DK151341B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af d-phenylalanyl-l-prolyl-l-argininaldehydsulfat - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af d-phenylalanyl-l-prolyl-l-argininaldehydsulfat Download PDFInfo
- Publication number
- DK151341B DK151341B DK009382A DK9382A DK151341B DK 151341 B DK151341 B DK 151341B DK 009382 A DK009382 A DK 009382A DK 9382 A DK9382 A DK 9382A DK 151341 B DK151341 B DK 151341B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- prolyl
- phenylalanyl
- sulfate
- aldehyde
- solution
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Hematology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
i 151341 o
Den foreliggende opfindelse angår en analogifrem-gangsmåde til fremstilling af hidtil ukendt D-phenylalanyl--L-prolyl-L-argininaldehydsulfat, som er særdeles stabilt i vandig opløsning.
5 Det er kendt at heparin, polyanioner af beslægtet struktur (heparinoider) og coumarinderivater for tiden er mest anvendt i antikoagulantterapien. Det er et fællestræk for disse midler, at de ikke fremkalder direkte hæmning af den proteolytiske omsætning, som udløser blodstørk-10 ning. Heparin som katalysator fremskynder hæmningsvirkningen af én af plasmainhibitorerne, antithrombin III, på enzymerne i koagulationsprocessen, fortrinsvis på thrombin, medens coumarinderivater hæmmer biosyntesen af proteiner indeholdende γ-carboxy-glutaminsyre(Gla)-dele.
15 Der er 4 proteiner af denne type, som er involveret i blodkoagulationsprocessen, og ét af dem er prothrombin. Blodkoagulationsfaktorer, som har ingen eller mindre end det normale antal Gla-rester, er inaktive og medvirker ikke i koagulationsprocessen. Det bør imidlertid noteres, 20 at denne hæmning dækker syntesen af hele området af Gla- -holdige proteiner, dvs. at én af de naturligt forekommende inhibitorer i koagulationsprocessen, protein C (eller faktor XVI) syntetiseres også i inaktiv form i nærværelse af coumarinderivater, hvilket er temmelig ufordelagtigt.
25 Det er også karakteristisk, at heparin primært indgives ved· i.v. infusion, idet det faktisk er inaktivt ved oral indgivelse, medens coumarinderivater kun kan. indgives o-ralt. Som følge deraf kan virkningen af heparin registreres hurtigt, i løbet af kort tid, medens virkningen af couma-30 rinderivater, som er synteseinhibitorer, kun kan registreres efter 24-36 timer.
Endvidere er det kendt, at der er tripeptidaldehyder, som også udviser antikoagulantaktivitet; i modsætning til ovennævnte midler går disse imidlertid i direkte omsæt-35 ning med thrombin, idet de hæmmer dets proteolytiske omsætninger, selv i fraværelse af antithrombin III. Både 2
O
151341 D-phenylalanyl-L-proly1-L-argininaldehydacetat, beskrevet
G
i HU-PS nr. 169.870, og D-phenylalanyl-L-prolyl-N -carboxy--L-argininaldehyd, beskrevet i BE-PS nr. 880.844, er kraftige thrombininhibitorer.
5 Det har vist sig, at antithrombinstyrken af ovennævnte syntetiske argininpeptidaldehydsalte, især af forbindelser med en fri N-terminal aminogruppe, dvs. D-phenylalanyl-L--propy1-L-argininaldehydacetat og -hydrochlorid, varierer og falder hurtigt ved henstand i vandig opløsning, hvilket 'Λ 10 gør terapeutisk anvendelse umulig. Selv om N -carboxyderi-
vatet af. de frie tripeptidaldehyder, dvs. D-phenylalanyl-G
-L-prolyl-N -carboxy-L-argininaldehyd bibeholder sin aktivitet i en vandig pufferopløsning i 20-24 timer, er der efter nogle dage imidlertid allerede en signifikant reduk-15 tion i styrken, og efter adskillige måneder er der selv i fast form et tab af oprindelig aktivitet.
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af et hidtil ukendt salt af D-phenylalanyl-L-proly 1-L-argininaldehyd, nemlig sulfatet, som i 20 modsætning til hidtil kendte produkter også er stabilt i vandig opløsning.
Det har vist sig, at stabiliteten af forskellige salte af D-phenylalanyl-L-prolyl-L-arginaldehyd i signifikant grad varierer i vandig opløsning, dvs. isotonisk saltop-25 løsning. Under de her omhandlede forsøg er peptiderne blevet opløst i koncentrationer på 10 mg/ml, opbevaret ved 5°C og den påfølgende ændring i den antithrombine aktivitet registreret i 180 dage. Styrken undersøges i et system indeholdende følgende komponenter: 30 0,2 ml 0,5%’s fibrinogen fra kvæg i en 0,9%'s opløsning af natriumchlorid, 0,1 ml tris-(hydroxymethyl)-amino-methanhydrochlorid- -saltsyrepuffer (pH-værdi 7,2) indeholdende peptidopløsningen, 35 0,1 ml US Standard Human Thrombin (NIH, Bethesda, Maryland, USA) , 10 enheder/ml opløsning.
3 151341
O
Thrombintiden for det peptidfrie system er 15 sek., målt på "Schnither-Gross Coagulometer".
Aktiviteten af tripeptidaldehydopløsningen sættes arbitrært til 100, hvis reaktionsblandingen fremkalder 5 en fem gange så stor thrombintid, dvs. 75 sek., ved en _7 slutkoncentration på 3,5 x 10 M, hvilket i tilfældet med tripeptidaldehydsulfatet svarer til 0,175 ^ag/ml.
Forsøgsdata er opsummeret i tabel I. Det et tydeligt, at medens aktiviteten af det tilsvarende hydrochlorid 10 i isotonisk saltopløsning begynder at falde efter 5 dagey og aktiviteten af acetat, citrat, tartrat og tosylat alle-
Q
rede falder efter nogle dage, i lighed med N -carboxyderi-vatet af det fri tripeptidaldehyd, som har beslægtede egenskaber , bibeholder D-phenylalanyl-L-prolyl-L-argininalde-15 hydsulfat sin antitrombinaktivitet i 90 dage. I stabili-tetsundersøgelser over længere tid viser D-phenylalanyl--L-prolyl-L-argininaldehydsulfat sig at være stabilt i 180 dage i vandigt medium, og i fast form holder det sin. aktivitet i 6 måndder.
151341 4 I--^-1 . o o Φ cm cn o o £ O I I CM o
.p σι ο ο H
£ cn «a·
CO
•Q- h tn o n. cm cn o Ο ο I I in o
4J in O CM H
.-) u n m ccJ ®
cn -P
IH Ο O
,¾ φ η «a1 ο o to ο ί I cn o
•H X cm o o H
£ 4J ^ ID
O <D
+1 -P
0 -HO) o o cn > m tji m ^ o
-Η tH i—I £ I I Ο O
+) rø ο o in h C X ^ t"· Φ £ o o H > <n m o •p o I i o o
φ 4-1 rp O O VD H
+J £ P* CO
Hr~) r-1 £ Φ
H CO Pi Ο O
φ r£ ’vt' ΙΟ O
X m i i ο o
(0 ,£ O O CO .—I
H φ vo σι Ό _ H o o £ in ID o o
r£ Ο I I Ο O
-r4 O O H H
4-) σι a, 0)
Pa mri u 'd +> o in
ip O
£ O
u ο Φ m 4j m Η E ’a* φ m o i o 4-1 u W — cn -η m cm
> £ CM CM O W
•Η T3 “· - O *· 4J >1 m κ u tn
Μ Λ I I w I
£ Φ &I &l tn β Ό U U Μ H i—I 1¾ 1¾ <1 X £ I I I 1 £ Ό 0 0 0 0 0 -Η H U ti u p -P (¾ dj Pj Pi
X ill I I I I
4J Φ CD Φ 0) Φ •P dl X X X Λ 4J di di di di
£ I I I I
rfj O Q Q Q
O
5 151341 a. De anvendte forkortelser er i overensstemmelse med dem, der er fastlagt i litteraturen (dvs. J. Biol.
Chem. 247, 977 (1972)), hvori Z står for benzyloxycarb-
onyl, og Arg (COOH) og Arg(Z) står for henholdsvis G G
5 N -carboxy- og N -benzyloxycarbonyl-L-arginingrupper.
b. Det peptidaldehyd, der fremkalder en thrombin-tid på 75 sek. ved en slutkoncentration på 3,5 x 10 / M i reaktionsblandingen, har en relativ antithrombinakti- 10 vitet på 100.
c. Et produkt, der er opnået ved hydrogenolyse af Z-D-Phe-Pro-Arg(Z)-H-i nærværelse af en mængde på ét ækvivalent af saltsyre.
15 d. Antithrombinaktiviteten af det tilsvarende citrat, tartrat og tosylat ændrer sig i lighed med aktiviteten af acetatet.
20 e. Et produkt, der er syntetiseret ifølge fremgangs måden beskrevet i BE-PS nr. 880.844.
f. Et produkt, der er fremstillet ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse.
6 151341
O
For at simulere fysiologiske forhold afprøves antithrombinaktiviteten af tripeptidaldehydsaltene og carbaminsyrederivaterne også på humant plasma i følgende system: 5 0,2 ml humant citratplasma,.
0,1 ml tris-(hydroxymethyl)-aminomethan-hydrochlorid--saltsyrepufferopløsning (pK-værdi 7,2) indeholdende peptidopløsningen, og 0,1 ml US Standard Human Thrombin (NIH, Bethesda 10 Maryland, USA) 10 enheder/ml opløsning.
Thrombintiden af det peptidfri system er 15 sek., målt i et "Schnither-Gross Coagulometer".
Tabel II 15
Antithrombinaktivitet af tripeptidaldehydderivater i humant plasma. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 35 Mængde af peptid Relativ 2
Peptidaldehyd (yug/inl+), scm er aktivitet 3 nødvendig for at for-forøge thrombintiden 2 gange umiddelbart 4 efter opløsning af 5 ______peptidet_ 6 7 D-Phe-Pro-Arg-H,H2S04 0,020 100 D-Phe-Pro-Arg(COOH)-H 0,042 45 8 D-Phe-Pro-Arg-H,2 CH3C00H 0,065 - 0,140 35-14 9 D-Phe-Pro-Arg-H,2 HCl 0,060 - 0,130 33-15 10
Heparina 0,105 19 11 _ a. Værdi målt med gængst heparin (132,2 U/mg, U.S. Pharmacopoeia (U.S .P.) XVII) .
+. Mængde af peptid i reaktionsblandingen.
O
7 151341
Data i tabel II viser tydeligt, at den mængde peptid, der er nødvendig til opnåelse af en stigning i thrombin-tiden, som er to gange så stor som for kontrolgruppen, varierer afhængigt af den portion, der anvendes i til-5 fælde af acetat- og hydrochloridsaltene, og er mange gange større - i tilfælde af carbaminsyrederivatet dobbelt så stor som den mængde, der kræves af tripeptidaldehydsul-fatet.
In vivo-forsøget med tripeptidaldehydderivaterne er 10 opsummeret i tabel III. D-Phenylalanyl-L-prolyl-L-arginin-aldehydsulfat har en signifikant styrke in vivo. Ved intravenøs og subkutan indgivelse er virkningen i samme område som for heparin, som er almindeligt anvendt i terapien, det har imidlertid store fordele sammenlignet med heparin.
15 Medens heparin, indgivet oralt, er inaktivt, kan der opnås terapeutisk virkning med tripeptidaldehydsulfatet i orale doser på 25 mg/kg (men kun med 50 mg/kg-doser af carbaminsyrederivatet).
O
8 151341
Tabel III In vivo-forsøg cl Nødvendig dosis til opnåelse af terapeutisk virkning 5 mg/kg/time mg/kg
Peptidaldehyd i.v. infusion s.c. p.o.
kanin hund kanin hund kanin hund D-Phe-Pro-Arg-H,2 - - 100 100
CHoCOOH 10 J
D-Phe-Pro-Arg-H,2 - - - - 100 HCl D-Phe-Pro-Arg- - 3,0 10,0 6,0 50 50 (COOH)-H- D-Phe-Pro-Arg- 1,0 0,5 6,06,0 25 25 15 -H,H2S04
Heparin 0,6 0,5 5,02,0 a. Den terapeutiske virkning er karakteriseret ved 20 den dosis, der er nødvendig til forlængelse af thrombintiden i blodet 1,5-2,5 gange (A.S. Nies (1978)^ Clinical Pharmacology^ ,K.L. Melmon & F.F. Morrelli, Eds.y 2. udgave, side 303-306, Macmillan Publ. Co. Inc. New York* og M. Versraeta & R. Verwilghen (1980) Drug Treatment, 25 Principles and Practice of Clinical Pharmacology and Therapeutics, 2. udgave, G.S. Avery Ed. (1380) , side 889-952, Edinburgh og London).
151341
O
9
Toksicitetsdata for D-phenylalanyl-L-prolyl-L-arginin-aldehydsulfat er også gunstigere end dem for enten acetat eller carbaminsyrederivat. De akutte toksicitetsdata . er opsummeret i tabel IV og er i tilfælde af tripeptid-5 aldehydsulfat 2 g/kg ved oral indgivelse.
Tabel IV
Akut toksicitetsdata på mus 10 LD50 mg/kg
Peptidaldehyd i.v. i.p. s.c. p.o.
pille D-Phe-Pro-Arg-Hf2CH3COOH 9 38 - 960 15 D-Phe-Pro-Arg(COOH)-Ha - - 1200 D-Phe-Pro-Arg-H,H2S04 45b 230 1800 2000
Heparin ingen tilgængelige litteratur data 20 a. På grund af dårlig opløselighed er de toksicitets-data, der er opnået ved andre indgivelser end p.o., temmelig usikre.
25 b. Ved intravenøs infusion andrager LD(-q 58 mg/kg på kaniner.
I betragtning af den lave toksicitet og den høje styrke af D-phenylalanyl-L-prolyl-L-argininaldehydsulfat er det 30 terapeutiske index, som medregner begge, og som er den mest karakteristiske indikator for den terapeutiske værdi i et lægemiddel, meget gunstigere end for de kendte tripeptid-aldehydderivater.
35 0 10 151341 På grundlag af de intravenøse infusionsforsøg på hunde fastlægges dosen af den humane intravenøse infusion til 1-2 mg/kg/time.
Det har vist sig at D-phenylalanyl-L-prolyl-L-arginin- 5 aldehydsulfat kan fremstilles ved hjælp af en kendt metode,
ved at underkaste benzyloxycarbonyl-D-phenylalanyl-L-G
-prolyl-N -benzyloxycarbonyl-L-argininaldehyd (Z-D-Phe-Pro- -Arg(Z)-H) hydrogeno lyse i nærværelse af ækvivalente mængder svovlsyre. Endvidere kan det let fremstilles i tilstrækkelig 10 renhed ud fra sit; syrefølsomme derivat indeholdende en tri- phenylmethyl- eller t-alkyloxycarbonylbeskyttelsesgruppe, dvs. ud fra t-butyloxycarbonyl-D-phenylalanyl-L-propyl-L- -argininaldehydhemisulfat eller t-butyloxycarbonyl-D-phenyl-
G
alanyl-L-prolyl-N -carboxy-L-argininaldehyd med 1 til 12 15 ^ N svovlsyre. På samme tid kunne de følgende, kendte metoder ikke tilvejebringe tilfredsstillende resultater: a. Acidolyse af t-butyloxycarbonylgruppen med svovlsyre opløst i eddikesyre 20 (Beyerman et al. i Peptides, 1970 (Ed.: H. Nesvadba), side 138, North Holland, Amsterdam, 1973).
b. Direkte omdannelse af D-Phe-Pro-Arg(COOH)-H-carb- aminsyrederivat ifølge BE-PS nr. 880.844 med svovlsyre til 25 det ubeskyttede tripeptidaldehydsulfat.
c. Overførsel af forskellige andre ubeskyttede tripep- tidaldehydsalte, dvs. af D-phenylalanyl-L-prolyl-L-arginin- aldehydacetat ifølge HU-PS nr. 169.870, i dets sulfat enten 30 med en ionbytterharpiks eller med svovlsyre.
151341 11 o
De produkter, der opnås med én af metoderne a til c, viser sig at have dårlig homogenitet og/eller stabilitet i vandig opløsning.
Baseret på ovennævnte angår den foreliggende opfin-5 delse en analogifremgangsmåde til fremstilling af D-phenyl- alanyl-L-prolyl-L-argininaldehydsulfat ud fra D-phenylalanyl- -L-prolyl-L-argininaldehydhemisulfat eller D-phenylalanyl-
G
-L-prolyl-N -carboxy-L-arginihaldehyd begge indeholdende en syrefølsom beskyttelsesgruppe på de N-terminale aminogruppe, 10 hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at den syreføl-somme aminobeskyttelsesgruppe og den eventuelle N -carboxy-gruppe fjernes med 1 til 12 N svovlsyre, anvendt i 1 til 12 ækvivalentmængder, og at det resulterende fri tripeptidal-dehydsulfat isoleres.
15 Produktet, der fremstilles på denne måde, kan eventuelt indeholde 4 til 6% calciumsulfat, hvilket imidlertid hverken påvirker dets biologiske aktivitet eller dets terapeutiske anvendelse.
Førstnævnte udgangsforbindelse kan fremstilles, ved 20 at L-argininlactam, som er beskyttet ved sin guanidinogruppe med en benzyloxycarbonylgruppe, kondenseres med t-butyloxycar-bonyl-D-phenylalanyl-L-prolin, den resulterende blokerede tripeptidlactam reduceres, og benzyloxycarbonylgruppen på guanidinogruppen i det opnåede beskyttede tripeptidaldehyd 25 underkastes hydrogenolyse i ethanol eller tetrahydrofuran indeholdende 30-40% vand i nærværelse af en ækvivalent mængde svovlsyre. Ved en foretrukket udførelsesform opløses det resulterende tripeptidaldehydhemisulfat, som stadig er beskyttet ved sin N-terminale aminogruppe, i 8 til 12 ækvivalenter, 30 fortrinsvis 10 ækvivalenter, 4 til 6 N, fortrinsvis 5 N, svovlsyre og opvarmes i 20 til 40 minutter, fortrinsvis i 30 minutter, til 40 til 60°C, fortrinsvis til 50°C, derefter neutraliseres opløsningen med calciumcarbonat, filtreres og frysetørres fortrinsvis.
35 Den foreliggende opfindelse er yderligere belyst ved de følgende eksempler.
O
12 151341 R^-Værdierne i eksemplerne er bestemt ved silicagel-tyndtlagchromatografi ("Kieselgel G", Reanal, Budapest) i følgende systemer: 5 1. Ethylacetat:pyridin:eddikesyre:vand = 480:20:6:11 2. Ethylacetat:pyridin:eddikesyre:vand = 60:20:6:11 3. Ethylacetat:pyridin:eddikesyre:vand = 30:20:6:11.
151541 13
O
Eksempel 1 D-Phenylalanyl-L-prolyl-L-argininaldehydsulfat 2,74 g (5 mmol) t-butyloxycarbonyl-D-phenylalanyl--L-prplyl-L-argininaldehydhemisulfat opløses i 5 ml vand, 5 5 ml 10 N svovlsyre tilsættes under konstant omrøring, og blandingen opvarmes til 50°C. Opløsningen omrøres i 15 minutter ved 50°C, derefter fortyndes den med 25 ml isvand, og pH-værdien indstillespå 6,5 med ca. 2,25 g calciumcarb-onat under isafkøling. Det udfældede calciumsulfat frafil-10 treres og vaskes to gange med 5 ml vand. Filtratet ekstra-heres to gange med 10 ml n-butanol, koncentreres til ca.
30 ml, filtreres om nødvendigt og frysetørres. Udbytte: 2,25 g (79%) af titelproduktet indeholdende 4,8% calciumsulfat.
15 Rf = 0,35 til 0,40.
[ct]p° = -117-1° (c = 1, vand).
Analyse for H2SO^/3 1^0^0,2 CaSO^ (565,85):
Beregnet: C: 42,45%, H: 6,77%, N: 14,85%, SO^ : 20,37%, 20 Ca: 1,41%, H20: 9,55%.
Fundet: C: 42,2%, H: 6,9%, N: 14,85%, SO^: 19,8%,
Ca: 1,3%, H20: 9,75%.
Udgangsmaterialerne syntetiseres ifølge følgende f r emg ang småde:
O
14 151341
G
Trin 1: t-Butyloxycarbonyl-D-phenylalanyl-L-prolyl-N--benzyloxycarbonyl-L-argininlactam 8,6 g (22 irmol). t-butyloxycarbonyl-N^-benzyloxycarb- . onyl-L-argininlactam (BE-PS nr.: 880.344) suspenderes i 20 ml 5 ethylacetat, og ved 5°C og under konstant omrøring tilsættes en opløsning af 4 M saltsyre i 40 ml ethylacetat. Reaktionsblandingen omrøres i 30 minutter under isafkøling, fortyndes med 100 ml ethylacetat, det dannede bundfald frafiltreres, vaskes med ethylacetat og tørres under formindsket tryk i.en 10 ekssikkator over kaliumhydroxid. Det resulterende N -benzyl-oxycarbonyl-L-argininlactamhydrochlorid opløses i 20 ml dimethylformamid, og 6,2 ml (44 mmol) triethylamin tilsættes ved -10°C. Den dannede suspension sættes til det efterfølgende blandede anhydrid.
15 7,25 g (20 mmol) t-butyloxycarbonyl-D-phenylalanyl--L-prolin (U. Ludescher & R. Schwyzer: Helv Chim. Acta 55, 2052 (1972)) og 2,22 ml (20 mmol) N-methylmorpholin opløses i 20 ml dimethylformamid. Opløsningen afkøles til 20 -15°C, 2,64 ml (20 mmol) chlormyresyreisobutylester til sættes under omrøring og efter 5 minutter tilsættes ovennævnte dimethylformamidopløsning. Omrøringen fortsætter i 1 time ved -15°C og i 1 time ved 0°C, derefter fortyndes reaktionsblandingen med 30 ml benzen, de udfældede salte frafiltreres 25 og vaskes to gange med 10 ml benzen. Opløsningen af benzen--dimethylformamid fortyndes med 50 ml vand, og faserne adskilles. Det vandige lag ekstraheres to gange med 10 ml benzen, derefter vaskes de kombinerede benzenekstrakter 3 gange med en opløsning af 30 ml 10%'s natriumcarbonat, 30 ml 30 vand, 3 gange med 30 ml 0,5 N svovlsyre, 2 gange med 30 ml vand, og opløsningen inddampes ved formindsket tryk efterfulgt af tørring over vandfrit natriumsulfat. Inddampnings-remanensen Isomogeniseres med petroleumsether, filtreres, vaskes med petroleumsether og lufttørres. Udbytte: 9,65 g 35 (76%) af titelproduktet.
Rf = 0,81 til 0,89.
15
O
151:341
G
Trin 2; t-Butyloxycarbonyl-D-phenylaldehyd-L-prolyl-iN --benzyloxycartsonyl-L-argininaldehyd 9,52 g (15 mmol) tripep tid lactam· ••(trin *1> opløses i".
45 ml tetrahydrofuran.og ved -20°C og under kraftig omrøring 5 ' tilsættes 11,25 mmol lithiumaluminiumhydrid i tetrahydrofuran (ca. 28 ml af en 0,4 M opløsning). Reduktionens fremskriden kontrolleres ved tyndtlagchromatografi (rJ = 0,71 til 0,77 (lactam) og = 0,31 til 0,39 (aldehyd)). Qm nødvendigt kan en yderligere portion af hydridopløsningen 10 tilsættes. Når omsætningen er afsluttet, syrnes tetrahydro-furanopløsningen forsigtigt med 0,5 N svovlsyre til pH--værdi 3, fortyndes derefter,således at der ikke sker nogen udfældning (ca. 100 ml). Den vandige tetrahydrofuran- opløsning ekstraheres 3 gange med 75 ml methylenchlorid, 15 og de kombinerede methylenchloridekstrakter vaskes 3 gange med en opløsning af 10 ml 10%'s natriumcarbonat, derefter 2 gange med 10 ml vand. Methylenchloridopløsningen tørres derefter over vandfrit natriumsulfat og inddampes under formindsket tryk. Inddampningsremanensen opløses i 50 ml benzen.
20 J og opløsningen inddampes gentagne gange under formindsket tryk. Derefter gentages opløsning og inddampning endnu én gang. Inddampningsremanensen oparbejdes med ether, filtreres, vaskes med diethylether og lufttørres. Udbytte: 6,9 g (72%) af titelproduktet.
R* = 0,3 til 0,4.
Trin 3: t-Butyloxycarbonyl-D-phenylalanyl-L-prolyl-L--argininaldehydhemisulfat 6,4 g (10 mmol) beskyttet tripeptidaldehyd (trin 2) 30 opløses i en blanding af 50 ml vand, 50 ml tetrahydrofuran og 10 ml 1 N svovlsyre og underkastes hydrogenolyse i nærværelse af 1 g af en 10%'s palladium-på-kul-katalysator.
Omsætningens fremskriden kontrolleres ved tyndtlagchroma-2 tografi [ (R,, = 0,95 til 1,0 (tripeptidaldehyd beskyttet ved 35 2 sin guanidinogruppe) og r| = 0,45 til 0,54 (ubeskyttet 16 151341
O
tripeptidaldehyd) . Efter at omsætningen er 'afsluttet-*- frafilt rer es katalysatoren, vaskes med 30 ml af en 50%'s vandig tetrahydrofuranopløsning, og de kombinerede filtrater koncentreres til ca. 60 ml under formindsket tryk.
5 Remanensen ekstraheres 4 gange med n-butanol. n-Butanol- lagene kombineres og inddampes til tørhed under formindsket tryk. Inddampningsremanensen oparbejdes med en blanding af diethylether og diisopropylether (1:1), filtreres, vaskes med ovennævnte opløsning og tørres derefter under 10 formindsket tryk i en ekssikkator. Udbytte: 4,4 g (80%) af titelforbindelsen.
F* = 0,45 til 0,54.
[a]p° = -65¾0 (c = 1, vand).
15 Analyse for C25H3805N6·°,5 H2S04 (551,64):
Beregnet: C: 54,43%, H: 7,13%, N: 15,23%, SO^: 8,71%.
Fundet: C: 54,5%, H: 7,3%, N: 15,2%, SO^: 8,7%. 1 35
Eksempel 2 D-Phenylalanyl-L-prolyl-L-argininaldehydsulfat
2,85 g (5 mmol) t-butyloxycarbonyl-D-phenylalanyl-L-G
-prolylfN -carboxy-L-argininaldehyd opløses i 5 ml vand, der tilsættes 5 ml 10 N svovlsyre, og der opvarmes til 50°C. Opløsningen omrøres i 15 minutter ved 50°C, fortyndes der-efter med 25 ml isvand, og pH-værdien indstilles på 6,5 med ca. 1,6 g fast calciumhydroxid under isafkøling. Det udfældede calciumsulfat frafiltreres og vaskes 2 gange med 5 ml vand. Filtretet ekstraheres med 10 ml n-butanol, 3Q koncentreres til ca. 30 ml under formindsket tryk, filtreres om nødvendigt og frysetørres derpå. Udbytte: 2,3 g (81%) af titelforbindelsen indeholdende 4,9% calciumsulfat.
R^ = 0,35 til 0,40.
[a]^°= -117-1° (c = 1, vand).
17
O
151541
Udgangsmaterialet fremstilles ifølge følgende fremgangsmåde:
6,4 g (10 mmol) t-butyloxycarbonyl-B-phenylalanyl-L-pro-5 G
lyl-N -benzyloxycarbonyl-L'-argininaldehyd (eksempel 1, trin 2) opløses i 100 ml 75%'s vandig ethanol, og underkastes hydrogenolyse i nærværelse . af 1 g af en 10%'s palla- dium-på-kul-katalysator. Omsætningens fremskriden kontrol- 2 leres ved tyndtlagchromatografi [ (Rp = 0,90 til 0,95 10 g (beskyttet tripeptidaldehyd) og 0,45 til 0,55 (N -carboxy- derivat)]. Ved afslutningen af omsætningen frafiltreres katalysatoren, vaskes med 30 ml vand, og filtratet koncentreres til 30-40 ml under formindsket tryk. Remanensen fortyndes med 100 ml vand, ekstraheres 2 gange med 20 ml methylenchlorid 15 og frysetørres. Udbytte: 5,1 g (85%) af titelproduktet.
= 0,45 til 0,55.
Aminosyreanalyse: Phe = 0,96; Pro = 1 (reference— aminosyre), molekylvægt ifølge aminosyreanalyse: 570.
Claims (2)
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af D-phenyl-alanyl-L-prolyl-L-argininaldehydsulfat ud fra D-phenylala-nyl-L-prolyl-L-argininaldehydhemisulfat eller D-phenylala- Q 5 nyl-L-prolyl-N -carboxy-L-argininaldehyd begge indeholdende en syrefølsom beskyttelsesgruppe på den N-terminale aminogrup- pe, kendetegnet ved, at den syrefølsomme amino- G beskyttelsesgruppe og den eventuelle N -carboxygruppe fjernes med 1 til 12 N svovlsyre, anvendt i 1 til 12 ækvivalent-10 mængder, og at det resulterende fri tripeptidaldehydsulfat isoleres.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at en t-alkoxycarbonylgruppe, fortrinsvis en t-butyl-oxycarbonylgruppe, anvendes som den syrefølsomme beskyttel- 15 sesgruppe i udgangsmaterialet.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU7081 | 1981-01-13 | ||
| HU8170A HU184368B (en) | 1981-01-13 | 1981-01-13 | Process for preparing d-phenyl-alanyl-l-propyl-l-arginine-ald ehyde-shulphate |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK9382A DK9382A (da) | 1982-07-14 |
| DK151341B true DK151341B (da) | 1987-11-23 |
| DK151341C DK151341C (da) | 1988-05-09 |
Family
ID=10947750
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK009382A DK151341C (da) | 1981-01-13 | 1982-01-12 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af d-phenylalanyl-l-prolyl-l-argininaldehydsulfat |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4399065A (da) |
| JP (1) | JPS57181046A (da) |
| AT (1) | AT383352B (da) |
| AU (1) | AU544492B2 (da) |
| BE (1) | BE891708A (da) |
| CA (1) | CA1182111A (da) |
| CH (1) | CH649305A5 (da) |
| DE (1) | DE3200812C2 (da) |
| DK (1) | DK151341C (da) |
| ES (1) | ES8301205A1 (da) |
| FI (1) | FI74024C (da) |
| FR (1) | FR2497799B1 (da) |
| GB (1) | GB2091270B (da) |
| HU (1) | HU184368B (da) |
| IL (1) | IL64761A (da) |
| IT (1) | IT1210842B (da) |
| MX (1) | MX156383A (da) |
| NL (1) | NL8200105A (da) |
| NO (1) | NO158021C (da) |
| PL (1) | PL133451B1 (da) |
| PT (1) | PT74268B (da) |
| SE (1) | SE453509B (da) |
| SU (1) | SU1442078A3 (da) |
Families Citing this family (64)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU184368B (en) * | 1981-01-13 | 1984-08-28 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for preparing d-phenyl-alanyl-l-propyl-l-arginine-ald ehyde-shulphate |
| AU573735B2 (en) * | 1983-02-07 | 1988-06-23 | Aktiebolaget Hassle | Peptide analogue enzyme inhibitors |
| DE3481913D1 (de) * | 1983-04-27 | 1990-05-17 | Ici America Inc | Prolin-derivate. |
| HU192646B (en) * | 1984-12-21 | 1987-06-29 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for preparing new n-alkyl-peptide aldehydes |
| DE3505555A1 (de) * | 1985-02-18 | 1986-09-11 | Behringwerke Ag, 3550 Marburg | Neue oligopeptidylargininolderivate und deren homologe, verfahren zu deren herstellung, deren verwendung und diese enthaltende mittel |
| DE3606480A1 (de) * | 1986-02-28 | 1987-09-03 | Behringwerke Ag | Oligopeptidylnitrilderivate, diese enthaltende mittel, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| US5023236A (en) * | 1988-04-07 | 1991-06-11 | Corvas, Inc. | Factor VII/VIIA active site inhibitors |
| US5332726A (en) * | 1989-09-29 | 1994-07-26 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Antithrombotic peptides and pseudopeptides |
| US5064814A (en) * | 1990-04-05 | 1991-11-12 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Anti-thrombotic peptide and pseudopeptide derivatives |
| GB2244994B (en) * | 1990-06-12 | 1994-01-19 | Richter Gedeon Vegyeszet | Improved process for the preparation of tripeptide aldehydes |
| US5430023A (en) * | 1990-09-28 | 1995-07-04 | Eli Lilly And Company | Tripeptide antithrombotic agents |
| CA2075154A1 (en) * | 1991-08-06 | 1993-02-07 | Neelakantan Balasubramanian | Peptide aldehydes as antithrombotic agents |
| US5416093A (en) * | 1991-11-12 | 1995-05-16 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
| US5252566A (en) * | 1991-11-12 | 1993-10-12 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
| US5250660A (en) * | 1991-11-12 | 1993-10-05 | Eli Lilly And Company | Peptide purification process |
| CA2131367A1 (en) * | 1992-03-04 | 1993-09-16 | Sandor Bajusz | New anticoagulant peptide derivatives and pharmaceutical compositions containing the same as well as a process for the preparation thereof |
| US5582762A (en) * | 1992-08-14 | 1996-12-10 | The Procter & Gamble Company | Liquid detergents containing a peptide trifluoromethyl ketone |
| US5576283A (en) * | 1992-08-14 | 1996-11-19 | The Procter & Gamble Company | Liquid detergents containing a peptide aldehyde |
| ES2098483T3 (es) * | 1992-08-14 | 1997-05-01 | Procter & Gamble | Detergentes liquidos que contienen un aldehido peptidico. |
| US5371072A (en) * | 1992-10-16 | 1994-12-06 | Corvas International, Inc. | Asp-Pro-Arg α-keto-amide enzyme inhibitors |
| IL108031A0 (en) * | 1992-12-22 | 1994-04-12 | Procter & Gamble | Difluoro pentapeptide derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| CA2155931C (en) * | 1993-02-12 | 2002-11-19 | George Phillip Vlasuk | Inhibitors of thrombosis |
| US5488037A (en) * | 1994-03-04 | 1996-01-30 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
| US5707966A (en) * | 1994-03-04 | 1998-01-13 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
| US5484772A (en) * | 1994-03-04 | 1996-01-16 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
| ZA951618B (en) * | 1994-03-04 | 1996-08-27 | Lilly Co Eli | Antithrombotic agents |
| US5439888A (en) * | 1994-03-04 | 1995-08-08 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
| US5726159A (en) * | 1994-03-04 | 1998-03-10 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
| US5602101A (en) * | 1994-03-04 | 1997-02-11 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
| US5885967A (en) * | 1994-03-04 | 1999-03-23 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
| CA2143533A1 (en) * | 1994-03-04 | 1995-09-05 | Kenneth D. Kurz | Antithrombotic agents |
| US5436229A (en) * | 1994-03-04 | 1995-07-25 | Eli Lilly And Company | Bisulfite adducts of arginine aldehydes |
| US5705487A (en) * | 1994-03-04 | 1998-01-06 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
| US5932733A (en) * | 1994-06-17 | 1999-08-03 | Corvas International, Inc. | 3-amino-2-oxo-1-piperidineacetic derivatives containing an arginine mimic as enzyme inhibitors |
| US5658930A (en) * | 1994-12-13 | 1997-08-19 | Corvas International, Inc. | Aromatic heterocyclic derivatives as enzyme inhibitors |
| US5656645A (en) * | 1994-12-13 | 1997-08-12 | Corvas International, Inc. | Aromatic heterocyclic derivatives as enzyme inhibitors |
| US5914319A (en) * | 1995-02-27 | 1999-06-22 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
| US5710130A (en) * | 1995-02-27 | 1998-01-20 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
| US6046169A (en) * | 1995-06-07 | 2000-04-04 | Cor Therapeutics, Inc. | Inhibitors of factor XA |
| US5721214A (en) * | 1995-06-07 | 1998-02-24 | Cor Therapeutics, Inc. | Inhibitors of factor Xa |
| US6022861A (en) * | 1995-06-07 | 2000-02-08 | Cor Therapeutics, Inc. | Ketoheterocyclic inhibitors of factor Xa |
| US5919765A (en) * | 1995-06-07 | 1999-07-06 | Cor Therapeutics, Inc. | Inhibitors of factor XA |
| US6069130A (en) | 1995-06-07 | 2000-05-30 | Cor Therapeutics, Inc. | Ketoheterocyclic inhibitors of factor Xa |
| US6069232A (en) * | 1995-10-02 | 2000-05-30 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Polyfluoroalkyl tryptophan tripeptide thrombin inhibitors |
| DE19605039A1 (de) | 1996-02-12 | 1997-08-14 | Hoechst Ag | Verfahren zur Herstellung von Oligopeptid-Aldehyden |
| US5739354A (en) * | 1996-03-26 | 1998-04-14 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Process for the preparation of N-methyl-D-phenylalanyl-N- 1- 3- (aminoiminomethyl)amino!propyl!-3,3-difluoro-2-oxohexyl!-L-prolinamide |
| US6245743B1 (en) | 1996-06-05 | 2001-06-12 | Cor Therapeutics, Inc. | Inhibitors of factor Xa |
| IT1283467B1 (it) * | 1996-07-19 | 1998-04-21 | Menarini Farma Ind | Derivati di cicloalcani 1,2 sostituiti come inibitori della trombina, procedimento per la loro preparazione e loro impiego in formulazioni |
| JP2000506931A (ja) * | 1996-09-24 | 2000-06-06 | ザ、プロクター、エンド、ギャンブル、カンパニー | タンパク質分解酵素とプロテアーゼインヒビターを含有した液体洗剤 |
| CA2266525A1 (en) | 1996-09-24 | 1998-04-02 | Charles Winston Saunders | Liquid laundry detergent compositions containing proteolytic enzyme and protease inhibitors |
| US6165966A (en) * | 1996-09-24 | 2000-12-26 | The Procter & Gamble Company | Liquid detergents containing proteolytic enzyme and protease inhibitors |
| US7090455B2 (en) * | 1998-11-13 | 2006-08-15 | Pneutools, Incorporated | Stacked assembly of roofing caps |
| EP2224949B1 (en) * | 2007-11-30 | 2012-10-17 | University of Debrecen | Use of urokinase type plasminogen activator inhibitors for the treatment of corneal disorders |
| EP2343310A1 (en) * | 2010-01-08 | 2011-07-13 | Novozymes A/S | Serine hydrolase formulation |
| DK2726592T3 (da) | 2011-07-01 | 2015-07-06 | Novozymes As | Stabiliseret subtilisinsammensætning |
| WO2016001319A1 (en) | 2014-07-03 | 2016-01-07 | Novozymes A/S | Improved stabilization of non-protease enzyme |
| DE102015208655A1 (de) | 2015-05-11 | 2016-11-17 | Henkel Ag & Co. Kgaa | Enzymstabilisatoren |
| DE102015210828A1 (de) | 2015-06-12 | 2016-12-15 | Henkel Ag & Co. Kgaa | Phosphatfreies flüssiges Geschirrspülmittel |
| DE102016209406A1 (de) | 2016-05-31 | 2017-11-30 | Henkel Ag & Co. Kgaa | Stabilisierte Enzym-haltige Wasch- und Reinigungsmittel |
| DE102017219993A1 (de) | 2017-11-09 | 2019-05-09 | Henkel Ag & Co. Kgaa | Enzymhaltiges Wasch- oder Reinigungsmittel |
| DE102018129277A1 (de) | 2018-11-21 | 2020-05-28 | Henkel Ag & Co. Kgaa | Mehrkomponenten Wasch- oder Reinigungsmittel enthaltend eine Chinon-Oxidoreduktase |
| CN114008068A (zh) | 2019-07-01 | 2022-02-01 | 巴斯夫欧洲公司 | 稳定酶的肽缩醛 |
| EP3770237A1 (de) | 2019-07-22 | 2021-01-27 | Henkel AG & Co. KGaA | Wasch- und reinigungsmittel mit verbesserter enzym-stabilität |
| BR112023005128A2 (pt) | 2020-09-22 | 2023-04-25 | Basf Se | Composição, composição de detergente, método para prover uma composição de detergente com estabilidade e/ou desempenho de lavagem melhorados, e, uso de uma composição |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3826793A (en) * | 1968-10-21 | 1974-07-30 | Bofors Ab | Anticoagulant peptides related to fibrino peptides |
| HU169870B (da) * | 1974-06-14 | 1977-02-28 | ||
| HU177098B (en) * | 1979-01-04 | 1981-07-28 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for producing new peptidyl-n-carboxy-l-arginin-a |
| HU184368B (en) * | 1981-01-13 | 1984-08-28 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for preparing d-phenyl-alanyl-l-propyl-l-arginine-ald ehyde-shulphate |
-
1981
- 1981-01-13 HU HU8170A patent/HU184368B/hu not_active IP Right Cessation
-
1982
- 1982-01-05 US US06/337,288 patent/US4399065A/en not_active Expired - Lifetime
- 1982-01-07 BE BE1/10391A patent/BE891708A/fr not_active IP Right Cessation
- 1982-01-12 MX MX190944A patent/MX156383A/es unknown
- 1982-01-12 PL PL1982234696A patent/PL133451B1/pl unknown
- 1982-01-12 SE SE8200135A patent/SE453509B/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-01-12 PT PT74268A patent/PT74268B/pt not_active IP Right Cessation
- 1982-01-12 FR FR8200361A patent/FR2497799B1/fr not_active Expired
- 1982-01-12 CA CA000393981A patent/CA1182111A/en not_active Expired
- 1982-01-12 FI FI820086A patent/FI74024C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-01-12 DK DK009382A patent/DK151341C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-01-12 IT IT8219074A patent/IT1210842B/it active
- 1982-01-12 CH CH148/82A patent/CH649305A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-01-12 IL IL64761A patent/IL64761A/xx not_active IP Right Cessation
- 1982-01-12 NO NO820083A patent/NO158021C/no unknown
- 1982-01-12 AU AU79446/82A patent/AU544492B2/en not_active Ceased
- 1982-01-12 GB GB8200800A patent/GB2091270B/en not_active Expired
- 1982-01-12 ES ES508637A patent/ES8301205A1/es not_active Expired
- 1982-01-13 SU SU823374350A patent/SU1442078A3/ru active
- 1982-01-13 AT AT0009782A patent/AT383352B/de not_active IP Right Cessation
- 1982-01-13 JP JP57002886A patent/JPS57181046A/ja active Granted
- 1982-01-13 NL NL8200105A patent/NL8200105A/nl not_active Application Discontinuation
- 1982-01-13 DE DE3200812A patent/DE3200812C2/de not_active Expired
-
1983
- 1983-04-14 US US06/484,888 patent/US4478745A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK151341B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af d-phenylalanyl-l-prolyl-l-argininaldehydsulfat | |
| AU651196B2 (en) | Amidinophenylalanine derivatives, a process for the preparation thereof, use thereof and agents containing these as anticoagulants | |
| EP0384362B1 (de) | Glycinderivate | |
| DE69030315T2 (de) | Kleine zyklische inhibitoren der blutplättchenaggregation | |
| DE69532754T2 (de) | Faktor xa inhibitoren | |
| US4499081A (en) | Peptide compounds | |
| JP4537581B2 (ja) | ＶＩＩａ因子阻害剤 | |
| NO153548B (no) | Fremgangsmaate for automatisk celle-volumbestemmelse. | |
| JPH0784424B2 (ja) | チロシン誘導体及びその用途 | |
| AU650526B2 (en) | Amidinophenylalanine derivatives, process for their preparation, their use and compositions containing them | |
| US5183804A (en) | Polypeptide comprising repeated cell-adhesive core sequences | |
| EP0659193B1 (en) | Platelet aggregation inhibitors | |
| RU2248359C2 (ru) | Ингибиторы фактора viia | |
| PT94702B (pt) | Processo de preparacao de peptidos hemorreguladores | |
| US5236903A (en) | Polypeptide comprising repeated cell-adhesive core sequences | |
| US3472832A (en) | Peptides related to caerulein | |
| EP1483285B1 (de) | HEMMSTOFFE DES GERINNUNGSFAKTORS Xa, IHRE HERSTELLUNG UND VERWENDUNG | |
| Park et al. | Characterization of angiotensin receptors in vascular and intestinal smooth muscles | |
| IE51967B1 (en) | Novel pentapeptides,processes for their production,pharmaceutical compositions comprising said pentapeptides and their use | |
| JPS63198698A (ja) | 新規ペプチド、その製法およびそれを含有する医薬組成物 | |
| CN112851755A (zh) | 一种线性脂肽化合物及其制备方法与应用 | |
| CN100500691C (zh) | 2位含脯氨酸或环状氨基酸的肽类内皮素受体拮抗剂 | |
| HU206372B (en) | Process for producing new oligopeptides which selectively inhibit proliferation of haemopoietic cells and pharmaceutical compositions comprising same | |
| JP2617700B2 (ja) | 細胞接着活性コア配列の繰り返し構造からなるポリペプチド | |
| JPH0547557B2 (da) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |