FI74024C - Foerfarande foer framstaellning av d-fenylalanyl-l-prolyl-l-argininaldehydsulfat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av d-fenylalanyl-l-prolyl-l-argininaldehydsulfat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI74024C FI74024C FI820086A FI820086A FI74024C FI 74024 C FI74024 C FI 74024C FI 820086 A FI820086 A FI 820086A FI 820086 A FI820086 A FI 820086A FI 74024 C FI74024 C FI 74024C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- phenylalanyl
- aldehyde
- prolyl
- sulfate
- arginine
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Hematology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
1 74024
Menetelmä D-fenyylialanyyli-L-prolyyli-L-arginiinialdehy-di-sulfaatin valmistamiseksi
Keksintö koskee vesiliuoksessa erittäin stabiilin 5 D-fenyylialanyyli-L-prolyyli-L-arginiinialdehydi-sulfaa- tin valmistamista.
On tunnettua, että hepariinia, rakenteeltaan sitä lähellä olevia polyanioneja (heparinoideja) ja kumariini-johdannaisia käytetään nykyisin useimmiten veren hyytymis-10 tä ehkäisevässä hoidossa. Näiden aineiden erikoispiirteenä on se, että ne eivät pysty aiheuttamaan välitöntä sen proteolyyttisen reaktion inhibitiota, joka laukaisee veren hyytymisen. Katalyyttinä hepariini kiihdyttää erään plasmainhibiittorin, antitrombiini III:n, ehkäisevää 15 vaikutusta koaguloitumisprosessin entsyymeihin, ensisijai sesti trombiinin vaikutusta, kumariini-johdannaisten ehkäistessä sellaisten proteiinien biosynteesiä, joissa on Y-karboksi-glutamiinihappo/££la7-ryhmiä. On olemassa neljä tämän tyyppistä proteiinia, jotka osallistuvat veren koa-20 guloitumisprosessiin, yksi näistä on protrombiini. Veren hyytymistekijät, joissa ei ole lainkaan tai joissa on lukumäärältään normaalia vähemmän Gla-tähteitä, ovat inaktiivisia eivätkä osallistu koaguloitumisprosessiin. Huomattakoon kuitenkin, että tämä ehkäisy koskee kaikkien 25 Gla-pitoisten proteiinien synteesiä, so. eräs koaguloitu misprosessin luonnossa esiintyvistä inhibiittoreista, proteiini C (tai tekijä XIV), syntetisoituu kumariinijohdannaisten läsnäollessa myös inaktiivisessa muodossa, mikä on melko epäedullista. Tyypillinen piirre on myös se, et-30 tä hepariinia annetaan ensisijaisesti laskimoruiskeena, koska se on käytännöllisesti katsoen inaktiivinen suun kautta annettuna, kun taas kumariini-johdannaisia voidaan antaa vain suun kautta. Niin muodoin hepariinin vaikutus voidaan todeta nopeasti lyhyen ajan kuluessa, kun taas ku-35 mariinijohdannaisten - niiden ollessa synteesi-inhibiit- toreita - vaikutus on todettavissa vasta 24-36 tunnin kuluttua.
2 74024
Lisäksi on tunnettua, että on olemassa tripeptidi-aldehydejä, joilla myös on koaguloitumista ehkäisevä vaikutus; kuitenkin, päinvastoin kuin edellä mainitut aineet, ne osallistuvat suoraan reaktioon trombiinin kanssa, eh-5 käisten sen proteolyyttiset reaktiot antitrombiinin III puuttuessakin. D-fenyylialanyyli-L-prolyyli-L-arginiini- aldehydiasetaatti, jota on selostettu HU-patentissä nro
G
169,870, samoin kuin D-fenyylialanyyli-L-prolyyli-N -kar-boksi-L-arginiini-aldehydi, jota on selostettu BE-paten-10 tissa nro 880,844, ovat kumpikin tehokkaita trombiini-inhibiittoreita.
Havaittiin, että edellä mainittujen synteettisten arginiini-peptidi-aldehydisuolojen - erityisesti yhdisteiden, joissa on vapaa päate-aminoryhmä - so. D-fenyyliala-15 nyyli-L-prolyyli-L-arginiinialdehydiasetaatin ja -hydro- kloridin - antitrombiini-tehokkuus vaihtelee ja vähenee nopeasti vesiliuoksessa varastoitaessa tehden terapeuttisen käytön mahdottomaksi. Vaikkakin vapaiden tripeptidialdehy-
Q
dien N -karboksi-johdannaisen, so. D-fenyylialanyyli-L-
Q
20 prolyyli-N -karboksi-L-arginiinialdehydi, säilyttää aktii visuutensa puskuroidussa vesiliuoksessa 20-24 tuntia, useiden päivien jälkeen ilmenee kuitenkin jo merkittävää tehokkuuden heikentymistä ja useiden kuukausien kuluttua alkuperäisen aktiivisuuden hukkaa esiintyy kiinteässäkin muo-25 dossa.
Keksintö koskee uutta D-fenyylialanyyli-L-prolyyli-L-arginiinialdehydin suolaa, joka - päinvastoin kuin tähän saakka tunnetut tuotteet - on stabiili myös vesiliuoksessa, ja menetelmää sen valmistamiseksi.
30 Huomattiin, että D-fenyylialanyyli-L-prolyyli-L- arginiinialdehydin erilaisten suolojen stabiilisuus vaih-teli vesiliuoksessa, so. isotonisessa suolaliuoksessa, merkittävässä määrin. Kokeissamme peptidit liuotettiin konsentraatioin 10 mg/ml, varastoitiin 5°C:ssa ja aiheu-35 tetun antitrombiini-aktiivisuuden muutos rekisteröitiin 180 päivän ajalta. Tehokkuus määritettiin systeemissä, 3 74024 johon sisältyivät seuraavat komponentit: 0,2 ml liuosta, jossa oli 0,5 % härän fibrinogeeniä 0,9-%:sessa natriumkloridiliuoksessa, 0,1 ml tris^EydroksimetyyliJ-amino-metaani-hydrokloridi-5 suolahappo-puskuria (pH 7,2), joka sisälsi peptidiliuosta, 0,1 ml US Standard Human Trombin (NIH, Bethesda, Maryland, USA), 10 yksikköä/ml liuosta.
Peptidi-vapaan systeemin trombiini-aika on 15 sek. mitattuna "Schnither-Gross Coagulometer’’-laitteella.
10 Tripeptidi-aldehydiliuoksen aktiivisuudelle annet tiin mielivaltaisesti arvo 100, jos reaktioseos aiheutti ajan pitenemisen viisinkertaiseksi trombiini-aikaan ver- -7 rattuna, loppukonsentraation ollessa 3,5 x 10 moolia (tripeptidi-aldehydi-sulfaatin ollessa kyseessä 0,175 1 5 yg/ml) .
Koearvot on koottu taulukkoon I. On ilmeisen selvää, että vastaavan hydrokloridin aktiivisuuden alkaessa isotonisessa liuoksessa vähetä 5 päivän kuluttua, ja ase-taatin, sitraatin, tartraatin ja tosylaatin aktiivisuuden 20 jo muutaman päivän kuluttua (samalla tavalla kuin vapaan
Q
tripeptidi-aldehydin N -karboksi-johdannaisen, jonka ominaisuudet ovat niitä lähellä), D-fenyylialanyyli-L-pro-lyyli-L-arginiini-aldehydi-sulfaatti säilyttää antitrom-biini-aktiivisuutensa 90 päivän ajan. Pitkäaikaisissa 25 stabiilisuuskokeissa D-fenyylialanyyli-L-prolyyli-L-argi-niinialdehydi-sulfaatti osoittautui olevan stabiili jopa 180 päivän ajan vesipitoisessa väliaineessa ja kiinteänä muotona se ei vastaavasti menettänyt aktiivisuuttaan 6 kuukauden aikana.
4 74024 3 I -p c 03 -P C 0) 3 οι γη -h n ho 3 -- fi >1 C -h -Ρ Ή Γ'· 03 3 >1 3 -O -P 3 CO 03
,*03 3 E -P £ OS -P
OO -P A O G 3 vo -P
(0 (Nro CC-PP 03 03*-C
03 O I I O O 0)0) (0 -P H <13
03 <Ti O O CN O Ό «- £j I -P 3 3 3 -P
0) m *a< T- -Ρ :3 I -Ρ -P > 3 03 3
03 CU -HO CC -H -p 03 CU
ΛΙ +J H 2 Id > 43 Ή o c >i -p a 3 -p 3 3 m o CU >i-h n - cu CC 03 •H <N n .C G -P £ 3 60303 tp O Ilmo >i O 03 o -H tn -P 03 (ö 'j· m o cn o HJ3 Hl M h i 03 3 03 rp -O com *- U> +30 N Sft -4 003 c 3 3 O n 3 3
3 3 OJA3-P£V--0)3>P
033 Ό ·Η 4-> 03 tji -P 03 3
03 OO -P 03 03 ΑΓ" Cl >03 -H
3 -P ro p· 03 AC 3 0) I -Ρ ¢) Oi
03 >03 1100 C0> 030 | -H 03 H
03 -H CSl 3 O O CO O 3 -H ---tr- O -Ρ -P 03
(U -H 4-3-^so 1- 4-3 iH 3 3 P AC 3 -Q
03 4-> 4J C >i-n -P X CU 3H
•P A 3 -H >. P I I -H 3
C 3 '—I -H 03 I 0) m CD -Ρ Ρ -P
O 300 A -Ρ -P A ·* -G C 3 -P
4-1 C A ΓΗ ·*3« IÖ C 01 CfO CU -H Ai 03 0 03m IIOO > 03 Ai ·Η I -PC 4-3
03 Cr-coomo -Q 0 033 Q -0 3 03 -H
•P -P :3 Ρ* Γ~- *— 3 43 P ö3 I g 0 -P
ip > W3P-P03NO3-P03
MrH-H 03 03 3 > 0) P-PQ3Q3 3 03 :3 03 03 Ai M:3-P4-i0303
3 0) CU O O Ό 03 I C Ή 4-3 -P 03 -P
03 4-> ro m 3 -PO 03 O -P 44 -P C 3 •P -C o IIOO 332 03 0) C 03 O Ai > 3 *- O O vo O 034J -P 3 44 3-P 3 •P CO P< 00 *- -H 03 3 £ 03 03 g 3 £ •P I—13030303 -HCrPAi
44 >—I > 03 CO) Ό -P3 O C
Ai 303 0303 -G -Ρ > ·η:3
H3 OO -n G -Ρ -P A >1 3 E
1 p· vo p ·· 3 -P O 303»iH
O-P m IIOO -HN4J CU03 3 p +3 -p 0)
XiC O O CO O Ai 03 03 1—I >1 O -P -P
-P VO eTl T- «·3 CO Ή 033 03 03
D-P +3(V->3-P'3 0-PQ3C
hl Λ 0)-3·η44Ε-Ρωα) DE 01 CN e 3 Ai -P ·* -p £ <0 O O ·γ4Γ~···3Ο3033
E-iP m vo O O 30^-:3 303 03 -n 3 Ai C
44 O 1100 A *- N -P 3 P >1 3 3:0 •P O O t— t— 3 '—"—’ £ -P r-l C 03 · g 3
-P Γ"<Τι EDXl-PCO-P-P-P C
C Cf'P>i30C-P>-PC-P
3 0)Γ^<Ρ03·Ρ0)3·ΡΟ3:3Ο3
Όσι I .G -P CP 3 ·Ρ 03 g A C Ό -G ·Ρ -Ρ ·Ρ 3 Ο Ρ 44 03 rp QJ
03 Ο >ι ‘ 43 C 3 3 Ρ · -Ρ Α -Ρ 0) A
-m ffi r-03-HprÖ3P3344
O O 44-a<3-P3-P>i033A0)C
Η Ο 3<N>GAC 3 Β 43 C 3 C :3 0 UQ3U-I > 3·Ρ 0 03 0) ·Ρ g 0) £ 3 coo 53 ρ* Ο · 3 Cn ·Γ-> 03 3 >Η *· -Ρ £ :3 01 ΚγΗΙΟ £-ΡΡ C*-PiPC3C -Ρ •ρ υ a N ffl 4J03033 ΌΟ 30 -Ρ3:3 3 Ό UKCN 03x33ICAO3:3-P-P£4J 3 >1 3 cn cn Ο 53 QJU>D-P3'-0l33Q3r-H-P 44
Xi -Ρ · · O · -Ρ I Ό CU 03 3 03 (13 O -P
03 Ό 53 53 U S3 C*3-P>iCUCC:3P34J0) 03
Ό >1 ll\l JlH-nd i O O OH 43 03 -Ρ -P
H .G OiDDD -CO >1 Φ i—I -PCC-P 03
3 CL) pppp >1 -P e >( 'd 03 3 C 01 -P 0) 03 -P
I Ό < < < < H HI ·· e H 3 3 44 :3 3£-P £
•P rH I I I I — 03C30PCA C i-H
Ό 3 0000 4J*53-Q I 3 01 ·η:3 3 G >i · 3 •Ρ I Ρ Ρ Ρ P ShDOP-P-P-P :3 > 3 >1 03 p< > 44 -H CU CU fU CU -Ρ O 3 Ό 44 > *. g 3 H 4J -¾1 CU Ό I I I I 0)·υΑ·Ρ3·Ρα)03·Η030)οοα)
03 -P 0)03030) 4J0'“'-P4JP-P-PCU-P3444J"*4J
CU 4J 3 3 3 3 >i*D01CUP-POCU01>-POOO
•P CU CU CU CU CU :3|01PA 03 03 A 33 3303 300 3 P 03 I I I I «‘vlrt! O Hi>3 ti3_>-P(!) tu» tn H CUQQQQ3 X) O 'O Q3Uh 5 74024
Fysiologisten olosuhteiden jäljittelemiseksi tri-peptidi-aldehydi-suolojen samoin kuin karbamiinihappojohdannaisten antitrombiini-aktiivisuus testattiin myös ihmisen plasman suhteen seuraavaa systeemiä käyttäen: 5 0,2 ml ihmisen sitraatti-plasmaa, 0,1 ml tris(hydroksimetyyli)-amino-metaani-hydrokloridi-suolahappo-puskuriliuosta (pH 7,2), joka sisälsi peptidi-liuosta, ja 0,1 ml US Standard Human Trombin (NIH, Bethesda, Maryland, 10 USA), 10 yksikköä/ml liuosta.
Peptidi-vapaan systeemin trombiini-aika on 15 sek. mitattuna "Schnither-Gross Coagulometer"-laitteella.
Taulukko 2
Tripeptidi-aldehydi-johdannaisten antitrombiini-15 aktiivisuus ihmisen plasmassa
Peptidin määrä (ug/ml+), joka tarvitaan kaksin- Suhteel-kertaistamaan trombiini- linen aika heti peptidin liu- aktiivi- 20 Peptidi-aldehydi_kenemisen jälkeen_suus D-Phe-Pro-Arg-H.H2S04 0,020 100 D-Phe-Pro-Arg(COOH)-H 0,042 45 D-Phe-Pro-Arg-H.2 CH3COOH 0,065 - 0,140 35-14 D-Phe-Pro-Arg-Η.2 HC1 0,060-0,130 33-15 25 Hepariinia 0,105 19 aArvo mitattu kaupan olevalla hepariinilla (132,2 yks./mg, U.S. Ph XVII).
+Peptidin määrä reaktioseoksessa.
30 Taulukon 2 arvot osoittavat selvästi, että pepti din määrä, joka on tarpeen trombiini-ajän lisäämiseksi kontrolliin verrattuna kaksinkertaiseksi, vaihtelee käytetyn erän mukaisesti, kun kyseessä ovat asetaatti- ja hyd-rokloridisuolat, ja on moninkertainen - karbamiinihappo-35 johdannaisen tapauksessa kaksinkertainen - verrattuna mää rään, jonka tripeptidi-aldehydi-sulfaatti vaatii.
6 74024
Tripeptidi-aldehydi-johdannaisten in vivo -kokeiden arvot on koottu taulukkoon 3. D-fenyylialanyyli-L-pro-lyyli-L-arginiinialdehydi-sulfaatin antitrombiini-tehok-kuus in vivo on merkittävä. Laskimonsisäisesti ja ihon-5 alaisesti annettuna sen tehokkuus on hepariinin luokkaa, jota yleensä käytetään hoitoon, mutta sillä on suuria etuja jälkimmäiseen verrattuna. Hepariinin ollessa suun kautta annettuna inaktiivinen voidaan terapeuttinen vaikutus saavuttaa tripeptidi-aldehydisulfaatin 25 mg/kg suun kaut-10 ta annettavilla annoksilla (mutta vain 50 mg/kg annoksilla karbamiinihappo-johdannaista).
Taulukko 3 In vivo -kokeet
Annos, joka tarvitaan terapeuttisen vaikutuksen aiheutta-15 miseksi a mgAg/tunti mgAg laskimoruiske ihonalainen suun kautta (i.v.) ruiske (s.c.) (p.o.)
Peptidl-aldehydi_kani koira kani koira kani koira D-Phe-Pro-Arg-H.2 20 ch3cooh - - - - 100 100 D-Phe-Pro-Arg-H.2 HC1 - - - - - 100 D-Phe-Pro-Arg(COOH)-H - 3,0 10,0 6,0 50 50 D-Phe-Pro-Arg-H.H2S04 1,0 0,5 6,0 6,0 25 25
Hepariini 0,6 0,5 5,0 2,0 25 _ a
Terapeuttista vaikutusta luonnehtii annos, joka tarvitaan pidentämään trombiini-aikaa kokoveressä 1,5-2, O-'ker-taiseksi (Nies, A.S. (1978), Clinical Pharmacology/Melmon, 30 K.L. ja Morrelli, F.F. Eds., 2nd Ed. ss. 303-306, Macmillan Pubi. Co. Inc., New York; ja Versraete, M. ja Verwilghen, R. (1980), Drug Treatment, Principles and Practice of Clinical Pharmacology and Therapeutics, 2nd Ed., Avery G.S. Ed. (1980) ss. 889-952, Edinburgh and 35 London).
7 74024
Myös D-fenyylialanyyli-L-prolyyli-L-arginiinialde-hydi-sulfaatin toksisuusarvot ovat edullisemmat kuin sekä asetaatti- että karbamiinihappojohdannaisten toksisuus-arvot. Akuutit toksisuusarvot on koottu taulukkoon 4. Tri-5 peptidi-aldehydi-sulfaatin akuutti toksisuusarvo suun kautta annosteltuna kohosi määrään 2 g/kg.
Taulukko 4
Akuutit toksisuusarvot hiirillä LD50 mg/kg 10 i.v. i.p. s.c. p.o.
Peptidi-aldehydi_lääkepullo_ D-Phe-Pro-Arg-H.2CH3COOH 9 38 - 960 D-Phe-Pro-Arg(COOK)-Ha - 1200 D-Phe-Pro-Arg-H.H2S04 45b 230 1800 >2000 15 Hepariini mitään kirjallisuusarvoja ei ole saatavissa £
Heikosta liukoisuudesta johtuen toksisuusarvot, jotka on saatu annon tapahtuessa muuten kuin suun kautta, ovat 20 melko epäluotettavia.
y.
Laskimoruiskeena annettuna LD^-arvo kohosi kanilla määrään 58 mg/kg.
Ottamalla huomioon D-fenyylialanyyli-L-prolyyli-L-arginiinialdehydisulfaatin vähäinen toksisuus ja suuri 25 tehokkuus, terapeuttinen indeksi, johon kummatkin lääk keen terapeuttisen arvon tyypillisimmät osoittimet sisältyvät, on edullisempi kuin muiden tripeptidi-aldehydi-johdannaisten terapeuttiset indeksit.
Koirilla suoritettujen laskimoruiske-kokeiden pe-30 rusteella ihmiselle annettavaksi laskimoruiske-annoksek- si saatiin 1-2 mg/kg/tunti.
Todettiin, että D-fenyylialanyyli-L-prolyyli-L-ar-giniinialdehydi-sulfaattia voidaan valmistaa sinänsä tunnetulla menetelmällä suorittamalla bentsyylioksikarbonyy-35 li-D-fenyylialanyyli-L-propyyli-N -bentsyylioksikarbonyy- li-L-arginiinialdehydin (Z-D-Phe-Pro-Arg(Z)-H) hydrogeno- 8 74024 lyysi ekvivalenttien rikkihappomäärien läsnäollessa. Edelleen sitä voidaan valmistaa yksinkertaisesti riittävän puhtaana happoherkästä johdannaisestaan, jossa on t-butyy-lioksikarbonyyli-D-fenyylialanyyli-L-prolyyli-L-arginii- 5 nialdehydihemisulfaatista tai t-butyylioksikarbonyyli-D-
G
fenyylialanyyli-L-prolyyli-N -karboksi-L-arginiinialdehy-distä 1-12-norm. rikkihappoa käyttäen saatu trifenyyli-metyyli- tai t-alkyylioksikarbonyylisuojaryhmä. Samanaikaisesti seuraavin, sinänsä tunnetuin menetelmin, ei saa-10 tu tyydyttäviä tuloksia: a) t-butyylioksikarbonyyli-ryhmän happo-hydrolyysi etikkahappoon liuotetulla rikkihapolla (Beyerman ym., Peptides, 1970, Ed. H. Nesvadba , s. 138, North Holland, Amsterdam, 19 73) .
15 b) BE-patentin nro 880,844 D-Phe-Pro-Arg(COOH)-H- karbamiinihappojohdannaisen muuttaminen rikkihapon kanssa suoraan suojaamattomaksi tripeptidi-aldehydi-sulfaatiksi.
c) Erilaisten muiden suojaamattomien tripeptidi-aldehydi-suolojen, so. HU-patentin nro 169,870 D-fenyyli-20 alanyyli-L-prolyyli-L-arginiini-aldehydiasetaatin, muut taminen sulfaatikseen joko ioninvaihtohartsin tai rikkihapon avulla.
Menetelmillä a)-c) saatujen tuotteiden homogeenisuus ja/tai stabiilisuus vesiliuoksessa osoittautui hei-25 koksi.
Edellä olevaan perustuen keksintö koskee D-fenyyli-alanyyli-L-prolyyli-L-arginiini-aldehydisulfaattia ja menetelmää sen valmistamiseksi D-fenyylialanyyli-L-prolyy-li-L-arginiini-aldehydihemisulfaatista tai D-fenyyliala-
Q
30 nyyli-L-prolyyli-N -karboksi-L-arginiinialdehydistä, jon ka aminopääteryhmässä on hapolle herkkä suojaryhmä, jossa menetelmässä hapolle herkkä suojaava amino-pääteryhmä
G
tään.
tai valinnaisesti N -karboksi-ryhmä poistetaan 1-12-norm.
rikkihapolla, käyttämällä tätä 1-12-ekvivalenttisin mää- 35 rin, ja saatu vapaa tripeptidi-aldehydi-sulfaatti eriste 9 74024
Keksinnön edullisen menetelmän mukaisesti L-argi-niini-laktaami, jonka guanidiino-ryhmä on suojattu bent-syyli-oksikarbonyyli-ryhmällä, kondensoidaan t-butyyli-oksikarbonyyli-D-fenyylialanyyli-L-proliinin kanssa, saa-5 tu suojattu tripeptidi-laktaami pelkistetään, ja saadun suojatun tripeptidi-aldehydin guanidiino-ryhmässä oleva bentsyylioksikarbonyyli-ryhmä hydrogenolysoidaan etanolissa tai tetrahydrofuraanissa, jossa on 30-40 % vettä, ekvivalenttimäärin käytetyn rikkihapon läsnäollessa. Saatu 10 tripeptidi-aldehydihemisulfaatti, jonka amino-pääte on edelleen suojattuna, liuotetaan 8-12 ekvivalenttiin, edullisesti 10 ekvivalenttiin 4-6-normaalista, edullisesti 5-normaalista rikkihappoa, ja lämmitetään 20-40 minuuttia, edullisesti 30 minuuttia 40-60°C:ssa, edullisesti 50°C:ssa. 15 Sen jälkeen liuos neutraloidaan kalsiumkarbonaatilla, suo datetaan ja edullisesti kuivataan jäähdyttämällä.
Tällä tavalla valmistettu tuote voi mahdollisesti sisältää 4-6 % kalsiumsulfaattia, mikä kuitenkaan ei vaikuta sen biologiseen aktiivisuuteen eikä sen terapeutti-20 seen soveltuvuuteen.
Keksintöä valaistaan edelleen seuraavin esimerkein, rajoittamatta sitä kuitenkaan niihin.
Esimerkkien R^-arvot on määritetty silikageeli-ohutlevykromatografiaa käyttäen (Kieselgel G, Reanal, 25 Budapest) seuraavissa systeemeissä: 1. Etyyliasetaatti-pyridiini-etikkahappo-vesi 480:20:6:11 2. Etyyliasetaatti-pyridiini-etikkahappo-vesi 60:20:6:11 30 3. Etyyliasetaatti-pyridiini-etikkahappo-vesi 30:20:6:11
Esimerkki 1 D-fenvvlialanyyli-L-prolyyll-L-arginiinialdehydi- sulfaatti 35 t-butyylioksikarbonyyli-D-fenyylialanyyli-L-pro- lyyli-L-arginiini-aldehydihemisulfaatti (2,74 g, 5 mmoo-lia) liuotetaan veteen (5 ml), lisätään jatkuvasti sekoit- 1° 74024 taen 10-norm. rikkihappoa (5 ml), ja seos lämmitetään 50°C:een. Liuosta sekoitetaan 15 minuuttia 50°C:ssa, sitten se laimennetaan jäävedellä (25 ml) ja sen pH säädetään arvoon 6,5 kalsiumkarbonaatilla (noin 2,5 g) jäillä 5 jäähdyttäen. Saostunut kalsiumsulfaatti suodatetaan eril leen ja pestään kahdesti vedellä (5 ml). Suodos uutetaan kahdesti n-butanolilla (10 ml), konsentroidaan noin 30 ml:ksi, suodatetaan tarvittaessa ja kuivataan jäähdyttämällä. Saanto 2,25 g (79 %) otsikkotuotetta, joka sisäl-10 tää 4,8 % kalsiumsulfaattia.
Rp = 0,35 - 0,40 faj*° = -117 + 1° (c = 1, vesi)
Analyysi laskettu yhdisteelle . H2SC>4.3^0.0,2
CaS04 (565,85) 15 Laskettu: C 42,45; H 6,77; N 14,85; SC>4 20,37; Ca 1,41; H20 9,55 %
Saatu: C 42,2; H 6,9; N 14,85; S04 19,8; Ca 1,3; H20 9,75 %.
Lähtöaineita syntetisoidaan seuraavan menetelmän mukaisesti: 20 Vaihe 1 t-butyylioksikarbonyyli-D-fenyylialanyyli-L-prolyy-
Q
li-N -bentsyylioksikarbonyyli-L-arginiinilaktaami
Q
t-butyylioksikarbonyyli-N -bentsyylioksikarbonyyli-L-arginiinilaktaami (8,6 g, 22 mmoolia, BE-patentti nro 25 880,844) suspendoidaan etyyliasetaattiin (20 ml) ja sii hen lisätään 5°C:ssa ja jatkuvasti sekoittaen 4-molaaris-ta kloorivetyhapon etyyliasetaattiliuosta (40 ml). Reak-tioseosta sekoitetaan 30 minuuttia jäillä jäähdyttäen, laimennetaan kylmällä etyyliasetaatilla (100 ml), muodos-30 tunut sakka suodatetaan erilleen, pestään etyyliasetaatilla ja kuivataan vakuumissa eksikkaattorissa kalium-
G
hydroksidin päällä. Saatu N -bentsyylioksikarbonyyli-L-arginiini-laktaami-hydrokloridi liuotetaan dimetyyli-form-amidiin (20 ml) ja siihen lisätään -10°C:ssa trietyyli-35 amiinia (6,2 ml, 44 mmoolia). Muodostunut suspensio lisätään seuraavan seka-anhydridin joukkoon.
11 74024 t-butyylioksikarbonyyli-D-fenyylialanyyli-L-prolii-nia (U. Ludescher ja R. Schwyzer: Helv. Chim. Acta 55, 2052, 1972) (7,25 g, 20 mmoolia) ja N-metyyli-morfoliinia (2,22 ml, 20 mmoolia) liuotetaan dimetyyliformamidiin 5 (20 ml). Liuos jäähdytetään -15°C:een, siihen lisätään sekoittaen kloorimuurahaishappoisobutyyliesteriä (2,64 ml, 20 mmoolia) ja sitten 5 minuutin kuluttua lisätään edellä mainittu dimetyyliformamidi-liuos. Sekoittamista jatketaan tunnin ajan -15°C:ssa ja tunnin ajan 0°C:ssa, sen jälkeen 10 reaktioseos laimennetaan bentseenillä (30 ml), saostuneet suolat suodatetaan erilleen ja pestään kahdesti bentseenillä (10 ml). Bentseeni-dimetyyliformamidi-liuos laimennetaan vedellä (50 ml) ja faasit erotetaan. Vesikerros uutetaan kahdesti bentseenillä (10 ml), sen jälkeen yhdis-15 tetyt bentseeniuutteet pestään kolme kertaa 10-%:sella nat-riumkarbonaattiliuoksella (30 ml), vedellä (30 ml), kolme kertaa 0,5-norm. rikkihapolla (30 ml), ja kaksi kertaa vedellä (30 ml) ja liuos haihdutetaan kuiviin vakuumissa, minkä jälkeen seuraa kuivaus vedettömän natriumsulfaatin 20 päällä. Kuiviin haihdutettu jäännös homogenoidaan petroli-eetterin kanssa, suodatetaan, pestään petrolieetterillä ja kuivataan ilmassa. Saanto: 9,65 g (76 %) otsikon tuotetta .
Rp = 0,81 - 0,89 25 Vaihe 2 t-butyylioksikarbonyyli-D-fenyylialanyyli-L-pro-
Q
lyyli-N -bentsyylioksikarbonyyli-L-arginiinialdehydi
Tripeptidi-laktaamia (9,52 g, 15 mmoolia, vaihe 1) liuotetaan tetrahydrofuraaniin (45 ml) ja siihen lisätään 30 voimakkaasti sekoittaen -20°C:ssa litiumaluminiumhydridiä (11,25 mmoolia) tetrahydrofuraanissa (noin 28 ml 0,4-mo-laarista liuosta). Pelkistymisen edistymistä tarkkaillaan ohutlevykromatografiän avulla /1^ = 0,71 - 0,77 (laktaami) ja Rp = 0,31 - 0,39 (aldehydi)7. Tarvittaessa lisätään 35 lisäerä hydridiliuosta. Reaktion päätyttyä tetrahydrofu- raaniliuos tehdään varovaisesti happamaksi pH-arvoon 3 0,5-norm. rikkihapolla, sitten laimennetaan siten, että 12 74024 saostumista ei tapahdu (noin 100 ml). Vesipitoinen tetra-hydrofuraaniliuos uutetaan kolme kertaa metyleenikloridil-la (75 ml) ja yhdistetyt metyleenikloridiuutteet pestään kolme kertaa 10-%:sella natriumkarbonaattiliuoksella (10 5 ml) ja sitten kahdesti vedellä (10 ml). Sen jälkeen mety-leenikloridiliuos kuivataan vedettömän natriumsulfaatin päällä ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Haihdutusjäännös liuotetaan bentseeniin (50 ml) ja liuos haihdutetaan toistamiseen kuiviin vakuumissa. Sitten liuottaminen ja 10 kuiviin haihduttaminen uusitaan vielä kerran. Haihdutus- jäännöstä käsitellään edelleen eetterin kanssa, suodatetaan, pestään dietyylieetterillä ja kuivataan ilmassa. Saanto: 6,9 g (72 %) otsikon tuotetta.
R^, = 0,3 - 0,4 1 5 Vaihe 3 t-butyylioksikarbonyyli-D-fenyylialanyyli-L-pro- lyyli-L-arginiini-aldehydihemisulfaatti
Suojattua tripeptidi-aldehydiä (6,4 g, 10 mmoolia, vaihe 2) liuotetaan seokseen, jossa on vettä (50 ml), tet- 20 rahydrofuraania (50 ml) ja 1-norm. rikkihappoa (10 ml) ja hydrogenolysoidaan 10-%:sen palladiumpuuhiili-kata- lyytin (1 g) läsnäollessa. Reaktion edistymistä tarkkail- 2 laan ohutlevykromatografiän avulla = 0,95 - 1,0 (tri- peptidi-aldehydi, jonka guanidiino-ryhmä on suojattu) ja 2 25 RF = 0,45-0,54 (suojaamaton tripeptidi-aldehydi)_7. Reaktion päätyttyä katalyytti suodatetaan erilleen, pestään 50-%:sella vesi-tetrahydrofuraani-liuoksella (30 ml) ja yhdistetyt suodokset konsentroidaan vakuumissa noin 60 ml:ksi. Jäännös uutetaan neljä kertaa n-butanolilla.
30 n-butanoli-kerrokset yhdistetään ja haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Haihdutusjäännös käsitellään edelleen dietyy-lieetteri-di-isopropyylieetteri-seoksen (1:1) kanssa, suodatetaan, pestään edelää mainitulla seoksella, minkä jälkeen kuivataan vakuumissa eksikkaattorissa. Saanto: 35 4,4 g (80 %) otsikon yhdistettä.
R^ = 0,45 - 0,54 ZWq0 = “65 +_ 1° (c = 1, vesi) 13 74024
Analyysi laskettu yhdisteelle C25H38°5N6*^ H2SOg(551,64): Laskettu: C 54,43; H 7,13; N 15,23; S04 8,71 %.
Saatu: C 5'4,5; H 7,3; N 15,2; SC>4 8,71 %.
Esimerkki 2 5 D-fenyylialanyyli-L-prolyyli-L-arginiini-aldehydi- sulfaatti t-butyylioksikarbonyyli-D-fenyylialanyyli-L-prolyy-
Q
li-N -karboksi-L-arginiinialdehydiä (2,85 g, 5 mmoolia) liuotetaan veteen (5 ml), siihen lisätään 10-norm. rikki-10 happoa (5 ml) ja lämmitetään 50°C:een. Liuosta sekoite taan 15 minuuttia 50°C:ssa, sitten laimennetaan jäävedel-lä (25 ml) ja pH säädetään arvoon 6,5 kiinteällä kalsium-hydroksidilla (noin 1,6 g) jäillä jäähdyttäen. Saostunut kalsiumsulfaatti suodatetaan erilleen ja pestään kahdes-15 ti vedellä (5 ml). Suodos uutetaan kahdesti n-butanolilla (10 ml), konsentroidaan vakuumissa noin 30 ml:ksi, suodatetaan tarvittaessa ja sitten kuivataan jäähdyttämällä. Saanto: 2,3 g (81 %) otsikon yhdistettä, joka sisältää 4,9 % kalsiumsulfaattia.
20 Rp = 0,35 - 0,40 = -117 + 1° (c = 1, vesi).
Lähtöainetta valmistetaan seuraavan menetelmän mukaisesti: t-butyylioksikarbonyyli-D-fenyylialanyyli-L-pro-25 lyyli-N -bentsyylioksikarbonyyli-L-arginiinialdehydiä (6,4 g, 10 mmoolia, esimerkki 1, vaihe 2) liuotetaan 75-%:seen vesipitoiseen etanoliin (100 ml) ja hydrogenoly-soidaan 10-%:sen palladium-puuhiili-katalyytin (1 g) läsnäollessa. Reaktion edistymistä tarkkaillaan ohutlevykro- 30 matografian avulla iR_ = 0,90 - 0,95 (suojattu tripeptidi-
^ G
aldehydi) ja 0,4 5 - 0,55 (N -karboksi-johdannainen)_7 · Reaktion päätyttyä katalyytti suodatetaan erilleen, pestään vedellä (30 ml) ja suodos konsentroidaan vakuumissa 30-40 ml:ksi. Jäännös laimennetaan vedellä (100 ml), uute-35 taan kaksi kertaa metyleenikloridilla (20 ml) ja kuivataan jäähdyttämällä. Saanto: 5,1 g (85 %) otsikon tuotetta.
2
Rp = 0,45 - 0,55. Aminohappo-analyysi: Phe = 0,96; Pro = 1 (vertailu-aminohappo). Molekyylipaino aminohappoanalyy-sin mukainen: 570.
Claims (2)
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten D-fenyylialanyyli-L-prolyyli-L-arginiinialdehydisulfaattien 5 valmistamiseksi, tunnettu siitä, että D-fenyyli-alanyyli-L-prolyyli-L-arginiinialdehydihemisulfaatin tai Q D-fenyylialanyyli-L-prolyyli-N -karboksi-L-arginiinialde-hydin, jonka aminopääteryhmässä on hapolle herkkä suoja-ryhmä, hapolle herkkä aminopäätesuojaryhmä ja valinnaises- Q 10 ti N -karboksiryhmä poistetaan 1-12-normaalisella rikki hapolla, jota käytetään 1-12-ekvivalenttisin määrin ja saatu vapaa tripeptidi-aldehydi-sulfaatti eristetään.
2. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että lähtöaineen hapolle herkkä- 15 nä suojaryhmänä käytetään t-alkoksi-karbonyyli-ryhmää, edullisesti t-butyylioksikarbonyyliryhmää.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU7081 | 1981-01-13 | ||
| HU8170A HU184368B (en) | 1981-01-13 | 1981-01-13 | Process for preparing d-phenyl-alanyl-l-propyl-l-arginine-ald ehyde-shulphate |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI820086L FI820086L (fi) | 1982-07-14 |
| FI74024B FI74024B (fi) | 1987-08-31 |
| FI74024C true FI74024C (fi) | 1987-12-10 |
Family
ID=10947750
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI820086A FI74024C (fi) | 1981-01-13 | 1982-01-12 | Foerfarande foer framstaellning av d-fenylalanyl-l-prolyl-l-argininaldehydsulfat. |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4399065A (fi) |
| JP (1) | JPS57181046A (fi) |
| AT (1) | AT383352B (fi) |
| AU (1) | AU544492B2 (fi) |
| BE (1) | BE891708A (fi) |
| CA (1) | CA1182111A (fi) |
| CH (1) | CH649305A5 (fi) |
| DE (1) | DE3200812C2 (fi) |
| DK (1) | DK151341C (fi) |
| ES (1) | ES8301205A1 (fi) |
| FI (1) | FI74024C (fi) |
| FR (1) | FR2497799B1 (fi) |
| GB (1) | GB2091270B (fi) |
| HU (1) | HU184368B (fi) |
| IL (1) | IL64761A (fi) |
| IT (1) | IT1210842B (fi) |
| MX (1) | MX156383A (fi) |
| NL (1) | NL8200105A (fi) |
| NO (1) | NO158021C (fi) |
| PL (1) | PL133451B1 (fi) |
| PT (1) | PT74268B (fi) |
| SE (1) | SE453509B (fi) |
| SU (1) | SU1442078A3 (fi) |
Families Citing this family (64)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU184368B (en) * | 1981-01-13 | 1984-08-28 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for preparing d-phenyl-alanyl-l-propyl-l-arginine-ald ehyde-shulphate |
| AU573735B2 (en) * | 1983-02-07 | 1988-06-23 | Aktiebolaget Hassle | Peptide analogue enzyme inhibitors |
| DE3481913D1 (de) * | 1983-04-27 | 1990-05-17 | Ici America Inc | Prolin-derivate. |
| HU192646B (en) * | 1984-12-21 | 1987-06-29 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for preparing new n-alkyl-peptide aldehydes |
| DE3505555A1 (de) * | 1985-02-18 | 1986-09-11 | Behringwerke Ag, 3550 Marburg | Neue oligopeptidylargininolderivate und deren homologe, verfahren zu deren herstellung, deren verwendung und diese enthaltende mittel |
| DE3606480A1 (de) * | 1986-02-28 | 1987-09-03 | Behringwerke Ag | Oligopeptidylnitrilderivate, diese enthaltende mittel, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| US5023236A (en) * | 1988-04-07 | 1991-06-11 | Corvas, Inc. | Factor VII/VIIA active site inhibitors |
| US5332726A (en) * | 1989-09-29 | 1994-07-26 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Antithrombotic peptides and pseudopeptides |
| US5064814A (en) * | 1990-04-05 | 1991-11-12 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Anti-thrombotic peptide and pseudopeptide derivatives |
| GB2244994B (en) * | 1990-06-12 | 1994-01-19 | Richter Gedeon Vegyeszet | Improved process for the preparation of tripeptide aldehydes |
| US5430023A (en) * | 1990-09-28 | 1995-07-04 | Eli Lilly And Company | Tripeptide antithrombotic agents |
| CA2075154A1 (en) * | 1991-08-06 | 1993-02-07 | Neelakantan Balasubramanian | Peptide aldehydes as antithrombotic agents |
| US5416093A (en) * | 1991-11-12 | 1995-05-16 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
| US5252566A (en) * | 1991-11-12 | 1993-10-12 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
| US5250660A (en) * | 1991-11-12 | 1993-10-05 | Eli Lilly And Company | Peptide purification process |
| CA2131367A1 (en) * | 1992-03-04 | 1993-09-16 | Sandor Bajusz | New anticoagulant peptide derivatives and pharmaceutical compositions containing the same as well as a process for the preparation thereof |
| US5582762A (en) * | 1992-08-14 | 1996-12-10 | The Procter & Gamble Company | Liquid detergents containing a peptide trifluoromethyl ketone |
| US5576283A (en) * | 1992-08-14 | 1996-11-19 | The Procter & Gamble Company | Liquid detergents containing a peptide aldehyde |
| ES2098483T3 (es) * | 1992-08-14 | 1997-05-01 | Procter & Gamble | Detergentes liquidos que contienen un aldehido peptidico. |
| US5371072A (en) * | 1992-10-16 | 1994-12-06 | Corvas International, Inc. | Asp-Pro-Arg α-keto-amide enzyme inhibitors |
| IL108031A0 (en) * | 1992-12-22 | 1994-04-12 | Procter & Gamble | Difluoro pentapeptide derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| CA2155931C (en) * | 1993-02-12 | 2002-11-19 | George Phillip Vlasuk | Inhibitors of thrombosis |
| US5488037A (en) * | 1994-03-04 | 1996-01-30 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
| US5707966A (en) * | 1994-03-04 | 1998-01-13 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
| US5484772A (en) * | 1994-03-04 | 1996-01-16 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
| ZA951618B (en) * | 1994-03-04 | 1996-08-27 | Lilly Co Eli | Antithrombotic agents |
| US5439888A (en) * | 1994-03-04 | 1995-08-08 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
| US5726159A (en) * | 1994-03-04 | 1998-03-10 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
| US5602101A (en) * | 1994-03-04 | 1997-02-11 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
| US5885967A (en) * | 1994-03-04 | 1999-03-23 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
| CA2143533A1 (en) * | 1994-03-04 | 1995-09-05 | Kenneth D. Kurz | Antithrombotic agents |
| US5436229A (en) * | 1994-03-04 | 1995-07-25 | Eli Lilly And Company | Bisulfite adducts of arginine aldehydes |
| US5705487A (en) * | 1994-03-04 | 1998-01-06 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
| US5932733A (en) * | 1994-06-17 | 1999-08-03 | Corvas International, Inc. | 3-amino-2-oxo-1-piperidineacetic derivatives containing an arginine mimic as enzyme inhibitors |
| US5658930A (en) * | 1994-12-13 | 1997-08-19 | Corvas International, Inc. | Aromatic heterocyclic derivatives as enzyme inhibitors |
| US5656645A (en) * | 1994-12-13 | 1997-08-12 | Corvas International, Inc. | Aromatic heterocyclic derivatives as enzyme inhibitors |
| US5914319A (en) * | 1995-02-27 | 1999-06-22 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
| US5710130A (en) * | 1995-02-27 | 1998-01-20 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
| US6046169A (en) * | 1995-06-07 | 2000-04-04 | Cor Therapeutics, Inc. | Inhibitors of factor XA |
| US5721214A (en) * | 1995-06-07 | 1998-02-24 | Cor Therapeutics, Inc. | Inhibitors of factor Xa |
| US6022861A (en) * | 1995-06-07 | 2000-02-08 | Cor Therapeutics, Inc. | Ketoheterocyclic inhibitors of factor Xa |
| US5919765A (en) * | 1995-06-07 | 1999-07-06 | Cor Therapeutics, Inc. | Inhibitors of factor XA |
| US6069130A (en) | 1995-06-07 | 2000-05-30 | Cor Therapeutics, Inc. | Ketoheterocyclic inhibitors of factor Xa |
| US6069232A (en) * | 1995-10-02 | 2000-05-30 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Polyfluoroalkyl tryptophan tripeptide thrombin inhibitors |
| DE19605039A1 (de) | 1996-02-12 | 1997-08-14 | Hoechst Ag | Verfahren zur Herstellung von Oligopeptid-Aldehyden |
| US5739354A (en) * | 1996-03-26 | 1998-04-14 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Process for the preparation of N-methyl-D-phenylalanyl-N- 1- 3- (aminoiminomethyl)amino!propyl!-3,3-difluoro-2-oxohexyl!-L-prolinamide |
| US6245743B1 (en) | 1996-06-05 | 2001-06-12 | Cor Therapeutics, Inc. | Inhibitors of factor Xa |
| IT1283467B1 (it) * | 1996-07-19 | 1998-04-21 | Menarini Farma Ind | Derivati di cicloalcani 1,2 sostituiti come inibitori della trombina, procedimento per la loro preparazione e loro impiego in formulazioni |
| JP2000506931A (ja) * | 1996-09-24 | 2000-06-06 | ザ、プロクター、エンド、ギャンブル、カンパニー | タンパク質分解酵素とプロテアーゼインヒビターを含有した液体洗剤 |
| CA2266525A1 (en) | 1996-09-24 | 1998-04-02 | Charles Winston Saunders | Liquid laundry detergent compositions containing proteolytic enzyme and protease inhibitors |
| US6165966A (en) * | 1996-09-24 | 2000-12-26 | The Procter & Gamble Company | Liquid detergents containing proteolytic enzyme and protease inhibitors |
| US7090455B2 (en) * | 1998-11-13 | 2006-08-15 | Pneutools, Incorporated | Stacked assembly of roofing caps |
| EP2224949B1 (en) * | 2007-11-30 | 2012-10-17 | University of Debrecen | Use of urokinase type plasminogen activator inhibitors for the treatment of corneal disorders |
| EP2343310A1 (en) * | 2010-01-08 | 2011-07-13 | Novozymes A/S | Serine hydrolase formulation |
| DK2726592T3 (en) | 2011-07-01 | 2015-07-06 | Novozymes As | stabilized subtilisinsammensætning |
| WO2016001319A1 (en) | 2014-07-03 | 2016-01-07 | Novozymes A/S | Improved stabilization of non-protease enzyme |
| DE102015208655A1 (de) | 2015-05-11 | 2016-11-17 | Henkel Ag & Co. Kgaa | Enzymstabilisatoren |
| DE102015210828A1 (de) | 2015-06-12 | 2016-12-15 | Henkel Ag & Co. Kgaa | Phosphatfreies flüssiges Geschirrspülmittel |
| DE102016209406A1 (de) | 2016-05-31 | 2017-11-30 | Henkel Ag & Co. Kgaa | Stabilisierte Enzym-haltige Wasch- und Reinigungsmittel |
| DE102017219993A1 (de) | 2017-11-09 | 2019-05-09 | Henkel Ag & Co. Kgaa | Enzymhaltiges Wasch- oder Reinigungsmittel |
| DE102018129277A1 (de) | 2018-11-21 | 2020-05-28 | Henkel Ag & Co. Kgaa | Mehrkomponenten Wasch- oder Reinigungsmittel enthaltend eine Chinon-Oxidoreduktase |
| CN114008068A (zh) | 2019-07-01 | 2022-02-01 | 巴斯夫欧洲公司 | 稳定酶的肽缩醛 |
| EP3770237A1 (de) | 2019-07-22 | 2021-01-27 | Henkel AG & Co. KGaA | Wasch- und reinigungsmittel mit verbesserter enzym-stabilität |
| BR112023005128A2 (pt) | 2020-09-22 | 2023-04-25 | Basf Se | Composição, composição de detergente, método para prover uma composição de detergente com estabilidade e/ou desempenho de lavagem melhorados, e, uso de uma composição |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3826793A (en) * | 1968-10-21 | 1974-07-30 | Bofors Ab | Anticoagulant peptides related to fibrino peptides |
| HU169870B (fi) * | 1974-06-14 | 1977-02-28 | ||
| HU177098B (en) * | 1979-01-04 | 1981-07-28 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for producing new peptidyl-n-carboxy-l-arginin-a |
| HU184368B (en) * | 1981-01-13 | 1984-08-28 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for preparing d-phenyl-alanyl-l-propyl-l-arginine-ald ehyde-shulphate |
-
1981
- 1981-01-13 HU HU8170A patent/HU184368B/hu not_active IP Right Cessation
-
1982
- 1982-01-05 US US06/337,288 patent/US4399065A/en not_active Expired - Lifetime
- 1982-01-07 BE BE1/10391A patent/BE891708A/fr not_active IP Right Cessation
- 1982-01-12 MX MX190944A patent/MX156383A/es unknown
- 1982-01-12 PL PL1982234696A patent/PL133451B1/pl unknown
- 1982-01-12 SE SE8200135A patent/SE453509B/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-01-12 PT PT74268A patent/PT74268B/pt not_active IP Right Cessation
- 1982-01-12 FR FR8200361A patent/FR2497799B1/fr not_active Expired
- 1982-01-12 CA CA000393981A patent/CA1182111A/en not_active Expired
- 1982-01-12 FI FI820086A patent/FI74024C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-01-12 DK DK009382A patent/DK151341C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-01-12 IT IT8219074A patent/IT1210842B/it active
- 1982-01-12 CH CH148/82A patent/CH649305A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-01-12 IL IL64761A patent/IL64761A/xx not_active IP Right Cessation
- 1982-01-12 NO NO820083A patent/NO158021C/no unknown
- 1982-01-12 AU AU79446/82A patent/AU544492B2/en not_active Ceased
- 1982-01-12 GB GB8200800A patent/GB2091270B/en not_active Expired
- 1982-01-12 ES ES508637A patent/ES8301205A1/es not_active Expired
- 1982-01-13 SU SU823374350A patent/SU1442078A3/ru active
- 1982-01-13 AT AT0009782A patent/AT383352B/de not_active IP Right Cessation
- 1982-01-13 JP JP57002886A patent/JPS57181046A/ja active Granted
- 1982-01-13 NL NL8200105A patent/NL8200105A/nl not_active Application Discontinuation
- 1982-01-13 DE DE3200812A patent/DE3200812C2/de not_active Expired
-
1983
- 1983-04-14 US US06/484,888 patent/US4478745A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI74024C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av d-fenylalanyl-l-prolyl-l-argininaldehydsulfat. | |
| AU651196B2 (en) | Amidinophenylalanine derivatives, a process for the preparation thereof, use thereof and agents containing these as anticoagulants | |
| FI85980C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara peptidaldehyder. | |
| US4638047A (en) | Enzyme inhibition | |
| US5858979A (en) | Inhibitors and substrates of thrombin | |
| FI67539C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara peptidyl-ng-karboxyl-arginaldehyder | |
| US4713369A (en) | Oligopeptidylargininol derivatives and their homologs, a process for their preparation, their use and agents containing them | |
| DE69614579T2 (de) | Medikamenten-Vorstufen für Thrombin-Inhibitoren | |
| US6287794B1 (en) | Factor Vlla inhibitors | |
| US4927809A (en) | Oligopeptidyl nitrile derivatives, agents containing them and their use | |
| US5274098A (en) | Amidinophenylalanine derivatives, process for their preparation, their use and compositions containing them | |
| US4713367A (en) | Retro-inverso analogs of the bradykinin potentiating peptide BPP5a | |
| US5648338A (en) | Inhibitors and substrates of thrombin | |
| US5118669A (en) | Peptides and intermediates therefor useful as antiallergic agents, vasodilators and immunoregulators | |
| CA2272095A1 (en) | Peptidomimetics containing 6-peptidylamino-1-naphthalenesulfonamide moieties | |
| US6387881B1 (en) | Inhibitors and substrates of thrombin | |
| US5223487A (en) | Peptides as antiallergic agents | |
| KR20040062942A (ko) | 파종성혈관내응고를 치료하기 위한 펩티드 아르기날 및 방법 | |
| AU2002331654A1 (en) | Peptide arginals and methods for treating disseminated intravascular coagulation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: GYOGYSZERKUTATO INTEZET KFT |