CN117731654B - Jjh201601在初发性脑胶质瘤和复发性脑胶质瘤治疗中的新用途 - Google Patents
Jjh201601在初发性脑胶质瘤和复发性脑胶质瘤治疗中的新用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN117731654B CN117731654B CN202410179585.1A CN202410179585A CN117731654B CN 117731654 B CN117731654 B CN 117731654B CN 202410179585 A CN202410179585 A CN 202410179585A CN 117731654 B CN117731654 B CN 117731654B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- glioma
- jjh201601
- recurrent
- cell
- docetaxel
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 title claims abstract description 75
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 title claims abstract description 73
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 title claims abstract description 39
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 45
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 27
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 claims description 15
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 9
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 9
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 9
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 8
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 8
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 claims description 5
- 150000004625 docetaxel anhydrous derivatives Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 4
- -1 inhalant Substances 0.000 claims description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 4
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 claims description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 claims description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 claims description 3
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 claims description 2
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 claims description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 claims 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 29
- 230000012010 growth Effects 0.000 abstract description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 62
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 29
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 29
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 description 26
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 15
- IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N sincalide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N 0.000 description 14
- 201000007983 brain glioma Diseases 0.000 description 13
- 101800005151 Cholecystokinin-8 Proteins 0.000 description 12
- 102400000888 Cholecystokinin-8 Human genes 0.000 description 12
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 12
- 238000011160 research Methods 0.000 description 11
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 10
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 10
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 10
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 8
- 208000007913 Pituitary Neoplasms Diseases 0.000 description 7
- 230000009471 action Effects 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 208000010916 pituitary tumor Diseases 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 7
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 5
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 5
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 4
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 4
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 108010087230 Sincalide Proteins 0.000 description 4
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 230000003698 anagen phase Effects 0.000 description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 4
- 238000010609 cell counting kit-8 assay Methods 0.000 description 4
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 4
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 3
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- MQLACMBJVPINKE-UHFFFAOYSA-N 10-[(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)methylidene]anthracen-9-one Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1C=C1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=CC=CC=C21 MQLACMBJVPINKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 2
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 2
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 2
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 description 2
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 2
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 2
- 230000025090 microtubule depolymerization Effects 0.000 description 2
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 2
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 2
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 2
- 210000005239 tubule Anatomy 0.000 description 2
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 2
- 102000010400 1-phosphatidylinositol-3-kinase activity proteins Human genes 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007730 Akt signaling Effects 0.000 description 1
- 102100021569 Apoptosis regulator Bcl-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000397 Caspase 3 Proteins 0.000 description 1
- 102100029855 Caspase-3 Human genes 0.000 description 1
- 102100026550 Caspase-9 Human genes 0.000 description 1
- 108090000566 Caspase-9 Proteins 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000938605 Crocodylia Species 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 101000971171 Homo sapiens Apoptosis regulator Bcl-2 Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108091007960 PI3Ks Proteins 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 241001116498 Taxus baccata Species 0.000 description 1
- 235000009065 Taxus cuspidata Nutrition 0.000 description 1
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000009484 Vascular Endothelial Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 229930183665 actinomycin Natural products 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 1
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000025084 cell cycle arrest Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 238000011278 co-treatment Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229960003301 nivolumab Drugs 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000006179 pH buffering agent Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000000092 prognostic biomarker Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 1
- 229960005560 rindopepimut Drugs 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004579 taxol derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940098465 tincture Drugs 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 description 1
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
Abstract
本发明公开了JJH201601在初发性脑胶质瘤和复发性脑胶质瘤治疗中的新用途,本发明首次发现JJH201601能够显著抑制初发性脑胶质瘤细胞系和复发性脑胶质瘤细胞系的生长,具有良好的开发成初发性脑胶质瘤和复发性脑胶质瘤治疗药物的潜能,为脑胶质瘤治疗药物开发这一领域提供了全新的思路和策略,具有良好的临床应用前景。
Description
技术领域
本发明属于生物医药技术领域,具体地,涉及一种药物的新用途,更具体地,涉及JJH201601在初发性脑胶质瘤和复发性脑胶质瘤治疗中的新用途。
背景技术
近年来,针对各种分子靶点开展的恶性肿瘤药物和免疫治疗取得了巨大进展,给脑恶性胶质瘤的治疗带来了曙光。然而,目前尚无一个靶向药物在脑胶质瘤领域获得3期临床试验的成功,例如针对VEGF受体的靶向药物贝伐珠单抗、针对EGFR-VIII的肿瘤疫苗Rindopepimut和针对PD-1的Nivolumab(NCT02017717/NCT02617589),尽管在早期临床试验中其均显示出良好疗效,但3期临床试验都以失败而告终。因此,胶质瘤的后线治疗仍以传统细胞毒性药物作为主力军。
多西他赛(docetaxel,DTX)是由欧洲浆果紫杉的针叶中提取的化合物半合成的紫杉醇衍生物,对于乳腺癌、卵巢癌、非小细胞肺癌等肿瘤均具有一定疗效。m6A修饰的下游基因和通路有潜力成为胶质瘤患者生存的可靠生物标志物,并已证实在调节乳腺癌多西紫杉醇耐药性中发挥重要作用,有望作为肿瘤患者药物反应的预后生物标志物。除m6A修饰外,多西他赛还可抑制肺癌细胞的bcl-2活性,从而上调caspase-3和caspase-9活性,诱导细胞凋亡,同时这三种信号蛋白在胶质瘤细胞凋亡中也起到重要作用。患者来源的肝癌细胞体外研究证实,多西他赛可通过抑制PI3K/AKT信号通路,促进表达CD133的肝细胞癌干细胞凋亡,PI3K/AKT轴在胶质瘤替莫唑胺耐药中也同样有着重要作用。
JJH201601为多西他赛的衍生物,分子式为C52H60N2O16,分子量为969.04。本发明的发明人团队前期研究结果证实JJH201601作用机制与多西他赛及紫杉醇相同,均通过促进小管聚合成稳定的微管并抑制其聚解,从而使小管的数量显著减少,并可破坏微管网状结构,但不改变着丝点数量。该类药物为细胞周期特异性药物,能将细胞阻断于M期。对增殖细胞作用大于非增殖细胞,一般不抑制DNA、RNA和蛋白质的合成。JJH201601能够与乳腺癌和胰腺癌细胞的微管蛋白结合,产生促进微管蛋白聚合并抑制微管解聚的作用,影响肿瘤细胞的有丝分裂,使细胞周期停滞在G2M期,从而诱导细胞凋亡,抑制细胞增殖。基于药理药效、药代动力学以及毒理等方面的初步研究,在不同类型肿瘤模型(肺癌、肝癌、胰腺癌小鼠移植瘤模型)中,JJH201601显示出了优于多西他赛的抗肿瘤活性。
目前,尚无任何将JJH201601用于脑肿瘤治疗,特别是脑胶质瘤的研究报道。
发明内容
为了克服目前本领域存在的上述技术问题,本发明提供了JJH201601在初发性脑胶质瘤和复发性脑胶质瘤治疗中的新用途。本发明首次发现JJH201601能够显著抑制初发性脑胶质瘤细胞系和复发性脑胶质瘤细胞系的生长,具有良好的开发成初发性脑胶质瘤和复发性脑胶质瘤治疗药物的潜能。
本发明采用如下技术方案实现上述目的:
本发明的第一方面提供了JJH201601在制备用于治疗初发性脑胶质瘤和/或复发性脑胶质瘤的药物中的应用。
进一步,所述药物包含治疗有效量的JJH201601。
进一步,所述药物还包含药学上可接受的载体和/或辅料。
进一步,所述药学上可接受的载体和/或辅料包括稀释剂、粘合剂、表面活性剂、致湿剂、吸附载体、润滑剂、填充剂、崩解剂。
进一步,所述药物的剂型包括注射剂、片剂、胶囊剂、粉剂、溶液剂、颗粒剂、膏剂、栓剂、吸入剂、凝胶剂、微球剂、气溶胶剂。
在本发明的具体实施方案中,本发明通过人脑胶质瘤细胞系、人原代胶质母细胞瘤细胞系和人原代复发性胶质瘤细胞系的CCK-8细胞活力实验,研究了JJH201601对脑胶质瘤的抗癌作用。研究结果显示JJH201601对初发性脑胶质瘤细胞系和复发性脑胶质瘤细胞系均具有较强的细胞毒性作用,对人原代胶质母细胞瘤也有明显的细胞毒性作用,且作用比指南推荐的一线药物替莫唑胺(Temozolomide,TMZ)更为显著。表明JJH201601在治疗脑胶质瘤方面具有良好的应用前景和巨大的药物开发价值。
在一些实施方案中,所述JJH201601的作用浓度为(0.001-0.1) μM,在优选的实施方案中,所述JJH201601的作用浓度为(0.005-0.05) μM。
本发明的第二方面提供了一种用于治疗初发性脑胶质瘤和/或复发性脑胶质瘤的药物组合物。
进一步,所述药物组合物包含治疗有效量的JJH201601。
进一步,所述药物组合物还包含第二治疗剂,所述第二治疗剂为其他用于治疗癌症的药物。
进一步,所述其他用于治疗癌症的药物包括长春新碱、长春瑞滨、紫杉醇、阿霉素、顺铂、放线菌素、博来霉素、白消安、卡铂、卡莫司汀、卡培他滨、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、阿糖胞苷、柔红霉素、表阿霉素、依托泊甙、氟阿糖腺苷酸。
在一些实施方案中,所述第二治疗剂并不局限于上述列举出的具体药物,任何能够或潜在能够用于治疗和/或辅助治疗初发性脑胶质瘤和/或复发性脑胶质瘤的物质与本发明所述的JJH201601联合组成的药物组合物均在本发明的保护范围内。
在一些实施方案中,本发明所述药物组合物中的JJH201601和第二治疗剂可以同时给药或依次给药,当依次给药时,给药方式包括:给有需要的受试者给药JJH201601后、再给药第二治疗剂;给有需要的受试者给药第二治疗剂后、再给药JJH201601。
本发明的第三方面提供了本发明第二方面所述的药物组合物在制备用于治疗初发性脑胶质瘤和/或复发性脑胶质瘤的药物制剂中的应用。
在一些实施方案中,所述药物组合物或药物制剂适合的给药剂量根据制剂化方法、给药方式、患者的年龄、体重、性别、病态、饮食、给药时间、给药途径、排泄速度及反应灵敏性之类的因素而可以进行多种处方,熟练的医生通常能够容易地决定处方及处方对所希望的治疗有效的给药剂量。
在一些实施方案中,所述药物组合物或药物制剂的给药方式包括但不限于:皮下注射、肌肉注射、静脉注射、口服、直肠给药、阴道给药、鼻腔给药、透皮给药、结膜下给药、眼球内给药、眼眶给药、眼球后给药、视网膜给药、脉络膜给药、鞘内注射、腹腔注射。
在一些实施方案中,所述药物组合物或药物制剂的剂型并无特别限制,在一些实施方案中,可以将所述药物组合物或药物制剂制备成注射剂或口服制剂,包括注射剂、片剂、胶囊剂、丸剂、栓剂、气雾剂、口服液体制剂、颗粒剂、散剂、缓释剂、纳米制剂、糖浆剂、酒剂、酊剂、露剂。本领域技术人员可根据实际需求(例如提高药物的生物利用度、提高患者的服药依从性等)选择本领域公知的合适的剂型。
本发明的第四方面提供了一种体外非治疗目的地抑制初发性脑胶质瘤细胞系和/或复发性脑胶质瘤细胞系的细胞活力和/或细胞增殖能力的方法。
进一步,所述方法包括将JJH201601施用于有需要的细胞体系中。
在本发明的具体实施方案中,本发明通过细胞实验验证发现所述JJH201601能够抑制初发性脑胶质瘤细胞系和复发性脑胶质瘤细胞系的生长,对其具有较强的细胞毒性作用,且作用比指南推荐的一线药物替莫唑胺更为显著,因此,其可应用于体外非治疗目的地抑制初发性脑胶质瘤细胞系和/或复发性脑胶质瘤细胞系的细胞活力和/或细胞增殖能力中。
此外,本发明还提供了一种治疗初发性脑胶质瘤和/或复发性脑胶质瘤的方法。
进一步,所述方法包括如下步骤:给有需要的受试者施用治疗有效量的本发明所述的药物组合物或药物制剂。
相对于现有技术,本发明具有的优点和有益效果如下:
本发明首次发现JJH201601能够显著抑制初发性脑胶质瘤细胞系和复发性脑胶质瘤细胞系的生长,对初发性脑胶质瘤细胞系和复发性脑胶质瘤细胞系均具有明显的细胞毒性作用,且作用比指南推荐的一线药物替莫唑胺更为显著,JJH201601在治疗初发性脑胶质瘤和复发性脑胶质瘤方面具有良好的应用前景和巨大的药物开发价值,本发明为脑胶质瘤治疗药物开发这一领域提供了全新的思路和策略。
附图说明
图1:LN-229的JJH201601、替莫唑胺和多西他赛72小时量效关系结果图;
图2:U87-MG的JJH201601、替莫唑胺和多西他赛72小时量效关系结果图;
图3:人原代初发性胶质瘤giloma-zzg01的体外敏感实验结果图;
图4:人原代初发性胶质瘤giloma-zzg02的体外敏感实验结果图;
图5:人原代复发性胶质瘤1的JJH201601、替莫唑胺和多西他赛72小时量效关系结果图;
图6:人原代复发性胶质瘤2的JJH201601、替莫唑胺和多西他赛72小时量效关系结果图;
图7:垂体瘤细胞系GH3的JJH201601、替莫唑胺和多西他赛72小时量效关系结果图;
图8:垂体瘤细胞系MMQ的JJH201601、替莫唑胺和多西他赛72小时量效关系结果图。
具体实施方式
本发明的发明人经过广泛而深入地研究,首次发现JJH201601能够显著抑制初发性脑胶质瘤细胞系和复发性脑胶质瘤细胞系的生长,具有良好的开发成初发性脑胶质瘤和复发性脑胶质瘤治疗药物的潜能。为了促进对本发明的理解,此处对本发明中涉及到的如下术语进行解释:
如本发明中使用,术语“JJH201601”是指一种多西他赛的衍生物,分子式为C52H60N2O16,分子量为969.04,JJH201601能够与乳腺癌和胰腺癌细胞的微管蛋白结合,产生促进微管蛋白聚合并抑制微管解聚的作用,影响肿瘤细胞的有丝分裂,使细胞周期停滞在G2M期,从而诱导细胞凋亡,抑制细胞增殖。基于药理药效、药代动力学以及毒理等方面的初步研究,在不同类型肿瘤模型(肺癌、肝癌、胰腺癌小鼠移植瘤模型)中,JJH201601显示出了优于多西他赛的抗肿瘤活性。目前尚无任何将JJH201601用于脑肿瘤治疗,特别是脑胶质瘤的研究报道。
如本发明中使用,术语“药学上可接受的载体和/或辅料”在Remington'sPharmaceutical Sciences(19th ed.,1995)中有详细的记载,这些物质根据需要用于帮助药物的稳定性或有助于提高药物中的有效活性成分的活性,在这种药物组合物中可以使用的有效成分可以是其原始化合物本身的形式,或任选地使用其药物学可接受的盐的形式,如此配制的药物组合物根据需要可选择本领域技术人员已知的任何适当的方式将药物组合物进行给药。
在一些实施方案中,所述药学上可接受的载体和/或辅料可另外含有液体,诸如水、生理盐水、甘油和乙醇。另外,诸如湿润剂或乳化剂或pH缓冲物质的辅助物质可存在于所述组合物中。这些载剂使得药物组合物能够配制成片剂、丸剂、糖衣丸、胶囊、液体、凝胶、糖浆、浆液和悬浮液,以便患者摄入。
在一些实施方案中,本发明提供的药物组合物或药物制剂的合适的施用形式包括适用于肠胃外施用的形式,例如通过注射或输注,例如通过快速注射或连续输液、静脉内、可吸入或皮下形式。在产品用于注射或输注的情况下,其可采用在油性或水性媒介物中的悬浮液、溶液或乳液的形式并且其可含有配制试剂,诸如悬浮剂、防腐剂、稳定剂和/或分散剂。可替代地,根据本发明所述的药物组合物或药物制剂可呈干燥形式,在使用之前可进一步用合适的无菌液体重构。还可制备适于在注射前溶解或悬浮于液体媒介物中的固体形式。
在一些实施方案中,本发明所述的药物组合物或药物制剂可以方便地以单位剂量形式存在,并且可以通过制药领域熟知的任何方法制备。可与载体材料组合产生单一剂型的活性成分的量将根据被治疗的受试者以及特定的给予方式而变化。可与载体材料组合产生单一剂型的活性成分的量通常为产生治疗效果的JJH201601的量。通常,在100%中,该量的范围将为约1%至约90%的活性成分,优选约5%至约70%,最优选约10%至约30%。
如本发明中使用,术语“治疗”是指为了阻止和降低疾病的发生或发展,使疾病病程的发展或加重得以抑制、遏制、减轻、改善、减缓、停止、延迟或反转,所描述的保持和/或用药时的疾病的、紊乱的或病理学状态的各种指标包括减轻或减少特定疾病的症状或并发症,或治愈或消除疾病、紊乱或状况,因此,本发明所述的治疗初发性脑胶质瘤和复发性脑胶质瘤包括预防、缓解和/或治疗初发性脑胶质瘤和复发性脑胶质瘤。
如本发明中使用,术语“治疗有效量”是指提供一种或多种化合物被施用的特定药理作用的剂量。需要强调的是,治疗有效量在实现给定受试者中预期效果中并不总是有效的,即使该剂量被本领域技术人员认为是治疗有效量。本领域技术人员可以根据治疗具体受试者所需要的标准实践调整这样的量。治疗有效量可以基于施用途径和剂型、受试者的年龄和体重,和/或受试者病症的严重程度而变化。例如,本领域技术人员将理解,对于治疗小个体的治疗有效量可以与治疗大个体的治疗有效量不同。
如本发明中使用,术语“施用”,当将其应用于动物、人、受试者、细胞、组织、器官或生物流体时,是指外源性药物、药物组合物或药物制剂与动物、人、受试者、细胞、组织、器官或生物流体的接触。“施用”可以是指例如治疗、药物代谢动力学、诊断、研究和实验方法。细胞的处理包括试剂与细胞的接触,以及试剂与流体的接触。“施用”还意指通过试剂、组合物或通过另一种细胞体外和离体处理细胞,当所述“处理”应用于人、兽医学或研究受试者时,是指治疗处理、预防或预防性措施、研究和诊断应用。
如本发明中使用,术语“受试者”是指任何动物,还指人类和非人类的动物。非人类的动物包括所有脊椎动物,例如,哺乳动物,如非人灵长类动物(特别是高等灵长类动物)、绵羊、狗、啮齿类动物(如小鼠或大鼠)、豚鼠、山羊、猪、猫、兔、牛、和任何家畜或宠物;以及非哺乳动物,如鸡,两栖类,爬行动物等。在本发明的具体实施方案中,所述受试者优选为人。
下面结合具体实施例,进一步阐述本发明,具体实施例仅用于解释本发明,而不能理解为对本发明的限制。本领域的普通技术人员可以理解为:在不脱离本发明的原理和宗旨的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型,本发明的范围由权利要求及其等同物限定。下列实施例中未注明具体条件的实验方法,通常按照常规条件或按照厂商所建议的条件实施检测。
实施例1 人脑胶质瘤细胞系CCK-8细胞活力实验
1、实验材料
替莫唑胺(MCE,NSC 362856),多西他赛(MCE,RP-56976),JJH201601(江苏吉贝尔药业股份有限公司,批号:191104),CCK8试剂盒(LABLEAD,AF2020-20T)。
2、实验方法
收集对数生长期的U87-MG和LN-229细胞系,调整细胞悬液浓度,在96孔板中接种细胞悬液(100 μL/孔),每孔10000个细胞,置于37℃、5% CO2培养箱中预培养24小时后,分别加入0、0.001、0.01、0.05、0.1、0.5、1、10、20、50 μM多西他赛和JJH201601及0、1、5、10、15、20、30、40、50、60 μM替莫唑胺药物以及空白对照。继续置于37℃、5% CO2培养箱中培养。药物作用72小时后,用CCK8试剂检测细胞活力。
具体步骤如下:吸尽孔板中细胞培养液,再向每孔中加入100 μL DMEM培养液(含10 vol%胎牛血清、1 vol%青链霉素)和10 μL CCK8溶液,将孔板再次放入培养箱内孵育1小时,利用酶标仪测定450 nm处的吸光度。细胞存活率=[(As-Ab)/(Ac-Ab)]×100%,其中,As:实验孔,Ac:对照孔,Ab:空白孔。绘制细胞生长曲线,计算72小时的IC50值。使用graphpad prism 9.0绘制细胞活力曲线,将浓度取对数后进行非线性拟合,计算IC50结果。
3、实验结果
细胞活力的检测结果如图1、图2和表1所示,结果显示,JJH201601对两种人脑胶质瘤细胞系体外细胞毒性作用较强,且作用比指南推荐的一线药物替莫唑胺更为显著。
表1 人脑胶质瘤细胞系替莫唑胺、多西他赛及JJH201601的72小时IC50
实施例2 人原代初发脑胶质瘤细胞CCK-8细胞活力实验
1、实验材料
替莫唑胺(MCE,NSC 362856),多西他赛(MCE,RP-56976),JJH201601(江苏吉贝尔药业股份有限公司,批号:191104),CCK8试剂盒(LABLEAD,AF2020-20T)。
2、实验方法
基于实验例1的IC50结果,选择药物浓度JJH201601(0.005 μM和0.05 μM)、多西他赛(0.0005 μM和0.005 μM)及替莫唑胺(20 μM和30 μM)进行原代细胞的体外药敏实验。收集对数生长期的L8代人原代胶质母细胞瘤细胞(giloma-zzg01上皮样胶质母细胞瘤细胞系(保藏于中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心,保藏编号为CGMCC No.45632,保藏日期为2023年07月25日)和giloma-zzg02胶质母细胞瘤细胞系(保藏于中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心,保藏编号为CGMCC No.45633,保藏日期为2023年07月25日)),调整细胞悬液浓度,在96孔板中接种细胞悬液(100 μL/孔),每孔10000个细胞,置于37℃、5% CO2培养箱中预培养24小时后,分别加入相应浓度的JJH201601、多西他赛及替莫唑胺以及空白对照。继续置于37℃、5% CO2培养箱中培养。药物作用72小时后,用CCK8试剂检测细胞活力。
具体步骤如下:吸尽孔板中细胞培养液,再向每孔中加入100 μL DMEM培养液(含10 vol%胎牛血清、1 vol%的青链霉素)和10 μL CCK8溶液,将孔板再次放入培养箱内孵育1小时,利用酶标仪测定450 nm处的吸光度。细胞存活率=[(As-Ab)/(Ac-Ab)]×100%。其中,As:实验孔,Ac:对照孔,Ab:空白孔。绘制细胞生长曲线,计算72小时的IC50值。
3、实验结果
结果如图3和图4所示,结果显示,JJH201601对两种人脑胶质瘤细胞系体外细胞毒性作用较强,对人原代胶质母细胞瘤也有明显细胞毒性作用,且作用比指南推荐的一线药物替莫唑胺更为显著,表明JJH201601在治疗脑胶质瘤方面具有良好的应用前景和巨大的药物开发价值。
实施例3 人原代复发性脑胶质瘤细胞系CCK-8细胞活力实验
1、实验材料
替莫唑胺(MCE,NSC 362856),多西他赛(MCE,RP-56976),JJH201601(江苏吉贝尔药业股份有限公司,批号:191104),CCK8试剂盒(LABLEAD,AF2020-20T)。
2、实验方法
收集对数生长期的2株L5代人原代复发性胶质瘤细胞(人原代复发性胶质瘤1和人原代复发性胶质瘤2,保存于本实验室),调整细胞悬液浓度,在96孔板中接种细胞悬液(100μL/孔),每孔10000个细胞,置于37℃、5% CO2培养箱中预培养24小时后,根据前期细胞系的IC50值,人原代复发性胶质瘤1分别加入JJH201601(0.005 μM和0.05 μM)、多西他赛(0.0005 μM)及替莫唑胺(20 μM)进行以及空白对照;人原代复发性胶质瘤2分别加入JJH201601(0.005 μM和0.05 μM)、多西他赛(0.0005 μM和0.005 μM)及替莫唑胺(20 μM和200 μM)进行以及空白对照。继续置于37℃、5% CO2培养箱中培养。药物作用72小时后,用CCK8试剂检测细胞活力。
具体步骤如下:吸尽孔板中细胞培养液,再向每孔中加入100 μL DMEM培养液(含10 vol%胎牛血清、1 vol%的青链霉素)和10 μL CCK8溶液,将孔板再次放入培养箱内孵育1小时,利用酶标仪测定450 nm处的吸光度。细胞存活率=[(As-Ab)/(Ac-Ab)]×100%。其中,As:实验孔,Ac:对照孔,Ab:空白孔。绘制细胞生长曲线,计算72小时的IC50值。
3、实验结果
结果如图5、图6所示,结果显示,JJH201601对两种人原代复发性脑胶质瘤细胞体外细胞毒性作用较强,且作用比指南推荐的一线药物替莫唑胺更为显著。表明JJH201601在治疗脑胶质瘤方面具有良好的应用前景和巨大的药物开发价值。
对比例 JJH201601对其它类型的脑癌(例如:垂体瘤)没有治疗效果
1、实验材料
GH3垂体瘤细胞系,MMQ垂体瘤细胞系,替莫唑胺(MCE,NSC 362856),多西他赛(MCE,RP-56976),JJH201601(江苏吉贝尔药业股份有限公司,批号:191104),CCK8试剂盒(LABLEAD,AF2020-20T)。
2、实验方法
收集对数生长期的2种垂体瘤细胞系(GH3细胞系、MMQ细胞系),调整细胞悬液浓度,在96孔板中接种细胞悬液(100 μL/孔),每孔5000个细胞,置于37℃、5% CO2培养箱中预培养24小时后,根据前期细胞系的IC50值分别加入JJH201601(0.005 μM和0.05 μM)、多西他赛(0.0005 μM和0.005 μM)及替莫唑胺(20 μM和200 μM)进行以及空白对照。继续置于37℃、5% CO2培养箱中培养。药物作用72小时后,用CCK8试剂检测细胞活力。
具体步骤如下:吸尽孔板中细胞培养液,再向每孔中加入100 μL DMEM培养液(含10 vol%胎牛血清、1 vol%的青链霉素)和10 μL CCK8溶液,将孔板再次放入培养箱内孵育1小时,利用酶标仪测定450 nm处的吸光度。细胞存活率=[(As-Ab)/(Ac-Ab)]×100%。其中,As:实验孔,Ac:对照孔,Ab:空白孔。绘制细胞生长曲线,计算72小时的IC50值。
3、实验结果
结果如图7、图8所示,结果显示,JJH201601对垂体瘤没有治疗效果,而对脑胶质瘤细胞体外细胞毒性作用较强,且其对脑胶质瘤细胞的细胞毒性作用比指南推荐的一线药物替莫唑胺更为显著。表明JJH201601并不是对所有类型的脑癌均具有治疗效果,在未经验证之前,本领域技术人员基于现有技术预料不到JJH201601对脑胶质瘤具有治疗效果,因此,本发明取得了预料不到的技术效果。
Claims (7)
1.JJH201601在制备用于治疗初发性脑胶质瘤和/或复发性脑胶质瘤的药物中的应用;
所述JJH201601为多西他赛的衍生物,分子式为C52H60N2O16,分子量为969.04。
2.根据权利要求1所述的应用,其特征在于,所述药物包含治疗有效量的JJH201601。
3.根据权利要求2所述的应用,其特征在于,所述药物还包含药学上可接受的辅料。
4.根据权利要求3所述的应用,其特征在于,所述药学上可接受的辅料包括稀释剂、粘合剂、表面活性剂、致湿剂、吸附载体、润滑剂、填充剂、崩解剂。
5.根据权利要求4所述的应用,其特征在于,所述药物的剂型包括注射剂、片剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、膏剂、栓剂、吸入剂、凝胶剂、微球剂、气溶胶剂。
6.包含治疗有效量的JJH201601的药物组合物在制备用于治疗初发性脑胶质瘤和/或复发性脑胶质瘤的药物制剂中的应用;
所述JJH201601为多西他赛的衍生物,分子式为C52H60N2O16,分子量为969.04。
7.一种体外非治疗目的地抑制初发性脑胶质瘤细胞系和/或复发性脑胶质瘤细胞系的细胞活力和/或细胞增殖能力的方法,其特征在于,所述方法包括将JJH201601施用于有需要的细胞体系中;
所述JJH201601为多西他赛的衍生物,分子式为C52H60N2O16,分子量为969.04。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202410179585.1A CN117731654B (zh) | 2024-02-18 | 2024-02-18 | Jjh201601在初发性脑胶质瘤和复发性脑胶质瘤治疗中的新用途 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202410179585.1A CN117731654B (zh) | 2024-02-18 | 2024-02-18 | Jjh201601在初发性脑胶质瘤和复发性脑胶质瘤治疗中的新用途 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN117731654A CN117731654A (zh) | 2024-03-22 |
CN117731654B true CN117731654B (zh) | 2024-05-07 |
Family
ID=90281766
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202410179585.1A Active CN117731654B (zh) | 2024-02-18 | 2024-02-18 | Jjh201601在初发性脑胶质瘤和复发性脑胶质瘤治疗中的新用途 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN117731654B (zh) |
Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN108467890A (zh) * | 2018-05-02 | 2018-08-31 | 首都医科大学附属北京天坛医院 | Vat1基因及vat1基因的干扰物的应用和应用vat1基因的产品 |
CA3003326A1 (en) * | 2017-05-16 | 2018-11-16 | Oncology Venture ApS | Method for predicting drug responsiveness in cancer patients |
CN110227164A (zh) * | 2018-03-06 | 2019-09-13 | 江苏吉贝尔药业股份有限公司 | 含酮羰基的疏水性抗肿瘤药物及其缀合物、含有缀合物的纳米制剂及其制备方法及应用 |
CN111196790A (zh) * | 2018-11-19 | 2020-05-26 | 江苏吉贝尔药业股份有限公司 | 新型紫杉烷类衍生物及其药物组合物和用途 |
CN113116886A (zh) * | 2019-12-31 | 2021-07-16 | 深圳明氏医药生物科技有限公司 | 一种治疗脑胶质瘤的药物组合物 |
WO2022000771A1 (zh) * | 2020-07-01 | 2022-01-06 | 绿禅生物科技(杭州)有限公司 | 一种抑制脑肿瘤的药物及其应用 |
CN116375668A (zh) * | 2023-04-13 | 2023-07-04 | 江苏吉贝尔药业股份有限公司 | 一种新型紫杉烷类化合物的制备方法、应用 |
CN117551062A (zh) * | 2023-11-07 | 2024-02-13 | 江苏吉贝尔药业股份有限公司 | 一种紫杉烷衍生物及其制备方法、应用 |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2008121476A1 (en) * | 2007-03-28 | 2008-10-09 | Tapestry Pharmaceuticals, Inc. | Biologically active taxane analogs and methods of treatment by oral administration |
US10172862B2 (en) * | 2017-01-30 | 2019-01-08 | Oncoceutics, Inc. | Imipridones for gliomas |
-
2024
- 2024-02-18 CN CN202410179585.1A patent/CN117731654B/zh active Active
Patent Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA3003326A1 (en) * | 2017-05-16 | 2018-11-16 | Oncology Venture ApS | Method for predicting drug responsiveness in cancer patients |
CN110227164A (zh) * | 2018-03-06 | 2019-09-13 | 江苏吉贝尔药业股份有限公司 | 含酮羰基的疏水性抗肿瘤药物及其缀合物、含有缀合物的纳米制剂及其制备方法及应用 |
CN108467890A (zh) * | 2018-05-02 | 2018-08-31 | 首都医科大学附属北京天坛医院 | Vat1基因及vat1基因的干扰物的应用和应用vat1基因的产品 |
CN111196790A (zh) * | 2018-11-19 | 2020-05-26 | 江苏吉贝尔药业股份有限公司 | 新型紫杉烷类衍生物及其药物组合物和用途 |
CN113116886A (zh) * | 2019-12-31 | 2021-07-16 | 深圳明氏医药生物科技有限公司 | 一种治疗脑胶质瘤的药物组合物 |
WO2022000771A1 (zh) * | 2020-07-01 | 2022-01-06 | 绿禅生物科技(杭州)有限公司 | 一种抑制脑肿瘤的药物及其应用 |
CN116375668A (zh) * | 2023-04-13 | 2023-07-04 | 江苏吉贝尔药业股份有限公司 | 一种新型紫杉烷类化合物的制备方法、应用 |
CN117551062A (zh) * | 2023-11-07 | 2024-02-13 | 江苏吉贝尔药业股份有限公司 | 一种紫杉烷衍生物及其制备方法、应用 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
基于三维点云的苹果树冠层光照分布模型研究;廖崴等;《中国农业大学学报》;20171231;第22卷(第12期);摘要 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN117731654A (zh) | 2024-03-22 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
WO2017162108A1 (zh) | 一种柱芳烃类复合物、其制备方法、药物组合物和用途 | |
CN109806252B (zh) | 三元复合纳米体系及其制备方法和应用 | |
WO2013075607A1 (zh) | 绿原酸的抗癌新用途 | |
CN108542880B (zh) | 一种构建序级靶向缺血心肌细胞线粒体载药纳米胶束的方法 | |
CN112961188A (zh) | 一种四价铂前药苄达酸铂、其制剂及制备方法和应用 | |
KR20170015507A (ko) | 암을 치료하는 조성물 및 방법 | |
CA2522980A1 (en) | Water soluble wortmannin derivatives | |
JPH0296524A (ja) | 抗癌活性を有する治療薬組成物と癌の治療方法 | |
CN101429201A (zh) | 柠檬酸小檗胺盐及制备方法和应用 | |
CN113925867A (zh) | 盐酸决奈达隆联合5-氟尿嘧啶在制备抗肿瘤药物中的应用 | |
CN117731654B (zh) | Jjh201601在初发性脑胶质瘤和复发性脑胶质瘤治疗中的新用途 | |
CN108295085B (zh) | 原薯蓣皂苷在制备抗耐药性骨肉瘤药物中的应用 | |
JP5881782B2 (ja) | 医薬組成物又は組合せ剤 | |
CN107158399B (zh) | 两亲性纳米药物及其制备方法和应用 | |
CN111821303B (zh) | 沃替西汀及其盐在制备抗肿瘤药物中的应用 | |
CN111803489B (zh) | 含笑内酯及其衍生物在垂体腺瘤治疗中的应用 | |
CN103054802A (zh) | 介入治疗肝癌的前阳离子/阳离子脂质体姜黄素制剂及其制备方法 | |
US6881751B2 (en) | Medicament containing platinum complex compounds and the use thereof | |
CN113440519A (zh) | 霉酚酸及其衍生物在制备靶向治疗癌症药物中的应用 | |
CN110664807B (zh) | 一种具有协同抗黑色素瘤功效的药物组合物及其应用 | |
CN104497167B (zh) | 透明质酸衍生物及其治疗药物 | |
CN112603920A (zh) | 一种中药川楝素在制备防治神经系统胶质瘤产品中的应用 | |
AU2010306279A1 (en) | Inclusion complex of deoxypodophyllotoxin of cyclodextrin, preparation method, use for treament of cancer thereof | |
CN107773762B (zh) | 基于pd-l1抗体偶联化疗药物的adc及其制备方法和应用 | |
CN110063988A (zh) | 一种治疗神经母细胞瘤的药物组合物及其制备方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant |