JP2004511446A

JP2004511446A - 医薬としてのシクロペンタン誘導体

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Publication number: JP2004511446A
Application number: JP2002529052A
Authority: JP
Inventors: ロバート・エム・バーク; マーク・ホロボスキー; マリ・エフ・ポスナー
Original assignee: Allergan Inc
Current assignee: Allergan Inc
Priority date: 2000-09-20
Filing date: 2001-05-23
Publication date: 2004-04-15
Also published as: AR029940A1; US6248783B1; AU2001264891A1; EP1318979A1; CA2433157A1; WO2002024639A1; US6307092B1; US6359181B1

Abstract

本発明は、式Ｉで示される新規化合物を提供する。式Ｉ中、
Ｒは、ＨまたはＣＯＲ^３であり；
Ｒ^１は、Ｈ、Ｒ^２、フェニル、またはＣＯＲ^３であり、Ｒ^２は、Ｃ_１〜Ｃ_５低級アルキルであり、Ｒ^３は、Ｒ^２またはフェニルであり；
Ｚは、ＣＨ_２またはＯであり；
Ｙは、ＯＨ、ＯＣＯＲ^３、または＝Ｏであり；
ｘは、０または１であり；
Ｘは、Ｃ_１〜Ｃ_５ｎ−アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、フェニル、フラニル、チエニル、またはそれらの置換誘導体であり、該置換基は、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、ハロゲン、ＣＦ_３、ＣＮ、ＮＯ_２、ＮＲ^４ _２、ＣＯ_２Ｒ^４およびＯＲ^４から成る群から選択し得、Ｒ^４は水素またはＣ_１〜Ｃ_５アルキルであり、点線は、二重結合の存在または不存在を表し、波線は、シスまたはトランス結合を表す。
本発明の新規化合物は、上昇した眼圧（高眼圧）および緑内障を処置するのに特に有用である。

Description

【０００１】
（技術分野）
本発明は、医薬としてのシクロペンタン１−ヒドロキシアルキルまたはアルケニル−２−オンまたは２−ヒドロキシ誘導体に関する。そのような化合物は、有効な眼圧降下剤であり、緑内障の処置に特に適当である。
【０００２】
（背景技術）
眼圧降下剤は、多様な高眼圧症状、例えば術後およびレーザートラベクレクトミー後の高眼圧や、緑内障の処置において、並びに術前の補助薬として有用である。
【０００３】
緑内障は、眼圧の上昇により特徴付けられる眼疾患である。緑内障は、その病因により、原発性または続発性として分類されている。例えば、成人の原発性緑内障（先天性緑内障）は、開放隅角緑内障であるか、または急性もしくは慢性の閉塞隅角緑内障であり得る。続発性緑内障は、ブドウ膜炎、眼内腫瘍または拡大した白内障のような既存の眼疾患から生じる。
【０００４】
原発性緑内障の原因は、未だ解明されていない。その眼圧上昇は、房水流出遮断による。慢性開放隅角緑内障においては、前房およびその解剖学的構造は正常に見えるが、房水の排出は妨げられる。急性または慢性の閉塞隅角緑内障においては、前房が浅く、透過角が狭く、虹彩がシュレンム管の入口の小柱網を閉塞し得る。瞳孔の拡張により、虹彩根部が隅角に対して前方に押され、および瞳孔ブロックを起こして、病状を急進し得る。前房隅角の狭い眼は、種々の重篤度の急性閉塞隅角緑内障に患る素因を有する。
【０００５】
続発性緑内障は、後房から前房、次いでシュレンム管への房水の流れのいかなる妨害によっても起こる。前房の炎症性疾患は、膨隆虹彩における完全な虹彩後癒着を起こすことにより房水排出を妨げ得、排液路を滲出物で閉塞し得る。他の通常の原因は、眼内腫瘍、拡大した白内障、網膜中心静脈閉塞、眼の外傷、手術操作および眼内出血である。
【０００６】
すべての種類を考慮すると、緑内障は、４０歳を超えるすべての人の約２％に起こり、視力が急速に損われるまで何年間も無症候性であり得る。手術が指示されない場合、局所用β−アドレナリン受容体拮抗剤が、従来、緑内障処置薬物として選択されている。
【０００７】
ある種のエイコサノイドおよびその誘導体は、眼圧降下活性を有することが報告されており、緑内障処置に使用することが推奨されている。エイコサノイドおよび誘導体は、プロスタグランジンおよびその誘導体のような、多くの生物学的に重要な化合物を包含する。プロスタグランジンは、下記式で示されるプロスタン酸の誘導体であるといえる：
【化４】

【０００８】
プロスタン酸骨格の脂環上の構造および置換基によって、様々な種類のプロスタグランジンが知られている。更なる分類は、側鎖中の不飽和結合数に基づいてなされ、プロスタグランジンの種類の後に数字で示され［例えば、プロスタグランジンＥ_１（ＰＧＥ_１）、プロスタグランジンＥ_２（ＰＧＥ_２）］、また、脂環上の置換基の配置に基づいてもなされ、αまたはβで示される［例えば、プロスタグランジンＦ_２ _α（ＰＧＦ_２ _β）］。
【０００９】
プロスタグランジンはかつて、有効な眼圧上昇剤であると見なされていた；しかし、過去１０年間に蓄積された証拠によると、いくつかのプロスタグランジンは非常に有効な眼圧降下剤であり、緑内障の長期処置に好適であることがわかった（例えば、Ｂｉｔｏ，Ｌ．Ｚ．，Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ　ｗｉｔｈ　Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ，Ｃｏｈｅｎ，Ｍ．Ｍ．編，Ｂｏｃａ　Ｒａｔｏｎ，Ｆｌａ，ＣＲＣ　Ｐｒｅｓｓ　Ｉｎｃ．，１９８５，第２３１〜２５２頁；並びにＢｉｔｏ，Ｌ．Ｚ．，Ａｐｐｌｉｅｄ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ　ｉｎ　ｔｈｅ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｏｆ　Ｇｌａｕｃｏｍａｓ，Ｄｒａｎｃｅ，Ｓ．Ｍ．およびＮｅｕｆｅｌｄ，Ａ．Ｈ．編，Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ，Ｇｒｕｎｅ　＆　Ｓｔｒａｔｔｏｎ，１９８４，第４７７〜５０５頁参照）。そのようなプロスタグランジンは、ＰＧＦ_２ _α、ＰＧＦ_１ _α、ＰＧＥ_２、およびそれらの脂溶性エステル（例えば、１−イソプロピルエステルのようなＣ_１−Ｃ_２アルキルエステル）を包含する。
【００１０】
プロスタグランジンによる眼圧降下の詳しいメカニズムは未だわかっていないが、実験結果により、ブドウ膜強膜流出の増加によるものであることが示された［Ｎｉｌｓｓｏｎら，Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．（ｓｕｐｐｌ），２８４（１９８７）］。
【００１１】
ＰＧＦ_２ _αのイソプロピルエステルは、親化合物よりもはるかに大きい降圧活性を有することがわかっている。これは、角膜透過性がより高いことによると考えられる。１９８７年にこの化合物は、「かつて報告されたうちで最も強力な眼圧降下剤」であると文献に記載された［例えば、Ｂｉｔｏ，Ｌ．Ｚ．，Ａｒｃｈ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．，１０５、１０３６（１９８７）、およびＳｉｅｂｏｌｄら，Ｐｒｏｄｒｕｇ　５、３（１９８９）参照］。
【００１２】
プロスタグランジンは顕著な眼内副作用を持たないと考えられるが、眼表面（結膜）充血および異物感は、ヒトの眼に対するそのような化合物（とりわけＰＧＦ_２ _αおよびそのプロドラッグ、例えば１−イソプロピルエステル）の局所適用に伴って起こる。高眼圧を伴う症状（例えば緑内障）の処置におけるプロスタグランジンの臨床的使用可能性は、上記のような副作用の故に非常に制限されている。
【００１３】
Ａｌｌｅｒｇａｎ，Ｉｎｃ．に譲渡された一連の同時係属米国特許出願において、眼圧降下活性が高く、副作用は無い、または実質的に副作用の無いプロスタグランジンエステルが開示されている。同時係属米国特許出願第５９６４３０号（１９９０年１０月１０日出願）は、ある種の１１−アシル−プロスタグランジン、例えば１１−ピバロイル、１１−アセチル、１１−イソブチリル、１１−バレリル、および１１−イソバレリルＰＧＦ_２ _αに関する。同時係属米国特許出願第１７５４７６号（１９９３年１２月２９日出願）には、眼圧降下作用を有する１５−アシルプロスタグランジンが開示されている。同様に、プロスタグランジンの１１，１５−、９，１５−および９，１１−ジエステル、例えば１１，１５−ジピバロイルＰＧＦ_２ _αも、眼圧降下活性を有することが知られている。同時係属米国特許出願第３８５６４５号（１９８９年７月７日出願、米国特許第４９９４２７４号に対応）、第５８４３７０号（１９９０年９月１８日出願、米国特許第５０２８６２４号に対応）、および第５８５２８４号（１９９０年９月１８日出願、米国特許第５０３４４１３号に対応）参照。これらすべての特許出願の開示を、特に引用により本発明の一部とする。
【００１４】
（発明の開示）
本発明は、高眼圧を処置する方法であって、式Ｉ：
【化５】

［式中、
Ｒは、ＨまたはＣＯＲ^３であり；
Ｒ^１は、Ｈ、Ｒ^２、フェニル、またはＣＯＲ^３であり、Ｒ^２は、Ｃ_１〜Ｃ_５低級アルキルであり、Ｒ^３は、Ｒ^２またはフェニルであり；
Ｚは、ＣＨ_２またはＯであり；
Ｙは、ＯＨ、ＯＣＯＲ^３、または＝Ｏであり；
ｘは、０または１であり；
Ｘは、Ｃ_１〜Ｃ_５ｎ−アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、フェニル、フラニル、チエニル、またはそれらの置換誘導体であり、該置換基は、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、ハロゲン、ＣＦ_３、ＣＮ、ＮＯ_２、ＮＲ^４ _２、ＣＯ_２Ｒ^４およびＯＲ^４から成る群から選択し得、Ｒ^４は水素またはＣ_１〜Ｃ_５アルキルであり、点線は、二重結合の存在または不存在を表し、波線は、シスまたはトランス結合を表す。］
で示される化合物を処置有効量で高眼圧の哺乳動物に投与することを含んで成る方法に関する。
【００１５】
本発明は更に、
内容物を計量された形態でディスペンスするのに適当な容器；および
その中に充填された、前記のような眼用溶液
を含んで成る医薬生成物にも関する。
上記式で示され、以下説明され、本発明の方法に用いられる化合物のあるものは新規であり、自明ではない。
【００１６】
図１は、本発明の特定化合物、特に下記実施例１１の化合物の化学合成の概略図である。
図２は、本発明の特定化合物、特に下記実施例２６および２７の化合物の化学合成の概略図である。
図３は、本発明の特定化合物、特に下記実施例４３の化合物の化学合成の概略図である。
図４は、下記実施例４３の化合物の製造に有用な特定中間体の化学合成の概略図である。
図５は、本発明の特定化合物、特に下記実施例６３の化合物の化学合成の概略図である。
図６は、本発明の特定化合物、特に下記実施例７１の化合物の化学合成の概略図である。
図７は、本発明の特定化合物、特に下記実施例７２、７３、７４、７６、７８および８０の化合物の化学合成の概略図である。
図８は、本発明の特定化合物、特に下記の実施例８１および８５の化合物の化学合成の概略図である。
図９は、実施例１０１および１０２の化合物の眼圧降下作用を示す図である。
【００１７】
本発明は、シクロペンタン１−ヒドロキシアルキルまたはアルケニル−２−オンまたは２−ヒドロキシ誘導体の、医薬、例えば眼圧降下剤としての使用に関する。本発明に使用される化合物は、下記の構造式Ｉによって示される：
【化６】

［式中、
Ｒは、ＨまたはＣＯＲ^３であり；
Ｒ^１は、Ｈ、Ｒ^２、フェニル、またはＣＯＲ^３であり、Ｒ^２は、Ｃ_１〜Ｃ_５低級アルキルであり、Ｒ^３は、Ｒ^２またはフェニルであり；
Ｚは、ＣＨ_２またはＯであり；
Ｙは、ＯＨ、ＯＣＯＲ^３、または＝Ｏであり；
ｘは、０または１であり；
Ｘは、Ｃ_１〜Ｃ_５ｎ−アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、フェニル、フラニル、チエニル、またはそれらの置換誘導体であり、該置換基は、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、ハロゲン、ＣＦ_３、ＣＮ、ＮＯ_２、ＮＲ^４ _２、ＣＯ_２Ｒ^４およびＯＲ^４から成る群から選択し得、Ｒ^４は水素またはＣ_１〜Ｃ_５アルキルであり、点線は、二重結合の存在または不存在を表し、波線は、シスまたはトランス結合を表す。］。
【００１８】
本発明の化合物の好ましい群は、下記の構造式ＩＩで示される化合物を包含する：
【化７】

［式中、置換基および記号は、前記に定義した通りである。］。
特に、炭素５と６（Ｃ−５）および炭素１３と１４（Ｃ−１３）の結合上の点線は、単結合または二重結合を表す。Ｃ−５またはＣ−１３において２本の実線が使用されている場合、その二重結合の特定の配置を示す。Ｃ−８、Ｃ−９およびＣ−１１の位置に使用されているハッチングした線は、α配置を表す。Ｃ−１２の位置における三角形は、β配置を示す。
【００１９】
他の好ましい群は、下記式ＩＩＩの化合物を包含する：
【化８】

Ｒは、好ましくは、Ｈである。
Ｒ^１は、好ましくは、ＨまたはＣＨ_３である。
Ｙは、好ましくは、ＯＨまたは＝Ｏである。
Ｘは、好ましくは、ｎ−プロピル、フェニル、ならびにモノおよびジブロモチエニルから成る群から選択する。
前記の式において、置換基および記号は前記に定義した通りである。
【００２０】
前記の本発明化合物は、当分野において既知の方法によるか、または下記の実施例に従って製造しうる。下記の化合物は、特に好ましい本発明化合物の例である：
（Ｚ）−８−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−２−（（Ｓ）−（Ｅ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エニル）−シクロペンチル］−１−ヒドロキシオクタ−６−エン−２−オン；
（Ｚ）−７−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−２−（（Ｓ）−（Ｅ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エニル）−シクロペンチル］−１−ヒドロキシヘプタ−５−エン−２−オン；
（Ｚ）−８−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−［（Ｓ）−（Ｅ）−５−（２，５−ジブロモチオフェン−３−イル）−３−ヒドロキシペンタ−１−エニル］−３，５−ジヒドロキシシクロペンチル｝−１−ヒドロキシオクタ−６−エン−２−オン；
（Ｚ）−８−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−［（Ｓ）−（Ｅ）−５−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−３−ヒドロキシペンタ−１−エニル］−３，５−ジヒドロキシシクロペンチル｝−１−ヒドロキシオクタ−６−エン−２−オン；
（Ｚ）−８−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−２−（（Ｓ）−（Ｅ）−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンタ−１−エニル）シクロペンチル］−１−ヒドロキシオクタ−６−エン−２−オン；
【００２１】
安息香酸（Ｚ）−７−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−［（Ｓ）−（Ｅ）−５−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−３−メトキシペンタ−１−エニル］−３，５−ジヒドロキシシクロペンチル｝−１−ヒドロキシメチルヘプタ−５−エニルエステル；
（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［（Ｓ）−（Ｅ）−５−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−３−メトキシペンタ−１−エニル］−５−（（Ｚ）−７，８−ジヒドロキシオクタ−２−エニル）シクロペンタン−１，３−ジオール；
（Ｚ）−８−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−［（Ｓ）−（Ｅ）−５−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−３−メトキシペンタ−１−エニル］−３，５−ジヒドロキシシクロペンチル｝−１−ヒドロキシオクタ−６−エン−２−オン；
（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［（Ｓ）−（Ｅ）−５−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−３−ヒドロキシペンタ−１−エニル］−５−（（Ｚ）−７，８−ジヒドロキシオクタ−２−エニル）シクロペンタン−１，３−ジオール；
（Ｚ）−８−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−［（Ｒ）−（Ｅ）−５−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−３−ヒドロキシペンタ−１−エニル］−３，５−ジヒドロキシシクロペンチル｝−１−ヒドロキシオクタ−６−エン−２−オン；
【００２２】
安息香酸（Ｚ）−７−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−［（Ｓ）−（Ｅ）−５−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−３−ヒドロキシペンタ−１−エニル］−３，５−ジヒドロキシシクロペンチル｝−１−ヒドロキシメチルヘプタ−５−エニルエステル；
安息香酸（Ｚ）−７−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−［（Ｓ）−（Ｅ）−５−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−３−メトキシペンタ−１−エニル］−３，５−ジヒドロキシシクロペンチル｝−１−ヒドロキシメチルヘプタ−５−エニルエステル；
（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［（Ｓ）−（Ｅ）−５−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−３−メトキシペンタ−１−エニル］−５−（（Ｚ）−７，８−ジヒドロキシオクタ−２−エニル）シクロペンタン−１，３−ジオール；
（Ｚ）−８−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−［（Ｓ）−（Ｅ）−５−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−３−メトキシペンタ−１−エニル］−３，５−ジヒドロキシシクロペンチル｝−１−ヒドロキシオクタ−６−エン−２−オン；
（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［（Ｓ）−（Ｅ）−５−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−３−ヒドロキシペンタ−１−エニル］−５−（（Ｚ）−７，８−ジヒドロキシオクタ−２−エニル）シクロペンタン−１，３−ジオール；
【００２３】
（Ｚ）−８−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−［（Ｒ）−（Ｅ）−５−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−３−ヒドロキシペンタ−１−エニル］−３，５−ジヒドロキシシクロペンチル｝−１−ヒドロキシオクタ−６−エン−２−オン；
安息香酸（Ｚ）−７−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−［（Ｓ）−（Ｅ）−５−（４−クロロ−５−メチルチオフェン−２−イル）−３−ヒドロキシペンタ−１−エニル］−３，５−ジヒドロキシシクロペンチル｝−１−ヒドロキシメチルヘプタ−５−エニルエステル；
（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［（Ｓ）−（Ｅ）−５−（４−クロロ−５−メチルチオフェン−２−イル）−３−メトキシペンタ−１−エニル］−５−（（Ｚ）−７，８−ジヒドロキシオクタ−２−エニル）−シクロペンタン−１，３−ジオール；
（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［（Ｓ）−（Ｅ）−５−（４−クロロ−５−メチルチオフェン−２−イル）−３−ヒドロキシペンタ−１−エニル］−５−（（Ｚ）−７，８−ジヒドロキシオクタ−２−エニル）−シクロペンタン−１，３−ジオール；
（Ｚ）−８−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−［（Ｓ）−（Ｅ）−５−（４−クロロ−５−メチルチオフェン−２−イル）−３−ヒドロキシペンタ−１−エニル］−３，５−ジヒドロキシシクロペンチル｝−１−ヒドロキシオクタ−６−エン−２−オン；
【００２４】
（Ｚ）−８−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−［（Ｒ）−（Ｅ）−５−（４−クロロ−５−メチルチオフェン−２−イル）−３−ヒドロキシペンタ−１−エニル］−３，５−ジヒドロキシシクロペンチル｝−１−ヒドロキシオクタ−６−エン−２−オン；
安息香酸（Ｚ）−７−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−２−［（Ｓ）−（Ｅ）−３−ヒドロキシ−５−（５−メチルチオフェン−２−イル）−ペンタ−１−エニル］−シクロペンチル｝−１−ヒドロキシメチルヘプタ−５−エニルエステル；
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（（Ｚ）−７，８−ジヒドロキシオクタ−２−エニル）−５−［（Ｓ）−（Ｅ）−３−ヒドロキシ−５−（５−メチルチオフェン−２−イル）−ペンタ−１−エニル］−シクロペンタン−１，３−ジオール；
（Ｚ）−８−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−２−［（Ｓ）−（Ｅ）−３−メトキシ−５−（５−メチルチオフェン−２−イル）−ペンタ−１−エニル］−シクロペンチル｝−１−ヒドロキシオクタ−６−エン−２−オン；
（Ｚ）−８−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−２−［（Ｓ）−（Ｅ）−３−ヒドロキシ−５−（５−メチルチオフェン−２−イル）−ペンタ−１−エニル］−シクロペンチル｝−１−ヒドロキシオクタ−６−エン−２−オン；
【００２５】
（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［（Ｓ）−（Ｅ）−５−（５−クロロチオフェン−２−イル）−３−メトキシペンタ−１−エニル］−５−（（Ｚ）−７，８−ジヒドロキシオクタ−２−エニル）−シクロペンタン−１，３−ジオール；
（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［（Ｓ）−（Ｅ）−５−（５−クロロチオフェン−２−イル）−３−ヒドロキシペンタ−１−エニル］−５−（（Ｚ）−７，８−ジヒドロキシオクタ−２−エニル）−シクロペンタン−１，３−ジオール；
（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［（Ｒ）−（Ｅ）−５−（５−クロロチオフェン−２−イル）−３−ヒドロキシペンタ−１−エニル］−５−（（Ｚ）−７，８−ジヒドロキシオクタ−２−エニル）−シクロペンタン−１，３−ジオール；
（Ｚ）−８−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−［（Ｓ）−（Ｅ）−５−（５−クロロチオフェン−２−イル）−３−メトキシペンタ−１−エニル］−３，５−ジヒドロキシシクロペンチル｝−１−ヒドロキシオクタ−６−エン−２−オン；
（Ｚ）−８−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−［（Ｓ）−（Ｅ）−５−（５−クロロチオフェン−２−イル）−３−ヒドロキシペンタ−１−エニル］−３，５−ジヒドロキシシクロペンチル｝−１−ヒドロキシオクタ−６−エン−２−オン；
【００２６】
（Ｚ）−８−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−［（Ｒ）−（Ｅ）−５−（５−クロロチオフェン−２−イル）−３−ヒドロキシペンタ−１−エニル］−３，５−ジヒドロキシシクロペンチル｝−１−ヒドロキシオクタ−６−エン−２−オン；
酢酸（Ｚ）−８−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−［（Ｓ）−（Ｅ）−５−（５−クロロチオフェン−２−イル）−３−ヒドロキシペンタ−１−エニル］−３，５−ジヒドロキシシクロペンチル｝−２−オキソ−オクタ−６−エニルエステル；
酢酸（Ｚ）−８−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−アセトキシ−２−［（Ｓ）−（Ｅ）−５−（５−クロロチオフェン−２−イル）−３−ヒドロキシペンタ−１−エニル］−５−ジヒドロキシシクロペンチル｝−２−オキソ−オクタ−６−エニルエステル。
【００２７】
医薬組成物は、少なくとも１種の本発明化合物または薬学的に許容し得るその酸付加塩の処置有効量を活性成分として、眼科学的に許容し得る通常の薬剤賦形剤と組み合わせることによって、および眼への局所適用に適当な単位用量形態を形成することによって調製し得る。処置有効量は通例、液体製剤中約０．０００１〜５％（ｗ／ｖ）、好ましくは約０．００１〜１．０％（ｗ／ｖ）である。
【００２８】
眼科的な適用のためには、主な賦形剤として生理食塩液を用いて溶液を調製することが好ましい。そのような眼用溶液のｐＨは、適当な緩衝系によって６．５〜７．２に保つことが好ましい。このような製剤は、薬学的に許容し得る通常の保存剤、安定剤および界面活性剤をも含有し得る。
【００２９】
本発明の医薬組成物中に使用し得る好ましい保存剤は、塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール、チメロサール、酢酸フェニル水銀および硝酸フェニル水銀を包含するが、これらに限定されるものではない。好ましい界面活性剤は、例えば、Ｔｗｅｅｎ　８０である。同様に、本発明の眼用製剤中に種々の好ましい賦形剤を使用し得る。このような賦形剤は、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポロキサマー、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースおよび精製水を包含するが、これらに限定されるものではない。
【００３０】
必要に応じて、または好都合に、浸透圧調整剤を添加し得る。浸透圧調整剤は、塩、とりわけ塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトールおよびグリセリンを包含するが、これらに限定されるものではなく、眼科学的に許容し得る他の適当な浸透圧調整剤も使用し得る。
【００３１】
眼科学的に許容し得る製剤が得られるのであれば、ｐＨ調整のためにどのような緩衝剤および手段を用いてもよい。緩衝剤は、酢酸、クエン酸、リン酸およびホウ酸の緩衝剤を包含する。製剤のｐＨを調整するために、必要に応じて酸または塩基を使用し得る。
【００３２】
同様に、本発明において使用するための眼科学的に許容し得る抗酸化剤は、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アセチルシステイン、ブチル化ヒドロキシアニソールおよびブチル化ヒドロキシトルエンを包含するが、それらに限定されるものではない。
【００３３】
本発明の眼用製剤が含有し得る他の佐剤成分はキレート剤である。好ましいキレート剤はエデト酸二ナトリウムであるが、その代わりに、またはそれと組み合わせて他のキレート剤も使用し得る。
【００３４】
上記成分は通例、次のような量で使用する：
【表１】

【００３５】
本発明の活性化合物の実際の用量は、化合物によって、および処置する症状によって異なる。当業者はその知識の範囲内で、適当な用量を選択することができる。
本発明の眼用製剤は、眼への適用を容易にするよう、計量適用に適した形態（例えばドロッパー付き容器）に充填することが好都合である。滴下適用に適した容器は通例、不活性で無毒性の適当なプラスチック材料製であり、溶液を通例約０．５〜１５ｍｌ収容する。
【００３６】
以下の実施例によって本発明を制限することなく更に説明する。実施例は図１〜４の反応式にまとめて示す。実施例および図面において、同じ番号によって化合物を特定する。
【００３７】
実施例１
（Ｚ）− ７ −［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）− ３，５ −ジヒドロキシ− ２ −（（Ｓ）−（Ｅ）− ３ −ヒドロキシオクタ− １ −エニル）シクロペンチル］ヘプタ− ５ −エン酸
塩を１Ｎ　ＨＣｌに溶解し、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ（３ｘ））で３回抽出し、次に、合わした有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥することによって、ＰＧＦ_２ _αをＤｉｎｏｐｒｏｓｔ　Ｔｒｏｍｅｔｈａｍｉｎｅ　ＵＳＰから得た。溶媒の除去後、この方法は、対応する塩６．２４ｇから酸４．９８ｇを生じた。
【００３８】
実施例２
（Ｚ）− ７ −［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）− ３，５ −ジヒドロキシ− ２ −（（Ｓ）−（Ｅ）− ３ −ヒドロキシオクタ− １ −エニル）シクロペンチル］ヘプタ− ５ −エン酸メチルエステル
次に、前記の酸を高真空によって一晩乾燥し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（５０ｍＬ）に溶解した。ヨードメタン（４．００ｇ、２８．１ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（３．８８ｇ、２８．１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２３℃で６時間撹拌した。ＤＭＦを蒸発させ、残渣をＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液とＣＨ_２Ｃｌ_２の間に分配し、分離した。水性相をＣＨ_２Ｃｌ_２（４ｘ）で洗浄し、合わした有機物を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、真空濃縮して標記化合物４．７９ｇを得た。
【００３９】
実施例３
（Ｚ）− ７ −｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）− ３ −（ｔｅｒｔ −ブチルジメチルシラニルオキシ）− ２ −［（Ｓ）−（Ｅ）− ３ −（ｔｅｒｔ −ブチルジメチルシラニルオキシ）オクタ− １ −エニル］− ５ −［（ジメチルエチル）ジメチルシラニルオキシ］シクロペンチル｝ヘプタ− ５ −エン酸メチルエステル
実施例２のトリオール（４．７９ｇ、１３．０２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（７．８ｇ、５２．０８ｍｍｏｌ）、イミダゾール（７．０７ｇ、１０４ｍｍｏｌ）、および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）（１２２ｍｇ）をＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶解し、２３℃で４８時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、冷たい１％ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液で洗浄し、乾燥した（Ｎａ_２ＳＯ_４）。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＦＣＣ）（シリカゲル、５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって分離して、標記エステル８．６３ｇを得た。
【００４０】
実施例４
（Ｚ）− ７ −｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）− ３ −（ｔｅｒｔ −ブチルジメチルシラニルオキシ）− ２ −［（Ｓ）−（Ｅ）− ３ −（ｔｅｒｔ −ブチルジメチルシラニルオキシ）オクタ− １ −エニル］− ５ −［（エチル）ジメチルシラニルオキシ］シクロペンチル｝ヘプタ− ５ −エン酸
実施例３のエステル（５００ｍｇ、０．７０４ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）および水の混合物に、ＬｉＯＨ（Ｈ_２Ｏ中の０．５Ｍ溶液５．６４ｍＬ、２．８２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２３℃で４８時間撹拌した。ＴＨＦを蒸発させ、有機相を希ＨＣｌで酸性化し、次に、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。合わした有機物をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、真空濃縮して、標記の酸０．５１５ｇを得た。
【００４１】
実施例５
（Ｚ）− ７ −｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）− ３ −（ｔｅｒｔ −ブチルジメチルシラニルオキシ）− ２ −［（Ｓ）−（Ｅ）− ３ −（ｔｅｒｔ −ブチルジメチルシラニルオキシ）オクタ− １ −エニル］− ５ −［（ジメチルエチル）ジメチルシラニルオキシ］シクロペンチル｝ヘプタ− ５ −エン酸メトキシメチルアミド
実施例４の酸（０．４８９ｇ、０．７０４ｍｍｏｌ）、ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）およびトリエチルアミン（Ｅｔ_３Ｎ）（２１４ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）を合わし、０℃に冷却した。エチルクロロホルメート（９１．７ｍｇ、０．８４５ｍｍｏｌ）を添加し、更に１５分間撹拌を続けた。Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド（８２．３ｍｇ、０．８４５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃で１時間、２３℃で３時間撹拌した。反応混合物を、５％ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液で洗浄し、乾燥した（Ｎａ_２ＳＯ_４）。ＦＣＣ（シリカゲル、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけて、標記アミド０．４９９ｇを得た。
【００４２】
実施例６
（Ｚ）− ８ −｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）− ３ −（ｔｅｒｔ −ブチルジメチルシラニルオキシ）− ２ −［（Ｓ）−（Ｅ）− ３ −（ｔｅｒｔ −ブチルジメチルシラニルオキシ）オクタ− １ −エニル］− ５ −［（ジメチルエチル）ジメチルシラニルオキシ］シクロペンチル｝オクタ− ６ −エン− ２ −オン
実施例５のＮ，Ｎ−メトキシメチルアミド（１００ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。メチルマグネシウムブロミド（０．１４ｍＬ、Ｅｔ_２Ｏ中３Ｍ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃で２時間撹拌した。次に、ＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液を添加して反応を停止し、反応混合物を２３℃で２０分間撹拌した。Ｅｔ_２Ｏを添加し、混合物を分配した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、真空濃縮した。ＦＣＣ（シリカゲル、５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけて、標記ケトン７５ｍｇを得た。
【００４３】
実施例７
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）− １ −（ｔｅｒｔ −ブチルジメチルシラニルオキシ）− ３ −［（Ｚ）− ７ −（ｔｅｒｔ −ブチルジメチルシラニルオキシ）オクタ− ２，７ −ジエニル］− ２ −［（Ｓ）−（Ｅ）− ３ −（ｔｅｒｔ −ブチルジメチルシラニルオキシ）オクタ− １ −エニル］− ４ −［（ジメチルエチル）ジメチルシラニルオキシ］シクロペンタン
前記ケトン（４２．８ｇ、０．０５９２ｍｍｏｌ）、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３０６ｇ、２．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（０．２３５ｇ、０．８８８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、次に、濃縮し、Ｅｔ_２ＯとＮａＨＣＯ_３飽和水溶液の間に分配した。有機相を分離し、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（２ｘ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、真空濃縮して、標記シリルエノールエーテル４４．２ｍｇを得た。
【００４４】
実施例８
（Ｚ）− １ −ブロモ− ８ −｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）− ３ −（ｔｅｒｔ −ブチルジメチルシラニルオキシ）− ２ −［（Ｓ）−（Ｅ）− ３ −（ｔｅｒｔ −ブチルジメチルシラニルオキシ）オクタ− １ −エニル］− ５ −［（ジメチルエチル）ジメチルシラニルオキシ］シクロペンチル｝オクタ− ６ −エン− ２ −オン
実施例７のシリルエノールエーテル（１１８．２ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ_３（１８．０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）を合わし、０℃に冷却した。Ｎ−ブロモスクシンイミド（２６ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）を添加し、２時間後に第二の当量を添加した。反応混合物を０℃で更に１時間撹拌し、次に、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液とＥｔ_２Ｏの間に分配した。有機相を分離し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、真空濃縮した。ＦＣＣ（シリカゲル、２％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけて、標記ブロミド８３．１ｍｇを得た。
【００４５】
実施例９
酢酸（Ｚ）− ８ −｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）− ３ −（ｔｅｒｔ −ブチルジメチルシラニルオキシ）− ２ −［（Ｓ）−（Ｅ）− ３ −（ｔｅｒｔ −ブチルジメチルシラニルオキシ）オクタ− １ −エニル］− ５ −［（ジメチルエチル）ジメチルシラニルオキシ］シクロペンチル｝− ２ −オキソ−オクタ− ６ −エニルエステル
実施例８のブロミド（７４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＮａＯＡｃ（８２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）と合わし、２３℃で１２時間撹拌した。ＤＭＦを蒸発させ、混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２と水の間に分配した。有機相を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、真空濃縮した。ＦＣＣ（シリカゲル、５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけて、標記酢酸エステル５１ｍｇを得た。
【００４６】
実施例１０
酢酸（Ｚ）− ８ −［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）− ３，５ −ジヒドロキシ− ２ −（（Ｓ）−（Ｅ）− ３ −ヒドロキシオクタ− １ −エニル）シクロペンチル］− ２ −オキソ−オクタ− ６ −エニルエステル
実施例９の酢酸エステル（４６ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）および弗化水素ピリジン（１ｍＬ）を、プラスチックバイアル中で合わし、２０時間撹拌した。反応混合物を、Ｎａ_２ＣＯ_３飽和水溶液で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、真空濃縮した。ＦＣＣ（シリカゲル、１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）にかけて、標記トリオール２１ｍｇを透明無色油状物として得た。
【００４７】
実施例１１
（Ｚ）− ８ −［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）− ３，５ −ジヒドロキシ− ２ −（（Ｓ）−（Ｅ）− ３ −ヒドロキシオクタ− １ −エニル）シクロペンチル］− １ −ヒドロキシオクタ− ６ −エン− ２ −オン
実施例１０の酢酸エステル（２．１ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）、Ｎａ_２ＣＯ_３飽和水溶液およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）を合わし、２３℃で４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、濾過して、標記ケトン０．８ｍｇを得た。
【００４８】
実施例１３
（３ α Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６ α Ｓ）− ５ −ヒドロキシ− ４ −（（Ｓ）−（Ｅ）− ３ −ヒドロキシオクタ− １ −エニル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］フラン− ２ −オン
［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−２−（（Ｓ）−（Ｅ）−３−ヒドロキシオクト−１−エニル）シクロペンチル］酢酸（３．０ｇ、０．０１０ｍｏｌ）、３Ｎ　ＨＣｌ（２７ｍＬ）およびＴＨＦ（５４ｍＬ）を２３℃で１２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、分配した。有機相を分離し、水、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、真空濃縮して、標記ジオール３．０８ｇを得た。
【００４９】
実施例１４
（３ α Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６ α Ｓ）− ５ −（テトラヒドロピラン− ２ −イルオキシ）− ４ −［（Ｓ）−（Ｅ）− ３ −（テトラヒドロピラン− ２ −イルオキシ）オクタ− １ −エニル］ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］フラン− ２ −オン
実施例１３の粗ジオール（３．０８ｇ、０．０１１ｍｏｌ）、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（２．７８ｇ、０．０３３ｍｏｌ）、ＣＨ_２Ｃｌ_２（５４ｍＬ）およびピリジニウムｐ−トルエンスルホネート（ＰＰＴｓ）（０．２８ｇ、０．００１１ｍｏｌ）を合わし、２３℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ　ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液およびブラインで洗浄した。有機部分を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、真空濃縮して、標記ラクトン４．２１ｇを得た。
【００５０】
実施例１５
（３ α Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６ α Ｓ）− ５ −（テトラヒドロピラン− ２ −イルオキシ）− ４ −［（Ｓ）−（Ｅ）− ３ −（テトラヒドロピラン− ２ −イルオキシ）オクタ− １ −エニル］ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］フラン− ２ −オール
ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）中の実施例１４のラクトン（０．５ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を−７８℃に冷却し、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（２．３ｍＬ、ＣＨ_２Ｃｌ_２中１Ｍ、２．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を−７８℃で２時間撹拌し、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）を滴下して反応を停止した。混合物を室温に温め、１Ｎ　ＮａＯＨを添加し、混合物を１時間撹拌した。水性相を分離し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｘ）で抽出した。合わした有機物を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、真空濃縮して、標記アルコール０．４５ｇを得た。
【００５１】
実施例１６
（Ｚ）− ６ −｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）− ５ −ヒドロキシ− ３ −（テトラヒドロピラン− ２ −イルオキシ）− ２ −［（Ｓ）−（Ｅ）− ３ −（テトラヒドロピラン− ２ −イルオキシ）オクタ− １ −エニル］シクロペンチル｝ヘキサ− ４ −エン酸
カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（４８．４ｍＬ、トルエン中の０．５Ｍ溶液）を、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の４−（カルボキシブチル）トリフェニルホスホニウムブロミドの懸濁液に０℃で添加した。１０分後、橙赤色混合物を−７８℃に冷却し、ＴＨＦ（８ｍＬ）中の実施例１５のアルコールを素早く添加した。反応混合物を一晩で２３℃にゆっくり温め、次に、ＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液で反応を停止した。溶媒を蒸発させ、水性相をＥｔＯＡｃ（５ｘ）で抽出した。合わした有機物を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、真空濃縮して、標記の酸を得た。
【００５２】
実施例１７
（Ｚ）− ６ −｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）− ５ −ヒドロキシ− ３ −（テトラヒドロピラン− ２ −イルオキシ）− ２ −［（Ｓ）−（Ｅ）− ３ −（テトラヒドロピラン− ２ −イルオキシ）オクタ− １ −エニル］シクロペンチル｝ヘキサ− ４ −エン酸メチルエステル
実施例１６の酸を、ＤＭＦ（３０ｍＬ）中のヨードメタン（２．０ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（４．４２ｇ、３２ｍｍｏｌ）と合わし、２３℃で１２時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２とＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液の間に分配した。有機部分を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、真空濃縮した。ＦＣＣ（シリカゲル、２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけて、標記エステル（２．６５ｇ）を粘性黄色油状物として得た。
【００５３】
実施例１８
（Ｚ）− ６ −｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）− ３，５ −ビス−（テトラヒドロピラン− ２ −イルオキシ）− ２ −［（Ｓ）−（Ｅ）− ３ −（テトラヒドロピラン− ２ −イルオキシ）オクタ− １ −エニル］シクロペンチル｝ヘキサ− ４ −エン酸メチルエステル
実施例１７のエステルを、実施例１４の方法によって反応させて、標記エステルを得る。
【００５４】
実施例１９
（Ｚ）− ６ −｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）− ３，５ −ビス−（テトラヒドロピラン− ２ −イルオキシ）− ２ −［（Ｓ）−（Ｅ）− ３ −（テトラヒドロピラン− ２ −イルオキシ）オクタ− １ −エニル］シクロペンチル｝ヘキサ− ４ −エン− １ −オール
実施例１８の粗エステル（２．９７ｇ）をＥｔ_２Ｏに溶解し、ＬｉＢＨ_４（２１６ｍｇ、９．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２３℃で１６時間撹拌し、３滴の水、次に、１Ｎ　ＮａＯＨを添加した。混合物を１時間撹拌し、Ｅｔ_２Ｏを蒸発させ、水性相をＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｘ）で抽出した。有機相を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、真空濃縮した。ＦＣＣ（シリカゲル、４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけて、標記アルコール１．７７ｇを得た。
【００５５】
実施例２０
（Ｚ）− ６ −｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）− ３，５ −ビス−（テトラヒドロピラン− ２ −イルオキシ）− ２ −［（Ｓ）−（Ｅ）− ３ −（テトラヒドロピラン− ２ −イルオキシ）オクタ− １ −エニル］シクロペンチル｝ヘキサ− ４ −エナール
ＤＭＳＯ（０．１９ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２．５ｍＬ）中の塩化オキサリル（０．５７ｍＬ、ＣＨ_２Ｃｌ_２中２Ｍ、１．１４ｍｍｏｌ）に−７８℃で添加し、１５分間撹拌した。ＣＨ_２Ｃｌ_２中の実施例１９のアルコール（５４９ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、−７８℃で１５分間撹拌した。Ｅｔ_３Ｎ（０．７７ｇ、７．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２３℃に温めた。混合物を２３℃で１時間撹拌した後、混合物を１％ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液およびブラインで洗浄した。有機部分を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、真空濃縮した。ＦＣＣ（シリカゲル、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけて、標記アルデヒド１９８ｍｇを得た。
【００５６】
実施例２１
（Ｚ）− ７ −｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）− ３，５ −ビス−（テトラヒドロピラン− ２ −イルオキシ）− ２ −［（Ｓ）−（Ｅ）− ３ −（テトラヒドロピラン− ２ −イルオキシ）オクタ− １ −エニル］シクロペンチル｝ヘプタ− ５ −エン− ２ −オール
実施例２０のアルデヒドを、実施例６の方法によって反応させて、標記化合物を得る。
【００５７】
実施例２２
（Ｚ）− ７ −｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）− ３，５ −ビス−（テトラヒドロピラン− ２ −イルオキシ）− ２ −［（Ｓ）−（Ｅ）− ３ −（テトラヒドロピラン− ２ −イルオキシ）オクタ− １ −エニル］シクロペンチル｝ヘプタ− ５ −エン− ２ −オン
実施例２１のアルコールを、実施例２０の方法によって反応させて、標記化合物を得る。
【００５８】
実施例２３
（（Ｚ）− ６ −｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）− ３，５ −ビス−（テトラヒドロピラン− ２ −イルオキシ）− ２ −［（Ｓ）−（Ｅ）− ３ −（テトラヒドロピラン− ２ −イルオキシ）オクタ− １ −エニル］シクロペンチル｝− １ −メチレンヘキサ− ４ −エニルオキシ）− ｔｅｒｔ −ブチルジメチルシラン
実施例２２のケトンを、実施例７の方法によって反応させて、標記化合物を得る。
【００５９】
実施例２４
（Ｚ）− ７ −｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）− ３，５ −ビス−（テトラヒドロピラン− ２ −イルオキシ）− ２ −［（Ｓ）−（Ｅ）− ３ −（テトラヒドロピラン− ２ −イルオキシ）オクタ− １ −エニル］シクロペンチル｝− １ −ブロモヘプタ− ５ −エン− ２ −オン
実施例２３のシリルエノーエーテルを、実施例８の方法によって反応させて、標記化合物を得る。
【００６０】
実施例２５
酢酸（Ｚ）− ７ −｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）− ３，５ −ビス−（テトラヒドロピラン− ２ −イルオキシ）− ２ −［（Ｓ）−（Ｅ）− ３ −（テトラヒドロピラン− ２ −イルオキシ）オクタ− １ −エニル］シクロペンチル｝− ２ −オキソヘプタ− ５ −エニルエステル
実施例２４の臭化物を、実施例９の方法によって反応させて、標記化合物を得る。
【００６１】
実施例２６
酢酸（Ｚ）− ７ −［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）− ３，５ −ジヒドロキシ− ２ −（（Ｓ）−（Ｅ）− ３ −ヒドロキシオクタ− １ −エニル）シクロペンチル］− ２ −オキソヘプタ− ５ −エニルエステル
ＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）中の、実施例２５の酢酸エステル（３６ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）およびＰＰＴｓ（２ｍｇ）の溶液を、４５℃で４時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を真空除去した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ　ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液およびブラインで洗浄した。有機部分を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空濃縮した。ＦＣＣ（シリカゲル、５０％〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけて、標記化合物１８ｍｇを得た。
【００６２】
実施例２７
（Ｚ）− ７ −［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）− ３，５ −ジヒドロキシ− ２ −（（Ｓ）−（Ｅ）− ３ −ヒドロキシオクタ− １ −エニル）シクロペンチル］− １ −ヒドロキシヘプタ− ５ −エン− ２ −オン
実施例２６の酢酸エステルを、実施例１１の方法によって反応させて、標記化合物を得る。
【００６３】
実施例２９
（Ｚ）− ７ −［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）− ２ −（ｔｅｒｔ −ブチルジメチルシラニルオキシメチル）− ３，５ −ビス−（テトラヒドロピラン− ２ −イルオキシ）シクロペンチル］ヘプタ− ５ −エン酸
ＴＨＦ中で撹拌されている（Ｚ）−７−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）−３，５−ビス−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）シクロペンチル］ヘプタ−５−エン酸メチルエステル（１．５ｇ、２．７１ｍｍｏｌ）に、ＬｉＯＨ（４ｍＬ、Ｈ_２Ｏ中１Ｍ、４．０ｍｍｏｌ）を添加し、２３℃で１２時間撹拌した。ＴＨＦを蒸発させ、混合物を冷たい１％ＨＣｌで酸性化し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｘ）で抽出した。合わした有機物をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、真空濃縮した。ＦＣＣ（シリカゲル、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけて、標記の酸１．２３ｇを得た。
【００６４】
実施例３０
（Ｚ）− ７ −［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）− ２ −（ｔｅｒｔ −ブチルジメチルシラニルオキシメチル）− ３，５ −ビス−（テトラヒドロピラン− ２ −イルオキシ）シクロペンチル］ヘプタ− ５ −エン酸メトキシメチルアミド
実施例２９の酸を、実施例５の方法によって反応させて、標記化合物を得る。
【００６５】
実施例３１
（Ｚ）− ８ −［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）− ２ −（ｔｅｒｔ −ブチルジメチルシラニルオキシメチル）− ３，５ −ビス−（テトラヒドロピラン− ２ −イルオキシ）シクロペンチル］オクタ− ６ −エン− ２ −オン
実施例３０のアミドを、実施例６の方法によって反応させて、標記化合物を得る。
【００６６】
実施例３２
（Ｚ）− ８ −［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）− ２ −（ｔｅｒｔ −ブチルジメチルシラニルオキシメチル）− ３，５ −ビス−（テトラヒドロピラン− ２ −イルオキシ）シクロペンチル］− １ −ヒドロキシオクタ− ６ −エン− ２ −オン
−７８℃に冷却したＴＨＦ（５０ｍＬ）中の実施例３１のケトン（１．０ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）に、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（２．６４ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）を添加した。混合物を−７８℃で１５分間撹拌し、次に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｒａｃ−カンファースルホニルオキサジリジン（１．２１ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）を素早く添加した。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、ＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液で反応を停止した。混合物を２３℃に温め、ＴＨＦを蒸発によって除去し、Ｅｔ_２Ｏを添加した。イミンおよびオキサジリジン副生物を濾過によって除去し、濾液を真空濃縮した。このＥｔ_２Ｏ添加／濾過工程を３回繰り返して、大部分の残留イミンおよびオキサジリジン副生物を除去した。ＦＣＣ（シリカゲル、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけて、標記ヒドロキシケトン０．４８ｇを得た。
【００６７】
実施例３３
（Ｚ）− ８ −［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）− ２ −（ｔｅｒｔ −ブチルジメチルシラニルオキシメチル）− ３，５ −ビス−（テトラヒドロピラン− ２ −イルオキシ）シクロペンチル］− １ −（テトラヒドロピラン− ２ −イルオキシ）オクタ− ６ −エン− ２ −オン
実施例３２のアルコール（４８０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１０４ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）およびＰＰＴｓ（２ｍｇ）を合わし、２３℃で一晩撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。ＦＣＣ（シリカゲル、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけて、標記ケトン３７４ｍｇを得た。
【００６８】
実施例３４
（Ｚ）− ８ −［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）− ２ −（ｔｅｒｔ −ブチルジメチルシラニルオキシメチル）− ３，５ −ビス−（テトラヒドロピラン− ２ −イルオキシ）シクロペンチル］− １ −（テトラヒドロピラン− ２ −イルオキシ）オクタ− ６ −エン− ２ −オール
エタノール（ＥｔＯＨ）（５ｍＬ）に溶解した実施例３３のケトン（３７４ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）に、ＮａＢＨ_４（６７ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２３℃で１時間撹拌した。ＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液を添加して反応を停止し、この混合物をさらに２０分間撹拌した。ＥｔＯＨを蒸発させ、混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｘ）で抽出した。合わした有機物をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、真空濃縮した。ＦＣＣ（シリカゲル、１０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけて、標記アルコール３２０ｍｇを得た。
【００６９】
実施例３５
安息香酸（Ｚ）− ７ −［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）− ２ −（ｔｅｒｔ −ブチルジメチルシラニルオキシメチル）− ３，５ −ビス−（テトラヒドロピラン− ２ −イルオキシ）シクロペンチル］− １ −（テトラヒドロピラン− ２ −イルオキシメチル）ヘプタ− ５ −エニルエステル
実施例３４のアルコール（３２０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）中のピリジン（１９８ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）と合わした。この混合物に、塩化ベンゾイル（ＢｚＣｌ）（１４１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を一晩にわたって室温に温めた。反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液、ＣｕＳＯ_４飽和水溶液およびブラインで洗浄した。ＦＣＣ（シリカゲル、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけて、安息香酸（ＢｚＯＨ）で夾雑された目的とする安息香酸エステルを得た。
【００７０】
実施例３６
安息香酸（Ｚ）− ７ −［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）− ２ −ヒドロキシメチル− ３，５ −ビス−（テトラヒドロピラン− ２ −イルオキシ）シクロペンチル］− １ −（テトラヒドロピラン− ２ −イルオキシメチル）ヘプタ− ５ −エニルエステル
ＴＨＦ（４ｍＬ）中の実施例３５の安息香酸エステルに、弗化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）（１ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）を添加し、反応混合物を２３℃で一晩撹拌した。次に、ＴＨＦを蒸発させ、混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２と１０％ＨＣｌの間に分配した。有機相を分離し、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、真空濃縮した。粗混合物の^１Ｈ　ＮＭＲ分析は、出発物質の存在を示し、従って、混合物を再びＴＢＡＦで一晩処理した。通常のワークアップ条件によって、ＦＣＣ（シリカゲル、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけて、目的とするアルコール２００ｍｇを無色油状物として得た。
【００７１】
実施例３７
安息香酸（Ｚ）− ７ −［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）− ２ −ホルミル− ３，５ −ビス−（テトラヒドロピラン− ２ −イルオキシ）シクロペンチル］− １ −（テトラヒドロピラン− ２ −イルオキシメチル）ヘプタ− ５ −エニルエステル
実施例３６のアルコールを、実施例２０の方法によって反応させて、標記化合物を得る。
【００７２】
実施例３８
安息香酸（Ｚ）− ７ −［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）− ２ −［（Ｅ）− ５ −（２，５ −ジブロモチオフェン− ３ −イル）− ３ −オキソペンタ− １ −エニル］− ３，５ −ビス−（テトラヒドロピラン− ２ −イルオキシ）シクロペンチル］− １ −（テトラヒドロピラン − ２ −イルオキシメチル）ヘプタ− ５ −エニルエステル
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の下記実施例４８のホスホン酸エステル（２５０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（２ｍＬ）中のＮａＨ（１１ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の懸濁液に０℃で添加した。１５分後、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の実施例３７のアルデヒド（１８０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、３０分間撹拌し、次に、反応混合物を２３℃に温めた。ＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液で反応を停止し、ＴＨＦを蒸発させた。混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｘ）で抽出し、合わした有機物をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空濃縮した。ＦＣＣ（シリカゲル、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけて、標記ケトン１２０ｍｇを得た。
【００７３】
実施例３９
安息香酸（Ｚ）− ７ −［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）− ２ −［（Ｓ）−（Ｅ）− ５ −（２，５ −ジブロモチオフェン− ３ −イル）− ３ −ヒドロキシペンタ− １ −エニル］− ３，５ −ビス−（テトラヒドロピラン− ２ −イルオキシ）シクロペンチル］− １ −（テトラヒドロピラン− ２ −イルオキシメチル）ヘプタ− ５ −エニルエステル
実施例３８のケトン（１２０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、実施例３４の方法によって反応させて、標記化合物（４０ｍｇ、低Ｒ_ｆ）をそのＣ（１５）エピマー（４０ｍｇ、高Ｒ_ｆ）と一緒に得る。
【００７４】
実施例４０
安息香酸（Ｚ）− ７ −［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）− ２ −［（Ｓ）−（Ｅ）− ５ −（２，５ −ジブロモチオフェン− ３ −イル）− ３ −（テトラヒドロピラン− ２ −イルオキシ）ペンタ− １ −エニル］− ３，５ −ビス−（テトラヒドロピラン− ２ −イルオキシ）シクロペンチル］− １ −（テトラヒドロピラン− ２ −イルオキシメチル）ヘプタ− ５ −エニルエステル
実施例３９のアルコールを、実施例１４または３３の方法によって反応させて、標記化合物を得る。
【００７５】
実施例４１
（Ｚ）− ８ −［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）− ２ −［（Ｓ）−（Ｅ）− ５ −（２，５ −ジブロモチオフェン− ３ −イル）− ３ −（テトラヒドロピラン− ２ −イルオキシ）ペンタ− １ −エニル］− ３，５ −ビス−（テトラヒドロピラン− ２ −イルオキシ）シクロペンチル］− １ −（テトラヒドロピラン− ２ −イルオキシ）オクタ− ６ −エン− ２ −オール
実施例４０の安息香酸エステル（４２ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、Ｋ_２ＣＯ_３（１４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２３℃で１２時間撹拌し、ＭｅＯＨを真空除去した。混合物をＨ_２ＯとＣＨ_２Ｃｌ_２の間に分配し、分離した。水性相をＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｘ）で抽出し、合わした有機物をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、真空濃縮した。ＦＣＣ（シリカゲル、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけて、標記アルコール２８ｍｇを得た。
【００７６】
実施例４２
（Ｚ）− ８ −［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）− ２ −［（Ｓ）−（Ｅ）− ５ −（２，５ −ジブロモチオフェン− ３ −イル）− ３ −（テトラヒドロピラン− ２ −イルオキシ）ペンタ− １ −エニル］− ３，５ −ビス−（テトラヒドロピラン− ２ −イルオキシ）シクロペンチル］− １ −（テトラヒドロピラン− ２ −イルオキシ）オクタ− ６ −エン− ２ −オン
実施例４１のアルコール（２８ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリンＮ−オキシド（１１ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）および４Å篩（ビーズ）の混合物に、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（１ｍｇ、０．００３１ｍｍｏｌ）を２３℃で添加し、反応混合物を１時間撹拌し、その際、ＴＬＣによって反応の終了を確認した。液体成分を篩からデカンテーションし、真空濃縮した。ＦＣＣ（シリカゲル、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけて、標記ケトン２０ｍｇを得た。
【００７７】
実施例４３
（Ｚ）− ８ −｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）− ２ −［（Ｓ）−（Ｅ）− ５ −（２，５ −ジブロモチオフェン− ３ −イル）− ３ −ヒドロキシペンタ− １ −エニル］− ３，５ −ジヒドロキシシクロペンチル｝− １ −ヒドロキシオクタ− ６ −エン− ２ −オン
実施例４２のケトンを、実施例２６の方法によって反応させて、標記化合物を得る。
【００７８】
実施例４５
（Ｅ）− ３ −（２，５ −ジブロモチオフェン− ３ −イル）アクリル酸メチルエステル
−７８℃に冷却したＴＨＦ（３０ｍＬ）中の２，５−ジブロモチオフェン（１．５ｇ、６．２ｍｍｏｌ）に、リチウムジイソプロピルアミド（６．２ｍＬ、６．２ｍｍｏｌ；ＴＨＦ中１．０Ｍ、６．２ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を５分間撹拌し、ＤＭＦ（１．４ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）を使用して反応を停止した。−７８℃で１５分間撹拌し、水を添加した。ＴＨＦを蒸発させ、Ｅｔ_２Ｏを添加し、有機相を分離し、水、１％ＨＣｌ、水（３ｘ）およびブラインで洗浄した。有機相をシリカプラグに通し、トルエン（２０ｍＬ）を添加した。メチル（トリフェニルホスホナニリデン）アセテート（３．３４ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を２３℃で添加し、混合物を１２時間撹拌した。次に、溶媒を蒸発させ、エーテルを添加し、混合物をシリカプラグに通した。混合物を真空濃縮し、高真空によって一晩乾燥し、標記エノエート５８５ｍｇを黄褐色固形物として得た。
【００７９】
実施例４６
３ −（２，５ −ジブロモチオフェン− ３ −イル）プロピオン酸メチルエステル
実施例４５のエノエートをＴＨＦ（６ｍＬ）に溶解し、アルゴンで１０分間パージした。Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ触媒（３００ｍｇ）を添加し、反応器を真空下に排気し、水素でパージした（このパージ／Ｈ_２（ｇ）導入の手順を２回繰り返した）。反応混合物を一晩撹拌し、ＴＨＦを蒸発させ、ヘキサンを添加し、混合物を、セライトのパッド（下層）およびシリカゲル（上層）の組み合わせによって濾過した。フィルターパッドをＥｔ_２Ｏ／ヘキサンで濯ぎ、濾液を濃縮して、標記エステル３９５ｍｇを得た。
【００８０】
実施例４７
［４ −（２，５ −ジブロモチオフェン− ３ −イル）− ２ −オキソ−ブチル］ホスホン酸ジメチルエステル
ｎ−ＢｕＬｉ（４．５ｍＬ、ヘキサン中１．６Ｍ、７．２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のジメチルメチルホスホネート（１．０４ｇ、８．３７ｍｍｏｌ）の溶液に−７８℃で添加した。３０分後、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の実施例４６のエステル（１．８３ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を−７８℃で１時間、２３℃で１時間撹拌し、次に、ＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液を使用して反応を停止した。ＴＨＦを蒸発させ、混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｘ）で抽出した。合わした有機物をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、真空濃縮した。ＦＣＣ（シリカゲル、５０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけて、標記ホスホン酸エステル１．８３ｇを得た。
【００８１】
実施例４８
（Ｚ）− ７ −［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）− ２ −（ｔｅｒｔ −ブチルジメチルシラニルオキシメチル）− ３，５ −ビス−（テトラヒドロピラン− ２ −イルオキシ）シクロペンチル］ヘプタ− ５ −エン− １ −オール
実施例２８の化合物を、実施例１９の手順によって反応させて、標記化合物を得る。
【００８２】
実施例４９
（Ｚ）− ７ −［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）− ２ −（ｔｅｒｔ −ブチルジメチルシラニルオキシメチル）− ３，５ −ビス−（テトラヒドロピラン− ２ −イルオキシ）シクロペンチル］ヘプタ− ５ −エナール
実施例４８の化合物を、実施例２０の手順によって反応させて、標記化合物を得る。
【００８３】
実施例５０
（Ｚ）− ９ −［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）− ２ −（ｔｅｒｔ −ブチルジメチルシラニルオキシメチル）− ３，５ −ビス−（テトラヒドロピラン− ２ −イルオキシ）シクロペンチル］− ３ −ヒドロキシ− ２ −（テトラヒドロピラン− ２ −イルオキシ）ノナ− ７ −エン酸メチルエステル
ＬＤＡ（シクロヘキサン中の１．５Ｍ溶液、０．３８ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）を、エステルの撹拌溶液（９９ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）に−７８℃で添加した。混合物を１５分間撹拌し、次に、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の実施例４９のアルデヒドを添加し、反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。ＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液を使用して反応を停止し、ＴＨＦを蒸発させた。水性相をＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｘ）で抽出した。合わした有機物をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、真空濃縮した。ＦＣＣ（シリカゲル、１：５　ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけて、目的とするエステル（８１ｍｇ）を得た。
【００８４】
実施例５１
（Ｚ）− ９ −［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）− ２ −（ｔｅｒｔ −ブチルジメチルシラニルオキシメチル）− ３，５ −ビス−（テトラヒドロピラン− ２ −イルオキシ）シクロペンチル］− ３ −オキソ− ２ −（テトラヒドロピラン− ２ −イルオキシ）ノナ− ７ −エン酸メチルエステル
実施例５０の化合物を、実施例４２の手順によって反応させて、標記化合物を得る。
【００８５】
実施例５２
（Ｚ）− ８ −［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）− ２ −（ｔｅｒｔ −ブチルジメチルシラニルオキシメチル）− ３，５ −ビス−（テトラヒドロピラン− ２ −イルオキシ）シクロペンチル］− １ −（テトラヒドロピラン− ２ −イルオキシ）オクタ− ６ −エン− ２ −オン
実施例５１のケトン（６０ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（３ｍＬ）、およびＬｉＯＨ（０．３ｍＬ、Ｈ_２Ｏ中１Ｍ、０．３４ｍｍｏｌ）を合わし、Ｎ_２下に２時間還流した。ＴＨＦを蒸発させ、水性相をＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｘ）で抽出し、合わした有機物をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、真空濃縮した。ＦＣＣ（シリカゲル、１：４　ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけて、目的とするケトン（４７ｍｇ）を得た。
【００８６】
実施例５３
（Ｚ）− ８ −［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）− ２ −（ｔｅｒｔ −ブチルジメチルシラニルオキシメチル）− ３，５ −ビス−（テトラヒドロピラン− ２ −イルオキシ）シクロペンチル］− １ −（テトラヒドロピラン− ２ −イルオキシ）オクタ− ６ −エン− ２ −オール
実施例５２の化合物を、実施例３４の手順によって反応させて、標記化合物を得る。
【００８７】
実施例５４
安息香酸（Ｚ）− ７ −［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）− ２ −（ｔｅｒｔ −ブチルジメチルシラニルオキシメチル）− ３，５ −ビス−（テトラヒドロピラン− ２ −イルオキシ）シクロペンチル］− １ −（テトラヒドロピラン− ２ −イルオキシメチル）ヘプタ− ５ −エニルエステル
実施例５３の化合物を、実施例３５の手順によって反応させて、標記化合物を得る。
【００８８】
実施例５５
安息香酸（Ｚ）− ７ −［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）− ２ −ヒドロキシメチル− ３，５ −ビス−（テトラヒドロピラン− ２ −イルオキシ）シクロペンチル］− １ −（テトラヒドロピラン− ２ −イルオキシメチル）ヘプタ− ５ −エニルエステル
実施例５４の化合物を、実施例３６の手順によって反応させて、標記化合物を得る。
【００８９】
実施例５６
安息香酸（Ｚ）− ７ −［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）− ２ −ホルミル− ３，５ −ビス−（テトラヒドロピラン− ２ −イルオキシ）シクロペンチル］− １ −（テトラヒドロピラン− ２ −イルオキシメチル）ヘプタ− ５ −エニルエステル
実施例５５の化合物を、実施例３７の手順によって反応させて、標記化合物を得る。
【００９０】
実施例５７
安息香酸（Ｚ）− ７ −［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）− ２ −［（Ｅ）− ５ −（５ −ブロモチオフェン− ２ −イル）− ３ −オキソ−ペンタ− １ −エニル］− ３，５ −ビス−（テトラヒドロピラン− ２ −イルオキシ）シクロペンチル］− １ −（テトラヒドロピラン− ２ −イルオキシメチル）ヘプタ− ５ −エニルエステル
実施例５６の化合物を、実施例３８の手順によって反応させて、標記化合物を得る。
【００９１】
実施例５８および５９
安息香酸（Ｚ）− ７ −［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）− ２ −［（Ｓ）−（Ｅ）− ５ −（５ −ブロモチオフェン− ２ −イル）− ３ −ヒドロキシペンタ− １ −エニル］− ３，５ −ビス−（テトラヒドロピラン− ２ −イルオキシ）シクロペンチル］− １ −（テトラヒドロピラン− ２ −イルオキシメチル）ヘプタ− ５ −エニルエステル；
安息香酸（Ｚ）− ７ −［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）− ２ −［（Ｒ）−（Ｅ）− ５ −（５ −ブロモチオフェン− ２ −イル）− ３ −ヒドロキシペンタ− １ −エニル］− ３，５ −ビス−（テトラヒドロピラン− ２ −イルオキシ）シクロペンチル］− １ −（テトラヒドロピラン− ２ −イルオキシメチル）ヘプタ− ５ −エニルエステル；
実施例５７の化合物を、実施例３９の手順によって反応させて、標記化合物を得る。
【００９２】
実施例６０
安息香酸（Ｚ）− ７ −［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）− ２ −［（Ｓ）−（Ｅ）− ５ −（５ −ブロモチオフェン− ２ −イル）− ３ −（テトラヒドロピラン− ２ −イルオキシ）ペンタ− １ −エニル］− ３，５ −ビス−（テトラヒドロピラン− ２ −イルオキシ）シクロペンチル］− １ −（テトラヒドロピラン− ２ −イルオキシメチル）ヘプタ− ５ −エニルエステル
実施例５８の化合物を、実施例１４の手順によって反応させて、標記化合物を得る。
【００９３】
実施例６１
（Ｚ）− ８ −［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）− ２ −［（Ｓ）−（Ｅ）− ５ −（５ −ブロモチオフェン− ２ −イル）− ３ −（テトラヒドロピラン− ２ −イルオキシ）ペンタ− １ −エニル］− ３，５ −ビス−（テトラヒドロピラン− ２ −イルオキシ）シクロペンチル］− １ −（テトラヒドロピラン− ２ −イルオキシ）オクタ− ６ −エン− ２ −オール
実施例６０の化合物を、実施例４１の手順によって反応させて、標記化合物を得る。
【００９４】
実施例６２
（Ｚ）− ８ −［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）− ２ −［（Ｓ）−（Ｅ）− ５ −（５ −ブロモチオフェン− ２ −イル）− ３ −（テトラヒドロピラン− ２ −イルオキシ）ペンタ− １ −エニル］− ３，５ −ビス−（テトラヒドロピラン− ２ −イルオキシ）シクロペンチル］− １ −（テトラヒドロピラン− ２ −イルオキシ）オクタ− ６ −エン− ２ −オン
実施例６１の化合物を、実施例４３の手順によって反応させて、標記化合物を得る。
【００９５】
実施例６３
（Ｚ）− ８ −｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）− ２ −［（Ｓ）−（Ｅ）− ５ −（５ −ブロモチオフェン− ２ −イル）− ３ −ヒドロキシペンタ− １ −エニル］− ３，５ −ジヒドロキシシクロペンチル｝− １ −ヒドロキシオクタ− ６ −エン− ２ −オン
実施例６２の化合物を、実施例４３の手順によって反応させて、標記化合物を得る。
【００９６】
実施例６４
（Ｚ）− ７ −［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）− ３，５ −ジヒドロキシ− ２ −（（Ｓ）−（Ｅ）− ３ −ヒドロキシ− ５ −フェニルペンタ− １ −エニル）シクロペンチル］ヘプタ− ５ −エン酸メチルエステル
【００９７】
実施例６５
（Ｚ）− ７ −［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）− ２ −［（Ｓ）−（Ｅ）− ５ −フェニル− ３ −（テトラヒドロピラン− ２ −イルオキシ）ペンタ− １ −エニル］− ３，５ −ビス−（テトラヒドロピラン− ２ −イルオキシ）シクロペンチル］ヘプタ− ５ −エン酸メチルエステル
実施例６４の化合物を、実施例１８の手順によって反応させて、標記化合物を得る。
【００９８】
実施例６６
（Ｚ）− ７ −［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）− ２ −［（Ｓ）−（Ｅ）− ５ −フェニル− ３ −（テトラヒドロピラン− ２ −イルオキシ）ペンタ− １ −エニル］− ３，５ −ビス−（テトラヒドロピラン− ２ −イルオキシ）シクロペンチル］ヘプタ− ５ −エン− １ −オール
実施例６５の化合物を、実施例１９の手順によって反応させて、標記化合物を得る。
【００９９】
実施例６７
（Ｚ）− ７ −［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）− ２ −［（Ｓ）−（Ｅ）− ５ −フェニル− ３ −（テトラヒドロピラン− ２ −イルオキシ）ペンタ− １ −エニル］− ３，５ −ビス−（テトラヒドロピラン− ２ −イルオキシ）シクロペンチル］ヘプタ− ５ −エナール
実施例６６の化合物を、実施例４２の手順によって反応させて、標記化合物を得る。
【０１００】
実施例６８
（Ｚ）− ３ −ヒドロキシ− ９ −［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）− ２ −［（Ｓ）−（Ｅ）− ５ −フェニル− ３ −（テトラヒドロピラン− ２ −イルオキシ）ペンタ− １ −エニル］− ３，５ −ビス−（テトラヒドロピラン− ２ −イルオキシ）シクロペンチル］− ２ −（テトラヒドロピラン− ２ −イルオキシ）ノナ− ７ −エン酸メチルエステル
実施例６７の化合物を、実施例５０の手順によって反応させて、標記化合物を得る。
【０１０１】
実施例６９
（Ｚ）− ３ −オキソ− ９ −［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）− ２ −［（Ｓ）−（Ｅ）− ５ −フェニル− ３ −（テトラヒドロピラン− ２ −イルオキシ）ペンタ− １ −エニル］− ３，５ −ビス−（テトラヒドロピラン− ２ −イルオキシ）シクロペンチル］− ２ −（テトラヒドロピラン− ２ −イルオキシ）ノナ− ７ −エン酸メチルエステル
実施例６８の化合物を、実施例４２の手順によって反応させて、標記化合物を得る。
【０１０２】
実施例７０
（Ｚ）− ８ −［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）− ２ −［（Ｓ）−（Ｅ）− ５ −フェニル− ３ −（テトラヒドロピラン− ２ −イルオキシ）ペンタ− １ −エニル］− ３，５ −ビス−（テトラヒドロピラン− ２ −イルオキシ）シクロペンチル］− １ −（テトラヒドロピラン− ２ −イルオキシ）オクタ− ６ −エン− ２ −オン
実施例６９の化合物を、実施例２９の手順によって反応させて、標記化合物を得る。
【０１０３】
実施例７１
（Ｚ）− ８ −［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）− ３，５ −ジヒドロキシ− ２ −（（Ｓ）−（Ｅ）− ３ −ヒドロキシ− ５ −フェニルペンタ− １ −エニル）シクロペンチル］− １ −ヒドロキシオクタ− ６ −エン− ２ −オン
実施例７０の化合物を、実施例２６の手順によって反応させて、標記化合物を得る。
【０１０４】
実施例７２
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）− ４ −（（Ｚ）− ７，８ −ジヒドロキシオクタ− ２ −エニル）− ５ −（（Ｓ）−（Ｅ）− ３ −ヒドロキシオクタ− １ −エニル）シクロペンタン− １，３ −ジオール
実施例１１の化合物を、実施例１９の手順によって反応させて、標記化合物を得る。
【０１０５】
実施例７３
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）− ４ −（（Ｚ）− ６，７ −ジヒドロキシヘプタ− ２ −エニル）− ５ −（（Ｓ）−（Ｅ）− ３ −ヒドロキシオクタ− １ −エニル）シクロペンタン− １，３ −ジオール
実施例２７の化合物を、実施例１９の手順によって反応させて、標記化合物を得る。
【０１０６】
実施例７４
安息香酸（Ｚ）− ７ −｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）− ２ −（（Ｓ）−（Ｅ）− ５ −（５ −ブロモチオフェン− ２ −イル）− ３ −ヒドロキシペンタ− １ −エニル］− ３，５ −ジヒドロキシシクロペンチル｝− １ −ヒドロキシメチルヘプタ− ５ −エニルエステル
実施例５８の化合物を、実施例２６の手順によって反応させて、標記化合物を得る。
【０１０７】
実施例７５
安息香酸（Ｚ）− ７ −［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）− ２ −［（Ｓ）−（Ｅ）− ５ −（５ −ブロモチオフェン− ２ −イル）− ３ −メトキシペンタ− １ −エニル］− ３，５ −ビス−（テトラヒドロピラン− ２ −イルオキシ）シクロペンチル］− １ −（テトラヒドロピラン− ２ −イルオキシメチル）ヘプタ− ５ −エニルエステル
水素化ナトリウム（１０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、油中６０％の分散液）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のアルコール５８（１１０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。２０分後、ヨードメタン（２４．３μＬ、０．３９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温に温めた。４時間後、混合物を、ＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液に注ぎ、混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わした有機物を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。ＦＣＣ（１：０、３：１、２：１　ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）にかけて、標記化合物７０ｍｇを得た。
【０１０８】
実施例７６
安息香酸（Ｚ）− ７ −｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）− ２ −［（Ｓ）−（Ｅ）− ５ −（５ −ブロモチオフェン− ２ −イル）− ３ −メトキシペンタ− １ −エニル］− ３，５ −ジヒドロキシシクロペンチル｝− １ −ヒドロキシメチルヘプタ− ５ −エニルエステル
実施例７５の化合物を、実施例２６の手順によって反応させて、標記化合物を得る。
【０１０９】
実施例７７
（Ｚ）− ８ −［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）− ２ −［（Ｓ）−（Ｅ）− ５ −（５ −ブロモチオフェン− ２ −イル）− ３ −メトキシペンタ− １ −エニル］− ３，５ −ビス−（テトラヒドロピラン− ２ −イルオキシ）シクロペンチル］− １ −（テトラヒドロピラン− ２ −イルオキシ）−オクタ− ６ −エン− ２ −オール
実施例７５の化合物を、実施例４１の手順によって反応させて、標記化合物を得る。
【０１１０】
実施例７８
（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）− ４ −［（Ｓ）−（Ｅ）− ５ −（５ −ブロモチオフェン− ２ −イル）− ３ −メトキシペンタ− １ −エニル］− ５ −（（Ｚ）− ７，８ −ジヒドロキシオクタ− ２ −エニル）シクロペンタン− １，３ −ジオール
実施例７７の化合物を、実施例２６の手順によって反応させて、標記化合物を得る。
【０１１１】
実施例７９
（Ｚ）− ８ −［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）− ２ −［（Ｓ）−（Ｅ）− ５ −（５ −ブロモチオフェン− ２ −イル）− ３ −メトキシペンタ− １ −エニル］− ３，５ −ビス−（テトラヒドロピラン− ２ −イルオキシ）シクロペンチル］− １ −（テトラヒドロピラン− ２ −イルオキシ）−オクタ− ６ −エン− ２ −オン
実施例７７の化合物を、実施例４２の手順によって反応させて、標記化合物を得る。
【０１１２】
実施例８０
（Ｚ）− ８ −｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）− ２ −［（Ｓ）−（Ｅ）− ５ −（５ −ブロモチオフェン− ２ −イル）− ３ −メトキシペンタ− １ −エニル］− ３，５ −ジヒドロキシシクロペンチル｝− １ −ヒドロキシオクタ− ６ −エン− ２ −オン
実施例７９の化合物を、実施例２６の手順によって反応させて、標記化合物を得る。
【０１１３】
実施例８１
（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）− ４ −［（Ｓ）−（Ｅ）− ５ −（５ −ブロモチオフェン− ２ −イル）− ３ −ヒドロキシペンタ− １ −エニル］− ５ −（（Ｚ）− ７，８ −ジヒドロキシオクタ− ２ −エニル）シクロペンタン− １，３ −ジオール
実施例６１の化合物を、実施例２６の手順によって反応させて、標記化合物を得る。
【０１１４】
実施例８２
安息香酸（Ｚ）− ７ −［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）− ２ −［（Ｒ）−（Ｅ）− ５ −（５ −ブロモチオフェン− ２ −イル）− ３ −（テトラヒドロピラン− ２ −イルオキシ）ペンタ− １ −エニル］− ３，５ −ビス−（テトラヒドロピラン− ２ −イルオキシ）シクロペンチル］− １ −（テトラヒドロピラン− ２ −イルオキシメチル）ヘプタ− ５ −エニルエステル
実施例５９の化合物を、実施例１４の手順によって反応させて、標記化合物を得る。
【０１１５】
実施例８３
（Ｚ）− ８ −［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）− ２ −［（Ｒ）−（Ｅ）− ５ −（５ −ブロモチオフェン− ２ −イル）− ３ −（テトラヒドロピラン− ２ −イルオキシ）ペンタ− １ −エニル］− ３，５ −ビス−（テトラヒドロピラン− ２ −イルオキシ）シクロペンチル］− １ −（テトラヒドロピラン− ２ −イルオキシ）オクタ− ６ −エン− ２ −オール
実施例８２の化合物を、実施例４１の手順によって反応させて、標記化合物を得る。
【０１１６】
実施例８４
（Ｚ）− ８ −［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）− ２ −［（Ｒ）−（Ｅ）− ５ −（５ −ブロモチオフェン− ２ −イル）− ３ −（テトラヒドロピラン− ２ −イルオキシ）ペンタ− １ −エニル］− ３，５ −ビス−（テトラヒドロピラン− ２ −イルオキシ）シクロペンチル］− １ −（テトラヒドロピラン− ２ −イルオキシ）オクタ− ６ −エン− ２ −オン
実施例８３の化合物を、実施例４２の手順によって反応させて、標記化合物を得る。
【０１１７】
実施例８５
（Ｚ）− ８ −｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）− ２ −［（Ｒ）−（Ｅ）− ５ −（５ −ブロモチオフェン− ２ −イル）− ３ −ヒドロキシペンタ− １ −エニル］− ３，５ −ジヒドロキシシクロペンチル｝− １ −ヒドロキシオクタ− ６ −エン− ２ −オン
実施例８４の化合物を、実施例２６の手順によって反応させて、標記化合物を得る。
【０１１８】
下記実施例の化合物は、前記実施例１〜８５に記載した１つまたはそれ以上の工程によって製造される。
実施例８６
安息香酸（Ｚ）− ７ −｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）− ２ −［（Ｓ）−（Ｅ）− ５ −（４ −クロロ− ５ −メチルチオフェン− ２ −イル）− ３ −ヒドロキシペンタ− １ −エニル］− ３，５ −ジヒドロキシシクロペンチル｝− １ −ヒドロキシメチルヘプタ− ５ −エニルエステル
【０１１９】
実施例８７
（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）− ４ −［（Ｓ）−（Ｅ）− ５ −（４ −クロロ− ５ −メチルチオフェン− ２ −イル）− ３ −メトキシペンタ− １ −エニル］− ５ −（（Ｚ）− ７，８ −ジヒドロキシオクタ− ２ −エニル）シクロペンタン− １，３ −ジオール
実施例８８
（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）− ４ −［（Ｓ）−（Ｅ）− ５ −（４ −クロロ− ５ −メチルチオフェン− ２ −イル）− ３ −ヒドロキシペンタ− １ −エニル］− ５ −（（Ｚ）− ７，８ −ジヒドロキシオクタ− ２ −エニル）シクロペンタン− １，３ −ジオール
【０１２０】
実施例８９
（Ｚ）− ８ −｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）− ２ −［（Ｓ）−（Ｅ）− ５ −（４ −クロロ− ５ −メチルチオフェン− ２ −イル）− ３ −ヒドロキシペンタ− １ −エニル］− ３，５ −ジヒドロキシシクロペンチル｝− １ −ヒドロキシオクタ− ６ −エン− ２ −オン
実施例９０
（Ｚ）− ８ −｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）− ２ −［（Ｒ）−（Ｅ）− ５ −（４ −クロロ− ５ −メチルチオフェン− ２ −イル）− ３ −ヒドロキシペンタ− １ −エニル］− ３，５ −ジヒドロキシシクロペンチル｝− １ −ヒドロキシオクタ− ６ −エン− ２ −オン
【０１２１】
実施例９１
安息香酸（Ｚ）− ７ −｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）− ３，５ −ジヒドロキシ− ２ −［（Ｓ）−（Ｅ）− ３ −ヒドロキシ− ５ −（５ −メチルチオフェン− ２ −イル）ペンタ− １ −エニル］シクロペンチル｝− １ −ヒドロキシメチルヘプタ− ５ −エニルエステル
実施例９２
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）− ４（（Ｚ）− ７，８ −ジヒドロキシオクタ− ２ −エニル）− ５ −［（Ｓ）−（Ｅ）− ３ −ヒドロキシ− ５ −（５ −メチルチオフェン− ２ −イル）ペンタ− １ −エニル］シクロペンタン− １，３ −ジオール
【０１２２】
実施例９３
（Ｚ）− ８ −｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）− ３，５ −ジヒドロキシ− ２ −［（Ｓ）−（Ｅ）− ３ −メトキシ− ５ −（５ −メチルチオフェン− ２ −イル）ペンタ− １ −エニル］シクロペンチル｝− １ −ヒドロキシオクタ− ６ −エン− ２ −オン
実施例９４
（Ｚ）− ８ −｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）− ３，５ −ジヒドロキシ− ２ −［（Ｓ）−（Ｅ）− ３ −ヒドロキシ− ５ −（５ −メチルチオフェン− ２ −イル）ペンタ− １ −エニル］シクロペンチル｝− １ −ヒドロキシオクタ− ６ −エン− ２ −オン
【０１２３】
実施例９５
（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）− ４ −［（Ｓ）−（Ｅ）− ５ −（５ −クロロチオフェン− ２ −イル）− ３ −メトキシペンタ− １ −エニル］− ５ −（（Ｚ）− ７，８ −ジヒドロキシオクタ− ２ −エニル）シクロペンタン− １，３ −ジオール
実施例９６
（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）− ４ −［（Ｓ）−（Ｅ）− ５ −（５ −クロロチオフェン− ２ −イル）− ３ −ヒドロキシペンタ− １ −エニル］− ５ −（（Ｚ）− ７，８ −ジヒドロキシオクタ− ２ −エニル）シクロペンタン− １，３ −ジオール
【０１２４】
実施例９７
（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）− ４ −［（Ｒ）−（Ｅ）− ５ −（５ −クロロチオフェン− ２ −イル）− ３ −ヒドロキシペンタ− １ −エニル］− ５ −（（Ｚ）− ７，８ −ジヒドロキシオクタ− ２ −エニル）シクロペンタン− １，３ −ジオール
実施例９８
（Ｚ）− ８ −｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）− ２ −［（Ｓ）−（Ｅ）− ５ −（５ −クロロチオフェン− ２ −イル）− ３ −メトキシペンタ− １ −エニル］− ３，５ −ジヒドロキシシクロペンチル｝− １ −ヒドロキシオクタ− ６ −エン− ２ −オン
【０１２５】
実施例９９
（Ｚ）− ８ −｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）− ２ −［（Ｓ）−（Ｅ）− ５ −（５ −クロロチオフェン− ２ −イル）− ３ −ヒドロキシペンタ− １ −エニル］− ３，５ −ジヒドロキシシクロペンチル｝− １ −ヒドロキシオクタ− ６ −エン− ２ −オン
実施例１００
（Ｚ）− ８ −｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）− ２ −［（Ｒ）−（Ｅ）− ５ −（５ −クロロチオフェン− ２ −イル）− ３ −ヒドロキシペンタ− １ −エニル］− ３，５ −ジヒドロキシシクロペンチル｝− １ −ヒドロキシオクタ− ６ −エン− ２ −オン
【０１２６】
実施例１０１
酢酸（Ｚ）− ８ −｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）− ２ −［（Ｓ）−（Ｅ）− ５ −（５ −クロロチオフェン− ２ −イル）− ３ −ヒドロキシペンタ− １ −エニル］− ３，５ −ジヒドロキシシクロペンチル｝− ２ −オキソ−オクタ− ６ −エニルエステル
実施例１０２
酢酸（Ｚ）− ８ −｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）− ３ −アセトキシ− ２ −［（Ｓ）−（Ｅ）− ５ −（５ −クロロチオフェン− ２ −イル）− ３ −ヒドロキシペンタ− １ −エニル］− ５ −ヒドロキシシクロペンチル｝− ２ −オキソ−オクタ− ６ −エニルエステル
【０１２７】
以下説明するインビトロアッセイにおいて、上記化合物のいくつかの活性を試験し、その結果を次表に示す。分離した平滑筋標品においてインビトロで活性を測定した。分離したネコ虹彩括約筋の収縮として、ＦＰ活性を測定した。ＦＰ活性は眼圧降下または緑内障処置などと相関する。
【０１２８】
【表２】

【０１２９】
【表３】

【０１３０】
【表４】

【０１３１】
他の適用可能な処置対象は、骨粗鬆症、便秘、腎疾患、性殖器機能障害、脱毛症、糖尿病、癌、および免疫調節の疾患である。
ウサギ頸静脈標品の血管内皮のＦＰ受容体（ＦＰ_ＶＡＳＣと仮称）においても、多くの例が顕著な活性を示す。そのような剤は血管拡張剤であり得るので、高血圧症、および組織血流の悪化する疾患において有効であり得る。そのような病態は、全身性高血圧、アンギナ、卒中、網膜血管疾患、跛行、レイノー病、糖尿病、および肺高血圧症を包含するが、それらに限定されるものではない。
【０１３２】
眼圧に対する本発明化合物の効果も次表に示す。化合物を、０．１％ポリソルベート８０および１０ｍＭトリス塩基を含有する賦形剤中に記載の濃度で製剤化した。イヌの眼表面に２５μｌを投与し、他方の眼には対照として賦形剤を投与した。圧平空気眼圧測定により眼圧を測定した。薬物投与直前および６時間後にイヌの眼圧を測定した。
実施例１０１および１０２の化合物を試験したところ、イヌにおいて顕著な眼圧降下作用を示した。図９参照。
【０１３３】
本発明の化合物は、急性心筋梗塞、血栓症、高血圧症、肺高血圧症、虚血性心疾患、欝血性心不全、および狭心症を包含する種々の病理生理学的疾患の処置にも有用であり得る。そのような場合、血管を拡張することによって症状を軽減するいずれの方法で化合物を投与してもよい。例えば、経口、経皮、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、経皮または口腔内投与を行い得る。
【０１３４】
本発明の化合物は、単独で、または他の既知の血管拡張剤と組み合わせて使用し得る。
本発明の化合物は、適当な基剤（例えば白色ワセリン、鉱油、ワセリンおよびラノリンアルコール）中、活性成分含量約０．１０〜１０％の軟膏に調製し得る。他の適当な基剤は、当業者に自明である。
【０１３５】
本発明の医薬製剤は、更なる前記病理生理学的疾患の処置において投与するために、既知の方法によって、例えば化合物（水に溶解または懸濁する）を従来の方法で溶解または懸濁させることによって調製する。経口的に使用し得る医薬製剤は、ゼラチン製プッシュフィットカプセル、並びにゼラチンおよび可塑剤（例えばグリセロールまたはソルビトール）から成る密封軟カプセルを包含する。プッシュフィットカプセルは、賦形剤（例えばラクトース）、結合剤（例えばデンプン）および／または滑剤（例えばタルクまたはステアリン酸マグネシウム）並びに場合により安定剤と混合し得る、液体形態の活性化合物を含有し得る。軟カプセル中では、活性化合物は適当な液体（例えば緩衝塩溶液）に溶解または懸濁していることが好ましい。更に、安定剤を加え得る。
【０１３６】
本発明の医薬製剤は、例えばゼラチンカプセルまたは他の適当な賦形剤中の液体形態で提供することに加えて、活性化合物の薬学的に使用し得る製剤への調製を促進する適当な佐剤を含有し得る。すなわち、経口的に使用する医薬製剤を得るのに、活性化合物溶液を固体担体に付着させ、場合によりその混合物を粉砕し、顆粒混合物を加工し、適当な助剤を加えて（必要に応じて）、錠剤または糖衣錠コアとすることができる。
【０１３７】
適当な佐剤は、とりわけ、賦形剤、例えば、糖（例えばラクトース、スクロース、マンニトールまたはソルビトール）、セルロース製剤および／またはリン酸カルシウム（例えばリン酸三カルシウムまたはリン酸水素カルシウム）、並びに結合剤、例えばデンプン、ペースト（例えばトウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプンを用いたもの）、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび／またはポリビニルピロリドンである。要すれば、上記デンプン、カルボキシメチルデンプン、架橋ポリビニルピロリドン、寒天またはアルギン酸もしくはその塩（例えばアルギン酸ナトリウム）を、崩壊剤として加えてもよい。流動性調節剤および滑沢剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸もしくはその塩（例えばステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウム）および／またはポリエチレングリコールも包含され得る。糖衣錠コアには、適当なコーティング（要すれば胃液耐性のもの）を施す。この目的のために、高濃度糖溶液を使用し得る。該溶液は場合により、アラビアガム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタン、ラッカー溶液並びに適当な有機溶媒もしくは溶媒混合物を含有し得る。胃液耐性のコーティングを形成するには、適当なセルロース製剤、例えばアセチルセルロースフタレートまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートの溶液を使用する。錠剤または錠剤コーティングに、例えば識別のため、または活性化合物用量組み合わせを指示するために、色素または顔料を加え得る。
【０１３８】
静脈内または非経口投与用の適当な製剤は、活性化合物の水溶液を包含する。更に、油性注射用懸濁液として活性化合物懸濁液を投与してもよい。水性の注射用懸濁液は、懸濁液の粘度を上昇する物質（例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトールおよび／またはデキストランを包含する）を含有し得る。場合により、そのような懸濁液は安定剤をも含有し得る。
【０１３９】
以上の記載は、本発明の実施に使用し得る特定の方法および組成物を詳細に説明したもので、好ましい態様を示すものである。しかし、同様の方法で所望の薬理学的性質を有する他の化合物をも合成し得ること、および開示された化合物は、異なる出発物質から異なる化学反応によっても合成し得ることは、当業者には明らかである。同様に、異なる医薬組成物を調製し、使用して、実質的に同様の結果を得ることもできる。すなわち、以上の説明は詳細であり得るが、本発明の範囲を制限するものと解釈すべきではなく、本発明の範囲は、特許請求の範囲によってのみ制限される。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明の特定化合物、特に実施例１１の化合物の化学合成の概略図である。
【図２】本発明の特定化合物、特に実施例２６および２７の化合物の化学合成の概略図である。
【図３】本発明の特定化合物、特に実施例４３の化合物の化学合成の概略図である。
【図４】実施例４３の化合物の製造に有用な特定中間体の化学合成の概略図である。
【図５】本発明の特定化合物、特に実施例６３の化合物の化学合成の概略図である。
【図６】本発明の特定化合物、特に実施例７１の化合物の化学合成の概略図である。
【図７】本発明の特定化合物、特に実施例７２、７３、７４、７６、７８および８０の化合物の化学合成の概略図である。
【図８】本発明の特定化合物、特に実施例８１および８５の化合物の化学合成の概略図である。
【図９】実施例１０１および１０２の化合物の眼圧降下作用を示す図である。

Claims

式Ｉ：

［式中、
Ｒは、ＨまたはＣＯＲ^３であり；
Ｒ^１は、Ｈ、Ｒ^２、フェニル、またはＣＯＲ^３であり、Ｒ^２は、Ｃ_１〜Ｃ_５低級アルキルであり、Ｒ^３は、Ｒ^２またはフェニルであり；
Ｚは、ＣＨ_２またはＯであり；
Ｙは、ＯＨ、ＯＣＯＲ^３、または＝Ｏであり；
ｘは、０または１であり；
Ｘは、Ｃ_１〜Ｃ_５ｎ−アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、フェニル、フラニル、チエニル、またはそれらの置換誘導体であり、該置換基は、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、ハロゲン、ＣＦ_３、ＣＮ、ＮＯ_２、ＮＲ^４ _２、ＣＯ_２Ｒ^４およびＯＲ^４から成る群から選択し得、Ｒ^４は水素またはＣ_１〜Ｃ_５アルキルであり、点線は、二重結合の存在または不存在を表し、波線は、シスまたはトランス結合を表す。］
で示される新規化合物。
式ＩＩ：

［式中、ハッチングした線はα配置を示し、三角形の線はβ配置を示す。］
で示される請求項１に記載の化合物。
式ＩＩＩ：

で示される請求項２に記載の化合物。
ＹがＯＨである請求項３に記載の化合物。
Ｙが＝Ｏである請求項３に記載の化合物。
ｘが０である請求項３に記載の化合物。
ｘが１である請求項３に記載の化合物。
Ｒ^１は、ＨおよびＣＨ_３から成る群から選択する請求項３に記載の化合物。
ＺがＣＨ_２である請求項３に記載の化合物。
ＺがＯである請求項３に記載の化合物。
Ｘは、ｎ−プロピル、フェニル、ならびにモノおよびジブロモチエニルから成る群から選択する請求項９に記載の化合物。
ＲがＨである請求項１に記載の化合物。
下記化合物から成る群から選択する請求項１に記載の化合物：
（Ｚ）−８−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−２−（（Ｓ）−（Ｅ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エニル）−シクロペンチル］−１−ヒドロキシオクタ−６−エン−２−オン；
（Ｚ）−７−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−２−（（Ｓ）−（Ｅ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エニル）−シクロペンチル］−１−ヒドロキシヘプタ−５−エン−２−オン；
（Ｚ）−８−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−［（Ｓ）−（Ｅ）−５−（２，５−ジブロモチオフェン−３−イル）−３−ヒドロキシペンタ−１−エニル］−３，５−ジヒドロキシシクロペンチル｝−１−ヒドロキシオクタ−６−エン−２−オン；
（Ｚ）−８−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−［（Ｓ）−（Ｅ）−５−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−３−ヒドロキシペンタ−１−エニル］−３，５−ジヒドロキシシクロペンチル｝−１−ヒドロキシオクタ−６−エン−２−オン；
（Ｚ）−８−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−２−（（Ｓ）−（Ｅ）−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンタ−１−エニル）シクロペンチル］−１−ヒドロキシオクタ−６−エン−２−オン；
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（（Ｚ）−７，８−ジヒドロキシオクタ−２−エニル）−５−（（Ｓ）−（Ｅ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エニル）シクロペンタン−１，３−ジオール；
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（（Ｚ）−６，７−ジヒドロキシヘプタ−２−エニル）−５−（（Ｓ）−（Ｅ）−３−ヒドロキシオクタ−１−エニル）シクロペンタン−１，３−ジオール；
安息香酸（Ｚ）−７−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−［（Ｓ）−（Ｅ）−５−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−３−ヒドロキシペンタ−１−エニル］−３，５−ジヒドロキシシクロペンチル｝−１−ヒドロキシメチルヘプタ−５−エニルエステル；
安息香酸（Ｚ）−７−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−［（Ｓ）−（Ｅ）−５−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−３−メトキシペンタ−１−エニル］−３，５−ジヒドロキシシクロペンチル｝−１−ヒドロキシメチルヘプタ−５−エニルエステル；
（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［（Ｓ）−（Ｅ）−５−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−３−メトキシペンタ−１−エニル］−５−（（Ｚ）−７，８−ジヒドロキシオクタ−２−エニル）シクロペンタン−１，３−ジオール；
（Ｚ）−８−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−［（Ｓ）−（Ｅ）−５−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−３−メトキシペンタ−１−エニル］−３，５−ジヒドロキシシクロペンチル｝−１−ヒドロキシオクタ−６−エン−２−オン；
（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［（Ｓ）−（Ｅ）−５−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−３−ヒドロキシペンタ−１−エニル］−５−（（Ｚ）−７，８−ジヒドロキシオクタ−２−エニル）シクロペンタン−１，３−ジオール；
（Ｚ）−８−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−［（Ｒ）−（Ｅ）−５−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−３−ヒドロキシペンタ−１−エニル］−３，５−ジヒドロキシシクロペンチル｝−１−ヒドロキシオクタ−６−エン−２−オン；
安息香酸（Ｚ）−７−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−［（Ｓ）−（Ｅ）−５−（４−クロロ−５−メチルチオフェン−２−イル）−３−ヒドロキシペンタ−１−エニル］−３，５−ジヒドロキシシクロペンチル｝−１−ヒドロキシメチルヘプタ−５−エニルエステル；
（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［（Ｓ）−（Ｅ）−５−（４−クロロ−５−メチルチオフェン−２−イル）−３−メトキシペンタ−１−エニル］−５−（（Ｚ）−７，８−ジヒドロキシオクタ−２−エニル）−シクロペンタン−１，３−ジオール；
（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［（Ｓ）−（Ｅ）−５−（４−クロロ−５−メチルチオフェン−２−イル）−３−ヒドロキシペンタ−１−エニル］−５−（（Ｚ）−７，８−ジヒドロキシオクタ−２−エニル）−シクロペンタン−１，３−ジオール；
（Ｚ）−８−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−［（Ｓ）−（Ｅ）−５−（４−クロロ−５−メチルチオフェン−２−イル）−３−ヒドロキシペンタ−１−エニル］−３，５−ジヒドロキシシクロペンチル｝−１−ヒドロキシオクタ−６−エン−２−オン；
（Ｚ）−８−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−［（Ｒ）−（Ｅ）−５−（４−クロロ−５−メチルチオフェン−２−イル）−３−ヒドロキシペンタ−１−エニル］−３，５−ジヒドロキシシクロペンチル｝−１−ヒドロキシオクタ−６−エン−２−オン；
安息香酸（Ｚ）−７−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−２−［（Ｓ）−（Ｅ）−３−ヒドロキシ−５−（５−メチルチオフェン−２−イル）−ペンタ−１−エニル］−シクロペンチル｝−１−ヒドロキシメチルヘプタ−５−エニルエステル；
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（（Ｚ）−７，８−ジヒドロキシオクタ−２−エニル）−５−［（Ｓ）−（Ｅ）−３−ヒドロキシ−５−（５−メチルチオフェン−２−イル）−ペンタ−１−エニル］−シクロペンタン−１，３−ジオール；
（Ｚ）−８−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−２−［（Ｓ）−（Ｅ）−３−メトキシ−５−（５−メチルチオフェン−２−イル）−ペンタ−１−エニル］−シクロペンチル｝−１−ヒドロキシオクタ−６−エン−２−オン；
（Ｚ）−８−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−２−［（Ｓ）−（Ｅ）−３−ヒドロキシ−５−（５−メチルチオフェン−２−イル）−ペンタ−１−エニル］−シクロペンチル｝−１−ヒドロキシオクタ−６−エン−２−オン；
（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［（Ｓ）−（Ｅ）−５−（５−クロロチオフェン−２−イル）−３−メトキシペンタ−１−エニル］−５−（（Ｚ）−７，８−ジヒドロキシオクタ−２−エニル）−シクロペンタン−１，３−ジオール；
（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［（Ｓ）−（Ｅ）−５−（５−クロロチオフェン−２−イル）−３−ヒドロキシペンタ−１−エニル］−５−（（Ｚ）−７，８−ジヒドロキシオクタ−２−エニル）−シクロペンタン−１，３−ジオール；
（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［（Ｒ）−（Ｅ）−５−（５−クロロチオフェン−２−イル）−３−ヒドロキシペンタ−１−エニル］−５−（（Ｚ）−７，８−ジヒドロキシオクタ−２−エニル）−シクロペンタン−１，３−ジオール；
（Ｚ）−８−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−［（Ｓ）−（Ｅ）−５−（５−クロロチオフェン−２−イル）−３−メトキシペンタ−１−エニル］−３，５−ジヒドロキシシクロペンチル｝−１−ヒドロキシオクタ−６−エン−２−オン；
（Ｚ）−８−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−［（Ｓ）−（Ｅ）−５−（５−クロロチオフェン−２−イル）−３−ヒドロキシペンタ−１−エニル］−３，５−ジヒドロキシシクロペンチル｝−１−ヒドロキシオクタ−６−エン−２−オン；
（Ｚ）−８−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−［（Ｒ）−（Ｅ）−５−（５−クロロチオフェン−２−イル）−３−ヒドロキシペンタ−１−エニル］−３，５−ジヒドロキシシクロペンチル｝−１−ヒドロキシオクタ−６−エン−２−オン；
酢酸（Ｚ）−８−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−［（Ｓ）−（Ｅ）−５−（５−クロロチオフェン−２−イル）−３−ヒドロキシペンタ−１−エニル］−３，５−ジヒドロキシシクロペンチル｝−２−オキソ−オクタ−６−エニルエステル；
酢酸（Ｚ）−８−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−アセトキシ−２−［（Ｓ）−（Ｅ）−５−（５−クロロチオフェン−２−イル）−３−ヒドロキシペンタ−１−エニル］−５−ジヒドロキシシクロペンチル｝−２−オキソ−オクタ−６−エニルエステル。
高眼圧または緑内障を処置する方法であって、請求項１に記載の化合物を処置有効量で、高眼圧または緑内障の動物に投与することを含んで成る方法。
請求項１に記載の化合物の処置有効量を、眼科学的に許容し得る無毒性液体賦形剤と共に含有し、計量適用に適当な容器に充填された眼用溶液。
内容物を計量された形態でディスペンスするのに適当な容器；および、請求項１に記載の化合物を眼科学的に許容し得る無毒性液体賦形剤と共に含有する、上記容器に充填された眼用溶液を含んで成る医薬生成物。
全身性高血圧および肺疾患または胃腸疾患、生殖、生殖能力、失禁、ショック、炎症、免疫調節、骨代謝疾患、腎機能障害、癌および過剰増殖性疾患を処置する方法であって、請求項１に記載の化合物を処置有効量で、前記疾患の１種に罹患した哺乳動物に投与することを含んで成る方法。
高眼圧または緑内障を処置する方法であって、
酢酸（Ｚ）−８−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−［（Ｓ）−（Ｅ）−５−（５−クロロチオフェン−２−イル）−３−ヒドロキシペンタ−１−エニル］−３，５−ジヒドロキシシクロペンチル｝−２−オキソ−オクタ−６−エニルエステル、および
酢酸（Ｚ）−８−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−アセトキシ−２−［（Ｓ）−（Ｅ）−５−（５−クロロチオフェン−２−イル）−３−ヒドロキシペンタ−１−エニル］−５−ヒドロキシシクロペンチル｝−２−オキソ−オクタ−６−エニルエステル
から成る群から選択する化合物を処置有効量で、高眼圧または緑内障の動物に投与することを含んで成る方法。
酢酸（Ｚ）−８−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−［（Ｓ）−（Ｅ）−５−（５−クロロチオフェン−２−イル）−３−ヒドロキシペンタ−１−エニル］−３，５−ジヒドロキシシクロペンチル｝−２−オキソ−オクタ−６−エニルエステル、および
酢酸（Ｚ）−８−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−アセトキシ−２−［（Ｓ）−（Ｅ）−５−（５−クロロチオフェン−２−イル）−３−ヒドロキシペンタ−１−エニル］−５−ヒドロキシシクロペンチル｝−２−オキソ−オクタ−６−エニルエステル
から成る群から選択する請求項１に記載の化合物。