DE3200812C2 - D-Phenylalanyl-L-prolyl-L-arginin-aldehyd-sulfat, Verfahren zu seiner Herstellung und diese Verbindung enthaltende Arzneimittel - Google Patents
D-Phenylalanyl-L-prolyl-L-arginin-aldehyd-sulfat, Verfahren zu seiner Herstellung und diese Verbindung enthaltende ArzneimittelInfo
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Abstract
Gegenstand der Erfindung ist D-Phenylalanyl-L-prolyl-L-arginin-aldehyd-sulfat. Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung, bei welchem vom Hemisulfat oder N ↑G-Carboxyderivat des an seiner endständigen Aminogruppe eine säureempfindliche Schutzgruppe aufweisenden D-Phenylalanyl-L-prolyl-L-arginin-aldehydes ausgehend die säureempfindliche Schutzgruppe der endständigen Aminogruppe und gegebenenfalls die N ↑G-Carb oxygruppe mit dem 1- bis 12fachen der äquivalenten Menge von wäßriger n bis 12 n Schwefelsäure entfernt und dann das erhaltene freie Tripeptid-aldehyd-sulfat D-Phenylalanyl-L-prolyl-L-arginin-aldehyd-sulfat abgetrennt wird. Ferner sind Gegenstand der Erfindung diese Verbindung enthaltende Arzneimittel mit blutgerinnungshemmender Wirkung.
Description
Die Erfindung betrifft das auch in wäßriger Lösung eine hohe Stabilität aufweisende neue D-Phenylalanyl-L-prolyl-L-arginin-aldehyd-sulfat,
ein Verfahren zu seiner Herstellung und diese Verbindung enthaltende Arzneimittel
mit biutgcrinnungshernmender Wirkung.
Es ist bekannt, daß bei der Antikoagulanttherapie gegenwärtig Heparin und Polyanionen mit ähnlicher
Struktur (Heparinoide) sowie Cumarinderivate eingesetzt werden. Diesen Verbindungen ist gemeinsam, daß sie
die zur Blutgerinnung führenden proteolytischen Reaktionen nicht direkt hemmen. Das Heparin beschleunigt als
Katalysator die Hemmungsreaktion des einen Plasmainhibitors, des Antithrombins-III, und die der Enzyme des
Gerinnungsvorganges, in erster Linie des Thrombins. Die Cumarinderivate hingegen verzögern die Biosynthese
der >>-(Carboxy)-gIutaminsäure [GIa] enthaltenden Eiweiße. An der Blutgerinnung nehmen 4 Eiweiße von
solchem Typ teil, zum Beispiel das Prothrombin. Die /-(Carboxy)-glutaminsäureteile nicht oder in nicht ausreichender
Zahl enthaltenden Blutgerinnungsfaktoren sind inaktiv, sie nehmen am Blutgerinnungsvorgang nicht
tail. Es ist zu bemerken, daß die Synthesehemmung allgemein gültig ist, also zum Beispiel einer der natürlichen
Inhibitoren des Gerinnungsvorganges, das sogenannte C-Eiweiß (oder XIV-Faktor) auch in inaktiver Form in
Gegenwart von Cumarinderivaten synthetisiert wird, was nicht mehr vorteilhaft ist Charakteristisch ist auch,
daß das Heparin vor allem für intravenöse Infusionen verwendet wird, dagegen peroral praktisch wirkungslos
ist, während die Cumarinderivate nur peroral verabreicht werden können. Die Wirkung des Heparines tritt kurz.
nach der Verabreichung ein, die der Cumarinderivate, da sie Syntheseinhibitoren sind, erst nach 24 bis 36
Stunden.
Weiterhin ist es bekannt, daß einige Tripeptid-aldehyde ebenfalls eine Antikoagulantwirkung haben und vom |1
Obigen abweichend unmittelbar auf das Thrombin wirken, wobei sie dessen proteolytische Reaktionen auch in |;
Abwesenheit von Antithrombin-lII hemmen. Das ist zum Beispiel beim in der HU-PS 1 69 870 beschriebenem §
D-Phenylalanyl-L-prolyl-L-arginin-aldehyd-acetat der Fall. Ein Thrombin-Inhibitor mit ähnlich großer Wirkung
ist der in der BE-PS 8 80 844 beschriebene D-Phenylalanyl-L-prolyl-NG-carboxy-L-arginin-aldehyd.
Nach eigenen Beobachtungen ist die Antithrombin-Aktivität der Salze der obigen synthetischen Arginin-pcp- ι
tid-aldehyde, besonders der eine freie endständige Aminogruppe aufweisenden Verbindungen, zum Beispiel des I
beschriebenen D-Phenylalanyi-L-prolyl-L-arginin-aldehyd-acetates und des D-Phenylalanyl-L-prolyl-L-argininaldehyd-hydrochlorides,
unterschiedlich und beim Stehen in wäßriger Lösung nimmt sie schnell ab, was die
therapeutische Verwendung unmöglich macht. Die NG-Carboxyderivate der freien Tripeptid-aldehyde, zum
Beispiel der D-PhenyIalanyl-L-prolyI-NG-carboxy-L-arginin-aldehyd, bewahren zwar in wäßrigen Pufferlösungen
20 bis 24 Stunden lang ihre Aktivität, aber nach einigen Tagen kann schon eine beträchtliche Aktivitätsabnahme
beobachtet werden und nach einigen Monaten läßt seine ursprüngliche Wirksamkeit auru im festen \
Zustand nach. ΐ
Bekannte Verfahren mit dem Versuch der Herstellung eines S'ilfates von D-Phenylalanyl-L-prolyl-L-arginin- \
aldehyd.wie
A) die Acidolyse der tert.-Butyloxycarbonylgruppe mit in Essigsäure gelöster Schwefelsäure (Beyerman und
Mitarbeiter: Peptides 1970[Red.: H. Nesvadba], North Holland, Amsterdam, 1973, Seite 138),
B) die direkte Überführung des Carbaminsäurederivates D-PhenylalanyI-L-prolyl-NG-carboxy-L-arginin-aldehyd
gemäß der BE-PS 8 80 844 mit Schwefelsäure in ein freies Tripeptid-aldehyd-sulfat und
C) die Umsetzung von anderen Salzen des freien Tripeptid-aldehydes, zum Beispiel des D-Phenylalanyl-L-prolyl-L-arginin-aldehyd-acetates
nach der HU-PS 1 69 870 mit einem Ionensustauscherharz oder Schwefel- \
säure zu einem schwefelsauren Salz. "
hatten keinen Erfolg. Die durch die Verfahren A) bis C) erhaltenen Produkte waren nämlich nach den dünnschichtchromatögraphischen
Untersuchungen nicht einheitlich und/oder hatten in wäßriger Lösung keine ausreichende
Stabilität.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, unter Behebung der Nachteile des Standes der Technik ein vom
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, unter Behebung der Nachteile des Standes der Technik ein vom
Bisherigen abweichend auch in wäßriger Lösung stabiles neues Salz des D-Phenylalanyl-L-prolyl-L-arginin-al- |
dehydes, ein Verfahren zur Herstellung desselben und diese Verbindung enthaltende Arzneimittel mit blutgerinnungshemmender
Wirkung zu schaffen.
32 OO 812
Das Obige wurde überraschenderweise durch die Erfindung erreicht
Es wurde nämlich überraschenderweise festgestellt, daß D-Phenylalanyl-L-prolyl-L-arginin-aldehyd-sulfat
auch in wäßriger Lösung eine hohe Stabilität aufweist.
Gegenstand der Erfindung ist daher D-Phenylalanyl-L-prolyl-L-arginin-aldehyd-sulfat
Ferner betrifft die Erfindung ein neues Verfahren zur Herstellung von D-Phenylalanyl-L-prolyl-L-arginin-aldehyd-sulfat,
welches darin besteht, daß man vom Hemisulfat oder NG-Carboxyderivat des an seiüer endständigen
Aminogruppe eine tert-Alkoxycarbonylgruppe aufweisenden D-Phenylalanyl-L-prolyl-L-arginin-aldehydes
ausgehend die Schutzgruppe der endständigen Aminogruppe und gegebenenfalls die NG-Carboxygruppe durch
Umsetzung mit dem 1 bis 12fachen der äquivalenten Menge von wäßriger η bis 12 η Schwefelsäure bei 40ois
600C abspaltet und das erhaltene freie D-Phenylalanyl-L-prolyl-L-arginin-aldehyd-sulfat abtrennt
Vorzugsweise wird bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens als. Schutzgruppe an der endständigen
Aminogruppe des Ausgangsstoffes die tert-Butoxycarbonylgruppe eingesetzt
Das erfindungsgemäße Verfahren kann in der Weise durchgeführt werden, daß von einem an seiner endständigen
Aminogruppen geschützten D-Phenylalanyl-L-prolyl-L-arginin-aldehyd-hemisulfat ausgegangen wird, welches
in der Weise hergestellt worden ist daß an seiner Guan!dinogruppe durch eine Benzyloxycarbonylgruppe
geschütztes L-Arginin-lactam mit tert-Butoxycarbonyl-D-phenylalanyl-L-prolin kondensiert wird, das erhaltene
geschützte Tripeptidlactam tert-Butyloxycarbonyl-D-phenyl-alanyl-L-prolyl-NG-benzyloxycarbonyl-L-argininlactam
reduziert wird und die Benzyloxycarbonylgruppe an der Guanidinogruppe des erhaltenen geschümen
Tripeptidaldehyds tert-Butyloxycarbonyl-D-phenyialalyl-L-prolyl-NG-benzyloxycarbonyl-L-arginin-aldehyd in
Gegenwart eine* äquivalenten Menge Schwefelsäure in 30 bis 40% Wasser enthakendem Ethanol oder Tetrahydrofuran
hydriert wird. Dieses an seiner endständigen Aminogruppe gesc.hützte Tripeptid-aldehyd-hemisulfat
wird vorzugsweise in 8 bis 12 Äquivalenten, insbesondere 10 Äquivalenten, von 4 in bis 6 n, vorzugsweise 5 n,
Schwefelsäure gelöst und 20 bis 40 Minuten, insbesondere 30 Minuten, auf eine Temperatur von 40 bis 60°C,
insbesondere 500C gehalten, worauf die Lösung mit Calciumcarbonat neutralisiert und filtriert wird. Sie wird in
zweckmäßiger Weise lyophilisiert
Das so hergestellte Produkt kann gegebenenfalls 4 bis 6 Gew.-°/o Calciumsulfat enthalten, was allerdings seine
biologische Wirkung beziehungsweise seine pharmazeutische Anwendung nicht bc-einflußt.
Ferner sind Gegenstand der Erfindung Arzneimittel mit blutgerinnungshemmender Wirkung, weiche die
erfindungsgemäße Verbindung als Wirkstoff, zweckmäßig zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch
üblichen Konfektionierungsmittel(n), enthalten.
Das erfindunj, gemäße D-Phenylalanyl-L-prolyl-L-arginin-aldehyd-suIfat hat nämlich eine überlegene blutgerinnungshemmende
Wirkung.
Daß die Stabilität der verschiedenen Salze des D-Phenyl-alanyl-L-prolyl-L-arginin-aldehydes in wäßriger
Lösung, zum Beispiel in physiologischer Kochsalzlösung, sehr unterschiedlich ist, wurde durch Versuche nachgewiesen.
Bei eigenen Untersuchungen wurden die Peptide in einer Konzentration von 10 mg/cm3 gelöst, und die
Änderung der Antithrombin-Aktivkät der gelösten Stoffe 180 Tage lang beobachtet. Die Lösungen wurden bei
einer Temperatur von 5°C gelagert. Die Aktivitätswerte wurden in einem System, das aus folgenden Bestandteilen
bestand, festgestellt:
0,2 cm3 0,5%-iges Rinderfibrinogen in einer 0,9%-igen Kochsalzlösung,
0,1 cm3 Tris-fhydroxymethylJ-aminomethanhydrochlorid/Salzsäure-Puffer (pH-Wert = 7,2), v/eicher die Peptidlösung
enthielt, und
0,1 cm1 menschliches Thrombin [US Standard Human Thrombin (NIH, Bethesda, Maryland, USA)], 10 Einheiten/cm3
Lösung.
Die in einem »Schnither-Gross Coagulometer« bestimmte Gerinnungszeit des Systems betrug ohne Peptid
15 s. Die Aktivität des Tripeptid-aldehyd-salzes wurde mit 100 bewertet, wenn bei einer 3.5 χ 10- 7 m Reaktionsgemischendkonzentration
(bei 0,175 μg Tripeptid-aldehyd-sulfat/cm3 Reaktionsgemisch) eine 5fache relative
Gerinnungszeit erreicht wurde.
Die Ergebnisse der Untersuchungen sind in der folgenden Tabelle 1 zusammengesi eilt.
Änderung der Antithrombin-Aktivität von Tripeptid-aldehyd-derivaten
in physiologischer Kochsalzlösung
Pcptid-aldchyd-derivat·1)
Relative Aktivität13) nach
0 5 10 15 20 40 90
Tag Tagen Tagen Tagen Tagen Tagen Tagen
D-Phenylalanyl-L-prolyl-L-arginin-aldehyd-sulfat
|D-Phe-Pro-Arg-H · H2SO4)C)
[erfindungsgemäße Verbindung]
D-Phenylalanyl-L-proIyl-L-arginin-aldehyd-diacetat (D-Phe-Pro-Arg-H · 2CH3COOH)O
D-Phenylalanyl-L-proIyl-L-arginin-aldehyd-diacetat (D-Phe-Pro-Arg-H · 2CH3COOH)O
[Vergleichssübstanz]
100 100 100 100 100 100
100
70 | 60 | 40 | 40 | 40 | 35 | 30 |
bis | bis | bis | bis | bis | bis | bis |
50 | 40 | 30 | 30 | 30 | 25 | 20 |
90 | 90 | 80 | 70 | 60 | 50 | 40 |
bis | bis | bis | bis | bis | bis | bis |
60 | 60 | 50 | 40 | 40 | 30 | 30 |
Tabelle I (Fortsetzung)
Peptid-aldehyd-derivata) Relative Aktivität11) nach
0 5 10 15 20 40 90
Tag Tagen Tagen Tagen Tagen Tagen Tagen
D-Phenylalanyl-L-proIyl-L-arginin-aldehyd-dihydrochiorid
{D-Phe-Pro-Arg-H 2 HCI|")
io [ Vergleichssubstanz]
D-Phenylalanyi-L-prolyI-NG-carboxy-L-arginin-aldehyd 100 80 60 50 30 25 20
{D-Phe-Pro-Arg[COOH]-H}0
[Vergleichssubstanz]
]5 a) Die Abkürzungen (auch an anderen Stellen) entsprechen dem Fachschrifttum (zum Beispiel J. Biol. Chem, 247, [1972],
977) sowie Z steht für einen Benzyloxycarbonylrest, Arg[COOH] bedeutet einen Ns-Carboxy-L-argininrest und Arg[Z]
stellt einen NG-BenzyIoxycarbonyl-L-argininrest dar.
b) Die Antithrombin-Aktivität ist 100, wenn der Peptid-aldehyd in einer 3,5 χ 10~' m Reaktionsgemischenilkonzenlration
eine 5fache relative Gerinnungszeit hervorruft.
c) Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestelltes Produkt.
d) Ein durch Hydrieren von Benzyloxycarbonyl-D-phenylalanyl-L-proIyl-W^-benzyloxycarbonyl-L-r^nin-aldehyd JZ-D-Phe-Pro-Arg[Z]-Hf
in Gegenwart einer äquivalenten Saizsäuremenge hergestelltes Produkt.
e) Nach der HU-PS 1 69 870 hergestelltes Vrodukt. Ähnlich wie beim Acetat ändert sich die Antithrombin-Aklivilät des
entsprechenden Citrates, Tartrates und p-Tcluolsulfonates [Tosylates).
f) Wie in der BE-PS 8 80 844 beschrieben hergestelltes Produkt
25
25
Aus der obigen Tabelle 1 geht hervor, daß während die anfängliche Aktivität des D-Phenylalanyl-L-prolyl-L-arginin-aldehyd-dihydrochlorides
in physiologischer Kochsalzlösung nach 5 Tagen und die Aktivität von D-Phenyl-alanyl-L-prolyl-L-arginin-aldehyd-diacetat
und des entsprechenden Citrates, Tartrates und p-ToIuolsuIfonates
schon nach einigen Tagen abzunehmen begann (ähnliche Eigenschaften weist auch das NG-£arboxyderivat
D-Phenylalanyl-L-prolyl-N^carboxy-L-arginin-aldehyd auf), das erfindungsgemäße D-Phenylalanyl-L-prolyl-L-arginin-aldehyd-suIfat
auch noch nach 90 Tagen seine Antithrombin-Aktivität bewahrte. In verlängerten
Stabiliiätsuntersuchungen erwies sich das D-Phenylalanyl-L-prolyl-L-arginin-aldehyd-sultat selbst nach 180 Tagen
in wäßriger Lösung noch als stabil und auch in festem Zustand verlor es über 6 Monate hinweg nichts von
seiner Aktivität.
Die Antithrombin-Aktivität der obigen Tripeptid-aldehyd-salze sowie des Carbaminsäurederivates D-Phenyla!any!-L-pro!y!-NG-carbQxy-L-arginiri-aldehyd
und von Heparin wurde auch an menschlichem Plasma, welches den biologischen Bedingungen besser entspricht, im folgenden System untersucht:
0.2 cm3 Humancitratplasma.
0,1 cm5 iris-ihydroxymethylJ-aminomethanhydrochlorid/Salzsäure-Puffer (pH-Wert = 7,2), welcher auch die
0,1 cm5 iris-ihydroxymethylJ-aminomethanhydrochlorid/Salzsäure-Puffer (pH-Wert = 7,2), welcher auch die
Peptidlösung enthielt, und
0,1 cm3 menschliches Thrombin [US Standard Human Thrombin (NIH, Bethesda, Maryland, USA)], 10 Einhciten/cm3
Lösung.
Die Gerinnungszeit des Systemes wurde ohne Peptid in einem 15 s »Schnither-Gross Coagulomcter« bestimmt.
Tabelle II
Antithrombin-Aktivität von Tripeptid-aldehyd-derivaten bei Humanplasma
Antithrombin-Aktivität von Tripeptid-aldehyd-derivaten bei Humanplasma
Peptid-aidehyd-derivat Zur doppelten Verlängerung der Relative
Gerinnungszeit notwendige Peptid- Aktivität menge in einer Reaktionsgemisch-Konzentration
von μg/cm)
unmittelbar nach dem Lösen
des Peptides
D-Phenylalanyl-L-prolyl-L-arginin-aldehyd-sulfat 0,020 100
eo JD-Phe-Pro-Arg-H · H2SO4)
[erfindungsgemäße Verbindung]
D-Phenylalanyl-L-prolyl-N°-carboxv-L-arginin-aldehyd 0,042 48
D-Phenylalanyl-L-prolyl-N°-carboxv-L-arginin-aldehyd 0,042 48
{D-Phe-Pro-Arg[COOH]-H} [Vergleichssubstanz]
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Tabelle II (Fortsetzung) Pcptid-aklchyd-derival
Zur doppelten Verlängerung der Relative
Gerinnungszeit notwendige Peptid- Aktivität
menge in einer Reaktionsgemisch-Konzeniraiion von jig/cm1
unmittelbar nach dem Lösen
des Peptides
Gerinnungszeit notwendige Peptid- Aktivität
menge in einer Reaktionsgemisch-Konzeniraiion von jig/cm1
unmittelbar nach dem Lösen
des Peptides
D-Phenylalanyl-L-prolyl-L-arginin-aldehyd-diacetat 0,065 bis 0,140
(D-Phc-Pro-Arg-H ■ 2CH3COOHl
[Vergleichssubstanz]
D-Phenylalanyl-L-prolyl-L-arginin-aldehyd-dihydrochlorid 0,060 bis 0,130
D-Phenylalanyl-L-prolyl-L-arginin-aldehyd-dihydrochlorid 0,060 bis 0,130
{D-Phe-Pro-Arg-H · 2 HC1}
[Vcrglcichssubstanz]
Heparin«) 0,105
[Vcrglcichssubstanz]
Heparin«) 0,105
[Vcrgleichssubstanz]
31 bis 14 ίο 33 bis 15
19
19
im ί lande! crhä!i!ichcs{!32,2 E-'mg, US.Ph.XVH.) Hepa!
mn
Aus der obigen Tabelle II geht hervor, daß die zur doppelten Verlängerung der Blindversuchs- beziehungsweise
Kontrollgerinnungszeit notwendige Peptidmenge bei D-Phenylalanyl-L-prolyl-L-arginin-aldehyd-diacetat
und D-Phenylalanyl-L-prolyl-L-arginin-aldehyd-dihydrochlorid von den Chargen abhängt und dabei das
Mehrfache und auch bei D-Phenylalanyl-L-prolyl-W^-carboxy-L-arginin-aldehyd noch das Doppelte der dazu
erforderlichen Menge von D-Phenylalanyl-L-prolyl-L-arginin-aldehyd-sulfat beträgt sowie die zur doppelten
Verlängerung der Blindversuchs- beziehungsweise Kontrollgerinnungszeit erforderliche Menge von Heparin
mehr als das 5fache der dazu erforderlichen Menge von D-Phenylalanyl-L-prolyl-L-arginin-aldehyd-sulfat ist.
Die Ergebnisse der Untersuchung der bereits oben untersuchten Trip^ptid-aldehyd-derivate und von Heparin
in vivo sind in der folgenden Tabelle III zusammengestellt.
Untersuchung in vivo
Zur Erzielung einer therapeutischen Wirkung11) notwendige Dosis
Pcplid-aldchyd-derival
Intravenöse Infusion
in mg/kg/Stunde
Kaninchen Hund
in mg/kg/Stunde
Kaninchen Hund
Perorale Verabreichung
in mg/kg
in mg/kg
Kaninchen riünu
wirkungslos wirkungslos
D-Phenylalanyl-L-prolyl-L-arginin-aldehyd-sulfat 1,0 0,5 25 25
{D-Phe-Pro-Arg-H - H2SO4I
[erfindtingsgemäße Verbindung]
D-Phenylalanyl-L-prolyl-L-arginin-aldehyd-diacetat — — 100 100
D-Phenylalanyl-L-prolyl-L-arginin-aldehyd-diacetat — — 100 100
{D-Phe-Pro-Arg-H - 2 CH3COOHj
[Vergleichssubstanz]
D-Phenylalanyl-L-prolyl-L-arginin-aldehyd-dihydrochlorid — — — IQO
D-Phenylalanyl-L-prolyl-L-arginin-aldehyd-dihydrochlorid — — — IQO
{D-Phe-Pro-Arg-H -2HC1(
[Vergleichssubstanz]
D-PhenylaIanyl-L-prolyl-NG-carboxy-L-arginin-aIdehyd — 3,0 50 50
D-PhenylaIanyl-L-prolyl-NG-carboxy-L-arginin-aIdehyd — 3,0 50 50
{D-Phe-Pro-Arg[COOH]-H}
[Vergleichssubstai.z]
Heparin 0.5 0,5
Heparin 0.5 0,5
[Vergleichssubstanz]
h) Eine therapeutische Wirkung ist durch die 1,5- bis 2pfache Verlängerung der ganzen Blutgerinnungszeit gekennzeichnet
(Fachschrifttum: Nies, A. S. [1978] in Clinical Pharmacology {Melmon. K,I_ and Morelli. F.F. eds.}. 2. D:)
Ausgabe. Seiten 303 bis 305, Macmillan Publ. Co. Ine, New York; Verstraete. M. Verwiighen. R. [1980] in Drug
Treatment. Principles and Practice of Clinical Pharmacology and Therapeutics. 2. Ausgabe. Avery. G. S. ed. [1980].
Seilen 889 bis 952, Edinburgh and London).
Aus der obigen Tabelle III geht hervor, daß die Antithrombin-Wirkung des erfindungsgemäßen D-Phenylalanyl-L-prolyl-L-arginin-aldehyd-sulfates
auch in vivo sehr groß ist. Bei intravenöser Verabreichung reicht sie an
die Wirkung des in der Therapie allgemein verwendeten Heparines heran. Das D-Phenylalanyl-L-proIyl-L-arginin-aldehyd-sulfat
zeigt aber im Vergleich zum Heparin eine Mehrwirkung, denn, während das Heparin peroral
wirkungslos ist, kann mit dem D-Phenylalanyl-L-proIyl-L-arginin-aldehyd-suIfat in einer peroralen Dosis von
25 mg/kg eine therapeutische Wirkung erzielt werden, und dieses ist auch den bekannten Verbindungen D-Phenylalanyl-L-proIyl-L-arginin-aldehyd-diacetat
und D-Phenylalanyl-L-prolyl-L-arginin-aldehyd-dihydrochlorid
sowie D-PhenylaIanyl-L-proIyl-NG-carboxy-L-arginin-aldehyd überlegen, indem mit D-Phenylalanyl-L-prolyl-L-arginin-aldehyd-diacetat
und D-Phenylalanyl-L-proIyl-L-arginin-aldehyd-dihydrochlorid nur in einer Dosis
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von 100 mg/kg und mit D-Phenylalanyl-L-prolyl-NC'-carboxy-L-arginin-aldehyd nur in einer Dosis von 50 mg/kg
eine therapeutische Wirkung erzielt werden kann.
In der folgenden Tabelle IV sind die akuten Toxizitätswerte (LD50-Werte) von oben untersuchten Tripcplid*
aldehyd-derivatsn und von Heparin bei Mäusen zusammengestellt.
Akut» Toxizitätswerte bei Mäusen
Paptid-aldehyd-derival beziehungsweise Heparin LDso-Wert in mg/kg
Intravenöser intrape- subkutan peroral
Bolus ritoneal
D-Phenylalanyi-L-prolyl-L-arginin-aldehyd-sulfat 45k) 230 1800
>2000
(D-Phe-Pro-Arg-H · H2SO4)
[erfindungsgemäße Verbindung]
D-Phenylalanyl-L-prolyl-L-arginin-aldehyd-diacetat 9 38 — 960
D-Phenylalanyl-L-prolyl-L-arginin-aldehyd-diacetat 9 38 — 960
(D-Phe-Pro-Arg-H · 2CH3COOH)
[Vergleichssubstanz]
D-Phenylalanyl-L-prolyl-Nü-carboxy-L-arginin-aldehyd — — — 1200
D-Phenylalanyl-L-prolyl-Nü-carboxy-L-arginin-aldehyd — — — 1200
(D-Phe-Pro-Arg[COOH]-H)')
[Vergleichssubstanz]
Heparin keine Schrifttumsangaben
Heparin keine Schrifttumsangaben
[Vergleichssubstanz]
') Wegen Löslichkeitsprobleme können die Toxizitätsangaben für andere Verabreichungsformen nicht mil entsprechender
Sicherheil gegeben werden.
k) Bei einer !siündigen intravenösen Infusion ergab sich bei Kaninchen ein LDso-Wert von 58 mg/kg.
k) Bei einer !siündigen intravenösen Infusion ergab sich bei Kaninchen ein LDso-Wert von 58 mg/kg.
Aus der obigen Tabelle IV geht hervor, daß das erfindungsgemäße D-Phenylalanyl-L-prolyl-L-arginin-aldchyd-sulfat
auch hinsichtlich der Toxizität günstiger als das D-Phenylalanyl-L-prolyl-L-arginin-aldehyd-diacctat
und das D-Phenylalanyl-L-prolyl-NG-carboxy-L-arginin-aldehyd ist, wobei das erstere einen höheren LDso-Wert
als 2 g/kg hat. |
Im Hinblick auf die niedrige Toxizität und hohe Wirksamkeit des D-Phenylalanyl-L-prolyl-L-arginin-aldehydsulfates
ist der beide Faktoren berücksichtigende therapeutische Index, der bezüglich der pharmazeutischen
Verwendung einer Verbindung eine der wichtigsten Angaben ist, viel vorteilhafter als der der übrigen Tripeptidaldehyd-derivate.
Auf Grund von intravenösen Infusionsuntersuchungen an Hunden beträgt die intravenösen Humaninfusionsdosis
1 bis 2 mg/kg/Stunde.
Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert.
Die in den Beispielen angegebenen Rr-Werte wurden durch Dünnschichtchromatographie an Silicagel (Kicselgel
G, Reanal, Budapest) in folgenden Lösungsmittelgemischen bestimmt:
Lösungsmittelgemischbestandteile Volumenverhältnis
der Bestandteile
1 Äthylacetat/Pyridin/Essigsäure/Wasser 480 :20 :6 :11
2 Äthyiacetat/Pyridin/Essigsäure/Wasser 60 :20 :6 :11
3 Äthylacetat/Pyridin/Essigsäure/Wasser 30:20:6:11
50
Beispiel 1
D-Phenylalanyl-L-proiyl-L-arginin-aldehyd-sulfat
D-Phenylalanyl-L-proiyl-L-arginin-aldehyd-sulfat
Es wurden 2,74 g (5 mMol) terL-Butyloxycarbonyl-D-phenylalanyl-L-prolyl-L-arginin-aldehyd-hemisuIfat in
5 cm3 Wasser gelöst, unter Rühren beziehungsweise Schütteln wurden 5 cm3 einer 10 η Schwefelsäure zugesetzt
und es wurde auf 50°C erwärmt Die Lösung wurde 15 Minuten lang bei 500C gerührt beziehungsweise
geschüttelt, dann mit 25 cm3 Eiswasser verdünnt und während des Kühlens mit Eiswasser wurde der pH-Wert
mit festem Calciumcarbonat (etwa 2,25 g waren notwendig) auf 64 eingestellt. Das ausgeschiedene Calciumsulfat
wurde abfiltriert und 2mal mit 5 cm3 Wasser gewaschen. Das mit den Waschwässern vereinigte Filtrat wurde
2mal mit je 10 cm3 n-ButanoI ausgeschüttelt, dann unter vermindertem Druck auf etwa 30 cm3 eingeengt sowie
gegebenenfalls filtriert und schließlich lyophilisiert So wurden 2,25 g (79% der Theorie) D-Phenylalanyl-L-prolyl-L-arginin-aldehyd-sulfat
mit einem Gehalt an 4,8 Gew.-% Calciumsulfat erhalten.
Rr3-Wert = 035 bis 0.40.
[λ]?-Wert = -117 ± 1° (c = 1, in Wasser).
32 OO 812
Elemcnlaranalyse:
FUrC20H30O3N6 ■ H2SO4 · 3 H2O · 0,2 CaSO4 (Molekulargewicht = 565,85)
berechnet: C = 42,45%, H = 6,77%, N = 14,85%, SO4 = 20,37%, Ca = 1,41%,. H2O = 9,55%;
gefunden: C = 42,2%, H = 6,9%, N = 14,85%, SO4 = 19,8%, Ca = 1,3%. H2O = 9,75%.
Der Ausgangsstoff tert.-Butyloxycarbonyl-D-phenylalanyl-L-prolyl-L-argihin-aideliyd-hemisulfat ist wie folgt
beschrieben hergestellt worden:
I.Stufe
tert.-Butyloxycarbonyl-D-phenylalanyl-L-prolyl-NG-benzyloxycarbonyl-L-argiriin-lactam
Es wurden 8,6 g (22 mMol) tert.-Butyloxycarbonyl-NG-benzyloxycarbonyl-L-arginin-lactam (BE-PS 8 80 844)
in 20 cm3 Äthylacetat suspendiert und bei einer Temperatur von 5°C wurden unter Rühren beziehungsweise
Schütteln 40 cm3 einer 4 m Lösung von Chlorwasserstoff in Äthylacetat zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde
unter Kühlen mit Eiswasser 30 Minuten lang gerührt beziehungsweise geschüttelt und dann mit 100 cm
gekühltem Äthylacetat verdünnt und der abgeschiedene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Athylacetat gewaschen
und in einem Vakuumexsikkator über Kaliumhydroxyd getrocknet. Das so erhaltene N°-Benzyloxycarbonyl-L-arginin-lactam-hydrochlond
wurde in 20 cm3 Dimethylformamid gelösi und nach dem Kühlen auf — !00C
wurden 6,2 cm3 (44 mMol) Triäthylamin zugesetzt. Die erhaltene Suspension wurde dem wie folgt beschrieben
erhaltenen Anhydrid zugesetzt.
7,25 g (20 mMol) tert.-Butyloxycarbonyl-D-phenyl-alanyl-L-prolin (U. Ludescher und R. Schwyzer: HeIv.
Chi'm. A.cta 55 [1972], 2052 und 2,22 cm3 (20 mMol) N-Methylmorpholin wurden in 20 cm3 Dimethylformamid
gelöst. Die Lösung wurde auf- 15°C gekühlt und unter Rühren beziehungsweise Schütteln wurden 2,64 cm3 (20
mMol) Chlorkohlensäureisobutylester und dann nach 5 Minuten die gemäß dem vorherigen Absatz erhaltene
Dimethylformamidiösung zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde noch 1 Stunde bei - 15°C und 1 Stunde lang
bei 00C gerührt beziehungsweise geschüttelt. Dann wurde es mit 30 cm3 Benzol verdünnt und die abgeschiedenen
Salze wurden abfiltriert und 2mal mit je 10 cm3 Benzo! gewaschen. Die Benzol enthaltende Dimethylformamidiösung
wurde mit 50 cm3 Wasser verdünnt und die Phasen wurden voneinander getrennt. Die wäßrige
Phase wurde 2mal mit je 10 cm3 Benzol ausgeschüttelt, dann wurden die vereinigten benzolhaltigen Lösungen
nacheinander 3mal mit je 30 cm3 einer 10%igen Natriumcarbonatlösung, mit 30 cm3 Wasser, 3mal mit je 30 cm
einer 0,5 η Schwefelsäure und 2mal mit je 30 cm3 Wasser gewaschen und schließlich nach dem Trocknen über
wasserfreiem Natriumsulfat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Eindampfrückstand wurde mit Petroläther
verrieben, filtriert, mit Petroläther gewaschen und an der Luft getrocknet. Es wurden 9,65 g (76% der
Theorie) tert.-Butyloxycarbonyl-D-phenyl-alanyl-L-prolyl-NG-benzyloxycarbonyl-L-arginin-lactam erhalten.
Rf!-Wert = 0,81 bis 0,89.
2. Stufe
40 tert.-Butyloxycarbonyl-D-phenylalanyl-L-prolyl-NG-benzyloxycarbonyl-L-arginin-aldehyd
Es wurden 9,52 g (15 mMol) des in der 1. Stufe erhaltenen geschützten Tripeptid-lactames tert.-Butyloxycarbonyl-D-phenylalanyl-L-prolyl-NG-benzyloxycarbonyl-L-arginin-Iactam
in 45 cm3 Tetrahydrofuran gelöst und bei einer Temperatur von - 20° C unter starkem Rühren beziehungsweise Schütteln eine 11,25 mMol Lithiumaluminiumhydrid
(LiAlH4) enthaltende Lösung von Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran (etwa 28 cm3 einer
04 m Lösung) zugesetzt. Der Erfolg der Reduktion wurde durch Schichtchromatographie kontrolliert (der
Rr1-Wert des Lactames tert-Butyloxycarbonyl-D-phenylalanyl-L-prolyl-NG-benzyloxycarbonyl-L-argimn-laclam
beträgt 0,71 bis 0,77 und der des Aldehydes tert-Butyloxycarbonyl-D-phenylalanyl-L-prolyl-NG-benzyloxycarbonyl-L-arginin-aldehyd
0,31 bis 0,39) und erforderlichenfalls konnte weitere Lithiumaluminiumhydridlösung
zugesetzt werden. Am Ende der Reaktion wurde die Tetrahydrofuranlösung vorsichtig mit einer 0,5 η Schwefelsäure
auf einen pH-Wert von 3 angesäuert und dann mit Wasser (etwa 100 cm3) so verdünnt, daß die Substanz
nicht ausgeschieden wurde. Dann wurde sie 2-mal mit je 30 cm3 η-Hexan ausgeschüttelt. Die wäßrige tetrahydrofuranhaltige
Lösung wurde 3-mal mit je 75 cm3 Methylenchlorid ausgeschüttelt und dann wurden die
vereinigten Methylenchloridlösungen 3-mal mit je 10 cm3 einer 10%igen N atriumcarbonatlösung und 2-mal mit
je 10 cm3 Wasser gewaschen. Danach wurde die methylenchloridhaltige Lösung über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Eindampfrückstand wurde in 50 cm3 Benzol
gelöst und die Lösung wurde erneut unter vermindertem Druck eingedampft Das Lösen im Benzol und das
Eindampfen wurden noch 1 mal wiederholt Der so erhaltene Eindampfrückstand wurde mit Diäthyläther verrieben,
filtriert, mit Diäthyläther gewaschen und an der Luft getrocknet. Es wurden 6,9 g (72% der Theorie)
tert-Butyloxycarbonyl-D-phenylalanyl-L-prolyl-NG-benzyloxycarbonyl-L-arginin-aldehyd erhalten.
Rr'-Wert = 0.3 bis 0.4.
32 OO 812
3. Stufe
tert.-Butyloxycarbonyl-D-phenylalanyl-L-prolyl-L-arginin-aldehyd-hemisulfat
tert.-Butyloxycarbonyl-D-phenylalanyl-L-prolyl-L-arginin-aldehyd-hemisulfat
Es wurden 6,4 g (10 mMol) des in der 2. Sture erhaltenen geschützten Tripeptid-aldehydes terl.-Butyloxycarbonyl-D-phenylaianyl-L-prolyl-NG-benzyloxycarbonyi-L-arginin-aldehyd
in einem Gemisch von 50 cm3 Wasser, 50 cm3 Tetrahydrofuran und 10 cm3 einer η Schwefelsäure gelöst und dann in Gegenwart voij 1 g eines 10%igön
Palladium/Aktivkohle-Katalysators hydriert. Das Fortschreiten der Reaktion wurde mittels Schichtchromatographie
verfolg« (der Rr2 Wert des an seiner Guanidinogruppe geschützten Tripeptidaldehydes tert.-Butyloxy-
carbonyl-D-phenylalanyl-L-prolyl-N'^-benzyloxycarbonyl-L-arginin-aldehyd beträgt 0,95 bis 1,0 und der
Rr2-Wert des freien Tripeptidaldehyd-hemisulfates tert.-Butyloxycarbonyl-D-phenylalanyl-L-prolyl-L-argininaldehyd-hemisulfat
0,45 bis 0,54). Am Ende der Reaktion wurde der Katalysator abfiltriert und mit 30 cm3
50%igem wäßrigen Tetrahydrofuran gewaschen und dann wurde das Filtrat unter vermindertem Druck auf
etwa 60 cm3 eingeengt. Der Rückstand wurde 4-mal mit je 40 cm3 n-Butanol ausgeschüttelt. Wenn die wäßrige
Phase das tert.-Butyloxycarbonyl-D-phenylalanyl-L-prolyl-L-arginin-aldehyd-hemisuIfat (Rr2-Wert = 0,45 bis
0,54) enthielt, wurden 5 cm3 Tetrahydrofuran zugesetzt und es wurde 2- bis 3-mal mit je 40 cm3 n-Butan'ol
ausgeschüttelt. Die n-Butanolphasen wurden vereinigt und unter vermindertem Druck zur Trocknung eingedampft.
Der Eindampfrückstand wurde mit einem Gemisch von Diäthyläther und Diisopropyläther im Volumverhältnis
von 1 :1 verrieben, filtriert und mit dem vorstehender. Gemisch gewaschen und dann in einem
Vakuumexsikkator getrocknet. Es wurden 4,4 g (80% der Theorie) tert.-Butyloxycarbonyl-D-phenyl-alanyl-L-prolyl-L-üi-ginin-aldehyd-hemisulfat
erhalten.
Rr2-Wert = 0,45 bis 0,54.
[«]?-Wert = -65 ± 1° (c = 1, in Wasser).
Analyse:
FOrC25H38O5N6 ■ 0,5 H2SO4 (Molekulargewicht = 551,64)
berechnet: C = 54,43%, H = 7,13%, N = 15,23%. SO4 = 8,71%;
gefunden: C = 54,5%, H = 7,3%, N = 15,2%, SO4 = 8,7%.
Beispiel 2
D-Phenyialanyl-L-prolyl-L-arginin-aldehyd-sulfat
D-Phenyialanyl-L-prolyl-L-arginin-aldehyd-sulfat
Es wurden 2,85 g (5 mMol) tert.-Butyloxycarbonyl-D-phenylalanyl-L-prolyl-NC-carboxy-L-arginin-aldehyd in
5 cm3 Wasser gelöst und unter Rühren beziehungsweise Schütteln wurden 5 cm3 einer 1On Schwefelsäure
zugesetzt. Die Lösung wurde auf 50° C erwärmt, 15 Minuten lang auf dieser Temperatur von 50° C gehalten und
dann mit 25 cm3 Eiswasser verdünnt und unter Kühlen mit Eiswasser mit festem Calciumhydroxyd (etwa 1,6 g
waren erforderlich) wurde der pH-Wert auf 6,5 eingestellt. Das ausgeschiedene Calciumsulfat wurde abfiltriert
und 2-mal mit je 5 cm3 Wasser gewaschen. Das mit den Waschwässern vereinigte Filtrat wurde 2-mal mit je
10 cm3 n-Butanol ausgeschüttelt, dann unter vermindertem Druck auf etwa 30 cm3 eingeengt, erforderlichenfalls
filtriert und schließlich lyophilisiert. So wurden 2,3 g (81% der Theorie) D-Phenylalanyl-L-prolyl-L-arginin-aldehyd-sulfat
mit einem Gehalt an 4,9 Gew.-% Calciumsulfat erhalten.
Rr3- Wert = 0,35 bis 0.40.
|>]i?-Wert = -117 ± Γ (c = 1, in Wasser).
Der Ausgangsstoff tert.-Butyloxycarbonyl-D-phenyl-alanyl-L-prolyl-NG-carboxy-L-arginin-aldehyd ist wie
folgt beschrieben hergestellt worden.
Es wurden 6,4 g (10 mMol) wie bei der Herstellung des Ausgangsstoffes des Beispieles 1,2. Stufe beschrieben
hergestellter geschützter Tripeptid-aldehyd tert.-Butyloxycarbonyl-D-phenylalanyl-L-prolyl-NC-benzyloxycarbonyl-L-arginin-aldehyd
in 100 cm3 75%igem wäßrigem Äthanol in Gegenwart von 1 g 10%igem Palladium/Aktivkohle-Katalysator
hydriert. Der Verlauf der Reaktion wurde mittels Dünnschichtchromatographie verfolgt
(der Rf2-Wert des geschützten Tripeptid-aldehydes tert.-Butyloxycarbonyl-D-phenylaIanyl-L-prolyI-NG-benzyloxycarbonyl-L-arginin-aldehyd
beträgt 0,90 bis 0,95 und der des NG-Carboxyderivates tert-Butyloxycarbonyl-D-phenylalanyl-L-prolyI-NG-carboxy-L-arginin-aldehyd
0,45 bis 0,55). Am Ende der Reaktion wurde der Katalysator abfiltriert und mit 30 cm3 Wasser gewaschen und dann wurde das Filtrat unter vermindertem Druck auf 30
bis 40 cm3 eingeengt Der Rückstand wurde mit 100 cm3 Wasser verdünnt, 2-mal mit je 20 cm3 Methylenchlorid
ausgeschüttelt und lyophilisiert. Es wurden 5,1 g (85% der Theorie) tert-Butyloxycarbonyl-D-phenylalanyl-L-prolyl-NG-carboxy-L-arginin-aldehyd
erhalten.
Rr2-Wert = 0,45 bis 0,55.
Aminosäureanalyse: Phenylalanin = 0,96; Prolin = 1 (Bezugsgrundlage).
Molekulargewicht auf Grund der Aminosäureanalyse = 570.
OO 812
B eispiel 3
Arzneimittelpräparat
Arzneimittelpräparat
Ein Zweiampullenarzneimittelpräparat, das für 6- beziehungsweise 12-stündige Infusion geeignet war, wurde
wie folgt hergestellt:
wie folgt hergestellt:
Es wurden 420 bis 840 mg D-Phenylalanyl-L-prolyl-L-arginin-aldehyd-sulfat als Wirkstoff und 40 bis 80 mg
Humanalbumin zusammen lyophilisiert. Der Inhalt der so Iyophilisierten AmpuHe wurde vor der Anwendung in
bis 200 cm3 steriler, von Fiebererregern freier (pyrogenfreier) isotonischer Kochsalzlösung gelöst.
Humanalbumin zusammen lyophilisiert. Der Inhalt der so Iyophilisierten AmpuHe wurde vor der Anwendung in
bis 200 cm3 steriler, von Fiebererregern freier (pyrogenfreier) isotonischer Kochsalzlösung gelöst.
Claims (4)
- 32 OO 812Patentansprüche:l.D-Phenylalanyl-L-prolyl-L-arginin-aldehyd-suIfat
- 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man vom Hemisulfat oder NG-Carboxyderivat des an seiner endständigen Aminogruppe eine tert-Alkoxycarbonylgruppe aufweisenden D-Phenylalanyl-L-prolyl-L-arginin-aldehydes ausgehend die Schutzgruppe der endständigen Aminogruppe und gegebenenfalls die NG-Carboxygruppe durch Umsetzung mit dem 1 bis I2fachen der äquivalenten Menge von wäßriger η bis 12 η Schwefelsäure bei 40 bis 600C abspaltet und das erhaltene freie D-Phenylalanyl-L-prolyl-L-arginin-aldehyd-sulfat abtrennt.
- 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Schutzgruppe an der endständigen Aminogruppe des Ausgangsstoffes die tert-Butoxycarbonylgruppe einsetzt
- 4. Arzneimittel mit blutgerinnungshemmender Wirkung, enthaltend die Verbindung nach Anspruch 1 als Wirkstoff, zweckmäßig zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch üblichen Konfektionierungsmittel(n).
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