JP2000512262A - （１，５−インター）アリールプロスタグランジン誘導体を用いて血管を拡張させる方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、血管を拡張させるような治療を必要とする温血動物に、有効量の式Ｉで表される(1,5-インター)アリールプロスタグランジン誘導体を投与することを含む血管を拡張させる方法を提供する。但し、式中のｎは０又は１乃至６の整数であり、Ｒは式：ＣＯ₂Ｒ’、ＣＯＮＲ’₂、ＣＨ₂ＯＲ’及びＳＯ₂ＮＲ’₂（式中、Ｒ’は水素又は１乃至６個の炭素原子を有する低級アルキル基である。）により表される基からなる群から選択され、Ｒ”は水素又は式（ＣＯ）Ｒ”’を有するアシル基（式中、Ｒ”’は１乃至約１０個の炭素原子を有する飽和又は不飽和の非環式炭化水素基である。）、又は-(ＣＨ₂)_mＲ””（ｍは０又は１乃至６の整数であり、Ｒ””は３乃至７個の炭素原子を有する脂肪族環、又はフェニルのようなアリール基、又はチエニル、フラニル又はピリジルのようなヘテロアリール基である。）であって、好ましくはＲ”’は１乃至６個の炭素原子を有する低級アルキル基であり、線影をつけた三角のセグメントはα配向結合を表し、ぬりつぶした三角のセグメントはβ配向結合を表し、波状のセグメントはシス又はトランス配向である結合を表す。更に好ましくは、前記(1,5-インター)アリールプロスタグランジン誘導体は式（ＩＩ）で表される化合物である。最も好ましくは、前記(1,5-インター)アリールプロスタグランジン誘導体は、ＲがＣＯ₂Ｒ’であり、Ｒ’が水素であり、かつｎが０である式（ＩＩ）の化合物である。

Description

【発明の詳細な説明】 （1,5-インター）アリールプロスタグランジン誘導体を用いて 血管を拡張させる方法 発明の背景 １．発明の分野 本発明は、血管拡張に有用な新規化合物に関する。特に、本発明は温血動物に おいて血管拡張を刺激するのに有効な新規(１,5-インター)(1,5−inter)アリー ルプロスタグランジン誘導体の使用に関する。 ２．技術の簡単な説明 血管拡張は血管の拡張を意味し、一般的には体の一部への血流が増大する。幅 広い種類の血管拡張剤が知られており、高血圧症、狭心症、及びうっ血性心不全 のような病態生理学的疾患の治療に成功している。これらの薬剤は作用の主要な 機構に従って分類しうる。ニトレート及びナトリウムニトロプルシドサイドを含 む重要な血管拡張剤群の一は、平滑筋に直接作用する。カプトプリル(captopril )、エナラプリル(enalapril)及びリスリノプリル(lislinopril)を含む別の重要 な血管拡張剤化合物の群は、細動脈抵抗血管の強力な収縮剤であるアンジオテン シンＩＩへのアンジオテンシンＩの酵素的変換の阻害により活性を示すと思われ る。α-及びβ-アドレナリン受容体遮断剤及びカルシウム拮抗薬も血管拡張剤と して成功して使用されている。 血圧を低下させたり、うっ血性心不全を改善したり、狭心症からの回復を早め たりする薬剤の開発は報告されているけれども、今日入手しうる血管拡張剤はい ずれも理想的ではない。これらの疾患の治療に有用な薬剤、特に所望の薬理学的 な面を示すばかりでなく、非毒性で、速成耐性を示さず、製造費用が安価な薬剤 の必要性は存在し続ける。局部の血管床における血管収縮に伴う疾患に反対に作 用するのに使用しうる局部的血管拡張効果を有する血管拡張剤の必要性も存在す る。 プロスタグランジンＦ₂αは、単離したサルの大脳動脈及びヒトの手の血管に おいて内皮依存性弛緩を誘導すると報告された。その血管拡張効果にもかかわら ず、全身投薬に伴う望ましくない副作用が、全身性高血圧症、狭心症、及び関連 疾患のような病気の治療に使用するのを妨げると思われる。このように、ＰＧＦ₂ α及びその類似物は大部分の平滑筋を収縮させるので、子宮収縮、利尿、胃腸 の平滑筋の収縮、気管支収縮、及び全身の血圧を上昇させることになる多くの血 管の血管収縮を含む副作用を示すであろう。従って、ＰＧＦ₂α及びフルプロス テノール（fluprostenol）のようなそのＦＰ受容体作用薬類似物は血管拡張剤と して作用しうるけれども、有用な全身的効果の可能性は危うく、平滑筋の収縮に より逆転する場合さえある。 本出願人らのＰＧＦ₂αの構造−活性研究により、ＰＧＦ₂α（ＦＰ受容体）薬 理学において多くの予期せぬ面が示された。1,5-インターアリールＰＧＦ₂α誘 導体は、選択的にＰＧＦ₂αの血管拡張性を示すことが発見された。このように 、本明細書に記載されているこれらのインターフェニレンＰＧＦ₂α類似物は血 管の平滑筋を弛緩したけれども、ＰＧＦ₂αに感受性の試料において細胞内の［C a²⁺］を増大させなかった。細胞内の[Ca²⁺]の増大が血管及びその他の平滑筋の 収縮の誘因として確立されているので、そのようなインターフェニレンＰＧＦ₂ α類似物は平滑筋を収縮させないであろう。 本明細書に記載されているインターフェニレンの作用の血管拡張機構には独特 な特徴がある。それらの作用機構は血管の内皮に依存し、酸化窒素の放出を伴う と思われることが示された。ＰＧＦ₂α及びその構造類似物フルプロステノール は同様にこの血管の平滑筋の試料を弛緩するけれども、前述のような望ましくな い副作用のために血圧の低下及び／又は局部の血流の増大に使用されないし、使 用できない。本明細書に記載されているインターフェニレンＰＧＦ₂α類似物は 血管拡張剤として使用でき、血管の内皮からのNOの放出を伴う機構により血流を 増大させるのに使用されうる唯一の種類の薬剤である。類似物にはアセチルコリ ン及びその他のコリン作動性物質がある。それらも又同一の機構により血管を弛 緩するが、それらは公知の平滑筋収縮作用及びその他の副作用のためにＰＧＦ₂ αの場合と同様によくないので、血管拡張の治療としては使用されない。 従って、要するに、非毒性で、薬学的配合物及び投与に適する、ＰＧＦ₂αの ようなプロスタグランジンに伴う副作用のない、温血動物において血管拡張を刺 激しうる(1,5-インター)アリールプロスタグランジン誘導体を提供することが本 発明の目的である。 本発明の要約 これら及びその他の目的及び利点は、そのような治療を必要とする温血動物に おいて血管を拡張させる新規方法を提供する本発明より見出される。その方法は 、温血動物に有効量の式Ｉで表される新規(1,5-インター)アリールプロスタグラ ンジン誘導体を投与することを含む。 式中、ｎは０又は１乃至６の整数であり、Ｒは式： ＣＯ₂Ｒ’、ＣＯＮＲ’₂、ＣＨ₂ＯＲ’及びＳＯ₂ＮＲ’₂ （式中、Ｒ’は水素又は１乃至６個の炭素原子を有する低級アルキル基である。 ）により表される基からなる群から選択され、Ｒ”は水素又は式（ＣＯ）Ｒ”’ を有するアシル基（式中、Ｒ”’は１乃至約１０個の炭素原子を有する飽和又は 不飽和の非環式炭化水素基である。）、又は-(ＣＨ₂)_mＲ””（ｍは０又は１乃 至６の整数であり、Ｒ””は３乃至７個の炭素原子を有する脂肪族環、又はフェ ニルのようなアリール基、又はチエニル、フラニル又はピリジルのようなヘテロ アリール基である。）であって、好ましくはＲ”’は１乃至６個の炭素原子を有 する低級アルキル基であり、線影をつけた三角のセグメントはα配向結合を表し 、ぬりつぶした三角のセグメントはβ配向結合を表し、波状のセグメントはシス 又はトランス、すなわちE又はZ配向である結合を表す。 Ｒ’がアルキルの場合には、血管拡張活性を妨げない１個以上の置換基で置換 されていても未置換でもよい。好ましい実施態様においては、Ｒ’は水素又は未 置換の直鎖状アルキル基である。 更に好ましくは、(1,5-インター)アリールプロスタグランジン誘導体は、式中 の符号が前述のとおりである式ＩＩで表される。 最も好ましくは、式Ｉ及びＩＩの両方において、Ｒ’は水素である。 これらの化合物は非常に非毒性で、血管に選択的血管拡張効果を及ぼす。 図面の簡単な説明 本発明を更に完全に理解するためには、図面を参照すべきである。 図１は、単離したウサギの頸静脈試料を用いた血管拡張活性を示す分析試験に おいてある種の天然プロスタグランジンの効果を示す投与量応答曲線である。 図２は、同一の分析試験においてアセチルコリンの効果を示す投与量応答曲線 である。 図３は、本発明の(1,5-インター)アリールプロスタグランジン誘導体の一であ る、4-[3-[3,5-ジヒドロキシ-2-(3-ヒドロキシ-1E-オクテニル)-シクロペンチル ]-1-プロペニル]安息香酸の効果を示す投与量応答曲線である。 図４は、同一の分析試験において図３のラセミ混合物のシス(AGN 193376)異性 体及びトランス(AGN 192419)異性体の効果を示す投与量応答曲線である。 図５は、無傷の及び表皮剥脱したウサギの頸静脈を比較する分析試験において 、図３のラセミ混合物のシス異性体の効果を示す投与量応答曲線である。 図６は、Swiss 3T3細胞中におけるCa²⁺の増大を引き起こすＰＧＦ₂α及び図３ のラセミ混合物の効果を示す図である。 図７は、図３のラセミ混合物のシス異性体の調製のスキームを示す。 図８は、図３のラセミ混合物及び前記混合物のトランス異性体の調製のスキー ムを示す。発明の詳細な説明 プロスタグランジンＦ₂α類似物である、K4-[3-[3,5-ジヒドロキシ-2-(3-ヒド ロキシ-1E-オクテニル)-シクロペンチル]-1-プロペニル]安息香酸は、単離した 血管の平滑筋試料において強力な血管拡張剤であることが発見された。この化合 物の血管拡張剤の性質は、主として血管の内皮により媒介されると思われる。血 管から内皮細胞を除去した試料においては、この化合物は高投与量においてもわ ずかな活性しか示さない。単離したウサギの頸静脈試料において、この化合物の 作用機構は、ＰＧＤ₂、ＰＧＥ₂、ＰＧＩ₂及びそれらの合成類似物のようなその 他の多くの血管拡張剤プロスタノイドの活性と比較して独特であった。これらの その他のプロスタノイドは、もっぱら血管の平滑筋を直接刺激することにより血 管の拡張を引き起こす。 この化合物は、全身性高血圧症、冠状動脈梗塞、卒中、跛行、及びレイノー病 のような種々の心臓血管の病気の治療に使用しうる。それは又、組織の血流が増 大すると有利な状態に局部的又は全身的に使用しうる。これらの状態には、緑内 障、網膜障害、早産、組織及び器官の移植組織及び雄性機能障害が含まれるが、 これらに限定されるわけではない。 本発明の方法において有用な化合物の血管拡張活性を示すのに使用しうる分析 試験はたくさんある。特に小さな血管において血管拡張活性を検出する比較的近 年の方法は米国特許第5,306,729号に記載されている。この特許の技術は、血管 作用性化合物に応答する網膜の循環の変化の研究にビデオによる蛍光眼底血管造 影法（ＶＦＡ）を使用する。全身的及び網膜循環の両方の変化を検出しうる。こ の技術は、網膜の動脈及び静脈の血管拡張を直接視覚化して測定しうる。 肺及び全身的末梢血管床における血管拡張を検出するには、種々の中程度及び 大きな動脈及び静脈の動脈及び静脈の状態に及ぼす化合物の影響を決定するよう に設計された分析試験、及び血圧、左右の心室充満圧、及び拍出量測定のような 血流力学的分析試験、を含むこの技術分野において熟練した臨床家に公知の従来 の分析試験のいずれも使用しうる。 本発明の(1,5-インター)アリールプロスタグランジン誘導体の活性の検出には 以下の分析試験を使用した。単離したウサギの頸静脈試料 単離した組織の平滑筋の張力を力変位トランスデューサで等角的に測定し、Gr assポリグラフに記録した。Krebs溶液を含む器官浴を３７℃に保持し、９５％Ｏ₂ ／５％ＣＯ₂ガスを供給すると、pHは７．４となった。体重２乃至４kgの、オス 又はメスのニュージーランド白ウサギの耳の周辺の血管に１０００Ｕのヘパリン を注射し、ＣＯ₂ガスで犠牲にした。頸静脈の外側の脂肪及び付着する組織を除 去し、切開した。血管を切開し、長さ４mmの各環を２つのタングステン金属フッ ク間につるした。組織を０．７５ｇの張力下に６０分間平衡させ、張力は組織を 弛緩したときに再び調整した。１０μＭ、次いで２乃至３μＭのヒスタミンを投 与し、各投与後洗浄すると、組織が収縮し、応答性を確証した。２μＭのＴＰ受 容体拮抗体、EP 092(+/-)[1α,2β(Z),3α,4α]と-7-[3-[1-[[(フェニルアミノ) チオキソメチル]ヒドラゾノ]エチル]ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル]-と5-ヘプ テン酸又は１μＭの下式： のSQ 29548を５分間施用し、次いで２乃至３μＭのヒスタミンを添加すると収縮 応答がひきだされた。ヒスタミンで予備処理した３０分後に、試験化合物の投与 を累積していくことにより弛緩応答を調べた。各投与量応答曲線の端部において １０^-8乃至１０^-7ＭのＰＧＥ₂により最大弛緩がひきだされた。組織を洗浄した 後３０乃至５０分間の回復期間を与えた。弛緩薬活性は、ヒスタミンによりひき だされる対照状態に対する％として決定した。 内皮を剥脱した環(ring)においては、環を（内膜表面を外側に）めくり返し、 内膜表面を湿った綿のＱ−先端で３０乃至６０秒穏やかにこすり、こすった環を （内膜表面を内側に）再びめくり返すことにより内皮細胞を除去した。各実験の おわりに、ヒスタミンで予め収縮させた組織においてアセチルコリンに対する弛 緩薬応答が損失することにより、内皮細胞の除去における摩擦手段の有効性が示 された。Swiss 3T3 細胞Ca²⁺信号 ネズミのSwiss 3T3繊維芽細胞を培養フラスコに置き、１０％のウシ胎児血清 を含む低グルコースダルベッコ変性イーグルス培地（DMEM）、２mMのL-グルタミ ン、及び０．０５mg/mlのゲンタシン(gentacin)（全てニューヨーク州グランド ・アイランドのGibcoから購入した）を供給した。細胞の培養は、９５％の空気 、５％のＣＯ₂の湿った雰囲気中に保持した。 ３７℃においてトリプシン０．０５％／０．５２mM EDTA（ニューヨーク州グ ランド・アイランドのGibco）で約１分間処理することにより細胞を培養フラス コから除去した。タンパク質分解活性は、５mlの１０％のウシ胎児血清を含むDM EMを添加することにより阻止した。pH７．４において細胞をハンクスのBSS、１ ４０mMのNaCl、５０mMのKCl、１mMのMgCl₂、１．５mMのCaCl₂、１０mMのHEPES:T RIS、５mMのグルコース、５mMのピルビン酸ナトリウム、０．１％のウシ胎児血 清を含む培地中で続けて洗浄した。洗浄物の遠心分離は、２００ｇを室温におい て５分間実施した。細胞を数え、前述の培地中に再び懸濁し、３７℃において３ ０分間振盪する水浴中で２μＭのFura 2／アセトキシメチルエステルを用いイン キュベートした。次いで細胞を前述のような培地中で洗浄し、２×１０⁶細胞/ml の濃度で再び懸濁した。それから０．５mlの細胞懸濁液のアリコートを自動蓋閉 め微小管に添加すると、細胞内Ca²⁺濃度の実験的測定当たり１０⁶個の細胞を提 供した。 ともに１０nmのスリットで、それぞれ３４０及び４９２nmの励起及び発光波長 においてPerkin-Elmer LS-5蛍光分光計で蛍光を測定した。各実験的測定におい て、１０⁶個の細胞を洗浄（２００×ｇ５分間）し、１２０mMのNaCl、６mMのKCl 、１mMのMgSO₄、１．５mMのCaCl₂、２０mMのHEPES、１mMのグルコース、及び１m g/mlのピルビン酸ナトリウムを含む緩衝液を用い３mlのキュベット中で懸濁した 。温度を３７℃に保持し、頭上の櫂型攪拌器により攪拌した。Fura 2の信号の目 盛り定めは、UMR-106細胞に関して記載されているようにして実施した。Woodwar d et al.，Identification Of A Single（FP）Receptor Associated With Prost anoid-Induced Ca²⁺ Signals In Swiss 3T3 Cells,Biochemical Pharmacology,Vol.47,No.9,pp.1567-1574,1994を参照されたい。ｆ_max-EGTA（１ ００mM）を得るために細胞をジギトニン（１００mg/ml DMSO濃度で１０μｌ）で 溶解し、次いでｆ_minを得るためにpHを８．５に調整するのに十分な１０ＮのNaO Hを添加した。物質 ２％のNa₂CO₃、、次いで０．９％の通常生理食塩溶液を添加することにより１ ０^-2Ｍのプロスタグランジン溶液ＰＧＥ₂、ＰＧＦ₂α、AGN 192395、AGN 193376 、AGN 192419、フルプロステノール（Na⁺塩）を調製した。EP 092及びSQ 29548 の保存溶液は１００％エタノール中で調製し、次いでそれぞれエタノール及び水 性緩衝液で希釈した。本発明の代表的な化合物である4-[3-[3,5-ジヒドロキシ-2 -(3-ヒドロキシ-1E-オクテニル)-シクロペンチル]-1-プロペニル]安息香酸は以 下に記載したようにして合成し、ＰＧＦ₂αの場合と同様にして溶液を調製した 。ヒスタミン及びアセチルコリンは０．９％の通常生理食塩溶液中で調製した。 インドメタシンは２％のNa₂CO₃中に溶解させた。結果 血管の内皮が無傷の（ａ）及び表皮剥脱した（ｂ）ウサギの頸静脈試料におけ るＰＧＥ₂及びＰＧＦ₂αの活性は図１に示されている。ＰＧＥ₂は研究した血管 弛緩薬のなかで最も強力であるが、ＰＧＦ₂αとは異なり、ＰＧＥ₂活性に及ぼす 血管内皮の除去の影響は最少である。 アセチルコリンも又、内皮依存機構によりウサギの頸静脈を弛緩しうる。従っ て、アセチルコリンは、内皮が無傷の場合には強力な血管拡張剤であるが、内皮 が除去された場合には活性を失う（図２を参照されたい）。 本明細書において論じられている化合物であるAGN 192395も又、無傷のウサギ の頸静脈試料の弛緩においては活性であり、血管の内皮が除去された場合には活 性が実質的に低下することが示されている（図３を参照されたい）。AGN 192395 はジアステレオマー混合物である。混合物をシス(AGN 193376)異性体及びトラン ス(AGN 192419)異性体に分割すると、弛緩薬の活性はシス異性体には存在するこ とが示される（図４を参照されたい）。トランス(AGN 192419)異性体は弛緩より むしろ収縮をひきおこす（再び図４を参照されたい）。血管の内皮を除去すると 、 AGN 193376の血管弛緩活性は実質的に低下した（図５を参照されたい）。 ＰＧＦ₂α及びそのＦＰ受容体の作用薬協働筋に対する典型的な応答として細 胞内Ca²⁺の増加が、確立されているSwiss 3T3細胞においても効果が研究された 。 Swiss 3T3細胞内のCa²⁺信号に及ぼすＰＧＦ₂α及びAGN 192395の効果は図６に 表されている。これらの結果は、ＰＧＦ₂αは投与量に依存して細胞内のCa²⁺を 増大させる効果があるけれども、AGN 192395は実質的に不活性であることを示す 。AGN 192395は、Ca²⁺応答により示されるようにＦＰ受容体を刺激しないので、 AGN 192395に伴う弛緩応答は期待できないし、今までに確認されていない受容体 の存在を反映しうる。 前述のように、代表的な化合物は、ｎが０であり、ＲがＣＯ₂Ｒ’であり、Ｒ ’が水素である式ＩＩの化合物である。しかしながら、式Ｉ又はＩＩで表される 化合物以外のものが代表的な化合物に代わっても、同様な結果が得られる。それ らは血管拡張活性を示すような化合物である。 本発明を、本発明の種々の面の代表例であるが、請求の範囲により定義される 本発明の範囲を限定するつもりのない以下の実施例（実施例中の化合物の番号は 図７及び８の反応スキームに示される化合物と関連する）により更に説明する。 実施例１ [1α(Z),2β(1E,3S^*),3α,5α]-1-(1-ブロモ-1-プロペン-3-イル)-2-[3-(tert- ブチルジメチルシリロキシ)-1-オクテン-1-イル]-3-(tert-ブチルジメチルシリ ロキシ)-5-ヒドロキシシクロペンタン（化合物２） ジイソブチルアルミニウム水素化物(Dibal-H)(１．０ＭのCH₂Cl₂溶液８．０mL ，８．０mmol)を、−７０℃において図７及び８の市販のラクトン（化合物１） （２．０ｇ，４．０mmol）のCH₂Cl₂溶液（８．０mL）に添加した。（図７及び８ においては、TBSはtert-ブチルジメチルシリル基を表すことに注目されたい。） ２時間後、メタノール(MeOH)（０．６９mL，１６．９mmol）で反応を停止し、室 温に温めた。１ＮのNaOHで反応を停止し、０．５時間攪拌し、酢酸エチル(EtOAC )で抽出した。有機部分をMgSO₄上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると、１ ．８５ｇ（９２％）の中間体ラクトールが得られた。 カリウムtert-ブトキシド（１．０Ｍのテトラヒドロフラン(THF)溶液２．４mL ，２．４０mmol）を、−７０℃において（ブロモメチル）トリフェニルホスホニ ウムブロマイド（５２５mg，１．２０mmol）のTHF(１０mL)懸濁液に添加した。 １５分後、５００mg（１．００mmol）の前述のようにして調製したラクトールを THF(５mL)溶液として添加した。得られた黄色の反応混合物を−２０℃に１６時 間温め、NH₄Cl飽和水溶液で反応を停止し、エチルエーテル(Et₂O)で抽出した。 有機部分をMgSO₄上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュカラム クロマトグラフィー(シリカゲル，１９：１ヘキサン／EtOAc)により精製すると 、１６０mg（２８％）の臭化ビニルが得られた。 実施例２ [1α(Z),2β(1E,3S^*),3α,5α]-2-[3-(tert-ブチルジメチルシリロキシ)-1-オク テン-1-イル]-3-(tert-ブチルジメチルシリロキシ)-5-ヒドロキシ-1-プロピン-3 -イル)シクロペンタン（化合物３） カリウムtert-ブトキシド（１．０ＭのTHF溶液０．７０mL，０．７０mmol）を 、−７０℃において臭化ビニル（化合物２）（１６０mg，０．２８mmol）のTHF( ２．７mL)溶液に添加した。次いで反応混合物を−６０℃において１６時間攪拌 し、塩化アンモニウムの飽和水溶液で反応を停止し、Et₂Oで抽出した。有機部分 をMgSO₄上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマト グラフィー(シリカゲル，９：１ヘキサン／EtOAc)により残留物を精製すると、 １２８．８mg（９４％）のアルキン（化合物３）が透明な無色のオイルとして得 られた。 実施例３ [1α(Z),2β(1E,3S^*),3α,5α]-エチル-4-[3-[2-(3-(tert-ブチルジメチルシリ ロキシ)-1-オクテン-1-イル]-3-(tert-ブチルジメチルシリロキシ)-5-ヒドロキ シシクロペンチル]-1-プロピン-3-イル)ベンゾエート（化合物４） エチル4-ヨードベンゾエート（１１．５mg，０．４１５mmol）及び化合物３（ ２０５mg，０．４１５mmol）のトリエチルアミン（３．０mL）溶液を、脱泡して アルゴンガスでパージした。ヨウ化銅(I)(７．９mg，０．０４２mmol)及びパラ ジウムビス（トリフェニルホスフィン）ジクロライド（２９．１mg，０． ０４２mmol）を添加し、得られた混合物を再び脱泡してアルゴンガスでパージし た。反応混合物を２３℃において４時間攪拌し、真空中で濃縮し、フラッシュカ ラムクロマトグラフィー(シリカゲル，６：１ヘキサン／EtOAc)により残留物を 精製すると、１６９mg（６３％）のアリールアルキン（化合物４）が淡黄色のオ イルとして得られた。 実施例４ [1α(Z),2β(1E,3S^*),3α,5α]-エチル-4-[3-[2-(3-tert-ブチルジメチルシリロ キシ)-1-オクテン-1-イル]-3-(tert-ブチルジメチルシリロキシ)-5-ヒドロキシ シクロペンチル]-1-プロペン-3-イル)べンゾエート（化合物５） 四水素化ホウ素(tetrahydridoborate)ナトリウム（１４．７mg，０．３９mmol ）を、２３℃において塩化ニッケル(II)（１０１mg，０．７８mmol）の９５％エ タノール（７．５mL）溶液に添加した。１５分後、エチレンジアミン（８３μＬ ，１．２５mmol）を添加し、次いで化合物４（１００mg，０．１５６mmol）のCH₂ Cl₂（１．０mL）溶液を添加した。反応混合物を０．５時間脱泡し、針により反 応混合物に水素ガスを導入した。１６時間後、混合物をceliteにより濾過し、濾 液を真空中で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ ゲル，９：１ヘキサン／EtOAc)により精製すると、淡黄色のオイルとして７７． ３mg（７７％）のシス-アルケン（化合物５）が単独で得られた。 実施例５ [1α(Z),2β(1E,3S^*),3α,5α]-4-[3-[3,5-ジヒドロキシ-2-(3-ヒドロキシ-1-オ クテン-1-イル)シクロペンチル]-1-プロペン-3-イル]安息香酸（化合物６） ビスシリルエーテル（化合物５）（１４５mg，０．２３mmol）及びテトラブチ ルアンモニウムフルオライド（１．０ＭのTHF溶液０．９０mL，０．９０mmol） のTHF(３．０mL)溶液を、２３℃において１２時間攪拌した。溶液をEtOAcで希釈 し、H₂Oで洗浄した。有機部分をMgSO₄上で乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で濃 縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル，１００％E tOAc)により精製すると、６９．３mg（７４％）の中間体トリオールが得られた 。 ４９mg（０．１１８mmol）の前述のようにして調製したトリオール及び０．５ Ｎの水酸化リチウム水溶液（０．９４mL，０．４７mmol）の混合物のTHF(１．８ mL)溶液を、２３℃において１６時間攪拌した。反応混合物を１ＮのHClで酸性と し、EtOAcで２回抽出した。一緒にした有機部分をMgSO₄上で乾燥させ、濾過し、 真空中で濃縮した。残留物をSep-Pakカートリッジ（シリカゲル，９：１CH₂Cl₂ ／MeOH）により溶離して精製すると、４３．５mg（９５％）のカルボン酸（化合 物６）が白色固体として得られた。 実施例６ [1α(E,Z),2β(1E,3S^*),3α,5α]-メチル-4-[3-[2-(3-(tert-ブチルジメチルシ リロキシ)-1-オクテン-1-イル]-3-(tert-ブチルジメチルシリロキシ)-5-ヒドロ キシシクロペンチル]-1-プロペン-3-イル)ベンゾエート（化合物７） ジイソブチルアルミニウム水素化物（１．０ＭのCH₂Cl₂溶液２．０mL，２．０ mmol）を、−７０℃において実施例１のラクトン（４９６mg，１．００mmol）の CH₂Cl₂溶液（４．０mL）に添加した。１時間後、MeOH（０．１７mL，４．２２mm ol）で反応を停止し、室温に温めた。次いで反応混合物を１ＮのNaOHで反応を停 止し、１時間攪拌し、EtOAcで抽出した。有機部分をMgSO₄上で乾燥させ、濾過し 、真空中で濃縮すると、透明な粘性オイルとしてラクトールが得られた。 カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（４０３mg，２．０２mmol）を、０ ℃において4-カルボメトキシベンジルトリフェニルホスホニウムブロマイドのTH F(８．０mL)懸濁液に添加した。０．２５時間後、反応混合物を−７０℃に冷却 し、前述のようにして調製したラクトールのTHF(２．０mL)溶液を添加した。反 応混合物を室温に温め、４８時間攪拌し、塩化アンモニウムの飽和水溶液で反応 を停止した。混合物をEtOAcで抽出し、有機部分をMgSO₄上で乾燥させ、濾過し、 真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル，９：１ ヘキサン／EtOAc)により精製すると、透明な粘性オイルとして２１８mg（３５％ ）のアリールスチレンの〜３：１トランス:シス混合物（化合物７）が得られた 。 実施例７ [1α(E,Z),2β(1E,3S^*),3α,5α]-4-[3-[3,5-ジヒドロキシ-2-(3-ヒドロキシ -1-オクテン-1-イル)シクロペンチル]-1-プロペン-3-イル]安息香酸（化合物８ ） テトラブチルアンモニウムフルオライド（１．０ＭのTHF溶液１．３mL，１． ３mmol）をビスシリルエーテル、すなわち化合物７（２００mg，０．３１７mmol ）のTHF(３．２mL)溶液に添加した。得られた混合物を１６時間攪拌し、BtOAcで 希釈し、H₂Oで洗浄した。有機部分をMgSO₄上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮 すると、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，１００％EtOAc） により精製した後、透明な無色のオイルとして８０mg（６３％）の中間体トリオ ールが得られた。 前述のトリオール（５０mg，０．１２４mmol）を、０．５Ｎの水酸化リチウム 水溶液（０．５mL，０．２４８mmol）及びTHF(１．０mL)とともに１６時間攪拌 した。反応混合物を１ＮのHClで酸性とし、EtOAcで抽出した。有機部分をMgSO₄ 上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をSep-Pak（シリカゲル，９ ：１EtOAc／MeOH）により精製すると、３７．８mg（７９％）のアリールスチレ ニルカルボン酸の〜３：１トランス:シス混合物（化合物８）が得られた。 実施例８ [1α(E),2β(1E,3S^*),3α,5α]-メチル-4-[3-[3,5-ジヒドロキシ-2-(3-ヒドロキ シ-1-オクテン-1-イル)シクロペンチル]-1-プロペン-3-イル]ベンゾエート（化 合物９） フェニルジスルフィド（３０mg，０．０９６mmol）及びアリールスチレン（化 合物７）（５００mg，０．７９３mmol）のベンゼン（６．０mL）溶液を脱泡し、 ２３℃において２４時間照射した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をTHF （８．０mL）で希釈した。テトラブチルアンモニウムフルオライド（１．０Ｍの THF溶液２．４mL，２．４mmol）を添加し、溶液を１６時間攪拌し、EtOAcで希釈 してH₂Oで洗浄した。有機部分をMgSO₄上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した 。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル，１００％EtOAc)により精 製すると、１７７mg（５６％）のトランス-スチレニルエステル（化合物９）が 得られた。実施例９ [1α(E),2β(1E,3S^*),3α,5α]-4-[3-[3,5-ジヒドロキシ-2-(3-ヒドロキシ-1-オ クテン-1-イル)シクロペンチル]-1-プロペン-3-イル]安息香酸（化合物１０） エステル化合物９（７０mg，０．７１４mmol）及び水酸化リチウム（０．５Ｎ の溶液０．５２mL，０．５２２mmol）の混合物のTHF(１．０mL)溶液を、２３℃ において１６時間攪拌した。反応混合物を１ＮのHClで酸性とし、EtOAcで抽出し た。有機部分をMgSO₄上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をSep-P ak（シリカゲル，９：１CH₂Cl₂／MeOH）により精製すると、５４．０mg（８０％ ）の遊離カルボン酸（化合物１０）が得られた。 本発明の化合物は、血管拡張剤による治療を必要とする温血動物に、血管拡張 を刺激するのに有効量投与される。“温血動物”という用語は、本発明の有利な 効果を感じうる全ての動物を意味する。本発明はヒトに限定するわけではないが 、そのような動物のうちの第一はヒトである。 一用途においては、本発明の化合物は、網膜の血管系において、眼の動脈閉塞 、網膜及び脈絡膜の高血圧症、網膜及び脈絡膜の血管血栓症のような網膜の病態 生理学的疾患に伴う網膜の血管における血流の減少及び／又は血圧の増大、及び 毛細血管の閉鎖のために組織が灌流される糖尿病性網膜症の中程度の段階に伴う 血管収縮に対処するために、血管拡張を刺激するのに有用である。そのような用 途においては、化合物は一般的には局所的に投与される。本発明の化合物は又、 視神経乳頭内の病的変化を引き起こす、典型的には視野が欠ける眼圧の増大を特 徴とする一連の疾患である緑内障の治療に有用であることが期待される。 網膜の血管における強力な血管拡張効果のために、本発明の化合物は、眼に局 所的に投与される場合には、通常並びに高い眼圧を低下させる作用を有するであ ろう。 本発明の方法は又、急性心筋梗塞、血管血栓症、高血圧症、肺高血圧症、虚血 性心疾患、うっ血性心不全、及び狭心症を含む病態生理学的疾患の治療に有用で ある。その場合には、本発明の化合物は血管拡張に有効で、それにより疾患の症 状を軽減するいずれかの手段により投与しうる。例えば、経眼、経口、経皮、非 経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、又は舌下より投与しうる。 本発明の化合物は単独でも、その他の公知の血管拡張剤と組み合わせても使用 しうる。 眼薬のような局所的投与の場合には、本発明の化合物は、例えば滅菌、等張、 緩衝水溶液に本発明の化合物を０．１０乃至約１０％含む溶液又は懸濁液を用い た標準的な局所的配合物として投与される。配合物は、１日に約１乃至６回、好 ましくは約２乃至４回、感染した眼に液滴の形で投与される。投与量に関しては 、個々の必要性は異なるけれども、各化合物の最適範囲の決定は当業者の範囲内 で十分である。典型的な投与量には、約１乃至４滴内に約０．１０ナノモル乃至 約５．０μモル、好ましくは約０．４乃至４．０μモルの本発明の化合物を含む （２０μＬ/滴）。 あるいは、本発明の活性化合物は、例えば白色ワセリン、鉱質油及びワセリン 、及びラノリンアルコールのような適する基剤中に約０．１０乃至１０％の活性 成分を含む軟膏に配合しうる。その他の適する基剤は、当業者には容易に明らか であろう。 本発明の製剤は、例えば水溶性又は懸濁性の化合物を溶解又は懸濁させること により、それ自体は公知の方法により製造される。その他の病理学的な障害の処 理に投与される。経口的に使用されうる製剤には、ゼラチン製のpush-fitカプセ ル、並びにゼラチン及びグリセロール又はソルビトールのような可塑剤製の軟質 のシールされたカプセルが含まれる。push-fitカプセルは、ラクトースのような 充填剤、澱粉のようなバインダー、及び／又はタルク又はステアリン酸マグネシ ウムのような滑剤及び、任意に安定剤と混合しうる液体の形で活性化合物を含み うる。軟質カプセルにおいては、活性成分は好ましくは緩衝塩溶液のような適す る液体に溶解又は懸濁させる。更に、安定剤を添加しうる。 製剤は、例えばゼラチンカプセル又はその他のビヒクル中に液体の形で提供さ れる他に、活性化合物を薬学的に使用しうる製剤に加工するのを容易にする適す る賦形剤を含みうる。従って、経口用途の製剤は、錠剤又は糖衣錠のコアを得る ために、所望であれば必要に応じて、適する補助剤を添加した後、活性化合物の 溶液を固体支持体に付着させ、任意に得られた混合物を粉砕して顆粒混合物を処 理することにより得られる。 適する賦形剤は、特に、例えばラクトース又はショ糖のような糖、マンニトー ル又はソルビトール、セルロース調剤及び／又は例えばトリカルシウムホスフェ ート又はカルシウム水素ホスフェートのようなカルシウムホスフェート、並びに デンプン、例えばトウモロコシ澱粉、小麦澱粉、米澱粉、じゃがいも澱粉に用い るペーストのようなインダー(inder)、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロ ース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナト リウム、及び／又はポリビニルピロリドンのような充填剤である。所望であれば 、前述のような澱粉及び、ポリビニルピロリドンで架橋したカルボキシメチル− 澱粉、寒天、又はアルギン酸又はアルギン酸ナトリウムのようなその塩のような 崩壊剤を使用しうる。補助剤は、とりわけ、例えばシリカ、タルク、ステアリン 酸又はステアリン酸マグネシウム又はステアリン酸カルシウムのようなその塩、 及び／又はポリエチレングリコールのような流動調整剤及び滑剤である。糖衣錠 のコアは、所望であれば胃液に耐性のある適するコーティングを用いて提供され る。このためには、任意にアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリ エチレングリコール及び／又は二酸化チタン、ラッカー溶液及び適する溶媒又は 溶媒混合物を含みうる濃厚糖溶液を使用しうる。胃液に耐性のあるコーティング を製造するためには、アセチルセルロースフタレート又はヒドロキシプロピルメ チルセルロースフタレートのような適するセルロース調製物の溶液を使用する。 例えば、確認のため、又は活性化合物との組合わせを特徴付けるために、錠剤又 は糖衣錠のコーティングに色素又は顔料を添加しうる。 静脈内又は非経口的投与に適する配合物には活性化合物の水溶液が含まれる。 更に、油状注射懸濁液として活性化合物の懸濁液も投与しうる。水性注射懸濁液 は、懸濁液の粘度を増大させる物質、例えばカルボキシメチルセルロースナトリ ウム、ソルビトール、及び／又はデキストランを含みうる。任意に、懸濁液は又 安定剤を含みうる。本発明のいくつかの改良は、本発明の開示を考慮して当業者 により容易に明らかとなりうる。例えば、本発明は又、緑内障以外の先天性の高 眼圧症疾患の治療を提供し、眼の手術及びその他の観血的手段に伴う高眼圧症の 治療にも有用である。本発明は又、正常眼圧の緑内障の治療を提供する、すなわ ち高眼圧症を伴わない緑内障の治療にも有用である。 前述のように、本発明の範囲は、本発明の開示を考慮して判断される以下の請 求の範囲に基づいてのみ解釈されるべきである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 バーク ロバート エム アメリカ合衆国 カリフォルニア州 92651 ラグナ ビーチ セアリートス ドライヴ 1337 (72)発明者 ウッドウォード ディヴィッド エフ アメリカ合衆国 カリフォルニア州 92630 レイク フォレスト チューリッ プ 23152 【要約の続き】 である結合を表す。更に好ましくは、前記(1,5-インタ ー)アリールプロスタグランジン誘導体は式（ＩＩ）で 表される化合物である。最も好ましくは、前記(1,5-イ ンター)アリールプロスタグランジン誘導体は、ＲがＣ Ｏ₂Ｒ’であり、Ｒ’が水素であり、かつｎが０である 式（ＩＩ）の化合物である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 1. 血管を拡張させる方法であって、そのような治療を必要とする温血動物に有 効量の式Ｉで表される(1,5-インター)アリールプロスタグランジン誘導体を 投与することを特徴とする方法。 （式中、ｎは０又は１乃至６の整数であり、Ｒは式： ＣＯ₂Ｒ’、ＣＯＮＲ’₂、ＣＨ₂ＯＲ’及びＳＯ₂ＮＲ’₂ （式中、Ｒ’は水素又は１乃至６個の炭素原子を有する低級アルキル基である 。） により表される基からなる群から選択され、Ｒ”は水素又は式（ＣＯ）Ｒ”’ を有するアシル基（式中、Ｒ”’は１乃至約１０個の炭素原子を有する飽和又 は不飽和の非環式炭化水素基である。）、又は-(ＣＨ₂)_mＲ””（ｍは０又は １乃至６の整数であり、Ｒ””は３乃至７個の炭素原子を有する脂肪族環又は アリール基又はヘテロアリール基である。）であり、線影をつけた三角のセグ メントはα配向結合を表し、ぬりつぶした三角のセグメントはβ配向結合を表 し、波状のセグメントはシス又はトランス配向である結合を表す。） 2. 前記誘導体がシス又はトランス異性体の混合物又はシス異性体からなる請求 の範囲１記載の方法。 3. 前記誘導体がシス異性体である請求の範囲２記載の方法。 4. 前記Ｒ’が水素である請求の範囲１記載の方法。 5. 前記ＲがＣＯ₂Ｒ’である請求の範囲４記載の方法。 6. 前記誘導体が式ＩＩで表される請求の範囲１記載の方法。7. 前記誘導体がシス又はトランス異性体の混合物又はシス異性体からなる請求 の範囲６記載の方法。 8. 前記誘導体がシス異性体である請求の範囲７記載の方法。 9. 前記Ｒ’が水素である請求の範囲６記載の方法。 10．前記ＲがＣＯ₂Ｒ’である請求の範囲９記載の方法。 11．前記動物がいずれかの眼の網膜及び脈絡膜の血管の血管拡張を必要とする請 求の範囲１記載の方法。 12．前記誘導体が、薬学的に許容しうる配合物の形で、約０．１ナノモル乃至約 ４．０μモルの前記誘導体を液滴として動物の眼に置くことにより投与される 請求の範囲１１記載の方法。 13．前記誘導体を薬学的に許容しうる賦形剤と混合して投与することを含む請求 の範囲１記載の方法。 14．式Ｉで表される(1,5-インター)アリールプロスタグランジン誘導体からな る化合物。 （式中、ｎは０又は１乃至６の整数であり、Ｒは式: ＣＯ₂Ｒ’、ＣＯＮＲ'₂、ＣＨ₂ＯＲ'及びＳＯ₂ＮＲ’₂ （式中、Ｒ’は水素又は１乃至６個の炭素原子を有する低級アルキル基である 。） により表される基からなる群から選択され、Ｒ”は水素又は式（ＣＯ）Ｒ”’ を有するアシル基（式中、Ｒ”’は１乃至約１０個の炭素原子を有する飽和又 は不飽和の非環式炭化水素基である。）、又は-(ＣＨ₂)_mＲ””（ｍは０又は １乃至６の整数であり、Ｒ””は３乃至７個の炭素原子を有する脂肪族環又は アリール基又はヘテロアリール基である。）であり、線影をつけた三角のセグ メントはα配向結合を表し、ぬりつぶした三角のセグメントはβ配向結合を表 し、波状のセグメントはシス又はトランス配向である結合を表す。） 15．前記誘導体がシス又はトランス異性体の混合物又はシス異性体からなる請求 の範囲１４記載の化合物。 16．前記誘導体がシス異性体である請求の範囲１５記載の化合物。 17．前記Ｒ’が水素である請求の範囲１６記載の化合物。 18．前記ＲがＣＯ₂Ｒ’である請求の範囲１７記載の化合物。 19．前記誘導体が式ＩＩで表される請求の範囲１４記載の化合物。 20．前記誘導体がシス又はトランス異性体の混合物又はシス異性体からなる請求 の範囲１９記載の化合物。 21．前記誘導体がシス異性体である請求の範囲２０記載の化合物。 22．前記Ｒ’が水素である請求の範囲２０記載の化合物。 23．前記ＲがＣＯ₂Ｒ’である請求の範囲２２記載の化合物。