PT1334962E

PT1334962E - ''processo de preparação de acilfenilalaninas''

Info

Publication number: PT1334962E
Application number: PT01974874T
Authority: PT
Inventors: Michito Sumikawa; Takao Ohgane
Original assignee: Ajinomoto Kk
Priority date: 2000-10-18
Filing date: 2001-10-16
Publication date: 2007-10-09
Also published as: US20060155143A1; WO2002032853A1; KR20030059202A; MXPA03003483A; JPWO2002032853A1; TW575541B; EP1334962A1; CN1481355A; ES2290173T3; DE60130575T2; EP1334962A4; BR0114728B1; CY1107502T1; EP1334962B1; CA2425533A1; KR100783306B1; US7659428B2; CN1273442C; US7030268B2; CA2425533C

Description

ΕΡ 1 334 962/ΡΤ

DESCRIÇÃO "Processo de preparação de acilfenilalaninas" 0 presente invento refere-se a um processo para produzir uma acilfenilalanina facilmente e com pureza elevada. Este composto é útil como matéria prima para produtos farmacêuticos e similares. É sabido que se pode obter um acilaminoácido com um nível de impurezas tão baixo quanto possível fazendo reagir um ácido carboxílico correspondente ao grupo acilo com um éster de aminoácido na presença de um agente de condensação tal como diciclo-hexilcarbodiimida (DCC), e hidrolisando o éster em seguida. Porém, como o processo requer a preparação de um éster de aminoácido e utiliza um agente de condensação dispendioso, tem a desvantagem de elevados custos de produção.

Outro processo de produção de acilaminoácidos utiliza um aminoácido em vez de um éster de aminoácido. Neste caso, o acilaminoácido pode ser obtido através da reacção de um ácido carboxílico com n-hidroxisuccinimida na presença de DCC ou similar, para formar um éster activado que é então feito reagir com um aminoácido. Porém, a necessidade de usar um reagente de condensação dispendioso e o rendimento não elevado deste processo fazem subir os custos de produção.

Presentemente, no que respeita a processos económicos de produção de acilaminoácidos, a reacção de Schotten-Baumann em que um cloreto de ácido e um aminoácido são feitos reagir num solvente aquoso em condições alcalinas, é considerada a reacção mais favorável a nível industrial. Esta reacção é usada para produzir vários acilaminoácidos. Por exemplo, em EP-A-0196222 divulga-se a reacção de Schotten-Baumann entre D-fenilalanina e cloreto de 4-etilbenzoílo em acetona/água e na presença de hidróxido de sódio para dar N-(4-etilbenzoíl)-D-fenilalanina.

Embora se tenha tentado produzir uma acilfenilalanina pela reacção de Schotten-Baumann, verificou-se que havia formação de impurezas durante a reacção e que estas não eram 2

ΕΡ 1 334 962/PT facilmente removidas.

Existem relatos, por exemplo em J. Org. Chem., vol. 53, 1988, pp. 1826-1827, e nos Resumos das Patentes do Japão, no. de acesso 1993-131258 (resumo JP-A-5070418), de reacções de Schotten-Baumann envolvendo outros aminoácidos e levadas a cabo na presença de hidróxido de potássio. Assim, enquanto o primeiro descreve uma reacção envolvendo α-metilfenilglicina, o último refere-se a β-alanina.

Um objecto do presente invento é proporcionar um processo para evitar a formação de impurezas quando uma acilfenil-alanina é produzida pela industrialmente favorável reacção de Schotten-Baumann.

Os inventores examinaram as impurezas minuciosamente, as quais são subprodutos formados quando uma acilfenilalanina é produzida pela reacção de Schotten-Baumann, e verificaram que as impurezas são acilfenilalanina-fenilalanina (AcPP), em que a acilfenilalanina está adicionalmente combinada com a fenilalanina.

Com o fim de evitar a formação de AcPP, os inventores estudaram exaustivamente e verificaram, inesperadamente, que este objectivo poderia ser facilmente conseguido usando hidróxido de potássio como agente neutralizador durante a reacção. 0 presente invento foi realizado com base neste achado. 0 presente invento inclui o seguinte: (1) Um processo de produção de uma acilfenilalanina, que compreende a etapa de fazer reagir um cloreto de ácido com fenilalanina num solvente misto de solvente orgânico e água, ao mesmo tempo que o solvente é mantido em condições alcalinas com hidróxido de potássio. (2) 0 processo de acordo com (1), em que o pH do solvente misto é pelo menos 12,5. (3) 0 processo de acordo com (1), em que o pH do solvente misto é pelo menos 13,5. (4) 0 processo de acordo com (1), em que a razão de solvente 3

ΕΡ 1 334 962/PT orgânico para água no solvente misto é de 10:90 a 80:20 em volume. (5) O processo de acordo com (1), em que a razão de solvente orgânico para água no solvente misto é de 15:85 a 40:60 em volume. (6) O processo de acordo com (1), em que o cloreto de ácido é um cloreto de ácido saturado ou insaturado tendo 2 a 22 átomos de carbono. (7) O processo de acordo com (6), em que o cloreto de ácido tem 6 a 18 átomos de carbono. (8) O processo de acordo com (1), em que o cloreto de ácido é seleccionado do grupo que consiste de cloreto capróico, cloreto caprilico, cloreto cáprico, cloreto láurico, cloreto miristico, cloreto palmítico, cloreto esteárico, cloreto oleico, cloreto de ciclo-hexilcarbonilo, cloreto de metilciclo-hexilcarbonilo, cloreto de etilciclo- hexilcarbonilo, cloreto de propilciclo-hexilcarbonilo, cloreto de isopropilciclo-hexilcarbonilo, cloreto de benzoilo, cloreto de toluilo, cloreto de saliciloilo, cloreto de cinamoilo, cloreto de naftoílo e cloreto nicotinico. (9) O processo de acordo com (1), em que o cloreto de ácido é cloreto de isopropilciclo-hexilcarbonilo. (10) O processo de acordo com (1), em que o solvente orgânico no solvente misto é seleccionado do grupo que consiste de acetona, metiletilcetona, dioxano, tetra-hidrofurano, acetonitrilo, metanol, etanol e álcool isopropilico. (11) O processo de acordo com (10), em que o solvente orgânico no solvente misto é acetona. (12) O processo de acordo com (1) para produzir uma acilfenilalanina, em que o cloreto de ácido é adicionado gota a gota a uma solução contendo fenilalanina e hidróxido de potássio num solvente misto de solvente orgânico e água, ao mesmo tempo que o pH da solução é mantido alcalino com hidróxido de potássio. 4

ΕΡ 1 334 962/PT (13) Ο processo de acordo com (12), em que o pH é pelo menos de 12,5. (14) O processo de acordo com (12), em que a razão de solvente orgânico para água no solvente misto é de 10:90 até 80:20 em volume. O cloreto de ácido usado no presente invento não está particularmente limitado mas é normalmente um cloreto de ácido saturado ou insaturado tendo 2 a 22 átomos de carbono, e preferivelmente 6 a 18 átomos de carbono. Entre os seus exemplos constam um cloreto de ácido derivado de um ácido gordo tal como ácido capróico, ácido caprílico, ácido cáprico, ácido láurico, ácido mirístico, ácido palmítico, ácido esteárico, ácido oleico; cloreto de ciclo-hexilcarbonilo, cloreto de metilciclo-hexilcarbonilo, cloreto de etilciclo-hexilcarbonilo, cloreto de propilciclo-hexilcarbonilo, cloreto de isopropilciclo-hexilcarbonilo, cloreto de benzoílo, cloreto de toluílo, cloreto de saliciloilo, cloreto de cinamoilo, cloreto de naftoilo e cloreto nicotinico. Estes podem conter um substituinte(s).

Além disso, o cloreto de ácido do presente invento também inclui cloreto de alquiloxicarbonilo tal como cloreto de metoxicarbonilo e cloreto de t-butoxicarbonilo, e cloreto de ariloxicarbonilo tal como cloreto de benziloxicarbonilo, para além do cloreto de alquilcarbonilo e o cloreto de arilcarbonilo.

Para ajustar o pH da reacção utiliza-se uma solução aquosa de hidróxido de potássio. Se o pH da mistura reaccional não for inferior a 10, a reacção procederá sem quaisquer problemas, porém, é preferível um pH da mistura reaccional superior para evitar a formação de AcPP. Preferivelmente, o pH é pelo menos 12, mais preferivelmente pelo menos 12,5, ainda mais preferivelmente pelo menos 13, e ainda mais particularmente preferível pelo menos 13,5. Porém, como por vezes a mistura reaccional adquire cor a um pH superior a 14, para se evitar a cor o pH deverá ser cuidadosamente ajustado. Embora o pH possa desviar-se da gama anterior ao ser ajustado, se for temporariamente não haverá problemas em particular já que um desvio temporário não tem 5 ΕΡ 1 334 962/ΡΤ um impacto negativo. 0 valor de pH aqui é indicado pela leitura de um medidor de pH com eléctrodos de vidro. A concentração da solução aquosa de hidróxido de potássio não está limitada em particular, mas normalmente vai de 2 a 50% em peso, preferivelmente de 5 a 25% em peso.

Os solventes orgânicos usados aqui são aqueles que podem ser misciveis com água. Incluem, por exemplo, acetona, metiletilcetona, dioxano, tetra-hidrofurano, acetonitrilo, metanol, etanol, propanol e isopropanol, e a acetona é especialmente preferida. A razão à qual o solvente orgânico e a água são misturados depende dos cloretos de ácido usados e por isso não pode ser definida de uma maneira geral. Porém, normalmente é de 10:90 a 80:20 e preferivelmente de 15:85 a 40:60. Uma razão inferior de solvente orgânico tende a evitar a produção do subproduto AcPP. Porém, quando um grupo acilo contém um grande número de átomos de carbono para dar um desejado composto de elevada hidrofobicidade, é necessário aumentar a razão do solvente orgânico de modo a evitar que o composto precipite e solidifique durante a reacção. A razão aqui indica uma razão em volume de solvente orgânico para água e hidróxido de potássio aquoso adicionada no princípio da reacção. A temperatura e a concentração da reacção também não podem ser definidas de uma maneira geral porque dependem dos cloretos de ácido e dos solventes de reacção usados. Porém, a temperatura de reacção é normalmente de -5 a 25°C e preferivelmente de 0 a 15°C. A concentração da reacção é normalmente de 1 a 20% e preferivelmente de 2 a 10%. As condições apropriadas podem ser determinadas tendo em consideração o rendimento, a operabilidade e a produtividade.

Em relação aos processos de reacção, pode aplicar-se, por exemplo, o seguinte processo. Primeiro, dissolve-se a fenilalanina em água usando aproximadamente uma quantidade equivalente molar de solução aquosa de hidróxido de potássio, e adiciona-se um solvente orgânico. Adiciona-se mais solução aquosa de hidróxido de potássio para ajustar o pH. A seguir adiciona-se cloreto de ácido gota a gota sob agitação. O 6 ΕΡ 1 334 962/ΡΤ tempo de adição vai preferivelmente desde cerca de 15 minutos até cerca de 2 horas. A razão molar da fenilalanina para o cloreto de ácido, tal como o cloreto de trans-4-isopropilciclo-hexilcarbonilo, usada na reacção é adequadamente de 0,5:1 a 2:1, preferivelmente de 0,9:1 a 1,5:1. A concentração durante a reacção da fenilalanina com o cloreto de ácido, tal como o cloreto de trans-4-isopropil-ciclo-hexilcarbonilo, é preferivelmente de 2% a 15% em peso em termos da concentração de fenilalanina, estando cada substância dentro da gama atrás. A acilfenilalanina produzida pode ser cristalizada tornando a mistura reaccional acidica com ácido clorídrico ou similar, filtrada, e removida por lavagem com água.

Exemplos

Os seguintes exemplos, os quais de modo algum limitam o invento, ilustram adicionalmente o presente invento.

Exemplo 1

Adicionou-se 17 mL de água e 10,5 mL de solução aquosa de hidróxido de potássio a 10% a 4,2 g de fenilalanina para a dissolver. A isto adicionou-se 50 mL de acetona e arrefeceu-se até cerca de 10°C. Gota a gota, adicionou-se 5,5 g de cloreto de trans-4-isopropilciclo-hexilcarbonilo (pureza: cerca de 95%) à mistura reaccional. Adicionou-se também solução aquosa de hidróxido de potássio a 10% à mistura reaccional ao mesmo tempo que se mantinha o pH da mistura entre 10,5 e 11,0. A seguir, a mistura reaccional foi analisada por HPLC para se calcular a razão de áreas de impurezas (trans-4-isopropilciclo-hexilcarbonilfenilalanil- fenilalanina (IPP)) para o composto desejado (trans-4-isopropilciclo-hexilcarbonilfenilalanina). Os resultados estão apresentados na Tabela 1.

Exemplos 2 a 6

As reacções dos Exemplos 2 a 6 que se seguem foram levadas a cabo usando solução aquosa de hidróxido de potássio a 10% e o mesmo procedimento do Exemplo 1, excepto que a concentração dos solventes orgânicos e o pH da reacção foram 7

ΕΡ 1 334 962/PT ajustados como se mostra na Tabela 1. As misturas reaccionais foram analisadas por HPLC de maneira semelhante à do Exemplo 1. Os resultados estão apresentados na Tabela 1.

Tabela 1

Exemplo Base Solvente orgânico pH IPP 1 KOH Acetona a 65% 10,5 a 11 0,6 2 KOH Acetona a 60% 12 a 13 0,5 3 KOH Acetona a 50% 12 a 13 0,3 4 KOH Acetona a 40% 12 a 13 0, 13 5 KOH Acetona a 30% 12 a 13 0, 08 6 KOH Acetona a 20% 12 a 13 0, 05

Exemplos 7 a 9

Adicionou-se 44 mL de água e 16 mL de solução aquosa de hidróxido de potássio a 10% a 4 g de fenilalanina para a dissolver. A isto adicionou-se 15 mL de acetona e arrefeceu-se até cerca de 10°C. Gota a gota, adicionou-se 5,3 g de cloreto de trans-4-isopropilciclo-hexilcarbonilo à mistura reaccional. Adicionou-se também solução aquosa de hidróxido de potássio a 10% à mistura reaccional ao mesmo tempo que se mantinha o pH da mistura entre os valores que se apresentam na Tabela 2. A seguir, as misturas reaccionais foram analisadas por HPLC de maneira semelhante à do Exemplo 1. Os resultados estão apresentados na Tabela 2.

Tabela 2

Exemplo Base Solvente orgânico pH IPP 7 KOH Acetona a 20% 12 a 12,5 0,13 8 KOH Acetona a 20% 13 a 13,2 0,07 9 KOH Acetona a 20% 13,7 a 13,8 ND

Exemplos 10 a 12

As reacções dos Exemplos 10 a 12 que se seguem foram levadas a cabo segundo o mesmo procedimento dos Exemplos 7 a 9, excepto que as concentrações dos solventes orgânicos foram ajustadas e o pH era de 13,6 a 13,9. As misturas reaccionais foram analisadas por HPLC de uma maneira semelhante à do Exemplo 1. Os resultados estão apresentados na Tabela 3. 8 ΕΡ 1 334 962/ΡΤ

Tabela 3

Exemplo Base Solvente orgânico pH IPP 10 KOH Acetona a 20% 13,6 a 13,9 ND 11 KOH Acetona a 30% 13,6 a 13,9 ND 12 KOH Acetona a 40% 13,6 a 13,9 i—1 O

Exemplo Comparativo 1

Adicionou-se 17 mL de água e 10,5 mL de solução aquosa de hidróxido de potássio a 10% a 4,2 g de fenilalanina para a dissolver. A isto adicionou-se 50 mL de acetona e arrefeceu-se até cerca de 10°C. Gota a gota, adicionou-se 5,5 g de cloreto de trans-4-isopropilciclo-hexilcarbonilo à mistura reaccional (pureza: 95%). Adicionou-se também solução aquosa de hidróxido de potássio a 10% à mistura reaccional ao mesmo tempo que se mantinha o pH da mistura entre 10 e 10,5. A seguir, a mistura reaccional foi analisada por HPLC para se calcular a razão de áreas de impurezas (trans-4-isopropil-ciclo-hexilcarbonilfenilalanilfenilalanina (IPP)) para o composto desejado (trans-4-isopropilciclo-hexilcarbonil-fenilalanina). Os resultados estão apresentados na Tabela 4.

Exemplos Comparativos 2 a 5

As reacções dos Exemplos Comparativos 2 a 5 que se seguem foram levadas a cabo usando solução aquosa de hidróxido de potássio a 10% e o mesmo procedimento do Exemplo Comparativo 1, excepto que a razão dos solventes orgânicos e o pH da reacção foram ajustados. As misturas reaccionais foram analisadas por HPLC de maneira semelhante à do Exemplo Comparativo 1. Os resultados estão apresentados na Tabela 4.

Tabela 4

Exemplo Comparativo Base Solvente orgânico pH IPP 1 NaOH Acetona a 65% 10 a 10,5 1,9 2 NaOH Dioxano a 65% 10 a 10,5 1,6 3 NaOH Acetonitrilo a 65% 10 a 10,5 1,8 4 NaOH Acetona a 65% 12 a 12,5 3,5 5 NaOH Acetona a 75% 10 a 10,5 3,9 A partir da comparação entre os resultados de cada 9

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Exemplo e os de cada Exemplo Comparativo descritos nas Tabelas 1 a 4, é evidente que a formação da impureza IPP pode ser consideravelmente evitada usando solução aquosa de hidróxido de potássio como base durante a reacção. Além disso, é evidente dos Exemplos 1 a 6 onde a solução aquosa de hidróxido de potássio é usada como base, que uma concentração mais baixa de solvente orgânico (acetona) pode evitar mais eficazmente a formação de IPP. Porém, nos processos em que os materiais de partida dos Exemplos 1 a 6 são usados, confirma-se que uma quantidade de solvente acetona menor do que no Exemplo 6, por exemplo, inferior a 10%, solidifica a mistura reaccional e torna difícil o progresso da reacção.

De acordo com o processo do presente invento, é possível produzir facilmente acilfenilalanina altamente purificada pela industrialmente favorável reacção de Schotten-Baumann.

Lisboa,

Claims

ΕΡ 1 334 962/PT 1/2 REIVINDICAÇÕES 1. Processo para produção de uma acilfenilalanina, o qual compreende a etapa de fazer reagir um cloreto de ácido com fenilalanina num solvente misto de um solvente orgânico e água, ao mesmo tempo que o solvente é mantido alcalino com hidróxido de potássio.
2. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que o pH do solvente misto é não inferior a 12,5.
3. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que o pH do solvente misto é não inferior a 13,5.
4. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que a razão de solvente orgânico para água no solvente misto é de 10:90 a 80:20 em volume.
5. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que a razão de solvente orgânico para água no solvente misto é de 15:85 a 40:60 em volume.
6. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que o cloreto de ácido é um cloreto de ácido saturado ou insaturado possuindo 2 a 22 átomos de carbono.
7. Processo de acordo com a reivindicação 6, em que o cloreto de ácido possui 6 a 18 átomos de carbono.
8. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que o cloreto de ácido é seleccionado do grupo que consiste em cloreto capróico, cloreto caprilico, cloreto cáprico, cloreto láurico, cloreto miristico, cloreto palmitico, cloreto esteárico, cloreto oleico, cloreto de ciclo-hexilcarbonilo, cloreto de metilciclo-hexilcarbonilo, cloreto de etilciclo-hexilcarbonilo, cloreto de propilciclo-hexilcarbonilo, cloreto de isopropilciclo-hexilcarbonilo, cloreto de benzoilo, cloreto de toluilo, cloreto de saliciloilo, cloreto de cinamoilo, cloreto de naftoilo e cloreto nicotinico.
9. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que o cloreto de ácido é cloreto de isopropilciclo-hexilcarbonilo. ΕΡ 1 334 962/ΡΤ 2/2
10. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que o solvente orgânico no solvente misto é seleccionado do grupo que consiste em acetona, metiletilcetona, dioxano, tetra-hidrofurano, acetonitrilo, metanol, etanol e álcool isopropilico.
11. Processo de acordo com a reivindicação 10, em que o solvente orgânico no solvente misto é acetona.
12. Processo de acordo com reivindicação 1 para produzir uma acilfenilalanina, em que o cloreto de ácido é adicionado gota a gota a uma solução contendo fenilalanina e hidróxido de potássio num solvente misto de um solvente orgânico e água, ao mesmo tempo que o pH da solução é mantido alcalino com hidróxido de potássio.
13. Processo de acordo com a reivindicação 12, em que o pH não é inferior a 12,5.
14. Processo de acordo com a reivindicação 12, em que a razão de solvente orgânico para água no solvente misto é de 10:90 a 80:20 em volume. Lisboa,