CN111568890A - 绿原酸、同分异构体或药学上可接受的盐在制备肿瘤化疗增敏药物中的应用 - Google Patents

绿原酸、同分异构体或药学上可接受的盐在制备肿瘤化疗增敏药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及绿原酸、同分异构体或药学上可接受的盐在制备肿瘤化疗增敏药物中的应用，提供了绿原酸、同分异构体或药学上可接受的盐的新医学用途，即诱导肿瘤干细胞分化，削减肿瘤干细胞的生物学特征，作为肿瘤化疗的增敏剂，用于提高化疗药物的治疗敏感性。本发明与传统肿瘤治疗方案联合应用，可以显著减少细胞毒性药物的用量，从而减少传统治疗毒副反应的发生率，增加肿瘤化疗的安全性和治疗效应，削减化疗导致的肿瘤干性增强，从而增强肿瘤化疗敏感性。

Description

绿原酸、同分异构体或药学上可接受的盐在制备肿瘤化疗增 敏药物中的应用
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，涉及绿原酸、同分异构体或药学上可接受的盐在制备肿瘤化疗增敏药物中的应用。
背景技术
化疗是恶性肿瘤治疗的重要手段。在消化道肿瘤、肺癌、三阴乳腺癌、妇科肿瘤的治疗中，均占据重要地位。临床的常规化疗方案，通常是以铂类药物为基础的联合化疗方案，通过细胞毒性抑制肿瘤的进展。然而，恶性肿瘤通常会发生耐药，是限制传统化疗治疗效果的关键因素。如何通过合适的增敏方案改善化疗效果，是改善恶性肿瘤患者治疗预后的重要策略。
肿瘤干细胞(CSCs)在异质性的肿瘤细胞群体中仅占极小的比例，但在肿瘤发生发展中发挥着关键的作用。CSCs被定义为“具有自我更新能力，可以起始肿瘤的细胞”，其分化为高增殖潜能子代细胞的干性特性细胞导致了肿瘤的异质性肿瘤干细胞通过自我更新的细胞属性，维持其在肿瘤杀伤环境中的生存优势，是肿瘤进展和复发的根源，在肿瘤耐药中发挥关键作用。以铂类药物为基础的联合化疗方案，不能抑制或杀伤肿瘤干细胞，成为肿瘤耐药复发的根源。如何诱导杀伤CSCs是改善传统化疗方案的药物敏感性的关键。
绿原酸(chlorogenic acid)又称3-O-咖啡酰奎尼酸，属于苯丙素类化合物。其同分异构体新绿原酸，又称反式-5-O-咖啡酰奎宁酸以及隐绿原酸，又称4-O咖啡酰奎尼酸。该组化合物的药理作用较为广泛，可以降血脂、抗氧化、降血糖、抗紫外光与辐射、抗菌、免疫调节等作用。在肿瘤治疗中绿原酸及衍生物也表现出一定的抑制肿瘤增殖的活性，但通常依赖于较高的药物浓度。由于绿原酸在水中的溶解度低，生物利用度差，因此限制了其临床应用价值。此外，绿原酸分子中含有酯键、多元酚和不饱和双键等不稳定结构，受热和见光均可破坏其结构，稳定性差，保质期较短，限制了绿原酸的临床应用。因此，绿原酸在肿瘤治疗中的应用尚处于探索阶段，在制备化疗增敏中的药物应用尚未见报道。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的之一在于提供绿原酸、同分异构体或药学上可接受的盐在制备肿瘤化疗增敏药物中的应用；本发明的目的之二在于提供绿原酸、同分异构体或药物上可接受的盐与其他抗肿瘤药物联用在制备肿瘤化疗药物中的应用；本发明的目的之三在于提供一种肿瘤化疗增敏药物；本发明的目的之四在于提供一种肿瘤化疗药物。
为达到上述目的，本发明提供如下技术方案：
1、绿原酸、同分异构体或药学上可接受的盐在制备肿瘤干细胞抑制剂药物中的应用。
优选的，所述同分异构体为新绿原酸(5-O-咖啡酰奎尼酸)或隐绿原酸(4-O咖啡酰奎尼酸)。
进一步优选的，所述同分异构体为新绿原酸。
优选的，所述药学上可接受的盐包括但不限于钠盐、镁盐或钙盐。
优选的，所述肿瘤包括但不限于乳腺癌、胃癌、结直肠癌、肺癌、卵巢癌或肝癌。
2、绿原酸、同分异构体或药学上可接受的盐在制备肿瘤化疗增敏药物中的应用。
优选的，所述同分异构体为新绿原酸(5-O-咖啡酰奎尼酸)或隐绿原酸(4-O咖啡酰奎尼酸)。
进一步优选的，所述同分异构体为新绿原酸。
优选的，所述药学上可接受的盐包括但不限于钠盐、镁盐或钙盐。
优选的，所述肿瘤包括但不限于乳腺癌、胃癌、结直肠癌、肺癌、卵巢癌或肝癌。
3、绿原酸、同分异构体或药物上可接受的盐与其他抗肿瘤药物联用在制备肿瘤化疗药物中的应用。
优选的，所述其他抗肿瘤药物包括但不限于顺铂、阿霉素、紫杉醇、5-氟尿嘧啶、长春新碱、曲妥珠单抗、索拉非尼或吉非替尼。
进一步优选的，所述其他抗肿瘤药物为顺铂。
4、一种肿瘤化疗增敏药物，其有效成分为绿原酸、同分异构体或药学上可接受的盐。
优选的，所述药物还包含药用载体、吸收促进剂和赋形剂，其中，药用载体包括但不限于微囊、微球、纳米粒、脂质体等，吸收促进剂包括但不限于胆酸及其盐类(比如：去氧胆酸钠)、表面活性剂(比如：泊洛沙姆)、高分子材料(比如：卡波姆)等。
优选的，所述药物的剂型为口服剂型或非胃肠道给药的剂型，具体包括但不限于片剂、胶囊、溶液、混悬液、颗粒剂、注射剂、透皮制剂或植入剂。
5、一种肿瘤化疗药物，其有效成分为绿原酸、同分异构体或药学上可接受的盐与其他抗肿瘤药物。
优选的，绿原酸、同分异构体或药学上可接受的盐与其他抗肿瘤药物的质量比为0.2～11.5：1。
优选的，所述其他抗肿瘤药物包括但不限于顺铂、阿霉素、紫杉醇、5-氟尿嘧啶、长春新碱、曲妥珠单抗、索拉非尼或吉非替尼。
进一步优选的，所述其他抗肿瘤药物为顺铂。
优选的，所述药物还包含药用载体、吸收促进剂和赋形剂，其中，药用载体包括但不限于微囊、微球、纳米粒、脂质体等，吸收促进剂包括但不限于胆酸及其盐类(比如：去氧胆酸钠)、表面活性剂(比如：泊洛沙姆)、高分子材料(比如：卡波姆)等。
优选的，所述药物的剂型为口服剂型或非胃肠道给药的剂型，具体包括但不限于片剂、胶囊、溶液、混悬液、颗粒剂、注射剂、透皮制剂或植入剂。
本发明的有益效果在于：
本发明提供了绿原酸、同分异构体或药学上可接受的盐的新医学用途，即诱导肿瘤干细胞分化，削减肿瘤干细胞的生物学特征，作为肿瘤化疗的增敏剂，用于提高化疗药物的治疗敏感性。本发明与传统肿瘤治疗方案联合应用，可以显著减少细胞毒性药物的用量，从而减少传统治疗毒副反应的发生率，增加肿瘤化疗的安全性和治疗效应，削减化疗导致的肿瘤干性增强，从而增强肿瘤化疗敏感性。
附图说明
为了使本发明的目的、技术方案和有益效果更加清楚，本发明提供如下附图进行说明：
图1为绿原酸及其同分异构体的结构式，其中a为绿原酸，b为新绿原酸，c为隐绿原酸；
图2为绿原酸及其同分异构体降低肿瘤细胞的成球能力，其中，a～f依次为胃癌细胞株SGC7901、肝癌细胞株HepG2、结肠癌细胞株SW480、肺癌细胞株A549、乳腺癌MDA-MB231、卵巢癌细胞株SKOV-3细胞；
图3为绿原酸及其同分异构体降低肿瘤细胞株CSCs的比例；
图4为不同浓度绿原酸及其同分异构体联合顺铂对乳腺癌细胞增殖的影响；
图5为绿原酸及其同分异构体联合顺铂对肿瘤细胞增殖能力的影响；
图6为绿原酸及其同分异构体联合顺铂对裸鼠皮下移植瘤生长的影响，其中，a～f依次为胃癌细胞株SGC7901、肝癌细胞株HepG2、结肠癌细胞株SW480、肺癌细胞株A549、乳腺癌MDA-MB 231、卵巢癌细胞株SKOV-3细胞；
图7为绿原酸及其同分异构体联合顺铂对裸鼠体重的影响，其中，a～f依次为胃癌细胞株SGC7901、肝癌细胞株HepG2、结肠癌细胞株SW480、肺癌细胞株A549、乳腺癌MDA-MB231、卵巢癌细胞株SKOV-3细胞。
具体实施方式
下面将结合附图，对本发明的优选实施例进行详细的描述。
实施例：
1、绿原酸及其同分异构体的获得
绿原酸及其同分异构体可通过商品购买获得或参考既往专利制备合成。绿原酸和新绿原酸的化合物结构如图1所示(其中a为绿原酸，b为新绿原酸，c为隐绿原酸)。同时，为增强绿原酸及其同分异构体的稳定性和溶解度，可以通过制剂工艺(包括：药用载体、吸收促进剂)，用于提高药物稳定性，改善口服吸收率，提高靶向性；药用载体包括但不限定于微囊、微球、纳米粒、脂质体等，吸收促进剂包括但不限定于胆酸及其盐类(如去氧胆酸钠)、表面活性剂(如泊洛沙姆)、高分子材料(如卡波姆)等)，提高了绿原酸的生物利用度，为绿原酸临床应用提供了更多的选择。
2、绿原酸及其同分异构体降低肿瘤细胞的成球能力；
收集对数期生长的胃癌细胞株SGC7901、肝癌细胞株HepG2、结肠癌细胞株SW480、肺癌细胞株A549、乳腺癌MDA-MB 231、卵巢癌细胞株SKOV-3细胞(均购于ATCC)，胰酶消化并制作单细胞悬液。1000个单细胞接种至低粘附6孔板，采用DF12干细胞培养基悬浮培养，采用终浓度为10μg/ml绿原酸或者新绿原酸处理，等量乙醇溶剂作为对照组。细胞培养10天后，可观察到形成大于50个细胞的细胞球。离心收集肿瘤细胞球，胰酶裂解为单细胞后，连续传代并维持对应的处理方式。每12天传代1次，观察比较连续2代的细胞株成球能力。结果显示10μg/ml绿原酸或者新绿原酸处理可以显著抑制肿瘤细胞的成球能力，对全部肿瘤细胞株均有显著的抑制作用(图2，其中，a～f依次为胃癌细胞株SGC7901、肝癌细胞株HepG2、结肠癌细胞株SW480、肺癌细胞株A549、乳腺癌MDA-MB 231、卵巢癌细胞株SKOV-3细胞)。
3、绿原酸及其同分异构体降低多种肿瘤细胞株CSCs的比例。
收集连续传代成球的细胞球，采用含10μg/ml绿原酸或者新绿原酸的DMEM培养基传代培养2代，以含等量的乙醇的DMEM完全培养基作为对照。收集细胞球并采用胰酶裂解为单细胞。采用ALDEFLUOR kit乙醛脱氢酶干细胞检测分离试剂盒(STEMCELLTechnologies)，流式细胞检测细胞株中肿瘤干细胞的比例，结果显示绿原酸或新绿原酸处理后的肿瘤细胞，其CSCs比例显著降低(图3)。
4、不同浓度绿原酸及其同分异构体联合顺铂对乳腺癌细胞增殖的影响；
收集连续传代成球的MDA-MB 231细胞，采用30μM顺铂处理，分别加入不同浓度的绿原酸或者新绿原酸联合处理，绿原酸或者新绿原酸的浓度梯度分别为0.1，0.5，1，2，5，10，50，100μg/ml，以等体积的DMSO作为对照组，细胞分别培养72小时。根据使用说明书，采用CCK-8试剂盒(碧云天科技)检测肿瘤细胞的增殖情况。检测结果显示，联合5μg/ml绿原酸或者新绿原酸联合顺铂均可显著抑制肿瘤细胞增殖(图4)，两者的质量比范围为0.2-11.5：1。
5、绿原酸及其同分异构体联合顺铂对肿瘤细胞增殖能力的影响；
收集连续传代成球的细胞球，采用30μM顺铂处理，联合处理组加入10μg/ml绿原酸或者新绿原酸，以单纯的10μg/ml绿原酸或者新绿原酸无顺铂DMEM培养基作为对照组，细胞分别培养72小时。根据使用说明书，采用CCK-8试剂盒(碧云天科技)检测肿瘤细胞的增殖情况。检测结果显示，单纯采用10μg/ml绿原酸或者新绿原酸不能抑制肿瘤细胞增殖，但是10μg/ml绿原酸或者新绿原酸联合顺铂处理，相比单纯顺铂处理，显著抑制了细胞增殖速度(图5)。
6、绿原酸及其同分异构体联合顺铂对裸鼠皮下移植瘤生长的影响；
分别收集第三代以上的5*105成球肿瘤细胞，无血清DMEM培养基重悬至250μl后，采用无菌注射器在裸鼠腋下种植皮下移植瘤。裸鼠在无菌条件下培养，每5天采用游标卡尺测量移植瘤体积。带移植瘤体积约100mm3时，设置6组处理：空白对照组、绿原酸(10mg/kg)处理组、新绿原酸(10mg/kg)处理组、顺铂(10mg/kg)治疗组、绿原酸(10mg/kg)+顺铂(10mg/kg)处理组，新绿原酸(10mg/kg)+顺铂(10mg/kg)处理组。药物采用腹腔注射处理，每三天给药1次，共给药6次。6次药物处理完成后第3天，检测裸鼠体质量和移植瘤体积。比较发现，单独10mg/kg绿原酸或者新绿原酸处理，并不能显著抑制移植瘤的生长，但是联合顺铂处理，可以显著抑制移植瘤的生长，其作用显著强于单独顺铂处理(图6，其中，a～f依次为胃癌细胞株SGC7901、肝癌细胞株HepG2、结肠癌细胞株SW480、肺癌细胞株A549、乳腺癌MDA-MB231、卵巢癌细胞株SKOV-3细胞)。不同组的荷瘤小鼠体质量未查见显著差异，单采用联合顺铂处理的裸鼠体重略高于单独顺铂组，说明绿原酸和新绿原酸对荷瘤小鼠的毒副作用较小(图7，其中，a～f依次为胃癌细胞株SGC7901、肝癌细胞株HepG2、结肠癌细胞株SW480、肺癌细胞株A549、乳腺癌MDA-MB 231、卵巢癌细胞株SKOV-3细胞)。
最后说明的是，以上优选实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管通过上述优选实施例已经对本发明进行了详细的描述，但本领域技术人员应当理解，可以在形式上和细节上对其作出各种各样的改变，而不偏离本发明权利要求书所限定的范围。

Claims (5)

1.绿原酸、同分异构体或药学上可接受的盐在制备肿瘤干细胞抑制剂药物中的应用。
2.绿原酸、同分异构体或药学上可接受的盐在制备肿瘤化疗增敏药物中的应用。
3.绿原酸、同分异构体或药物上可接受的盐与其他抗肿瘤药物联用在制备肿瘤化疗药物中的应用。
4.一种肿瘤化疗增敏药物，其特征在于，其有效成分为绿原酸、同分异构体或药学上可接受的盐。
5.一种肿瘤化疗药物，其特征在于，其有效成分为绿原酸、同分异构体或药学上可接受的盐与其他抗肿瘤药物。
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