JP2005511607A - ＥＰ２受容体作動剤としてのω−シクロアルキル１７−ヘテロアリールプロスタグランジンＥ２類似体 - Google Patents

ＥＰ２受容体作動剤としてのω−シクロアルキル１７−ヘテロアリールプロスタグランジンＥ２類似体 Download PDF

Info

Publication number
JP2005511607A
JP2005511607A JP2003542172A JP2003542172A JP2005511607A JP 2005511607 A JP2005511607 A JP 2005511607A JP 2003542172 A JP2003542172 A JP 2003542172A JP 2003542172 A JP2003542172 A JP 2003542172A JP 2005511607 A JP2005511607 A JP 2005511607A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
hydroxy
group
compound
chloro
thiophen
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2003542172A
Other languages
English (en)
Inventor
ロバート・エム・バーク
マーク・ホロボスキー
マリ・エフ・ポズナー
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Toa Corp
Allergan Inc
Original Assignee
Toa Corp
Allergan Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Toa Corp, Allergan Inc filed Critical Toa Corp
Publication of JP2005511607A publication Critical patent/JP2005511607A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • H—ELECTRICITY
    • H04—ELECTRIC COMMUNICATION TECHNIQUE
    • H04B—TRANSMISSION
    • H04B17/00—Monitoring; Testing
    • H04B17/20—Monitoring; Testing of receivers
    • H04B17/24—Monitoring; Testing of receivers with feedback of measurements to the transmitter
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • H—ELECTRICITY
    • H04—ELECTRIC COMMUNICATION TECHNIQUE
    • H04R—LOUDSPEAKERS, MICROPHONES, GRAMOPHONE PICK-UPS OR LIKE ACOUSTIC ELECTROMECHANICAL TRANSDUCERS; DEAF-AID SETS; PUBLIC ADDRESS SYSTEMS
    • H04R29/00—Monitoring arrangements; Testing arrangements
    • H04R29/004—Monitoring arrangements; Testing arrangements for microphones
    • H—ELECTRICITY
    • H04—ELECTRIC COMMUNICATION TECHNIQUE
    • H04B—TRANSMISSION
    • H04B1/00—Details of transmission systems, not covered by a single one of groups H04B3/00 - H04B13/00; Details of transmission systems not characterised by the medium used for transmission
    • H04B1/06—Receivers
    • H04B1/16—Circuits
    • H04B1/20—Circuits for coupling gramophone pick-up, recorder output, or microphone to receiver
    • H—ELECTRICITY
    • H04—ELECTRIC COMMUNICATION TECHNIQUE
    • H04R—LOUDSPEAKERS, MICROPHONES, GRAMOPHONE PICK-UPS OR LIKE ACOUSTIC ELECTROMECHANICAL TRANSDUCERS; DEAF-AID SETS; PUBLIC ADDRESS SYSTEMS
    • H04R2410/00—Microphones
    • H—ELECTRICITY
    • H04—ELECTRIC COMMUNICATION TECHNIQUE
    • H04R—LOUDSPEAKERS, MICROPHONES, GRAMOPHONE PICK-UPS OR LIKE ACOUSTIC ELECTROMECHANICAL TRANSDUCERS; DEAF-AID SETS; PUBLIC ADDRESS SYSTEMS
    • H04R2420/00—Details of connection covered by H04R, not provided for in its groups
    • H04R2420/07—Applications of wireless loudspeakers or wireless microphones
    • H—ELECTRICITY
    • H04—ELECTRIC COMMUNICATION TECHNIQUE
    • H04R—LOUDSPEAKERS, MICROPHONES, GRAMOPHONE PICK-UPS OR LIKE ACOUSTIC ELECTROMECHANICAL TRANSDUCERS; DEAF-AID SETS; PUBLIC ADDRESS SYSTEMS
    • H04R2499/00—Aspects covered by H04R or H04S not otherwise provided for in their subgroups
    • H04R2499/10—General applications
    • H04R2499/11—Transducers incorporated or for use in hand-held devices, e.g. mobile phones, PDA's, camera's
    • H—ELECTRICITY
    • H04—ELECTRIC COMMUNICATION TECHNIQUE
    • H04R—LOUDSPEAKERS, MICROPHONES, GRAMOPHONE PICK-UPS OR LIKE ACOUSTIC ELECTROMECHANICAL TRANSDUCERS; DEAF-AID SETS; PUBLIC ADDRESS SYSTEMS
    • H04R29/00—Monitoring arrangements; Testing arrangements
    • H04R29/008—Visual indication of individual signal levels

Abstract

本発明は、ＥＰ２作動剤および特に眼圧降下剤としてのＥ型プロスタグランジン誘導体の使用に関する。本発明に従って使用するＰＧＥ誘導体は、下記式Iで示される：
【化１】
Figure 2005511607

［式中、
ハッチングした線は、α結合を表し；
塗り潰した三角形の線は、β結合を表し；
波線は、αまたはβ結合を表し；
破線は、結合が二重結合または単結合であることを表し；
Xは、水素およびハロゲン基から成る群から選択され；
R3は、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール基であり；
R1およびR2は、水素、6個までの炭素原子を有する低級アルキル基、および6個までの炭素原子を有する低級アシル基から成る群から独立に選択され；
Rは、CO2R4、CONR4 2、CH2OR4、CONR4SO2R4、P(O)(OR4)および式II：
【化２】
Figure 2005511607

の基（ここで、R4は、H、フェニル、および1〜6個の炭素原子を有する低級アルキルから成る群から選択される。）から成る群から選択され；
nは、0、または1〜4の整数である。］。

Description

本発明は、ＥＰ２受容体作動剤としてのω−シクロアルキル１７−ヘテロアリールプロスタグランジンＥ２類似体に関する。該化合物は、有効な眼圧降下剤であり、緑内障の処置に特に適当である。
眼圧降下剤は、多様な高眼圧症状、例えば術後およびレーザートラベクレクトミー後の高眼圧や、緑内障の処置において、並びに術前の補助薬として有用である。
緑内障は、眼圧の上昇により特徴付けられる眼疾患である。緑内障は、その病因により、原発性または続発性として分類されている。例えば、成人の原発性緑内障(先天性緑内障)は、開放隅角緑内障であるか、または急性もしくは慢性の閉塞隅角緑内障であり得る。続発性緑内障は、ブドウ膜炎、眼内腫瘍または拡大した白内障のような既存の眼疾患から生じる。
原発性緑内障の原因は、未だ解明されていない。その眼圧上昇は、房水流出遮断による。慢性開放隅角緑内障においては、前房およびその解剖学的構造は正常に見えるが、房水の排出は妨げられる。急性または慢性の閉塞隅角緑内障においては、前房が浅く、透過角が狭く、虹彩がシュレンム管の入口の小柱網を閉塞し得る。瞳孔の拡張により、虹彩根部が隅角に対して前方に押され、および瞳孔ブロックを起こして、病状を急進し得る。前房隅角の狭い眼は、種々の重篤度の急性閉塞隅角緑内障に患る素因を有する。
続発性緑内障は、後房から前房、次いでシュレンム管への房水の流れのいかなる妨害によっても起こる。前房の炎症性疾患は、膨隆虹彩における完全な虹彩後癒着を起こすことにより房水排出を妨げ得、排液路を滲出物で閉塞し得る。他の通常の原因は、眼内腫瘍、拡大した白内障、網膜中心静脈閉塞、眼の外傷、手術操作および眼内出血である。
すべての種類を考慮すると、緑内障は、４０歳を超えるすべての人の約２％に起こり、視力が急速に損われるまで何年間も無症候性であり得る。手術が指示されない場合、局所用β−アドレナリン受容体拮抗剤が、従来、緑内障処置薬物として選択されている。
ある種のエイコサノイドおよびその誘導体は、眼圧降下活性を有することが報告されており、緑内障処置に使用することが推奨されている。エイコサノイドおよび誘導体は、プロスタグランジンおよびその誘導体のような、多くの生物学的に重要な化合物を包含する。プロスタグランジンは、下記式で示されるプロスタン酸の誘導体であるといえる：
Figure 2005511607
プロスタン酸骨格の脂環上の構造および置換基によって、様々な種類のプロスタグランジンが知られている。更なる分類は、側鎖中の不飽和結合数に基づいてなされ、プロスタグランジンの種類の後に数字で示され［例えば、プロスタグランジンＥ1（ＰＧＥ1）、プロスタグランジンＥ2（ＰＧＥ2）］、また、脂環上の置換基の配置に基づいてもなされ、αまたはβで示される［例えば、プロスタグランジンＦ2α（ＰＧＦ2α）］。
プロスタグランジンはかつて、有効な眼圧上昇剤であると見なされていた; しかし、過去１０年間に蓄積された証拠によると、いくつかのプロスタグランジンは非常に有効な眼圧降下剤であり、緑内障の長期処置に好適であることがわかった（例えば、Ｂito，Ｌ．Ｚ．，Ｂiological Ｐrotection with Ｐrostaglandins，Ｃohen，Ｍ．Ｍ．編，Ｂoca Ｒaton，Ｆla，ＣＲＣ Ｐress Ｉnc．，１９８５，第２３１〜２５２頁；並びにＢito，Ｌ．Ｚ．，Ａpplied Ｐharmacology in the Ｍedical Ｔreatment of Ｇlaucomas，Ｄrance，Ｓ．Ｍ．およびＮeufeld，Ａ．Ｈ．編，Ｎew Ｙork，Ｇrune ＆ Ｓtratton，１９８４，第４７７〜５０５頁参照）。そのようなプロスタグランジンは、ＰＧＦ2α、ＰＧＦ1α、ＰＧＥ2、およびそれらの脂溶性エステル(例えば、１−イソプロピルエステルのようなＣ1−Ｃ2アルキルエステル)を包含する。
プロスタグランジンによる眼圧降下の詳しいメカニズムは未だわかっていないが、実験結果により、ブドウ膜強膜流出の増加によるものであることが示された［Ｎilssonら，Ｉnvest．Ｏphthalmol．Ｖis．Ｓci．(suppl)，２８４(１９８７)］。
ＰＧＦ2αのイソプロピルエステルは、親化合物よりもはるかに大きい降圧活性を有することがわかっている。これは、角膜透過性がより高いことによると考えられる。１９８７年にこの化合物は、「かつて報告されたうちで最も強力な眼圧降下剤」であると文献に記載された［例えば、Ｂito，Ｌ．Ｚ．，Ａrch．Ｏphthalmol．，１０５、１０３６(１９８７)、およびＳieboldら，Ｐrodrug ５、３(１９８９)参照]。
プロスタグランジンは顕著な眼内副作用を持たないと考えられるが、眼表面(結膜)充血および異物感は、ヒトの眼に対するそのような化合物(とりわけＰＧＦ2αおよびそのプロドラッグ、例えば１−イソプロピルエステル)の局所適用に伴って起こる。高眼圧を伴う症状(例えば緑内障)の処置におけるプロスタグランジンの臨床的使用可能性は、上記のような副作用の故に非常に制限されている。
Ａllergan，Ｉnc．に譲渡された一連の同時係属米国特許出願において、眼圧降下活性が高く、副作用は無い、または実質的に副作用の無いプロスタグランジンエステルが開示されている。同時係属米国特許出願第５９６４３０号(１９９０年１０月１０日出願、米国特許第５４４６０４１号に対応)は、ある種の１１−アシル−プロスタグランジン、例えば１１−ピバロイル、１１−アセチル、１１−イソブチリル、１１−バレリル、および１１−イソバレリルＰＧＦ2αに関する。同時係属米国特許出願第１７５４７６号(１９９３年１２月２９日出願)には、眼圧降下作用を有する１５−アシルプロスタグランジンが開示されている。同様に、プロスタグランジンの１１,１５−、９,１５−および９,１１−ジエステル、例えば１１,１５−ジピバロイルＰＧＦ2αも、眼圧降下活性を有することが知られている。同時係属米国特許出願第３８５６４５号（１９８９年７月７日出願、米国特許第４９９４２７４号に対応）、第５８４３７０号（１９９０年９月１８日出願、米国特許第５０２８６２４号に対応）、および第５８５２８４号（１９９０年９月１８日出願、米国特許第５０３４４１３号に対応）参照。これらすべての特許出願の開示を、特に引用により本発明の一部とする。
本発明は、処置有効量の下記式Iの化合物を高眼圧の哺乳動物に投与することを含んで成る高眼圧の処置方法に関する：
Figure 2005511607
 ［式中、
ハッチングした線は、α結合を表し；
塗り潰した三角形の線は、β結合を表し；
波線は、αまたはβ結合を表し；
破線は、結合が二重結合または単結合であることを表し；
Xは、水素またはハロ基、例えばフルオロまたはクロロ基を表し；
R3は、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール基であり；
R1およびR2は、水素、6個までの炭素原子を有する低級アルキル基、および6個までの炭素原子を有する低級アシル基から成る群から独立に選択され；
Rは、CO2R4、CONR4 2、CH2OR4、CONR4SO2R4、P(O)(OR4)および
Figure 2005511607
 （ここで、R4は、H、フェニル、および1〜6個の炭素原子を有する低級アルキルから成る群から選択される。）から成る群から選択され；
nは、0、または1〜4の整数である。］。
他の局面において、本発明は、処置有効量の式（I）の化合物［式中の記号は前記の意義を有する］またはその医薬的に許容される塩を、非毒性の眼科的に許容される液体賦形剤との混合物として含有し、計量適用に好適な容器に充填された眼用液剤に関する。特に、ヘテロアリール基上の置換基は、低級アルキル、例えばC1〜C6アルキル；OR4；CO2R4；ハロゲン、例えば、フルオロ、クロロおよびブロモ；トリフルオロメチル（CF3）；COR4、例えば、COCH3；COCF3；SO2NR4、例えばSO2NH2；NO2；CN等から成る群から選択しうる。
さらに他の局面において、本発明は、
内容物を計量形態でディスペンスするのに適した容器；および
該容器中の、前記に定義した眼用液剤
を含んで成る医薬生成物に関する。
最後に、前記の式で示され、下記に開示され、本発明の方法に使用される化合物のいくつかは、新規であり公表されていない。
本発明は、ω−シクロアルキル17−ヘテロアリールプロスタグランジンE2類似体の、EP2受容体作動剤としての使用に関する。本発明に使用される化合物は、下記の構造式Iで示される：
Figure 2005511607
 ［式中、置換基および記号は前記のように定義される］。
炭素5と6の結合（C−5）および炭素13と14の結合（C−13）上の点線は、結合が単結合または二重結合であることを示す。C−5またはC−13において2本の実線が使用されている場合、その二重結合に関する配置を特定して示す。C−8、C−9およびC−11の位置で使用されているハッチングした線は、α配置を示す。C−12の位置の三角形の線は、β配置を表す。
本発明化合物の好ましい群は、下記の構造式IIで示される化合物を包含する：
Figure 2005511607
 ［式中、
Zは、OおよびSから成る群から選択され；
Aは、N、−CHおよびCから成る群から選択され；
R5は、水素、ハロゲン、1〜6個の炭素原子を有する低級アルキル、および1〜6個の炭素原子を有する低級アルコキシから成る群から選択され；
R6およびR7は、水素、ハロゲン、1〜6個の炭素原子を有する低級アルキル、および1〜6個の炭素原子を有する低級アルコキシから成る群から選択されるか、またはR6およびR7は、
Figure 2005511607
 と共同で縮合アリール環を形成する。］。
他の好ましい群は、下記式IIIで示される化合物を包含する：
Figure 2005511607
 前記の式において、置換基および記号は先のように定義される。
前記の本発明化合物は、当分野で既知の方法によるか、または下記の実施例に従って製造しうる。
下記の化合物は、特に好ましい本発明化合物例である：
7−｛（1R,2R,3R）−3−ヒドロキシ−2−［（E）−4−ヒドロキシ−4−（1−（5−クロロ−チオフェン−2−イル）−メチルシクロブチル）ブタ−1−エニル］−5−クロロ−シクロペンチル｝ヘプタ−5−エン酸メチルエステル；
7−｛（1R,2R,3R）−3−ヒドロキシ−2−［（E）−4−ヒドロキシ−4−（1−（5−クロロ−チオフェン−2−イル）−メチルシクロブチル）ブタ−1−エニル］−5−クロロ−シクロペンチル｝ヘプタ−5−エン酸；
（Z）−7−｛（1R,2R,3R）−3−ヒドロキシ−2−［（E）−4−ヒドロキシ−4−（1−（5−クロロ−チオフェン−2−イル）−メチルシクロブチル）ブタ−1−エニル］−5−フルオロ−シクロペンチル｝ヘプタ−5−エン酸メチルエステル；
（Z）−7−｛（1R,2R,3R）−3−ヒドロキシ−2−［（E）−4−ヒドロキシ−4−（1−（5−クロロ−チオフェン−2−イル）−メチルシクロブチル）ブタ−1−エニル］−5−フルオロ−シクロペンチル｝ヘプタ−5−エン酸；
（Z）−7−｛（1R,2R,3R）−3−ヒドロキシ−2−［（E）−4−ヒドロキシ−4−（1−（5−クロロ−チオフェン−2−イル）−メチルシクロブチル）ブタ−1−エニル］シクロペンテニル｝ヘプタ−5−エン酸メチルエステル；
（Z）−7−｛（1R,2R,3R）−3−ヒドロキシ−2−［（E）−4−ヒドロキシ−4−（1−（5−クロロ−チオフェン−2−イル）−メチルシクロブチル）ブタ−1−エニル］シクロペンテニル｝ヘプタ−5−エン酸。
医薬的に許容される塩は、親化合物の活性を維持しており、被投与体に対しまたは投与環境において有害または望ましくない影響を及ぼさないいずれの塩であってもよい。無機イオン、例えばナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムおよび亜鉛との塩が特に好ましい。
医薬組成物は、少なくとも１種の本発明化合物または医薬的に許容し得るその酸付加塩の処置有効量を活性成分として、眼科的に許容し得る通常の薬剤賦形剤と組み合わせることによって、および眼への局所適用に適当な単位用量形態を形成することによって調製し得る。処置有効量は通例、液体製剤中約０.０００１〜５％(w／v)、好ましくは約０.００１〜１.０％(w／v)である。
眼科的な適用のためには、主な賦形剤として生理食塩液を用いて液剤を調製することが好ましい。そのような眼用液剤のpＨは、適当な緩衝系によって６.５〜７.２に保つことが好ましい。このような製剤は、医薬的に許容し得る通常の保存剤、安定剤および界面活性剤をも含有し得る。
本発明の医薬組成物中に使用し得る好ましい保存剤は、塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール、チメロサール、酢酸フェニル水銀および硝酸フェニル水銀を包含するが、これらに限定されるものではない。好ましい界面活性剤は、例えば、Ｔween ８０である。同様に、本発明の眼用製剤中に種々の好ましい賦形剤を使用し得る。このような賦形剤は、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポロキサマー、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースおよび精製水を包含するが、これらに限定されるものではない。
必要に応じて、または好都合に、浸透圧調整剤を添加し得る。浸透圧調整剤は、塩、とりわけ塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトールおよびグリセリンを包含するが、これらに限定されるものではなく、眼科的に許容し得る他の適当な浸透圧調整剤も使用し得る。
眼科的に許容し得る製剤が得られるのであれば、pＨ調整のためにどのような緩衝剤および手段を用いてもよい。緩衝剤は、酢酸、クエン酸、リン酸およびホウ酸の緩衝剤を包含する。製剤のpＨを調整するために、必要に応じて酸または塩基を使用し得る。
同様に、本発明において使用するための眼科的に許容し得る抗酸化剤は、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アセチルシステイン、ブチル化ヒドロキシアニソールおよびブチル化ヒドロキシトルエンを包含するが、それらに限定されるものではない。
本発明の眼用製剤が含有し得る他の佐剤成分はキレート剤である。好ましいキレート剤はエデト酸二ナトリウムであるが、その代わりに、またはそれと組み合わせて他のキレート剤も使用し得る。
上記成分は通例、次のような量で使用する:
Figure 2005511607
本発明の活性化合物の実際の用量は、化合物によって、および処置する症状によって異なる。当業者はその知識の範囲内で、適当な用量を選択することができる。
本発明の眼用製剤は、眼への適用を容易にするよう、計量適用に適した形態(例えばドロッパー付き容器)に充填することが好都合である。滴下適用に適した容器は通例、不活性で無毒性の適当なプラスチック材料製であり、溶液を通例約０.５〜１５ml収容する。
以下の実施例によって本発明を制限することなく更に説明する。実施例は図１および図２の反応式にまとめて示す。実施例および図面において、同じ番号によって化合物を特定する。
エチルシクロブタンカルボキシレート 酸エチルエステル（1）
標記化合物は、Aldrich Chemical Co., P.O. Box 2060, Milwaukee, WI 53201 USAから購入した。
1−（1−ヒドロキシ−1−チオフェン−2−イル−メチル）シクロブタンカルボン酸エチルエステル（2）
リチウムジイソプロピルアミドモノ（THF）（ヘプタン／THF／エチルベンゼン中の2.0M溶液1.95mL、3.90mmol）を、THF（6mL）中のエステル1（0.50g、3.9mmol）の溶液に−78℃で添加した。30分間撹拌した後、2−チオフェンカルボキシアルデヒド（667mg、5.95mmol）を添加し、混合物を3時間撹拌した。TLC分析によって反応の終了を確認した後、NH4Cl飽和水溶液を添加し、反応混合物を23℃にゆっくり温めた。THFを蒸発させ、反応混合物をCH2Cl2（2x）で抽出した。合わした有機相をブラインで洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、濾過し、真空濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（FCC）（シリカゲル、100％ヘキサン、次に9：1のヘキサン／EtOAc）によって残渣を精製して、標記化合物2を得た。
1−チオフェン−2−イル−メチルシクロブタンカルボン酸エチルエステル（3）
トリメチルシリルヨーダイド（20g、100mmol）を、CH3CN（10mL）に0℃で添加し、混合物を5分間撹拌した。温度を4〜10℃に維持しながらCH3CN（10mL）中のアルコール2（5g、20mmol）の溶液をゆっくり添加し、反応混合物を23℃に温めた。23℃で2時間撹拌した後、TLC分析によって反応の終了を確認した。混合物を3N NaOHに0℃で注ぎ、EtOAcを添加した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、濾過し、真空濃縮した。FCC（シリカゲル、1：1のヘキサン／CH2Cl2）に掛けて、標記エステル3（2.3g）を得た。
（1−チオフェン−2−イル−メチルシクロブチル）メタノール（4）
水素化硼素リチウム（435mg、20mmol）を、Et2O（20mL）中のエステル3（2.3g、10mmol）の溶液に0℃で添加した、5分間撹拌した後、MeOH（640mg、20mmol）を滴下し、発泡が止むまで0℃で撹拌した。混合物を23℃に温め、さらに1時間撹拌し、次に、混合物を3N NaOHに注ぎ、さらに0.5時間撹拌した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、濾過し、真空濃縮した。粗アルコール4をFCC（シリカゲル、1：1のヘキサン／CH2Cl2）によって精製した。
1−チオフェン−2−イル−メチルシクロブタンカルボアルデヒド（5）
塩化オキサリル（50mL、0.10mmol）を、CH2Cl2（150mL）に23℃で添加し、−78℃に冷却した。DMSO（16g、0.20mmol）を混合物に滴下し、15分間撹拌した。次に、CH2Cl2（50mL）中のアルコール4（7.9g、0.041mmol）の溶液を滴下し、次に、Et3N（44g、0.44mmol）を添加し、混合物を23℃に温めた。1時間後、混合物をNaHCO3飽和水溶液に注ぎ、有機相を分離した。水性相をCH2Cl2（2x）で抽出し、合わした有機部分をブラインで洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、真空濃縮し、FCC（シリカゲル、100％ヘキサン、次に2：1のヘキサン／CH2Cl2）によって精製して、標記アルデヒド5を得た。
1−（1−チオフェン−2−イル−メチルシクロブチル）ブタ−2−イン−1−オール（6）
臭化プロピルマグネシウムの溶液（THF中の0.5M溶液360mL、0.180mmol；THF中0.5M）を、THF（200mL）中のアルデヒド5（7.0g、36mmol）の溶液に、混合物を周囲温度に維持しながら滴下した。23℃で3時間撹拌した後、反応混合物をNH4Cl飽和水溶液に注ぎ、Et2Oで抽出した。有機部分を分離し、NaHCO3飽和水溶液、ブラインで洗浄し、次に、乾燥し（Na2SO4）、真空濃縮した。FCC（シリカゲル、100％ヘキサン、次に1：1のヘキサン／CH2Cl2）に掛けて、標記アルキン6（6.2g）を得た。
1−（1−チオフェン−2−イル−メチルシクロブチル）ブタ−3−イン−1−オール（7）
水素化カリウム（5.5g、48mmol；油中35wt％の分散系）を、乾燥した丸底フラスコに入れ、ヘキサン（3x）ですすいで油を除去した。アミノプロピルアミド（39mL）を混合物に添加し、発泡が止むまで撹拌した。次に、混合物を℃に冷却し、アルキン6（2g、9.1mmol）を添加し、反応混合物を23℃で1時間撹拌した。反応をMeOH（2mL）および水で停止した。混合物をEt2O（3x）で抽出し、合わした有機相を1N HCl、ブラインで洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、真空濃縮した。FCC（シリカゲル、1：1のヘキサン／CH2Cl2）に掛けて、標記アルキン7（570mg）を得た。
tert−ブチルジメチル［1−（1−チオフェン−2−イル−メチルシクロブチル）ブタ−3−イニルオキシ］シラン（8）
アルキン7（200mg、0.9mmol）、CH2Cl2（5mL）およびトリエチルアミン（275mg、2.72mmol）の冷却（0℃）溶液に、tert−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（360mg、1.36mmol）を滴下した。0℃で5分間撹拌した後、混合物を23℃に温め、さらに1時間撹拌した。次に、NaHCO3飽和水溶液で反応を停止し、CH2Cl2（2x）で抽出した。合わした有機物質を1N HCl、NaHCO3飽和水溶液、ブラインで洗浄し、次に、乾燥し（Na2SO4）、濾過し、真空濃縮した。FCC（シリカゲル、100％ヘキサン）に掛けて、標記化合物8（695mg）を得た。
tert−ブチル［（E）−4−ヨード−1−（1−チオフェン−2−イルメチルシクロブチル）ブタ−3−エニルオキシ］ジメチルシラン（9）
Cp2ZrHCl（304mg、1.18mmol）を、CH2Cl2（5mL）中のアルキン8（263mg、0.786mmol）の溶液に23℃で添加し、20分間撹拌した。N−ヨードスクシンイミド（247mg、1.18mmol）を混合物に添加し、さらに30分間撹拌した。混合物を真空濃縮し、ヘキサン／Et2Oで希釈し、濾過し、真空濃縮した。FCC（シリカゲル、100％ヘキサン）に掛けて、標記化合物9（360mg）を得た。
7−［（R）−3−（tert−ブチルジメチルシラニルオキシ）−5−オキソ−シクロペンタ−1−エニル］ヘプタン酸メチルエステル（10）
標記化合物は、Nissan Chemical Industries, LTD, Tokyo 101-0054, Japanから購入した。
7−｛（1R,2R,3R）−2−［（E）−（tert−ブチルジメチルシラニルオキシ）−（1−チオフェン−2−イル−メチルシクロブチル）ブタ−1−エニル］−3−［（ジメチルエチル）ジメチルシラニルオキシ］−5−オキソシクロペンチル｝ヘプタン酸メチルエステル（11）
Et2O（1.5mL）中の沃化ビニル9（120mg、0.259mmol）の溶液に、t−BuLi（THF中の1.5M溶液0.35mL、0.52mmol）を−78℃で添加した。混合物を−78℃で30分間撹拌した後、2−チエニル（シアノ）銅リチウム（1.14mL、0.285mmol）を添加し、さらに30分間撹拌した。次に、反応混合物を、Et2O（1mL）中のエノン10（91.6mg、0.259mmol）の溶液で処理した。数分後、反応混合物が凝固し、Et2O（0.5mL）を添加した。反応を−78℃で1時間撹拌し、NH4Cl飽和水溶液に注ぎ、次に、EtOAc（3x）で抽出した。合わした有機部分をブラインで洗浄し、濾過し、真空濃縮した。FCC（シリカゲル、100％ヘキサン；9：1のヘキサン／EtOAc）に掛けて、標記化合物11（63mg）を得た。
7−｛（1R,2R,3R）−3−ヒドロキシ−2−［（E）−4−ヒドロキシ−4−（1−チオフェン−2−イル−メチルシクロブチル）ブタ−1−エニル］−5−オキソ−シクロペンチル｝ヘプタン酸メチルエステル（12H）
7−｛（1R,2R,3R）−3−ヒドロキシ−2−［（E）−4−ヒドロキシ−4−（1−チオフェン−2−イル−メチルシクロブチル）ブタ−1−エニル］−5−オキソ−シクロペンチル｝ヘプタン酸メチルエステル（12L）
弗化水素−ピリジン（0.091mL）を、CH3CN（3mL）中のビス−TBSエーテル11（63mg、0.912mmol）の溶液に23℃で添加した。3時間撹拌した後、混合物をNa2CO3飽和水溶液で鎮め、EtOAc（3x）で抽出した。合わした有機部分を1N HCl、NaHCO3飽和水溶液、ブラインで洗浄し、次に、乾燥し（Na2SO4）、濾過し、真空濃縮した。FCC（シリカゲル、3：2のヘキサン／EtOAc、次に1：1のヘキサン／EtOAc）に掛けて、高Rfジオール（10mg）および低Rfジオール（30mg）を得た（以下、それぞれ12Hおよび12Lと称す）。
〔実施例１３Ｈ〕
7−｛（1R,2R,3R）−3−ヒドロキシ−2−［（E）−4−ヒドロキシ−4−（1−チオフェン−2−イル−メチルシクロブチル）ブタ−1−エニル］−5−オキソ−シクロペンチル｝ヘプタン酸（13H）
メチルエステル12H（4.8mg、10.4mmol）およびPLE（0.134mmol、45mmol）を、燐酸緩衝液（2mL、pH7.2）中で、23℃で16時間撹拌した。反応の終了後に、混合物を濾過し、水性相をEtOAc（3x）で抽出した。合わした有機相を、ブラインで洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、濾過し、真空濃縮した。FCC（シリカゲル、1：1のヘキサン／EtOAc；EtOAc）に掛けて、標記の酸13Hを得た。
〔実施例１３Ｌ〕
7−｛（1R,2R,3R）−3−ヒドロキシ−2−［（E）−4−ヒドロキシ−4−（1−チオフェン−2−イル−メチルシクロブチル）ブタ−1−エニル］−5−オキソ−シクロペンチル｝ヘプタン酸（13L）
メチルエステル12Lを、実施例13Hのように反応させて、標記化合物を得た。
（Z）−7−［（R）−3−（tert−ブチルジメチルシラニルオキシ）−5−オキソ−シクロペンタ−1−エニル］ヘプタ−5−エン酸メチルエステル（14）
標記化合物は、Nissan Chemical Industries, LTD, Tokyo 101-0054 Japanから購入した。
（Z）−7−｛（1R,2R,3R）−2−［（E）−（tert−ブチルジメチルシラニルオキシ）−（1−チオフェン−2−イル−メチルシクロブチル）ブタ−1−エニル］−3−［（ジメチルエチル）ジメチルシラニルオキシ］−5−オキソ−シクロペンチル｝ヘプタ−5−エン酸メチルエステル（15）
前記実施例14の化合物を、実施例11の方法によって反応させて、標記化合物を得た。
（Z）−7−｛（1R,2R,3R）−3−ヒドロキシ−2−［（E）−4−ヒドロキシ−4−（1−チオフェン−2−イル−メチルシクロブチル）ブタ−1−エニル］−5−オキソ−シクロペンチル｝ヘプタ−5−エン酸メチルエステル（16H）
（Z）−7−｛（1R,2R,3R）−3−ヒドロキシ−2−［（E）−4−ヒドロキシ−4−（1−チオフェン−2−イル−メチルシクロブチル）ブタ−1−エニル］−5−オキソ−シクロペンチル｝ヘプタ−5−エン酸メチルエステル（16L）
実施例15の化合物を、実施例12の方法によって反応させて、高Rfジオール（6.0mg）および低Rfジオール（6.0mg）を得る（以下に、それぞれ16Hおよび16Lと称す）。
〔実施例１７Ｈ〕
（Z）−7−｛（1R,2R,3R）−3−ヒドロキシ−2−［（E）−4−ヒドロキシ−4−（1−チオフェン−2−イル−メチルシクロブチル）ブタ−1−エニル］−5−オキソ−シクロペンチル｝ヘプタ−5−エン酸（17H）
実施例16の化合物16Hを、実施例13Hの方法によって反応させて、標記化合物を得る。
〔実施例１７Ｌ〕
（Z）−7−｛（1R,2R,3R）−3−ヒドロキシ−2−［（E）−4−ヒドロキシ−4−（1−チオフェン−2−イル−メチルシクロブチル）ブタ−1−エニル］−5−オキソ−シクロペンチル｝ヘプタ−5−エン酸（17L）
実施例16の化合物16Lを、実施例13Hの方法によって反応させて、標記化合物を得る。
7−｛（1R,2R,3R）−3−ヒドロキシ−2−［（E）−4−ヒドロキシ−4−（1−（5−クロロ−チオフェン−2−イル）−メチル−シクロブチル）ブタ−1−エニル］−5−クロロ−シクロペンチル｝ヘプタ−5−エン酸メチルエステル（18Hおよび18L）
（Z）−7−［（R）−3−（tert−ブチルジメチルシラニルオキシ）−5−オキソ−シクロペンタ−1−エニル］ヘプタ−5−エン酸メチルエステル（14）の代わりに適切なクロロ誘導体、および2−チエニル（シアノ）銅リチウムの代わりに適切なクロロチエニル誘導体を使用して、実施例14〜16を繰り返して生成物を得、分離して、それぞれ18Hおよび18Lと称される高Rfジオールおよび低Rfジオールを得る。
〔実施例１９Ｈ〕
7−｛（1R,2R,3R）−3−ヒドロキシ−2−［（E）−4−ヒドロキシ−4−（1−（5−クロロ−チオフェン−2−イル）−メチル−シクロブチル）ブタ−1−エニル］−5−クロロ−シクロペンチル｝ヘプタ−5−エン酸（19H）
実施例18Hの化合物を、実施例13Hの方法によって反応させて、標記化合物を得る。
〔実施例１９Ｌ〕
7−｛（1R,2R,3R）−3−ヒドロキシ−2−［（E）−4−ヒドロキシ−4−（1−（5−クロロ−チオフェン−2−イル）−メチル−シクロブチル）ブタ−1−エニル］−5−クロロ−シクロペンチル｝ヘプタ−5−エン酸（19L）
実施例18Lの化合物を、実施例13Lの方法によって反応させて、標記化合物を得る。
7−｛（1R,2R,3R）−3−ヒドロキシ−2−［（E）−4−ヒドロキシ−4−（1−（5−クロロ−チオフェン−2−イル）−メチル−シクロブチル）ブタ−1−エニル］−5−フルオロ−シクロペンチル｝ヘプタ−5−エン酸メチルエステル（20Hおよび20L）
（Z）−7−［（R）−3−（tert−ブチルジメチルシラニルオキシ）−5−オキソ−シクロペンタ−1−エニル］ヘプタ−5−エン酸メチルエステル（14）の代わりに適切なフルオロ誘導体、および2−チエニル（シアノ）銅リチウムの代わりに適切なクロロチエニル誘導体を使用して、実施例14〜16を繰り返して生成物を得、分離して、それぞれ20Hおよび20Lと称される高Rfジオールおよび低Rfジオールを得る。
〔実施例２１Ｈ〕
7−｛（1R,2R,3R）−3−ヒドロキシ−2−［（E）−4−ヒドロキシ−4−（1−（5−クロロ−チオフェン−2−イル）−メチル−シクロブチル）ブタ−1−エニル］−5−フルオロ−シクロペンチル｝ヘプタ−5−エン酸（21H）
実施例20Hの化合物を、実施例13Hの方法によって反応させて、標記化合物を得る。
〔実施例２１Ｌ〕
7−｛（1R,2R,3R）−3−ヒドロキシ−2−［（E）−4−ヒドロキシ−4−（1−（5−クロロ−チオフェン−2−イル）−メチル−シクロブチル）ブタ−1−エニル］−5−フルオロ−シクロペンチル｝ヘプタ−5−エン酸（21L）
実施例20Lの化合物を、実施例13Lの方法によって反応させて、標記化合物を得る。
7−｛（1R,2R,3R）−3−ヒドロキシ−2−［（E）−4−ヒドロキシ−4−（1−（5−クロロ−チオフェン−2−イル）−メチル−シクロブチル）ブタ−1−エニル］−シクロペンテニル｝ヘプタ−5−エン酸メチルエステル
（Z）−7−［（R）−3−（tert−ブチルジメチルシラニルオキシ）−5−オキソ−シクロペンタ−1−エニル］ヘプタ−5−エン酸メチルエステル（14）の代わりに適切なノルケト誘導体、および2−チエニル（シアノ）銅リチウムの代わりに適切なクロロチエニル誘導体を使用して、実施例14〜16を繰り返して生成物を得、分離して、それぞれ22Hおよび22Lと称される高Rfジオールおよび低Rfジオールを得る。
〔実施例２３Ｈ〕
7−｛（1R,2R,3R）−3−ヒドロキシ−2−［（E）−4−ヒドロキシ−4−（1−（5−クロロ−チオフェン−2−イル）−メチル−シクロブチル）ブタ−1−エニル］−シクロペンテニル｝ヘプタ−5−エン酸（23H）
実施例22Hの化合物を、実施例13Hの方法によって反応させて、標記化合物を得る。
〔実施例２３Ｌ〕
7−｛（1R,2R,3R）−3−ヒドロキシ−2−［（E）−4−ヒドロキシ−4−（1−（5−クロロ−チオフェン−2−イル）−メチル−シクロブチル）ブタ−1−エニル］−シクロペンテニル｝ヘプタ−5−エン酸（23L）
実施例22Lの化合物を、実施例13Lの方法によって反応させて、標記化合物を得る。
ラジオリガンド結合
組換えＥＰ２受容体；一過性トランスフェクタント ＣＯＳ−７細胞を、リポフェクチン（Gibco-BRL Life Technologies, Gaitherburg, MD, U.S.A.）を用いて製造元のプロトコルに従って、一過性トランスフェクトした。結合試験のために、トランスフェクションの２４時間前に２×１０６細胞を１５０ｍｍ皿にプレーティングした。プラスミドＤＮＡ５０μｇおよびリポフェクチン５０μｌを用いて各プレートをトランスフェクトした。トランスフェクションから４８時間後に細胞を採取し、膜を調製し、使用するまで−８０℃で凍結した。
細胞膜調製物を室温で解凍し、終濃度１ｍｇ／ｍｌとして５００μｌの体積で使用した。［３Ｈ］−ＰＧＥ２（比放射能１８０Ｃｉ／ミリモル）の結合を、二重に測定し、実験を３回行った。インキュベーションを２５℃で６０分間行い、氷冷５０μＭ ＴＲＩＳ−ＨＣｌ（４ｍｌ）を加えて停止し、次いでＷhatman ＧＦ／Ｂフィルターで手早く濾過し、細胞ハーベスター（Ｂrandel）内で更に３回、４ｍｌでの洗浄を行った。終濃度５ｎＭの［３Ｈ］−ＰＧＥ２を用いて競合試験を行い、１０μＭの対応する非標識プロスタノイドを用いて非特異的結合を測定した。
上記組換えヒトＥＰ２受容体アッセイにおける活性を、上記化合物のいくつかについて試験した。結果を下記表１に示す。実施例２０および２１はそれぞれ、実施例２０Ｈと２０Ｌ、および２１Ｈと２１Ｌの未分離混合物である。
Figure 2005511607
Figure 2005511607
ＥＰ２活性は、本発明の化合物が、喘息処置、月経困難処置、並びに緑内障処置および眼圧降下に有用であることを示す。
他の適用可能な処置対象は、骨粗鬆症、便秘、腎疾患、性殖器機能障害、脱毛症、糖尿病、癌、および免疫調節の疾患である。
本発明の化合物は、急性心筋梗塞、血栓症、高血圧症、肺高血圧症、虚血性心疾患、欝血性心不全、および狭心症を包含する種々の病理生理学的疾患の処置にも有用であり得る。そのような場合、血管を拡張することによって症状を軽減するいずれの方法で化合物を投与してもよい。例えば、経口、経皮、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、経皮または口腔内投与を行い得る。
本発明の化合物は、適当な基剤(例えば白色ワセリン、鉱油、ワセリンおよびラノリンアルコール)中、活性成分含量約０．１０〜１０％の軟膏に調製し得る。他の適当な基剤は、当業者に自明である。
本発明の医薬製剤は、更なる前記病理生理学的疾患の処置において投与するために、既知の方法によって、例えば化合物(水に溶解または懸濁する)を従来の方法で溶解または懸濁させることによって調製する。経口的に使用し得る医薬製剤は、ゼラチン製プッシュフィットカプセル、並びにゼラチンおよび可塑剤(例えばグリセロールまたはソルビトール)から成る密封軟カプセルを包含する。プッシュフィットカプセルは、賦形剤(例えばラクトース)、結合剤(例えばデンプン)および／または滑剤(例えばタルクまたはステアリン酸マグネシウム)並びに場合により安定剤と混合し得る、液体形態の活性化合物を含有し得る。軟カプセル中では、活性化合物は適当な液体(例えば緩衝塩溶液)に溶解または懸濁していることが好ましい。更に、安定剤を加え得る。
本発明の医薬製剤は、例えばゼラチンカプセルまたは他の適当な賦形剤中の液体形態で提供することに加えて、活性化合物の薬学的に使用し得る製剤への調製を促進する適当な佐剤を含有し得る。すなわち、経口的に使用する医薬製剤を得るのに、活性化合物溶液を固体担体に付着させ、場合によりその混合物を粉砕し、顆粒混合物を加工し、適当な助剤を加えて(必要に応じて)、錠剤または糖衣錠コアとすることができる。
適当な佐剤は、とりわけ、賦形剤、例えば、糖(例えばラクトース、スクロース、マンニトールまたはソルビトール)、セルロース製剤および／またはリン酸カルシウム(例えばリン酸三カルシウムまたはリン酸水素カルシウム)、並びに結合剤、例えばデンプン、ペースト(例えばトウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプンを用いたもの)、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび／またはポリビニルピロリドンである。要すれば、上記デンプン、カルボキシメチルデンプン、架橋ポリビニルピロリドン、寒天またはアルギン酸もしくはその塩(例えばアルギン酸ナトリウム)を、崩壊剤として加えてもよい。助剤はとりわけ、流動性調節剤および滑沢剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸もしくはその塩(例えばステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウム)および／またはポリエチレングリコールである。糖衣錠コアには、適当なコーティング(要すれば胃液耐性のもの)を施す。この目的のために、高濃度糖溶液を使用し得る。該溶液は場合により、アラビアガム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタン、ラッカー溶液並びに適当な有機溶媒もしくは溶媒混合物を含有し得る。胃液耐性のコーティングを形成するには、適当なセルロース製剤、例えばアセチルセルロースフタレートまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートの溶液を使用する。錠剤または錠剤コーティングに、例えば識別のため、または活性化合物用量組み合わせを指示するために、色素または顔料を加え得る。
静脈内または非経口投与用の適当な製剤は、活性化合物の水溶液を包含する。更に、油性注射用懸濁液として活性化合物懸濁液を投与してもよい。水性の注射用懸濁液は、懸濁液の粘度を上昇する物質(例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトールおよび／またはデキストランを包含する)を含有し得る。場合により、そのような懸濁液は安定剤をも含有し得る。
以上の記載は、本発明の実施に使用し得る特定の方法および組成物を詳細に説明したもので、好ましい態様を示すものである。しかし、同様の方法で所望の薬理学的性質を有する他の化合物をも合成し得ること、および開示された化合物は、異なる出発物質から異なる化学反応によっても合成し得ることは、当業者には明らかである。同様に、異なる医薬組成物を調製し、使用して、実質的に同様の結果を得ることもできる。すなわち、以上の説明は詳細であり得るが、本発明の範囲を制限するものと解釈すべきではなく、本発明の範囲は、特許請求の範囲によってのみ制限される。
図1は、実施例12HおよびLならびに13HおよびLに特に開示されているような本発明化合物に関連した化合物の化学合成を示す概略図である。 図2は、実施例16HおよびLならびに17HおよびLに特に開示されているような本発明化合物に関連した化合物の化学合成を示す概略図である。

Claims (31)

  1. 式I：
    Figure 2005511607
     ［式中、
    ハッチングした線は、α結合を表し；
    塗り潰した三角形の線は、β結合を表し；
    波線は、αまたはβ結合を表し；
    破線は、結合が二重結合または単結合であることを表し；
    Xは、水素およびハロゲン基から成る群から選択され；
    R3は、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール基であり；
    R1およびR2は、水素、6個までの炭素原子を有する低級アルキル基、および6個までの炭素原子を有する低級アシル基から成る群から独立に選択され；
    Rは、CO2R4、CONR4 2、CH2OR4、CONR4SO2R4、P(O)(OR4)および
    Figure 2005511607
     （ここで、R4は、H、フェニル、および1〜6個の炭素原子を有する低級アルキルから成る群から選択される。）から成る群から選択され；
    nは、0、または1〜4の整数である。］
    で示される化合物を処置有効量で高眼圧の哺乳動物に投与することを含んで成る高眼圧の処置方法。
  2. ヘテロアリール基上の置換基が、C1〜C6アルキル；OR4；CO2R4；ハロゲン；トリフルオロメチル；COR4；COCF3；SO2NR4；NO2；およびCNから成る群から選択される請求項１に記載の方法。
  3. 前記化合物が式II：
    Figure 2005511607
     ［式中、
    Zは、OおよびSから成る群から選択され；
    Aは、N、−CHおよびCから成る群から選択され；
    R5は、水素、ハロゲン、1〜6個の炭素原子を有する低級アルキル、および1〜6個の炭素原子を有する低級アルコキシから成る群から選択され；
    R6およびR7は、水素、ハロゲン、1〜6個の炭素原子を有する低級アルキル、および1〜6個の炭素原子を有する低級アルコキシから成る群から選択されるか、またはR6およびR7は、
    Figure 2005511607
     と共同で縮合アリール環を形成する。］
    で示される請求項２に記載の方法。
  4. 前記化合物が式III：
    Figure 2005511607
     で示される請求項３に記載の方法。
  5. 破線が、結合が二重結合であることを表す請求項４に記載の方法。
  6. 破線が、結合が単結合であることを表す請求項４に記載の方法。
  7. RがCO2R4であり、R4がHである請求項５に記載の方法。
  8. RがCO2R4であり、R4がHである請求項６に記載の方法。
  9. RがCO2R4であり、R4がメチルである請求項５に記載の方法。
  10. RがCO2R4であり、R4がメチルである請求項６に記載の方法。
  11. RがCO2R4である請求項４に記載の方法。
  12. R4が、Hおよび低級アルキルから成る群から選択される請求項１１に記載の方法。
  13. AがCであり、R5、R6およびR7がHである請求項４に記載の方法。
  14. Xが、水素、フルオロおよびクロロ基から成る群から選択される請求項１に記載の方法。
  15. Xが水素である請求項１４に記載の方法。
  16. Xがフルオロである請求項１４に記載の方法。
  17. Xがクロロである請求項１４に記載の方法。
  18. 前記化合物が、7−｛（1R,2R,3R）−3−ヒドロキシ−2−［（E）−4−ヒドロキシ−4−（1−（5−クロロ−チオフェン−2−イル）−メチルシクロブチル）ブタ−1−エニル］−5−クロロ−シクロペンチル｝ヘプタ−5−エン酸メチルエステルである請求項１に記載の方法。
  19. 前記化合物が、7−｛（1R,2R,3R）−3−ヒドロキシ−2−［（E）−4−ヒドロキシ−4−（1−（5−クロロ−チオフェン−2−イル）−メチルシクロブチル）ブタ−1−エニル］−5−クロロ−シクロペンチル｝ヘプタ−5−エン酸である請求項１に記載の方法。
  20. 前記化合物が、（Z）−7−｛（1R,2R,3R）−3−ヒドロキシ−2−［（E）−4−ヒドロキシ−4−（1−（5−クロロ−チオフェン−2−イル）−メチルシクロブチル）ブタ−1−エニル］−5−フルオロ−シクロペンチル｝ヘプタ−5−エン酸メチルエステルである請求項１に記載の方法。
  21. 前記化合物が、（Z）−7−｛（1R,2R,3R）−3−ヒドロキシ−2−［（E）−4−ヒドロキシ−4−（1−（5−クロロ−チオフェン−2−イル）−メチルシクロブチル）ブタ−1−エニル］−5−フルオロ−シクロペンチル｝ヘプタ−5−エン酸である請求項１に記載の方法。
  22. 請求項１に記載の処置有効量の式Iの化合物またはその医薬的に許容される塩を、非毒性の眼科的に許容される液体賦形剤との混合物として含有し、計量適用に好適な容器に充填された眼用液剤。
  23. 前記化合物が式IIIの化合物である請求項２２に記載の眼用液剤。
  24. 内容物を計量形態でディスペンスするのに適した容器；および
    請求項１に記載の式Iの化合物またはその医薬的に許容される塩を、非毒性の眼科的に許容される液体賦形剤との混合物として含有し、前記容器に充填された眼用液剤
    を含んで成る医薬生成物。
  25. 前記化合物が式IIIの化合物である請求項２４に記載の生成物。
  26. 式I：
    Figure 2005511607
     ［式中、
    ハッチングした線は、α結合を表し；
    塗り潰した三角形の線は、β結合を表し；
    波線は、αまたはβ結合を表し；
    破線は、結合が二重結合または単結合であることを表し；
    Xは、水素およびハロゲン基から成る群から選択され；
    R3は、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール基であり；
    R1およびR2は、水素、6個までの炭素原子を有する低級アルキル基、および6個までの炭素原子を有する低級アシル基から成る群から独立に選択され；
    Rは、CO2R4、CONR4 2、CH2OR4、CONR4SO2R4、P(O)(OR4)および
    Figure 2005511607
     （ここで、R4は、H、フェニル、および1〜6個の炭素原子を有する低級アルキルから成る群から選択される。）から成る群から選択され；
    nは、0、または1〜4の整数である。］
    で示される化合物。
  27. RがCO2R4である請求項２６に記載の化合物。
  28. R4が、Hおよび低級アルキルから成る群から選択される請求項２７に記載の化合物。
  29. 式：
    Figure 2005511607
     で示される請求項２８に記載の化合物。
  30. AがCであり、R5、R6およびR7がHである請求項２９に記載の化合物。
  31. 7−｛（1R,2R,3R）−3−ヒドロキシ−2−［（E）−4−ヒドロキシ−4−（1−（5−クロロ−チオフェン−2−イル）−メチルシクロブチル）ブタ−1−エニル］−5−クロロ−シクロペンチル｝ヘプタ−5−エン酸メチルエステル；
    7−｛（1R,2R,3R）−3−ヒドロキシ−2−［（E）−4−ヒドロキシ−4−（1−（5−クロロ−チオフェン−2−イル）−メチルシクロブチル）ブタ−1−エニル］−5−クロロ−シクロペンチル｝ヘプタ−5−エン酸；
    （Z）−7−｛（1R,2R,3R）−3−ヒドロキシ−2−［（E）−4−ヒドロキシ−4−（1−（5−クロロ−チオフェン−2−イル）−メチルシクロブチル）ブタ−1−エニル］−5−フルオロ−シクロペンチル｝ヘプタ−5−エン酸メチルエステル；
    （Z）−7−｛（1R,2R,3R）−3−ヒドロキシ−2−［（E）−4−ヒドロキシ−4−（1−（5−クロロ−チオフェン−2−イル）−メチルシクロブチル）ブタ−1−エニル］−5−フルオロ−シクロペンチル｝ヘプタ−5−エン酸；
    （Z）−7−｛（1R,2R,3R）−3−ヒドロキシ−2−［（E）−4−ヒドロキシ−4−（1−（5−クロロ−チオフェン−2−イル）−メチルシクロブチル）ブタ−1−エニル］シクロペンテニル｝ヘプタ−5−エン酸メチルエステル；および
    （Z）−7−｛（1R,2R,3R）−3−ヒドロキシ−2−［（E）−4−ヒドロキシ−4−（1−（5−クロロ−チオフェン−2−イル）−メチルシクロブチル）ブタ−1−エニル］シクロペンテニル｝ヘプタ−5−エン酸
    から成る群から選択される請求項３０に記載の化合物。
JP2003542172A 2003-07-10 2002-10-25 ＥＰ２受容体作動剤としてのω−シクロアルキル１７−ヘテロアリールプロスタグランジンＥ２類似体 Pending JP2005511607A (ja)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2003272876 2003-07-10

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2005511607A true JP2005511607A (ja) 2005-04-28

Family

ID=34055991

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2003542172A Pending JP2005511607A (ja) 2003-07-10 2002-10-25 ＥＰ２受容体作動剤としてのω−シクロアルキル１７−ヘテロアリールプロスタグランジンＥ２類似体
JP2005511607A Active JP4409512B2 (ja) 2003-07-10 2004-07-12 ワイヤレスマイクロホン用通信システム
JP2005511606A Active JP4388930B2 (ja) 2003-07-10 2004-07-12 ワイヤレスマイクロホン用通信システム

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2005511607A Active JP4409512B2 (ja) 2003-07-10 2004-07-12 ワイヤレスマイクロホン用通信システム
JP2005511606A Active JP4388930B2 (ja) 2003-07-10 2004-07-12 ワイヤレスマイクロホン用通信システム

Country Status (5)

Country Link
US (2) US7894769B2 (ja)
EP (2) EP1655990B1 (ja)
JP (3) JP2005511607A (ja)
CN (2) CN1864434B (ja)
WO (2) WO2005006806A1 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2011186004A (ja) * 2010-03-04 2011-09-22 Seiko Epson Corp 電気泳動表示装置

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060084384A1 (en) * 2004-09-03 2006-04-20 Jarmo Kiemunki Mobile communications terminal, accessories and method therefore
JP4245573B2 (ja) * 2005-02-24 2009-03-25 パナソニック株式会社 ワイヤレスマイクシステム
JP2007025351A (ja) * 2005-07-19 2007-02-01 Yamaha Corp 演奏システム
JP2007036735A (ja) 2005-07-27 2007-02-08 Sony Corp ワイヤレス音声伝送システム，音声受信装置，ビデオカメラ及びオーディオミキサー
JP2008022190A (ja) * 2006-07-12 2008-01-31 Toa Corp ワイヤレスマイクロホンシステム
DE102006032822A1 (de) * 2006-07-14 2008-01-24 Sennheiser Electronic Gmbh & Co. Kg Tragbares mobiles Endgerät
CN101262234B (zh) * 2007-03-06 2012-02-08 得琦电子股份有限公司 用在无线麦克风系统的数据传输装置
JP2008258910A (ja) * 2007-04-04 2008-10-23 Sony Corp ワイヤレス音声伝送システム，ワイヤレスマイクロホン，音声送信装置，音声受信装置，撮像装置，記録装置及びオーディオミキサー
JP2008258970A (ja) 2007-04-05 2008-10-23 Sony Corp ワイヤレス音声伝送システム，ワイヤレスマイクロホン，音声送信装置，音声受信装置，撮像装置，記録装置及びオーディオミキサー
US20090010458A1 (en) * 2007-07-06 2009-01-08 Jts Professional Co., Ltd. Wireless transmitter and microphone based communications system
CN101159844B (zh) * 2007-11-06 2012-05-23 中兴通讯股份有限公司 一种带有无线麦克风的会议电视系统及其信息处理方法
US9165475B2 (en) * 2008-02-20 2015-10-20 Hazsim, Llc Hazardous material detector simulator and training system
JP5203774B2 (ja) * 2008-03-31 2013-06-05 株式会社第一興商 カラオケ用マイクロホンの使用状況報知システム
US8712362B2 (en) * 2008-07-26 2014-04-29 Enforcement Video, Llc Method and system of extending battery life of a wireless microphone unit
US8250801B2 (en) * 2008-12-10 2012-08-28 Rich Elpi Bird decoy system
DE102009038521B4 (de) * 2009-08-25 2021-08-26 Sennheiser Electronic Gmbh & Co. Kg Drahtlos-Mikrofoneinheit, Drahtlos-Taschensender und Verfahren zur drahtlosen Audioübertragung
DE102009043007B4 (de) * 2009-09-28 2022-11-17 Gottfried Wilhelm Leibniz Universität Hannover Drahtloses Audioübertragungssystem, insbesondere drahtloses Mikrofonsystem
DE102009046544A1 (de) 2009-11-09 2011-05-12 Robert Bosch Gmbh Netzwerksystem für Audioeinrichtung, Verfahren und Computerprogramm
CN101854182B (zh) * 2010-05-07 2012-11-21 朱成超 利用噪声来实现无线麦克风接收机分集的方法及分集系统
CN102946583A (zh) * 2012-10-11 2013-02-27 杨志豪 无线智能遥控扩音器系统
US9496968B2 (en) 2013-03-08 2016-11-15 Google Inc. Proximity detection by mobile devices
US9635433B2 (en) 2013-03-08 2017-04-25 Google Inc. Proximity detection by mobile devices
EP2876827A1 (en) 2013-11-22 2015-05-27 Studer Professional Audio GmbH Mixing console, microphone, and microphone adapter
JP6210458B2 (ja) * 2014-07-30 2017-10-11 パナソニックＩｐマネジメント株式会社 故障検知システム及び故障検知方法
US20140363021A1 (en) * 2014-08-26 2014-12-11 Sheng-Jie Wang Collar/headset microphone cable control device
US9225527B1 (en) 2014-08-29 2015-12-29 Coban Technologies, Inc. Hidden plug-in storage drive for data integrity
US9307317B2 (en) 2014-08-29 2016-04-05 Coban Technologies, Inc. Wireless programmable microphone apparatus and system for integrated surveillance system devices
CN104469646A (zh) * 2014-11-08 2015-03-25 周震海 一种用于无线麦克风的状态监控方法及系统
CN105307065B (zh) * 2015-11-27 2018-08-24 恩平市雷蒙电子有限公司 一种红外无线数字音频系统及其方法
CN105549466A (zh) * 2015-12-14 2016-05-04 恩平市亿歌电子有限公司 一种麦克风编号显示装置以及方法
US10165171B2 (en) 2016-01-22 2018-12-25 Coban Technologies, Inc. Systems, apparatuses, and methods for controlling audiovisual apparatuses
US10370102B2 (en) 2016-05-09 2019-08-06 Coban Technologies, Inc. Systems, apparatuses and methods for unmanned aerial vehicle
US10789840B2 (en) 2016-05-09 2020-09-29 Coban Technologies, Inc. Systems, apparatuses and methods for detecting driving behavior and triggering actions based on detected driving behavior
US10152858B2 (en) 2016-05-09 2018-12-11 Coban Technologies, Inc. Systems, apparatuses and methods for triggering actions based on data capture and characterization
CN106454639A (zh) * 2016-08-02 2017-02-22 北海明杰科技有限公司 一种无线耳机用低电压调频电路
CN106454640A (zh) * 2016-08-02 2017-02-22 北海明杰科技有限公司 一种辅助教学用低电压调频电路
US10349259B2 (en) * 2016-09-23 2019-07-09 Apple Inc. Broadcasting a device state in a wireless communication network
CN107071601A (zh) * 2017-05-19 2017-08-18 珠海酷比电子科技有限公司 一种可编程u段无线麦克风系统
CN107343233A (zh) * 2017-09-01 2017-11-10 江西创成微电子有限公司 一种基于遥控器控制的话筒
CN108446093A (zh) * 2018-03-15 2018-08-24 广东小天才科技有限公司 一种基于麦克风设备的信息交互方法、系统及相关设备

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH11505802A (ja) * 1995-05-18 1999-05-25 アラーガン 高眼圧処置剤としてのシクロペンタンヘプタン（エン）酸，２−ヘテロアリールアルケニル誘導体
WO1999025358A1 (en) * 1997-11-19 1999-05-27 Allergan Sales, Inc. Cyclopentane heptan(ene)oic acid, 2-heteroarylalkenyl derivatives as therapeutic agents
WO1999033794A1 (en) * 1997-12-25 1999-07-08 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. φ-CYCLOALKYL-PROSTAGLANDIN E2 DERIVATIVES
JPH11193268A (ja) * 1997-02-04 1999-07-21 Ono Pharmaceut Co Ltd ω−シクロアルキル−プロスタグランジンＥ２誘導体
JP2000506139A (ja) * 1996-02-29 2000-05-23 ビジョン・ファーマシューティカルズ・リミテッド・パートナーシップ 医薬としてのシクロペンタンヘプタン（エン）酸，２―ヘテロアリールアルケニル誘導体
US6248783B1 (en) * 2000-09-20 2001-06-19 Allergan Sales, Inc. Cyclopentane 1-hydroxy alkyl or alkenyl-2-one or 2-hydroxy derivatives as therapeutic agents
WO2003037433A1 (en) * 2001-10-26 2003-05-08 Allergan, Inc. Co-cycloalkyl 17-heteroaryl prostaglandin e2 analogs as ep2-receptor agonists

Family Cites Families (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS61105997A (ja) * 1984-10-30 1986-05-24 Pioneer Electronic Corp 音響装置
US4882773A (en) * 1988-05-05 1989-11-21 Donald A. Streck Audio microphone system with digital output and volume control feedback input
US5003532A (en) * 1989-06-02 1991-03-26 Fujitsu Limited Multi-point conference system
US5072442A (en) 1990-02-28 1991-12-10 Harris Corporation Multiple clock rate teleconferencing network
JPH0568193A (ja) 1991-09-06 1993-03-19 Hitachi Ltd マルチビジヨン用書画提示装置
JPH05183788A (ja) 1991-12-28 1993-07-23 Sony Corp 映像信号記録装置
JPH0568193U (ja) * 1992-02-19 1993-09-10 株式会社オーディオテクニカ ワイヤレスマイクロホン
US5805666A (en) 1995-02-28 1998-09-08 Sony Corporation Method of and apparatus for diagnosing personal communication system
US5832390A (en) * 1996-07-03 1998-11-03 Ericsson, Inc. Untethered microphone and base unit
JPH1070472A (ja) 1996-08-27 1998-03-10 Toyo Commun Equip Co Ltd ワイヤレスマイクシステム
US6038429A (en) * 1996-10-07 2000-03-14 Cobra Electronics Corporation Citizen's band radio with improved reception
JP3748638B2 (ja) * 1996-10-15 2006-02-22 大阪瓦斯株式会社 移動体通信を用いる検査システム
US5943649A (en) * 1997-10-29 1999-08-24 International Business Machines Corporation Configuring an audio interface for different microphone types
US6057758A (en) 1998-05-20 2000-05-02 Hewlett-Packard Company Handheld clinical terminal
JP3681543B2 (ja) * 1998-07-09 2005-08-10 松下電器産業株式会社 監視カメラ装置
US6042816A (en) * 1998-08-19 2000-03-28 The Gillette Company Enhanced antiperspirant salts stabilized with calcium and concentrated aqueous solutions of such salts
US6317039B1 (en) 1998-10-19 2001-11-13 John A. Thomason Wireless video audio data remote system
JP2001045116A (ja) 1999-07-26 2001-02-16 Yamato Shokuhin:Kk コードレスマイク機能およびバーコード入力および手入力が可能な曲選択リモートコントローラ機能を有する移動電話端末機とカラオケ再生機能を有する受信機セット
JP4121681B2 (ja) 1999-11-12 2008-07-23 タムラ電子株式会社 ワイヤレスマイクロホン、送信装置および送受信装置
US6246325B1 (en) 1999-11-18 2001-06-12 Agere Systems Guardian Corp. Distributed communications system for reducing equipment down-time
US7257328B2 (en) 1999-12-13 2007-08-14 Finisar Corporation System and method for transmitting data on return path of a cable television system
US20020005894A1 (en) * 2000-04-10 2002-01-17 Foodman Bruce A. Internet based emergency communication system
JP2002009708A (ja) 2000-06-27 2002-01-11 Funai Electric Co Ltd 遊戯機の通信システム及びそれを用いる遊戯機
DE10035824A1 (de) * 2000-07-22 2002-02-14 Sennheiser Electronic System zur Steuerung von mobilen, drahtlos mit einer Zentraleinheit verbundenen Sende- und/oder Empfangsvorrichtungen
JP2002112239A (ja) * 2000-09-29 2002-04-12 Koike Design Collaboration:Kk オンデマンドカメラ中継方法および装置
DE60134706D1 (de) * 2000-10-12 2008-08-21 Ge Med Sys Information Tech Mobiles klinisches Informationssystem
JP2002156985A (ja) 2000-11-21 2002-05-31 Funai Electric Co Ltd 再生システム、記録再生装置、及びワイヤレスマイクロホン
DE10103610A1 (de) * 2001-01-28 2002-08-14 Audioton Kabelwerk Gmbh Freisprecheinrichtung für den Betrieb von Mobiltelefonen in Kraftfahrzeugen
JP2003102074A (ja) * 2001-06-07 2003-04-04 Ito Seisakusho:Kk 遠隔制御ワイヤレスマイクシステム
JP3886775B2 (ja) * 2001-10-31 2007-02-28 松下電器産業株式会社 ワイヤレスマイクシステム
JP3873730B2 (ja) 2001-12-07 2007-01-24 オムロン株式会社 通信装置、通信システム、および通信中継装置
US7202885B2 (en) 2001-12-19 2007-04-10 Nec Corporation Mobile telephone terminal apparatus having television telephone function
JP2003316492A (ja) * 2002-04-22 2003-11-07 Sony Corp メニュー項目等の表示方法、メニュー項目等の表示装置
US7693289B2 (en) * 2002-10-03 2010-04-06 Audio-Technica U.S., Inc. Method and apparatus for remote control of an audio source such as a wireless microphone system
US7054625B2 (en) * 2002-11-29 2006-05-30 Matsushita Electric Industrial Co., Ltd. Wireless communication system, wireless microphone, and wireless microphone control method

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH11505802A (ja) * 1995-05-18 1999-05-25 アラーガン 高眼圧処置剤としてのシクロペンタンヘプタン（エン）酸，２−ヘテロアリールアルケニル誘導体
JP2000506139A (ja) * 1996-02-29 2000-05-23 ビジョン・ファーマシューティカルズ・リミテッド・パートナーシップ 医薬としてのシクロペンタンヘプタン（エン）酸，２―ヘテロアリールアルケニル誘導体
JPH11193268A (ja) * 1997-02-04 1999-07-21 Ono Pharmaceut Co Ltd ω−シクロアルキル−プロスタグランジンＥ２誘導体
WO1999025358A1 (en) * 1997-11-19 1999-05-27 Allergan Sales, Inc. Cyclopentane heptan(ene)oic acid, 2-heteroarylalkenyl derivatives as therapeutic agents
WO1999033794A1 (en) * 1997-12-25 1999-07-08 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. φ-CYCLOALKYL-PROSTAGLANDIN E2 DERIVATIVES
US6248783B1 (en) * 2000-09-20 2001-06-19 Allergan Sales, Inc. Cyclopentane 1-hydroxy alkyl or alkenyl-2-one or 2-hydroxy derivatives as therapeutic agents
WO2003037433A1 (en) * 2001-10-26 2003-05-08 Allergan, Inc. Co-cycloalkyl 17-heteroaryl prostaglandin e2 analogs as ep2-receptor agonists

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2011186004A (ja) * 2010-03-04 2011-09-22 Seiko Epson Corp 電気泳動表示装置

Also Published As

Publication number Publication date
US20070037606A1 (en) 2007-02-15
EP1655990A4 (en) 2009-04-08
WO2005006807A1 (ja) 2005-01-20
CN1846456A (zh) 2006-10-11
JPWO2005006807A1 (ja) 2006-08-31
JP4388930B2 (ja) 2009-12-24
US7894769B2 (en) 2011-02-22
US8086277B2 (en) 2011-12-27
CN1864434B (zh) 2011-09-21
CN1864434A (zh) 2006-11-15
EP1657954A4 (en) 2009-05-27
JPWO2005006806A1 (ja) 2006-09-28
US20070113727A1 (en) 2007-05-24
WO2005006806A1 (ja) 2005-01-20
EP1657954A1 (en) 2006-05-17
CN1846456B (zh) 2011-02-16
EP1655990B1 (en) 2019-03-06
EP1655990A1 (en) 2006-05-10
JP4409512B2 (ja) 2010-02-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2005511607A (ja) ＥＰ２受容体作動剤としてのω−シクロアルキル１７−ヘテロアリールプロスタグランジンＥ２類似体
US6710072B2 (en) Ω-cycloalkyl 17-heteroaryl prostaglandin E2 analogs as EP2-receptor agonists
JP4226650B2 (ja) 医薬としてのシクロペンタンヘプタン（エン）酸，２―ヘテロアリールアルケニル誘導体
US6376533B1 (en) Omega-cycloalkyl 17-heteroaryl prostaglandin E2 analogs as EP2-receptor agonists
JP2014122250A (ja) 眼圧降下剤としての８−アザプロスタグランジン類似体
JP2004529166A (ja) 眼内圧降下剤としての３，７または３および７チアまたはオキサプロスタン酸誘導体
JP2007504134A (ja) Ｅｐ４受容体作動剤としてのシクロヘキシルプロスタグランジン類似体
JP4606698B2 (ja) 眼内圧降下剤としてのプロスタン酸誘導体
JP2007512252A (ja) 緑内障および関連疾患を処置するための新規プロスタミド
US6586462B2 (en) ω-Cycloalkyl 17-heteroaryl prostaglandin E2 analogs as EP2-receptor agonists
AU2001297521B2 (en) Co-cycloalkyl 17-heteroaryl prostaglandin E2 analogs as EP2-receptor agonists
JP2005507413A6 (ja) ＥＰ２−受容体作用薬としてのω−シクロアルキル１７−ヘテロアリールプロスタグランジンＥ２類似物
AU2001285196B2 (en) 2-thiocarbamoyloxy and 2-carbamoyloxy derivatives of cyclopentyl-heptan(ene)oic acid as therapeutic agents
JP4520738B2 (ja) 眼圧降下剤としての３、７、または３および７チアまたはオキサプロスタン酸誘導体
JP2004511446A (ja) 医薬としてのシクロペンタン誘導体
US20070219256A1 (en) Cyclopentane heptan(ene)oic acid, 2-thiocarbamoyloxy and 2-carbamoyloxy compounds as therapeutic agents
JP2006526637A (ja) 医薬としての８−アザプロスタグランジンカーボネートおよびチオカーボネート類似体
JP2006526638A (ja) 眼圧降下剤としての３−オキサ−８−アザプロスタグランジン類似体
AU2002363319A1 (en) Omega-cycloalkyl 17-heteroaryl prostaglandin E2 analogs as EP2-receptor agonists

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20051018

RD02 Notification of acceptance of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7422

Effective date: 20080401

RD03 Notification of appointment of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7423

Effective date: 20080401

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821

Effective date: 20080409

RD04 Notification of resignation of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424

Effective date: 20080409

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20090420

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20090422

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20091005