KR100360350B1

KR100360350B1 - 어포토시스억제제

Info

Publication number: KR100360350B1
Application number: KR10-1998-0043799A
Authority: KR
Inventors: 야수요시 와타나베; 마사아키 쓰즈키; 유미코 와타나베; 아쯔오 하자토; 타쿠미 사토
Original assignee: 카가쿠키쥬쯔 신코지교단; 아쯔오 하자토
Priority date: 1997-10-21
Filing date: 1998-10-20
Publication date: 2003-01-24
Also published as: EP0911314B1; CA2251241C; EP0911314A1; DE69828361T2; CN1807393A; DE69828361D1; CA2251241A1; US6087395A; KR19990037216A; CN101361727A; CN1219389A

Abstract

본 출원의 발명은 어포토시스 억제제(Apoptosis 抑制劑)에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 중추신경형 프로스타사이클린 수용체에 특이적인 리간드로서 알려져 있는 이소칼바사이클린 유도체를 유효성분으로 하고, 신경세포 등의 어포토시스에 대하여 뛰어난 억제작용을 가지는 신규한 어포토시스 억제제에 관한 것이다.

본 발명은 화학합성에 의해 간편하고도 저렴하게 제조 가능한 화합물을 유효성분으로 하는 신규한 어포토시스 억제제를 제공하기 위하여, 15R-이소칼바사이클린 유도체 또는 15-데옥시-이소칼바사이클린유도체를 유효성분으로 하는 어포토시스 억제제임을 특징으로 한다.

Description

어포토시스 억제제

본 출원발명은 어포토시스 억제제(Apoptosis 抑制劑)에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 중추신경형 프로스타사이클린 수용체에 특이적인 리간드로 알려져 있는 이소칼바사이클린(isocarbacyclin) 유도체를 유효성분으로 하고, 신경세포 등의 어포토시스에 대하여 뛰어난 억제작용을 가지는 신규한 어포토시스 억제제에 관한 것이다.

어포토시스는 유전적으로 프로그램된 세포사(細胞死)의 일종이고, 형태학적으로는 아래의 프로세스, 즉 핵의 응축; 세포축소; 공포화(空胞化); 세포표면의 평활화; 세포간 간격의 확대; 주위에서의 세포의 유리(遊離); 세포의 단편화(어포토시스 小體); 마크로파아지 등에 의해 빈식(貧食)의 프로세스를 거처 일어난다. 또한 생화학적으로는 엔도뉴클레아제활성에 의해 DNA의 뉴클레오솜단위가 180∼200염기길이의 DNA로 단편화하는 것도 알려져 있다(Immunology Today 7:115∼119, 1986;Science 245:301∼305, 1989).

현재는 이 어포토시스는 발생·분화, 정상조직과 세포의 턴오버(Turnover) 등의 생리적인 기구에 더해져, 뇌경색후(後) 등의 허혈성 신경세포사, 암종(癌腫)의 퇴축(退縮), 방사선과 항암제의 작용, AIDS 등의 바이러스감염에 의한 임파구의 감소, 염증 등의 질환에도 관여하는 것이 밝혀져 있고, 이를 조정하는 약제(즉, 어포토시스 억제제, 어포토시스 유도제)의 개발은 뇌신경계와 암, 노화등 폭넓은 분야에 결쳐서 새로운 작용기서(機序)에 기한 약제를 생산해 내는 것도 기대되고 있다.

어포토시스를 유도하는 물질 및 요인으로서는 글루코코르티코이드, 글루타민 산 등의 신경전달물질의 독성, 방사선조사, NK세포, 킬러세포, 종양괴사인자(TNF) 또는 림포톡신(LT) 등의 사이토카인(cytokine)류등이 보고되고 있다. 또한 단백합성저해제인 사이클로핵시마이드(Cycloheximide) 또는 RNA합성저해제인 엑티노마이신D(Actinomycin D)가 사람백혈병세포 HL-60에 대하여 어포토시스를 유도하는 것도 도고되어 있다. 게다가, 최근에는 면역세포의 어포토시스에 관여하는 세포막분자인 파스(Fas)항원에 대한 항파스 모노크로날항체가 조제되어 항파스 항체의 의학으로의 응용에 대해서는 여러 가지 연구가 되고 있다.

한편, 어포토시스를 억제하는 인자로서는 인터류킨(interleukin)1변환효소의저해물질, 소의 선유아(線維芽)세포성장인자(bFGF)등이 보고되어 있다. 또한, bcl-2 관련 유전자 산물도 어포토시스를 억제하고, 세포의 연명기능을 가지는 것이 알려져 있다. 단, 이들 어포토시스 억제인자는 모두 생체유래의 것이어서 화학합성 등의 공업적 수단에 의하여 얻어지는 어포토시스 억제물질은 종래에는 알려져 있지 않았다.

본 출원의 발명자등은 뇌기능의 생리적 작용을 상세히 검토하는 과정에서 중추신경형 프로스타사이클린 수용체에 특이적 리간드로서 작용하는 각종의 이소칼바사이클린유도체를 발명하고, 이미 일본국 특원평7-51589호(동 특개평8-245498호 공보), 동 특원평8-243122호, 특원평8-260957호, 특원평9-160320호로 특허출원 하였다. 그리고, 이들 물질의 생리활성을 더욱 검토한 결과 그중 및 개인가가 현저한 어포토시스 제어효과를 나타내는 것을 찾아내었다,

따라서, 본 출원의 발명은 발명자 등에 의해 이상과 같은 식견을 보다 발전시켜 화학합성에 의해 대량이면서 염가로 제조할 수 있는 신규한 어포토시스 억제제를 제공하는 것을 목적으로 하고 있다.

도 1 및 도 2는 해마(海馬)뉴론의 어포토시스에 대한 피험시료의 제어효과를 도시한 그래프,

도 3은 Deoxy-TIC의 합성과정을 도시한 화학구조식,

도 4a, 도 4b는 각각 표지한 이소칼바사이클린유도체의 뇌전체 및 시상(視床)에서의 흡수량을 경시적으로 나타낸 그래프이다.

본 출원은 상기한 과제를 해결하는 제 1발명으르서 다음 식(1)

(식중 R₁은 탄소수 1∼6의 탄화수소쇄를 나타내고, R₂는 수소원자 또는 보호기를 나타낸다)

로 표시되는 15R-이소칼바사이클린유도체를 유효성분으로 하는 어포토시스 억제제를 제공한다.

이 제 1발명인 어포토시스 억제제에 있어서는 상기 15R-이소칼바사이클린유도체가 다음 식(2)

로 표시되는 15R-16-(m-토릴)-17, 18, 19, 20-테트라노르이소칼바사이클린 또는 그의 메틸에스테르인 것을 바람직한 태양으로 하고 있다.

더구나 본 출원은 제 2발명으로서 다음 식(3)

(식중 R₁은 탈소수 1∼6의 탄화수소쇄를 나타내고, R₂는 수소원자 또는 보호기를 나타낸다)

로 표시되는 15-데옥시-이소칼바사이클린유도체를 유효성분으로 하는 어포토시스 억제제를 제공한다.

이 제 2발명에 있어서는 상기 15-데옥시-이소칼바사이클린유도체가 다음 식

(4)

로 표시되는 15-데옥시-16-(m-토릴)-17, 18, 19, 20-테트라노르이소칼바사이클린 또는 그의 메틸에스테르인 것을 바람직한 태양으로 하고 있다.

게다가, 상기 식(1) 및 (3)에 있어서, R₂를 구성하는 보호기란, 제제상 허용되는 염, 에스테르 등을 의미하고, 예컨데 메틸에스테르, 에틸에스테르 등을 구성하는 알킬기가 제시된다.

이하 이들 발명에 대하여 그 실시형태를 보다 상세히 설명한다.

본 출원의 제 1발명인 어포토시스 억제제의 유효성분인 15R-이소칼바사이클린유도체는, 예컨데 15R-16-(m-토릴)-17, 18, 19, 20-테트라노르이소칼바사이클린(이하, 15R-TIC로 기재하는 것이 있다) 또는 그의 메틸에스테르이고, 본 출원의 발명자들에 의해 선원발명(일본국 특개평8-245498호 공보)에 기재된 방법에 따라서 제조할 수 있다.

또한, 제 2발명의 유효성분인 15-데옥시-이소칼바사이클린유도체는, 예컨데 15-데옥시-16-(m-토릴)-17, 18, 19, 20-테트라노르이소칼바사이클린(이하, Deoxy-TIC로 기재하는 것이 있다) 또는 그의 메틸에스테르이고, 동일하게 본 출원의 발명자등에 의해 특허출원(일본국 특원평9-160320호)에 기재한 방법에 의해 제조할 수 있다.

본 발명의 어포토시스 억제제는 이들 이소칼바사이클린유도체의 어느 것인가를 실질적인 함유성분으로 하여 약학적으로 제제화할 수 있지만, 아래의 참고예 2에도 나타낸 바와 같이, 중추신경에 작용시키는 경우에는 뇌로의 이행효율을 고려하여 이들의 메틸에스테르 등을 함유성분으로 하여 제제화 하는 것이 좋다. 이 메틸에스테르 등은 뇌안에서 15R-TIC 또는 Deoxy-TIC 등의 이소칼바사이클린유도체로 변환하여 신경세포 어포토시스에 대하여 억제효과를 발휘한다. 또한, 체세포의 어포토시스제제를 목적으로 하는 경우에는 15R-TIC 또는 Deoxy-TIC 등의 이소칼바사이클린 유도체를 유효성분으로 하여 제제화할 수 있다. 그리고, 본 발명의 어포토시스 억제제는 이들 유효성분 이외 공지의 어포토시스 억제성 물질을 함유하고 있어도 좋다.

본 발명의 어포토시스 억제제는 일반적인 의약제제의 형태로 사람 또는 동물에 투여할 수 있고, 예컨데, 정맥주사, 피하주사, 또는 경구투여로 사람 또는 동물에 투여할 수 있다.

본 발명의 어포토시스 억제제는 이소칼바사이클린유도체를 유효성분으로 하여 5μM이상의 농도로 함유시켜 기타의 성분과 함께 제제화 할 수 있다. 기타의 성분으로서는 의약제조분야에서 통상 사용되는 충진제, 증량제, 결합제, 보습제, 붕해제, 표면활성제, 활택제의 희석제, 부형제 등을 예시할 수 있다. 또한, 제형으로서는 각종의 형태가 치료목적에 응하여 선택 가능하고, 그 대표적인 것으로는 정제, 환제, 산제, 액제, 현탁제, 유제, 과립제, 캡슐제, 좌제, 주사제(액제, 현탁제등) 등을 예시할 수 있다.

예를 들어, 주사제를 조제하는 경우는 액제, 유제 및 현탁제는 살균되고 또 혈액과 등장으로 하는 것이 좋고, 희석제로는 예컨데 물, 에틸알콜, 프로필렌글리콜, 에톡시화 이소스테아릴알콜, 폴리옥시화 이소스테아릴알콜, 폴리옥시에틸렌솔비탄 지방산에스테르류 등을 사용할 수 있다. 게다가, 이 경우 등장성의 용액을 제조하기에 충분한 양의 식염, 포도당, 글리세린 등을 함유시키는 것도 가능하고, 또한 용해보조제, 완충제, 무통화제 등을 배합시킬 수도 있다.

상기 각 형태의 의약제제에는 필요에 따라 관용되는 착색제, 보존제, 향료, 풍미제, 감미제 등을 배합시킬 수 있고, 또한 다른 의약품 유효성분을 함유시킬 수도 있다.

다음에 실시예를 들어 본 발명을 보다 상세하고도 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 아래의 예로 한정되는 것은 아니다.

실시예 1

고산소 배양에 의해 유도되는 해마(海馬)뉴론·어포토시스에 대한 15R-TIC 및 Deoxy-TIC의 효과를 시험했다.

(1) 피험시료

이소칼바사이클린은 테이징(帝人) 카부시키가이샤에서 공여한 순품을 사용했다. 15S-TIC: 일본국 특개평8-245498호 공보의 실시예 2로 작성한 15S-16-m-토릴-17, 18, 19, 20-테트라노르이소칼바사이클린 메틸에스테르를 사용하여 동 공보 실시예 3의 방법에 준하여 작성했다.

15R-TIC는 일본국 특개평8-245498호 공보의 실시예 3과 동일한 방법에 의해 작성했다. bFGF는 시판제품을 사용했다.

(2) 방법

임신한 20일령의 위스터계 렛트에서 무균적으로 적출한 태아의 뇌에서 해마영역을 끈어내어, 이 해마영역을 DL-시스테인(0.2mg/㎖), 소혈청알부민(0.2mg/㎖), 글루코스(5mg/㎖), DNAse I(0.01%) 및 파파인(9unit/㎖)를 함유하는 PBS(Ca, Mg-free)로 30분간 진탕 배양함에 의해 해마뉴론을 분산했다. 이어서, 각 뉴론을 DME/F-12배지(5%말 혈청 및 5% 소 태아혈청 함유)를 채운 24웰 플레이트(well plate; 폴리에틸렌 이민으로 코팅)로 5x10⁵cells/㎠의 비율로 심어, 5%탄산가스배양기(9% 산소)에서 2일간 배양했다. 그 후, 배양액을 혈청제거 DME/F-12배지(5㎍/㎖ 트랜스페린, 5㎍/㎖ 인슐린 및 5nM 프로게스테론 함유)로 바꾸워 각 피험시료를 배지에 가해 30분 후에 50% 산소중으로 옮겼다. 48시간 50% 산소중에서 배양한 후 세포의 생존율을 측정했다. 또한, 9% 산소내의 세포가 각 시료에 추가되고 생존율을 측정한다.

생존율에 대해, 세포는 4% 파라포름알데하이드로 고정하고, 항MAP2항체로 염색하고, DAB로 발색시켜 200배 확대사진으로 MAP2 양성세포를 세어서 생존율을 산출했다.

(3) 결과

도 1은 bFGF가 50nM의 농도로 다른 시료는 5μM로 추가된 9% 또는 50% 산소중에 배양한 해마뉴론의 생존율을 도시한 것이다. 9% 산조중의 생존세포의 수는 대조군으로 사용된다. 이소칼바사이클린 또는 15S-TIC가 추가될 때 해마뉴론의 생존율은 대조조건하에서와 같은 고산소 조건에 의해 유도된 어포토시스에 의해 크게 감소한다. 반면에, 15R-TIC 또는 Deoxy-TIC가 추가될 때, 이 시험계에서 세포생존율의 증가는 어포토시스 억제제로 알려진 bFGF의 경우와 비교하여 동등하게 또는 그 이상으로 관찰되었다.

도 2는 해마뉴론 어포토시스에 대한 피험시료의 용량의존 효과를 도시한 것이다. 이 도면에서 9% 산소중의 세포생존율은 대조군으로 사용되고, 각 시료가 추가된 세포생존율은 평균 ±S.D.(n=4)로 표현된다. 도 2로부터 명확한 바와 같이, 이소칼바사이클린과 15S-TIC는 피험농도의 범위에서 세포보호에 대해 어떤 효과도나타내지 않지만, 15R-TIC와 Deoxy-TIC는 세포의 어포토시스에 대해 용량의존적 억제효과를 나타내고, 3000nM에서 생존율은 대조군과 동등하다. IC₅₀값은 Deoxy-TIC와 15R-TIC에 대해 각각 약 30nM 및 300nM이었다.

이들 결과에서 본 발명의 어포토시스 억제제의 유효성분인 15R-TIC 및 Deoxy-TIC는 생체세포, 특히 신경계세포의 어포토시스에 대하여 뛰어난 억제효과를 갖는 것이 확인되었다.

실시예 2

몽골리아 들쥐(gsrbil)에서 허혈성 손상에 의해 유도된 해마 CA1 추체 뉴론어포토시스에 대한 15R-TIC의 효과는 생체내에서 시험되었다.

15R-TIC가 생체내 신경세포사를 방지할 수 있는지를 시험하기 위해, 삼투성 미니 펌프를 사용하여 15R-TIC 용액을 3분간 일시적 전뇌(前腦)허혈이 된 들쥐의 좌심실내로 7일간(일시적 허혈 2일전 시작하여 5일에 끝냄) 계속적으로 주입한다. CA1 추체 뉴론의 생존수는 니슬(Nissl)염색역 내에서 10㎛보다 큰 세포체를 가진 뉴론을 세어 평가한다.

15R-TIC의 투여는 전뇌허혈에 의해 유도된 CA1 추체 뉴론의 손실을 막는다. 15R-TIC 주입 들쥐 내 뉴론의 수(20㎛ 두께영역에서 984±299, n=4)를 무허혈 대조 들쥐의 것(1061±220, n=4)에 필적할 수 있다. 그러나, 위약 주입 들쥐에서 CA1 추체 뉴론의 수(142±28, n=4)는 대조군(허혈성 처리없음) 또는 15R-TIC 주입 들쥐의 것보다 현저하게 적었다. 위약 주입 들쥐에서 추체 뉴론은 수축된 핵들과 파괴된세포들의 정돈으로 점신적으로 퇴화된다.

이들 결과는 15R-TIC가 실시예 1 및 2에 나타난 바와 같이 생체외에서 뿐아니라 생체내에서 유효한 신경세포 생존 증진인자로 작용한다는 것을 나타낸다.

참고예 1

일본국 특원평9-160320호의 실시예 1 기재에 따라 도 3에 의거 Deoxy-TIC를 아래와 같이 합성했다.

<1> 알데히드화합물(6)의 합성

10㎖용량의 스컬렌크(Skulenk)튜브에 (트리페닐포스포라니리덴)아세트알데히드(21.8mg, 71.6μmol)의 벤젠(1.5㎖)용액을 넣고, 이어서 상기 알데히드화합물(5)(23.0mg, 65.3μmol)의 벤젠(1.5㎖)용액을 가해 20시간 환류시켰다. 반응혼합물을 냉각후 용매를 제거하고, 잔사를 핵산 및 에틸아세테이트의 2:1 및 1:1 혼합물을 사용하여 SiO₂크로마토그라피로 정제하고, 알데히드화합물(6)을 얻었다(14.8mg, 61%). TLC에서 R_f값은 0.55(1:1 핵산/에틸아세테이트)이었다.

<2> 탄산에스테르화합물(7)의 합성

10㎖용량의 둥근바닥플라스크에 상기 알데히드화합물(6) (7.6mg, 20.2μmol)의 메탄올(1.0㎖)용액을 넣고, 이어서 CeCl₇·H₂O(10mg, 27μmol)과 NaBH₄(2mg, 53μmol)를 첨가하고 5분간 교반했다.

그 후, 반응혼합물에 에틸아세테이트와 물을 첨가했다. 에틸아세테이트를 용매로 사용하여 3회 추출을 했다. 유기(有機)상을 모아 MgSO₄로 건조하고 여과하고감압하해서 농축했다.

얻어진 조(組)생성물을 10㎖용량의 둥근바닥플라스크에 넣어 CH₂Cl₂(2.0㎖)로 용해시켰다. 이 용액에 DMAP(37.0mg, 0.303mmol) 및 메틸클로로포름에이트(0.015㎖, 0.194mmol)를 첨가하고 4시간 교반했다. 그 후, NaHCO₃수용액을 가해 에틸아세테이트에 의해 추출했다. 유기상을 모아 Na₂SO₄로 건조하고 여과하고 감압 농축했다. 핵산과 에틸아세테이트의 4:1 혼합물을 사용하여 SiO₂크로마토그라피로 정제하고, 상기 탄산에스테르화합물(7) (8.0mg, 91%)을 얻었다. TLC R_f0.42(2:1 핵산/에틸아세테이트)이었다.

<3> 부가체 화합물(9)의 합성

20㎖용량의 스컬렌크튜브에 트리스(디벤지리아세톤)-디파라듐(O)-클로로포름 부가물(2.1mg, 2.0μmol)과 1, 2-비스(디페닐포스피노)에탄(1.6mg, 4.0μmol)의 THF(1.0㎖)용액을 넣었다. 이 용액에 상기 탄산에스테르화합물(7) (8.0mg, 18.3μmol) 및 디술폰(7.6mg, 19.7μmol)의 THF(1.0㎖)용액을 가해 15시간 교반했다.

반응혼합물을 NH₄Cl수용액에 주입하고, 에틸아세테이트로 추출했다. 유기상을 모아 MgSO₄로 건조하고 여과하고 감압 농축했다. 핵산과 에틸아세테이트의 2:1, 1:1 및 1:2 혼합물을 사용하여 SiO₂크로마토그라피에 의해 정제하고, 목적으로 하는 부가체 화합물(9) (9.6mg, 70%)을 얻었다. TLC에서 R_f값은 0.27(1:1 핵산/에틸아세테이트)이었다.

<4> 화합물(10); 15-데옥시-16-(m-토릴)-17, 18, 19, 20-테트라노르이소갈바사이클린메틸에스테르의 합성

10㎖용량의 둥근바닥플라스크에 Mg(10mg, 0.4mmol)을 넣고, 이어서 상기 부가체 화합물(9) (7.5mg, 10.0μmol)의 메탄올(1.5㎖)용액을 가해 3시간 교반했다.

반응혼합물에 HCl(1N)수용액을 가해 에틸아세테이트로 추출했다. 유기상을 모아 MgSO₄로 건조하고 여과하고 강압 농축했다.

얻어진 조(組)생성물을 10㎖용량의 둥근바닥플라스크에 넣어 초산과 물의 9:1 혼합물(2.0㎖)로 용해시켰다. 40시간 교반한 후에 에틸아세테이트를 첨가하고, NaHCO₃수용액으로 세정했다. 유기상을 Na₂SO₄로 건조시켜 여과하고 감압 농축했다. 이어서, 핵산과 에틸아세테이트의 3:1 혼합물을 사용하여 SiO₂크로마토그라피로 정제하여 목적하는 화합물(10)의 15-데옥시-16-(m-토릴)-17, 18, 19, 20-테트라노르이소칼바사이클린메틸에스테르를 얻었다(2.2mg, 58%). TLC에서 R_f값은 0.6(1:1 핵산/에틸아세테이트)이었다.

<5> 15-데옥시-16-(m-토릴)-17, 18, 19, 20-테트라노르이소칼바사이클린(4)의 합성

10㎖용량의 테스트튜브에 상기 화합물(10) (1.0mg, 2.6μmol)의 메탄올(0.5㎖)용액을 넣어 NaOH수용액(3N, 0.2㎖)을 가해 실온에서 12시간 교반했다. NaHSO₄를 첨가한 후에 에틸아세테이트와 물을 가했다. pH는 3으로 했다.

유기상을 분리하고, 수성상을 에틸아세테이트로 추출했다. 유기상을 모아 MgSO₄로 건조하고 여과하고 감압하에 농축했다. CH₂Cl₂와 메탄올의 10:1 혼합물을 사용하여 SiO₂(0.5g) 크로마토그라피로 정제하여 목적하는 15-데옥시-16-(m-토릴)-17, 18, 19, 20-테트라노르이소칼바사이클린(4)을 얻었다(0.9mg, 94%). TLC에서 R_f값은 0.39 (9:1 CH₂Cl₂/메탄올)이었다.

참고예 2

이소칼바사이클린유도체의 뇌에의 이행을 포지트론에미션토모그라피(Positron Emission Tomography; PET)법으로 시험했다.

(1) 피험시료

·¹¹C표지 15R-TIC-메틸에스테르(RTA):

하기 참고예의 방법에 따라 작성한 15R-TIC-메틸에스테르의 16-m-토릴기의 메틸기탄소를¹¹C로 표지한 표지화합물.

·¹¹C표지 15R-TIC-메틸에스테르(RTC):

하기 참고예의 방법에 따라 작성한 15R-TIC-메틸에스테르의 메틸에스테르기의 메틸기탄소를¹¹C로 표지한 표지화합물.

(2) 방법

성숙한 붉으털원숭이(체중 약8kg)에 상기 피험시료의 트레이서량(0.2㎍/kg이하)을 정맥주사하고, 정맥주사후부터 60분후까지의 뇌안에서 피험시료의 거동을 PET 장치를 사용하여 영상화했다. 이 영상에서 ROI(region of interest: 관심영역)값을 계측하고 아래 식에 따라 흡수량을 산출했다.

(3) 결과

도 4a에는 각 표지화합물의 뇌전체에서의 흡수량을 나타내고, 도 4b에는 시상(視床)에서의 흡수량을 나타내었다. RTA 및 RTC는 혈액뇌관문을 통해 동량이 옮아 가지만(도 4a 및 4b), 뇌에서 탈에스테르화된¹¹C표지 15R-TIC의 정체가 나타내는 바와같이 뇌에서 잔류하는 RTA가 RTC보다 많다. 달리 말하면 RTA는 15R-TIC의 전구약으로 될 수 있다. 이들 결과에서도 명확한 바와 같이, 전신투여된 15R-TIC-메틸에스테르는 효율 좋게 뇌안으로 이행하는 것이 확인되었다. 그리고 이 표지화합물은 투여후 60분간 이상이나 뇌안에 잔류하기 때문에 15R-TIC-메틸에스테르(15R-TIC의 전구체)는 뇌안에서 15R-TIC로 변환하여 프로스타사이클린수용체에 결합하여 그 어포토시스억제작용을 뇌안에서 발휘하는 것이 시사되었다.

이상 상세히 설명한 바와 같이 본 출원의 발명에 의하여 화학합성에 의해 간편하고도 저렴하게 제조 가능한 화합물을 유효성분으로 하는 신규한 어포토시스 억제제가 제공된다. 이 약제의 유효성분인 이소칼바사이클린유도체는 혈액뇌관문을 통과하여 중추신경계에 작용하는 것이 PET연구 등에 의해 명확하게 되어 있으므로, 특히 신경세포의 어포토시스를 원인으로 하는 각종 질환의 치료에 유효하다.

Claims

다음 식(1)

(식중 R₁은 탄소수 1∼6의 탄화수소쇄를 나타내고, R₂는 수소원자 또는 알킬 에스테르 또는 약제학적으로 허용되는 염)

로 표시되는 15R-이소칼바사이클린유도체를 유효성분으로 하는 것을 특징으로 하는 어포토시스 억제제.
제 1항에 있어서, 15R-이소칼바사이클린유도체가 다음 식(2)

로 표시되는 15R-16-(m-토릴)-17, 18, 19, 20-테트라노르이소칼바사이클린 또는 그의 메틸에스테르인 것을 특징으로 하는 어포토시스 억제제.
다음 식(3)

(식중 R₁은 탄소수 1∼6의 탄화수소쇄를 나타내고, R₂는 수소원자 또는 알킬에스테르 또는 약제학적으로 허용되는 염)

로 표시되는 15-데옥시-이소칼바사이클린유도체를 유효성분으로 하는 것을 특징으로 하는 어포토시스 억제제.
제 3항에 있어서, 15-데옥시-이소칼바사이클린유도체가 다음 식(4)

로 표시되는 15-데옥시-16-(m-토릴)-17, 18, 19, 20-테트라노르이소칼바사이클린 또는 그의 메틸에스테르인 것을 특징으로 하는 어포토시스 억제제.