JPS59190926A - 吸収性付与剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、下記一般式（Ｉ）： で示されるフェニルアラニン誘導体又はその無毒性塩の
少なくとも一種を有効成分として含有する新規吸収性付
与剤又は吸収性増強剤に関する。

された水酸基、例えばベンジルオキシカルボニルオキシ
基を、ＸはＣＯ又はＳＱＬを、−Ｙ−は直接結合、低級
アルキレン基、置換又は未置換のビニレン基例えば弗素
置換ビニレン基、又は式−Ｃ１１２−０−若しくは一〇
−ＣＨ，−で示される基を　Ｒ２は置換（例えば塩素等
のハロゲン、ニトロ基、メチル、エチル、トリフルオロ
メチル等の低級アルキル基あるいはメトキシ等の低級ア
ルキルオキシ基で置換）又は未置換のフェニル又はナフ
チル基を、あるいは式（Ｉ）中、Ｒ２−Ｙ−ＣＯはＮ−
ベンジルオキシカルボニルフェニルアラニル、Ｎ−ベン
ジルオキシカルボニル−４−ハロゲン（例えばフルオロ
）フェニルアラニル、又はＮ　−（ｍ−メトキシシンナ
モイル）フェニルアラニル基を、それぞれ表わす。

すなわち、上記フェニルアラニン誘導体を、例えば医薬
活性物質とともに投与するとその医薬活性物質が経口又
は非経口（例えば経直腸）的に吸収されるかあるいはそ
の吸収性が増大する。

前記式（Ｉ）で示されるフェニルアラニン誘導体は特異
なものであり、例えばフェニルアラニン自体又はＮ−ア
セチルフェニルアラニン、さらに式（Ｉ）で示される酸
の低級アルキルエステル又はアミド等は、いずれも吸収
性付与剤として有用でない。

また式（１）で示されるフェニルアラニン誘導体は一部
は公知であり、また一部は新規であるが、常法によるＮ
−アシル化反応や造塩工程さらには後記製造例を利用し
て調製することができる。

下記一般式（ＩＩ）で示されるフェニルアラニン誘導体
又はその塩は新規化合物である。

（ただし、式中、Ｒ１、Ｒ、及びＹは前記と同じ意味を
有する。） なお、前記式（ＩＩ）及び式（Ｉ）で示されるフェニル
アラニン誘導体には不斉炭素原子が存在するが、置換基
の組合わせにより、０体、５体、ＤＬ体いずれでもよい
。

上記フェニルアラニン誘導体は塩の形態であってもよい
。例えばナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム
等金属塩、あるいは有機塩基例えば、アンモニア、ジシ
クロヘキシルアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルコサミンや
リジン、アルギニン等の塩基性アミノ酸との塩が挙げら
れ、医薬用途には医薬上許容されつる塩が使用される。

上記フェニルアラニン誘導体又はその医薬」二許容され
うる塩は、吸収性を付与するものとして例えば医薬活性
物質とともに経口又は非経口（例えば経直腸）投与する
ことができる。例えば、インシュリンの場合、経口又は
直腸の吸収効果を示すとともに、インシュリンを分解す
るタンパク質分解酵素であるトリプシン及び／又はキモ
トリプシンに対する抑制効果を示す。

特に、糖尿病のインシュリン療法のなかで、経口又は経
直腸投与によるインシュリン治療は実用の域に達してお
らず、長期連用でも安全性の高いインシュリン投与吸収
性付与剤の開発が臨床上必要とされているので、本発明
には極めて期待が大きい。

上記医薬活性物質としては、例えば、当該補助薬（フェ
ニルアラニン誘導体あるいはその塩）と−５− の間に非共有結合型の相互作用が可能な空間配置をとり
得る二個以上の疎水性アミノ酸残基が、−箇所以」−近
接または集合して存在するようなポリペプチドあるいは
それら誘導体、及びこれら両群の類縁体が挙げられる。

さらに、具体的例として水溶性球吠タンパク質の表面に
疎水性アミノ酸残基の集合が存在するもの（インスリン
、インスリン様成長因子Ｉ　（ＩＧＦ−Ｉ）、インスリ
ン様成長因子ｎ（ＩＧＦ−ＩＩ）、膵臓ポリペプチド等
）；二個以上の疎水性アミノ酸残基が隣接又は近接して
存在する環吠ペプチド水溶液中、本発明で使用する吸収
性付与剤の共存下に形成される優位コンホメーションに
おいて、二個以上の疎水性アミノ酸残基が〆箇所以上近
接または集合しているものが挙げられる。

本発明に使用する吸収性付与剤は、医薬品例えばインス
リン２５単位あたり０．１〜２，０００■好ましくは０
．２〜５００．の範囲で使用すればよい。

この吸収性付与剤と医薬活性物質とは、例えば　６− 錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、マイクロカプセル剤
あるいは懸濁液剤の形で使用すればよい。

本発明のフェニルアラニン誘導体は」二記医薬とともに
治療を必要とする患者に対して患者当り０．１〜Ｉ　、
　００（１＋＋ｇの用量範囲で一般に数回に分けて１日
当り０．２〜２，０００＠ｇの全日用量で投与すること
ができる。用量は病気の重さ、患者の体重および当業者
が認める他の因子によって変化させる。

上記で示した典型的な併用は下で検討される通り製薬組
成物に処方する。本発明に使用するフェニルアラニン誘
導体または生理学的に認められる塩の化合物または混和
物的０．２〜５００Ｉ１ｇは生理学的に認められるベヒ
クル、担体、賦形剤、結合剤、防腐剤、安定剤、香味剤
などとともに一般に認められた製薬実施に要求される単
位用量形態で混和される。これらの組成物または製剤に
おける活性物質の量は指示された範囲の適当な用量が得
られるようにするものである。

錠剤、カプセル剤などに混和することができる具体的な
薬剤は次に示すものである。トラガント、アラビアゴム
、コーンスターチまたはゼラチンのような結合剤；微品
性セルロースのような賦形剤；コーンスターチ、前ゼラ
チン化デンプン、アルギン酸などのような膨化剤ニステ
アリン酸マグネシウムのような潤滑剤；シｑ糖、乳糖ま
たはサッカリンのような甘味剤；ペパーミント、アカモ
ノ浦またはチェリーのような香味剤、調剤単位形態がカ
プセルである場合にば上記のタイプの材料にさらに油脂
のような液吠担体を含有することができる。種々の他の
材料は被覆剤としてまた調剤単位の物理的形態を別の方
法で変化させるために存在させることができる。例えば
、錠剤はシェラツク、砂糖またはその両方で被覆するこ
とができる。シロップまたはエリキシルは活性化合物、
甘味剤としてショ糖、防腐剤としてメチルおよびプロピ
ルパラベン、色素およびチェリーまたはオレンジ香味の
ような香味剤を含有することができる。

特にインスリンについては腸溶製剤とすることが好まし
く、例えばヒドロキシフェニルメチルセルロースの８％
水溶液を被覆前処理剤とし、またヒドロキシプロピルメ
チルセルロースフタレートの１０％水溶液およびポリア
セチンの３％水溶液を被覆剤とし、それぞれ使用し常法
により腸溶製剤とすればよい。

本発明に使用されるフェニルアラニンのＲ体側は下記の
とおりである。

Ｓ−１°Ｎ−（（＋−ナフチル）アセチル）−１、−７
エニルアラニ／Ｓ−２：Ｎ−（（４−ニトロフェノキン
）アセチル〕−４−ニトロ−ｒ）Ｌ−７エニルアラニン
Ｓ−３：Ｎ−シ／ナモイルーＬ−７エニルアラニンＳ−
４＋Ｎ　　Ｏ−ビス−（ベンジルオキシカルボニル）−
１−−チロシンＳ−５°Ｎ−フェノキシアセチル−し−
フェニルアラニンＳ−６：Ｎ−フェノキシアセチル−４
−ニトロ−し−７エニルアラニンＳ−７：Ｎ−ベンジル
オキシカルボニル−し−フェニルアラニル−Ｌ−フェニ
ルアラニンＳ−８：Ｎ−（４−フェニルブチロイル）−
Ｌ−７エニルアラニンＳ−９：Ｎ−フェノキシアセチル
−〇−フェニルアラニン５−１０：Ｎ−ベアジルオキシ
カルボニル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−チロシン５−
１１：Ｎ−（（１−ナフトキシ）アセチル）−Ｌ−フェ
ニルアラニン５−１２：Ｎ−（（２−ナフトキシ）アセ
チル）−１−−フェニルアラニンＳ−＋３　：Ｎ−（（
４−クロロフェノキシ）アセチル）−Ｌ−フェニルアラ
ニン５−１４：Ｎ−べ／シイルーＬ−７エニルアラニ／
５−１５：Ｎ−べ／ジルオキン力ルボニルーＬ−フェニ
ルアラニ／−９− ３−１６：Ｎ−べ／ジルオキシカルボニルーし一チロシ
ン５−１７：Ｎ−（４−メトキシベンジルオキシカルボ
ニル）−Ｌ−フェニルアラニ／５−１８：Ｎ−ベンジル
オキシカルボニル−Ｄ−フェニルアラニンＳ１９：Ｎ−
（４−フルオロベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−フェ
ニルアラニン５−２０：Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
−Ｄ−７エニルアラニルーＬ−フェニルアラニン５−２
９’：Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルア
ラニル−Ｄ−７エニルアラニン３−２２：Ｎ−ペンジル
オキシカルボニル−４−フルオロ−ＤＬ−７エニルアラ
ニルーＬ−フエニルアラニン ５−２３：Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−し−フェニ
ルアラニル−４−フルオロ−ＤＬ−７エニルアラニン ５−２４　：Ｎ−（４−クロロシンナモイル）−Ｌ−７
エニルアラニン５−２５　：Ｎ−（４−クロロシンナモ
イル）−Ｄ−フェニルアラニンＳ−１：Ｎ−（４−フル
オロシンナモイル）−Ｌ−７エニルアラニン５−２７：
Ｎ−（４−メチルシンナモイル）−Ｌ−フェニルアラニ
ン５−２８　：Ｎ−（４−）リフルオロメチルシンナモ
イル）−Ｌ−７エニルアラニ／５−２９：Ｎ−（３−メ
トキシシンナモイル）−Ｌ−フェニルアラニン５−３０
：Ｎ−（１−）リフルオロメチルシンナモイル）−１−
−フェニルアラニン５−３１　：Ｎ−（α−フルオロン
／ナモイル）−Ｌ−フェニルアラニン５−３２：Ｎ−（
３−メトキンシンナモイル）−１−−フェニルアラニル
−し−フェニルアラニン５−３３　：Ｎ−（４−）ルエ
ンスルホニル）−Ｌ−７エニルアラニン５−３４　：Ｎ
−（４−）ルエ／スルホニル）−ＤＬ−７エニルアラニ
ン５−３５　：Ｎ−（４−）リフルオロメチルシンナモ
イル）−Ｄ−フェニルアラニン５−３６　：Ｎ−（３−
）リフルオロメチルシンナモイル）−Ｄ−７エニルアラ
ニンー　１０− ４−ニトロ−ｌ、−フェニルアラニン２．１ｇを１０％
Ｎａ０Ｉｌ　１０　ｍｌに溶解し、室温かくはん下にフ
ェノキシアセチルクロライド１．７ｇエーテル溶液と、
Ｎ　ａ２ＣＯ３の２．７ｇ／水２５１溶液とを交互に２
０分間で滴下した。室温下引続き３時間かくはん後、希
塩酸で酸性にすると結晶が析出した。

これを濾取、水洗後ジオキサ／から再結晶してＮ−フェ
ノキシアセチル−４−ニトロ−１，−フェニルアラニン
の針状晶２．４ｇを得た。−ｐ１４７°Ｃ元索分析値（
％＞　　　　　ＣＩ−Ｉ　　　　Ｎ計算値　　　５９．
３０　　４．ｆ１８　　８．１４実測値　　　５９．４
７　　４．５１　　８．０３１に溶解し、Ｎ−ヒドロキ
シスクシンイミド１７．３ｇを加えた。次にＮ、Ｎ”−
ジシクロへキシルカルボジイミド３１ｇを水冷か（はん
下栓々に加え、溶物を濾去し、濾液を減圧乾固した。残
渣を酢酸エチルから再結晶して、ｍｐ８２℃の４−フェ
ニル酪ｌＮＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル３５
ｇを得た。

上記エステル１３ｇをクロロホルム２００１に溶解した
液を、Ｌ−フェニルアラニン１６．５ｇとＮ岨ＣＯ３の
１５．９ｇを水１５０ｍ１に溶解した液中に常温かくは
ん下漬下した。更に７時間かくはん後不溶物を濾去して
水層を分取し、６Ｎ塩酸でｐｌ（１，０に調整して析出
する結晶を濾取水洗後、９０％メタノール水から再結晶
して、Ｎ−４−フェニルブチロイル−Ｌ−フェニルアラ
ニンＩ１．２ｇを得た。ｍｐ１７８°Ｃ 元素分析値（％）　　　　　ＣＨＮ 計算値　　　７３．２８　　１ｉ、７９　　４．４９−
■−記同様の方法により、下記化合物を製造した。

５−２４　　　　　　Ｃ，、Ｉ＋、、ＣｌＮＯ３１５５
−１５８［α３’：＝−３１，０２°　（Ｃ＝１　、メ
タノール）Ｓ−２５Ｃ，？ＩＩＩ、ＣｌＮ０．．　　　
　１５７−＋５９　　　　　　（α〕τ＝＋３１．２０
°　（Ｃ＝１　、メタノール）Ｓ　−２７Ｃ，１１１，
？ＮＯ３１３５−１４０［α］’７＝−３５．８９°　
（Ｃ＝１　、メタノール）３　　３０　　　　　　Ｃ１
９％　Ｐ３ＮＯｔ　　　　　１５８　１６０　　　　　
　［α］’：＝−１９．１０°　（Ｃ＝１　、メジノー
ル）Ｓ−３Ｉ　　　　　　Ｃ，、Ｉ＋、、ＦＮＯ３１４
５−１４８［αＥ”＝−５０，９８°　（Ｃ＝１　、メ
タノール）Ｓ　　　３６　　　　　　ｃ、、Ｉ＋、、ｌ
’５Ｎｏ、　　　　　１５７−１１ＥＯ［α］’、＝＋
１９．０３’（Ｃ＝１．メタノール）製造例３　（Ｓ−
１１及び１２、 の製造） Ｌ、−フェニルアラニン（０，１モル）を２Ｎ−１３− Ｎａ０ＩＩ（５０ｍｌ）に溶解してエーテル２０１を加
え、水冷下激しくかくはんしながら、相当するナフトキ
シ酢酸塩化物（０，１モル）及び２　Ｎ　−ＮａＯＨ（
１００ｍｌ）を分割して加え、３時間室忍でかくはんを
続けた後エーテルで１回洗浄し、水層を４Ｎ−１１ｃＩ
でＰ１１２に調整すると粗結晶が析出する。

これを濾取、乾燥後、酢酸エチル−石油エーテルから再
結晶する。下記に示す結果を得た。上記同様の方法によ
り、化合物“５−１２”を製造した。

５−１１　　１３７−１４２　　　（α　了：＝　−１
０、６°　　（Ｃ・１．メタノール）３３Ｓ−１２１７
３−１７（３［α　］は＝−２５，１”　　　（Ｃ＝１
．メタノール）３６製造例４　　（５−２１，２２，２
３及び３２の製造）Ｄ−フェニルアラニン１７　、３　
ｇ　、！：　炭Ｗｉ水ｆ−３−トリウム１．７．６ｇを
水１５０１に加え、この混合物に、撹拌下にＮ−ベンジ
ルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニンＮ−ヒドロ
キシザクシンイミド　ニジチル　２７．７ｇをテトラヒ
ドロフ１４− ラン１５０１に溶解した溶液を、室温下で添加し、−夜
反応させた。

反応液に水２００１を加えて冷却された４規定塩酸でｐ
　ＩＩ値を２に調整した。酢酸エチル５００１１で抽出
後得られた有機層を１規定塩酸、次いで飽和食塩水で洗
浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧留去後得られ
た残渣（２８，０ｇ）を酢酸エチルーｎ−ヘキザンで再
結晶操作に付し目的物（Ｓ−２１）を２０ｇ（収率：６
５％）で得た。

他の化合物も同様に製造した。

Ｓ　　　　２Ｉ　　　　　　　Ｃ＞１１ユＬＮよ鼾　　
　　　　　１１９−１２５　　　　　［α］、＝−３４
．２’　　（Ｃ＝１．エタノール）Ｓ−２２ＣａｃｌＬ
ｒＦＮ＞Ｏｃ　　　　　　１５８−１（３３１：α）：
＝＋１３．９’（Ｃ＝１．エタノール）Ｓ−２３Ｃ港　
１１−ｃ　ＦＮ、Ｏｓ　　　　　　１３３−１３５　　
　　　［α］’、’−−１９．５’　　（Ｃ＝１．エタ
ノール）なお、本発明に使用するフェニルアラニン誘導
体は無毒又は低毒性である。化合物の一部についで −の経口急性毒性測定結果を示す。検体を０．５％ＣＭ
Ｃナトリウム塩溶液中に懸濁して雌マウスＳ−３＞　　
２．５００ Ｓ−５＞　　４，０００ Ｓ−７＞　　３，０００ Ｓ−１０＞　　３，０００ Ｓ−１１＞　　４，０００ Ｓ−１２＞　　４，０００ Ｓ−１３＞　　３，５００ Ｓ−１５＞　　２，７５０ Ｓ−１７＞　　　７５０ Ｓ−１８＞　　４，０００ 以下、本発明を実施例及び試験例により具体的に説明す
るが、本発明はこれらに限定されるものてはない。

実施例及び試験例 後記表２に示す本発明による賦活剤を、ｏ、５％ＣＭＣ
−０，０５Ｍ）リスＩ−Ｉ　ＣＩ緩衝液（ｆ）　！−１
７，８）に懸濁させ、インシュリンと混合して、雌のＴ
　ＣＲ−ＣＤ　−１マウス（５〜７週令）に所定量経口
投与し、所定時間後、対照群に対する血糖降）率（％）
と、血中インシュリンの増加倍数を測定した。

それらの各結果を下記表２に示す。

なお、表２において、構造式中ｒＺＪはベンジルオキシ
カルボニル基を意味する。また効果の数値中、Ｉ一段は
１）血糖降下率（％）を、そして下段の括弧内は２）イ
ノシュリン増加倍数を示す。

＝　１７− 表　　　　　　　　　　２ −１８− 表　　　　　２（続ｐ ７５ヒ　　　　　　　　　ニ≧、（呑−〃−ン前記表に
は経口投与例について説明したが、本発明による賦活剤
は、通常の小割形態にしてインシュリンと併用すること
により、同様の賦活効果を示す。

以−１−詳細に説明したように、本発明によれば、イン
シュリンの経口又は非経口（例えば直腸）投与の実用化
が途が開かれたものであって、その効果は顕著なもので
ある。

錠剤例 豚インスリン０　、　５７７　ｇ　（１５，０００ユニ
ツト、亜鉛含量０．５％）を０．０５規定塩酸３０−１
に溶解後、蒸留水を加えて３００１に希釈した。

化合物、５−２７を６ｇ０．１規定水酸化ナトー　２１
− リウム２００１に溶解した後０．１規定塩酸でｐＨ値を
７．５に調整した。これにリン酸緩衝液（’０．０２Ｍ
、ｐＨ７，５）を加えて６００１に希釈した。

５−２７の溶液を２０°Ｃに保って激しく撹拌しながら
、インスリン溶液を滴下し、ＰＩ３値を７．５に調整後
直ちに凍結乾燥に付した。

錠剤として前記凍結乾燥品の粉末２５■、前ゼラチン化
デンプン８２Ｗｇ１微品性セルロース８２■およびステ
アリン酸マグネシウム１　ｗｉｇを含有させた。ヒドロ
キシフェニルメチルセルロース（８％）水溶液を被覆前
処理剤として、次にヒドロキシプロピルメチルセルロー
スフタレート（１，０％）水溶液及びポリアセヂン（３
％）水溶液を被覆剤として、それぞれ使用し常法により
腸溶製剤を製造した。同様の方法で、上記フェニルアラ
ニン誘導体（Ｓ−２７）に代って前記に記載した他のフ
ェニルアラニン誘導体を前ゼラチン化デンプン、微品性
セルロースおよびステアリン酸マグネシウムとともに同
様に処方することができた。

２２− カプセル剤例 氷酢酸２５０１に、化合物、５−２２を３０ｇ加えて加
温溶解後２０°Ｃに冷却し、撹拌しながら豚インスリン
２　ｇ　（５２，２００ユニツト、亜鉛含量０．９−％
）を少量宛添加溶解した。同温度において酢麟−を減圧
留去した。

得られた固体残渣にｎ−ヘキサノ１００１を加えて粉砕
後瀘取、洗浄し、付着ｎ−へキサンを減圧留去した。さ
らに、固体水酸化リートリウムの存在下に減圧乾燥に付
した。

１カプセル当り活性成分５０■を含有する乾式充填カプ
セルを調製した。

」−記乾燥粉末　　　　　　　　５０．ｇラクトース　
　　　　　　　　１４９■ステアリン酸マグネシウム　
　　１　ｍｇカプセル（サイズＮα１）　　　２００−
乾燥粉末（５０ｍｇ　）を廣６０粉末とした後、ラクト
ースおよびステアリン酸マグネシウム康６０ふるい布を
通過せしめ」−記粉末−にに通し、次に十分混合した。

これを陽１乾燥ゼラチンカプセルに充填した。このとき
混合する粉末の一部あるいは全部を前記の如く腸溶製剤
として充填することもできる。

以上の結果から、本発明に使用するフェニルアラニン誘
導体は、例えば医薬活性物質特にインスリンの吸収性付
与あるいは吸収性増強剤として有用〜であることがわか
る。

特許出願人　味の素株式会社 １６

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、　下記一般式（Ｉ）： で示されるフェニルアラニン誘導体又はその無毒性塩の
   少なくとも一種を有効成分として含有する吸収性付与剤
   。 ただし、式中Ｒは水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、
   水酸基、又はエステル化保護された水酸基を、ＸはＣＯ
   又はＳＯ２を、−Ｙ−は直接結合、低級アルキレフ基、
   置換又は未置換のビニレン基、又は式−ＣＩ−１，−０
   −若しくは一〇−ＣＲ２−で示される基を、Ｒは置換又
   は未置換のフェニル又はナフチル基を、あるいは式（Ｉ
   ）中、Ｒ２−Ｙ−ＣＯはＮ−ベンジルオキシカルボニル
   フェニルアラニル、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−４
   −ハロゲンフェニルアラニル、又ハＮ−（ｍ−メトキシ
   シンナモイル）フェニルアラニル基を、それぞれ表わす
   。