DE2504331A1

DE2504331A1 - Heptaminol-5'-adenosinmonophosphat und dessen therapeutische verwendung

Info

Publication number: DE2504331A1
Application number: DE19752504331
Authority: DE
Inventors: Roland-Yves Mauvernay
Original assignee: Centre Europeen de Recherches Mauvernay CERM
Current assignee: Centre Europeen de Recherches Mauvernay CERM
Priority date: 1974-02-08
Filing date: 1975-02-03
Publication date: 1975-08-14
Also published as: GB1490016A; ES434510A1; JPS5630360B2; FR2260331A1; US3993639A; CH597255A5; BE824840A; FR2260331B1; JPS50107121A

Description

Anmelder: CENTRE EUROPEEN DE HEGHERCEES MAUVEEHAT

Route de Marsat

63201 RIOM, Frankreich

Heptaminol-5¹-adenosinmonophosphat und dessen therapeutische

Verwendung

Die Erfindung betrifft eine neue chemische Verbindung mit cardxovascularen Wirkungen beim Menschen sowie deren Verwendung insbesondere zur Behandlung von Venengefäßinsuffizienzen, speziell als Arzneimittel in der Phlebologie (der Lehre von Venenerkrankungen).

Gegenstand der Erfindung ist das Heptaminol-5'-adenosin-monophosphat der Formel

^₂

H H

H₀O^P-O-CH₀-C
2 3 2

C-C-CH
OH OH

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Man erhält diese Verbindung, wenn man äquimolare Mengen von Heptaminol und ^'-Adenosin-monophosphonsäure (nachfolgend abgekürzt mit APM) nach dem nachfolgend angegebenen beispielhaften Verfahren miteinander umsetzt:

Man löst 14-5,24 g (1 Mol) Heptaminol in der Kälte in 1000 ml destilliertem Wasser und gibt zu dieser Lösung allmählich 347,23 g (1 Mol) wasserfreie AMP zu. Nach einigen Minuten nachdem die Lösung homogen geworden ist, friert man sie ein und sublimiert das Eis über eine Dauer von etwa 12 Stunden ab unter Anwendung einer Verdampfung (etuvage) im Vakuum bei etwa 40 Co Dabei bleibt ein Feststoff zurück, der die folgenden Eigenschaften hat:

er liegt in Form eines weißen, in Wasser löslichen und in organischen Lösungsmitteln unlöslichen Pulvers vor. Der Schmelzpunkt dieser Verbindung, bestimmt mit einem Kapillarrohr,beträgt 118 + 1°G. Das UV-Spektrum einer 1 %igen Lösung weist einen Extinktionskoeffizienten bei 261 nm von 300 ·*+- 15 auf

± ^5)· Bei der Elementaranalyse erhält man

nm die folgenden Ergebnisse:

ber.: G 43,89 H 6,75 N 17,06 gef.: 43,59 7,33 17,53 %

Es sei darauf hingewiesen, daß sich diese Verbindung, die man bei der Vereinigung von zwei Teilen, deren jeweilige Eigenschaften bekannt sind, zu einem einzigen, gut definierten Molekül erhält, eindeutig von einer einfachen Mischung dieser beiden Teile unterscheidet. Erstens bestätigt die Überprüfung der physikalisch-chemischen Konstanten das Vorliegen eines neuen Moleküls, das sich von den beiden eingesetzten Reaktanten eindeutig unterscheidet, zweitens unterscheiden sich die cardiovasculären Wirkungen der erfindungsgemäßen neuen Verbindung deutlich von der einfachen Addition der Wirkungen, die bei äquivalenten Mengen der beiden eingesetzten Reaktanten zu beobachten sind ο

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So wurden bei einer vergleichenden Untersuchung der Wirkungen des erfindungsgemäßen Produktes und seiner beiden Bestandteile, die bei einem Hund durchgeführt wurde, die folgenden Parameter

-untersucht:

Durchflußmenge durch den Sinus coronarius PyOo des Sinus coronarius

Amplitude der rechten Herkammerkontraktionen systemischer Arterienblutdruck Herzfrequenz.

Die bei diesem Versuch erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle I zusammengefaßt.

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!Tabelle I

untersuchtes Dosis Anzahl Durchfluß-Produkt in ^d.unter- menge durch mg/kg suchten den Sinus Tiere coronarius des

erfindungsgem. Produkt

AMP

Eeptamino1

5 3,65

1,35

7 6

+51,1 +68,5

systemischer Herzfrequenz Amplitude Arterien- d. linken

Blutdruck Herkammer-

kontraktionen

+178,8	-50,4	-35,4
+93,7	-40,3	-46,2
O	+11,2	-9,9

Die verwendeten Dosen an AMP und Heptaminol in mg/kg stellen die Menge jedes dieser Produkte dar, die in 5 mg pro kg des erfindungsgemäßen Produktes enthalten sind.

+51,9
+6,8

+86,8

Zu den vorstehenden Ergebnissen ist folgendes auszuführen: Bei Jedem der untersuchten Parameter trat keine einfache Addition der Wirkungen von AMP und von Heptaminol in den der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechenden Wirkungen auf. Vielmehr war die Schwankung der Coronardurchflußmenge bei der erfindungsgemäßen Verbindung beispielsweise deutlich geringer als bei AMP, während das Heptaminol wirkungslos war; auch die Schwankung des Herzkammerinotropismus war bei der erfindungsgemäßen Verbindung beträchtlich geringer als bei Heptaminol, während nur die AJKP allein ebenfalls eine positive Wirkung auf diesen Faktor ausübte. Diese Unterschiede, die nicht erklärbar sind, zeigen eindeutig, daß es sich bei dem erfindungsgemäßen Produkt um eine definierte Verbindung und nicht um eine einfache Mischung handelte

Außerdem sei auf das bei Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindung auftretende sehr bedeutende Ansteigen des Sinus-PyOp hingewiesen, während dieser Parameter durch Heptaminol nicht und durch AMP viel weniger verbessert wurde. Diese Verbesserung des Restss.uerstoffs in dem aus dem Herzmuskel abfließenden Blut führt zu keinem Nachteil der Herzdynamik, da die erfindungsgemäße Verbindung gleichzeitig mit der Erhöhung des Arterienblutdruckes die Amplitude und die Frequenz der Herzkontraktionen stimuliert.

Die erfindungsgemäße Verbindung kann aufgrund ihrer Gesamteigenschaften in der Humanmedizin, insbesondere in der Phlebologie, für die Behandlung der neurozirkulatorischen Asthenie, von Ermüdungserscheinungen (Überanstrengungen) und allen Beschwerden verwendet werden, die sich in einer Gehirnkreislaufinsuffizienz äußern, wie z.B. Schwindel, Kopfschmerzen, Ohrensausen,

Unter diesen Anwendungsgebieten ist die Phlebologie von besonderem Interesse und aus diesem Grund sind nachfolgend die Ergebnisse von klinischen Versuchen angegeben, die mit dem

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erfindungsgemäßen Produict durchgeführt wurden, das in JBOrm von Kapseln in Dosen von 300 mg verabreicht wurde. D,iese Kapseln wurden hergestellt durch Mischen der folgenden Mengenanteile i

erfindungsgemäßes Produkt 300 mg

Getreidestärke 190 mg

Magnesiumstearat 5 ^mS

Talk 10 mg

Zunächst wurde das erfindungsgemäße Produkt in einem kubischen Mischer mit Getreidestärke gemischt bis zur Erzielung einer vollständigen Homogenität, dann wurden das Magnesiumstearat und der Talk zugegeben^dann wurde das Pulver in Kapseln mit der Form (Größe) 0 verteilt.

Das Produkt wurde in einer Dosis von 4 bis 6 Kapseln pro Tag bei Störungen der peripheren Venengefäße geprüft. Dabei zeigte sich, daß das erfindungsgemäße Produkt vorteilhafte Eigenschaften aufwies, wie die folgende Tabelle II zeigt, in der die symptomatischen Ergebnisse zusammengefaßt sind.

Tabelle II

Anzahl der Schmerzen Beschwerden Krämpfe Ödeme Fälle (Lourdeurs)

	30	28	29	22
Erfolg ++	22 (73 %)	20 (71 %)	21 (72 %)	16 (72 %)
brauchbares Ergebnis +	2 (7 SO	4 (14 %)	2 (7 %)	1 (4 %)
diskutables Ergebnis oder nicht(0)	6 (20 %)	4 (14 %)	6 (20 %)	5 (23 %)

δ 0 9 8 3 3 / 0 6 3 1 Patentansprüche:

Claims

Patentansprüche

Heptaminol-5^!-adenosin-monophosphat, gekennzeichnet
durch die Formel

CH,
ι 0 CH,
ι 5 1 H₂O, H
ι H
ι H 1
ι I /¹ITT Γ% ξ /^iIJf
1,/JJ₁ mm ^mm \j \ V^XX ^% 1 fl TXKl U
' ^ — vJXx^XX r\ 1 - σ - ?"ί OH Oh OH L — ο· I ₅P-O-CH₂
2. Arzneimittel für die Verwendung in der Phlebologie, insbesondere für die Behandlung der neurozirkulatorischen Asthenie, von Etreohöpfungszustanden und Beschwerden, die sich in einer GehirnkreislaufInsuffizienz äußern, wie insbesondere Schwindel, Kopfsohmerzen und Ohrensausen, dadurch gekennzeichnet, daß

es die erfindungsgemäße Verbindung gegebenenfalls zusammen mit einem üblichen Träger- oder Hilfsstoff enthält.
3. Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindung auf den in
Anspruch 2 angegebenen Anwendungsgebieten in Form von Kapseln in täglichen Dosen von 1 bis 2g.

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