PL133451B1 - Process for preparing sulfate of d-phenylalanyl-l-prolyl-l-argininaldehyde - Google Patents
Process for preparing sulfate of d-phenylalanyl-l-prolyl-l-argininaldehyde Download PDFInfo
- Publication number
- PL133451B1 PL133451B1 PL1982234696A PL23469682A PL133451B1 PL 133451 B1 PL133451 B1 PL 133451B1 PL 1982234696 A PL1982234696 A PL 1982234696A PL 23469682 A PL23469682 A PL 23469682A PL 133451 B1 PL133451 B1 PL 133451B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- prolyl
- phenylalanyl
- argininealdehyde
- sulfate
- solution
- Prior art date
Links
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 title claims description 25
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- GHXMSCWAYSZCMW-BBWFWOEESA-N (2s)-1-[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]-n-[(2s)-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]pyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C([C@@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C=O)C1=CC=CC=C1 GHXMSCWAYSZCMW-BBWFWOEESA-N 0.000 claims description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 19
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 28
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000004019 antithrombin Substances 0.000 description 10
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 10
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 8
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 8
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- -1 aldehyde salts Chemical class 0.000 description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 6
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 6
- 108010089198 phenylalanyl-prolyl-arginine Proteins 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NTUPOKHATNSWCY-PMPSAXMXSA-N (2s)-2-[[(2s)-1-[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid Chemical compound C([C@@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 NTUPOKHATNSWCY-PMPSAXMXSA-N 0.000 description 5
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 150000001893 coumarin derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- UHBYWPGGCSDKFX-VKHMYHEASA-N gamma-carboxy-L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(C(O)=O)C(O)=O UHBYWPGGCSDKFX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NTUPOKHATNSWCY-JYJNAYRXSA-N Phe-Pro-Arg Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 NTUPOKHATNSWCY-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 3
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 3
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- WEQJQNWXCSUVMA-NEPJUHHUSA-N (2s)-1-[(2r)-2-azaniumyl-3-phenylpropanoyl]pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound C([C@@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 WEQJQNWXCSUVMA-NEPJUHHUSA-N 0.000 description 2
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004411 Antithrombin III Human genes 0.000 description 2
- 108090000935 Antithrombin III Proteins 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- 229960005348 antithrombin iii Drugs 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 108010088904 phenylalanylproline Proteins 0.000 description 2
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 2
- 229960003766 thrombin (human) Drugs 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- SDCZSFQQDBDJPN-JEDNCBNOSA-N Cl.N[C@@H](CCCNC(N)=N)C=O Chemical compound Cl.N[C@@H](CCCNC(N)=N)C=O SDCZSFQQDBDJPN-JEDNCBNOSA-N 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 1
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 1
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 1
- 125000000174 L-prolyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[C@@]1([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 101800004937 Protein C Proteins 0.000 description 1
- 108010094028 Prothrombin Proteins 0.000 description 1
- 102100027378 Prothrombin Human genes 0.000 description 1
- 101800001700 Saposin-D Proteins 0.000 description 1
- 102400000827 Saposin-D Human genes 0.000 description 1
- 229940122388 Thrombin inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- VMWZRHGIAVCFNS-UHFFFAOYSA-J aluminum;lithium;tetrahydroxide Chemical compound [Li+].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] VMWZRHGIAVCFNS-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 1
- NHVHYFAWHCJELN-UHFFFAOYSA-N benzene;n,n-dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O.C1=CC=CC=C1 NHVHYFAWHCJELN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000003114 blood coagulation factor Substances 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- LYEWJUQTCPOXLM-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;2-pyridin-2-ylacetic acid Chemical compound CCOC(C)=O.OC(=O)CC1=CC=CC=N1 LYEWJUQTCPOXLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEVKQMBWAPJFSP-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;2-pyridin-2-ylacetic acid;hydrate Chemical compound O.CCOC(C)=O.OC(=O)CC1=CC=CC=N1 WEVKQMBWAPJFSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N guanidine group Chemical group NC(=N)N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000014508 negative regulation of coagulation Effects 0.000 description 1
- GYHFUZHODSMOHU-UHFFFAOYSA-N nonanal Chemical compound CCCCCCCCC=O GYHFUZHODSMOHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 229920000447 polyanionic polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 229960000856 protein c Drugs 0.000 description 1
- 229940039716 prothrombin Drugs 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UJJLJRQIPMGXEZ-UHFFFAOYSA-N tetrahydro-2-furoic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCO1 UJJLJRQIPMGXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 239000003868 thrombin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 231100000048 toxicity data Toxicity 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Description
Opis patentowy opublikowano: 1986 09 30 133 451 Int. Cl.3 C07C 103/52 Twórca wynalazku: Uprawniony z patentu: Richter Gedeon Vegyesztei Gyar R. T., Budapeszt (Wegry) Sposób wytwarzania siarczanu D-fenyloalanylo-L-prolilo-L-argininoaldehydu Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania siar¬ czanu D-fenyloalanylo-L-prolilo-L-argininoaldehy- du, wykazujacego wysoka stabilnosc w roztworze wodnym.Wiadomo, ze jako srodki przeciw krzepliwosci krwi stosuje sie obecnie w lecznictwie glównie heparyne, polianiony o zblizonej strukturze (hepa- rynoidy) oraz pochodne kumaryny. Cecha tych srodków jest to, ze nie sa w stanie wywolac bez¬ posredniego hamowania reakcji proteolitycznej wy¬ wolujacej krzepniecie krwi. Heparyna, dzialajaca jako katalizator, przyspiesza dzialanie hamujace jednego z inhibitorów osocza, antytrombiny III, na enzymy procesu krzepniecia, zwlaszcza na trombine, podczas, gdy pochodne kumaryny hamu¬ ja biosynteze protein zawierajacych ugrupowanie kwasu y-karboksyglutaminowego (Gla).• Istnieja cztery proteiny tego typu zwiazane z procesem krzepniecia krwi; jedna z nich jest protrombina. Czynniki krzepliwosci krwi nie za¬ wieraja wcale lub mniej niz normalna liczbe ugru¬ powan Gla sa nieaktywne i -nie biora udzialu w procesie krzepniecia..^Nalezy jednak zauwazyc, ze hamowanie to do¬ tyczy syntezy calego zakresu protein zawieraja¬ cych Gla, tak wiec jeden z naturalnych inhibito¬ rów procesu krzepniecia, proteina C (lub czynnik XIV) równiez zostaje zsyntetyzowany w nieak¬ tywnej postaci w obecnosci pochodnych kumaryny, CO Jest raczej niekorzystne. 10 ii Równiez cecha charakterystyczna jest fakt, ze heparyne podaje sie glównie w postaci wlewów dozylnych, poniewaz przy podawaniu doustnym jest ona praktycznie nieaktywna. Pochodne kuma¬ ryny zas moga byc podawane jedynie doustnie.W rezultacie, efekt dzialania heparyny mozna zarejestrowac bardzo szybko, w krótkim czasie, podczas, gdy efekty dzialania pochodnych kuma¬ ryny, które stanowia inhibitory syntezy, mozna ocenic dopiero po 24—36 godzinach.Ponadto znane sa trójpeptydoaldehydy, które równiez wykazuja aktywnosc przeciw krzepliwosci, jednakze, w przeciwienstwie do wyzej wymienio¬ nych czynników wchodza one w bezposrednia re¬ akcje z trombina, hamujac jej reakcje proteoli¬ tyczne, nawet w nieobecnosci antytrombiny III.-Octan. D-fenyloalanylo-L-prolilo-L-argininoaldehy- du, opisany w wegierskim opisie patentowym nr 169 870 oraz D-fenyloalanylo-L-prolilo-NG-karbo- ksy-L-argininoaldehyd, opisany w belgijskim opi¬ sie patentowym 880 844, stanowia oba bardzo silne inhibitory trombiny.Zaobserwowano, ze aktywnosc antytrombinowa powyzszych syntetycznych soli peptydo-arginino- -aldehydu, zwlaszcza zwiazków posiadajacych wol¬ na koncowa grupe aminowa — a mianowicie octa¬ nu lub chlorowodorku D-fenyloalanylo-L-prolilo- -L-argininoaldehydu zmienia sie i gwaltownie spa¬ da przy staniu w roztworze wodnym, przez co za¬ stosowanie ich do celów leczniczych staje sie nie- 133 451133 451 mozliwe. Chociaz pochodna NG-karboksy wolnych trójpeptydoaldehydów, mianowicie D-fenyloalany- lo-L-prolilo-NG-karboksy-L-argininoaldehyd za¬ chowuje swa aktywnosc w wodnym roztworze bu¬ forowym w ciagu 20—24 godzin, jednakze po kil¬ ku dniach nastepuje znaczne obnizenie aktywnos¬ ci, zas po kilku miesiacach nastepuje utrata pier¬ wotnej aktywnosci nawet w postaci stalej.Sposób' wedlug wynalazku dotyczy wytwarzania nowej soli D-fenyloalanylo-L-prolilo-L-argininoal- dehydu, która w przeciwienstwie do dotychczas znanych produktów jest stabilna równiez w wod¬ nym izotonicznym roztworze soli. Sposób dotyczy wytwarzania siarczanu D-fenyloalanylo-L-prolilo- -L-argininoaldehydu.Stwierdzono, ze stabilnosc róznych soli D-feny- loalanylo-L-prolilo-L-argininoaldehydu zmienia sie w wodnym roztworze, to jest w izotonicznym roz¬ tworze soli, w znacznym stopniu. W czasie prze¬ prowadzanych testów peptydy rozpuszczano w ste¬ zeniach 10 mg/ml, przechowywano w 5°C, a nas¬ tepnie rejestrowano zachodzace zmiany aktywnos¬ ci antytrombinowej w ciagu 180 dni.Aktywnosc mierzono w srodowisku zawierajacym nastepujace skladniki: 0,2 ml roztworu 0,5% fibrynogenu wolowego w 0,9% roztworze chlorku sodu, 0,1 ml roztworu buforowego chlorowodorku tris- -(hydroksymetylo)-aminometanu w kwasie solnym (pH 7,2), zawierajacego roztwór peptydu, 0,1 ml roztworu U.S. Standard Human Thrombin (NIH, Bethesda, Maryland, USA), 10 jedn./ml.Czas trombinowy ukladu nie zawierajacego pep- • tydów wynosi 15 sek. mierzony za pomoca urza¬ dzenia Sennither Cross Coagulometer".Aktywnosc roztworu trójpeptydoaldehydu usta¬ lono arbitralnie na 100, gdy mieszanina reakcyjna wywolywala pieciokrotny wzgledny czas trombino¬ wy przy koncentracji koncowej 3,5X10_7M (w przypadku sarczanu trójpeptydoaldehydu przy 0,175 ^g/ml).Wyniki testów zestawiono w Tablicy I. Wynika z nich, ze podczas, gdy aktywnosc odpowiedniego chlorowodorku w izotonicznym roztworze soli za- 10 15 20 25 so 36 40 45 czyna obnizac sie po 5 dniach, a aktywnosc oc¬ tanu, cytrynianu, winianu i tosylanu juz po kilku dniach (podobnie jak w przypadku pochodnej N^_ -karboksy wolnego trójpeptydoaldehydu o zblizo¬ nych wlasciwosciach), to siarczan D-fenyloalany- lo-L-prolilo-L-argininoaldehydu zatrzymuje swa aktywnosc antytrombinowa w ciagu 90 dni. Bada¬ nia przedluzonej stabilnosci siarczanu D-fenylo- alanylo-L-prolilo-L-argininoaldehydu wykazaly, ze jest on stabilny nawet w ciagu 180 dni w wodnym roztworze; jednoczesnie w postaci stalej nie traci aktywnosci w ciagu 6 miesiecy. a) Stosowano skróty zgodnie z ustaleniami w li¬ teraturze [J. Biol. Chem. 247, 977 (1972)], przy czym Z oznacza grupe benzyloksykarbonylowa, Arg. (COOH) i Arg (Z) oznaczaja odpowiednio grupy NG-karboksy- i NG-benzyloksykarbo- ksy-karbonylo-L-argiiiiowe). b) Peptydoaldehyd wywolujacy pieciokrotny wzgledny czas trombinowy przy koncowej kon¬ centracji 3,5X10-7 M w mieszaninie reakcyjnej wykazuje aktywnosc antytrombinowa 100. c) Produkt otrzymany przez wodorolize Z-D-Phe- -Pro-Arg (Z)-H w obecnosci równowaznej ilosci kwasu. . d) Aktywnosc antytrombinowa odpowiedniego cy¬ trynianu, winianu i tosylanu zmienia sie podob- ie do aktywnosci octanu. e) Produkt wytworzony sposobem wedlug belgij¬ skiego opisu patentowego nr 880844. f) Produkt wytworzony sposobem wedlug wynalaz¬ ku.W celu symulowania warunków fizjologicznych aktywnosci antytrombinowej soli trójpeptydoalde¬ hydu oraz aktywnosci antytrombinowej pochod¬ nych kwasu karbaminowego przeprowadzono rów¬ niez testy na osoczu ludzkim przy nastepujacych skladnikach: 0,2 ml osocza cytrynianowego ludzkiego 0,1 ml roztworu buforowego chlorowodorku tris- -(hydroksymetylo)-aminometanu w kwasie solnym (pH 7,2), zawierajacego roztwór peptydu 0,1 ml roztworu U.S. Standard Human Thrombin (NIH, Bethesda, Maryland, USA), 10 jedn./ml.Tablica I Aktywnosc antytrombinowa soli trójpeptydoaldehydu w izotonicznym roztworze soli Peptydoaldehyda D-Phe-Pro-Arg-H* •2CH3COOHcd D-Phe-Pro-Arg-H • 2HClc D-Phe-Pro-Arg(COOH)-He P-Phe-Pro-Arg-H•H2S04f wzgledna aktywnosc*3 po 0 5 10 15 20 40 90 dniach 70—50 90—60 100 100 60—40 90—60 80 100 40—30 80—50 60 100 40—30 70—40 50 100 40—30 60—40 30 100 35—25 50—30 25 100 30—20 40—30 20 100t&3 451 Czas trombinowy ukladu nie zawierajacego pep- tydów wynosi 15 sek., mierzony za- pomoca urza¬ dzenia „Schnither-Or^ss Coagulometer".Tablica II Aktywnosc antytrombinowa pochodnych trójpeptydoaldehydu w osoczu ludzkim Peptydoaldehyd D-Phe-Pro-Arg-H- •H2S04 D-Phe-Pro-Arg(COOH)- 1 -H D-Phe-Pro-Arg-H • 1 -2CH3COOH D-Phe-Pro-Arg-H- •2HC1 | ' Heparyna Ilosc pep¬ tydu (^g/ml+) potrzebna do zwiek¬ szenia dwu¬ krotnie czasu trom- binowego bezposred¬ nio po roz¬ puszczeniu peptydu 0,020 0,042 0,065—0,140 0,060—0,130 0,105 1 Aktywnosc wzgledna 100 1 45 35—14 33—15 19 15 20 25 35 a) Wartosc mierzona z handlowa heparyna (132,2 jedn./mg, U.S.Ph. XVII) + ) Ilpsc peptydu w mieszaninie reakcyjnej.Dane z tablicy II jasno wykazuja, ze ilosc pep¬ tydu potrzebnego do uzyskania dwukrotnego 40 nosila 2 g/kg. zwiekszenia czasu trombinowego w porównaniu do próbki kontrolnej zmienia sie w zaleznosci od pró¬ by w przypadku octanu i chlorowodorku, zas sta¬ nowi wielokrotnosc (dla pochodnych kwasu karba- minowego wartosc dwukrotna) ilosci potrzebnej w przypadku stosowania siarczanu trójpeptydoal¬ dehydu.Próby prowadzone mviva przedstawione sa w Tablicy III. Siarczan D-fenyloalanylo-L-prolilo- -L-arginuioaldehydu wykazuje znaczna aktywnosc antytrombinówa in vivo. Przy podawaniu dozyl¬ nym i podskórnym skutecznosc jest tego rzedu co heparyny, normalnie stosowanej w lecznictwie, jednakze srodek ten ma wielkie zalety w stosun¬ ku do heparyny. Podczas, gdy heparyna podawana doustnie jest nieaktywna, to efekt leczniczy moz¬ na osiagnac przy dawkach doustnych 25 mg/kg siarczanu trójpeptydoaldehydu; (dla pochodnych kwasu karbaminowego# efekt osiaga sie dopiero przy dawkach 50 mg/kg). a) Efekt leczniczy okresla sie dawka potrzebna do przedluzenia, czadu trombinowego na calej krwi 1,5—2,5 krotnie [Nies, A.S. (1978), Clinical Phar- macology (wyd. Melmon, K.L, i Morrelli F.F), II wyd., s. 303—306, Macmillan Publ. Co., Inc.New York; oraz Versraete, M. i Verwilghen, , R, (1980), Drug Treatment, Principles and Prac- tice of Clinical Pharmacology and Therape- utics, II wyd., wyd. Avery G.S. (1980) s. 889— 952, Edinburgh and London] Dane na temat toksycznosci siarczanu D-fenylo- alanylo-L-prolilo-L-argininoaldehydu sa korzyst¬ niejsze niz dla octanu lub pochodnej kwasu kar- baminowego. Dane dotyczace ostrej toksycznosci zestawiono w Tablicy IV, dla siarczanu trójpepty¬ doaldehydu przy podawaniu doustnym dawka wy- Tablica III Próby in vivo Dawka potrzebna do uzyskania efektu leczniczego*) Peptydoaldehyd D-Phe-Pro-Arg-H« | -2CH3COOH D-Phe-Pro-Arg-H ¦ 2HC1 1 D-Phe-Pro-Arg(COOH)- D-Phe-Pro-Arg-H•H2S04 Heparyna 1 mg/kg/godz | wlewy dozylne królik — — — 1,0 0,6 . pies — — 3,0 0,5 0,5 - mg/kg podskórnie królik — — 10,0 6,0 5,0 pies — — • 6,0 6,0 2,0 doustnie królik 100 — 50 25 — pies 100 100 | 50 1 25 " I133 431 T a b 1 i c a IV Dane na temat toksycznosci dla myszy ! Peptydoaldehyd D-Phe-Pro~Arg-H • 2CH3COOH D-Phe-Pro-Arf(COOH)-Ha D-Phe-Pro~Arg-H • H2304 Heparyna LD50 mg/kg dawka jednostkowa i dozylnie |d°°trzew- ! nowo i 9 — 45b 38 — 230 podskór¬ nie — — laoo doustnie 960 1200 2000 brak danych literaturowych a) wskutek malej rozpuszczalnosci dane na temat toksycznosci przy innym podawaniu niz doustne sa raczej niepewne b) przy wlewach dozylnych 58 mg/kg dla królików.LD-ft dochodzila do 25 Biorac pod uwage, niska toksycznosc i wysoka aktywnosc siarczanu D-fenyloalanylo-L-prolilo-L- -argininoaldehydu, wskaznik terapeutyczny, uwzgledniajacy oba te parametry i bedacy najbar¬ dziej charakterystycznym miernikiem wartosci lecz¬ niczej leku, jest korzystniejszy niz wskazniki dla innych pochodnych trójpeptydoaldehydu.Na podstawie prób wlewów dozylnych dla psów ustalono dawke wlewu dozylnego dla ludzi na 1—2 mg/kg/godz. Stwierdzono, ze siarczan D-fenyloala- nylo-L-prolilo-L-argininoaldehydu mozna wytwa¬ rzac w znany sposób przez poddanie benzyloksy- karbonylo-D-fenyloalanylo-L-prolilo-NG-benzylo- ksykarbonylo-L/argininoaldehydu (Z-D-Phe-Pro- -Arg(Z)-H) wodorolizie w obecnosci jednego lub kilku równowazników kwasu siarkowego. Jedno¬ czesnie nastepujace sposoby nie daly zadowalaja¬ cych wyników: a) Hydroliza kwasowa grupy III-rzed-butylo- ksykarbonylowej kwasem siarkowym rozpuszczo¬ nym w kwasie octowym [Beyerman i in., Pepti- des, 1970 (wyd. H. Nesvadba), s. 138, North Holland, Amsterdam, 1973] b) Bezposrednia konwersja D-Phe-Pro-Arg- (COOH)-H w postaci pochodnej kwasu karbaminó- wego (z belgijskiego opisu patentowego nr 880 844) kwasem siarkowym do niechronionego siarczanu trójpeptydu aldehydu c) Przeksztalcenie róznych innych nieochronio- nych soli trójpeptydoaldehydu, np. octanu D-feny- loalanylo-L-prolilo-L-argininoaldehydu (z wegier¬ skiego opisu patentowego nr 169 870) na jego siar¬ czan za pomoca zywicy jonowymiennej lub za po¬ moca kwasu siarkowego.Produkty otrzymane sposobami a—c wykazywaly niski stopien homogenicznosci i/lub stabilnosci w wodnym roztworze.Sposobem wedlug wynalazku otrzymuje sie siar¬ czan D-fenyloalanylo-L-prolilo-L-arginino-aldehydu Q5 40 45 50 55 60 15 traktujac pólsiarczan D-fenyloalanylo-L-prolilo-L- -argininoaldehydu lub D-fenyloalanylo-L-prolilo- -NG-karboksy-L-argininoaldehyd, zawierajace wrazliwa na kwasy grupe ochronna przy koncowej grupie aminowej lub grupe NG-karboksylowa 1—12 N kwasem siarkowym, w ilosciach 1—12 równo¬ wazników, po czym wyodrebnia sie otrzymany wolny siarczan trójpeptydoaldehydu.W sposobie wedlug wynalazku korzystnie sto¬ suje sie 8—12 równowazników 4—6 N kwasu siar¬ kowego zwlaszcza 10 równowazników 5 N kwasu siarkowego. W zwiazku wyjsciowym wrazliwa na kwas grupe ochronna stanowi grupa III-rzed. al- koksykarbonyIowa, korzystnie III-rzed. butyloksy- karbonylowa.Korzystnie laktam L-argininy zabezpieczony przy swej grupie guanidynowej grupa benzyloksy- karbonylowa kondensuje sie z Ill-rzed.-butyloksy- karbonylo-D-fenyloalanylo^L-prolina, po czym otrzymany -zabezpieczony laktam trójpeptydu pod¬ daje sie redukcji, po czym grupe benzylokarbony- lowa przy grupie guanidynowej otrzymanego za¬ bezpieczonego trójpeptydoaldehydu poddaje sie wo¬ dorolizie w etanolu lub czterowodorofuranie, za¬ wierajacym 30—40.% wody, w obecnosci równowaz¬ nej ilosci kwasu siarkowego. Otrzymany pólsiar¬ czan III-rzed.-butyloksykarbonylo-D-fenyloalanylo- -L-prolilo-L-argininoaldehydu, rozpuszcza sie w 8— —12, korzystnie w 10 równowaznikach 4—6 N, a korzystnie 5 N kwasu siarkowego, po czym ogrzewa sie w ciagu 20—40 min., korzystnie 30 min. do 40—60°C, korzystnie do 50°C, po czym roztwór zobojetnia sie weglanem wapnia, saczy i korzystnie liofilizuje.W sposobie wedlug wynalazku nastepuje w jed¬ nym etapie oderwanie grupy ochronnej i wytwo¬ rzenie soli tzn. siarczanu. Zastosowanie innego jonu np. octanu znacznie obniza stabilnosc wodne¬ go roztworu.Otrzymany w ten sposób produkt koncowy mo¬ ze zawierac 4—6% siarczanu wapnia, który jed¬ nak nie wplywa ani na jego aktywnosc biologicz¬ na ani na zastosowanie w lecznictwie. Siarczan D-fenyloalanylo-L-prolilo-L-argininoaldehydu moze byc stosowany do leczenia zmian koagulacji krwi.133 9 ¦Wynalazek blizej wyjasniaja nastepujace przy¬ klady. Wartosc RF w przykladach oznaczono chro¬ matografia cienkowarstwowa na zelu krzemionko¬ wym (Kieselgel G, Reanal, Budapest) w nastepuja¬ cych mieszaninach: • 1. Octan etylu — pirydyna — kwas octowy — woda 480 : 20 : 6 : 11 2.- Octan etylu — pirydyna — kwas octowy — woda 60 : 20 : 6 : 11 3. Octan etylu — pirydyna — kwas octowy — 10 woda 30 : 20 :6 :11 Przyklad I. Siarczan D-fenyloalanylo-L-pro- lilo-L-argininoaldehydu.Pólsiarczan III-rzed.-butyloksykarbonylo-D-fcny- loalanylo-L-prolilo-L-argininoaldehydu (2,74 g, 5 15 mmoli) rozpuszcza sie w wodzie (5 ml), dodaje sie, stale mieszajac 10 N kwas siarkowy (5 ml), po czym mieszanine ogrzewa sie do 50°C. Roztwór miesza sie 15 min. w 50°C, nastepnie rozciencza sie woda z lodem (25 ml), a jego pH nastawia sie W na 6,5 weglanem wapnia (okolo 2,25 g), chlodzac lodem. Wytracony siarczan wapnia odsacza sie i przemywa dwukrotnie woda (5 ml). Przesacz ek¬ strahuje sie dwukrotnie N "butanolem (10 ml), za- teza do 30 ml, w razie potrzeby saczy sie i lio- 25 filizuje.Wydajnosc 2,25 g (79%) zwiazku tytulowego, za¬ wierajacego 4,8% siarczanu wapnia.RF = 0,35—0,40 [ab]D20 = 117+1° (c = 1, woda) 30 Analiza obliczana dla C20H30O3N6-H2SO4-3H2O- •0,2CaSO4 (565,85): Obliczono: C 42,45 H 6,77 N 14,85 S04 20,37, Ca 1,41, H20 9,55% Znaleziono: C 42,2 H 6,9 N 14,85 S04 19,8 35 Ca 1,3 H20 9,75%.Substancje wyjsciowe wytwarza sie nastepuja¬ cym sposobem: Etap I: Laktam III-rzed,-butyloksykarbonylo-D- -fenyloalanylo-L-prolilo-N^-benzyloksykarbonylo- w -L-argininy Laktam III-rzed.-butyloksykarbonylo-NG-benzy- loksykarbonylo-L-argininy (8,6 g, 22 mole, belgij¬ ski opis patentowy 880 844) zawiesza sie w octa¬ nie etylu „(20 ml) i dodaje sie do niego, stale mie- « szajac, w temperaturze 5°C roztwór 4 M kwasu chlorowodorowego w octanie etylu (40 ml). Mie¬ szanine reakcyjna miesza sie 30 min. chlodzac lo¬ dem, rozciencza sie zimnym octanem etylu (100 ml). .,.-*M*aj^ 50 Wytracony osad odsacza sie, przemywa octanem etylu i suszy pod zmniejszonym cisnieniem w ek- sykatorze nad wodorotlenkiem potasu. Otrzymany chlorowodorek laktamu NG-benzyloksykarbonylo- -L-argininy rozpuszcza sie w dwumetylofórmami- &5 dzie (20 ml), po czym w temperaturze — 10°C do¬ daje sie trójetyloamine (6,2 ml, 44 mmole). Otrzy¬ mana zawiesine dodaje sie do ponizszego miesza¬ nego bezwodnika.III-rzed, butyloksykarbonylo-D-fenyloalanylo-L- 60 -proline [U. Ludescher i R. Schwyzer: Helv. Chim.Acta, 55, 2052 (1972)], (7,25 g, 20 mmoli) oraz N- -metylomorfoline (2,22 ml, 20 mmoli) rozpuszcza sie w dwumetyloformamidzie (20 ml). Roztwór cfclodzi sie do temperatury —15°C, dodaje sie, mie- «• 10 szajac ester izobutylowy kwasu chloromrówkowego (2,64 ml, 20 mmoli), a nastepnie, po 5 min dodaje sie powyzszy roztwór w dwumetyloformamidzie.Miesza sie dalej 1 godz. w —15°C i l godz. w 0°C, po czym mieszanine reakcyjna rozciencza sie ben¬ zenem (30 ml), wytracone sole odsacza sie i prze¬ mywa dwukrotnie benzenem (10 ml).Roztwór benzenowo-dwumetyloformamidowy roz¬ ciencza sie woda (50 ml) i fazy rozdziela sie. Wod¬ na warstwe ekstrahuje sie dwukrotnie benzenem (10 ml), nastepnie polaczone ekstrakty benzenowe przemywa sie trzykrotnie roztworem 10% weglanu sodu (30 ml), woda (30 ml), trzykrotnie 0,5 N kwasem siarkowym (30 ml) dwukrotnie woda (.30 ml), po czym roztwór odparowuje sie pod zmniej¬ szonym cisnieniem i suszy nad bezwodnym siar¬ czanem sodu. Pozostalosc po odparowaniu homo¬ genizuje sie eterem naftowym, saczy, przemywa eterem naftowym i suszy na powietrzu.Wydajnosc: 9,65 g (76%) zwiazku tytulowego RF = 0,81—0,89 Etap 2. III-rzed.-butyloksykarbonylo-D-fenylo- alanylo-L-prolilo-NG-benzyloksykarbonylo-L-argini- noaldehyd.Laktam trójpeptydu (9,52 g, 15 mmoli, Etap 1) rozpuszcza sie w czterowodorofuranie (45 ml), po czym w —20°C, przy silnym mieszaniu, dodaje sie wodorotlenek glinowo-litowy (11,25 mmoli) w czte¬ rowodorofuranie (okolo 28 mim 0,4 M roztworu).Przebieg redukcji kontroluje sie za pomoca chro¬ matografii cienkowarstwowej [Rp1 = 0,71—0,77 (lak¬ tam) i Rp1 = 0,31—a,39 (aldehyd)]. W razie potrze¬ by dodaje sie .dalsza porcje roztworu wodorku. Po zakonczeniu reakcji roztwór w czterowodorofura¬ nie zakwasza sie ostroznie 0,5 N kwasem siarko¬ wym do pH = 3, a nastepnie rozciencza sie w taki sposób, ze nie nastepuje wytracania (okolo 100 ml).Roztwór wodno-czterowodorofuranowy ekstrahu¬ je sie trzykrotnie chlorkiem metylenu (75 ml), nas¬ tepnie polaczone ekstrakty w chlorku metylenu przemywa sie trzykrotnie roztworem 10% weglanu sodu (10 ml) i dwukrotnie woda (10 ml). Roztwór w chlorku metylenu suszy sie nastepnie nad bez¬ wodnym siarczanem sodu i odparowuje pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Pozostalosc po odparowaniu rozpuszcza sie w benzenie (50 ml), a roztwór po¬ nownie odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem.Nastepnie rozpuszczanie i odparowywanie powta¬ rza sie jeszcze raz. Pozostalosc po odparowaniu miesza sie z eterem, saczy, przemywa eterem ety¬ lowym i suszy na powietrzu. Wydajnosc: 6,9 g (72%) zwiazku tytulowego.Rp1 = 0,3—0,4 Etap 3: Pólsiarczan III-rzed.-butyloksykarbonylo- -D-fenyloalanylo-L^prolilo-L-argininoaldehydu.Zabezpieczony trójpeptydoaldehyd (6,4 g, 10 mmoli, Etap 2) rozpuszcza sie w mieszaninie wo¬ dy (50 ml), czterowodorofuranu (50 ml) i 1 N kwa¬ su siarkowego (10 ml) i poddaje sie wodorolizie w obecnosci 10% palladowanego wegla drzewnego jako katalizatora (1 g). Przebieg reakcji kontroluje sie chromtaografia cienkowarstwowa [RF2 = 0,95— —1,0 (trójpeptydoaldehyd zabezpieczony przyl swej135 451 li N 15,2 S04 8,7% D-fenyloalanylo-L- grupie guanidynowej) i R^ = 0,45—0,54 (niezabez¬ pieczony trójpeptydoaldehyd)].Po zakonczeniu reakcji katalizator odsacza sie, przemywa 50% wodnym roztworem czterowodoro- fujranu (30 ml), po czym polaczone przesacze za¬ teza sie pod zmniejszonym cisnieniem do okolo 60 ml. Pozostalosc ekstrahuje sie 4-krotnie n-foutano- lem. Warstwy, n-butanolowe laczy sie i odparowu¬ je pod zmniejszonym cisnieniem do suchosci. Po¬ zostalosc po odparowaniu miesza sie z mieszanina eter etylowy — eter izopropylowy (1 :1), saczy, przemywa powyzsza mieszanina i suszy pod zmniejszonyrh cisnieniem w eksykatorze. Wydaj¬ nosc: 4,4' g (80%) zwiazku tytulowego.RF* =0,45^-0,54 [«]D20 =< -65±1° (c = 1, woda) Analiza obliczona dla C25H3805N6«0,5H2S04 (551,04: Obliczono: C 54,43 H 7,13 N 15,23 S04 8,71% Znaleziono: C 54,5 H 7,3 Przyklad II. Siarczan -prolilo-L-argininoaldehydu.III-rzed^butyloksykarbonylo-D-tenyloalanylo-L- -prolilo-NG-karboksy-L-argininoaldehyd .(2,85 g, 5 mmoli) rozpuszcza sie w wodzie (5 ml), dodaje sie 10 N kwas siarkowy (5 ml) i ogrzewa do 50°C.Roztwór miesza sie 15 min w 50°C, nastepnie roz¬ ciencza woda z lodem (25 ml) i nastawia pH na 6,5 stalym wodorotlenkiem wapnia (okolo 1,6 g), chlodzac lodem. Wytracony siarczan wapnia saczy sie i przemywa dwukrotnie woda (5 ml). Przesacz ekstrahuje sie dwukrotnie n-butanolem (10 ml), zateza pod zmniejszonym Cisnieniem do okolo 30 ml, saczy w razie potrzeby, po czym liofilizuje.Wydajnosc: 2,3 g (81%) zwiazku tytulowego, zawie¬ rajacego 4,9% siarczanu sodu.Rr3 = 0,35—0,40 MD20 = -117+1° (c = 1, woda) Substancje wyjsciowe wytwarza sie nastepu- j acyni sposobem. lil-rzed.-butyloksykarbonylo-D-fenyloalanylo-L- -prolilo-NG-benzyloksykarbonylo-L-argininoaldehyd (6,4 g, 10 mmoli, przyklad 1, etap 2) rozpuszcza sie w 75% wodnym etanolu (100 ml) i poddaje sie wodorolizie w obecnosci 10% palladowanego wegla drzewnego jako katalizatora (1 g). Przebieg reakcji kontroluje sie chromatografia cienkowarstwowa 12 [RF2 = 0,90—0,95 (zabezpieczony trójpeptydoalde¬ hyd) i 0,45—0,55 (pochodne NG-karboksy)]. Po za¬ konczeniu reakcji katalizator odsacza sie i prze¬ mywa woda (30 ml), a przesacz zateza sie do 30— 8 —40 ml pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozciencza sie woda (100 ml), ekstrahuje dwukrot¬ nie chlorkiem metylenu (20 ml) i liofilizuje. Wy¬ dajnosc: 5,1 g (85%) zwiazku tytulowego.RF2 = 0,45—0,55 io Analiza aminokwasowa: Phe = 0,96; Pro = 1 (ami¬ nokwas odniesienia). Ciezar czasteczkowy wedlug analizy aminokwasowej: 570.Przyklad III. Wytwarzanie kompozycji far¬ maceutycznej. 15 Preparat dwuampulkowy nadajacy sie do 6 lub 12 godz. wlewu dozylnego otrzymuje sie nastepu¬ jaco: Siarczan D-fenyloalanylo-L-prolilo-L-argininoal- dehydu (420—480 mg) oraz albumine ludzka (40— 20 —80 mg) poddaje sie lacznie liofilizacji. Zawartosc liofilizowanej ampulki: rozpuszcza sie przed uzy¬ ciem w jalowym, wolnym od zarodków izotonicz- nym roztworze soli (100—200 ml). 25 Zastrzezenia'patentowe 1. Sposób wytwarzania siarczanu D-fenyloalany- lo-L-prolilo-L-argininoaldehydu, znamienny tym, ze pólsiarczan D-fenyloalanylo-L-prolilo-L-argini- 30 noaldehydu lub D-fenyloalanylo-L-prolilo-NG-kar- boksy-L-argininoaldehyd, zawierajace wrazliwa na kwasy grupe ochronna przy koncowej grupie aminowej lub grupe NG-karboksylowa, traktuje sie 1—12 N kwasem siarkowym, w ilosci 1—12 rów- 35 nowazników, po czym wyodrebnia sie otrzymany wolny siarczan trójpeptydoaldehydu. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie korzystnie 8—12 równowazników 4—6 N kwasu siarkowego. 40 , 3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze stosuje sie zwlaszcza 10 równowazników 5 N kwa¬ su siarkowego. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek wyjsciowy, w którym wrazli- 45 wa na kwas grupe ochronna stanowi grupa III- -rzed., alkoksykarbonylowa, korzystnie grupa III- -rzed. butylotosykarbonylowa. zakl. Graf. Badom—1835/86 a5+20egz.A4 GMfelMtl PL PL PL
Claims (4)
1.Zastrzezenia'patentowe 1. Sposób wytwarzania siarczanu D-fenyloalany- lo-L-prolilo-L-argininoaldehydu, znamienny tym, ze pólsiarczan D-fenyloalanylo-L-prolilo-L-argini- 30 noaldehydu lub D-fenyloalanylo-L-prolilo-NG-kar- boksy-L-argininoaldehyd, zawierajace wrazliwa na kwasy grupe ochronna przy koncowej grupie aminowej lub grupe NG-karboksylowa, traktuje sie 1—12 N kwasem siarkowym, w ilosci 1—12 rów- 35 nowazników, po czym wyodrebnia sie otrzymany wolny siarczan trójpeptydoaldehydu.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie korzystnie 8—12 równowazników 4—6 3. N kwasu siarkowego. 40 ,
3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze stosuje sie zwlaszcza 10 równowazników 5 N kwa¬ su siarkowego.
4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek wyjsciowy, w którym wrazli- 45 wa na kwas grupe ochronna stanowi grupa III- -rzed., alkoksykarbonylowa, korzystnie grupa III- -rzed. butylotosykarbonylowa. zakl. Graf. Badom—1835/86 a5+20egz.A4 GMfelMtl PL PL PL
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU8170A HU184368B (en) | 1981-01-13 | 1981-01-13 | Process for preparing d-phenyl-alanyl-l-propyl-l-arginine-ald ehyde-shulphate |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL234696A1 PL234696A1 (pl) | 1982-09-13 |
| PL133451B1 true PL133451B1 (en) | 1985-06-29 |
Family
ID=10947750
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1982234696A PL133451B1 (en) | 1981-01-13 | 1982-01-12 | Process for preparing sulfate of d-phenylalanyl-l-prolyl-l-argininaldehyde |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4399065A (pl) |
| JP (1) | JPS57181046A (pl) |
| AT (1) | AT383352B (pl) |
| AU (1) | AU544492B2 (pl) |
| BE (1) | BE891708A (pl) |
| CA (1) | CA1182111A (pl) |
| CH (1) | CH649305A5 (pl) |
| DE (1) | DE3200812C2 (pl) |
| DK (1) | DK151341C (pl) |
| ES (1) | ES8301205A1 (pl) |
| FI (1) | FI74024C (pl) |
| FR (1) | FR2497799B1 (pl) |
| GB (1) | GB2091270B (pl) |
| HU (1) | HU184368B (pl) |
| IL (1) | IL64761A (pl) |
| IT (1) | IT1210842B (pl) |
| MX (1) | MX156383A (pl) |
| NL (1) | NL8200105A (pl) |
| NO (1) | NO158021C (pl) |
| PL (1) | PL133451B1 (pl) |
| PT (1) | PT74268B (pl) |
| SE (1) | SE453509B (pl) |
| SU (1) | SU1442078A3 (pl) |
Families Citing this family (64)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU184368B (en) * | 1981-01-13 | 1984-08-28 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for preparing d-phenyl-alanyl-l-propyl-l-arginine-ald ehyde-shulphate |
| EP0118223A1 (en) * | 1983-02-07 | 1984-09-12 | Aktiebolaget Hässle | Enzyme inhibitors |
| DE3481913D1 (de) * | 1983-04-27 | 1990-05-17 | Ici America Inc | Prolin-derivate. |
| HU192646B (en) * | 1984-12-21 | 1987-06-29 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for preparing new n-alkyl-peptide aldehydes |
| DE3505555A1 (de) * | 1985-02-18 | 1986-09-11 | Behringwerke Ag, 3550 Marburg | Neue oligopeptidylargininolderivate und deren homologe, verfahren zu deren herstellung, deren verwendung und diese enthaltende mittel |
| DE3606480A1 (de) * | 1986-02-28 | 1987-09-03 | Behringwerke Ag | Oligopeptidylnitrilderivate, diese enthaltende mittel, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| US5023236A (en) * | 1988-04-07 | 1991-06-11 | Corvas, Inc. | Factor VII/VIIA active site inhibitors |
| US5332726A (en) * | 1989-09-29 | 1994-07-26 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Antithrombotic peptides and pseudopeptides |
| US5064814A (en) * | 1990-04-05 | 1991-11-12 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Anti-thrombotic peptide and pseudopeptide derivatives |
| GB2244994B (en) * | 1990-06-12 | 1994-01-19 | Richter Gedeon Vegyeszet | Improved process for the preparation of tripeptide aldehydes |
| US5430023A (en) * | 1990-09-28 | 1995-07-04 | Eli Lilly And Company | Tripeptide antithrombotic agents |
| CA2075154A1 (en) * | 1991-08-06 | 1993-02-07 | Neelakantan Balasubramanian | Peptide aldehydes as antithrombotic agents |
| US5250660A (en) * | 1991-11-12 | 1993-10-05 | Eli Lilly And Company | Peptide purification process |
| US5416093A (en) * | 1991-11-12 | 1995-05-16 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
| US5252566A (en) * | 1991-11-12 | 1993-10-12 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
| US5492895A (en) * | 1992-02-14 | 1996-02-20 | Corvas International, Inc. | Inhibitors of thrombosis |
| AU663169B2 (en) * | 1992-03-04 | 1995-09-28 | Gyogyszerkutato Intezet Kft | New anticoagulant peptide derivatives and pharmaceutical compositions containing the same as well as a process for the preparation thereof |
| EP0583534B1 (en) * | 1992-08-14 | 1997-03-05 | The Procter & Gamble Company | Liquid detergents containing a peptide aldehyde |
| US5576283A (en) * | 1992-08-14 | 1996-11-19 | The Procter & Gamble Company | Liquid detergents containing a peptide aldehyde |
| US5582762A (en) * | 1992-08-14 | 1996-12-10 | The Procter & Gamble Company | Liquid detergents containing a peptide trifluoromethyl ketone |
| US5371072A (en) * | 1992-10-16 | 1994-12-06 | Corvas International, Inc. | Asp-Pro-Arg α-keto-amide enzyme inhibitors |
| IL108031A0 (en) * | 1992-12-22 | 1994-04-12 | Procter & Gamble | Difluoro pentapeptide derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| US5707966A (en) * | 1994-03-04 | 1998-01-13 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
| US5885967A (en) * | 1994-03-04 | 1999-03-23 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
| US5488037A (en) * | 1994-03-04 | 1996-01-30 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
| US5436229A (en) * | 1994-03-04 | 1995-07-25 | Eli Lilly And Company | Bisulfite adducts of arginine aldehydes |
| US5484772A (en) * | 1994-03-04 | 1996-01-16 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
| CA2143533A1 (en) * | 1994-03-04 | 1995-09-05 | Kenneth D. Kurz | Antithrombotic agents |
| US5726159A (en) * | 1994-03-04 | 1998-03-10 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
| ZA951618B (en) * | 1994-03-04 | 1996-08-27 | Lilly Co Eli | Antithrombotic agents |
| US5439888A (en) * | 1994-03-04 | 1995-08-08 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
| US5602101A (en) * | 1994-03-04 | 1997-02-11 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
| US5705487A (en) * | 1994-03-04 | 1998-01-06 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
| US5932733A (en) * | 1994-06-17 | 1999-08-03 | Corvas International, Inc. | 3-amino-2-oxo-1-piperidineacetic derivatives containing an arginine mimic as enzyme inhibitors |
| US5656645A (en) * | 1994-12-13 | 1997-08-12 | Corvas International, Inc. | Aromatic heterocyclic derivatives as enzyme inhibitors |
| US5658930A (en) * | 1994-12-13 | 1997-08-19 | Corvas International, Inc. | Aromatic heterocyclic derivatives as enzyme inhibitors |
| US5914319A (en) * | 1995-02-27 | 1999-06-22 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
| US5710130A (en) * | 1995-02-27 | 1998-01-20 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
| US6046169A (en) * | 1995-06-07 | 2000-04-04 | Cor Therapeutics, Inc. | Inhibitors of factor XA |
| US5721214A (en) * | 1995-06-07 | 1998-02-24 | Cor Therapeutics, Inc. | Inhibitors of factor Xa |
| US5919765A (en) * | 1995-06-07 | 1999-07-06 | Cor Therapeutics, Inc. | Inhibitors of factor XA |
| US6022861A (en) * | 1995-06-07 | 2000-02-08 | Cor Therapeutics, Inc. | Ketoheterocyclic inhibitors of factor Xa |
| US6069130A (en) | 1995-06-07 | 2000-05-30 | Cor Therapeutics, Inc. | Ketoheterocyclic inhibitors of factor Xa |
| US6069232A (en) * | 1995-10-02 | 2000-05-30 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Polyfluoroalkyl tryptophan tripeptide thrombin inhibitors |
| DE19605039A1 (de) | 1996-02-12 | 1997-08-14 | Hoechst Ag | Verfahren zur Herstellung von Oligopeptid-Aldehyden |
| US5739354A (en) * | 1996-03-26 | 1998-04-14 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Process for the preparation of N-methyl-D-phenylalanyl-N- 1- 3- (aminoiminomethyl)amino!propyl!-3,3-difluoro-2-oxohexyl!-L-prolinamide |
| US6245743B1 (en) | 1996-06-05 | 2001-06-12 | Cor Therapeutics, Inc. | Inhibitors of factor Xa |
| IT1283467B1 (it) * | 1996-07-19 | 1998-04-21 | Menarini Farma Ind | Derivati di cicloalcani 1,2 sostituiti come inibitori della trombina, procedimento per la loro preparazione e loro impiego in formulazioni |
| BR9712111A (pt) * | 1996-09-24 | 1999-08-31 | Procter & Gamble | Detergentes líquidos contendo enzima proteolítica e inibidores da protease. |
| US6165966A (en) * | 1996-09-24 | 2000-12-26 | The Procter & Gamble Company | Liquid detergents containing proteolytic enzyme and protease inhibitors |
| CN1238003A (zh) | 1996-09-24 | 1999-12-08 | 普罗格特-甘布尔公司 | 含有蛋白酶和蛋白酶抑制剂的液体洗衣洗涤剂组合物 |
| US7090455B2 (en) * | 1998-11-13 | 2006-08-15 | Pneutools, Incorporated | Stacked assembly of roofing caps |
| EP2224949B1 (en) * | 2007-11-30 | 2012-10-17 | University of Debrecen | Use of urokinase type plasminogen activator inhibitors for the treatment of corneal disorders |
| EP2343310A1 (en) * | 2010-01-08 | 2011-07-13 | Novozymes A/S | Serine hydrolase formulation |
| KR101956895B1 (ko) | 2011-07-01 | 2019-03-12 | 노보자임스 에이/에스 | 안정화된 서브틸리신 조성물 |
| CN106471110A (zh) | 2014-07-03 | 2017-03-01 | 诺维信公司 | 改进的非蛋白酶类酶稳定化 |
| DE102015208655A1 (de) | 2015-05-11 | 2016-11-17 | Henkel Ag & Co. Kgaa | Enzymstabilisatoren |
| DE102015210828A1 (de) | 2015-06-12 | 2016-12-15 | Henkel Ag & Co. Kgaa | Phosphatfreies flüssiges Geschirrspülmittel |
| DE102016209406A1 (de) | 2016-05-31 | 2017-11-30 | Henkel Ag & Co. Kgaa | Stabilisierte Enzym-haltige Wasch- und Reinigungsmittel |
| DE102017219993A1 (de) | 2017-11-09 | 2019-05-09 | Henkel Ag & Co. Kgaa | Enzymhaltiges Wasch- oder Reinigungsmittel |
| DE102018129277A1 (de) | 2018-11-21 | 2020-05-28 | Henkel Ag & Co. Kgaa | Mehrkomponenten Wasch- oder Reinigungsmittel enthaltend eine Chinon-Oxidoreduktase |
| JP2022538360A (ja) | 2019-07-01 | 2022-09-01 | ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピア | 酵素を安定化するためのペプチドアセタール |
| EP3770237A1 (de) | 2019-07-22 | 2021-01-27 | Henkel AG & Co. KGaA | Wasch- und reinigungsmittel mit verbesserter enzym-stabilität |
| BR112023005128A2 (pt) | 2020-09-22 | 2023-04-25 | Basf Se | Composição, composição de detergente, método para prover uma composição de detergente com estabilidade e/ou desempenho de lavagem melhorados, e, uso de uma composição |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3826793A (en) * | 1968-10-21 | 1974-07-30 | Bofors Ab | Anticoagulant peptides related to fibrino peptides |
| HU169870B (pl) * | 1974-06-14 | 1977-02-28 | ||
| HU177098B (en) * | 1979-01-04 | 1981-07-28 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for producing new peptidyl-n-carboxy-l-arginin-a |
| HU184368B (en) * | 1981-01-13 | 1984-08-28 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for preparing d-phenyl-alanyl-l-propyl-l-arginine-ald ehyde-shulphate |
-
1981
- 1981-01-13 HU HU8170A patent/HU184368B/hu not_active IP Right Cessation
-
1982
- 1982-01-05 US US06/337,288 patent/US4399065A/en not_active Expired - Lifetime
- 1982-01-07 BE BE1/10391A patent/BE891708A/fr not_active IP Right Cessation
- 1982-01-12 SE SE8200135A patent/SE453509B/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-01-12 FR FR8200361A patent/FR2497799B1/fr not_active Expired
- 1982-01-12 IT IT8219074A patent/IT1210842B/it active
- 1982-01-12 GB GB8200800A patent/GB2091270B/en not_active Expired
- 1982-01-12 ES ES508637A patent/ES8301205A1/es not_active Expired
- 1982-01-12 AU AU79446/82A patent/AU544492B2/en not_active Ceased
- 1982-01-12 MX MX190944A patent/MX156383A/es unknown
- 1982-01-12 DK DK009382A patent/DK151341C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-01-12 FI FI820086A patent/FI74024C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-01-12 PT PT74268A patent/PT74268B/pt not_active IP Right Cessation
- 1982-01-12 IL IL64761A patent/IL64761A/xx not_active IP Right Cessation
- 1982-01-12 PL PL1982234696A patent/PL133451B1/pl unknown
- 1982-01-12 CA CA000393981A patent/CA1182111A/en not_active Expired
- 1982-01-12 NO NO820083A patent/NO158021C/no unknown
- 1982-01-12 CH CH148/82A patent/CH649305A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-01-13 DE DE3200812A patent/DE3200812C2/de not_active Expired
- 1982-01-13 JP JP57002886A patent/JPS57181046A/ja active Granted
- 1982-01-13 NL NL8200105A patent/NL8200105A/nl not_active Application Discontinuation
- 1982-01-13 SU SU823374350A patent/SU1442078A3/ru active
- 1982-01-13 AT AT0009782A patent/AT383352B/de not_active IP Right Cessation
-
1983
- 1983-04-14 US US06/484,888 patent/US4478745A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL133451B1 (en) | Process for preparing sulfate of d-phenylalanyl-l-prolyl-l-argininaldehyde | |
| EP1583526B1 (de) | Acylierte 4-amidino- und 4-guanidinobenzylaminen zur inhibierung von plasmakallikrein | |
| US5627283A (en) | Amidinophenylalanine derivatives, a process for the preparation thereof, use thereof and agents containing these as anticoagulants | |
| JPH05504775A (ja) | トロンビンの阻害剤および基質 | |
| US4461724A (en) | Peptide compounds, a process for manufacturing them, pharmaceutical compositions containing them, and methods for treating ulcer and thrombus with them | |
| PT93245B (pt) | Processo para a preparacao de novos derivados de glicina e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| JPS5951936B2 (ja) | ペプチジル−ｎｇ−カルボキシ−アルギニンアルデヒド誘導体 | |
| MX2015002848A (es) | Compuesto novedoso con efectos de trombolisis, depuracion de radical libre y direccionamiento de trombo asi como su metodo de preparacion y uso. | |
| GB2085444A (en) | Novel Anticoagulant agmatine derivatives and process for the preparation thereof | |
| JPH0364514B2 (pl) | ||
| HU205950B (en) | Process for producing new renin-inhibiting peptides and pharmaceutical compositions containing them | |
| US5183804A (en) | Polypeptide comprising repeated cell-adhesive core sequences | |
| US4665053A (en) | Peptide derivatives, the preparation and their use as elastase inhibitors | |
| US5236903A (en) | Polypeptide comprising repeated cell-adhesive core sequences | |
| US3472832A (en) | Peptides related to caerulein | |
| EP0526192A2 (en) | Hexapeptide | |
| EP0044451A1 (en) | Novel pentapeptides, processes for their production, pharmaceutical compositions comprising said pentapeptides and their use | |
| EP0269389A2 (en) | Peptides | |
| US4339440A (en) | Enkephalin analogs and a process for the preparation thereof | |
| JP6853840B2 (ja) | ペプチド及び関連化合物の経皮送達システム | |
| JP2617700B2 (ja) | 細胞接着活性コア配列の繰り返し構造からなるポリペプチド | |
| AU2002331654B2 (en) | Peptide arginals and methods for treating disseminated intravascular coagulation | |
| JP2021001195A (ja) | ペプチド及び関連化合物の経皮送達システム | |
| HU200475B (en) | Process for producing renin-inhibiting peptides and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| NO122126B (pl) |