DE3027056A1 - Pharmazeutischer ansatz zur verwendung als schutz gegen akutes lungenoedem, anaphylaktischen schock u.a. arten von schock sowie hyperfibrinolyse - Google Patents

Pharmazeutischer ansatz zur verwendung als schutz gegen akutes lungenoedem, anaphylaktischen schock u.a. arten von schock sowie hyperfibrinolyse

Info

Publication number
DE3027056A1
DE3027056A1 DE19803027056 DE3027056A DE3027056A1 DE 3027056 A1 DE3027056 A1 DE 3027056A1 DE 19803027056 DE19803027056 DE 19803027056 DE 3027056 A DE3027056 A DE 3027056A DE 3027056 A1 DE3027056 A1 DE 3027056A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
shock
arginine
animals
protection against
hyperfibrinolysis
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
DE19803027056
Other languages
English (en)
Inventor
Erfinder Wird Nachtraeglich Benannt Der
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Italfarmaco SpA
Original Assignee
Italfarmaco SpA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Italfarmaco SpA filed Critical Italfarmaco SpA
Publication of DE3027056A1 publication Critical patent/DE3027056A1/de
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Description

Pharmazeutischer Ansatz zur Verwendung als Schutz gegen akutes Lungenödem, anaphylaktischen Schock und andere Arten von Schock sowie Hyperfibrinolyse.
Die Erfindung bezieht sich auf einen neuen pharmazeutischen Ansatz, der besondere Wirksamkeit bei akutem Lungenödem, bei durch,bakterielle Endotoxine hervorgerufenem Schock, bei Hydrofibrinolyse und bei anaphylaktischem Schock zeigt. Insbesondere bezieht sich die Erfindung auf Ester von L-Arginin.
Es sind zahlreiche Ester von L-Arginin bekannt, darunter beispielsweise Ester mit aliphatischen Alkoholen, die die allgemeine Form
COOR
haben, worin X ein pharmazeutisch· verträgliches organisches oder anorganisches Anion und R eine Alkylgruppe bedeuten.
Man erhält diese Ester mit aliphatischen Alkoholen durch Verestern von L-Arginin nach einer aus der Literatur be-
kannten Methode, beispielsweise Umsetzung von L-Arginin mit einem aliphatischen Alkohol, der zuvor mit trockenem, gasförmigem Chlorwasserstoff gesättigt worden ist, oder Veresterung durch Entfernen von Wasser durch azeotropische Destillation oder Umsetzung mit einem Alkohol in Gegenwart von Thionylchlorid oder vergleichbare Methoden. Diese beispielsweise als salzsaure Salze vorliegenden Ester sind in festem Zustand beständig, und man kann bei neutralem oder leicht saurem pH Lösungen von den Estern herstellen. Diese Lösungen sind über sehr lange Zeiträume stabil.
Überraschenderweise hat sich nun herausgestellt, daß die Ester von Arginin nit aliphatischen Alkoholen und deren Salze wertvolle therapeutische Eigenschaften für die Besserung einiger pathologischer Zustände besitzen. Das auf parenteralem Wege zu verabreichende Material besteht aus exner wäßrigen Lösung mit zwischen 5,5 und 8,.5 liegendem pH und enthält das Kation des Argininesters und ein anorganisches oder organisches Anion im Molverhältnis von 1 : 1 oder einem anderen Molverhältnis. Insbesondere üben die Ester und ihre entsprechenden Salze eine Hemmwirkung bei akutem Lungenödem aus und erhöhen die Überlebenserwartung beim Auftreten von Schockerscheinungen mit einer Vielzahl von Ursachen, beispielsweise wegen bakterieller Endotoxine oder wegen Immunendotoxin.
Ferner hat sich gezeigt, daß die L-Arginin-Ester wertvolle Aktivität in vivo beim hyperfibrinolytischen Synchroni besitzen, das durch Verabreichung von Urokinase herbeigeführt ist. Es ist zu beachten, daß alle diese therapeutischen Wirkungen mit Dosen und mit seiner Verabreichungsweise herbeigeführt sind, die keine merklichen toxischen Wirkungen
hervorrufen, und daß insgesamt die Toxizität aller dieser Substanzen sehr niedrig liegt. Im Hinblick auf die Dosierung, den Verabreichungsweg und insgesamt die Art und Weise, mit der die Wirkungen bei Tieren erreicht v/erder, konnten, sind diese Substanzen auch für die Humantherapie bei der Behandlung pathologischer Zustände der obenerwähnten Art von Nutzen.
Die Aktivität der pharmazeutischen Ansätze gemäß der Erfindung wird nachstehend anhand der Versuchsergebnisse beschrieben.
Schutz gegen Lungenödem
Das Lungenödem wurde nach der Methode von A.M. Rothschild ■ und A. Castania (Arch. Pharmaco., 295, 177 (1976)) erzeugt, und zu Vergleichszwecken sind Substanzen mit bekannter therapeutischer Aktivität benutzt worden.
Zum Test wurden männliche Wistar-Rattenalbinos mit einem durchschnittlichen Gewicht von 250 bis 350 g verwendet. Während der Dauer von zehn Tagen wurden die Ratten bei einer Temperatur von 21 - 1° C mit kontra liierter Nahrungszufuhr und freier Wasseraufnähme stabilisiert. Vor dem Test wurden die Tiere in Gruppen von je zehn Tieren aufgeteilt, um eine gute Zufallsverteilung zu erreichen. Jede Dosis wurde an drei Gruppen von Tieren untersucht. Die Tiere wurden vor dem Test mit einer Dosis von 30 mg/kg Pentobarbital narkotisiert. Nachdem die Tiere sich in tiefer Narkose befanden, wurden folgende Substanzen auf parenteralem Wege verabreicht:
1. den Kontrolltieren: 1 ml/kg physiologische
3ÖÜ27/0S17
-ϊ-
Kochsalzlösung,
2. den Testtieren: eine Lösung der zu testenden Substanz in physiologischer Kochsalzlösung mit 1 ml/kg in den nachstehend in der Tabelle angegebenen Dosierungen.
Nach Ablauf von 15 Minuten wurden zur Bestimmung der Schutzwirkung der Substanzen 16 *)Vkg Adrenalin intravenös in physiologischer Kochsalzlösung gegeben, ura ein akutes ödem hervorzurufen.
Nach fünf Minuten wurden die Tiere durch Enthaupten getötet, die Lungen wurden herausgenommen und ihr Gewicht bestimmt. Die Ergebnisse des Versuchs sind in Tabelle 1 zusammengefaßt, daneben die Konzentration der Substanzen und die relative ödemhemmung in Prozent. Die Ergebnisse werden am Ende der Tabellen erörtert.
Tabelle 1
VERBINDUNG
DOSIS
% ödemhemmung
Physiologische Lösung
1ml/kg + Adrenalin
Aspirin
Il
Il
2.5
10 20
0.00
32.2 36.9 48.2
54.3 19.6
Aprotinin-3**
30
100
300
1000
17.3 36.5 54.5 42.7
130027/0817
VERBINDUNG
-/η
DOSIS
% ÖDEMHEMMÜNG
L-A. M. ***
Il
•I
Il
Il
D-A.: M. ****
N
Il
H
•I
L-A. E. *****
Il
Il
Il
H
•I
If
Il
D-A. E. ******
Il
η
η
η
It
2,5
10 20
2.5 5 .
10
20
0.1
0.25
0.5
2.5
.10
20
o.i
0.25
0.5
1.0
2.5
5.0
10
20
21.2
27.4 29.0 55.7 15.7
16.8 11.7 15.4
4.4
6.4
3.4 32.2 33.3 55.7 47.9 41.0 38.9 39.7
11 3 4.2
5.3 6 2.5
L-Arginin .2HCl"
η η ι· it
1 2.5
10 20
130027/0817
11
10.1 13.1
VERBINDUNG
-U
DOSIS
% ÖDEMHEMMUNG
Uthanol
Il
Methanol Il
Il
L-Arginin. .2HCl + Äthanol
Il Il Il H
L-Arginiiv .2HCl + Methanol
•I
Il
0. 08
0. 8
2
4
8
16
0. 08'
0. 8
2
4
8
16
1+0, .08
2.5+0, .8
5+2
10+4
20+8
1+0 .08
2.5+0 .8
5+2
10+4
20+8
12
15
14.7.
16'
15.9
2.3
5
12
15
15
10
9
5.3 7.2 4.6
11.4 7,2 9.5 8.1 6
in mg/kg, ausgenommen Aprotinin: die Zahlen bedeuten U.I.K./kg, d.h. Heiran-Einheiten nach Kunitz
es wurde das Handelsprodukt verwendet, das unter der Bezeichnung "Trasylol" von den Farbenfabriken Bayer vertrieben wird.
13ÖQ27/0817
-f-
* L-A.M. = L-Argininmethylesterhydrochlcrid.
**** D-A.M. = D-Argininraethylesterhydrochlorid.
***** L-A.E. = L-Argininäthylesterhydrochlorid.
****** D-A.E. = D-Argininäthylesterhydrochlorid.
.Schutz gegen durch Endotoxine verursachten Schock
Der durch Endotoxin verursachte Schock wurde nach der Methode hervorgerufen, die von A. Bertelli und L. Donati in der Veröffentlichung "The Influence of Some Enzymes and Enzymes Inhibitors in Shock" ("SHOCK Biochemical, Pharmaceutical and Clinical Aspects"; A. Bertelli und N. Back Herausgeber, Advances in Experimental Medicine and Biology; VoI 9, Plenum Press New York - London 1970, Seite 215) beschrieben ist. Zum Vergleich wurde eine Substanz mit wohlbekannter therapeutischer. Aktivität benutzt, insbesondere Aprotinin, das von den Farbenfabriken Bayer unter dem Handelsnamen "Trasylol" vertrieben wird. Es wurde mit männlichen Wistar-Ratten von 120 - 10 g Gewicht gearbeitet. Die Ratten wurden zuvor während der Dauer von zehn Tagen bei einer Temperatur von 21 1° C mit kontrollierter Nährungszufuhr bei freier Wasseraufnahme stabilisiert. Vierundzwanzig Stunden vor dem Test wurden die Tiere in Gruppen von je zehn Tieren aufgeteilt, um eine gute Zufallsverteilung zu erreichen. Jede Einzeldosis wurde an sechs Tiergruppen untersucht.
Als Endotoxin wurde Lipopolysaccharid B von S. Enteritides (Difco Labs.) benutzt. Diese Substanz wurde in einer Dosis von 10 rag/kg endoperitoneal verabfolgt, eine Stunde nach der Verabreichung der Substanz, die auf parenteralem Wege oder in Form einer physiologischen Lösung mit gleichem Volumen je Kilogramm an die zum Vergleich benutzten Tiere verabfolgt wurde.
130027/0817
Die Mortalität in Prozent wurde an den Versuchstieren im Vergleich zu den Vergleichstieren nach vierundzwanzig Stunden bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 zusammengefaßt.
Tabelle
VERBINDUNG
DOSIS % MORTALITÄT
70.9
Physiologische Lösung 1000
Aprotinin·: 3000
10000
Il 100000
Il 5
L-A. M. 10
Il 20
Il 50
I· 5
D-A. M. 10
Il 20
Il 50
Il 5
L-A.E. 10
■ 1 20
•1 50
Il 5
D-A.E. 10
•t 20
50
ti 5
L-Arginin .2HCl 10
■1 20
It 5P
Il 130027/0
50. 0
65. 0
65. 0
93. 3
5.5. 0
50. 0
40. 0
28. 0
71. 2
68. 5
69
73
51. 3
48. 2
37. 5
25. 0
72
67
69. 3
71
69
73
71
78
VERBINDUNG
)OSIS % MORTALITÄT
2 76
4 72
δ : 74
2 67
4 . 69
8 ; 73
• 4+0.61 73
8+1.23 71
16+2.46 , 75
4+1.06 69
8+2.12 71
16+4.24 74
Methanol
Äthanol ti
L-Arginin -ä. 2HC1+Methanol
!,-Arginin* <. 2ÄCl+lthanol
Il ' H
Die Abkürzungen sind unter Tabelle 1 erklärt. Auch hier sind die Dosen bei Aprotinin in ü.I.K./kg ausgedrückt.
Schutz gegen anaphylaktischen Schock
Der anaphylaktische Schock wurde hervorgerufen nach der Methode von S.M. Peimberg, J. Pharmacol, Exp. Therap., £9, 195 (1950). Es wurde mit männlichen Meerschweinchenalbinos von 350 - 20 g Durchschnittsgewicht gearbeitet, die zuvor für eine Dauer von zehn Tagen bei einer Temperatur von 21 - 1° C mit kontrollierter Nahrungszufuhr bei freier Wasseraufnahme stabilisiert wurden. Drei Tage vor Beginn des Versuchs wurden die Tiere in Gruppen zu je zehn Tieren aufgeteilt, um eine gute Zufallsverteilung zu erreichen. Jede Einzeldosis ist an drei Gruppen von Tieren untersucht worden.
Die Sensibilisierung wurde durch intravenöse Verabreichung von
13OG27/OÖ17
ΒΑΠ ORIGINAL
ml/Meerschweinchen von Pferdeserum (Vollserum, nicht durch Konservierungsmittel behandelt), 1 : IO mit physiologischer Kochsalzlösung verdünnt vorgenommen. Nach Tagen wurden die Lösungen der zu testenden Substanzen und der Proben von physiologischen Lösungen für die Kontrolltiere parenteral verabreicht. Gleichzeitig wurde Pferdeserum, unverdünnt, (1 ml/Meerschweinchen), intravenös verabfolgt; diese Substanz diente als Agens zur Auslösung der Anaphylaxie.
Die Mortalität in Prozent wurde nach 12 Stunden bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 zusammengestellt.
Tabelle
VERBINDUNG
DOSIS
% MORTALITÄT
Physiologische Lösung Aprotinin
3000
10000
100000
80
40 55 80
L-A. M.
Il
10 20 50
40.5
27
12.5
D-Λ.M.
10 20 50
78.8 81.0 76.3
L-A. E.
10 20 50
35 23 9.5
13OO27/OÖ17
It
VERBINDUNG DOSIS % MORTALITÄT
10
. 20 .
50
D-A. E.
Il
H .		 10
20 '
50		 76.7
79.4
81.0
L-Arginin .2HCl
M
Il		 2
. 4
8		 78.5
76.3
80
Methanol
Il
M ·
*		 2 -_:·' ;
4 ■'-.._■-:
8 ■ .:·		 76.6
79.4
81
.Ethanol
W- .
H		 4+0.61
8+1.23
16+2.46		 76.4
V-V 74
76.5
L-Arginin .2HC1+Methanol
Il
Il		 4+1.06
8+2.12
16+4.24		 77.3
76.3
81.0
L-Arginin .2HCl+^thanol
Il
H		 . ■ . * 75.8
73.2
77.0
Wegen Dosierung und Abkürzungen vgl. die Unterschrift zu Tabelle 1.
Hemmung der Hyperfibrinolyse
Die Hervorrufung des hyperfibrinolytischen Zustands erfolgt durch Verabreichung von Urokinase. Zur Bestimmung der
130027/0819
Hemmung wird der P.D.P.-Wert (Fibrin Degradation Products = Fibrinabbauwert) nach dem Vorgehen von J. Hawiger et al, J. Lab. Clin. Med. 75»/ 93 (1970) mit Hilfe des Staphylokokken-Agglutinationstests (Boehringer Mannheim GmbH) bestimmt.
Als Testtiere dienen Wister-Ratten von 300 - 10 g Gewicht, die zuvor für die Dauer von zehn Tagen bei einer Temperatur von 21 - 1 0C mit kontrollierter Nahrungszufuhr bei freier Wasseraufnahme stabilisiert wurden. Vierundzwanzig Stunden vor Versuchsbeginn wurden die Tiere in Gruppen zu je zehn Tieren aufgeteilt, um eine gute Zufallsverteilung zu erzielen. Jede Einzeldosis wurde an drei Gruppen von Tieren erprobt.
Bei Versuchsbeginn, zur Zeit Null, wurden die zu testenden Verbindungen auf parenteralem Wege verabreicht. Den Kontrolltieren wurde gleichzeitig ein gleiches Volumen physiologische Kochsalzlösung verabreicht, abgesehen davon, daß durch Herzpunktur etwas Blut entnommen wurde, um den Grundwert der fibrinolytischen Aktivität zu ermitteln. Nach 30 Minuten wurde eine Menge von 2500 U.I/Ratte Human-ürokinase (Produkt von Ukidan-Serono) intravenös verabfolgt. Nach weiteren zehn Minuten wurde durch Herzpunktur Blut für die abschließende Bestimmung des F.D.P.-Werts entnommen, eine Bestimmung, die in Millilitern ausgedrückt ist. Die auf diesem Wege erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 4 zusammengefaßt.
Tabelle 4 F.D.P.
VERBINDUNG DOSIS 0.26 Grundwert
- — 3.30
Physiologische Lösung - 0.34
Aprotinin! 1000 0.29
•I 3000 0.30
It 10000
130027/0817
VERBIITDUITG
- .61
■06 DOSIS .23
5 .46
10 .06
20 .12
5 .24
10
20
5
10
20
5
10
20
5
10
20
5
10
20
2
4
8
2
4
8
4+0
8+1
16+2
4+1
8+2
16+4
F.D.P.
Tranexamic Acid
Il
L-A.M.
Il Il
D-A.M.
L-A. E.
Il Il
D-A.E. •ι
Methanol
Äthanol
Il Il
L-Arginin .2HCl
L-Arginin .2HC1+Methanol
L-Arginin .2HCl*Äthanol
" 130027/Π817 0.58 0.39 0.33 0.48 0.30 0.25
3.10 3.03 3.16
0.50 0.33 0.27
3.20 3.16 3.19
3.28 2.96 3.15
3.02 3.12 3.27
3.06 2.95 3.11
3.00 3.12 3.20
2.98 2.99 3.20
Wegen Dosierung und Abkürzungen vgl. die Unterschrift zu Tabelle 1.
Tranexamic acid ist Trans-4-(aminomethyl)cyclohexancarboxy!säure.
Die in den Tabellen 1 bis 4 mitgeteilten Werte zeigen die bemerkenswerte therapeutische Wirkung der Argininäthyl- oder -methylester auf die Testdosierung und die Spezifizität der Aktivität im Hinblick auf die Struktur und auch die Stereoisomerie der Verbindung. Demgegenüber wurden unspezifische Wirkungen und Wirkungen, die mit denen an den Versuchstieren, die als Kontrolltiere mit physiologischer Kochsalzlösung mitgeführt wurden, vergleichbar waren, erzielt, wenn man den Tieren Arginin allein oder die Alkohole allein oder Mischungen von Arginin und den Alkoholen oder den D-Arginin-Estern verabreichte.
Die Toxizität der L-Argininester, deren therapeutische Aktivität in den obigen Beispielen veranschaulicht worden ist, wurde an zwei Tierarten untersucht: intravenös an Mäusen und intravenös und endoperitoneal an Ratten. Die Ergebnisse bei DL-50 mg/kg waren:
Art: männliche Swiss-Mäusealbinos mit einem Durchschnittsgewicht von 22 - 1 h Verabreichungsweg: intravenös
DL-50: 315,6 mg/kg (L.F. - 276,5 - 360,2)
Art: männliche Wistar-Rattenalbinos mit einem Durchschnittsgewicht von 180 - 10 g Verabreichungsweg: intravenös
DL-50: 431,73 mg/kg (L.P. = 374,2 - 498,0) Verabreichungsweg: endoperitoneal
DL-50: 1111,1 mg/kg (L.F. = 1002,9 - 1230,8)
1 30027/0817
Man beachte, daß die Werte der Toxizität in einem Bereich liegen, der erheblich höher ist als der Dosisbereich, der für therapeutische Zwecke benutzt wird.
Bei den oben angegebenen Dosierungen und in der Verabreichungsweise, die oben angegeben ist, hat die Verabfolgung der Substanzen bei gesunden Tieren keine Mortalität verursacht und hat auch keine sichtbaren Vergiftungserscheinungen hervorgerufen. Die in den Tabellen 1 bis 4 zusammengetragenen Werte zeigen den therapeutischen Wert des pharmazeutischen Ansatzes gemäß der Erfindung.
130027/0817

Claims (5)

Patentansprüche
1. Pharmazeutischer Ansatz zur Verwendung als Schutz gegen akutes Lungenödem, anaphylaktischen Schock und andere Arten von Schocks sowie Hyperfibrinolyse, die durch Agentien hervorgerufen ist, die Plasminogen aktivieren, gekennzeichnet durch eine Lösung eines E'sters von L-Arginin mit einem aliphatischen Alkohol, oder eines seiner Salze mit einer pharmazeutisch geeigneten organischen oder anorganischen Säure in Hasser bei einem pH zwischen 5,5 und 8,5.
2. Ansatz nach Anspruch 1 in Einzeldosen mit 0,25 bis 100 mg/kg Körpergewicht des auf parenteralem Liege zu behandelnden Lebewesens.
3. Ansatz nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Schock durch bakterielle Endotoxine hervorgerufen ist.
k. Ansatz nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der genannte E'ster von L-Arginin als salzsaures Salz vorliegt.
5. Ansatz nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem Alkohol um Methyl- oder Äthylalkohol handelt. 130027/0817
Bankverbindung: Postacheckamt München, Konto 86510-809, BLZ 70010060 ■ Deutsche Bank AQ Augsburg, Konto 0834192, BLZ 72070001
DE19803027056 1979-12-28 1980-07-17 Pharmazeutischer ansatz zur verwendung als schutz gegen akutes lungenoedem, anaphylaktischen schock u.a. arten von schock sowie hyperfibrinolyse Ceased DE3027056A1 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT28416/79A IT1127321B (it) 1979-12-28 1979-12-28 Composizione farmaceutiche aventi specifiche proprieta' terapeutiche nei confronti dell'edema polmonare acuto,di alcuni stati di shock e dell'iperfibrinolisi

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE3027056A1 true DE3027056A1 (de) 1981-07-02

Family

ID=11223557

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19803027056 Ceased DE3027056A1 (de) 1979-12-28 1980-07-17 Pharmazeutischer ansatz zur verwendung als schutz gegen akutes lungenoedem, anaphylaktischen schock u.a. arten von schock sowie hyperfibrinolyse

Country Status (24)

Country Link
US (2) US4308280A (de)
JP (1) JPS56100717A (de)
AR (1) AR227297A1 (de)
AU (1) AU529650B2 (de)
BE (1) BE886759A (de)
BR (1) BR8008492A (de)
CA (1) CA1166160A (de)
DE (1) DE3027056A1 (de)
DK (1) DK523980A (de)
ES (1) ES497509A0 (de)
FI (1) FI803995L (de)
FR (1) FR2472387A1 (de)
GB (1) GB2066073B (de)
GR (1) GR72834B (de)
IE (1) IE50550B1 (de)
IN (1) IN151731B (de)
IT (1) IT1127321B (de)
LU (1) LU83028A1 (de)
NL (1) NL8006706A (de)
NO (1) NO803918L (de)
PH (1) PH16250A (de)
PT (1) PT72273B (de)
SE (1) SE8009102L (de)
ZA (1) ZA807514B (de)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2656220A1 (fr) * 1989-12-22 1991-06-28 Scras Agents bloquants de l'effet ou de la formation du facteur edrf pour le traitement des chocs.

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5112805A (en) * 1985-11-22 1992-05-12 Labsystems, Oy Pharmaceutical preparation for promoting epithelial healing and prevention of epithelial destruction
IT1201511B (it) * 1985-12-23 1989-02-02 Italfarmaco Spa Derivati citoprotettivi in patologie a base ischemica,loro preparazione e composizioni che li cntengono
SE468881B (sv) * 1991-01-09 1993-04-05 Kabi Pharmacia Ab Anvaendning av vissa foereningar foer framstaellning av laekemedel foer behandling av endotoxininducerade effekter samt saett att avlaegsna endotoxiner ur diverse loesningar
US5436270A (en) * 1993-04-07 1995-07-25 National Science Council Method for protecting against endotoxin-induced shock
US6613358B2 (en) 1998-03-18 2003-09-02 Theodore W. Randolph Sustained-release composition including amorphous polymer
US20050148669A1 (en) * 2004-10-21 2005-07-07 Daniel Amato Amino acid esters as nutrient supplements and methods of use

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB897439A (en) * 1959-05-08 1962-05-30 American Cyanamid Co Compositions for intravenous use for blood clot lysis
JPS514125A (en) * 1974-06-27 1976-01-14 Mitsubishi Chem Ind N22 ashiru ll arugininesuterumatahasono sanfukaenno seizoho

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2656220A1 (fr) * 1989-12-22 1991-06-28 Scras Agents bloquants de l'effet ou de la formation du facteur edrf pour le traitement des chocs.
BE1005531A5 (fr) * 1989-12-22 1993-09-28 Sod Conseils Rech Applic Agents bloquants de l'effet ou de la formation du facteur edrf pour le traitement des chocs.

Also Published As

Publication number Publication date
FR2472387B1 (de) 1983-10-07
CA1166160A (en) 1984-04-24
SE8009102L (sv) 1981-06-29
GR72834B (de) 1983-12-07
PT72273A (en) 1981-01-01
AU529650B2 (en) 1983-06-16
PH16250A (en) 1983-08-16
ZA807514B (en) 1981-11-25
IE50550B1 (en) 1986-05-14
NL8006706A (nl) 1981-07-16
IT1127321B (it) 1986-05-21
LU83028A1 (de) 1981-03-27
IN151731B (de) 1983-07-16
FI803995L (fi) 1981-06-29
BR8008492A (pt) 1981-07-14
IT7928416A0 (it) 1979-12-28
US4405643A (en) 1983-09-20
GB2066073B (en) 1984-02-01
JPS56100717A (en) 1981-08-12
US4308280A (en) 1981-12-29
FR2472387A1 (fr) 1981-07-03
GB2066073A (en) 1981-07-08
AU6502880A (en) 1981-07-02
DK523980A (da) 1981-06-29
AR227297A1 (es) 1982-10-15
JPS6342603B2 (de) 1988-08-24
ES8205394A1 (es) 1982-06-16
IE802606L (en) 1981-06-28
PT72273B (en) 1981-11-05
BE886759A (nl) 1981-04-16
NO803918L (no) 1981-06-29
ES497509A0 (es) 1982-06-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2751717C2 (de)
DE2817358A1 (de) Neue therapeutische anwendung von acylderivaten des d,l-carnitin
LU83029A1 (de) Pharmazeutischer ansatz mit einer corticosteroid-substanz
DE3027056A1 (de) Pharmazeutischer ansatz zur verwendung als schutz gegen akutes lungenoedem, anaphylaktischen schock u.a. arten von schock sowie hyperfibrinolyse
DE2823346C2 (de) Verwendung von Glycinderivaten zur Herstellung von antiviriellen Mitteln
DE3142893A1 (de) Neues substitutionsprodukt von glycin, verfahren zu seiner hertellung und damit gebildete pharmazeutische praeparate
DE2036935C3 (de) Diisonicotinsäurehydrazid-methansulfonat des d(+)2^&gt;-(Äthylendiimino)-di-lbutanols, Verfahren zur Herstellung desselben und diese Verbindung enthaltende Arzneimittel
DE2625220C3 (de) Arzneimittel zur Behandlung von Leberkrankheiten
DE2064296C2 (de) Verfahren zur Herstellung eines injizierbaren Mittels gegen Viren der Mäuseleukämien
DE2625053C3 (de) Arzneimittel zur Kontrolle von Leberkrankheiten
DE1076888B (de) Verfahren zur Gewinnung atmungsfoerdernder Wirkstoffe fuer therapeutische Zwecke
DE3116250C2 (de)
CH649918A5 (de) Verwendung von n-amidino-2-phenylacetamiden als wirkstoff zur herstellung von pharmazeutischen zubereitungen gegen schizophrenie.
DE2336560C2 (de) Arzneimittel, enthaltend l-(2-Hydroxy-2-indanyl)-propylamin
DE951228C (de) Verfahren zur Stabilisierung eines adrenocorticotropen Praeparates
EP0165492B1 (de) Verfahren zur Herstellung wundheilungsfördernder Präparationen und solche Präparationen
DE1617659B2 (de) Interferonbildendes Arzneimittel und dessen Verwendung
DE2520483A1 (de) Phenoxy-isobuttersaeurederivate und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE1670378A1 (de) Verfahren zur Herstellung einer Verbindung aus Phenylbutazon und ss-Diaethylaminoaethylamid der p-Chlorphenoxyessigsaeure
EP0241498B1 (de) Schmerzstillendes und entzündungshemmendes arzneimittel auf pflanzlicher basis
DE2250449C3 (de) N-disubstituierte Aminoäthylester der Vincaminsäure und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2221281B2 (de) Pharmazeutische Zubereitungen mit entzündungshemmender und analgetischer Wirkung
DE2915158C2 (de) 2-Hydroxy-benzoat des 1-Benzyl-1H-indazol-3-yl-3-(dimethylamin)-propyläthers, Verfahren zu dessen Herstellung und Arzneimittel
DE2416302B2 (de) Dimeres sowie trimeres silybin und deren n-methylglucaminsalz und verfahren zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE2607627A1 (de) 1-0-acetoxybenzoyl-4-hydroxy-l-prolin sowie 1-0-acetoxybenzoyl-l-prolin, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als medikament

Legal Events

Date Code Title Description
OP8 Request for examination as to paragraph 44 patent law
8131 Rejection