 1
페닐알라닌 4.2g에 물 17ml와 10% 수산화나트륨 수용액 10.5ml를 가하여 용해시키고, 여기에 아세톤 50ml를 가하여 약 10℃로 냉각시킨다. 여기에, 트랜스-4-이소프로필사이클로헥실카보닐 클로라이드 5.5g(순도: 약 95%)을 적가하면서 10% 수산화나트륨 수용액으로 pH를 10 내지 10.5로 조정하면서 반응을 실시한다. 이 반응액을 HPLC로 분석하여, 목적 화합물(트랜스-4-이소프로필사이클로헥실카보닐페닐알라닌)에 대한 불순물[트랜스-4-이소프로필사이클로헥실카보닐페닐알라닐페닐알라닌(IPP)]의 면적비를 구한다. 그 결과를 표 4에 기재한다.
비교예 2 내지 5
비교예 1과 동일하게 하여 10% 수산화나트륨 수용액을 사용하여 유기 용매의 비율 및 반응시의 pH를 변경하여 반응을 실시하고, 반응액을 비교예 1과 동일하게 HPLC로 분석한다. 결과를 표 4에 기재한다.
비교예 알칼리 유기 용매 pH IPP
1 NaOH 65% 아세톤 10 내지 10.5 1.9
2 NaOH 65% 디옥산 10 내지 10.5 1.6
3 NaOH 65% 아세토니트릴 10 내지 10.5 1.8
4 NaOH 65% 아세톤 12 내지 12.5 3.5
5 NaOH 75% 아세톤 10 내지 10.5 3.9
표 1 내지 표 4에 기재된 각 실시예 및 각 비교예의 결과를 비교하여 알 수 있는 바와 같이, 반응에 사용하는 알칼리로서 수산화칼륨 수용액을 사용함으로써 불순물인 IPP의 생성을 대폭적으로 억제할 수 있다. 또한, 알칼리로서 수산화칼륨 수용액을 사용하는 실시예 1 내지 6으로부터 명백한 바와 같이, 유기 용매(아세톤)의 농도는 낮은 편이 IPP의 생성을 억제할 수 있다. 그러나, 실시예 1 내지 6의 원료 물질을 사용하는 방법의 경우에는 아세톤 용매의 사용량을 실시예 6의 경우보다 더욱 낮게, 예를 들면 10% 미만으로 하면 반응액이 고화되어 반응을 계속하기가 곤란한 것으로 확인된다.
본 발명의 제조방법에 따르면, 공업적으로 우위 반응인 숏텐 바우만 반응을 사용하여 고순도의 아실페닐알라닌을 간편하게 제조할 수 있다.

Claims (13)

  1. 산클로라이드와 페닐알라닌을 유기 용매와 물의 혼합 용매 중에서 수산화칼륨을 사용하여 알칼리 조건하에 유지하면서 반응시킴을 포함하는 아실페닐알라닌의 제조방법.
  2. 제1항에 있어서, 혼합 용매의 pH가 12.5 이상인 아실페닐알라닌의 제조방법.
  3. 제1항에 있어서, 혼합 용매의 pH가 13.5 이상인 아실페닐알라닌의 제조방법.
  4. 제1항에 있어서, 혼합 용매 중의 유기 용매와 물의 혼합 비율이 체적비로 10:90 내지 80:20인 아실페닐알라닌의 제조방법.
  5. 제1항에 있어서, 혼합 용매 중의 유기 용매와 물의 혼합 비율이 체적비로 15:85 내지 40:60인 아실페닐알라닌의 제조방법.
  6. 제1항에 있어서, 산 클로라이드가 탄소수 2 내지 22의 포화 또는 불포화된 산 클로라이드인 아실페닐알라닌의 제조방법.
  7. 제1항에 있어서, 산 클로라이드가 카프로산 클로라이드, 카프릴산 클로라이드, 카프르산 클로라이드, 라우르산 클로라이드, 미리스트산 클로라이드, 팔미트산 클로라이드, 스테아르산 클로라이드, 올레산 클로라이드, 사이클로헥실카보닐 클로라이드, 메틸사이클로헥실카보닐 클로라이드, 에틸사이클로헥실카보닐 클로라이드, 프로필사이클로헥실카보닐 클로라이드, 이소프로필사이클로헥실카보닐 클로라이드, 벤조일 클로라이드, 톨루오일 클로라이드, 살리실로일 클로라이드, 신나모일 클로라이드, 나프토일 클로라이드 및 니코틴산 클로라이드로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 아실페닐알라닌의 제조방법.
  8. 제1항에 있어서, 산 클로라이드가 이소프로필사이클로헥실카보닐 클로라이드인 아실페닐알라닌의 제조방법.
  9. 제1항에 있어서, 혼합 용매 중의 유기 용매가 아세톤, 메틸에틸케톤, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴, 메탄올, 에탄올 및 이소프로필알콜로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 아실페닐알라닌의 제조방법.
  10. 제9항에 있어서, 혼합 용매 중의 유기 용매가 아세톤인 아실페닐알라닌의 제조방법.
  11. 유기 용매와 물의 혼합 용매 중에서 페닐알라닌과 수산화칼륨을 함유하는 용액에, 당해 용액의 pH를 수산화칼륨을 사용하여 알칼리성으로 유지하면서 산 클로라이드를 적가함을 포함하는 아실페닐알라닌의 제조방법.
  12. 제11항에 있어서, pH가 12.5 이상인 아실페닐알라닌의 제조방법.
  13. 제11항에 있어서, 혼합 용매 중의 유기 용매와 물의 혼합 비율이 체적비로 10:90 내지 80:20인 아실페닐알라닌의 제조방법.
KR1020037005384A 2000-10-18 2001-10-16 아실페닐알라닌의 제조방법 KR100783306B1 (ko)

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