JP2007505110A

JP2007505110A - 医薬としてのシクロペンタンヘプタン（エン）酸，２−チオカルバモイルオキシおよびカルバモイルオキシ化合物

Info

Publication number: JP2007505110A
Application number: JP2006526099A
Authority: JP
Inventors: デイビッド・ダブリュー・オールド; ロバート・エム・バーク
Original assignee: Allergan Inc
Current assignee: Allergan Inc
Priority date: 2003-09-09
Filing date: 2004-08-18
Publication date: 2007-03-08
Also published as: US7235586B2; WO2005026109A1; CA2537794A1; AU2004272524A1; US20070219256A1; BRPI0413722A; US20050054689A1; EP1663961A1

Abstract

本発明は、医薬、例えば眼圧降下剤としての、シクロペンタンヘプタン（エン）酸,２−チオカルバモイルオキシおよびカルバモイルオキシの使用に関する。本発明に従って使用する化合物は、下記式Iで示される：

［式中、
波線は、αまたはβ配置を表し；
破線は、その結合が二重結合または単結合であることを表し；
Ｕ、Ｙ、Ｘ、Ｒ^１、Ａｒ、ｎ、ｘおよびｙは明細書中に定義するとおりである。］。

Description

本発明は、９位でオキソまたはハロゲン基で置換されたシクロペンタンヘプタン酸,２−チオカルバモイルオキシおよび２−カルバモイルオキシ化合物に関する。本発明の化合物は眼圧降下剤であり、緑内障の処置に好適であり得る。

眼圧降下剤は、多様な高眼圧症状、例えば術後およびレーザートラベクレクトミー後の高眼圧や、緑内障の処置において、並びに術前の補助薬として有用である。

緑内障は、眼圧の上昇により特徴付けられる眼疾患である。緑内障は、その病因により、原発性または続発性として分類されている。例えば、成人の原発性緑内障(先天性緑内障)は、開放隅角緑内障であるか、または急性もしくは慢性の閉塞隅角緑内障であり得る。続発性緑内障は、ブドウ膜炎、眼内腫瘍または拡大した白内障のような既存の眼疾患から生じる。

原発性緑内障の原因は、未だ解明されていない。その眼圧上昇は、房水流出遮断による。慢性開放隅角緑内障においては、前房およびその解剖学的構造は正常に見えるが、房水の排出は妨げられる。急性または慢性の閉塞隅角緑内障においては、前房が浅く、透過角が狭く、虹彩がシュレンム管の入口の小柱網を閉塞し得る。瞳孔の拡張により、虹彩根部が隅角に対して前方に押され、および瞳孔ブロックを起こして、病状を急進し得る。前房隅角の狭い眼は、種々の重篤度の急性閉塞隅角緑内障に患る素因を有する。

続発性緑内障は、後房から前房、次いでシュレンム管への房水の流れのいかなる妨害によっても起こる。前房の炎症性疾患は、膨隆虹彩における完全な虹彩後癒着を起こすことにより房水排出を妨げ得、排液路を滲出物で閉塞し得る。他の通常の原因は、眼内腫瘍、拡大した白内障、網膜中心静脈閉塞、眼の外傷、手術操作および眼内出血である。

すべての種類を考慮すると、緑内障は、４０歳を超えるすべての人の約２％に起こり、視力が急速に損われるまで何年間も無症候性であり得る。手術が指示されない場合、局所用β−アドレナリン受容体拮抗剤が、従来、緑内障処置薬物として選択されている。

ある種のエイコサノイドおよびその誘導体は、眼圧降下活性を有することが報告されており、緑内障処置に使用することが推奨されている。エイコサノイドおよび誘導体は、プロスタグランジンおよびその誘導体のような、多くの生物学的に重要な化合物を包含する。プロスタグランジンは、下記式で示されるプロスタン酸の誘導体であるといえる：

プロスタン酸骨格の脂環上の構造および置換基によって、様々な種類のプロスタグランジンが知られている。更なる分類は、側鎖中の不飽和結合数に基づいてなされ、プロスタグランジンの種類の後に数字で示され［例えば、プロスタグランジンＥ₁（ＰＧＥ₁）、プロスタグランジンＥ₂（ＰＧＥ₂）］、また、脂環上の置換基の配置に基づいてもなされ、αまたはβで示される［例えば、プロスタグランジンＦ_2α（ＰＧＦ_2α）］。

プロスタグランジンはかつて、有効な眼圧上昇剤であると見なされていた; しかし、過去１０年間に蓄積された証拠によると、いくつかのプロスタグランジンは非常に有効な眼圧降下剤であり、緑内障の長期処置に好適であることがわかった（例えば、Ｂito，Ｌ．Ｚ．，Ｂiological Ｐrotection with Ｐrostaglandins，Ｃohen，Ｍ．Ｍ．編，Ｂoca Ｒaton，Ｆla，ＣＲＣＰress Ｉnc．，１９８５，第２３１〜２５２頁；並びにＢito，Ｌ．Ｚ．，Ａpplied Ｐharmacology in the Ｍedical Ｔreatment of Ｇlaucomas，Ｄrance，Ｓ．Ｍ．およびＮeufeld，Ａ．Ｈ．編，Ｎew Ｙork，Ｇrune ＆Ｓtratton，１９８４，第４７７〜５０５頁参照）。そのようなプロスタグランジンは、ＰＧＦ_2α、ＰＧＦ_1α、ＰＧＥ₂、およびそれらの脂溶性エステル(例えば、１−イソプロピルエステルのようなＣ₁−Ｃ₂アルキルエステル)を包含する。

プロスタグランジンによる眼圧降下の詳しいメカニズムは未だわかっていないが、実験結果により、ブドウ膜強膜流出の増加によるものであることが示された［Ｎilssonら，Ｉnvest．Ｏphthalmol．Ｖis．Ｓci．(suppl)，２８４(１９８７)］。

ＰＧＦ_2αのイソプロピルエステルは、親化合物よりもはるかに大きい降圧活性を有することがわかっている。これは、角膜透過性がより高いことによると考えられる。１９８７年にこの化合物は、「かつて報告されたうちで最も強力な眼圧降下剤」であると文献に記載された［例えば、Ｂito，Ｌ．Ｚ．，Ａrch．Ｏphthalmol．，１０５、１０３６(１９８７)、およびＳieboldら，Ｐrodrug ５、３(１９８９)参照]。

プロスタグランジンは顕著な眼内副作用を持たないと考えられるが、眼表面(結膜)充血および異物感は、ヒトの眼に対するそのような化合物(とりわけＰＧＦ_2αおよびそのプロドラッグ、例えば１−イソプロピルエステル)の局所適用に伴って必ず起こる。高眼圧を伴う症状(例えば緑内障)の処置におけるプロスタグランジンの臨床的使用可能性は、上記のような副作用の故に非常に制限されている。

Ａllergan，Ｉnc．に譲渡された一連の同時係属米国特許出願において、眼圧降下活性が高く、副作用は無い、または実質的に副作用の無いプロスタグランジンエステルが開示されている。同時係属米国特許出願第５９６４３０号(１９９０年１０月１０日出願、米国特許第５４４６０４１号に対応)は、ある種の１１−アシル−プロスタグランジン、例えば１１−ピバロイル、１１−アセチル、１１−イソブチリル、１１−バレリル、および１１−イソバレリルＰＧＦ_2αに関する。同時係属米国特許出願第１７５４７６号(１９９３年１２月２９日出願)には、眼圧降下作用を有する１５−アシルプロスタグランジンが開示されている。同様に、プロスタグランジンの１１,１５−、９,１５−および９,１１−ジエステル、例えば１１,１５−ジピバロイルＰＧＦ_2αも、眼圧降下活性を有することが知られている。同時係属米国特許出願第３８５６４５号（１９８９年７月７日出願、米国特許第４９９４２７４号に対応）、第５８４３７０号（１９９０年９月１８日出願、米国特許第５０２８６２４号に対応）、および第５８５２８４号（１９９０年９月１８日出願、米国特許第５０３４４１３号に対応）参照。これらすべての特許出願の開示を、特に引用により本発明の一部とする。

本発明は、高眼圧の処置に有用であり得る下記式Ｉで示されるシクロペンタンヘプタン（エン）酸,２−チオカルバモイルオキシおよび２−カルバモイルオキシ化合物およびその９−エステル（例えば炭素原子数６までの低級アルキルエステル）、および／または薬学的に許容し得るその塩および／またはエステルを提供する：

［式中、
波線は、αまたはβ結合を表し；
破線は、その結合が二重結合または単結合であることを表し；
Ｕは、＝Ｏ、

であり、ここで、Ｗは、ハロゲン、例えばフルオロまたはクロロであり；
Ｚは、ＯまたはＳであり；
Ａｒは、炭素原子数４〜１０のアリールもしくはヘテロアリール基、例えばフェニル、フリル、チエニルなど、または置換アリールもしくは置換ヘテロアリール基であり；
ｎは、０または１〜４の整数であり；
ｘおよびｙは１または０であり、ただし、ｘが１のときｙは０で、ｘが０のときｙは１であり；
Ｒ^１は、水素または炭素原子数６までの低級アルキルもしくは置換低級アルキル基であり；
Ｘは、−ＯＲ^１および−Ｎ(Ｒ^１)_２から成る群から選択し；
Ｙは、＝Ｏであるか、または２個の水素基を表す。］。

とりわけ、低級アルキル、アリールまたはヘテロアリール基上の置換基は、低級アルキル（例えばＣ_１−Ｃ_６アルキル）；ヒドロキシ；低級アルキルオキシ（例えばＯＣＨ_３）；ハロゲン（例えばフルオロ、クロロおよびブロモ）；トリフルオロメチル（ＣＦ_３）；ＣＯＲ^１（例えばＣＯＣＨ_３）；ＣＯＣＦ_３；ＳＯ_２ＮＲ^１（例えばＳＯ_２ＮＨ_２）；ＮＯ_２；ＣＮ；などから成る群から選択しうる。

他の局面において、本発明は、処置有効量の式Ｉの化合物［式中の記号は前記と同意義である］または薬学的に許容し得るその塩を、無毒性の眼科的に許容し得る液体賦形剤との混合物として含有し、計量適用に好適な容器に充填された眼用液剤に関する。

さらに他の局面において、本発明は、
内容物を計量形態でディスペンスするのに好適な容器；および
該容器中の、前記に定義した眼用液剤
を含んで成る医薬生成物に関する。

本発明は、式Ｉ：

［式中、置換基および記号は前記と同意義である。］
で示されるシクロペンタンヘプタン（エン）酸,２−チオカルバモイルオキシおよび２−カルバモイルオキシ化合物に関する。５位および６位の炭素間の結合（Ｃ−５）における破線は、その結合が単結合または二重結合であることを意味する。Ｃ−５において２本の実線を用いる場合は、その二重結合に関し配置を特定して示す。

本発明化合物の好ましい群は、式II：

［式中、
ｎは、０または１、２もしくは４であり；
Ｃ−８およびＣ−１１の位置におけるハッチングした線はα配置を表し；
Ｃ−１２の位置における三角形の線はβ配置を表す。］
で示される化合物を包含する。好ましくはＹは＝Ｏである。
より好ましくは、Ａｒは、フェニル、フリルおよびチエニルから成る群から選択する。

他の好ましい群は、式III：

で示される化合物を包含する。

式IIIの化合物において、好ましくはＸは−ＯＲ^１またはＮ(Ｒ^１)_２であり、Ｙは＝Ｏであり、例えば１位がカルボン酸基またはカルボキシルアミド基である。
好ましくは、Ｒ^１はＨまたはＣＨ_３である。
好ましくは、ｎは３で、ｙが１である。
好ましくは、Ａｒはフェニル、チエニル、クロロフェニルまたはトリフルオロメチルフェニルである。
好ましくは、ＸはＯＨである。
好ましくは、Ｙは＝Ｏである。
好ましくは、Ｕは＝Ｏまたは

である。

前記の本発明化合物は、当分野において既知の方法によるか、または下記の実施例に従って製造し得る。下記の化合物は、本発明化合物の特に好ましい例である：
（Z）−7−（（1R,2S,3R）−2−ブチルカルバモイルオキシメチル−3−ヒドロキシ−5−オキソ−シクロペンチル）−ヘプタ−5−エン酸メチルエステル；
（Z）−7−（（1R,2S,3R）−2−ブチルカルバモイルオキシメチル−3−ヒドロキシ−5−オキソ−シクロペンチル）−ヘプタ−5−エン酸；
（Z）−7−（（1R,2S,3R,5R）−2−ブチルカルバモイルオキシメチル−5−クロロ−3−ヒドロキシ−シクロペンチル）−ヘプタ−5−エン酸メチルエステル；
（Z）−7−（（1R,2S,3R,5R）−2−ブチルカルバモイルオキシメチル−5−クロロ−3−ヒドロキシ−シクロペンチル）−ヘプタ−5−エン酸；

（Z）−7−（（1R,2S,3R）−3−ヒドロキシ−5−オキソ−2−フェネチルカルバモイルオキシメチル−シクロペンチル）−ヘプタ−5−エン酸メチルエステル；
（Z）−7−（（1R,2S,3R）−3−ヒドロキシ−5−オキソ−2−フェネチルカルバモイルオキシメチル−シクロペンチル）−ヘプタ−5−エン酸；
（Z）−7−（（1R,2S,3R）−2−ブチルチオカルバモイルオキシメチル−3−ヒドロキシ−5−オキソ−シクロペンチル）−ヘプタ−5−エン酸メチルエステル；
（Z）−7−（（1R,2S,3R）−2−ブチルチオカルバモイルオキシメチル−3−ヒドロキシ−5−オキソ−シクロペンチル）−ヘプタ−5−エン酸。

薬学的に許容し得る塩は、親化合物の活性を維持しており、被投与体に対しまたは投与環境において有害または望ましくない影響を及ぼさないいずれの塩であってもよい。無機イオン、例えばナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムおよび亜鉛との塩が特に好ましい。

医薬組成物は、少なくとも１種の本発明化合物または薬学的に許容し得るその酸付加塩の処置有効量を活性成分として、眼科的に許容し得る通常の薬剤賦形剤と組み合わせることによって、および眼への局所適用に適当な単位用量形態を形成することによって調製し得る。処置有効量は通例、液体製剤中約０.０００１〜５％(w／v)、好ましくは約０.００１〜１.０％(w／v)である。

眼科的な適用のためには、主な賦形剤として生理食塩液を用いて液剤を調製することが好ましい。そのような眼用液剤のpＨは、適当な緩衝系によって６.５〜７.２に保つことが好ましい。このような製剤は、薬学的に許容し得る通常の保存剤、安定剤および界面活性剤をも含有し得る。

本発明の医薬組成物中に使用し得る好ましい保存剤は、塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール、チメロサール、酢酸フェニル水銀および硝酸フェニル水銀を包含するが、これらに限定されるものではない。好ましい界面活性剤は、例えば、Ｔween ８０である。同様に、本発明の眼用製剤中に種々の好ましい賦形剤を使用し得る。このような賦形剤は、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポロキサマー、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースおよび精製水を包含するが、これらに限定されるものではない。

必要に応じて、または好都合に、浸透圧調整剤を添加し得る。浸透圧調整剤は、塩、とりわけ塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトールおよびグリセリンを包含するが、これらに限定されるものではなく、眼科的に許容し得る他の適当な浸透圧調整剤も使用し得る。

眼科的に許容し得る製剤が得られるのであれば、pＨ調整のためにどのような緩衝剤および手段を用いてもよい。緩衝剤は、酢酸、クエン酸、リン酸およびホウ酸の緩衝剤を包含する。製剤のpＨを調整するために、必要に応じて酸または塩基を使用し得る。

同様に、本発明において使用するための眼科的に許容し得る抗酸化剤は、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アセチルシステイン、ブチル化ヒドロキシアニソールおよびブチル化ヒドロキシトルエンを包含するが、それらに限定されるものではない。

本発明の眼用製剤が含有し得る他の佐剤成分はキレート剤である。好ましいキレート剤はエデト酸二ナトリウムであるが、その代わりに、またはそれと組み合わせて他のキレート剤も使用し得る。

上記成分は通例、次のような量で使用する:

本発明の活性化合物の実際の用量は、化合物によって、および処置する症状によって異なる。当業者はその知識の範囲内で、適当な用量を選択することができる。
本発明の眼用製剤は、眼への適用を容易にするよう、計量適用に適した形態(例えばドロッパー付き容器)に充填することが好都合である。滴下適用に適した容器は通例、不活性で無毒性の適当なプラスチック材料製であり、液剤を通例約０.５〜１５ml収容する。

本発明を以下の実施例によってさらに説明するが、実施例は本発明を制限するものではない。実施例は図１〜３の反応式にまとめて示す。ここで同じ化合物には同じ番号を付す。

（Z）−7−（（1R,2S,3R）−2−ブチルカルバモイルオキシメチル−3−ヒドロキシ−5−オキソ−シクロペンチル）−ヘプタ−5−エン酸メチルエステル（6a、図1）
工程１：１から２ａへのカルバモイル化
窒素雰囲気中、室温で、ＴＨＦ（７．５ｍｌ）中の１（５００ｍｇ、１．１３ミリモル）の溶液に、１,４−ジアザビシクロ［２.２.２］オクタン（１５３ｍｇ、１．３６ミリモル）およびブチルイソシアネート（１９０μｌ、１．７１ミリモル）を順次加えた。その混合物を１８時間加熱還流した後、冷却し、減圧下に濃縮した。粗残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、カルバメート２（５８０ｍｇ、９５％）を得た。

工程２：２ａから３ａへの脱保護
窒素雰囲気中、室温で、メタノール（１１ｍｌ）中の２ａ（５７１ｍｇ、１．０６ミリモル）の溶液に、ビリジニウムｐ−トルエンスルホネート（ＰＰＴｓ、２７ｍｇ、０．１１ミリモル）を加えた。その溶液を１８時間５０℃に加熱した後、冷却し、減圧下に濃縮した。粗残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（７５％→８５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）により精製して、ジオール３ａ（３８２ｍｇ、９７％）を得た。

工程３：３ａから４ａへのシリル化
ＣＨ_２Ｃｌ_２（５．０ｍｌ）中の３ａ（３７２ｍｇ、１．００ミリモル）の溶液に、トリエチルアミン（２１０μｌ、１．５０ミリモル）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（２４ｍｇ、０．２０ミリモル）およびｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（１６６ｍｇ、１．１０ミリモル）を順次加えた。その溶液を窒素雰囲気中、室温で２０時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（５０ｍｌ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍｌ）で抽出した。合した有機抽出物を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下に濃縮した。粗残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、所望の生成物４ａ（２７８ｍｇ、５７％）を得た。

工程４：４ａから５ａへの酸化
ＣＨ_２Ｃｌ_２（０．５ｍｌ）中の４ａ（５０ｍｇ、０．１０ミリモル）の溶液に、４−メチルモルホリンＮ−オキシド（１８ｍｇ、０．１５ミリモル）および４Å分子篩（２５ｍｇ）を加えた。その混合物を０℃に冷却し、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（ＴＰＡＰ、１．８ｍｇ、０．００５ミリモル）を一度に加えた。反応混合物を室温に昇温させた。室温で６時間後、反応混合物を減圧下に濃縮した。粗残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＨ／ヘキサン）により精製して、５ａ（１２ｍｇ、２４％）を得た。

工程５：５ａから６ａへの脱保護
プラスチックシンチレーションバイアル中、室温で、ＣＨ_３ＣＮ（０．５ｍｌ）中の５ａ（１２ｍｇ、０．０２５ミリモル）の溶液にＨＦ−ピリジン（５０μｌ）を加えた。１８時間後、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５ｍｌ）で反応を停止し、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍｌ）で抽出した。合した有機抽出物を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下に濃縮した。粗残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標記化合物（６ａ、９ｍｇ、９８％）を得た。

（Z）−7−（（1R,2S,3R）−2−ブチルカルバモイルオキシメチル−3−ヒドロキシ−5−オキソ−シクロペンチル）−ヘプタ−5−エン酸（7a、図1）
ＭｅＣＮ（０．１ｍｌ）およびｐＨ７．２緩衝液（１．０ｍｌ）中の６ａ（８．０ｍｇ、０．０２２ミリモル）の溶液に、ウサギ肝臓エステラーゼ（１３４単位／ｍｇ、１ｍｇ）を加えた。室温で１８時間撹拌後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３×５ｍｌ）で抽出した。合した有機抽出物を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下に濃縮した。粗残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（９０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン→１００％ＥｔＯＡｃの勾配）により精製して、７ａ（１．８ｍｇ、２３％）を得た。

（Z）−7−（（1R,2S,3R,5R）−2−ブチルカルバモイルオキシメチル−5−クロロ−3−ヒドロキシ−シクロペンチル）−ヘプタ−5−エン酸メチルエステル（10、図2）
工程１：４ａから８ａへのメシル化
ＣＨ_２Ｃｌ_２（１．５ｍｌ）中の４ａ（９９ｍｇ、０．２０ミリモル）の溶液に、トリエチルアミン（４３μｌ、０．３１ミリモル）およびメタンスルホニルクロリド（２０μｌ、０．２５ミリモル）を室温で順次加えた。室温で２０時間後、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１０ｍｌ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍｌ）で抽出した。合した有機抽出物を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下に濃縮した。粗残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（３０％ＥｔｏＡｃ／ヘキサン）により精製して、８ａ（４５ｍｇ、３９％）を得た。

工程２：８ａからクロリド９ａへの変換
トルエン（２．６ｍｌ）中の８ａ（４５ｍｇ、０．０８０ミリモル）の溶液に、テトラブチルアンモニウムクロリド（２２２ｍｇ、０．８０ミリモル）を加えた。反応混合物を４０℃に１８時間加熱した後、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）分析により、メシレート出発物質が多く残っていることがわかった。反応混合物を６０℃に６時間加熱した後、ＴＬＣ分析したところ、反応は完了していた。冷却した混合物をブライン（１０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍｌ）で抽出した。合した有機抽出物を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下に濃縮した。粗残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（１５％ＥｔｏＡｃ／ヘキサン）により精製して、９ａ（１３ｍｇ、３２％）を得た。

工程３：９ａから１０ａへの脱保護
実施例１（工程５）の手順に従って、工程２の生成物（９ａ、１３ｍｇ、０．０２６ミリモル）を標記化合物（１０ａ、９．３ｍｇ、９３％）に変換した。

（Z）−7−（（1R,2S,3R,5R）−2−ブチルカルバモイルオキシメチル−5−クロロ−3−ヒドロキシ−シクロペンチル）−ヘプタ−5−エン酸（11a、図2）
実施例２の手順に従って、実施例３の生成物（１０ａ、７．８ｍｇ、０．０２０ミリモル）を標記化合物（１１ａ、２．０ｍｇ、２７％）に変換した。

（Z）−7−（（1R,2S,3R）−3−ヒドロキシ−5−オキソ−2−フェネチルカルバモイルオキシメチル−シクロペンチル）−ヘプタ−5−エン酸メチルエステル（6b、図1）
実施例１の手順に従い、ブチルイソシアネートの代わりにフェネチルイソシアネートを用いて標記化合物を製造した。

（Z）−7−（（1R,2S,3R）−3−ヒドロキシ−5−オキソ−2−フェネチルカルバモイルオキシメチル−シクロペンチル）−ヘプタ−5−エン酸（7b、図1）
実施例２の手順に従い、実施例５の生成物（６ｂ、１１ｍｇ、０．０２６ミリモル）を標記化合物（７ｂ、３．１ｍｇ、２９％）に変換した。

（Z）−7−（（1R,2S,3R）−2−ブチルチオカルバモイルオキシメチル−3−ヒドロキシ−5−オキソ−シクロペンチル）−ヘプタ−5−エン酸メチルエステル（6c、図1）
実施例１（工程１、２、３および５）の手順に従い、ブチルイソシアネートの代わりにフェネチルイソチオシアネートを用い、工程４では下記のように異なる酸化剤を用いて（図３参照）、標記化合物を製造した。

工程４：
ＣＨ_２Ｃｌ_２（１．５ｍｌ）の入ったフラスコに、塩化オキサリル（ＣＨ_２Ｃｌ_２中２．０Ｍ、８０μｌ、０．１６ミリモル）を加えた。得られた溶液を−７８℃に冷却し、ＤＭＳＯ（２４μｌ、０．３４ミリモル）を加えた。−７８℃で１５分後、４ｃ（６７ｍｇ、０．１３ミリモル）をＣＨ_２Ｃｌ_２（０．５ｍｌ）中の溶液としてカニューレで加えた。−７８℃で１時間後、トリエチルアミン（１５０μｌ、１．０８ミリモル）を加え、反応混合物を室温に昇温させた。１時間後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２０ｍｌ）に注ぎ、得られた混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（３×３０ｍｌ）で抽出した。抽出物を１Ｎ−ＨＣｌ（２０ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２０ｍｌ）およびブラインで洗い、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下に濃縮した。粗残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、５ｃ（３２ｍｇ、４８％）を得た。

（Z）−7−（（1R,2S,3R）−2−ブチルチオカルバモイルオキシメチル−3−ヒドロキシ−5−オキソ−シクロペンチル）−ヘプタ−5−エン酸（7c、図1）
実施例２の手順に従い、実施例７の生成物（６ｃ、６ｍｇ、０．０１６ミリモル）を標記生成物（７ｃ、１．０ｍｇ、１７％）に変換した。

本発明の化合物の適用可能な処置対象は、骨粗鬆症、便秘、腎疾患、生殖器機能障害、脱毛症、および免疫調節の疾患である。

本発明の化合物は、急性心筋梗塞、血栓症、高血圧症、肺高血圧症、虚血性心疾患、欝血性心不全、および狭心症を包含する種々の病理生理学的疾患の処置にも有用であり得る。そのような場合、血管を拡張することによって症状を軽減するいずれの方法で化合物を投与してもよい。本発明の化合物はＥＰ受容体作動剤であり、したがって下記疾患の防止および／または処置にも有用であり得る：

急性肝炎、喘息、気管支炎、火傷、慢性閉塞性呼吸器疾患、クローン病、消化性潰瘍、緑内障（および高眼圧に関連する他の疾患）、食血症候群、肝臓病、透析における高サイトカイン血症、高血圧、免疫疾患（自己免疫疾患、臓器移植など）、炎症（例えば慢性関節リウマチ）、川崎病、肝障害、マクロファージ活性化症候群、心筋虚血、腎炎、神経細胞死、骨粗鬆症および骨障害に関連する疾患、早産、肺気腫、肺線維症、肺障害、腎不全、敗血症、生殖器機能障害、ショック、睡眠障害、スティル病、口内炎、全身性肉芽腫、全身性炎症症候群、血栓症および卒中、潰瘍性大腸炎。

例えば、投与は、経口、経皮、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、経皮または口腔内投与として行い得る。
本発明の化合物は、単独で、または他の既知の血管拡張剤と組み合わせて使用し得る。

本発明の化合物は、適当な基剤(例えば白色ワセリン、鉱油、ワセリンおよびラノリンアルコール)中、活性成分含量約０．１０〜１０％の軟膏に調製し得る。他の適当な基剤は、当業者に自明である。

本発明の医薬製剤は、更なる前記病理生理学的疾患の処置において投与するために、既知の方法によって、例えば本発明化合物(すべて水に溶解または懸濁する)を従来の方法で溶解または懸濁させることによって調製する。経口的に使用し得る医薬製剤は、ゼラチン製プッシュフィットカプセル、並びにゼラチンおよび可塑剤(例えばグリセロールまたはソルビトール)から成る密封軟カプセルを包含する。プッシュフィットカプセルは、賦形剤(例えばラクトース)、結合剤(例えばデンプン)および／または滑剤(例えばタルクまたはステアリン酸マグネシウム)並びに場合により安定剤と混合し得る、液体形態の活性化合物を含有し得る。軟カプセル中では、活性化合物は適当な液体(例えば緩衝塩溶液)に溶解または懸濁していることが好ましい。更に、安定剤を加え得る。

本発明の医薬製剤は、例えばゼラチンカプセルまたは他の適当な賦形剤中の液体形態で提供することに加えて、活性化合物の薬学的に使用し得る製剤への調製を促進する適当な佐剤を含有し得る。すなわち、経口的に使用する医薬製剤を得るのに、活性化合物溶液を固体担体に付着させ、場合によりその混合物を粉砕し、顆粒混合物を加工し、適当な助剤を加えて(必要に応じて)、錠剤または糖衣錠コアとすることができる。

適当な佐剤は、とりわけ、賦形剤、例えば、糖(例えばラクトース、スクロース、マンニトールまたはソルビトール)、セルロース製剤および／またはリン酸カルシウム(例えばリン酸三カルシウムまたはリン酸水素カルシウム)、並びに結合剤、例えばデンプン、ペースト(例えばトウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプンを用いたもの)、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび／またはポリビニルピロリドンである。要すれば、上記デンプン、カルボキシメチルデンプン、架橋ポリビニルピロリドン、寒天またはアルギン酸もしくはその塩(例えばアルギン酸ナトリウム)を、崩壊剤として加えてもよい。助剤はとりわけ、流動性調節剤および滑沢剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸もしくはその塩(例えばステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウム)および／またはポリエチレングリコールである。糖衣錠コアには、適当なコーティング(要すれば胃液耐性のもの)を施す。この目的のために、高濃度糖溶液を使用し得る。該溶液は場合により、アラビアガム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタン、ラッカー溶液並びに適当な有機溶媒もしくは溶媒混合物を含有し得る。胃液耐性のコーティングを形成するには、適当なセルロース製剤、例えばアセチルセルロースフタレートまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートの溶液を使用する。錠剤または錠剤コーティングに、例えば識別のため、または活性化合物用量組み合わせを指示するために、色素または顔料を加え得る。

静脈内または非経口投与用の適当な製剤は、活性化合物の水溶液を包含する。更に、油性注射用懸濁液として活性化合物懸濁液を投与してもよい。水性の注射用懸濁液は、懸濁液の粘度を上昇する物質(例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトールおよび／またはデキストランを包含する)を含有し得る。場合により、そのような懸濁液は安定剤をも含有し得る。

以上の記載は、本発明の実施に使用し得る特定の方法および組成物を詳細に説明したもので、好ましい態様を示すものである。しかし、同様の方法で所望の薬理学的性質を有する他の化合物をも合成し得ること、および開示された化合物は、異なる出発物質から異なる化学反応によっても合成し得ることは、当業者には明らかである。同様に、異なる医薬組成物を調製し、使用して、実質的に同様の結果を得ることもできる。すなわち、以上の説明は詳細であり得るが、本発明の範囲を制限するものと解釈すべきではなく、本発明の範囲は、特許請求の範囲によってのみ制限される。

ある種の本発明化合物、特に実施例１〜７に開示されているある種の９−ケト化合物の化学合成を示す図である。ある種の本発明化合物、特に実施例３および４に開示されているある種の９−クロロ化合物の化学合成を示す図である。ある種の本発明化合物、特に実施例７および８に開示されているある種のチオカルバモイルオキシ化合物の化学合成を示す図である。

Claims

高眼圧を処置する方法であって、下記式Ｉで示される化合物、および／または薬学的に許容し得るその塩および／またはエステルを処置有効量で、高眼圧の哺乳動物に投与することを含んで成る方法：

［式中、
波線は、αまたはβ配置を表し；
破線は、その結合が二重結合または単結合であることを表し；
Ｕは、＝Ｏ、

であり、ここで、Ｗはハロゲンであり；
Ｚは、ＯまたはＳであり；
Ａｒは、炭素原子数４〜１０のアリールまたはヘテロアリール基、および該アリールおよびヘテロアリール基の置換誘導体から成る群から選択し；
ｎは、０または１〜４の整数であり；
ｘおよびｙは１または０であり、ただし、ｘが１のときｙは０で、ｘが０のときｙは１であり；
Ｒ^１は、水素または炭素原子数６までの低級アルキル基もしくは置換低級アルキル基であり；
Ｘは、−ＯＲ^１および−Ｎ(Ｒ^１)_２から成る群から選択し；
Ｙは、＝Ｏであるか、または２個の水素基を表し；
Ｚは、ＳまたはＯであり；
低級アルキル、アリールまたはヘテロアリール基上の置換基は、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルキルオキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル（ＣＦ_３）、ＣＯＲ^１、ＣＯＣＦ_３、ＳＯ_２ＮＲ^１、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＮＯ_２およびＣＮから成る群から選択する。］。
化合物が、式II：

［式中、
ｎは、０または１、２、３もしくは４であり；
Ｃ−８およびＣ−１１の位置におけるハッチングした線はα配置を表し；
Ｃ−１２の位置における三角形の線はβ配置を表す。］
で示される請求項１に記載の方法。
Ｙが＝Ｏであり、Ｘが−ＯＲ^１である請求項２に記載の方法。
Ｕが＝Ｏまたは

である請求項３に記載の方法。
ＺがＯである請求項４に記載の方法。
Ｒ^１がＨまたはメチルである請求項４に記載の方法。
Ａｒがフェニルである請求項４に記載の方法。
ｘが０である請求項４に記載の方法。
請求項１に記載の式Ｉで示される化合物または薬学的に許容し得るその塩を処置有効量で、無毒性の眼科的に許容し得る液体賦形剤との混合物として含有し、計量適用に好適な容器に充填された眼用液剤。
化合物が、式III：

で示される請求項９に記載の眼用液剤。
内容物を計量形態でディスペンスするのに好適な容器；および
請求項１に記載の式Ｉで示される化合物または薬学的に許容し得るその塩を、無毒性の眼科的に許容し得る液体賦形剤との混合物として含有する、前記容器中の眼用液剤
を含んで成る医薬生成物。
化合物が、式III：

で示される請求項１１に記載の生成物。
下記式Ｉで示される化合物、および／または薬学的に許容し得るその塩および／またはエステル：

［式中、
波線は、αまたはβ配置を表し；
破線は、その結合が二重結合または単結合であることを表し；
Ｕは、＝Ｏ、

であり、ここで、Ｗはハロゲンであり；
Ｚは、ＯまたはＳであり；
Ａｒは、炭素原子数４〜１０のアリールまたはヘテロアリール基、および該アリールおよびヘテロアリール基の置換誘導体から成る群から選択し；
ｎは、０または１〜４の整数であり；
ｘおよびｙは１または０であり、ただし、ｘが１のときｙは０で、ｘが０のときｙは１であり；
Ｒ^１は、水素または炭素原子数６までの低級アルキル基もしくは置換低級アルキル基であり；
Ｘは、−ＯＲ^１および−Ｎ(Ｒ^１)_２から成る群から選択し；
Ｙは、＝Ｏであるか、または２個の水素基を表し；
Ｚは、ＳまたはＯであり；
低級アルキル、アリールまたはヘテロアリール基上の置換基は、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルキルオキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル（ＣＦ_３）、ＣＯＲ^１、ＣＯＣＦ_３、ＳＯ_２ＮＲ^１、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＮＯ_２およびＣＮから成る群から選択する。］。
式II：

［式中、
ｎは、０または１、２、３もしくは４であり；
Ｃ−８およびＣ−１１の位置におけるハッチングした線はα配置を表し；
Ｃ−１２の位置における三角形の線はβ配置を表す。］
で示される請求項１３に記載の化合物。
式II：

［式中、
ｎは、０または１、２もしくは４であり；
Ｃ−８およびＣ−１１の位置におけるハッチングした線はα配置を表し；
Ｃ−１２の位置における三角形の線はβ配置を表す。］
で示される請求項１４に記載の化合物。
Ｙが＝Ｏであり、Ｘが−ＯＲ^１である請求項１５に記載の化合物。
Ｕが＝Ｏまたは

である請求項１６に記載の化合物。
ＺがＯである請求項１７に記載の化合物。
Ｒ^１がＨまたはメチルである請求項１８に記載の化合物。
Ａｒがフェニルである請求項１９に記載の化合物。
化合物を、下記化合物から成る群から選択する請求項１に記載の方法：
（Z）−7−（（1R,2S,3R）−2−ブチルカルバモイルオキシメチル−3−ヒドロキシ−5−オキソ−シクロペンチル）−ヘプタ−5−エン酸メチルエステル；
（Z）−7−（（1R,2S,3R）−2−ブチルカルバモイルオキシメチル−3−ヒドロキシ−5−オキソ−シクロペンチル）−ヘプタ−5−エン酸；
（Z）−7−（（1R,2S,3R,5R）−2−ブチルカルバモイルオキシメチル−5−クロロ−3−ヒドロキシ−シクロペンチル）−ヘプタ−5−エン酸メチルエステル；
（Z）−7−（（1R,2S,3R,5R）−2−ブチルカルバモイルオキシメチル−5−クロロ−3−ヒドロキシ−シクロペンチル）−ヘプタ−5−エン酸；
（Z）−7−（（1R,2S,3R）−3−ヒドロキシ−5−オキソ−2−フェネチルカルバモイルオキシメチル−シクロペンチル）−ヘプタ−5−エン酸メチルエステル；
（Z）−7−（（1R,2S,3R）−3−ヒドロキシ−5−オキソ−2−フェネチルカルバモイルオキシメチル−シクロペンチル）−ヘプタ−5−エン酸；
（Z）−7−（（1R,2S,3R）−2−ブチルチオカルバモイルオキシメチル−3−ヒドロキシ−5−オキソ−シクロペンチル）−ヘプタ−5−エン酸メチルエステル；
（Z）−7−（（1R,2S,3R）−2−ブチルチオカルバモイルオキシメチル−3−ヒドロキシ−5−オキソ−シクロペンチル）−ヘプタ−5−エン酸。
下記化合物から成る群から選択する請求項１３に記載の化合物：
（Z）−7−（（1R,2S,3R）−2−ブチルカルバモイルオキシメチル−3−ヒドロキシ−5−オキソ−シクロペンチル）−ヘプタ−5−エン酸メチルエステル；
（Z）−7−（（1R,2S,3R）−2−ブチルカルバモイルオキシメチル−3−ヒドロキシ−5−オキソ−シクロペンチル）−ヘプタ−5−エン酸；
（Z）−7−（（1R,2S,3R,5R）−2−ブチルカルバモイルオキシメチル−5−クロロ−3−ヒドロキシ−シクロペンチル）−ヘプタ−5−エン酸メチルエステル；
（Z）−7−（（1R,2S,3R,5R）−2−ブチルカルバモイルオキシメチル−5−クロロ−3−ヒドロキシ−シクロペンチル）−ヘプタ−5−エン酸；
（Z）−7−（（1R,2S,3R）−3−ヒドロキシ−5−オキソ−2−フェネチルカルバモイルオキシメチル−シクロペンチル）−ヘプタ−5−エン酸メチルエステル；
（Z）−7−（（1R,2S,3R）−3−ヒドロキシ−5−オキソ−2−フェネチルカルバモイルオキシメチル−シクロペンチル）−ヘプタ−5−エン酸；
（Z）−7−（（1R,2S,3R）−2−ブチルチオカルバモイルオキシメチル−3−ヒドロキシ−5−オキソ−シクロペンチル）−ヘプタ−5−エン酸メチルエステル；
（Z）−7−（（1R,2S,3R）−2−ブチルチオカルバモイルオキシメチル−3−ヒドロキシ−5−オキソ−シクロペンチル）−ヘプタ−5−エン酸。