SU1442078A3 - Способ получени D-фенилаланил-L-пролил-L-аргининальдегид сульфата - Google Patents
Способ получени D-фенилаланил-L-пролил-L-аргининальдегид сульфата Download PDFInfo
- Publication number
- SU1442078A3 SU1442078A3 SU823374350A SU3374350A SU1442078A3 SU 1442078 A3 SU1442078 A3 SU 1442078A3 SU 823374350 A SU823374350 A SU 823374350A SU 3374350 A SU3374350 A SU 3374350A SU 1442078 A3 SU1442078 A3 SU 1442078A3
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- prolyl
- sulfate
- pro
- aldehyde
- arginine
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Description
.(21)3374350/23-04
(22)13.0t.82
(31)70/81
(32)13.01.81
(33) ни
(46) 30.11.88. Бюл. № 44
(71)Рихтер Гедеон Ведьесети Дь р РТ
(ни)
(72)Шандор Байюс, Эржебет Селл, Барабаш и Даниел Багди (HII) С53) 547.964.4.07 (088.8)
р6) Ondetti М.А. и др.Design 6f specific inhibitors of angiotensin- converting enryme: ne class of orally active antihypertensiyfe - agents Science, v, 196, p.441,1977.
Патент Венгрии № 169870, кл, С 07 С 103/52, опублик. 1977.
(54 )С110сЬв ПОЛУЧЕНИЯ D-ФЕНИЛАПАНИП- Ь-ПРОЛИП-Ь-АРГИНИНАЛЬДЕГИД СУЛЬФАТА (57) Изобретение касаетс производства пептидов, в частности получени сульфата В-фенилаланил-Ь-пролил-Ьаргининальдегида , про вл ющего биологическую активность, что может быть использовано в медицине. Цель изобретени - создание нового более активного и малотоксичного пептида. Его синтез ведут из блокированного Вес-группой указанного альдегида или его полусульфата, который подвергают деблокированию обработкой 8-12-кратным эквивалентным количествам 5- 12 н. при 40-60°С в течение 10-20 мин с последующей нейтрализацией раствора и выделением целевого продукта. Выход 79% ( ) t t8,1 (, в воде), брутто ф-ла С{.,НзР,Н4-Нг504 ЗН О-0,2 CaSO, мол.м. 565,85. Новый пептид обладает хорошей стабильностью при хранении в водных растворах. Так, в сравнении с известными сол ми указанного пепти-г да антитромбиновй активность сохран етс до 180 дней гфотив 5 дней при
токсичности LD 960 /2000 мг/кг.
. 5
4 табл.
i
4
4:: ю о
оо
ы
Изобретение относитс к способу получени В-фенилаланил-Ь-пролил-Ь аргининальдегид сульфата - нового биологически активного соединени , которое может найти применение в медицине .
Цель изобретени - способ получени новых соединений, в р ду малотоксичных пептидов, обладающих высокой антитромбогенной активностью, сохран ющейс в течение длительного времени при хранении в водных растворах.
При осуществлении способа контроль за чистотой продуктов осуществл ют с помощью хроматографии в тонком слое сйликагел G (Реанал, Будапешт) в следующих системах растворителей:
Этилацетат-пиридин-уксусна кислота-вода 480:20:6:11;
Этилацетат-пиридин-уксусна кислота-вода 60:20:6:11;
Этилацетат-пиридин-уксусна кислота-вода 30:20:6:11.
Пример 1. О-фенилаланил-Ь- пролил-Ь-аргининальдегид сульфат,
2,74 г (5 ммоль) трет-бутокси- карбонил-В-фенилаланил-Ь-пролил-Ь- аргининальдегид полусульфата раствор ют в 5 мл воды, при перемешивании добавл ют 5 мл 10 н. серной кислоты, смесь нагревают до . Раствор перемешивают в течение 15 -мин при этой температуре, затем разбавл ют 25 мл лед ной воды и с помощью твердого карбоната кальци (примерно 2,25 г) устанавливают значение рН, равное 6,5.
Вешавший в .осадок сульфат кальци отфильтровывают и промывают 2 раза по 5 мл в одой, Фильтрат дважды встр хивают с 10 мл н-бутанола, концентрируют его при пониженном давлении примерно до объема 30 мл, желательно фильтруют и лиофилизируют. Получают 2,25 г (79%) указанного в заголовке соединени , которое содержит 4,8% сульфата кальци . ,35-0,40.
(, в воде).
Вычислено, %: С 42,45,- Н 6,77 N 14,85; SO 20,37; Са 1,41; Н209,55
Gj,H,,OjN,. H,S04 3H O 0,2 CaS04 (мол.м. 565,85)
Найдено, %: С 42,2; Н 6,9;N14,85 50419,8; Са 1,3; 9,75.
Стади 1 . Трет-бутилокси-карбонил П-фенилаланил-1.-пролил-М -бензилокси карбони.п-). - р г и нин-ла ктам,
0
,
5
. 5
0 5
O
5
8,6 г (22 ммоль) трет-бутилокси- карбонил-N -бензилоксикарбонил-L- аргинин-лактама суспендируют в 20 мл этилацетата при 5°С при перемешивании добавл ют 40 мл 4 М содержащего этилацетат раствора сол ной кислоты.
Реакционную смесь при охлаждении лед ной водой перемешивают в течение 30 мин, затем разбавл ют 100 мл охлажденного этилацетата, выпавший осадок отфильтровывают, промывают этил- ацетатом и сушат над гидроксидом кали в вакуумном эксикаторе.
Таким образом полученный N -бензил оксикарбонил-1 -ар гининлактам-хлор- гидрат раствор ют в 20 мл диметилфор- мамида и после охлаждени до -10°С добавл ют 6,2 мл (44 ммоль) триэтил- амина. Полученную суспензию добавл ют к следующему ангидриду.
7,25 г (20 ммоль) трет-бутилокси- карбонип-D-фенилаланил-Ь-пролина и 2,22 мл (20 ммоль) N-метил-морфо лина раствор ют в 20 мл диметилфор- мамида. Раствор охлаждают до -15 С и при перемешивании добавл ют 2,64 мл (20 ммоль) изобутилового эфира хлоругольной кислоты, потом спуст 5 мин добавл ют вышеуказанный раствор диметилформамида. Реакционную смесь далее перемешивают в течение , часа при и в течение часа при 0°С, Затем разбавл ют 30 мл бензола , выпавшие в осадок соли отфильтровывают и промывают пдважды по 10 мл бензола, Содержа1ций бензол ди- метилформамидный раствор разбавл ют 50 мл воды и фазы раздел ют. Водную фазу экстрагируют дважды по 10 мл бензолом, затем объединенные, содержащие бензол растворы промьшают последовательно трижды по 30 мл 10%-ным раствором карбоната натри , 30 мл воды, трижды по 30 мл 0,5 н. серной кислоты и дважды по 30 мл воды, потом после высушивани над безводным сульфатом натри выпаривают при пониженном .давлении. Остаток после выпаривани растирают с петролейным эфиром, отфильтровывают, промывают петролейным эфиром и сушат на воздухе . Получают 9,65 г (76%) указанного в заголовке соединени ,
,81 - 0,89,
Стади 2, Трет-бутилокси-карбонил- D-фeнилaлaнил-L-лpoлил-N -Рензилокси- карбонил-Ь-аргинина.пьдег-ид ,
9,52 г (15 ммоль) защитенного трипептид-лактама (стади 1) раствор ют в 45 мл тетрагидрофурана при -20 С и при интенсивном перемешивании добавл ют содержащий 11,25 ммоль литийалюминийгидрида тетрагидрофура- новый раствор LiAlH4 (примерно 28 мл 0,4 М раствора). Течение восстановлени контролируют с помощью тонкослойной хроматографии (F - значение лак
тама составл ет 0,71-0,77, а альдегида - 0,31-0,39) и, если необходимо, можно добавл ть дальнейшее количество раствора гидрида. По окончании реакции тетрагидрофурановый раствор осторожно подкисл ют 0,5 н. серной кислотой до , затем разбавл ют водой так, чтобы вещество не осадилось (примерно 100 мл). Потом его дважды экстрагируют по 30 мл гексана. Водный содержащий тетрагидрофуран раствор трижды встр хивают с 75 мл метилен- хлорида, затем объединенные метилен- хлоридные растворы промывают трижды по 10 мл 10%-ным раствором карбоната натри и дважды по 10 мл водой. После этого содержащий метиленхлорид раствор сушат над безводным сульфатом натри и выпаривают при пониженном давлении. Остаток после выпаривани раствор ют в 50 мл бензола, и раствор снова выпаривают при пониженном давлении. Растворение в бензоле и выпаривание повтор ют еще один раз. Таким образом полученный остаток после выпаривани растирают с диэти- ловым эфиром, отфильтровьшают, промывают диэтиловым эфиром и сушат на воздухе. Получают 6,9 г (72%) указан
кого 3 заголовке соединени ,30 ,4.
Стади 3. Трет-бутилокси-карбо- нил-В-фенилаланилтЬ-пролил-Ь-аргинин- альдегид полусульфат.
6,4 г (10 ммоль) защищенного три- пептид-альдегида ( 2) раствор ют в смеси 50 мл воды, 50 мл тетрагидрофурана и 10 мл 1 н. серной кислоты , затем в присутствии 1 г 10% .Раствор нагревают до 50 С, в течени 15 мин нагревают при 50 С, затем разбавл ют 25 мл лед ной воды и при : охлаждении лед нЪй водой с помощью .твердого гидроксида кальци (необхо димо примерно 1,6 г) устанавливают рН равным 6,5. Выпавший в осадок сульфат кальци отфильтровывают и промывают дважды по 5 мл водой. Фильтрат экстрагируют дважды по 10м
н-бутанолом, затем концентрируют пр пониженном давлении примерно до объ ма 30 мл, в случае необходимости от фильтровывают, наконец лиофилизирую Получают 2,3 г (81%) указанного в s
ного паллади на активном угле в ка- готовке продукта, который содержит
честве катализатора гидрируют, течением реакции след т с
За
помощью
тонкослойной хроматографии (R « - значение загцищенного по своей гуани дино-группе трипептид-альдегида составл ет 0,95-1,0 и RI - значение свободного трипептид-альдегида составл ет 0,45-0,54).-По окончании ра
акции катализатор отфильтровывают, промывают 30 мл 50%-ного водного тетрагидрофурана, затем концентрируют фильтрат при пониженном давлении до объема примерно 60 мл. Остаток экстрагируют четыре раза по 40 мл бутанолом. Если водна фаза содержит указанный в заголовке продукт (Rf 0,45-0,54), то добавл ют 5 мл тетрагидрофурана и ее дваткды-трижды экстрагируют 40 мл н-бутанола, н-бу- танольные фазы объедин ют и выпаривают досуха при пониженном давлении, Остаток после выпаривани растирают со смесью 1:1 диэтиловый эфир-диизо- пропиловый эфир, отфильтровывают и промывают вьш1еуказанной смесью, потом сушат в вакуумном эксикаторе. Получают 4,4 г (80%) указанного в заголовке продукта. ,45-0,54.
± 10 (, в воде).
Вычислено, %: С 54,43; Н 7,13; N 15,23; S0 8,71.
C2,(pyN, 0,5HvjS04 (551,64)
Найдено, %: С 54,5; Н 7,3; . N 15,2; SO+ 8,7.
П р и м е р 2. Получение D-фенил- аланил-Ь-пролил-Ъ-аргининальдеп1д сульфата.
2.85 г (5 ммоль) трет-бутилокси- карбонил-В-фенилаланил-Ь-пролил-К - карбокси-Ь-аргининальдегида раствор ют в 5 мл воды, при перемешивании
;добавл ют 5 мл 10 н. серной кислоты.
.Раствор нагревают до 50 С, в течение 15 мин нагревают при 50 С, затем разбавл ют 25 мл лед ной воды и при : охлаждении лед нЪй водой с помощью .твердого гидроксида кальци (необходимо примерно 1,6 г) устанавливают рН равным 6,5. Выпавший в осадок сульфат кальци отфильтровывают и промывают дважды по 5 мл водой. Фильтрат экстрагируют дважды по 10мл
н-бутанолом, затем концентрируют при пониженном давлении примерно до объема 30 мл, в случае необходимости отфильтровывают , наконец лиофилизируют. Получают 2,3 г (81%) указанного в saготовке продукта, который содержит
4% сульфата кальци . ,35-0,40i tot3 117°t 1 (, в воде). Исходное вещество получают следующим образом.
55 6,4 г (10 ммоль) защищенного три- пептидапьдегида (п зимер 1, стади 2) гидрируют в 100 мл 75%-ного водного этанола и в присутствии 1 г 10%-ного
паллади на активном угле в качестве катализатора. За течением реакции след т с помощью тонкослойной хроматографии (Rf - значение защищенного трипетидальдегида и Ы -карбокси-про- изводного составл ет, соответственно, 0,90-0,95 и 0,45-0,55). По окончании реакции катализатор отфильтровывают, промывают 30 мл воды, затем фильтрат концентрируют при пониженном давлении до объема 30-40 мл. Остаток разбавл ют 100 мл Воды, экстрагируют дважды по 20 мл метиленхлоридом и диофилизи- руют. Получают 5,1 г (85%)указанног го в заголов ке продукта. Ег.0,45-), 0,55.
Аминокислотньй анализ; ,965 Pro - 1 (в расчете на основу)t Полученный в услови х примера 2 В-фенил- д.. амино-метан-хлоргидрат-сол на кислоаланил-Ь-пролил-Ь-аргининальдегид сульфат имеет состав CjoHjpjN 3H-. .,2 CaS04 (мол.масса 565,85).
Вычислено, %: С 42,45; Н 6,77; N 14,85; S04 21,13; Са 1;43; HjO 9,55.,
Найдено, %: С 42,30; Н 6,85; N 14,80; 80 20,90; Са 1,35; Н-гО 9,70.
П р и м е р 3. В-фенилаланил-Ь- пролил-Ь-аргининальдегид сульфат.
Процесс ведут в услови х, описанных в примере 1 с той разницей, что 2,74 г (5 ммоль) трет-бутилоксикар- бонил-Ь-пролил-Ь-аргининальдегид по- ; лусульфата раствор ют в 10 мл 5 н. серной кислоты, раствор перемешивают при 60 С в течение 10 мин. Ползтен- ный продукт идентичен продукту, полу- ченному в примере 1.
П р и м е р- 4. В-фенилала нш1-Ь- пролш1-Ь-аргининальдегид сульфат.
Поступают по примеру 2 с той. толь ко разницей, что раствор, содержащий 5 мл 12 н. серной кислоты, перемешивают при 40°С в течение 20 мин.
П р и м е р 5. Получение фармацев тического препарата.
Препарат в двух ампулах, который пригоден дл 6-12-часового вливани , готовитс следующим образом: 420- 840 мг В-фенилаланил-Ъ-пролил-Ь-ар- гининальдегид сульфата в качестве биологически активного вещества и 40-80 мг человеческого альбумина лиофилизируют вместе. Содержимое таким образом лиофилизированной ампулы перед применением раствор ют в 100- 200 мл стерильно.го, не содержащего
25
3
та (рНв7,2), которьй содержит раствор пептида; 0,1 мл VS стандартного человеческого тромбина (NIH. Мэриленд, США), 10 ед./мл раствора.
Врем свертывани крови системы без пептида составл ет 15, как определено в коагулрметре Schnither- CroSS. Активность трипептидальдегид- ной соли оценивают как 100, если при
дл конечной концентрации реакционной смеси 3,5х10 М (в случае трипептид- альдегид сульфата 0,175 мкг/мл реакционной смеси) было достигнуто 5- кратное относительное врем свёртывани крови.
Результаты исследований представлены в табл.1.Из нее следует, что в то врем как первоначальна активность соответствующего хлоргидрата в физиологическом растворе поваренной соли начинает падать спуст 5 дней, активность ацетата, цитрата, тартра- та, а также тозилата начинает падать уже спуст несколько дней (подобнЕими свойствами обладает также Ы -карбок си производное трипептидальдегида) , В-фенилаланил-Ь-пролил-Ь-аргинин- альдегид сульфат сохран ет свою ан- титромбинную активность спуст 90 дн.
При длительных (пролонгированных) исследовани х стабильности оказалось, что В-фенилаланил-Ь-пролил-Ь-аргинин- альдегид сульфат даже спуст 180 дн в водном растворе еще стабилен и в твердом состо нии он через 6 мае не
. тер ет своей активности.
Антитромбинна активность равна 100, если пептидальдегид в конечной концентрации реакционной смеси 3,5
40
50
пирогена, изотонического раствора поваренной соли.
Найдено, что стабильность различных солей В-фенилаланил-Ь-пролил-Ь- аргининальдегида в водном растворе, например в физиологическом растворе поваренной соли, очень различна. При проводимых исследовани х пептиды раствор ют в концентрации 10 мг/мл и изменение антитромбинной активности растворенных веществ . наблюдают в течение 180 дн. Растворы хран т при 5°С, Значени активности устанав- ливают в системе, котора состоит из следующих компонентов: 0,2 мл 0,5%- ного фибриногена крупного рогатого скота в 0,9%-ном растворе поваренной соли; 0,1 мл буфера трис(оксиметил)
амино-метан-хлоргидрат-сол на кисло
та (рНв7,2), которьй содержит раствор пептида; 0,1 мл VS стандартного человеческого тромбина (NIH. Мэриленд, США), 10 ед./мл раствора.
Врем свертывани крови системы без пептида составл ет 15, как определено в коагулрметре Schnither- CroSS. Активность трипептидальдегид- ной соли оценивают как 100, если при
конечной концентрации реакционной смеси 3,5х10 М (в случае трипептид- альдегид сульфата 0,175 мкг/мл реакционной смеси) было достигнуто 5- кратное относительное врем свёртывани крови.
Результаты исследований представлены в табл.1.Из нее следует, что в то врем как первоначальна активность соответствующего хлоргидрата в физиологическом растворе поваренной соли начинает падать спуст 5 дней, активность ацетата, цитрата, тартра- та, а также тозилата начинает падать уже спуст несколько дней (подобнЕими свойствами обладает также Ы -карбокси производное трипептидальдегида) , В-фенилаланил-Ь-пролил-Ь-аргинин- альдегид сульфат сохран ет свою ан- титромбинную активность спуст 90 дн.
При длительных (пролонгированных) исследовани х стабильности оказалось, что В-фенилаланил-Ь-пролил-Ь-аргинин- альдегид сульфат даже спуст 180 дн в водном растворе еще стабилен и в твердом состо нии он через 6 мае не
тер ет своей активности.
Антитромбинна активность равна 100, если пептидальдегид в конечной концентрации реакционной смеси 3,5
вызывает п тикратное относительное врем свертывани крови.
Подобно, как в случае ацетата, измен етс антитромбинна активность соответствующего цитрата, тартрата и тозилата.
Антитромбинна активность солей трипептидальдегида, а также производного карбаминовой кислоты также исследовалась на человеческой плазме, котора лучше соответствует биологическим услови м в следующей системе: 0,2 мл человеческой цитратной плазмы} 0,1 мл буфера три(оксиметил)-амино- метан-хлоргидрат-сол на кислоты (,2), который также содержит пептидный раствор; 0,1 мл VS стандартно го человеческого тромбина (N1H, Bet- hesda, Мэриленд, США), 10 ед./мл раствора.
Врем свертывани крови системы определ лось без пептида в 15 с коа- гулометре Schnither-Gross.
Из данных табл.2 видно, что необходимое дл удлинени вдвое времени контрольной) свертывани крови количество пептида в случае ацетата и хлоргидратных солей зависит от загрузок и многократность также в случае
15
токсичности ацетата, а также данны по токсичнос ги производного карбам новой кислоты. Б табл.4 приведены значени острой токсичности, котор в случае трипептидальдегид сульфат в случае мьшей дают значение более чем 2 г/кг.
Из-за низкой токсичности и высо Q кой активности В-фенилаланил-Ь-про лил-Ь-аргининальдегид сульфата соо ношение между лечебной и вредной д збй лекарстваI/ намного предпочтите нее чем таковое остальных трипепт альдехидных.
На основании исследований при внутривенном вливании собакам вьюв но, что доза.дл внутривенного вли ни человеку составл ет 1-2 мг/кг/
Claims (1)
- Проведенные испытани показали что В-фенилаланил-Ь-пролил-Ь-арги нинальдегид сульфат, полученный в услови х предлагаемого способа, со динение малотоксичное, обладает вы 25 кой антитромбогенной активностью, сохран ющейс длительное врем при хранении соединени в водных раст ворах. Формула изо. бретениСпособ получени В-фенилаланил20СИ,,01J.40iHjS04 HDPhe-b-Pro -NHCKсноЬтличающийссоединение формулысн,1вое - - f го - н - СН СНОYiNH-CХНкарбаминовой кислоты составл ет .уд- . прошш-Ь-аргининальдегид сульфата .военное количество количества трипеп- формулы .тидальдегид сульфата.,Результат исследований ин виво производных трипептидальдегидов представлен в табл.3. Антитромбинное дей- 35 ствие О-фенилаланил-Ь-пролил-Ь-арги- нинальдегид сульфата ин виво также очен большое. При внутривенном и подкожном введении оно достигает действи вообще используемого в терапии№12тем, чтосн, та-с,ntiКН} 6.SH,S0гепарина, по сравнению с гепарином достигаетс даже повьш1енное действие (плюс-действие). В то врем как гепарин перорально неактивен с помощью .трипептидальдегид сульфата при ораль- ной дозе 25 мг/кг можно достигать терапевтического действи (с помощью карбаминовой кислоты - только в дозе 50 мг/кг).Данные по токсичности В-фенилала- нил-Ь-пролил-Ь-аргининальдегид суль - фата положит ел ьн ее, чем данны е по5токсичности ацетата, а также данные по токсичнос ги производного карбами новой кислоты. Б табл.4 приведены значени острой токсичности, которые в случае трипептидальдегид сульфата в случае мьшей дают значение более чем 2 г/кг.Из-за низкой токсичности и высо- кой активности В-фенилаланил-Ь-про- лил-Ь-аргининальдегид сульфата соотношение между лечебной и вредной до- збй лекарстваI/ намного предпочтитель- нее чем таковое остальных трипептид- альдехидных.На основании исследований при внутривенном вливании собакам вьювле- но, что доза.дл внутривенного вливани человеку составл ет 1-2 мг/кг/ч.Проведенные испытани показали, что В-фенилаланил-Ь-пролил-Ь-арги - нинальдегид сульфат, полученный в услови х предлагаемого способа, соединение малотоксичное, обладает высо- 5 кой антитромбогенной активностью, сохран ющейс длительное врем при хранении соединени в водных растворах . Формула изо. бретениСпособ получени В-фенилаланил-Ь- ,0СИ,,01J.0iHjS04 HDPhe-b-Pro -NHCKсноЬтличающийссоединение формулысн,1вое - - f го - н - СН СНОYiNH-CХНпрошш-Ь-аргининальдегид сульфата формулы ,5№12тем, чтосн, та-с,ntiКН} 6.SH,S04или формулыт,сн,ое -1,-fpo-KH- СКснодеблокируют, обрабатыв5в лентным количеством кислоты при 40-60°С20 мин с последующей нейтрализацией раствора и вьзделением целевого продукта .1442078D-фен-про-ар г- Н.2СН,СООН D-фен-про-арг- Н.2 НС1Е)-фен-про-арг- (СООН)-НD-фен-гфО-арг- Н.70-50 60-40 40-30 40-30 40-30 35-25 30-20 90-60. 90-60 80-50 70-40 60-40 50-30 40-30100 8060 50 30 25 20100 100 100 100 100 100 100Необходимое дл удалени вдвое времени свертывани крови количество реакционной смеси непосредственно после растворени пептида0,0200,065-0,1400,060-0,130 0,105Значени , полученные с коммерческим 132,2,2 ед/мг, VS Ph ХУП/гепарином.ТаблиПримечание. Терапевтическое действие характеризуетс 1,5- кратным удлинением всего времени свертывани крови.10 Таблица I60 50 30 25 20Т а б л и ц а 2Относительна активность10045 35-1433-15 19,2 ед/мг,Таблица 30-фен-про-арг-Н, 9 В-фен-про-арг(СООН)-Н 0-фен-про-арг-Н.Н,гепаринДанные по токсичности дл других форм введени с соответствующей гарантией не приведены; При одночасовом внутривенном вливании в случае кроликов ЛД5 равна 58 мг/кг.ТаблицаА38-9601200230 1800 2000никаких литературных данных
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HU8170A HU184368B (en) | 1981-01-13 | 1981-01-13 | Process for preparing d-phenyl-alanyl-l-propyl-l-arginine-ald ehyde-shulphate |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SU1442078A3 true SU1442078A3 (ru) | 1988-11-30 |
Family
ID=10947750
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SU823374350A SU1442078A3 (ru) | 1981-01-13 | 1982-01-13 | Способ получени D-фенилаланил-L-пролил-L-аргининальдегид сульфата |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US4399065A (ru) |
JP (1) | JPS57181046A (ru) |
AT (1) | AT383352B (ru) |
AU (1) | AU544492B2 (ru) |
BE (1) | BE891708A (ru) |
CA (1) | CA1182111A (ru) |
CH (1) | CH649305A5 (ru) |
DE (1) | DE3200812C2 (ru) |
DK (1) | DK151341C (ru) |
ES (1) | ES508637A0 (ru) |
FI (1) | FI74024C (ru) |
FR (1) | FR2497799B1 (ru) |
GB (1) | GB2091270B (ru) |
HU (1) | HU184368B (ru) |
IL (1) | IL64761A (ru) |
IT (1) | IT1210842B (ru) |
MX (1) | MX156383A (ru) |
NL (1) | NL8200105A (ru) |
NO (1) | NO158021C (ru) |
PL (1) | PL133451B1 (ru) |
PT (1) | PT74268B (ru) |
SE (1) | SE453509B (ru) |
SU (1) | SU1442078A3 (ru) |
Families Citing this family (64)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
HU184368B (en) * | 1981-01-13 | 1984-08-28 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for preparing d-phenyl-alanyl-l-propyl-l-arginine-ald ehyde-shulphate |
WO1984003044A1 (en) * | 1983-02-07 | 1984-08-16 | Ferring Ab | Enzyme inhibitors |
DE3481913D1 (de) * | 1983-04-27 | 1990-05-17 | Ici America Inc | Prolin-derivate. |
HU192646B (en) * | 1984-12-21 | 1987-06-29 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for preparing new n-alkyl-peptide aldehydes |
DE3505555A1 (de) * | 1985-02-18 | 1986-09-11 | Behringwerke Ag, 3550 Marburg | Neue oligopeptidylargininolderivate und deren homologe, verfahren zu deren herstellung, deren verwendung und diese enthaltende mittel |
DE3606480A1 (de) * | 1986-02-28 | 1987-09-03 | Behringwerke Ag | Oligopeptidylnitrilderivate, diese enthaltende mittel, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
US5023236A (en) * | 1988-04-07 | 1991-06-11 | Corvas, Inc. | Factor VII/VIIA active site inhibitors |
US5332726A (en) * | 1989-09-29 | 1994-07-26 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Antithrombotic peptides and pseudopeptides |
US5064814A (en) * | 1990-04-05 | 1991-11-12 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Anti-thrombotic peptide and pseudopeptide derivatives |
GB2244994B (en) * | 1990-06-12 | 1994-01-19 | Richter Gedeon Vegyeszet | Improved process for the preparation of tripeptide aldehydes |
US5430023A (en) * | 1990-09-28 | 1995-07-04 | Eli Lilly And Company | Tripeptide antithrombotic agents |
CA2075154A1 (en) * | 1991-08-06 | 1993-02-07 | Neelakantan Balasubramanian | Peptide aldehydes as antithrombotic agents |
US5252566A (en) * | 1991-11-12 | 1993-10-12 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
US5416093A (en) * | 1991-11-12 | 1995-05-16 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
US5250660A (en) * | 1991-11-12 | 1993-10-05 | Eli Lilly And Company | Peptide purification process |
DE69314478T2 (de) * | 1992-03-04 | 1999-02-11 | Gyogyszerkutato Intezet | Neuartige antikoagulierende peptidderivate und arzneimittel die solche enthalten so wie entsprechendes herstellungsverfahren |
DE69217934T2 (de) * | 1992-08-14 | 1997-09-04 | Procter & Gamble | Peptidaldehydhaltige flüssige Waschmittel |
US5576283A (en) * | 1992-08-14 | 1996-11-19 | The Procter & Gamble Company | Liquid detergents containing a peptide aldehyde |
US5582762A (en) * | 1992-08-14 | 1996-12-10 | The Procter & Gamble Company | Liquid detergents containing a peptide trifluoromethyl ketone |
US5371072A (en) * | 1992-10-16 | 1994-12-06 | Corvas International, Inc. | Asp-Pro-Arg α-keto-amide enzyme inhibitors |
IL108031A0 (en) * | 1992-12-22 | 1994-04-12 | Procter & Gamble | Difluoro pentapeptide derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
JP3466614B2 (ja) * | 1993-02-12 | 2003-11-17 | コルバス・インターナショナル、インコーポレイテッド | 血栓症のインヒビター |
US5436229A (en) * | 1994-03-04 | 1995-07-25 | Eli Lilly And Company | Bisulfite adducts of arginine aldehydes |
US5707966A (en) * | 1994-03-04 | 1998-01-13 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
US5602101A (en) * | 1994-03-04 | 1997-02-11 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
US5484772A (en) * | 1994-03-04 | 1996-01-16 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
US5885967A (en) * | 1994-03-04 | 1999-03-23 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
US5439888A (en) * | 1994-03-04 | 1995-08-08 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
CA2143533A1 (en) * | 1994-03-04 | 1995-09-05 | Kenneth D. Kurz | Antithrombotic agents |
US5705487A (en) * | 1994-03-04 | 1998-01-06 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
US5488037A (en) * | 1994-03-04 | 1996-01-30 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
US5726159A (en) * | 1994-03-04 | 1998-03-10 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
ZA951618B (en) * | 1994-03-04 | 1996-08-27 | Lilly Co Eli | Antithrombotic agents |
US5932733A (en) * | 1994-06-17 | 1999-08-03 | Corvas International, Inc. | 3-amino-2-oxo-1-piperidineacetic derivatives containing an arginine mimic as enzyme inhibitors |
US5656645A (en) * | 1994-12-13 | 1997-08-12 | Corvas International, Inc. | Aromatic heterocyclic derivatives as enzyme inhibitors |
US5658930A (en) * | 1994-12-13 | 1997-08-19 | Corvas International, Inc. | Aromatic heterocyclic derivatives as enzyme inhibitors |
US5914319A (en) * | 1995-02-27 | 1999-06-22 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
US5710130A (en) * | 1995-02-27 | 1998-01-20 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
US6046169A (en) * | 1995-06-07 | 2000-04-04 | Cor Therapeutics, Inc. | Inhibitors of factor XA |
US5721214A (en) * | 1995-06-07 | 1998-02-24 | Cor Therapeutics, Inc. | Inhibitors of factor Xa |
US6022861A (en) * | 1995-06-07 | 2000-02-08 | Cor Therapeutics, Inc. | Ketoheterocyclic inhibitors of factor Xa |
US6069130A (en) | 1995-06-07 | 2000-05-30 | Cor Therapeutics, Inc. | Ketoheterocyclic inhibitors of factor Xa |
US5919765A (en) * | 1995-06-07 | 1999-07-06 | Cor Therapeutics, Inc. | Inhibitors of factor XA |
US6069232A (en) * | 1995-10-02 | 2000-05-30 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Polyfluoroalkyl tryptophan tripeptide thrombin inhibitors |
DE19605039A1 (de) | 1996-02-12 | 1997-08-14 | Hoechst Ag | Verfahren zur Herstellung von Oligopeptid-Aldehyden |
US5739354A (en) * | 1996-03-26 | 1998-04-14 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Process for the preparation of N-methyl-D-phenylalanyl-N- 1- 3- (aminoiminomethyl)amino!propyl!-3,3-difluoro-2-oxohexyl!-L-prolinamide |
US6245743B1 (en) | 1996-06-05 | 2001-06-12 | Cor Therapeutics, Inc. | Inhibitors of factor Xa |
IT1283467B1 (it) * | 1996-07-19 | 1998-04-21 | Menarini Farma Ind | Derivati di cicloalcani 1,2 sostituiti come inibitori della trombina, procedimento per la loro preparazione e loro impiego in formulazioni |
US6162783A (en) * | 1996-09-24 | 2000-12-19 | The Procter & Gamble Company | Liquid detergents containing proteolytic enzyme and protease inhibitors |
US6165966A (en) * | 1996-09-24 | 2000-12-26 | The Procter & Gamble Company | Liquid detergents containing proteolytic enzyme and protease inhibitors |
WO1998013461A1 (en) | 1996-09-24 | 1998-04-02 | The Procter & Gamble Company | Liquid laundry detergent compositions containing proteolytic enzyme and protease inhibitors |
US7090455B2 (en) * | 1998-11-13 | 2006-08-15 | Pneutools, Incorporated | Stacked assembly of roofing caps |
WO2009068926A1 (en) * | 2007-11-30 | 2009-06-04 | University Of Debrecen | Use of urokinase type plasminogen activator inhibitors for the treatment of corneal disorders |
EP2343310A1 (en) * | 2010-01-08 | 2011-07-13 | Novozymes A/S | Serine hydrolase formulation |
CN103649292B (zh) | 2011-07-01 | 2017-11-28 | 诺维信公司 | 稳定化的枯草杆菌蛋白酶组合物 |
EP3164476A1 (en) | 2014-07-03 | 2017-05-10 | Novozymes A/S | Improved stabilization of non-protease enzyme |
DE102015208655A1 (de) | 2015-05-11 | 2016-11-17 | Henkel Ag & Co. Kgaa | Enzymstabilisatoren |
DE102015210828A1 (de) | 2015-06-12 | 2016-12-15 | Henkel Ag & Co. Kgaa | Phosphatfreies flüssiges Geschirrspülmittel |
DE102016209406A1 (de) | 2016-05-31 | 2017-11-30 | Henkel Ag & Co. Kgaa | Stabilisierte Enzym-haltige Wasch- und Reinigungsmittel |
DE102017219993A1 (de) | 2017-11-09 | 2019-05-09 | Henkel Ag & Co. Kgaa | Enzymhaltiges Wasch- oder Reinigungsmittel |
DE102018129277A1 (de) | 2018-11-21 | 2020-05-28 | Henkel Ag & Co. Kgaa | Mehrkomponenten Wasch- oder Reinigungsmittel enthaltend eine Chinon-Oxidoreduktase |
MX2021015894A (es) | 2019-07-01 | 2022-02-03 | Basf Se | Peptidos acetales para estabilizar enzimas. |
EP3770237A1 (de) | 2019-07-22 | 2021-01-27 | Henkel AG & Co. KGaA | Wasch- und reinigungsmittel mit verbesserter enzym-stabilität |
MX2023003275A (es) | 2020-09-22 | 2023-04-12 | Basf Se | Combinacion mejorada de proteasa e inhibidor de proteasa con enzima secundaria. |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3826793A (en) * | 1968-10-21 | 1974-07-30 | Bofors Ab | Anticoagulant peptides related to fibrino peptides |
HU169870B (ru) * | 1974-06-14 | 1977-02-28 | ||
HU177098B (en) * | 1979-01-04 | 1981-07-28 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for producing new peptidyl-n-carboxy-l-arginin-a |
HU184368B (en) * | 1981-01-13 | 1984-08-28 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for preparing d-phenyl-alanyl-l-propyl-l-arginine-ald ehyde-shulphate |
-
1981
- 1981-01-13 HU HU8170A patent/HU184368B/hu not_active IP Right Cessation
-
1982
- 1982-01-05 US US06/337,288 patent/US4399065A/en not_active Expired - Lifetime
- 1982-01-07 BE BE1/10391A patent/BE891708A/fr not_active IP Right Cessation
- 1982-01-12 IT IT8219074A patent/IT1210842B/it active
- 1982-01-12 IL IL64761A patent/IL64761A/xx not_active IP Right Cessation
- 1982-01-12 FI FI820086A patent/FI74024C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-01-12 CA CA000393981A patent/CA1182111A/en not_active Expired
- 1982-01-12 NO NO820083A patent/NO158021C/no unknown
- 1982-01-12 PL PL1982234696A patent/PL133451B1/pl unknown
- 1982-01-12 CH CH148/82A patent/CH649305A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-01-12 AU AU79446/82A patent/AU544492B2/en not_active Ceased
- 1982-01-12 SE SE8200135A patent/SE453509B/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-01-12 PT PT74268A patent/PT74268B/pt not_active IP Right Cessation
- 1982-01-12 DK DK009382A patent/DK151341C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-01-12 GB GB8200800A patent/GB2091270B/en not_active Expired
- 1982-01-12 MX MX190944A patent/MX156383A/es unknown
- 1982-01-12 FR FR8200361A patent/FR2497799B1/fr not_active Expired
- 1982-01-12 ES ES508637A patent/ES508637A0/es active Granted
- 1982-01-13 NL NL8200105A patent/NL8200105A/nl not_active Application Discontinuation
- 1982-01-13 SU SU823374350A patent/SU1442078A3/ru active
- 1982-01-13 JP JP57002886A patent/JPS57181046A/ja active Granted
- 1982-01-13 AT AT0009782A patent/AT383352B/de not_active IP Right Cessation
- 1982-01-13 DE DE3200812A patent/DE3200812C2/de not_active Expired
-
1983
- 1983-04-14 US US06/484,888 patent/US4478745A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SU1442078A3 (ru) | Способ получени D-фенилаланил-L-пролил-L-аргининальдегид сульфата | |
SU1384203A3 (ru) | Способ получени сульфатов пептидил-аргининальдегидов | |
RU2194037C2 (ru) | Нитрат асе-ингибитора | |
US20210355163A1 (en) | Compounds having triple activities of thrombolysis, antithrombotic and radical scavenging | |
HU179734B (en) | Process for producing pharmaceutically effective new n-2 above-bracket-1,2,3,4-tetrahydro-8-quinolyl-bracket closed-sulfonyl-l-arginine-amides | |
HU205950B (en) | Process for producing new renin-inhibiting peptides and pharmaceutical compositions containing them | |
DE60004363T2 (de) | Faktor viia inhibitore | |
US3472832A (en) | Peptides related to caerulein | |
EP0177356B1 (en) | Method for treatment of antidiuresis | |
JP3162069B2 (ja) | ペプチド誘導体および血栓症治療剤 | |
CH623026A5 (ru) | ||
CH429754A (de) | Verfahren zur Herstellung eines neuen Hexapeptids | |
US3475470A (en) | New amino acid ester complexes | |
US4339440A (en) | Enkephalin analogs and a process for the preparation thereof | |
KR910004428B1 (ko) | d, l -트랜스-소브레롤의 데오필린-7-아세트산 에스테르의 제조방법 | |
SU1048705A1 (ru) | Аналог Энкефалина,обладающий пролонгированной анальгетической активностью | |
CN116947859A (zh) | 选择性抑制花生四烯酸的氨基酸修饰的四环化合物、及其制备和应用 | |
JP2617700B2 (ja) | 細胞接着活性コア配列の繰り返し構造からなるポリペプチド | |
CN116903622A (zh) | 选择性抑制paf的氨基酸修饰的四环化合物及其制备和应用 | |
IL45776A (en) | Thiamphenicol derivatives their manufacture and pharmaceutical compositions containing them | |
JPH0788334B2 (ja) | N−メチルフエニルセリン誘導体 | |
JPH10109999A (ja) | 新規な環状ペプチド及びこれを含有する強心剤 | |
EP0422055A1 (en) | Novel ursodeoxycholic acid derivative | |
DE2636091A1 (de) | Orales antilipaemisches mittel | |
DE1518300B1 (de) | Ein neues Hendekapeptid,seine pharmazeutisch verwendbaren Salze und ein Verfahren zu seiner Herstellung |