DE951228C - Verfahren zur Stabilisierung eines adrenocorticotropen Praeparates - Google Patents

Verfahren zur Stabilisierung eines adrenocorticotropen Praeparates

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DE951228C
DE951228C DEA20362A DEA0020362A DE951228C DE 951228 C DE951228 C DE 951228C DE A20362 A DEA20362 A DE A20362A DE A0020362 A DEA0020362 A DE A0020362A DE 951228 C DE951228 C DE 951228C
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DE
Germany
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solution
preparation
adrenocorticotropic
oxypolygelatin
stabilizing
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Expired
Application number
DEA20362A
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English (en)
Inventor
Charles William Frank Damaskus
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Armour and Co
Original Assignee
Armour and Co
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Publication date
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    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/33Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans derived from pro-opiomelanocortin, pro-enkephalin or pro-dynorphin
    • A61K38/35Corticotropin [ACTH]

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Description

  • Verfahren zur Stabilisierung eines adrenocorticotropen Präparates Die Erfindung betrifft die Herstellung eines adrenocüwticotropen Präparates, das sich für intramuskula,re oder subkutane Injektionen eignet und eine gesteigerte Wirkung zeigt. Das adrenocorticotrope Hormon ist eine Substanz, die von dem Hypo,-physenvorderlappen abgesondert wird und wahT-scheinlich durch die Blutbahn zur Nebenniere gebracht wird, wo sie einen Einfluß auf die Entwiddung, das Wachstum und die Wirksamkeit der Nebennievenrinde ausubt In den letzten Jahr-en haben Gich Extrakte aus adrenocorticotropen Hormon, die aus, den Hypophysen von Tieren, wie Schweinen, Schafen und Rindern, gewonnen wurden, als außerst w- irksain für die Besserung bestimmter pathologischer Zustände beim Menschen bei pairenteraJer Injektion er-wiesen.
  • Da die tierischen Hypophysen, aus denen das ad-renocc,r.ticotrope Hormon gewonnen wird, jedoch nur in begrenzter Anzahl für eine Verarbeitung zur Verfugung stehen und dabei nur verhältnismäßig geringe Mengen an Wirkstoff besitzen, wurde erfindungsgemäß ein Verfahren entwickelt, das nicht nur die äußerste Ausbeute an aktiver Substanz aus den verfügbaren Drüsen gewährleistet, sondern auch die Wirksamkeit der aktiven Substanz bis zum größtmöglichen Ausmaß steigert. Erfindungsgemäß wird das Ad#renocorticotropin mit einer besonderen Art von Gelatineträger, nänilich mit Oxypolygelatine, unter Bildung einer Komplexverbindung kombiniert Das adirenoc-o#r-ticotrope Hormon ist bei Anwen.-dun,g in der KoinplexverUndung mit Oxypolygelatine. wirksamer als das gleiche AdrenocoTticn,-tropin-Hermon bei Anwendung in irgendeinpr anderen bekannten Gelatineart und selbstverstäftdlich wesentlich wirksamer als das gleiche Hormon in einer üblichen wäßTigen Lösung. Die gesteigerte Wirksamkeit zeigte sich in einer Verdoppelung und Verdreifachung der ACTH-Wi.rkung gegenüber der mit anderen Gelatinearten erzielten.
  • Die 61xm beschriebene Wirkungssteigerung ist eine tatsächliche Potenzierung zum Unterschied von einer nur verzögernden Wirkung, die manchmal durch die Viskosität des Trägers hervorgerufen werden kann. Dies wird vielleicht durch die Tatsache klar, daß das Oxyp#olygelatine-Adrenocorticotropin-Präparat unmittelbar naich der Injektion eine plötzliche starke Reaktion verursacht, die weit über ,die Reaktion, die durch eine gleiche Dosis derselben Substanz in einer wäßrigen Lösung, der keine Oxypolygelatine zugegeben wurde, hinausgeht. Es zeigte sich, daß während der ersiten 24 Stunden nach der Injektion die Reaktionserschein-ung bei einer bestimmten Dosis Oxypolygelatine-Adrenocorticotropin ähnlich der des Adrenocorticotrop#in waren. Im weiteren Verlauf konnte jedoch beobachtet werden, daß die Reaktion des Oxypolygel,atine-A,d,renoooirticiotropins stärker wird, so als sei eine viel größere Dosis gegeben worden. Diese Erscheinung kann nicht einfach auf Grund von Resorptionsverzögerung erklärt werden, sondern man darf annehmen, daß sie auf der Eigenschaft der Komplexverbindiing mit, der Oxypolygelatine beruht.
  • Oxypolygelaitine, der erfindungsgemäß ange wandte Träger, ist bekannt, in der Literatur ausführlich beschrieben und leicht zu erhalten. (Campbell u.,a., »ThePreparationandProperties of a Modified Gelatin, [Oxypo-lygelatin] As an Oncotie Substitute for Serum Albumin« Texas Reports on Biology and Medicine, Bd. 9, Nr.:2, S. 235 bis :28o, Sommer 195 1). Im allgeineinen wird Oxypolygelatine wie folgt hergestellt: DieGelatine wird mit einem Kondensationsmittel, wie z. B. Glyoxal oder einem Kupplungsagens zu größeren Komplexen gebunden. und diese-, Gelgti#nK>-Polymere mit hohem Ni ,lojektilaagewicht der Oxydation mit Wasserstoffsuperoxyd bis zu einem bestimmten Grad unteTworfen, wobei dais Molekül bis zur gewünschten Größe und Konfiguration abgebaut wird.
  • Oxypolygelatine wurde bereits zur Vergrößerung des PJasmavolumens verwendeL Die Verwendung aJs Trager für adTenoooreicotropes Hormon wax bis jetzt noch nicht bekannt. Es. ist bekannt, daß sie nicht toxisch wirkt und weder Antigene erzeugt noch Fieber hervorruf t. Es wird vorzugsweise eine 35- bis 4o%ige wäßrige Oxypolygelatine bei. der Herstellung des erfmdungsgeni*aßen Produktes angewandt. Im aälgemeinen ist es zweckmäßig, daß die Konzentration an Oxypolygelatine in einem Bereich zwischen 5 und 5o Gewichtsprezent der Injektions,lösung liegt, es können aber auch Oxypolygelatine-Konzentrationen =gewendet werden, die ober- und unterhalb dieser Grenzen liegen.
  • Das adTenocorticotrope Hormon ist zwar bis jetzt noch nicht isoliert worden, und seine Molekülstruktur ist noch nicht endgültig charakterisiert. Man nimmt jedoch an, daß es ein EiweißköTper ist und daß bestimmte Herstellungsverfahreii zu einem Polypep,tid-Molel-,üJ mit adrenocorticotroper Wirksamkeit führen. Bei der vorliegenden Arbeit wurde eine ziemlich reine Substanz verwendet, aber jede der bekannten adrenocorticotropen Substanzen - ganz gleich, ob sie in der sogenannten »Ganzp#roteinform«:oder der »P.oilypeptid.form« vorliegt - kann unabhängig von ihr'eT Herkunft oder ihrem Herstellungsverlauf mit Oxypolygelakine zur Erzielung der erfindungsgemäß beabsichtigten Wirkung kombiniert werden.
  • Die Art, inder die aktive Substanz mit der Oxypolygelatine reagiert, um die erhöhte- Wirksamkeit zu schaffen, könnte man etwa wie folgt erklären: Durchdie Oxydationsreaktion, der die Oxypolygelaitine unterzogen wird, wird das Molekül mit einer größeren Anzahl saurer Carboxylgruppen versehen, die verursachen, daß die Oxypolygelatine sich mit dem basischcn Adrenocorticotropin unter Bildung eines chemischen Komplexes mit erhöhter ad#renocortico,tropeT Wirksamkeit verbindet.
  • Die Erfindung wird an Hand der nachfolgenden Beispiele näher beschrieben: Beispiel i . Eine bestimmte Menge Aclrenoconrticotropin wird durch Extra:ktion mit Eisessig bei 7o' C aus mit Aceton entwässerten Hypophysen.vorderlappen- von Schweinen erhalten. Durch Zusatz des halben Vo# lumens Aceton und einer kleinen, Menge NaC1 zu der Lösung werden unerwünschte Bestandteile ausgefällt. Durch Versetzen der Lösung mit einer gleich großen Menge Äthyläther fällt man. ein rohes Adrenoocyrticww,opin aus. Der Niederschlag wird durch Adsorption an Oxyzellulose gereinigt und wieder eluiert. Man versetzt das Eluat mit einem IonenaustauschhaTz, insbesondere einem Anionenalistauschharz (ein Handelspriodukt der Fa. Röhm und Haas mit dem Namen i R 4oo), um das Adrenocoirticotropin in dais Aceat zu überführen. Die so gebildete Lösung wird dann lyophilisiert, mit destilliertem pyrogenfreietn Wasser aufgenommen, steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, abgekühlt und wieder lyophilisiiert.
  • Das getrocknete Produkt, das manchmal als »Polypeptidfofrm<,i des Ad-renocorticotropin-,s bezeichnet wird, wird mit einer Lösung, die 37 0/0 Oxypolygelatine und 0,5 0/0 Phenol enthält, umgesetzt.
  • Die Oxypolygelatinelösung wurde durch Kondensation von Gelatine mit Glymal und darauffolgender Oxvdati-on mit Wasserstoffsuperoxyd hergestellt unä lag ais 5%ige Oxypolygelatinelösung in Salzlösung vor. Diese wurde für die Verwendung in dem vorliegenden Beispiel so, behandelt, laß der normale Sailzgehalt durch Dialyse entfernt, die Lösung durch Vakuumdestillation auf 370/0 Oxypolygelatme angereichert"mit Phenol bis zu ainer Konzentration von 0,5010 versetzt und steril filtriert wurde.
  • Beispiel 2 Lyophi,1,i,siertio,s Adrenooorticot#ropin, das nach Beispiel i hergestellt worden war, wird -mit i6"/oige,r Gelatine zu einer ACTH-Wirksamkeit von 16,5 Ei#n#heiten/o,5 nil aufgebaut. Die obige Stammlösung wird-in zwei gleich große Teile geteilt und zur Herstellung der LösungenA und B wie folgt verwendet-. LösungA wird durch VeT-dünnen der Stammlösung auf 0,40 Einheit-en/0,5 nil mit i6,1/oiger Gelatine, die 0,5 "70 Phenol enthält, hergestellt. Lösung B wird durch Verdünnen dex Stammlösung auf 0,4b Einheiten / 0,5 ml mit 37%iger OxYPO-lYgelatine"d-ie 0,5 0/0 Phenoll enthält, hergestellt.
  • Lösungen A und B werden darauf nach dem Adrenalin-Ascorbinsäure-Erschöpfungstest an hypophysektomierten Ratten untersucht. Den Ratten werden die Hypophysendrüsen vor dem Test entfernt. Die Versuchstiere bekommen eine Injektion von A C T H und werden in Abständen getötet und der Gehalt an. AsoDrNn#säu-re in der Adrenalindrüse bestimmt. Das. ACTH hat die Wirkung, den Gehalt an Ascorbinsäure in der AdrenaEndrüse zu senken. Die gefundene Konzentration der AscoTbinsäu-re wird als Maßstab der Aktivität des ACTH-Produktes verwendet. Diese Methode ist eine Standardmethode zur Untersuchung dex Aktivität von ACTH-Produkten (S ayers u. a. »Indocrinology« 4:2, 379 [1948]). Beispiel 3 Lyophili:siertes AdTenocoTticotropin, das nach Beispiel i hergeste-fit worden war, wird mit i6,1/oig-eir Gelatine zu einer ACTH-Wirksamkeit von 16,5 Einheiten / o, 5 ml aufgebaut.
  • Die.-obige, Stammlösung wird in zwei gleich große Teile geteilt und zur Herstellung der L& sung C und D wie folgt verwendet: Lösung C wird durch Verdünnen der Stamm-« lösung -auf o,i:2o Einheitenjo,5 ml mit i60/9iger Gelatine, die o,5 11/o Phenol enthält, hergestellt.
  • Lösung D wird durch Verdünnen der Stammlösung auf 0,120 Einhei,ten/0,5 ff11 mit 37%iger OxypoJygelatine, die o,5 1/o Phenol enthält, verdünnt.
  • Lösungen C und D werden nach der genannten Standardmethode untersucht, und es zeigte sich, daß Lösung D (mit Oxypolygolatine umgesetzt) eine Wirksamkeit von etwa i5o bis 2oo%, deir Lösung C (mit nur gewöhnlicher Gelatine) besaß. Wenn der Ausdruck »Einheit« hier in Verbindung mit ACTH-Wirksamkeit gebraucht wird, so bedeutet dies immer: »Internationale Einheit«, wie sie von der Welt-Gesundheits-Organisation angenommen wird.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRÜCHE: i. Verfahren zur Stabillsierung eines adrenecorticotropen Präparates, dadurch gekennzeichnet, daß es mit Oxypolygelatine umgesetzt wird. :2. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß Adrenocorticotropin in einer wäßrigen, Lösung von Oxypolygelatine mit einer Konzentration von 5 bis 5o %, vorzugsweise von 35 bis 4o0/9, gelöst wird.
DEA20362A 1953-06-03 1954-05-19 Verfahren zur Stabilisierung eines adrenocorticotropen Praeparates Expired DE951228C (de)

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DEA20362A Expired DE951228C (de) 1953-06-03 1954-05-19 Verfahren zur Stabilisierung eines adrenocorticotropen Praeparates

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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1236725B (de) * 1958-08-15 1967-03-16 Armour Pharma Verfahren zur Herstellung eines Corticotropin-praeparates mit langanhaltender Wirkung
DE1240223B (de) * 1964-12-12 1967-05-11 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von protrahiert wirkenden ACTH-Praeparaten
US3483291A (en) * 1964-12-12 1969-12-09 Hoechst Ag Preparations having protracted actheffect and method for producing them

Cited By (3)

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DE1236725B (de) * 1958-08-15 1967-03-16 Armour Pharma Verfahren zur Herstellung eines Corticotropin-praeparates mit langanhaltender Wirkung
DE1240223B (de) * 1964-12-12 1967-05-11 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von protrahiert wirkenden ACTH-Praeparaten
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