SE445643B - Cykliska acetaler, forfarande for deras framstellning samt cytostatisk, analgetisk och/eller hypotensiv komposition innehallande nemnda acetaler - Google Patents

Cykliska acetaler, forfarande for deras framstellning samt cytostatisk, analgetisk och/eller hypotensiv komposition innehallande nemnda acetaler

Info

Publication number
SE445643B
SE445643B SE7905330A SE7905330A SE445643B SE 445643 B SE445643 B SE 445643B SE 7905330 A SE7905330 A SE 7905330A SE 7905330 A SE7905330 A SE 7905330A SE 445643 B SE445643 B SE 445643B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
day
acetals
methylglyoxal
product
ascorbic acid
Prior art date
Application number
SE7905330A
Other languages
English (en)
Other versions
SE7905330L (sv
Inventor
A Szent-Gyorgyi
G B Fodor
Original Assignee
Cancer Res Nat Found
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cancer Res Nat Found filed Critical Cancer Res Nat Found
Publication of SE7905330L publication Critical patent/SE7905330L/sv
Publication of SE445643B publication Critical patent/SE445643B/sv

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/12—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/18—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D317/20—Free hydroxyl or mercaptan
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/26—Radicals substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two such atoms singly bound to the same carbon atom

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

7905330-2 10 '15 20 25 30 2 US-PS 2,927,05l+ anger kondensation av vissa sockerarter, t.ex. glukos, mannos, fruktos, etc., med en aldehyd eller keton för bildning av cykliska acetaler av sockerarten. Mekanismen innefattar uppenbarligen eliminering av vatten genom I att syret i karboxylgruppen hos aldehyden eller ketonen förenas med vätet från var och en av tvâ hydroxylgrupperna hos socker-arten. Denna kondensationsreaktion fortgår vid upphettning av blandningen till aldehydens kokpunkt i närvaro av en syraacetaliseringskatalysator, betingelser som gynnar den öppenkedjiga formen av sockerarten. De båda angränsande kolatomerna i den cykliska acetalringen är angränsande kolatomer hos den alifatiska kedjan hos sockermolekylen. Flera sådana cykliska acetalringar kan bildas på samma sockermolekyl, så att poly- (cykliska acetaler) bildas.
Ett syfte med föreliggande uppfinning är att åstadkomma nya föreningar med cytostatisk, hypotensiv och analgetisk verkan.
Ett annat syfte med uppfinningen är att åstadkomma nya kompositioner verksamma vid behandling av cancer och hypertension, samt vid smärtlindring liksom med annan användbarhet såsom antitumörmedel hos människor och djur.
Ytterligare ett annat syfte är att åstadkomma ett förfarande för framställning av de nyalföreningar som diskuteras häri.
Andra syften, fördelar och nya särdrag hos uppfinningen framgår av den följande detaljerade beskrivningen.
Beskrivningen av uppfinningen sker med hänvisning till de bifogade ritningarna, där Figur 1 är ett kärnmagnetiskt resonans-spektrum (NMR) för ren metyl- glyoxal; Figur 2 är ett NMR-spektrum för deuteriumoxidsolvatiserad metylglyoxal; Figur 3 är ett NMR-spektrum för produkten (i aceton-DG) från reaktionen mellan L-askorbinsyra och metylglyoxal; Figur li» är ett NMR-spektrum för produkten i Exempel 3; och Figur 5 är ett IR-spektrum för produkten i Exempel 3.
De nya cykliska acetalerna enligt uppfinningen representeras av formeln 7905550-2 3 där RI är l I l Ho-Å-on c=o c-n c-n )l( ' l , || eller || X C - H C - l-l l I X C = Û l X där X är väte, metyl eller fenyl.
Uppfinningen avser vidare de hydratiserade eller dehydratiserade ior- merna av de ovan angivna nya föreningarna. 5 De nya cykliska acetalerna med formeln I framställs genom att man blandar ungefär lika stora mängder av en aldehyd eller en keton med den allmänna formeln R1 \\C___0 II R "”// 2 därRär l i | I c=o c-H c-H l , ll eller ll X C-ll (II-H l X C=0 l X där X är väte, metyl eller íenyl, 10 och L-askorbinsyra och låter dem reagera företrädesvis under kväveatmosfär vid ungefär rumstemperatur i vattenhaltiga medier. l det föll reaktanten med formeln ll är renad metylglyoxal indikeras reaktionen av en minskning av den reducerande karaktären hos L-askorbinsyra med jod till ca 5% av sitt ursprungliga värde. Den renade reaktionsprodukten 15 erhålls genom indunstning i vakuum följt av kolonnkromatografi eller azeotropisk destillation. Den hydratiserade produkten kommer nedan att kallas AM.
Det bör noteras att renad metylglyoxal kan ersättas med kommersiellt tillgänglig metylglyoxal, med eller utan polymerisationsinhibitorer, som kan innehålla hydratiserad eller oligomer metylglyoxal. 20 Kärnmagnetisk resonans (NMlU-spektra erhölls för ren metylglyoxal (Fig. l), deuteriumoxidsolvatiserad metylglyoxal (Fig. 2), och AM-monohydrat (Fig. 3). .,.. w."- ...a ..._-___ 10 15 20 25 30 7905350-2 ll f Ett infrarött (IR) spektrum för AM-monohydrat erhölls även. NMR-spektrumet visade två olika metyl-proton-resonanser, en förväntad för en metylketon (vid 52,2) och en andra som kan hänföras till en hydratiserad metylketon (vid §l,8). Vid jämförelse av Fig. 2 och 3 noterar man att absorptionen på grund av den aldehydiska protonen hos metylglyoxal förefaller ha för-skjutits till acetalområdet (§ß,0-4',5). integrering anger 1:1 (eller 4:4) förhållande mellan totala antalet C-H- protoner hos L-askorbinsyra och totala antalet C-H-protoner hos metylglyoxal.
Av dessa data kan man dra slutsatsen att de enoliska hydroxylgrupperna (i ställningarna 2 och 3) hos askorbinsyra reagerar med aldehydkarboxylgruppen hos metylglyoxal så att en cyklisk acetal bildas som följer: 0 67 C49 Ho-c/ H \ / c=o + Ho-c o --> Hac-c-c-H | \ / i \ o o-c\\ ,/” H-%O _ 0 +H20 | Cï CH. l H (L H0 0... 3 “°'t“ :så (Ät-H CHQÛH U H0-en on H°'C"H 2 (ta on A B 2 Den ketoniska karbonylgruppen i strukturen A undergår hydratisering (i en utsträckning av ca 9096) så att produkten med struktur B bildas. Uppfinningen är inte begränsad till någon speciell reaktionsmekanism. genom reaktion mellan metylglyoxal-monohydrat och L-askorbinsyra, eller mellan metylglyoxal och L-askorbinsyra, vilken produkt sedan hydratiseras.
Elementaranalys av produkten (AM) gav C, 4359196; : H, 5,93%; O, 5l,1696 (0 bestämt indirekt). CgHlzOs kräver C, 415596; H, 4,84%; O, 5l,6l%. i Liknande NMR- och IR-analyser utfördes på föreningar framställda av andra aldehyder eller ketoner avsedda med uppfinningen istället för metylglyoxal, och på föreningar framställda av andra endiolföreningar 'istället för L-askorbinsyra.
I alla sådana fall var NMR- och IR-spektrerna förenliga med att produkten är en cyklisk acetal.
Det bör noteras att det är överraskande och oväntat att reaktionerna enligt föreliggande uppfinning fortgår i vattenhaltig lösning. Det är allmänt känt och förväntat på detta område av organisk kemi att acetaliserings- och ketalise- ringsreaktioner sker i vattenfria medier. Dessutom är det oväntat att de aldehyder och ketoner som diskuterats här reagerar selektivt vid LB-hydroxylgrupperna hos L-askorbinsyra, eftersom »alla kända acetaler av L-askorbinsyra bildas med 5,6- hydroxylgrupperna.
Reaktionen kan förlöpa " 10 15 20 25 30 35 7905550-2 5 Efter rening och sterilisering administreras kompositionen till djur som härbärgerar cancerceller. Efter administrering slutar cancercellerna att dela sig och ytterligare tumörutveckling hejdas. Patienterna upplever även en allmän smärtförlust och en sänkning av blodtrycket.
Exemæl 1 100 gram L-askorbinsyra löstes i 400 ml syrefritt destillerat vatten i kväveatomosfär. 205 ml metylglyoxal (#0 96-ig vattenlösning, tillgänglig från Aldrich Chemical Co., Inc., Milwaukee, Wisconsin) sattes till L-askorbinsyra- lösningen, och blandningen fick stå vid rumstemperatur under kväveatmosfär i ungefär l timme. Efter spolning av förångningsindunstaren med kväve vatten- indunstades blandningen till konstant vikt vid rumstemperatur till en ljusgul klibbig massa och gav 130 gram. Denna produkt avsattes fläckvis på tunnskiktskromato- grafiplattor av cellulosa och placerades i en kammare innehållande etylacetatzben- sen (2:3) som lösningsmedel. Metylglyoxal steg uppåt med lösningsmedelsfronten.
Produkten hade ett Rí-värde på ca 0,3 och askorbinsyran vandrade inte.
Vid titrering med jodlösning visade produkten närvaro av 5% askorbinsyra eller dess ekvivalenta reducerande substans. Éxempgl 2 1,52 gram (0,0l mol) fenylglyoxal-monohydrat sattes till en lösning av 1,76 gram (0,0l mol) L-askorbinsyra i 50 ml vatten och hölls under omrörning i kväveatmosfär i 1 timme, varefter man indunstade till torrhet i vakuum. (Alterna- tivt kan man frystorka.) Produkten isolerades som i Exempel l. NMR-spektrum för huvudprodukten visade absorption kring 6 150-155, vilket är karaktäristiskt för acetalens C-H. lR-spektrum visade tvâ skilda karbonylgrupper, en i en lakton och en annan i en arylkarbonylgrupp. Ca 5096 jod förbrukades vid titrering, vilket tyder på partiell reaktion för den fria endiolgruppen.
Lzxempgl 3 2-metyl-2,5-dimetoxi-Zß-dihydrofuran (2,S-dimetoxi-Z,5-dihydrosylvan) - som är den cykliska blandade acetalen av li-oxopent-Z-enal - syntetiserades såsom beskrivs av Clauson-Kaas och Limborg (Clauson-Kaas, N., och F. Limborg, _f_\_c_t¿ Chem. Scand., l:6l9 (1947)). 10 gram av detta material sattes till en vattenlösning av L-askorbinsyra (5 gram/ZS ml vatten) under kväveatmosfär. En ljusgul lösning erhölls efter 10 minuter. Vatten avlägsnades genom vakuumindunstning över natten vid rumstemperatur. Inget jod förbrukades vid titering, vilket tyder på att 2,3- hydroxylgrupperna hos L-askorbinsyra reagerat. Råprodukten visade två fläckar (Rf 0,65 och 0,3) på kiselgeltunnskiktskromatografiplattor med användning av kloro- formmetanol (9zl) som lösningsmedel. __. v ”__-q- .... -.-»--~-- .m--v-a 7905550-2 10' 15 20 25 '30 3,5 ExemEl 4 Ett 60 megaherts NMR-spektrum (Figur 4) i aceton-de angav närvaro av 0- Hfhç-H (vinyl), H-C < (acetal) och CHïâš-(metylkarbonyU-protoner i additionssignaler för C f, C 5- och C á-protonerna hos L-askorbinsyra. lR-spektrum- et (i nujolmull; Fig. 5) angav närvaro av flera hydroxylgrupper och tvâ olika karbonylgrupper.
Med användning av samma experimenttekniker som angivits i Exempel 2 sattes 5,6 gram (0,1 moi) akrolein till en vattenlösning (20 ml) av 20 gram L- askorbinsyra. Så snart det oljiga akroleinet försvunnit utskildes en färglös fällning av monoacetalen. Den avfiltrerades och karaktäriserades på vanligt sätt som 2,3- monoacetalen av L-askorbinsyra med akrolein.
Exempel 5 Den gula produkt som erhölls såsom beskrivits i Exempel l löstes i en liten mängd etylacetatzbensen (2:3) och påfördes en kromatografikolonn innehållande adsorbensmateriai i form av DEAE-cellulosa (dietylaminoetylcellulosa). Ett smalt band av den gula produkten vandrade långsamt nedåt längs kolonnen allteftersom etylacetatzbensen (2:3)-lösningsmedel fick passera genom kolonnen. Produkten uppsamlades i en liten filtratvolym.
Exempel 6 _ Den gula produkt som erhölls såsomåæskrivits i Exempel I löstes i en liten mängd etylacetat och adsorberades på Celite (kiselhaltig eller diatomacéjord) och torkades. Det torkade CelitgPD-pulvret-tvättades med kloroform för eliminering av överskott av metylglyoxal. Produkten avlägsnades sedan från Celite -materialet genom eluering med etylacetat.
Exemæl 7 I 13 gram av den gula produkt som erhölls såsom beskrivits i Exempel l löstes i 200 ml etylacetat, och lösningsmedlet avdunstades vid rumstemperatur. överskott av metylglyoxal eliminerades som azeotrop blandning. (Alternativt kan etylacetat ersätts med kloroform eller vatten). Metylglyoxal i etylacetat bestäm- des genom utfällning som ZJl-dinitrofenylhydrazonen och* befanns vara ca 896.
Ytterligare studier av produkten efter rening med metoderna i Exempel 5 eller 6 följt av indunstning visade: _ a) att produkten är hygroskopisk och tenderar att bilda en amorf massa; b) att produkten innehåller 558% askorbinsyra (pâ_ basis av jodförbrukningk och c) att, vid reaktion med överskott av Lil-dinitrofenylhydrazin, 2,4- .,_.....__....... ..._...-._.._- . >-......_a...,_._.._.... l0 15 20 25 30 35 7905330-2 dinitrofenylhydrazonen av metylglyoxal bildas under en period på 4-5 dagar.
Bestämning av 2,ll-dinitrofenylhydrazoner antyder en l:l-molar kombination av L- askorbinsyra och metylglyoxal i-produkten.
Exemæl 8 Förfarandena i Exempel l och 5 följdes med användning av nyss destillerad metylglyoxal. Produkten efter kromatografisk rening utgjordes av ett färglöst vitt pulver som var mindre hygroskopiskt än produkten i Exempel 5.
Exempgl 9 0,25 ml av en 2,5 96-ig vattenlösning av produkten i Exempel 6 admini- strerades intraperitonealt (i.p.) två gånger dagligen till schweiziska albinomöss (25 gram vardera). Inga toxiska symptom observerades.
En enda injektion per dag om 0,25 ml av en 5,0 96-ig vattenlösning av produkten från Exempel 7 âstadkom viktminskning, diarré och så småningom död.
Exemæl 10 20 schweiziska albinomöss (25 gram vardera) injicerades med ll x 106 celler av Ehrlich-karcinom. Ytterligare 20 djur injicerades på liknande sätt med l: x 106 "Sarcoma l80"-celler. Följande dag :fick hälften av djuren två injektioner (i.p.) av 0,25 ml av en 2,5 96-ig vattenlösning av produkten från Exempel 7.
Injektionerna upprepades dagligen. Den åttonde dagen avlivades djuren, och peritonealhålan hos vart och ett tvättades med 20 ml saltlösning (0,996). Tvätt- lösningarna slogs samman och centrifugerades, och volymen av sedimentet upp- mättes. Detta sediment innehöll de uppsamlade maligna cellerna. Tabell I visar resultaten av summering av de cellvolymersom erhölls från peritonealhâlorna hos 20 möss. Ingen viktförlust eller toxiska symptom observerades med undantag av lätt blödning i peritonealhâlan hos djur som fick behandling.
Tabell I Injicerade celler Obehandlade Behandla_cl_e_ Ehrlich-karcinom 1,274' 0,14 "Sarcoma l80" 1,46 ^ 0,05 + Summa av volymer av uppsamlade celler, milliliter.
Exempgl ll Sju patienter med avancerade stadier av olika cancerformer behandlades genom oral administrering av 250 mg fyra gånger per dag i apelsinjuice eller genom intravenös (i.v.) administrering av l mg AM/ml 0,9 96 saltlösning för att åstadkom- ma en total daglig dos pâ l g; fullständig klinisk undersökning utfördes före l0 15 20 25 30 35' 7905330-2 administreringen. Konstant observation med puls-, temperatur- och blodtrycks- kontroll upprätthölls under hela infusionstiden. Rutinbiokemi, hematologi, lever- funktionstester, urinanalys, blodsocker, serumenzymer och blodproteiner utfördes vid behov före, under och efter administreringen av läkemedlet.
Tum örer uppmättes där det var möjligt genom palpation, röntgenstrålning och fotografering.
PATIENT A Kvinna, ålder 40 Histologisk diagnos: Odifferentierat karcinom i (högra) njuren med mEfBSfñSef.
Tidigare behandling: Adriamycin, cyklofosfamid, vinkristin, j-fluoruracil, steroider, warfarin-natrium. Tre kurer givna med partiell remission efter första och andra kurerna enbart.
Status vid början av AM-terapi: Patienten mycket sjuk, dyspnotisk, hosta, buk- och bröstsmärta, abdominal tumör fixerad (H) l2 x 8 cm.
Virchow's körtel 4 x 2 cm fixerad, sâriga lesioner pâ överdelen av huvudet Dos: l x I och l x 2 cm, röntgen - lungsekundärer. l gram (g) i.v. över 24 timmar dag O; l g i.v. över 24 timmar dag 2; l g oralt över 24 timmar dag 4, 5 och 8; l g i.v. över 24 timmar dag 15 till 21 - fortsatt.
Resultat: Markant klinisk förbättring av andningen inom l2 timmar.
Smärtfri inom 24 timmar. Virchow's körtel fri från djup struktur inom 48 timmar. inflammation kring körteln saknas. Huvudlesioner torra och överdragna med skorpa (under läkning), ingen omgivande inflammation. Blodtrycket föll stadigt frân ett begynnelsevärde av 130190 till 75/ 50 dag 3. Hämoglobin föll från 12,5 g till 9,0 g under de första 24 timmarna. Tecken på kongestivt hjärtfel med fotleds- och sakralt ödem. Lungorna tröga i baserna. Ingen dyspné - förbättrades långsamt när i.v.-terapi~n-upphörde. Blod gavsïiftre enheter. Abdøminai distans-mn oehfaiarïkéæsag 15. 1.v_.'_1_=6rjade pa nytt. Ingen förbättring de första-Zillrtimmarna, därefter gradvist tillfrisknande under de följande 24 timmarna. Smärtfri och andades fritt. Den abdominala distensionen minskade, diarrén upphörde. i.v. fortsattes. Virchow's körtel åter fri från djup vävnad fixerad vid_ huden. Abdominal tumör 10 x 6 cm. Lungröntgen ingen förändring i tumörstorlek men skarpare kontur.
Biokemi och hematologi: Abnormiteter i hydroxibutyrat-dehydrogenas, alkaliskt fosfatas, serumalbumin, blodsocker. l0 15 20 25 7905330-2 PATIENT B Kvinna, ålder 56 Histologisk diagnos: Adenokarcinom i kolon med levermetastaser.
Tidigare behandling: Kirurgisk resektion, kolostomi. fi-fluoruracil, levamisol, cyproheptadin, warfarin-natrium.
Status vid början av AM-terapiz Patienten djupt gulaktig, sjuk, kräktes.
Levern 5 cm under kostalkanten, hård och knutformig. Ascites - bilateral pleural utgjutning. Leverfunktionstester onormala.
Dos: Oral 1 gram på 24 timmar.
Resultat: Kräkning upphörde, annars ingen förändring. Akut kongestivt hjärtfel efter 48 timmar - död. Ingen förändring i hämoglobinnivâerna.
Biokemi och hematologi: Abnormiteter i bilirubin, aspartat-transaminas, alanin-transaminas, alkaliskt fosfatas, vit blodcells-räkning.
PATIENT C Kvinna, ålder 46 Histologisk diagnos: Interduktalt bröstkarcinom. Stadium IV.
Benmetastaser.
Tidigare behandling: Cyklisk kombinerad kemoterapi med cyklofosfamid, S-fluoruracil, adriamycin och metotrexat. Djup röntgenterapi till spinala sekundärer. RF-hyperterml.
Status vid början av AM-terapi: Lever- och benmetastaser. Svår smärta.
Lindrad med morfin.
Dos: l g i.v. över 24 timmar dag 0 och 2.
Resultat: Smärtfri sex timmar efter början av infusion. Återkomst av smärta i 12 timmar efter fullbordad infusion dag 0. Upprepad infusion gav åter smärtfri period i 21+ timmar efter infusion. Inga toxiska verkningar.
Ingen effekt på hämoglobin.
Biokerni och hematologi: Abnormiteter i blodseclimentationshastighet. 10 li 20 7905330-2' 10 PATIENT D Kvinna, ålder 14-3 Histologisk diagnos: Avancerat odifferentierat bröstkarcinom med multip- la metastaser.
Tidigare behandling: Djup röntgenterapi. Cyklisk kemoterapi. Warfarin- natrium. RF-hypertermi.
Status vid början av AM-terapi: Ben-, lung- och leversekundärer. Rygg- smärta och dyspné. Sâriga lesioner på bröstväggen 5 x 6 cm och 2 x 2 cm.
Dos: l g i.v. på sex timmar dag 0 och dag 7.
Resultat: Lindring av smärta och dyspné. Inga analgetika krävdes efter dag 0. Ingen effekt på synlig tumör. Extremt trött. Blodtrycket föll från iso/SO :in 100160 dag o. Återhämfades dag 1 nu iso/so. Föu igen dag 7, 130/90 till 100/70.
Biokemi och hematologi: Abnormiteter i hydroxibutyrat-dehydrogenas, mjölksyra-dehydrogenas.
PATIENT E Kvinna, ålder 40 Histologisk diagnos: Återkommande melanom. Metastatiskt.
Tidigare behandling: B.C.G. levamisol, D.'I'.I.C. kirurgisk excision - blockdissektion. RF-hypertermi.
Status vid början av AM-terapi: Stor partíell nekrotisk lesion ll! x 10 cm i (V) ljumsken med uttömmande sinus lO0+ ml dagligemSmärta.
Dos: l g över sex timmar dag 0. l g över sex timmar dag 5. 1 g över sex timmar dag 9.
Resultat: Smärtfri i slutet av första infusionen. Uttömning från sinus upphörde vid slutet av infusionen dag O. Ingen förändring i tumörstorlek 7905330-2 11 men hudinflammationen avtog långsamt. Smärtan återkom dag 7 och 8.
Kräkning efter infusion dag 5. Extrem trötthet dag 6 till dag 9.
Blodtrycket stabilt.
Biokemi och hematologi: Abnormiteter i: blodkreatinin, aspartat-trans- aminas, alanin-transaminas, hydroxibutyrat-dehydrogenas, laktat-dehydro- genas, alkaliskt fosfatas.
PATIENT F Kvinna, ålder 53 Histologisk diagnos: Adenokarcinom i bröstet med hjärnmetastaser. Återkom mande.
Tidigare behandling: Kirurgisk resektion av hjärnmetastaser. Koboltstrâl- terapi. Cyklisk kombinerad kemoterapi.
Status vid början av AM-terapi: Miserabel med huvudvärk och kastkräk- ning genom ökat interkranialt tryck. Papillödem, multipla spinala meta- staser. Smärta.
Dos: l g i.v. över 214 timmar dag 0, 1, 2, 3, li, 5, 6, 7, fortlöpande.
Resultat: Kräkning upphörde dag 2. Smärtan avtog men var närvarande vid vridande rörelse i lumbarregionen. Papillödemet minskade. Huvudvärken borta dag 5. Inga biverkningar. Patienten pigg och gladlynt dag 7.
Blodtrycket bibehölls.
Biokemi och hematologi: Abnormiteter i: alkaliskt fosfatas, serumalbumin.
PATIENT G Man , ålder 73 Histologisk diagnos: Fjälligt cellkarcinom i lunga, inoperabelt. Kronisk bronkit och emfysem.
Tidigare behandling: Radiofrekvens-hypertermi. _ ..._..«.._._.__.-_.... 10 15 25 7905330-2 l2 a Status vid början av AM-terapi: Karnofsky 0 försämrades. Svår dyspné.
Bröstsmärta lindrad genom analgetika.
Dos: l g i.v. under 24 timmar.
Resultat: lnget med undantag av lindring av bröstsmärta i 24 timmar.
Patienten fortsatte försämras och dog dag 3. Hämoglobinnivâerna stabila.
Biokemi och hematologi: Abnormiteter i: vit blodcell-räkning, blodsedi- mentationshastighet, blodurea, serum-natrium, serum-klorid, serum-kal- cium, aspartat-transaminas, alanin-transaminas, alkaliskt fosfatas.
De ovan angivna kliniska studierna fastställer att AM är användbart vid behandling av olika cancerformer. Kontinuerlig intravenös administrering hindrar tumör-aktivitet och leder till en allmän tillbakagång av sjukdomen. Dessutom har föreningarna enligt uppfinningen användbarhet vid lindring av hypertension och smärta.
Det är känt att den snabba förökningen av cancerceller leder till ackumulering av toxiska produkter i vävnader som omger tumören och över hela kroppen. Det har spekulerats i att dessa toxiska produkter är ansvariga för den allmänna smärta som är förenad med de många formerna av cancer. Den allmänna smärtlindring som upplevdes av patienterna vid kliniska studier med läkemedlen enligt uppfinningen kan bero på att produktionen av dessa toxiska metaboliter upphörde.
Verkningssättet för föreningarna enligt uppfinningen med avseende på cytostatiska, hypotensiva och smärtlindrande verkningar är vid denna tidpunkt oklart. Emellertid är den empiriska observationen att celler slutar att förökas när de exponeras för dessa föreningar tillräcklig för att rättfärdiga deras användning vid behandling av sådana allvarliga, hittills obehandlingsbara, och ofta fatala sjukdomar, såsom cancer. Sedan verkningssättet för dessa läkemedel klarlagts och deras säkerhet fastställts, kan de dessutom tjänstgöra som verksamma medel vid lindring av hypertension och smärta. "_ .___ .____....,_-.-.-.-:.

Claims (1)

7905330-2 13 PATENTKRAV l. Förening med formeln O á C 121 o _ c \ \ C / n 0 / \ ' g O -- C HO-ç-H CH2OH där R I är l ' I HÖ- l-ÛH C = Q C __ H X , l , H eller X C - H l X och X är väte, metyl eller fenyl. 2. Förening enligt patentkravet l, kännetecknad avattRlär I S;=O CHB 3. Förening enligt patentkravet l, kännetecknad avattRlär I Ho-e-on x där X har den i patentkravet l angivna betydelsen. åš-O-Gïfiä ll l O :lå :E 4. Föríarande för framställning av en förening enligt något av patentkraven i 7905330-2 lll
1. -3, k ä n n e t e c k n a t av att man omsätter en aldehyd eller keton med formeln därRlär l l ¶ | ï=0 fi"H eller fi-H X ' c-H c-a I .| X C=O l X i och X är väte, metyl eller fenyl, eller ett funktionellt derivat därav, med L-askorbinsyra. 5 5. Förfarande enligt patentkravet 4, k ä n n e t e c k n a t av att reaktionen utförs under kväveatmosfär i vatten- haltigt medium. 6. Förfarande enligt patentkravet 4 eller 5, k ä n n e t e c k n a t av att aldehyden är metylglyoxal. l0 7. Cytostatisk, analgetisk och/eller hypotensiv komposition, k ä n n e t e c k n a de av att den som aktiv beståndsdel innehåller en förening enligt något av patentkraven 1-3. 8. Komposition enligt patentkravet 7, i _ I kk ä n n e t e c k n a d av att nämnda förening är löst i ca 10 till 10.000 15 _ viktprocent, baserat på vikten av föreningen, 0,996-ig saltlösning eller vatten.
SE7905330A 1978-06-20 1979-06-18 Cykliska acetaler, forfarande for deras framstellning samt cytostatisk, analgetisk och/eller hypotensiv komposition innehallande nemnda acetaler SE445643B (sv)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US91732778A 1978-06-20 1978-06-20

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SE7905330L SE7905330L (sv) 1979-12-21
SE445643B true SE445643B (sv) 1986-07-07

Family

ID=25438634

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE7905330A SE445643B (sv) 1978-06-20 1979-06-18 Cykliska acetaler, forfarande for deras framstellning samt cytostatisk, analgetisk och/eller hypotensiv komposition innehallande nemnda acetaler

Country Status (14)

Country Link
JP (1) JPS5513274A (sv)
AU (1) AU521500B2 (sv)
CA (1) CA1142948A (sv)
CH (1) CH641454A5 (sv)
DE (1) DE2924077A1 (sv)
DK (1) DK160828C (sv)
FR (1) FR2429214A1 (sv)
GB (1) GB2028309B (sv)
HU (1) HU177875B (sv)
IE (1) IE48434B1 (sv)
IT (1) IT1121294B (sv)
NL (1) NL7904249A (sv)
NO (1) NO154966C (sv)
SE (1) SE445643B (sv)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4238500A (en) * 1979-04-06 1980-12-09 National Foundation For Cancer Research Cyclic double hemiacetals of enediol compounds and compositions and methods for preparing and using same
WO1982000644A1 (en) * 1980-08-14 1982-03-04 A Welebir 5,6-o-isoalkylidene ascorbic acid derivatives
TWI369379B (en) 2007-01-26 2012-08-01 Rohm & Haas Light-scattering compositions

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2108649C3 (de) * 1971-02-24 1978-12-07 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen 2-Methyl-2-hepten-6-on-l-al und seine Acetale
DE2232498A1 (de) * 1972-07-01 1974-01-10 Basf Ag Verfahren zur herstellung von benzilmonoketalen
DE2514001A1 (de) * 1975-03-29 1976-10-07 Basf Ag Verfahren zur herstellung von glyoxalmonoacetalen

Also Published As

Publication number Publication date
IT7923721A0 (it) 1979-06-20
DE2924077C2 (sv) 1990-08-16
NO154966B (no) 1986-10-13
GB2028309B (en) 1982-08-04
NO154966C (no) 1987-01-21
CA1142948A (en) 1983-03-15
DK160828C (da) 1991-10-14
DE2924077A1 (de) 1980-01-17
SE7905330L (sv) 1979-12-21
NO792040L (no) 1979-12-21
FR2429214A1 (fr) 1980-01-18
GB2028309A (en) 1980-03-05
JPS6410515B2 (sv) 1989-02-22
HU177875B (en) 1982-01-28
DK256679A (da) 1979-12-21
FR2429214B1 (sv) 1985-03-08
AU521500B2 (en) 1982-04-08
DK160828B (da) 1991-04-22
IE48434B1 (en) 1985-01-23
IT1121294B (it) 1986-04-02
CH641454A5 (de) 1984-02-29
AU4768979A (en) 1980-01-03
NL7904249A (nl) 1979-12-27
JPS5513274A (en) 1980-01-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN110938032A (zh) 有机硒化合物及其用途
KR20010051662A (ko) 암을 포함한 악성 신생물에 사용하는 항악성종양제
SE445643B (sv) Cykliska acetaler, forfarande for deras framstellning samt cytostatisk, analgetisk och/eller hypotensiv komposition innehallande nemnda acetaler
US4287205A (en) Hypotensive and analgesic compounds and compositions and methods for using same
CN110038009A (zh) 卡格列净在制备抗肿瘤药物中的应用
JP4598227B2 (ja) 放射線および化学療法における感受性増強剤である化合物、並びにそれらの製造方法および使用
US7649016B2 (en) Antitumor medicine
CN110938033A (zh) 硒氰化合物及其用途
Lannigan et al. Moniliasis in acute leukaemia
CN110423254B (zh) 一种具有不对称单取代香豆素四价铂结构化合物、制备方法及其在制备抗肿瘤药物中的应用
CN110575450B (zh) 2,5-呋喃二甲醇在制备抗肿瘤药物中的应用
CN103054802A (zh) 介入治疗肝癌的前阳离子/阳离子脂质体姜黄素制剂及其制备方法
Barry et al. Anticancer Agents: I. Structure-Activity Relationships in a Series of Oxypolysaccharide-Thiosemicarbazide Derivatives
CN115260038B (zh) 一种治疗食管癌的新型查尔酮衍生物及其制备方法和医药用途
CN114377023A (zh) 二蒽酮类化合物制备、其防治糖尿病高脂血症等胰岛素抵抗相关代谢性疾病的用途
CN112516129B (zh) 反式1,3-二亚油精在制备治疗胃癌药物、健胃药物、保健品和食品中的应用
KR100398289B1 (ko) 신규 안트라사이클린 유도체 및 그 제조방법
CN105030798A (zh) 一种抗肿瘤的药物组合物及其制备方法和应用
CN115505022A (zh) 一种生物碱苷及其应用
CN112618725A (zh) 一种血卟啉衍生物在神经母细胞瘤治疗中的应用
CN119326763A (zh) 7H-吲哚[2,3-j]菲啶-7,13(8H)-二酮用作JAK2抑制剂以及用于制备缓解、治疗胰腺癌的药物中的应用
CN111568890A (zh) 绿原酸、同分异构体或药学上可接受的盐在制备肿瘤化疗增敏药物中的应用
CN119119164A (zh) 一种甘草次酸脲衍生物及其制备方法与用途
CN119039265A (zh) 一种甲基哌嗪-查尔酮类衍生物及其制备方法和应用以及药物制剂
CN112494650A (zh) 一种血卟啉衍生物联合化学药物在肝癌治疗中的应用

Legal Events

Date Code Title Description
NUG Patent has lapsed

Ref document number: 7905330-2

Effective date: 19940110

Format of ref document f/p: F