DE2924077C2 - - Google Patents

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Description

Die Erfindung betrifft ein Reaktionsprodukt aus 2-Methyl- 2,5-dimethoxy-2,5-dihydrofuran und L-Ascorbinsäure der Formel
mit Rf-Werten von 0,65 und 0,3 auf Kieselgel-Dünnschichtchromatographieplatten, Lösungsmittel: Chloroform : Methanol= 9 : 1.
Sie betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung des Reaktionsprodukts, wobei 2-Methyl-2,5-dimethoxy-2,5-dihydrofuran und L-Ascorbinsäure
in einem wäßrigen Medium und einer Stickstoffatmosphäre umgesetzt werden.
Es wurde gefunden, daß ein solches Reaktionsprodukt cytostatische, hypotensive sowie analgetische Eigenschaften aufweist und bei der Krebsbehandlung von Tieren gute Ergebnisse erzielen läßt.
Das Reaktionsprodukt wurde dadurch erhalten, daß 10 g 2-Methyl-2,5-dimethoxy-2,5-dihydrofuran (2,5-Dimethoxy-2,5- dihydrosylvan), hergestellt nach dem bekannten Verfahren von Clausen-Kaas, N. und F. Limborg, Act. Chem. Scand., 1 : 619/1977/) zu einer wäßrigen Lösung von L-Ascorbinsäure (5 g/25 ml Wasser) unter einer Stickstoffatmosphäre hinzugefügt wurden. Nach 10 Minuten wurde eine hellgelbe Flüssigkeit erhalten. Das Wasser wurde durch Verdampfen bei Zimmertemperatur über Nacht entfernt. Die Titration zeigte keinen Jodverbrauch, ein Beweis, daß die 2,3-Hydroxyle der L-Ascorbinsäure reagiert hatten. Das Rohprodukt zeigte auf Kieselgel-Dünnschichtchromatographieplatten bei Verwendung eines Chloroform : Methanol (9 : 1) - Lösungsmittels zwei Flecken, nämlich Rf 0,65 und 0,3.
Ein 60 Megahertz NMR-Spektrum (Fig. 1) in Aceton-d₆ zeigte die Anwesenheit von
- Protonen zusätzlich zu Signalen der C₄, C₅ und C₆ L-Ascorbinsäure - Protonen. Das IR-Spektrum (in Nujol Mull; Fig. 2) zeigte die Gegenwart mehrerer Hydroxylgruppen und zweier verschiedener Carbonylgruppen.
Fig. 1 zeigt das NMR-Spektrum des Reaktionsproduktes und
Fig. 2 zeigt dessen IR-Spektrum.
Untersuchungsergebnisse Versuch 1
Eine einzige orale Dosis LD₅₀ des Reaktionsprodukts wurde CD-1 Mäusen und CD Ratten verabreicht. 5 g/kg wurden in 0,0238 M eines Bikarbonat-Puffer enthaltenden 0,85% Natriumchlorid, pH-Wert 6,8, gelöst und ständlich oral verabreicht. Es wurde eine konstante Volumdosis von 10 ml/kg Reaktionsprodukt gelöst im Puffer sowie nur Puffer verwendet. Die Mäuse und Ratten wurden 14 Tage nach der Verabreichung beobachtet. Nach 14 Tagen wurden die Tiere getötet und obduziert, um einen Grobnachweis der Toxizität zu erbringen. Es wurden keine Toten oder Anzeichen von Toxizität gefunden.
Versuch 2
Fünf DBA/2 Mäuse im frühen latenten Tumorstadium (TDS) wurden - 10 Tage nach dem Immunitätstest mit lebensfähigen L5178Y- Tumorzellen - verwendet, um die Wirkung der Verbindung auf cytotoxische Lymphocyt-Aktivität (CTL) zu messen. Zwei Dosen der Verbindung, 10 bzw. 100 µg/ml bzw. nur Puffer wurden in 100 µl Volumen zu den MLTC-Mikrokulturschalen gegeben, die gewaschene Milzlymphocyten der DBA/2 Mäuse, Nervenendorgan- (E) und L5178Y-Target-Zellen (T) in verschiedenen E/T-Verhältnissen enthielten. Die MLTC-Reaktion wurde in Gegenwart oder Abwesenheit von bestrahlten L5178Y-Stimulator-Zellen durchgeführt.
Tabelle 1-A
Wirkung der Verbindung auf cytotoxische Lymphocyt-Aktivität der TDS-Milzlymphocyten von DBA/2 Mäusen, gemessen durch MTCL-Prüfung unter Verwendung von Effektor-Zellen co-kultiviert mit Stimulator-Zellen
Tabelle 1-B
Prüfung wie in Tabelle 1-A jedoch unter Verwendung von Effektor-Zellen ohne Stimulator-Zellen
Die untersuchte Verbindung bewirkte eine erhebliche Verbesserung der cytotoxischen Lymphocyt-Aktivität ausgedrückt als %-Lysis, und zwar bei mehreren Konzentrationen, ungeachtet der verwendeten E/T-Verhältnisse und gleichgültig ob oder ob nicht stimulierte Zellen vorhanden waren.
Versuch 2
Es wurde die Wirkung der Verbindung auf das Hervortreten vom L5178Y latenten Tumorstadium (TDS) untersucht. Vierzig DBA/2 Mäuse, bei denen künstlich ein latenter Tumorzustand hervorgerufen wurde, wurden mit der Verbindung behandelt. Zwei Tage nach interpentonealer Verabreichung von 50 000 lebensfähigen L5178Y-Tumorzellen wurden zwanzig der Mäuse an sieben aufeinanderfolgenden Tagen interperitoneal mit der Verbindung bei 100 mg/kg und die übrigen zwanzig Mäuse nur mit Puffer behandelt. 25 Tage nach Zugabe der letzten Dosis der Verbindung wurde eine peritoneale Teilwaschung vorgenommen und der peritoneale Exudatfluß wurde zur Feststellung der Anzahl der Tumorzellen aufgestrichen (Quantitätsprüfung). Die Überlebenszeit wurde 90 Tage nach der Behandlung mit lebensfähigen L5178Y-Tumorzellen notiert. Die Sterblichkeitsrate wurde für jede Gruppe kalkuliert.
Tabelle 2-A
Verteilungsbereich von Tumorzellen in TDS DBA/2 Mäusen gemessen durch Tumorzellen-Quantitätsprüfung
Tabelle 2-B
Sterblichkeits-Statistik für TDS DBA/2 Mäuse nach 90 Tagen
Bei Tieren, die mit der Verbindung behandelt wurden, ist gegenüber den Kontrolltieren eine wesentliche Senkung der Tumorzellen-Anzahl festzustellen. Die behandelte Gruppe zeigt mehr Mäuse mit weniger Tumorzellen in den peritonealen Waschungen. Auch die Überlebenschancen der mit der Verbindung behandelten Mäuse ist wesentlich größer als diejenige der nicht behandelten Kontrolltiere.
Versuch 4
Mäuse des BDF₁-Stammes, infiziert mit L-1210 Leukämie-Zellen, wurden sieben Tage mit 25, 50, 100, 200 bzw. 400 mg/kg der Verbindung bzw. nur mit Puffer behandelt. Danach wurde nach dem Protokoll des National Cancer Institute zur Untersuchung neuer Antikrebs-Mittel gearbeitet und die T/C-Raten berechnet.
Tabelle 3
Wirkung der Verbindung zur Behandlung von L-1210 Leukämie gemessen durch T/C-Verhältnisse bei Mäusen des BDF₁-Stammes
Versuch 5
Mäuse des BDF₁-Stammes wurden mit L-1210 Leukämie-Zellen infiziert und sieben Tage mit 100 mg/kg der Verbindung, 20 mg/kg des bekannten Antikrebs-Mittels 5-Fluoruracil (5-FU) bzw. nur Puffer behandelt. Danach wurde nach dem Protokoll des National Cancer Institute zur Untersuchung neuer Antikrebs-Mittel gearbeitet und die T/C-Raten berechnet.
Tabelle 4
Wirkung der Verbindung und 5-FU bei der Behandlung von L-1210 Leukämie, gemessen durch T/C-Verhältnisses bei Mäusen des BDF₁-Stammes
Die Dosis von 100 mg/kg der Verbindung ergibt im T/C- Wert 1,40 verglichen mit 1,50 der 5-FU Kontrolle ein positives Ergebnis. Dieses unterstreicht die positiven Feststellungen gemäß Versuch 4 und es zeigt die Antikrebs- Wirkung der Verbindung verglichen mit einem bekannten und akzeptierten Mittel, nämlich dem 5-FU.

Claims (2)

1. Reaktionsprodukt aus 2-Methyl-2,5-dimethoxy-2,5-dihydrofuran und L-Ascorbinsäure der Formel mit Rf-Werten von 0,65 und 0,3 auf Kieselgel-Dünnschichtchromatographieplatten, Lösungsmittel: Chloroform : Methanol=9 : 1.
2. Verfahren zur Herstellung des Reaktionsprodukts aus 2-Methyl-2,5-dimethoxy-2,5-dihydrofuran und L-Ascorbinsäure gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-Methyl-2,5-dimethoxy-2,5-dihydrofuran der Formel mit L-Ascorbinsäure der Formel in einem wäßrigen Medium in einer Stickstoffatmosphäre umsetzt.
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