JP3250936B2 - イソカルバサイクリン誘導体 - Google Patents
イソカルバサイクリン誘導体Info
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- JP3250936B2 JP3250936B2 JP05158995A JP5158995A JP3250936B2 JP 3250936 B2 JP3250936 B2 JP 3250936B2 JP 05158995 A JP05158995 A JP 05158995A JP 5158995 A JP5158995 A JP 5158995A JP 3250936 B2 JP3250936 B2 JP 3250936B2
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
- C07C59/54—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups containing six-membered aromatic rings and other rings
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】この発明は、イソカルバサイクリ
ン誘導体とその製造法に関するものである。さらに詳し
くは、この発明は、脳内におけるプロスタサイクリン受
容体の機能探索や、中枢神経系におけるプロスタサイク
リン誘導体の適応領域の特定等において有用な、新規な
イソカルバサイクリン誘導体およびその製造法に関する
ものである。
ン誘導体とその製造法に関するものである。さらに詳し
くは、この発明は、脳内におけるプロスタサイクリン受
容体の機能探索や、中枢神経系におけるプロスタサイク
リン誘導体の適応領域の特定等において有用な、新規な
イソカルバサイクリン誘導体およびその製造法に関する
ものである。
【０００２】
【従来の技術】従来より、プロスタグランジン類は、強
い血小板凝集抑制作用、血管拡張性血圧降下作用、胃酸
分泌抑制作用、平滑筋収縮作用、細胞保護作用、利尿作
用等多彩な生理活性を有しており、心筋梗塞、狭心症、
動脈硬化、高血圧症、十二指腸潰瘍、分娩誘発、中絶等
の治療または予防に有用な化合物であることが知られて
いる。
い血小板凝集抑制作用、血管拡張性血圧降下作用、胃酸
分泌抑制作用、平滑筋収縮作用、細胞保護作用、利尿作
用等多彩な生理活性を有しており、心筋梗塞、狭心症、
動脈硬化、高血圧症、十二指腸潰瘍、分娩誘発、中絶等
の治療または予防に有用な化合物であることが知られて
いる。
【０００３】ところで天然プロスタサイクリンは、生体
において、主として血管内皮で産生される局所ホルモン
であり、その強力な生理活性、例えば血小板凝集抑制作
用、血管拡張作用等を利用して、このものを直接医薬品
として供する試みが行われてきた（P.J.Lewis, J.O.Gra
dy, Clinical Pharmacology of Prostaglangin)。しか
しながら、天然プロスタサイクリンは分子内に加水分解
されやすいエノールエーテル結合を有するために、中性
または酸性条件下で容易に失活してしまうという問題が
ある。従って、医薬品としてはその化学的不安定性のた
めに好ましい化合物とはいえない。このため天然プロス
タサイクリンと同様の活性を示し、化学的に安定な合成
プロスタサイクリン誘導体の合成研究が鋭意行われてき
た(Synthesis, １９８４，４４９）。その過程におい
て、プロスタサイクリンの６，９位の酸素原子をメチン
基（−ＣＨ＝）に置き換えることにより、化学的安定性
を充分に満足するプロスタサイクリンである９（Ｏ）−
メタノ−
において、主として血管内皮で産生される局所ホルモン
であり、その強力な生理活性、例えば血小板凝集抑制作
用、血管拡張作用等を利用して、このものを直接医薬品
として供する試みが行われてきた（P.J.Lewis, J.O.Gra
dy, Clinical Pharmacology of Prostaglangin)。しか
しながら、天然プロスタサイクリンは分子内に加水分解
されやすいエノールエーテル結合を有するために、中性
または酸性条件下で容易に失活してしまうという問題が
ある。従って、医薬品としてはその化学的不安定性のた
めに好ましい化合物とはいえない。このため天然プロス
タサイクリンと同様の活性を示し、化学的に安定な合成
プロスタサイクリン誘導体の合成研究が鋭意行われてき
た(Synthesis, １９８４，４４９）。その過程におい
て、プロスタサイクリンの６，９位の酸素原子をメチン
基（−ＣＨ＝）に置き換えることにより、化学的安定性
を充分に満足するプロスタサイクリンである９（Ｏ）−
メタノ−
【数１】 −プロスタグランジンＩ1 類（イソカルバサイクリン
類）が合成された（特開昭５９−２１００４４号参
照）。この化合物は、天然プロスタサイクリンに匹敵す
る強力な血小板凝集抑制作用、血管拡張性血圧降下作用
等の生物活性を示した（特開昭５９−２１００４４号、
同６１−１９７５１８号各公報参照）。
類）が合成された（特開昭５９−２１００４４号参
照）。この化合物は、天然プロスタサイクリンに匹敵す
る強力な血小板凝集抑制作用、血管拡張性血圧降下作用
等の生物活性を示した（特開昭５９−２１００４４号、
同６１−１９７５１８号各公報参照）。
【０００４】このようにプロスタサイクリン誘導体の合
成研究が進むなかで、プロスタサイクリンの受容体に関
する研究も精力的に行われてきた。プロスタサイクリン
の受容体はその生理活性から主に血管や血小板などに存
在し、循環器作用の調節に重要な役割を担っているもの
とされてきた。一方脳に関しては、ＰＧＤ2 ，ＰＧ
Ｅ 2 ，
成研究が進むなかで、プロスタサイクリンの受容体に関
する研究も精力的に行われてきた。プロスタサイクリン
の受容体はその生理活性から主に血管や血小板などに存
在し、循環器作用の調節に重要な役割を担っているもの
とされてきた。一方脳に関しては、ＰＧＤ2 ，ＰＧ
Ｅ 2 ，
【数２】 以外にもＰＧＩ2 やＴＸＡ2 の存在や産生がその代謝物
の定量結果より知られていた。しかしながらこの両者
は、脳神経系における作用とともに、脳実質細胞で産生
されるか否かもあまり明らかでなく、脳内の血管や血小
板に由来するものと考えられてきた。一方、１９８５
年、Kellerら（Neurochem Int ７：６５５−６６５，１
９８５）により、一次培養細胞アストログリア細胞が上
記３者のＰＧ以外にＰＧＩ2 やＴＸＡ2 の代謝物を多く
産生することが明らかとなった。また、渡辺ら（Neuros
ci. Res.１６，(Suppl.)Ｓ２１，１９９１）は、ラベル
化されたプロスタサイクリン誘導体 (〔 3Ｈ〕iloprost
-Schering)を用いたニホンザル脳半球の大冠状切片での
in vitroオートラジオグラフィー評価を行った結果、プ
ロスタサイクリン結合部位を線条体、扁桃核、海馬、大
脳皮質の一部に見いだした。またここで見いだした〔 3
Ｈ〕iloprostの結合部位は、〔 3Ｈ〕ＰＧＥ2 の結合部
位とは局在が異なり、またＰＧＥ2 とＰＧＥ1 が同一の
受容体を認識することが明らかになっている。血小板で
は、iloprostの結合部位はＰＧＥ1 とも反応し、ＰＧＥ
2 受容体とは全く異なることが知られている。以上の研
究経緯から、中枢神経系での新たなＰＧＩ2 受容体の存
在がクローズアップされている。一方、iloprostの神経
系の作用としてドーパミンＤ1 受容体結合阻害、鎮静、
抗けいれん、抗低酸素（低酸素下での延命効果）やアン
フェタミンで拮抗される脳波の同期化誘導作用などが知
られている。
の定量結果より知られていた。しかしながらこの両者
は、脳神経系における作用とともに、脳実質細胞で産生
されるか否かもあまり明らかでなく、脳内の血管や血小
板に由来するものと考えられてきた。一方、１９８５
年、Kellerら（Neurochem Int ７：６５５−６６５，１
９８５）により、一次培養細胞アストログリア細胞が上
記３者のＰＧ以外にＰＧＩ2 やＴＸＡ2 の代謝物を多く
産生することが明らかとなった。また、渡辺ら（Neuros
ci. Res.１６，(Suppl.)Ｓ２１，１９９１）は、ラベル
化されたプロスタサイクリン誘導体 (〔 3Ｈ〕iloprost
-Schering)を用いたニホンザル脳半球の大冠状切片での
in vitroオートラジオグラフィー評価を行った結果、プ
ロスタサイクリン結合部位を線条体、扁桃核、海馬、大
脳皮質の一部に見いだした。またここで見いだした〔 3
Ｈ〕iloprostの結合部位は、〔 3Ｈ〕ＰＧＥ2 の結合部
位とは局在が異なり、またＰＧＥ2 とＰＧＥ1 が同一の
受容体を認識することが明らかになっている。血小板で
は、iloprostの結合部位はＰＧＥ1 とも反応し、ＰＧＥ
2 受容体とは全く異なることが知られている。以上の研
究経緯から、中枢神経系での新たなＰＧＩ2 受容体の存
在がクローズアップされている。一方、iloprostの神経
系の作用としてドーパミンＤ1 受容体結合阻害、鎮静、
抗けいれん、抗低酸素（低酸素下での延命効果）やアン
フェタミンで拮抗される脳波の同期化誘導作用などが知
られている。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】たとえば以上のよう
に、従来は、プロスタサイクリン誘導体についての検討
の目的は、その強力な生理活性、例えば血小板凝集抑制
作用、血管拡張作用等を利用した循環器領域に対する医
薬品の開発が主たるものであった。しかしながらこのよ
うな作用はこれら化合物を中枢神経系に適用しようとし
た場合には副作用になってしまうという問題があった。
そこでこの発明の発明者は上述した諸点に着目し、脳内
のプロスタサイクリン受容体研究に対するプローブある
いは中枢神経系医薬品として有用な新規な９（Ｏ）−メ
タノ−
に、従来は、プロスタサイクリン誘導体についての検討
の目的は、その強力な生理活性、例えば血小板凝集抑制
作用、血管拡張作用等を利用した循環器領域に対する医
薬品の開発が主たるものであった。しかしながらこのよ
うな作用はこれら化合物を中枢神経系に適用しようとし
た場合には副作用になってしまうという問題があった。
そこでこの発明の発明者は上述した諸点に着目し、脳内
のプロスタサイクリン受容体研究に対するプローブある
いは中枢神経系医薬品として有用な新規な９（Ｏ）−メ
タノ−
【数３】 −プロスタグランジンＩ1 類（イソカルバサイクリン
類）を見いだすことを検討の課題としてきた。
類）を見いだすことを検討の課題としてきた。
【０００６】すなわち、この発明は、以上の通りの事情
からなされたものであって、従来の技術知識の限界を超
えて、脳内におけるプロスタサイクリン受容体の機能探
索研究に有用なばかりでなく、中枢神経系におけるプロ
スタサイクリン誘導体の適応領域特定に関しても有用な
化合物である、新規なイソカルバサイクリン誘導体とそ
の製造法を提供することを目的としている。
からなされたものであって、従来の技術知識の限界を超
えて、脳内におけるプロスタサイクリン受容体の機能探
索研究に有用なばかりでなく、中枢神経系におけるプロ
スタサイクリン誘導体の適応領域特定に関しても有用な
化合物である、新規なイソカルバサイクリン誘導体とそ
の製造法を提供することを目的としている。
【０００７】
【課題を解決するための手段】この発明は、上記の課題
を解決するものとして、下記式〔Ｉ〕
を解決するものとして、下記式〔Ｉ〕
【０００８】
【化６】
【０００９】〔式中、Ｒ1は水素原子を示し、Ｒ2はメチ
レン基を示す〕で表されるイソカルバサイクリン誘導体
が提供される。
レン基を示す〕で表されるイソカルバサイクリン誘導体
が提供される。
【００１０】また、上記式〔Ｉ〕において、オメガ鎖上
のトリル基上のメチル基の置換位置はオルト位、メタ
位、パラ位いずれでもかまわないが、好ましくはメタ位
である。
のトリル基上のメチル基の置換位置はオルト位、メタ
位、パラ位いずれでもかまわないが、好ましくはメタ位
である。
【００１１】さらに、上記式〔Ｉ〕で表されるイソカル
バサイクリン類の８位、９位、１１位、１２位、１５位
の立体配置は天然プロスタサイクリンと同一である。ま
た１５位はＲ体、Ｓ体いずれの立体配置でもかまわない
が特にＲ体が好ましく、この立体配置を有するものが特
に有用な異性体であるが、この発明に関わるイソカルバ
サイクリン誘導体は、こうした立体配置であるもの、ま
たはその鏡像体、あるいはそれらの不斉炭素に由来する
すべての異性体を含むものである。
バサイクリン類の８位、９位、１１位、１２位、１５位
の立体配置は天然プロスタサイクリンと同一である。ま
た１５位はＲ体、Ｓ体いずれの立体配置でもかまわない
が特にＲ体が好ましく、この立体配置を有するものが特
に有用な異性体であるが、この発明に関わるイソカルバ
サイクリン誘導体は、こうした立体配置であるもの、ま
たはその鏡像体、あるいはそれらの不斉炭素に由来する
すべての異性体を含むものである。
【００１２】上記式〔Ｉ〕で表わされるこの発明のイソ
カルバサイクリン誘導体は次のようにして製造される。
すなわち下記式〔II〕
カルバサイクリン誘導体は次のようにして製造される。
すなわち下記式〔II〕
【００１３】
【化７】
【００１４】〔式中、Ｒ2はメチレン基を示すで表され
るHorner-Emmons試薬と下記式〔III〕
るHorner-Emmons試薬と下記式〔III〕
【００１５】
【化８】
【００１６】〔式中、Ｒ3 はアルキル基を示す。〕で表
される化合物とを塩基の存在下に反応させ、下記式〔I
V〕
される化合物とを塩基の存在下に反応させ、下記式〔I
V〕
【００１７】
【化９】
【００１８】〔式中、Ｒ2およびＲ3は上記定義に同一で
ある〕で表される化合物を得、ついで還元反応、さらに
加水分解反応に付すことにより、下記式〔Ｉ〕
ある〕で表される化合物を得、ついで還元反応、さらに
加水分解反応に付すことにより、下記式〔Ｉ〕
【００１９】
【化１０】
【００２０】〔式中、Ｒ1は水素原子を示し、Ｒ2はメチ
レン基を示す〕で表されるイソカルバサイクリン誘導体
を製造する。上記式〔II〕の化合物と上記式〔III〕の
化合物の反応は、〔II〕で表されるホスホネート化合物
を塩基、例えばＮａＨ，ＮａＮＨ2，ＬｉＮ（ｉＰ
ｒ）2，ＣＨ3ＯＮａなどで処理した後、〔III〕で表さ
れるアルデヒド化合物と反応せしめるいわゆるHorner-E
mmons反応（新実験化学講座 １４，ｐ．２３８；丸
善）を行うことにより可能とされる。この際反応に用い
られる溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、テト
ラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジグライム、ジメトキシエ
タン（ＤＭＥ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）な
どが用いられる。
レン基を示す〕で表されるイソカルバサイクリン誘導体
を製造する。上記式〔II〕の化合物と上記式〔III〕の
化合物の反応は、〔II〕で表されるホスホネート化合物
を塩基、例えばＮａＨ，ＮａＮＨ2，ＬｉＮ（ｉＰ
ｒ）2，ＣＨ3ＯＮａなどで処理した後、〔III〕で表さ
れるアルデヒド化合物と反応せしめるいわゆるHorner-E
mmons反応（新実験化学講座 １４，ｐ．２３８；丸
善）を行うことにより可能とされる。この際反応に用い
られる溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、テト
ラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジグライム、ジメトキシエ
タン（ＤＭＥ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）な
どが用いられる。
【００２１】ホスホネート化合物〔II〕に対して、塩基
は０．１〜１０倍等量、好ましくは０．９〜１．４倍等
量、アルデヒド化合物〔III 〕は０．１〜１０倍等量、
好ましくは０．９〜１．４倍等量用いればよい。反応温
度は０℃〜１５０℃の範囲で行われ、好ましくは１０℃
〜８０℃である。反応時間は化合物により異なるが１０
分から２４時間程度である。反応終了後、抽出やカラム
クロマトグラフィー等の通常の後処理によって前記化合
物〔IV〕が得られる。原料となるアルデヒド体〔III 〕
は下記反応式Ａに示すように例えばイソカルバサイクリ
ンメチルエステル（１）のシャープレス(Sharpless) 酸
化、水酸基のアセチル化、エポキシの開裂、脱アセチル
化によりテトラオール体（４）を得、このものをＮａＩ
Ｏ4 による酸化的開裂によりアルデヒド体（５）を得る
ことができる。
は０．１〜１０倍等量、好ましくは０．９〜１．４倍等
量、アルデヒド化合物〔III 〕は０．１〜１０倍等量、
好ましくは０．９〜１．４倍等量用いればよい。反応温
度は０℃〜１５０℃の範囲で行われ、好ましくは１０℃
〜８０℃である。反応時間は化合物により異なるが１０
分から２４時間程度である。反応終了後、抽出やカラム
クロマトグラフィー等の通常の後処理によって前記化合
物〔IV〕が得られる。原料となるアルデヒド体〔III 〕
は下記反応式Ａに示すように例えばイソカルバサイクリ
ンメチルエステル（１）のシャープレス(Sharpless) 酸
化、水酸基のアセチル化、エポキシの開裂、脱アセチル
化によりテトラオール体（４）を得、このものをＮａＩ
Ｏ4 による酸化的開裂によりアルデヒド体（５）を得る
ことができる。
【００２２】
【化１１】
【００２３】次のHorner-Emmons 反応にはアルデヒド体
を直接用いてもよいが、化合物（４）の酸化によって系
内に生じたアルデヒド体（５）をそのまま単離せずに用
いてもよい。前記式〔II〕のHorner-Emmons 試薬は相当
するエステル化合物より例えば反応式Ｂに示すルートに
て合成できる。
を直接用いてもよいが、化合物（４）の酸化によって系
内に生じたアルデヒド体（５）をそのまま単離せずに用
いてもよい。前記式〔II〕のHorner-Emmons 試薬は相当
するエステル化合物より例えば反応式Ｂに示すルートに
て合成できる。
【００２４】
【化１２】
【００２５】かくして前記式〔IV〕で表される化合物を
得ることができる。かかる化合物〔IV〕はついで還元反
応に付し、ついで必要に応じて加水分解反応に付すこと
ができる。還元反応はそれ自体公知の方法で行うことが
できる。還元反応の試薬としては、金属水素錯化合物が
用いられる。かかる金属水素錯化合物は、水素化アルミ
ニウム錯化合物、水素化ホウ素錯化合物が挙げられる。
水素化アルミニウム錯化合物としては、水素化アルミニ
ウムリチウム、水素化ジエトキシアルミニウムリチウ
ム、水素化トリエトキシアルミニウムリチウム、水素化
トリ−ｔ−ブトキシアルミニウムリチウム、水素化アル
ミニウムマグネシウム、水素化アルミニウム塩化マグネ
シウム、水素化アルミニウムナトリウム、水素化トリエ
トキシアルミニウムナトリウム、水素化ビス（２−メト
キシエトキシ）アルミニウムナトリウム等が挙げられ
る。水素化ホウ素錯化合物としては、水素化ホウ素ナト
リウム、水素化トリメトキシホウ素ナトリウム、硫化水
素化ホウ素ナトリウム、シアン化水素化ホウ素ナトリウ
ム、水素化ホウ素リチウム、シアン化水素化ホウ素リチ
ウム、水素化トリエチルホウ素リチウム、水素化ホウ素
カルシウム、水素化ホウ素カリウム、水素化ホウ素亜
鉛、水素化ホウ素テトラメチルアンモニウム等が挙げら
れる。還元反応の試薬としては、これら金属水素錯化合
物のうち、水素化ホウ素錯化合物が好ましく、特に水素
化ホウ素ナトリウムが好ましい。
得ることができる。かかる化合物〔IV〕はついで還元反
応に付し、ついで必要に応じて加水分解反応に付すこと
ができる。還元反応はそれ自体公知の方法で行うことが
できる。還元反応の試薬としては、金属水素錯化合物が
用いられる。かかる金属水素錯化合物は、水素化アルミ
ニウム錯化合物、水素化ホウ素錯化合物が挙げられる。
水素化アルミニウム錯化合物としては、水素化アルミニ
ウムリチウム、水素化ジエトキシアルミニウムリチウ
ム、水素化トリエトキシアルミニウムリチウム、水素化
トリ−ｔ−ブトキシアルミニウムリチウム、水素化アル
ミニウムマグネシウム、水素化アルミニウム塩化マグネ
シウム、水素化アルミニウムナトリウム、水素化トリエ
トキシアルミニウムナトリウム、水素化ビス（２−メト
キシエトキシ）アルミニウムナトリウム等が挙げられ
る。水素化ホウ素錯化合物としては、水素化ホウ素ナト
リウム、水素化トリメトキシホウ素ナトリウム、硫化水
素化ホウ素ナトリウム、シアン化水素化ホウ素ナトリウ
ム、水素化ホウ素リチウム、シアン化水素化ホウ素リチ
ウム、水素化トリエチルホウ素リチウム、水素化ホウ素
カルシウム、水素化ホウ素カリウム、水素化ホウ素亜
鉛、水素化ホウ素テトラメチルアンモニウム等が挙げら
れる。還元反応の試薬としては、これら金属水素錯化合
物のうち、水素化ホウ素錯化合物が好ましく、特に水素
化ホウ素ナトリウムが好ましい。
【００２６】水素化ホウ素ナトリウムを用いる還元反応
は塩化ランタニド類の存在下で行うのが好ましい。かか
る塩化ランタニド類としては三塩化セリウム、三塩化サ
マリウム、三塩化ユーロピウム等が挙げられ、特に三塩
化セリウムが好ましく用いられる。還元反応は、上記式
〔IV〕で表される合成中間体１当量に対して、金属水素
錯化合物が発生しうる水素化物イオンにして１〜１００
当量、好ましくは１〜５０当量の範囲で行われる。水素
化ホウ素ナトリウムと共に用いられる塩化ランタニド類
は、水素化ホウ素ナトリウム１当量に対し、塩化ランタ
ニド類０．２〜５０当量、好ましくは０．５〜１０当量
が用いられる。
は塩化ランタニド類の存在下で行うのが好ましい。かか
る塩化ランタニド類としては三塩化セリウム、三塩化サ
マリウム、三塩化ユーロピウム等が挙げられ、特に三塩
化セリウムが好ましく用いられる。還元反応は、上記式
〔IV〕で表される合成中間体１当量に対して、金属水素
錯化合物が発生しうる水素化物イオンにして１〜１００
当量、好ましくは１〜５０当量の範囲で行われる。水素
化ホウ素ナトリウムと共に用いられる塩化ランタニド類
は、水素化ホウ素ナトリウム１当量に対し、塩化ランタ
ニド類０．２〜５０当量、好ましくは０．５〜１０当量
が用いられる。
【００２７】反応溶媒は、用いる還元反応試薬によって
異なるが、通常メタノール、エタノール、２−プロパノ
ール、ｔ−ブチルアルコール等のアルコール類；テトラ
ヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジメト
キシエタン、ジグライム等のエーテル類；ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホ
リックトリアミド等の非プロトン性極性溶媒：水、アセ
トニトリル等を単一あるいは任意の割合に混合して用い
る。好ましくはメタノール、エタノール、２−プロパノ
ール、ｔ−ブチルアルコール等のアルコール類が用いら
れ、特にメタノールが好ましい。
異なるが、通常メタノール、エタノール、２−プロパノ
ール、ｔ−ブチルアルコール等のアルコール類；テトラ
ヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジメト
キシエタン、ジグライム等のエーテル類；ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホ
リックトリアミド等の非プロトン性極性溶媒：水、アセ
トニトリル等を単一あるいは任意の割合に混合して用い
る。好ましくはメタノール、エタノール、２−プロパノ
ール、ｔ−ブチルアルコール等のアルコール類が用いら
れ、特にメタノールが好ましい。
【００２８】還元反応の反応温度は、用いる試薬、反応
溶媒によって異なるが、好ましくは−１００℃〜１００
℃、特に好ましくは−２０℃〜５０℃の範囲である。還
元反応の反応時間は使用する試薬、反応溶媒、反応温度
によって異なるが、通常５時間以内の範囲で行われ、好
ましくは１分〜１時間の範囲である。エステルの加水分
解反応は、例えば水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、
水酸化カリウム、水酸化カルシウムの水溶液もしくは水
−アルコール混合溶液、あるいはナトリウムメトキシ
ド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドを含む
メタノール、エタノール溶液中で加水分解せしめること
により実施することができる。
溶媒によって異なるが、好ましくは−１００℃〜１００
℃、特に好ましくは−２０℃〜５０℃の範囲である。還
元反応の反応時間は使用する試薬、反応溶媒、反応温度
によって異なるが、通常５時間以内の範囲で行われ、好
ましくは１分〜１時間の範囲である。エステルの加水分
解反応は、例えば水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、
水酸化カリウム、水酸化カルシウムの水溶液もしくは水
−アルコール混合溶液、あるいはナトリウムメトキシ
ド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドを含む
メタノール、エタノール溶液中で加水分解せしめること
により実施することができる。
【００２９】目的物の単離精製は通常の方法、すなわ
ち、抽出、クロマトグラフィー等の一般的な手段によっ
て行うことができる。
ち、抽出、クロマトグラフィー等の一般的な手段によっ
て行うことができる。
【００３０】
【作用】以上、詳しく説明したとおりのこの発明におい
て提供されるイソカルバサイクリン誘導体は脳内の視床
や線条体のプロスタサイクリン受容体（ここで、中枢神
経型という）に強く結合する。また、既に神経結紮実験
などで脳外の組織（末梢神経組織）と考えられる結節核
(Nodus ganglion)で生産されて延髄孤束核へ軸索輸送さ
れているプロスタサイクリン受容体（ここで末梢神経型
という）には、この発明のイソカルバサイクリン誘導体
はあまり結合しない。一方血小板凝集抑制効果の評価に
おいてはイソカルバサイクリンと比較して、弱い活性を
示す。特に、天然のイソカルバサイクリンとは１５位の
立体が反対の１５Ｒ−１６−（３−メチルフェニル）−
１７，１８，１９，２０−テトラノルイソカルバサイク
リンは、驚くべきことに血小板凝集抑制活性をほとんど
示さない化合物であるにもかかわらず、脳内の視床のプ
ロスタサイクリン受容体（中枢神経型）に強く結合す
る。従ってこの発明によって提供されるイソカルバサイ
クリン誘導体は、脳内、特に中枢神経組織で産生される
プロスタサイクリン受容体の探索研究に有用であるばか
りでなく、中枢神経系の疾患の治療薬として期待できる
有用な化合物である。
て提供されるイソカルバサイクリン誘導体は脳内の視床
や線条体のプロスタサイクリン受容体（ここで、中枢神
経型という）に強く結合する。また、既に神経結紮実験
などで脳外の組織（末梢神経組織）と考えられる結節核
(Nodus ganglion)で生産されて延髄孤束核へ軸索輸送さ
れているプロスタサイクリン受容体（ここで末梢神経型
という）には、この発明のイソカルバサイクリン誘導体
はあまり結合しない。一方血小板凝集抑制効果の評価に
おいてはイソカルバサイクリンと比較して、弱い活性を
示す。特に、天然のイソカルバサイクリンとは１５位の
立体が反対の１５Ｒ−１６−（３−メチルフェニル）−
１７，１８，１９，２０−テトラノルイソカルバサイク
リンは、驚くべきことに血小板凝集抑制活性をほとんど
示さない化合物であるにもかかわらず、脳内の視床のプ
ロスタサイクリン受容体（中枢神経型）に強く結合す
る。従ってこの発明によって提供されるイソカルバサイ
クリン誘導体は、脳内、特に中枢神経組織で産生される
プロスタサイクリン受容体の探索研究に有用であるばか
りでなく、中枢神経系の疾患の治療薬として期待できる
有用な化合物である。
【００３１】
【実施例】以下、本発明の実施例により本発明をさらに
詳細に説明するが、この発明はこれらの実施例になんら
限定されるものではない。実施例１ 次式に沿って反応を実施した。
詳細に説明するが、この発明はこれらの実施例になんら
限定されるものではない。実施例１ 次式に沿って反応を実施した。
【００３２】
【化１３】
【００３３】すなわち、まず、１０ｍｌの丸底フラスコ
に２−オキソ−３−（３−メチルフェニル）プロピルホ
スホン酸ジメチル（４１．９ｍｇ，０．１６４ｍｍｏ
ｌ）の１０ｍｌＤＭＥ溶液を調製した。この溶液にＮａ
Ｈ（６０％ ｉｎ ｏｉｌ，６．６ｍｇ，０．１６４ｍ
ｍｏｌ）を室温で加え、４０分間撹拌した。次いで、こ
こで得られたサスペンジョンに、別の１０ｍｌ丸底フラ
スコに調製したメチル−５−｛（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ，７
Ｒ）−６−ホルミル−７−ヒドロキシビシクロ［３．
３．０］−２−オクテン−３−イル｝ペンタノエート
（１３，１４−ジヒドロキシ−１３，１４−ジヒドロイ
ソカルバサイクリンメチルエステル（２５．１ｍｇ，
０．０６３ｍｍｏｌ）とメタ過ヨウソ酸ナトリウムの反
応より合成した粗生成物）の３ｍｌＤＭＥ溶液を加え
た。１０分間撹拌後、酢酸エチル（１ｍｌ）と飽和塩化
アンモニウム水溶液（３ｍｌ）を反応混合液に加え抽出
操作を行った。水層をさらに３回酢酸エチル（３ｍｌ×
３）で抽出し、あわせた有機層を無水硫酸ナトリウム上
で乾燥した。乾燥した有機層を濾別し、減圧下有機溶媒
を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（シリカゲル２ｇ，ヘキサン：酢酸エチ
ル＝３：１）に供し、１５−オキソ−１６−（３−メチ
ルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノルイ
ソカルバサイクリンメチルエステル２２．４ｍｇ（９２
％）を得た。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，２７０ＭＨ
ｚ）δ１．３−１．７（ｍ，５Ｈ），１．９−２．２
（ｍ，４Ｈ），２．３−２．５（ｍ，８Ｈ），３．０−
３．１（ｂｒ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ，ＯＣ
Ｈ3 ），３．８１（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｄｄ，１
Ｈ，Ｊ＝７．４，９．４Ｈｚ），５．３０（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝１．５Ｈｚ），６．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８
Ｈｚ），６．８３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９，１５．８
Ｈｚ），７．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．
０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．０８（ｓ，１
Ｈ），７．２２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）；13ＣＮ
ＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，６７．５ＭＨｚ）δ２１．４，２
４．７，２７．２，３０．５，３３．９，３９．９，４
０．２，４４．４，４６．１，４７．９，５１．６，５
８．１，７７．２，１２６．６，１２７．７，１２８．
２，１２８．６，１３０．２，１３０．３，１３４．
４，１３８．４，１４１．６，１４８．７，１７４．
２，１９７．５；実施例２ 次式に沿って反応を実施した。
に２−オキソ−３−（３−メチルフェニル）プロピルホ
スホン酸ジメチル（４１．９ｍｇ，０．１６４ｍｍｏ
ｌ）の１０ｍｌＤＭＥ溶液を調製した。この溶液にＮａ
Ｈ（６０％ ｉｎ ｏｉｌ，６．６ｍｇ，０．１６４ｍ
ｍｏｌ）を室温で加え、４０分間撹拌した。次いで、こ
こで得られたサスペンジョンに、別の１０ｍｌ丸底フラ
スコに調製したメチル−５−｛（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ，７
Ｒ）−６−ホルミル−７−ヒドロキシビシクロ［３．
３．０］−２−オクテン−３−イル｝ペンタノエート
（１３，１４−ジヒドロキシ−１３，１４−ジヒドロイ
ソカルバサイクリンメチルエステル（２５．１ｍｇ，
０．０６３ｍｍｏｌ）とメタ過ヨウソ酸ナトリウムの反
応より合成した粗生成物）の３ｍｌＤＭＥ溶液を加え
た。１０分間撹拌後、酢酸エチル（１ｍｌ）と飽和塩化
アンモニウム水溶液（３ｍｌ）を反応混合液に加え抽出
操作を行った。水層をさらに３回酢酸エチル（３ｍｌ×
３）で抽出し、あわせた有機層を無水硫酸ナトリウム上
で乾燥した。乾燥した有機層を濾別し、減圧下有機溶媒
を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（シリカゲル２ｇ，ヘキサン：酢酸エチ
ル＝３：１）に供し、１５−オキソ−１６−（３−メチ
ルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノルイ
ソカルバサイクリンメチルエステル２２．４ｍｇ（９２
％）を得た。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，２７０ＭＨ
ｚ）δ１．３−１．７（ｍ，５Ｈ），１．９−２．２
（ｍ，４Ｈ），２．３−２．５（ｍ，８Ｈ），３．０−
３．１（ｂｒ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ，ＯＣ
Ｈ3 ），３．８１（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｄｄ，１
Ｈ，Ｊ＝７．４，９．４Ｈｚ），５．３０（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝１．５Ｈｚ），６．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８
Ｈｚ），６．８３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９，１５．８
Ｈｚ），７．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．
０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．０８（ｓ，１
Ｈ），７．２２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）；13ＣＮ
ＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，６７．５ＭＨｚ）δ２１．４，２
４．７，２７．２，３０．５，３３．９，３９．９，４
０．２，４４．４，４６．１，４７．９，５１．６，５
８．１，７７．２，１２６．６，１２７．７，１２８．
２，１２８．６，１３０．２，１３０．３，１３４．
４，１３８．４，１４１．６，１４８．７，１７４．
２，１９７．５；実施例２ 次式に沿って反応を実施した。
【００３４】
【化１４】
【００３５】すなわち、まず、１０ｍｌの丸底フラスコ
に１５−オキソ−１６−（３−メチルフェニル）−１
７，１８，１９，２０−テトラノルイソカルバサイクリ
ンメチルエステルのメタノール（１ｍｌ）溶液を調製し
た。ここにＣｅＣｌ3 ・７Ｈ2Ｏ（２４．４ｍｇ，０．
０６５ｍｍｏｌ）を室温で加え、この混合物を０℃まで
冷却後ＮａＢＨ4 （２．５ｍｇ，０．０６６ｍｍｏｌ）
を加えた。５分間撹拌後、酢酸エチル（１ｍｌ）と水
（１ｍｌ）を反応混合液に加え抽出操作を行った。水層
をさらに３回酢酸エチル（１ｍｌ×３）で抽出し、あわ
せた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。乾燥し
た有機層を濾別し、減圧下有機溶媒を留去した。得られ
た粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シ
リカゲル１ｇ，ヘキサン：酢酸エチル＝２：１，１：
１，１：２））に供し、１５Ｒ−１６−（３−メチルフ
ェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノルイソカ
ルバサイクリンメチルエステル７．１ｍｇ（５０％）、
及び１５Ｓ−１６−（３−メチルフェニル）−１７，１
８，１９，２０−テトラノルイソカルバサイクリンメチ
ルエステル７．１ｍｇ（５０％）を得た。１５Ｒ体； 1
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，２７０ＭＨｚ）δ１．３−
１．７（ｍ，７Ｈ），１．８−２．１（ｍ，４Ｈ），
２．２−２．５（ｍ，８Ｈ），２．７８（ｄｄ，１Ｈ，
Ｊ＝６．４，１３．４Ｈｚ），２．８６（ｄｄ，１Ｈ，
Ｊ＝７．４，１３．４Ｈｚ），２．９−３．１（ｂｒ，
１Ｈ），３．５−３．７（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｓ，
３Ｈ），４．３−４．４（ｍ，１Ｈ），５．２８（ｄ，
１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），５．４４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝
８．４，１５．３Ｈｚ），５．６２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝
６．４，１５．３Ｈｚ），７．０−７．１（ｍ，３
Ｈ），７．２０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．４）13ＣＮＭＲ
（ＣＤＣｌ3 ，６７．５ＭＨｚ）δ２１．５，２４．
８，２７．３，３０．６，３４．０，３９．４，３９．
８，４４．２，４４．３，４５．７，５１．６，５８．
３，７３．７，７７．３，１２６．６，１２７．４，１
２８．４，１２８．４，１３０．４，１３３．０，１３
４．４，１３７．９，１３８．２，１４１．５，１７
４．２；１５Ｓ体； 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，２７０
ＭＨｚ）δ１．３−１．７（ｍ，７Ｈ），１．８−２．
１（ｍ，４Ｈ），２．２−２．５（ｍ，８Ｈ），２．７
６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４，１３．４Ｈｚ），２．８
５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４，１３．４Ｈｚ），２．９
−３．１（ｂｒ，１Ｈ），３．６−３．８（ｍ，１
Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），４．３−４．４（ｍ，１
Ｈ），５．２８（ｂｒｓ，１Ｈ），５．４８（ｄｄ，１
Ｈ，Ｊ＝７．９，１５．３Ｈｚ），５．６３（ｄｄ，１
Ｈ，Ｊ＝５．９，１５．３Ｈｚ），７．０−７．１
（ｍ，３Ｈ），７．１９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４，
７．９Ｈｚ）；13ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，６７．５ＭＨ
ｚ）δ２１．５，２４．８，２７．３，３０．６，３
４．０，３９．５，３９．８，４４．１，４４．４，４
５．７，５１．６，５８．３，７７．４，７７．３，１
２６．７，１２７．４，１２８．４，１２８．４, １３
０．５，１３３．１，１３４．３，１３７．８，１３
８．１，１４１．４，１７４．２；実施例３ 次式に沿って反応を実施した。
に１５−オキソ−１６−（３−メチルフェニル）−１
７，１８，１９，２０−テトラノルイソカルバサイクリ
ンメチルエステルのメタノール（１ｍｌ）溶液を調製し
た。ここにＣｅＣｌ3 ・７Ｈ2Ｏ（２４．４ｍｇ，０．
０６５ｍｍｏｌ）を室温で加え、この混合物を０℃まで
冷却後ＮａＢＨ4 （２．５ｍｇ，０．０６６ｍｍｏｌ）
を加えた。５分間撹拌後、酢酸エチル（１ｍｌ）と水
（１ｍｌ）を反応混合液に加え抽出操作を行った。水層
をさらに３回酢酸エチル（１ｍｌ×３）で抽出し、あわ
せた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。乾燥し
た有機層を濾別し、減圧下有機溶媒を留去した。得られ
た粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シ
リカゲル１ｇ，ヘキサン：酢酸エチル＝２：１，１：
１，１：２））に供し、１５Ｒ−１６−（３−メチルフ
ェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノルイソカ
ルバサイクリンメチルエステル７．１ｍｇ（５０％）、
及び１５Ｓ−１６−（３−メチルフェニル）−１７，１
８，１９，２０−テトラノルイソカルバサイクリンメチ
ルエステル７．１ｍｇ（５０％）を得た。１５Ｒ体； 1
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，２７０ＭＨｚ）δ１．３−
１．７（ｍ，７Ｈ），１．８−２．１（ｍ，４Ｈ），
２．２−２．５（ｍ，８Ｈ），２．７８（ｄｄ，１Ｈ，
Ｊ＝６．４，１３．４Ｈｚ），２．８６（ｄｄ，１Ｈ，
Ｊ＝７．４，１３．４Ｈｚ），２．９−３．１（ｂｒ，
１Ｈ），３．５−３．７（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｓ，
３Ｈ），４．３−４．４（ｍ，１Ｈ），５．２８（ｄ，
１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），５．４４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝
８．４，１５．３Ｈｚ），５．６２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝
６．４，１５．３Ｈｚ），７．０−７．１（ｍ，３
Ｈ），７．２０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．４）13ＣＮＭＲ
（ＣＤＣｌ3 ，６７．５ＭＨｚ）δ２１．５，２４．
８，２７．３，３０．６，３４．０，３９．４，３９．
８，４４．２，４４．３，４５．７，５１．６，５８．
３，７３．７，７７．３，１２６．６，１２７．４，１
２８．４，１２８．４，１３０．４，１３３．０，１３
４．４，１３７．９，１３８．２，１４１．５，１７
４．２；１５Ｓ体； 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，２７０
ＭＨｚ）δ１．３−１．７（ｍ，７Ｈ），１．８−２．
１（ｍ，４Ｈ），２．２−２．５（ｍ，８Ｈ），２．７
６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４，１３．４Ｈｚ），２．８
５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４，１３．４Ｈｚ），２．９
−３．１（ｂｒ，１Ｈ），３．６−３．８（ｍ，１
Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），４．３−４．４（ｍ，１
Ｈ），５．２８（ｂｒｓ，１Ｈ），５．４８（ｄｄ，１
Ｈ，Ｊ＝７．９，１５．３Ｈｚ），５．６３（ｄｄ，１
Ｈ，Ｊ＝５．９，１５．３Ｈｚ），７．０−７．１
（ｍ，３Ｈ），７．１９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４，
７．９Ｈｚ）；13ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，６７．５ＭＨ
ｚ）δ２１．５，２４．８，２７．３，３０．６，３
４．０，３９．５，３９．８，４４．１，４４．４，４
５．７，５１．６，５８．３，７７．４，７７．３，１
２６．７，１２７．４，１２８．４，１２８．４, １３
０．５，１３３．１，１３４．３，１３７．８，１３
８．１，１４１．４，１７４．２；実施例３ 次式に沿って反応を実施した。
【００３６】
【化１５】
【００３７】すなわち、まず、１０ｍｌのテストチュー
ブに１５Ｒ−１６−（３−メチルフェニル）−１７，１
８，１９，２０−テトラノルイソカルバサイクリンメチ
ルエステル（４．４ｍｇ）のメタノール（０．５ｍｌ）
溶液を調整した。この溶液にＬｉＯＨ水溶液（３Ｎ，
０．２ｍｌ）を加えた。１２時間撹拌後、反応混合液を
硫酸水素ナトリウムでｐＨ３とし、ついでここに酢酸エ
チル（１ｍｌ）と水（１ｍｌ）を加え抽出操作を行っ
た。水層をさらに３回酢酸エチル（０．５ｍｌ×３）で
抽出し、あわせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥
した。乾燥した有機層を濾別し、減圧下有機溶媒を留去
した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（シリカゲル０．５ｇ，塩化メチレン：メタノ
ール＝９：１，１：１，１：２）に供し、１５Ｒ−１６
−（３−メチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−
テトラノルイソカルバサイクリン４．４ｍｇを得た。
ブに１５Ｒ−１６−（３−メチルフェニル）−１７，１
８，１９，２０−テトラノルイソカルバサイクリンメチ
ルエステル（４．４ｍｇ）のメタノール（０．５ｍｌ）
溶液を調整した。この溶液にＬｉＯＨ水溶液（３Ｎ，
０．２ｍｌ）を加えた。１２時間撹拌後、反応混合液を
硫酸水素ナトリウムでｐＨ３とし、ついでここに酢酸エ
チル（１ｍｌ）と水（１ｍｌ）を加え抽出操作を行っ
た。水層をさらに３回酢酸エチル（０．５ｍｌ×３）で
抽出し、あわせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥
した。乾燥した有機層を濾別し、減圧下有機溶媒を留去
した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（シリカゲル０．５ｇ，塩化メチレン：メタノ
ール＝９：１，１：１，１：２）に供し、１５Ｒ−１６
−（３−メチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−
テトラノルイソカルバサイクリン４．４ｍｇを得た。
【００３８】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，２７０ＭＨ
ｚ）δ１．２−１．７（ｍ，７Ｈ），１．８−２．１
（ｍ，４Ｈ），２．２−２．５（ｍ，８Ｈ），２．７８
（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４，１３．４Ｈｚ），２．８７
（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．９，１３．４Ｈｚ），２．９−
３．０（ｂｒ，１Ｈ），３．５−３．７（ｍ，１Ｈ），
４．３−４．４（ｍ，１Ｈ），５．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝１．０Ｈｚ），５．４３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，
１５．３Ｈｚ），５．６２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４，
１５．３Ｈｚ），６．９−７．１（ｍ，３Ｈ），７．２
０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．４）実施例４ 実施例１と同様にして、下記の化合物を得た。
ｚ）δ１．２−１．７（ｍ，７Ｈ），１．８−２．１
（ｍ，４Ｈ），２．２−２．５（ｍ，８Ｈ），２．７８
（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４，１３．４Ｈｚ），２．８７
（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．９，１３．４Ｈｚ），２．９−
３．０（ｂｒ，１Ｈ），３．５−３．７（ｍ，１Ｈ），
４．３−４．４（ｍ，１Ｈ），５．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝１．０Ｈｚ），５．４３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，
１５．３Ｈｚ），５．６２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４，
１５．３Ｈｚ），６．９−７．１（ｍ，３Ｈ），７．２
０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．４）実施例４ 実施例１と同様にして、下記の化合物を得た。
【００３９】
【化１６】
【００４０】
【表１】
【００４１】
【化１７】
【００４２】
【表２】
【００４３】
【化１８】
【００４４】
【表３】
【００４５】
【化１９】
【００４６】
【表４】
【００４７】
【化２０】
【００４８】
【表５】
【００４９】実施例５ 実施例２と同様にして、下記の化合物を得た。
【００５０】
【化２１】
【００５１】
【表６】
【００５２】
【化２２】
【００５３】
【表７】
【００５４】
【化２３】
【００５５】
【表８】
【００５６】
【化２４】
【００５７】
【表９】
【００５８】
【化２５】
【００５９】
【表１０】
【００６０】実施例６ 実施例３と同様にして、下記の化合物を得た。
【００６１】
【化２６】
【００６２】
【表１１】
【００６３】
【化２７】
【００６４】
【表１２】
【００６５】
【化２８】
【００６６】
【表１３】
【００６７】
【化２９】
【００６８】
【表１４】
【００６９】
【化３０】
【００７０】
【表１５】
【００７１】実施例７ 〔イソカルバサイクリン誘導体のトリチウムラベルイソ
カルバサイクリンに対するdisplacement実験〕ラット脳
から全身生食灌流により血液成分を除去し、これを凍結
して１０μｍ厚の凍結切片を作成した。これを５０ｍＭ
Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ ｐＨ７．４，２０ｍＭ ＭｇＣｌ
液中で１０ｎＭの〔 3Ｈ〕イソカルバサイクリンおよび
種々の濃度のイソカルバサイクリン誘導体とともに４℃
で２時間Incubationした。Incubation洗浄後、乾燥を行
い、切片のオートラジオグラフィーのフィルムを作成し
た。このオートラジオグラフィー（ｎ＝４以上）の定量
解析により、各イソカルバサイクリンのdisplacement値
を算出した。
カルバサイクリンに対するdisplacement実験〕ラット脳
から全身生食灌流により血液成分を除去し、これを凍結
して１０μｍ厚の凍結切片を作成した。これを５０ｍＭ
Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ ｐＨ７．４，２０ｍＭ ＭｇＣｌ
液中で１０ｎＭの〔 3Ｈ〕イソカルバサイクリンおよび
種々の濃度のイソカルバサイクリン誘導体とともに４℃
で２時間Incubationした。Incubation洗浄後、乾燥を行
い、切片のオートラジオグラフィーのフィルムを作成し
た。このオートラジオグラフィー（ｎ＝４以上）の定量
解析により、各イソカルバサイクリンのdisplacement値
を算出した。
【００７２】１）視床（中枢神経型）での結果を、以下
の化合物について示したものが表１６および表１７であ
る。
の化合物について示したものが表１６および表１７であ
る。
【００７３】
【化３１】
【００７４】
【化３２】
【００７５】
【化３３】
【００７６】
【化３４】
【００７７】
【化３５】
【００７８】
【表１６】
【００７９】
【表１７】
【００８０】以上の結果により、視床でのプロスタサイ
クリン受容体（中枢神経型）に対し、この発明化合物
（特に化合物Ａ）が非天然立体配置（１５位）を持つに
もかかわらず、イソカルバサイクリンよりも強い活性を
しめすことがわかる。 ２）延髄孤束核（末梢神経系）での結果を示したものが
表１８および表１９である。
クリン受容体（中枢神経型）に対し、この発明化合物
（特に化合物Ａ）が非天然立体配置（１５位）を持つに
もかかわらず、イソカルバサイクリンよりも強い活性を
しめすことがわかる。 ２）延髄孤束核（末梢神経系）での結果を示したものが
表１８および表１９である。
【００８１】
【表１８】
【００８２】
【表１９】
【００８３】実施例８ 〔イソカルバサイクリン誘導体の血小板凝集抑制活性評
価〕ラット（体重５００ｇ）をエーテル麻酔下に腹部大
動脈より全採血し、３．８％クエン酸ナトリウムを１／
１０量加え、１０００ｒｐｍで１０分遠心して上層をpl
atelet rich plasma（ＰＲＰ）とし、下層をさらに３０
００ｒｐｍで１０分遠心してplatelet poor plasma（Ｐ
ＰＰ）を得た。ＰＲＰ中の血小板数を測定し、ＰＰＰで
希釈して３．５×１０5 ／ｍｌになるように調整して血
小板液として用いた。キュベットに血小板液９０μｌを
入れ、被験薬物を５μ加えて１分間３７℃でインキュベ
ートした後５μｌの凝集剤（１００μＭ ＡＤＰ）を加
えて血小板を凝集させ、高度の変化を測定した。凝集活
性のコントロールは生理食塩水を添加した際の濁度を用
いた。
価〕ラット（体重５００ｇ）をエーテル麻酔下に腹部大
動脈より全採血し、３．８％クエン酸ナトリウムを１／
１０量加え、１０００ｒｐｍで１０分遠心して上層をpl
atelet rich plasma（ＰＲＰ）とし、下層をさらに３０
００ｒｐｍで１０分遠心してplatelet poor plasma（Ｐ
ＰＰ）を得た。ＰＲＰ中の血小板数を測定し、ＰＰＰで
希釈して３．５×１０5 ／ｍｌになるように調整して血
小板液として用いた。キュベットに血小板液９０μｌを
入れ、被験薬物を５μ加えて１分間３７℃でインキュベ
ートした後５μｌの凝集剤（１００μＭ ＡＤＰ）を加
えて血小板を凝集させ、高度の変化を測定した。凝集活
性のコントロールは生理食塩水を添加した際の濁度を用
いた。
【００８４】その結果を示したものが表２０である。
【００８５】
【表２０】
【００８６】
【発明の効果】以上詳しく説明した通り、この発明によ
り、脳内、特に中枢神経組織で産生されるプロスタサイ
クリン受容体の探索研究や、中枢神経系の疾患の治療薬
として有用なイソカルバサイクリン誘導体が提供され
る。
り、脳内、特に中枢神経組織で産生されるプロスタサイ
クリン受容体の探索研究や、中枢神経系の疾患の治療薬
として有用なイソカルバサイクリン誘導体が提供され
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 鈴木 正昭 愛知県名古屋市東区矢田町２−66 名大 矢田町宿舎231号 (72)発明者 羽里 篤夫 東京都日野市多摩平３丁目18−４−232 (72)発明者 ベングト・ロングストレーム スウェーデン ウプサラ 85 Ｓ−751 ウプサラユニバーシティー ＰＥＴセ ンター内
Claims (4)
- 【請求項１】 下記式〔Ｉ〕 〔式中、Ｒ1は水素原子を示し、Ｒ2はメチレン基を示
す〕で表されるイソカルバサイクリン誘導体。 【化１】 - 【請求項２】 式〔Ｉ〕のベンゼン環上のメチル基はメ
タ位で結合している請求項１のイソカルバサイクリン誘
導体。 - 【請求項３】 式〔Ｉ〕の１５位の立体配置がＲ体配置
である請求項１ないし２のいずれかのイソカルバサイク
リン誘導体。 - 【請求項４】 下記式〔II〕 【化２】 〔式中、Ｒ 2 はメチレン基を示す〕で表されるHorner-Em
mons試薬と下記式〔III〕 【化３】 〔式中、Ｒ 3 はアルキル基を示す。〕で表される化合物
とを塩基の存在下に反応させ、下記式〔IV〕 【化４】 〔式中、Ｒ 2 およびＲ 3 は上記規定と同じである。〕で表
される化合物に変換し、ついで還元反応、さらに加水分
解反応に付すことを特徴とする下記式〔Ｉ〕 【化５】 〔式中、Ｒ 1 は水素原子を示し、Ｒ 2 はメチレン基を示
す〕で表されるイソカルバサイクリン誘導体の製造法。
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|---|---|---|---|
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|---|---|---|---|
| JP05158995A JP3250936B2 (ja) | 1995-03-10 | 1995-03-10 | イソカルバサイクリン誘導体 |
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|---|---|
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-
1996
- 1996-01-31 CA CA002168514A patent/CA2168514C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-01-31 US US08/594,152 patent/US5700833A/en not_active Expired - Lifetime
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| CA2168514A1 (en) | 1996-09-11 |
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| US5700833A (en) | 1997-12-23 |
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