JPH11193268A - ω−シクロアルキル−プロスタグランジンＥ２誘導体 - Google Patents

ω−シクロアルキル−プロスタグランジンＥ２誘導体

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JPH11193268A
JPH11193268A JP10033526A JP3352698A JPH11193268A JP H11193268 A JPH11193268 A JP H11193268A JP 10033526 A JP10033526 A JP 10033526A JP 3352698 A JP3352698 A JP 3352698A JP H11193268 A JPH11193268 A JP H11193268A
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dihydroxy
propano
dienoic acid
oxo
methyl ester
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Kosuke Tani
耕輔 谷
Shuichi Ouchida
修一 大内田
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Ono Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

(57)【要約】 【構成】 式（Ｉ）で示されるω−シクロアルキル−プ
ロスタグランジンＥ2誘導体、その塩、そのプロドラッ
グ及びシクロデキストリン包接化合物（式中、Ｒはカル
ボキシ、ヒドロキシメチル；Ｒ1はオキソ、メチレン、
ハロゲン；Ｒ2はＨ、ＯＨ、アルコキシ；Ｒ3はＨ、アル
キル、アルケニル、アルキニル、(1)〜(5)の基で置換さ
れたアルキル、アルケニル、アルキニル：(1)ハロゲ
ン、(2)アルコキシ、(3)シクロアルキル、(4)フェニ
ル、(5)ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ニトロ又は
トリフルオロメチル基で置換されたフェニル；ｎは０〜
４） 【化１】 【効果】 式（Ｉ）の化合物は、ＥＰ2サブタイプに対
する結合が強く、免疫疾患（自己免疫疾患、臓器移植
等）、喘息、骨形成異常、神経細胞死、肝障害、早産、
流産、緑内障等の網膜神経障害等に対する予防及び／ま
たは治療に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、ω−シクロアルキ
ル−プロスタグランジンＥ2誘導体に関する。さらに詳
しくは、（１）一般式（Ｉ）
【０００２】
【化３１】 （式中、すべての記号は後記と同じ意味を表わす。）で
示されるω−シクロアルキル−プロスタグランジンＥ2
誘導体、それらの非毒性塩、それらのプロドラッグまた
はシクロデキストリン包接化合物に関する。
【０００３】
【従来の技術】プロスタグランジンＥ2（ＰＧＥ2と略記
する。）は、アラキドン酸カスケードの中の代謝産物と
して知られており、その作用は、細胞保護作用、子宮収
縮、発痛作用、消化管の蠕動運動促進、覚醒作用、胃酸
分泌抑制作用、血圧降下作用、利尿作用等を有している
ことが知られている。近年の研究の中で、ＰＧＥ2受容
体には、それぞれ役割の異なったサブタイプが存在する
ことが分かってきた。現時点で知られているサブタイプ
は、大別して４つあり、それぞれ、ＥＰ1、ＥＰ2、ＥＰ
3、ＥＰ4と呼ばれている（Negishi M.et al, J. Lipid
Mediators Cell Signaling, 12, 379-391 (1995)）。
【０００４】本発明者らは、これらの受容体にそれぞれ
特異的に結合する化合物を見出すべく、研究を行なった
結果、本発明化合物がＥＰ2に強く結合することを見出
し、本発明を完成した。一般式（Ｉ）で示される本発明
化合物は、ＥＰ2サブタイプに対する結合が強いため、
免疫疾患（自己免疫疾患、臓器移植など）、喘息、骨形
成異常、神経細胞死、肝障害、早産、流産、緑内障等の
網膜神経障害などに対する予防および／または治療に有
用である。一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のう
ち、その他のサブタイプやそれ以外のアラキドン酸カス
ケード代謝物の受容体（トロンボキサン受容体、プロス
タグランジンＩ2受容体等）に対し、結合が弱いもの
は、他の作用を発現しないため、副作用の少ない薬剤と
なる可能性がある。
【０００５】一方、ＰＧ誘導体の特許出願は数多く知ら
れており、例えば、以下の特許出願が挙げられる。特開
昭54-115351号明細書には、一般式（Ａ）
【化３２】
【０００６】（式中、Ｒ1AおよびＲ2Aは水素であり、Ｒ
3Aは水素、あるいはＲ4Aと一緒になって６の炭素原子を
含むシクロアルキルを形成するような４の炭素原子のメ
チレン鎖であり、あるいはＲ4Aと一緒になって式
【化３３】
【０００７】（基中、ｐＡは０〜１の値を有する整数で
あり、ｑＡは２〜３の値を有する整数であり、そしてそ
のようなビシクロアルケニルの二重結合はｑＡ橋にあ
る。）をもつビシクロアルケニルまたはビシクロアルキ
ル部分であり、Ｒ4AはＲ3Aと一緒になって上で定義した
ようにシクロアルキルまたはビシクロアルキルまたはビ
シクロアルケニルであるか、あるいはＲ5Aと一緒になっ
て４の炭素原子を含むシクロアルキルを形成するような
３の炭素原子のメチレン鎖であり、Ｒ5Aは水素、あるい
はＲ4Aと一緒になって上で定義したようにシクロアルキ
ルを形成し、そしてＲ6Aは水素あるいは８の炭素原子の
直鎖アルキルである。）で示される化合物がプロスタグ
ランジン様活性を有することが記載されている。
【０００８】
【発明の開示】（１）本発明は、一般式（Ｉ）
【化３４】
【０００９】（式中、Ｒはカルボキシ基またはヒドロキ
シメチル基を表わし、Ｒ1はオキソ基、メチレン基また
はハロゲン原子を表わし、Ｒ2は水素原子、水酸基、ま
たはＣ１〜４のアルコキシ基を表わし、Ｒ3は水素原
子、Ｃ１〜８のアルキル基、Ｃ２〜８のアルケニル基、
Ｃ２〜８のアルキニル基、または１〜３個の以下の
（１）〜（５）の基で置換されているＣ１〜８のアルキ
ル基、Ｃ２〜８のアルケニル基またはＣ２〜８のアルキ
ニル基を表わし：（１）ハロゲン原子、（２）Ｃ１〜４
のアルコキシ基、（３）Ｃ３〜７のシクロアルキル基、
（４）フェニル基、または（５）１〜３個のハロゲン原
子、Ｃ１〜４のアルキル基、Ｃ１〜４のアルコキシ基、
ニトロ基またはトリフルオロメチル基で置換されている
フェニル基；ｎは０〜４を表わし、
【００１０】
【化３５】 は一重結合または二重結合を表わし、
【化３６】 は二重結合または三重結合を表わし、
【化３７】 は一重結合、二重結合または三重結合を表わす。ただ
し、（１）５−６位が三重結合を表わすとき、１３−１
４位は三重結合を表わさない。（２）１３−１４位が二
重結合を表わすとき、その二重結合はＥ体、Ｚ体または
ＥＺ体の混合物を表わす。）
【００１１】で示されるω−シクロアルキル−プロスタ
グランジンＥ2誘導体、それらの非毒性塩、それらのプ
ロドラッグまたはシクロデキストリン包接化合物、
（２）それらの製造方法、および（３）それらを有効成
分として含有する薬剤に関する。
【００１２】本発明化合物のプロドラッグとは、 １） 一般式（Ｉ）中のＲが、ＣＯＯＲ10（基中、Ｒ10
はＣ１〜６のアルキル基を表わす。）で表わされる基で
ある一般式（ＩＡ）
【化３８】 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で
示される化合物、
【００１３】２） 一般式（Ｉ）中のＲがＣＯＮＲ12Ｒ
13（基中、Ｒ12およびＲ13は、独立して、水素原子また
はＣ１〜６のアルキル基を表わす。）で表わされる基で
ある一般式（ＩＢ）
【化３９】 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で
示される化合物、および
【００１４】３） 一般式（Ｉ）中、ＲがＣＯＯＲ
10（基中、Ｒ10は前記と同じ意味を表わす。）であり、
Ｒ1がＲ11−ＣＯＯ（基中、Ｒ11はＣ１〜４のアルキル
基、Ｃ１〜４のアルコキシ基、フェニル基、フェニル−
Ｃ１〜４アルキル基、Ｒ14−ＯＯＣ−Ｃ１〜４アルキル
基またはＲ14−ＯＯＣ−Ｃ２〜４アルケニル基（基中、
Ｒ14は水素原子またはＣ１〜４のアルキル基を表わ
す。）を表わし、８−９位が二重結合である。）で表わ
される基である一般式（ＩＣ）
【化４０】 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で
示される化合物を意味する。
【００１５】一般式（Ｉ）および（ＩＣ）中、Ｒ3、Ｒ
11およびＲ14が表わすＣ１〜４のアルキル基とは、メチ
ル、エチル、プロピル、ブチルおよびそれらの異性体基
を意味する。一般式（Ｉ）、（ＩＡ）および（ＩＢ）
中、Ｒ10、Ｒ12およびＲ13が表わすＣ１〜６のアルキル
基とは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチ
ル、ヘキシルおよびそれらの異性体基を意味する。一般
式（Ｉ）中、Ｒ3が表わすＣ１〜８のアルキル基とは、
メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシ
ル、ヘプチル、オクチルおよびそれらの異性体基を意味
する。一般式（ＩＣ）中、Ｒ11中のＣ２〜４のアルケニ
ル基とは、ビニル、プロペニル、ブテニルおよびそれら
の異性体基を意味する。一般式（Ｉ）中、Ｒ3が表わす
Ｃ２〜８のアルケニル基とは、ビニル、プロペニル、ブ
テニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテ
ニルおよびそれらの異性体基を意味する。一般式（Ｉ）
中、Ｒ3が表わすＣ２〜８のアルキニル基とは、エチニ
ル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、
へプチニル、オクチニルおよびそれらの異性体基を意味
する。一般式（Ｉ）および（ＩＣ）中、Ｒ2、Ｒ11、Ｒ3
が表わすＣ１〜４のアルコキシ基とは、メトキシ、エト
キシ、プロポキシ、ブトキシおよびそれらの異性体基を
意味する。一般式（Ｉ）中、Ｒ3が表わすＣ３〜７のシ
クロアルキル基とは、シクロプロピル、シクロブチル、
シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル
基を意味する。一般式（Ｉ）中、Ｒ1およびＲ3中のハロ
ゲン原子とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味
する。
【００１６】本発明において、記号
【化４１】 は、当業者にとって明らかなように、特に断わらない限
り紙面の手前に結合していることを表わし、記号
【化４２】 は、特に断わらない限り紙面の向こう側に結合している
ことを表わし、記号
【化４３】 は、紙面の手前または向こう側に結合しているかあるい
はそれらの混合物であることを表わす。
【００１７】本発明においては、特に指示しない限り異
性体はこれをすべて包含する。例えば、アルキル基、ア
ルケニル基およびアルキニル基には直鎖のもの、分枝鎖
のものが含まれ、アルケニル基中の二重結合は、Ｅ、Ｚ
およびＥＺ混合物であるものを含む。また、分枝鎖のア
ルキル基が存在する場合等の不斉炭素原子の存在により
生ずる異性体（例えば、１６位の高極性立体異性体、低
極性立体異性体、およびこれらの混合物）も含まれる。
【００１８】一般式（Ｉ）で示される本発明化合物中、
好ましい化合物としては、実施例に記載した化合物およ
び以下の表１〜表１４に示す化合物およびそれらのプロ
ドラッグが挙げられる。
【００１９】
【表１】
【００２０】
【表２】
【００２１】
【表３】
【００２２】
【表４】
【００２３】
【表５】
【００２４】
【表６】
【００２５】
【表７】
【００２６】
【表８】
【００２７】
【表９】
【００２８】
【表１０】
【００２９】
【表１１】
【００３０】
【表１２】
【００３１】
【表１３】
【００３２】
【表１４】
【００３３】
【塩】一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、公知の
方法で相当する塩に変換される。塩は毒性のない、水溶
性のものが好ましい。適当な塩として、アルカリ金属
（カリウム、ナトリウム等）の塩、アルカリ土類金属
（カルシウム、マグネシウム等）の塩、アンモニウム
塩、薬学的に許容される有機アミン（テトラメチルアン
モニウム、トリエチルアミン、メチルアミン、ジメチル
アミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、フェ
ネチルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジ
エタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチル
アミン、リジン、アルギニン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカ
ミン等）の塩が挙げられる。
【００３４】
【シクロデキストリン包接化合物】式（Ｉ）で示される
ω−シクロアルキル−プロスタグランジンＥ2誘導体
は、α−、β−あるいはγ−シクロデキストリン、ある
いはこれらの混合物を用いて、特公昭50-3363号、同52-
31404号または同61-42146号明細書記載の方法を用いる
ことによりシクロデキストリン包接化合物に変換するこ
とができる。シクロデキストリン包接化合物に変換する
ことにより、安定性が増大し、また水溶性が大きくなる
ため、薬剤として使用する際、好都合である。
【００３５】
【本発明化合物の製造方法】（１） 一般式（Ｉ）で示
される本発明化合物のうち、Ｒがカルボキシ基である一
般式（Ｉ−１）
【化４４】 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で
示される化合物は、一般式（ＩＡ）
【化４５】 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で
示される化合物を酵素を用いた加水分解反応に付すか、
またはアルカリ性条件下での加水分解反応に付すことに
より製造することができる。
【００３６】酵素を用いた加水分解は公知であり、例え
ば、水と混和しうる有機溶媒（エタノール、ジメチルス
ルフォキシド等）と水の混合溶液中、緩衝液の存在下ま
たは非存在下、エステル分解酵素（エステラーゼ、リパ
ーゼ等）を用いて、０〜５０℃で行なわれる。アルカリ
性条件下での加水分解反応は公知であり、例えば、水と
混和しうる有機溶媒（エタノール、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン等）中、アルカリ（水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム、炭酸カリウム等）の水溶液を用いて、
−１０〜９０℃で行なわれる。
【００３７】２） 一般式（Ｉ）で示される本発明化合
物のうち、Ｒがヒドロキシメチル基である一般式（Ｉ−
２）
【化４６】 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で
示される化合物のうち、Ｒ1がオキソ基である、一般式
（Ｉ−２Ａ）
【化４７】 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で
示される化合物は、一般式（IIＡ）
【化４８】 （式中、Ｒ20は水素原子、酸性条件下で脱離する保護基
で保護された水酸基またはＣ１〜４アルコキシ基を表わ
し、Ｒ40は酸性条件で除去できる水酸基の保護基を表わ
し、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示さ
れる化合物を酸性条件下、脱保護反応に付すことにより
製造することができる。
【００３８】酸性条件で脱離する水酸基の保護基として
は、例えば、ｔ−ブチルジメチルシリル、トリフェニル
メチル、テトラヒドロピラン−２−イル等が挙げられ
る。酸性条件下での加水分解は公知であり、例えば、水
と混和しうる有機溶媒（テトロヒドロフラン、メタノー
ル、エタノール、ジメトキシエタン、アセトニトリルま
たはこれらの混合溶媒等）中、無機酸（例えば、塩酸、
リン酸、フッ化水素酸、フッ化水素−ピリジン等）また
は、有機酸（酢酸、トシル酸、トリクロロ酢酸）を用い
て、０〜５０℃の温度で行なわれる。
【００３９】３） 一般式（Ｉ）で示される本発明化合
物のうち、Ｒがヒドロキシメチル基である一般式（Ｉ−
２）
【化４９】 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で
示される化合物のうち、Ｒ1がメチレン基である一般式
（Ｉ−２Ｂ）
【化５０】 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で
示される化合物は、一般式（ＩＡ−４）
【化５１】 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で
示される化合物を還元反応に付すことにより製造するこ
とができる。
【００４０】還元反応は公知であり、例えば、不活性有
機溶媒（テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ヘキサン、ト
ルエン等）中、ジイソブチルアルミニウムハイドライド
を用いて、−８０〜０℃の温度で行なわれる。
【００４１】４） 一般式（Ｉ）で示される本発明化合
物のうち、Ｒがヒドロキシメチル基である一般式（Ｉ−
２）
【化５２】 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で
示される化合物のうち、Ｒ1がハロゲン原子である一般
式（Ｉ−２Ｃ）
【化５３】 （式中、Ｒ15は、ハロゲン原子を表わし、その他の記号
は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物は、一
般式（ＩＡ−５）
【化５４】 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で
示される化合物を還元反応に付すことにより製造するこ
とができる。還元反応は前記した方法と同様にして行な
われる。
【００４２】５） 一般式（ＩＡ）で示される本発明化
合物のプロドラッグのうち、Ｒ2が水素原子または水酸
基である一般式（ＩＡ−１）
【化５５】 （式中、Ｒ22は、水素原子または水酸基を表わし、その
他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合
物は、一般式（III）
【化５６】 （式中、Ｒ21は、水素原子または酸性条件下で、脱離す
る保護基で保護された水酸基を表わし、その他の記号は
前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物を酸性条
件下の加水分解反応に付すことにより製造することがで
きる。酸性条件下の加水分解反応は、前記した方法によ
り行なうことができる。
【００４３】６） 一般式（ＩＡ）で示される本発明化
合物のプロドラッグのうち、Ｒ2がＣ１〜４のアルコキ
シ基である一般式（ＩＡ−２）
【化５７】 （式中、Ｒ23は、Ｃ１〜４のアルコキシ基を表わし、そ
の他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化
合物は、一般式（ＩＡ−１）においてＲ22が水酸基であ
る化合物、すなわち一般式（ＩＡ−３）
【化５８】 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で
示される化合物をＯ−アルキル化反応に付すことにより
製造することができる。
【００４４】Ｏ−アルキル化反応は公知であり、例え
ば、不活性有機溶媒（ＴＨＦ、ジエチルエーテル等）
中、ジアゾアルカンを用いて、−３０〜４０℃で行なわ
れるか、または不活性有機溶媒中（アセトニトリル等）
中、酸化銀の存在下、ヨウ化アルキルを用いて、０〜４
０℃で行なわれる。
【００４５】７） 一般式（ＩＢ）で示される本発明化
合物のプロドラッグは、一般式（Ｉ−１）
【化５９】 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で
示される化合物と一般式（IV）
【化６０】ＨＮＲ12Ｒ13 （IV） （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で
示される化合物をアミド化反応に付すことにより製造す
ることができる。
【００４６】アミド化反応は公知であり、例えば、不活
性有機溶媒（ＴＨＦ、塩化メチレン、ベンゼン、アセト
ン、アセトニトリルまたはこれらの混合溶媒等）中、三
級アミン（ジメチルアミノピリジン、ピリジン、トリエ
チルアミン等）の存在下または非存在下、縮合剤（１，
３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−
エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カル
ボジイミド（ＥＤＣ）等）を用いて、０〜５０℃で行な
われる。
【００４７】８） 一般式（ＩＣ）で示される本発明化
合物のプロドラッグは、一般式（Ｖ）
【化６１】 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で
示される化合物を酸性条件下での加水分解反応に付すこ
とにより製造することができる。酸性条件下での加水分
解反応は前記した方法により行なうことができる。
【００４８】一般式（IIＡ）で示される化合物は、以下
の反応工程式（Ｊ）に示される工程により製造すること
ができる。一般式（Ｖ）で示される化合物は、以下の反
応工程式（Ｋ）に示される工程により製造することがで
きる。一般式（III）で示される化合物は、Ｒ1およびＲ
21の種類によって以下の６種の化合物に分けることがで
きる。すなわち、
【００４９】１） Ｒ1がオキソ基であり、Ｒ21が酸性
条件下で脱離する保護基で保護された水酸基である一般
式（IIIＡ）
【化６２】 （式中、Ｒ24は、酸性条件下で脱離する保護基で保護さ
れた水酸基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を
表わす。）で示される化合物、
【００５０】２） Ｒ1がメチレン基であり、Ｒ21が酸
性条件下で脱離する保護基で保護された水酸基である一
般式（IIIＢ）
【化６３】 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で
示される化合物、
【００５１】３） Ｒ1がハロゲン原子であり、Ｒ24が
酸性条件下で脱離する保護基で保護された水酸基である
一般式（IIIＣ）
【化６４】 （式中、Ｒ15は、ハロゲン原子を表わし、その他の記号
は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、
【００５２】４） Ｒ1がオキソ基であり、Ｒ21が水素
原子である一般式（IIIＤ）
【化６５】 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で
示される化合物、
【００５３】５） Ｒ1がメチレン基であり、Ｒ21が水
素原子である一般式（IIIＥ）
【化６６】 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で
示される化合物、
【００５４】６） Ｒ1がハロゲン原子であり、Ｒ21が
水素原子である一般式（IIIＦ）
【化６７】 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で
示される化合物。
【００５５】上記の一般式（IIIＢ）で示される化合物
は、一般式（IIIＡ）で示される化合物から次の反応工
程式（Ａ）に従って製造することができる。上記の一般
式（IIIＣ）で示される化合物は、一般式（IIIＡ）で示
される化合物から次の反応工程式（Ｂ）、（Ｃ）または
（Ｄ）に従って製造することができる。上記の一般式
（IIIＤ）で示される化合物は、一般式（IIIＡ）で示さ
れる化合物から次の反応工程式（Ｅ）に従って製造する
ことができる。
【００５６】上記の一般式（IIIＥ）で示される化合物
は、一般式（IIIＤ）で示される化合物から次の反応工
程式（Ａ）と同様の操作により製造することができる。
上記の一般式（IIIＦ）で示される化合物は、一般式（I
IIＤ）で示される化合物を反応工程式（Ｂ）、（Ｃ）ま
たは（Ｄ）と同様の操作により製造することができる。
一般式（IIIＡ）で示される化合物は、反応工程式
（Ｆ）、（Ｇ）または（Ｈ）に従って製造することがで
きる。
【００５７】各反応工程式中の記号は、以下の意味を表
わすか、または前記と同じ意味を表わす。 Ｔｓ：ｐ−トルエンスルホニル基、 Ａｃ：アセチル基、 Ｐｈ：フェニル基、 ＡＩＢＮ：２，２’−アゾビスイソブチロニトリル、 ＤＩＢＡＬ：ジイソブチルアルミニウムハイドライド、 ｔ−Ｂｕ：ｔ−ブチル基、 ｎ−Ｂｕ：ノルマルブチル基、 ｃ−Ｈｅｘ：シクロヘキシル基、 Ｅｔ：エチル基、 ＥＥ：エトキシエチル基、 Ｄ-(-)-ＤＩＰＴ ：Ｄ-(-)-ジイソプロピルタ−タレ−
ト、 Ｌ-(+)-ＤＩＰＴ ：Ｌ-(+)-ジイソプロピルタ−タレ−
ト、 Ｔｉ（ＯｉＰｒ）4：チタニウム（ＩＶ）イソプロポキ
シド、 ＴＢＨＰ：ｔ−ブチルハイドロパ−オキサイド、 Ｃｐ2ＺｒＣｌＨ：ビス（シクロペンタジエニル）ジル
コニウムクロライドハイドライド。
【００５８】
【化６８】
【００５９】
【化６９】
【００６０】
【化７０】
【００６１】
【化７１】
【００６２】
【化７２】
【００６３】
【化７３】
【００６４】
【化７４】
【００６５】
【化７５】
【００６６】
【化７６】
【００６７】
【化７７】
【００６８】
【化７８】
【００６９】
【化７９】
【００７０】
【化８０】
【００７１】
【化８１】
【００７２】前記反応工程式の各反応は公知の方法によ
り行なわれる。前記反応工程式において、出発物質とし
て用いる一般式（VI）、一般式（VIII）、一般式
（Ｘ）、一般式（XIII）、一般式（XI）および一般式(X
VI)で示される化合物はそれ自体公知であるか、あるい
は公知の方法により容易に製造することができる。例え
ば、一般式（VI）で示される化合物のうち、（４ＲＳ）
−５，５−プロパノオクタ−１−イン−４−オールは特
開昭54-115351号明細書に記載された公知化合物であ
る。
【００７３】一般式（VIII）で示される化合物のうち、
（５Ｚ）−７−（（３Ｒ）−３−ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシ−５−オキソシクロペンタ−１−エン）ヘプ
タ−５−エン酸・メチルエステルおよび一般式（Ｘ）で
示される化合物のうち、（４Ｒ）−２−（ジエチルアミ
ノメチル）−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２
−シクロペンテン−１−オンはJ. Org. Chem., 53, 559
0-5592 (1988)に記載された公知化合物である。一般式
（XII）で示される化合物のうち、（４Ｒ）−４−ｔ−
ブチルジメチルシリルオキシ−２−シクロペンテン−１
−オンおよび一般式（XIII）で示される化合物のうち、
７−ヨードヘプタ−５−イン酸・メチルエステルはJ. A
m. Chem.Soc., 110, No. 14, 4718-4726 (1988)に記載
された公知化合物である。式（XI）で示される化合物は
J. Am. Chem. Soc., 97, 4745-4746 (1975)に記載され
た公知化合物である。また、本発明における他の出発物
質および各試薬は、それ自体公知であるかまたは公知の
方法により製造することができる。
【００７４】本明細書中の各反応において、反応生成物
は通常の精製手段、例えば常圧下または減圧下における
蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウムを用いた高
速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、
あるいはカラムクロマトグラフィーまたは洗浄、再結晶
等の方法により精製することができる。精製は各反応ご
とに行なってもよいし、いくつかの反応終了後に行なっ
てもよい。
【００７５】
【本発明化合物の薬理活性】一般式（Ｉ）で示される本
発明化合物は、ＰＧＥ2受容体のサブタイプであるＥＰ2
受容体に強く結合し、作用する。例えば、実験室の実験
では、プロスタノイドレセプターサブタイプ発現細胞を
用いた受容体結合実験により、これらを確認した。
【００７６】プロスタノイドレセプターサブタイプ発現
細胞を用いた受容体結合実験 スギモト（Sugimoto）らの方法[J. Biol. Chem. 267, 6
463-6466 (1992)]に準じて、プロスタノイドレセプター
サブタイプ（マウスＥＰ1、ＥＰ2、ＥＰ3α、ＥＰ4）を
それぞれ発現したＣＨＯ細胞を調製し、膜標品とした。
調製した膜画分（0.5ｍｇ／ｍｌ）、3Ｈ−ＰＧＥ2を含
む反応液（２００μｌ）を室温で１時間インキュベート
した。反応を氷冷バッファー（３ｍｌ）で停止し、減圧
下吸引ろ過して結合した3Ｈ−ＰＧＥ2をガラスフィルタ
ー（ＧＦ／Ｂ）にトラップし、結合放射活性を液体シン
チレーターで測定した。
【００７７】Ｋｄ値とＢmax値は、Scatchard plots か
ら求めた[Ann. N.Y. Acad. Sci. 51,660 (1949)]。非特
異的結合は過剰量（2.5μＭ）の非標識ＰＧＥ2の存在下
での結合として求めた。本発明化合物による3Ｈ−ＰＧ
Ｅ2結合阻害作用の測定は、3Ｈ−ＰＧＥ2（2.5ｎＭ）、
本発明化合物を各種濃度で添加して行なった。なお、反
応にはすべて次のバッファーを用いた。 バッファー：リン酸カリウム（１０ｍＭ，ｐＨ6.0），
ＥＤＴＡ(１ｍＭ），ＭｇＣｌ2（１０ｍＭ），ＮａＣｌ
（0.1Ｍ）。 すべての数値は、各実施例化合物のうち、高極性体のも
のを示した。各化合物の解離定数Ｋｉ（μＭ）は次式に
より求めた。 Ｋｉ＝ＩＣ50／(１＋(［Ｃ］／Ｋｄ)) 結果を、表１５に示す。
【００７８】
【表１５】 実施例番号 解離定数 Ｋｉ（μＭ） ＥＰ1 ＥＰ2 ＥＰ3α ＥＰ4 4 >10 0.092 >10 >10 4(5) >10 0.032 >10 >10 4(10) >10 0.030 >10 >10 6(1) >10 0.036 >10 >10 6(5) >10 0.076 >10 >10 10 >10 0.034 >10 >10 12 >10 0.37 >10 >10 16(1) >10 0.096 >10 >10 17(2) 1.10 0.0009 2.70 0.40
【００７９】
【毒性】本発明化合物の毒性は十分に低いものであり、
医薬品として使用するために十分安全であることが確認
された。
【００８０】
【医薬品への適用】一般式（Ｉ）で示される本発明化合
物は、ＰＧＥ2受容体に結合し、作用を示すため有用で
ある。とりわけ、ＥＰ2サブタイプに対する結合が強い
ため、免疫疾患（自己免疫疾患、臓器移植など）、喘
息、骨形成異常、神経細胞死、肝障害、流産、早産、緑
内障等の網膜神経障害などに対する予防および／または
治療に有用である。一般式（Ｉ）で示される本発明化合
物のうち、ＥＰ2以外のサブタイプやそれ以外のアラキ
ドン酸カスケード代謝物の受容体（トロンボキサン受容
体、ＰＧＩ2受容体等）に対し結合が弱いものは、他の
作用を発現しないため、副作用の少ない薬剤となる可能
性がある。一般式（Ｉ）で示される本発明化合物および
一般式（ＩＡ）、（ＩＢ）および（ＩＣ）で示されるそ
のプロドラッグ、その非毒性の塩またはそのシクロデキ
ストリン包接化合物を上記の目的で用いるには、通常、
全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与さ
れる。プロドラッグにすることにより、刺激性がなくな
る、吸収がよくなる、安定性がよくなる等の利点があ
る。
【００８１】投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、
投与方法、処理時間等により異なるが、通常、成人一人
当たり、一回につき、１μｇから１００ｍｇの範囲で一
日一回から数回経口投与されるか、または成人一人当た
り、一回につき、0.1μｇから１０ｍｇの範囲で一日一
回から数回非経口投与（好ましくは、静脈内投与）され
るか、または一日１時間から２４時間の範囲で静脈内に
持続投与される。もちろん前記したように、投与量は種
々の条件により変動するので、上記投与量より少ない量
で十分な場合もあるし、また範囲を越えて投与の必要な
場合もある。本発明化合物を投与する際には、経口投与
のための固体組成物、液体組成物およびその他の組成
物、非経口投与のための注射剤、外用剤、坐剤等として
用いられる。
【００８２】経口投与のための固体組成物には、錠剤、
丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。カプセ
ル剤には、ハードカプセルおよびソフトカプセルが含ま
れる。このような固体組成物においては、ひとつまたは
それ以上の活性物質が、少なくともひとつの不活性な希
釈剤、例えばラクトース、マンニトール、マンニット、
グルコース、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セ
ルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタケイ
酸アルミン酸マグネシウムと混和される。組成物は、常
法に従って、不活性な希釈剤以外の添加物、例えばステ
アリン酸マグネシウムのような潤滑剤、繊維素グリコー
ル酸カルシウムのような崩壊剤、グルタミン酸またはア
スパラギン酸のような溶解補助剤を含有してもよい。錠
剤または丸剤は必要により白糖、ゼラチン、ヒドロキシ
プロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースフ
タレートなどの胃溶性あるいは腸溶性物質のフィルムで
被膜していてもよいし、また２以上の層で被膜していて
もよい。さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカ
プセルも包含される。
【００８３】経口投与のための液体組成物は、薬剤的に
許容される乳濁剤、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤
等を含む。このような液体組成物においては、ひとつま
たはそれ以上の活性物質が、一般的に用いられる不活性
な希釈剤（例えば精製水、エタノール）に含有される。
この組成物は、不活性な希釈剤以外に湿潤剤、懸濁剤の
ような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有
してもよい。経口投与のためのその他の組成物として
は、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、それ自体
公知の方法により処方されるスプレー剤が含まれる。こ
の組成物は不活性な希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウム
のような安定剤と等張性を与えるような安定化剤、塩化
ナトリウム、クエン酸ナトリウムあるいはクエン酸のよ
うな等張剤を含有していてもよい。スプレー剤の製造方
法は、例えば米国特許第2,868,691号および同第3,095,3
55号明細書に詳しく記載されている。
【００８４】本発明による非経口投与のための注射剤と
しては、無菌の水性または非水性の溶液剤、懸濁剤、乳
濁剤を包含する。水性の溶液剤、懸濁剤としては、例え
ば注射用蒸留水および生理食塩水が含まれる。非水性の
溶液剤、懸濁剤としては、例えばプロピレングリコー
ル、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物
油、エタノールのようなアルコール類、ポリソルベート
８０（登録商標）等がある。このような組成物は、さら
に防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補
助剤（例えば、グルタミン酸、アスパラギン酸）のよう
な補助剤を含んでいてもよい。これらはバクテリア保留
フィルターを通すろ過、殺菌剤の配合または照射によっ
て無菌化される。これらはまた無菌の固体組成物を製造
し、使用前に無菌化または無菌の注射用蒸留水または他
の溶媒に溶解して使用することもできる。非経口投与の
ためその他の組成物としては、ひとつまたはそれ以上の
活性物質を含み、常法により処方される外用液剤、軟
膏、塗布剤、直腸内投与のための坐剤および腟内投与の
ためのペッサリー等が含まれる。
【００８５】
【参考例および実施例】以下、参考例および実施例によ
って本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定される
ものではない。クロマトグラフィーによる分離の箇所お
よびＴＬＣに示されるカッコ内の溶媒は、使用した溶出
溶媒または展開溶媒を示し、割合は体積を表わす。ＮＭ
Ｒの箇所に示されているカッコ内の溶媒は、測定に使用
した溶媒を示している。以下の実施例で用いられている
記号、ＴＢＳはｔ−ブチルジメチルシリル基を表わし、
ＴＨＰはテトラヒドロピラニル基を表わし、Ａｃはアセ
チル基を表わし、ＥＥはエトキシエチル基を表わす。
【００８６】参考例１ （４ＲＳ）−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−
５，５−プロパノオクタ−１−イン
【化８２】
【００８７】（４ＲＳ）−５，５−プロパノオクタ−１
−イン−４−オール（4.0ｇ）およびイミダゾール（4.9
ｇ）のジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）溶液にｔ−ブ
チルジメチルシリルクロリド（5.4ｇ）を氷冷下で加
え、６０℃で７時間撹拌した。反応混合溶液に水を加え
酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン→
ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製し、下記物性
値を有する標題化合物（6.8ｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.64（ヘキサン)； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 3.75(1H,t,J=5.8Hz), 2.28(1H,dd
d,J=17,5.0,2.5Hz), 2.16(1H,ddd,J=17,6.0,2.5Hz), 2.
10-1.94(1H,m), 1.92(1H,t,J=2.5Hz), 1.90-1.20(9H,
m), 0.90(3H,t,J=6.0Hz), 0.89(9H,s), 0.12(3H,s), 0.
07(3H,s)。
【００８８】参考例２ （１Ｅ，４ＲＳ）−１−ヨード−４−ｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシ−５，５−プロパノオクタ−１−エン
【化８３】
【００８９】参考例１で製造した化合物（3.0ｇ）およ
びトリブチルスズヒドリド（3.7ｍｌ)の混合物にアゾビ
スイソブチロニトリル（３５ｍｇ）を加え、８０℃で1.
5時間撹拌した。反応混合溶液を室温まで冷却後、ヨウ
素（4.1ｇ）の塩化メチレン（７０ｍｌ）溶液を滴下
し、１０分間撹拌した。反応混合溶液に飽和チオ硫酸ナ
トリウム水溶液、酢酸エチルおよび飽和食塩水を加え撹
拌し、ろ過、分液後、水層を酢酸エチルで抽出した。有
機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（ヘキサン）で精製し、下記物性値を有する標
題化合物（3.9ｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.77(ヘキサン)； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 6.49(1H,dt,J=14.5,7.5Hz), 5.97(1
H,d,J=14.5Hz), 3.58(1H,t,J=6.0Hz), 2.20-1.20(12H,
m), 0.91(3H,t,J=6.0Hz), 0.91(9H,s), 0.06(3H,s), 0.
05(3H,s)。
【００９０】参考例３ （５Ｚ，１１α，１３Ｅ，１６ＲＳ）−１１，１６−ビ
ス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−９−オキソ−
１７，１７−プロパノプロスタ−５，１３−ジエン酸・
メチルエステル
【化８４】
【００９１】（１Ｅ，４ＲＳ）−１−ヨード−４−ｔ−
ブチルジメチルシリルオキシ−５，５−プロパノオクタ
−１−エン（３６８ｍｇ）のエーテル（６ｍｌ）溶液を
−７８℃に冷却し、ｔ−ブチルリチウムの1.7Ｍペンタ
ン溶液（1.06ｍｌ）を滴下し、４５分間撹拌した。反応
混合溶液にリチウム・２−チエニル−シアノキュープレ
ートの0.25Ｍテトラヒドロフラン溶液（4.33ｍｌ）を滴
下し、同温度で２０分間撹拌した。反応混合溶液に（５
Ｚ）−７−（（３Ｒ）−３−ｔ−ブチルジメチルシリル
オキシ−５−オキソシクロペンタ−１−エン）ヘプタ−
５−エン酸・メチルエステル（２９０ｍｇ）のエーテル
（４ｍｌ）溶液を滴下し、１時間かけて０℃まで昇温し
た。この溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢
酸エチルで抽出した。抽出液を飽和塩化アンモニウム水
溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２５：１）で精
製し、下記物性値を有する標題化合物（３３２ｍｇ）を
得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.37(ヘキサン：酢酸エチル＝１０：
１)； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 5.75-5.45(1H,m), 5.45-5.20(3H,
m), 4.01(1H,q,J=7.0Hz),3.66(3H,s), 3.57(1H,t,J=4.5
Hz), 2.60(1H,dd,J=17.5,6.5Hz), 2.54-2.24(3H,m), 2.
30(2H,t,J=7.0Hz), 2.24-1.96(6H,m), 1.96-1.20(12H,
m), 0.95(3H,m), 0.91(9H,s), 0.88(9H,s), 0.06(3H,
s), 0.05(3H,s), 0.04(3H,s), 0.03(3H,s)。
【００９２】参考例４ （４ＲＳ）−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−
５，５−プロパノオクタ−１−エン
【化８５】
【００９３】参考例２で製造した化合物（６２９ｍｇ）
の無水エーテル（１０ｍｌ）溶液を−７８℃に冷却後、
ｔ−ブチルリチウムの1.57Ｍのペンタン溶液（1.96ｍ
ｌ）を滴下し、１時間撹拌した。反応混合溶液に飽和塩
化アンモニウム水溶液（２０ｍｌ）を加え、ヘキサン
（２回）で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン）で精製
し、下記物性値を有する標題化合物（４３４ｍｇ）を得
た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.75(ヘキサン)； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 5.83(1H,ddt,J=17,9.8,7.4Hz), 5.0
6-4.92(2H,m), 3.59(1H,dd,J=6.0,4.6Hz), 2.20-2.00(2
H,m), 2.00-1.20(10H,m), 0.90(3H,t,J=5.0Hz),0.83(9
H,s), 0.03(6H,s)。
【００９４】参考例５ （４ＲＳ）−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−
５，５−プロパノオクタン−１−オール
【化８６】
【００９５】ボラン・テトラヒドロフラン錯体（2.3ｍ
ｌ、1.0Ｍテトラヒドロフラン溶液）をアルゴン気流
下、０℃に冷却し、シクロヘキセン（４６８μｌ）を滴
下し、1.5時間撹拌した。反応混合溶液に参考例４で製
造した化合物（４３４ｍｇ）の無水テトラヒドロフラン
（１０ｍｌ）溶液を滴下し、３０分間撹拌し、室温で30
分間撹拌した。反応混合溶液に１Ｎ−水酸化ナトリウム
水溶液（３ｍｌ）と３１％過酸化水素水溶液（３ｍｌ）
を加えて、室温で３０分間撹拌した。反応混合溶液に飽
和チオ硫酸ナトリウム水溶液（５ｍｌ）を加え、エーテ
ルで抽出した。抽出液を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液
および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（ヘキサン→酢酸エチル）で精製し、下記
物性値を有する標題化合物（４３９ｍｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.52(ヘキサン：酢酸エチル＝４：１)； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 3.61(2H,t,J=6.2Hz), 3.55(1H,t,J=
4.6Hz), 2.18-1.20(14H,m), 0.95-0.85(12H,m), 0.05(6
H,s)。
【００９６】参考例６ （４ＲＳ）−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１
−ヨード−５，５−プロパノオクタン
【化８７】
【００９７】参考例５で製造した化合物（４３０ｍｇ）
の無水ベンゼン（１０ｍｌ）溶液にアルゴン気流下、室
温でイミダゾール（２４３ｍｇ）、トリフェニルホスフ
ィン（９３６ｍｇ）およびヨウ素（７２６ｍｇ）を順次
加え、１５分間撹拌した。反応混合溶液に飽和チオ硫酸
ナトリウム水溶液（５ｍｌ）を加え、ベンゼン（２回）
で抽出した。抽出液を飽和食塩水（２回）で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン）で精製
し、下記物性値を有する標題化合物（５５３ｍｇ）を得
た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.63(ヘキサン)； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 3.54(1H,t,J=5.0Hz), 3.16(2H,t,J=
6.8Hz), 2.17-1.22(14H,m), 0.95-0.85(12H,m), 0.09(3
H,s)。
【００９８】参考例７ （３Ｒ，４Ｒ）−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ
−２−メチリデン−３−（（４ＲＳ）−４−ｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシ−５，５−プロパノオクタ−１−
イン−１−イル）シクロペンタノン
【化８８】
【００９９】（４ＲＳ）−ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシ−５，５−プロパノオクタ−１−イン（７３０ｍ
ｇ）のトルエン（５ｍｌ）溶液を０℃に冷却し、ｎ−ブ
チルリチウムの1.6Ｍヘキサン溶液（1.60ｍｌ）を滴下
し、３０分間撹拌した。反応混合溶液に塩化ジエチルア
ルミニウムの0.95Ｍヘキサン溶液（2.95ｍｌ）を滴下
し、３０分間撹拌した。反応混合溶液に（４Ｒ）−２−
（ジエチルアミノメチル）−４−ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシ−２−シクロペンテン−１−オン（５９５ｍ
ｇ）のトルエン（８ｍｌ）溶液を滴下し、室温で１５分
間撹拌した。反応混合溶液に飽和塩化アンモニウム水溶
液と２Ｎ−塩酸を加え、ヘキサンで抽出した。抽出液を
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０
０：１）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（３
６４ｍｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.77(ヘキサン：酢酸エチル＝１０：
１)； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 6.12(1H,d,J=3.0Hz), 5.53(1H,d,J=
3.0Hz), 4.25(1H,m), 3.71(1H,t,J=5.3Hz), 3.50-3.40
(1H,m), 2.70(1H,dd,J=18.0,6.4Hz), 2.40-1.20(13H,
m), 0.95-0.82(21H,m), 0.18-0.02(12H,m)。
【０１００】参考例８ （２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−ｔ−ブチルジメチルシリル
オキシ−２−（（２Ｚ）−７−（１−エトキシエトキ
シ）−ヘプタ−２−エン−１−イル）−３−（（４Ｒ
Ｓ）−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−５，５−
プロパノオクタ−１−イン−１−イル）シクロペンタノ
ン
【化８９】
【０１０１】（１Ｚ）−１−ヨード−６−（１−エトキ
シエトキシ）ヘキサ−１−エン（５３７ｍｇ）のエーテ
ル（５ｍｌ）溶液を−７８℃に冷却し、ｔ−ブチルリチ
ウムの1.57Ｍペンタン溶液（2.30ｍｌ）を滴下し、1.5
時間撹拌した。反応混合溶液にリチウム・２−チエニル
シアノキュープレートの0.25Ｍテトラヒドロフラン溶液
（8.00ｍｌ）を滴下し、３０分間撹拌した。反応混合溶
液に参考例７で製造した化合物（６０６ｍｇ）のエーテ
ル（１０ｍｌ）溶液を滴下し、１時間かけて０℃まで昇
温した。反応混合溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液と
ヘキサンを加えて１時間撹拌した。有機層を分離し、水
層をヘキサンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢
酸エチル＝６０：１→３０：１）で精製し、下記物性値
を有する標題化合物（５８５ｍｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.57(ヘキサン：酢酸エチル＝６：１)； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 5.57-5.28(2H,m), 4.65(1H,q,J=5.0
Hz), 4.32-4.03(1H,m),3.73-3.35(5H,m), 2.74-2.60(2
H,m), 2.47-1.18(28H,m), 0.96-0.80(21H,m), 0.13-0.0
5(12H,m)。
【０１０２】参考例９ （５Ｚ，１１α，１６ＲＳ）−１１，１６−ビス（ｔ−
ブチルジメチルシリルオキシ）−９−オキソ−１７，１
７−プロパノプロスタン−５−エン−１３−イン−１−
オール
【化９０】
【０１０３】参考例８で製造した化合物（６４３ｍｇ）
のメタノール（１４ｍｌ）溶液を０℃に冷却し、ｐ−ト
ルエンスルホン酸ピリジニウム（２４ｍｇ）を加え、室
温で５時間撹拌した。反応混合溶液に飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液
を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー）ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製し、
下記物性値を有する標題化合物（３９９ｍｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.37(ヘキサン：酢酸エチル＝４：１)； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 5.60-5.30(2H,m), 4.32-4.22(1H,
m), 3.70(1H,t,J=6.0Hz),3.64(2H,t,J=7.0Hz), 2.72-2.
60(1H,m), 2.66(1H,dd,J=17.8,6.6Hz), 2.47-1.32(23H,
m), 0.95-0.83(21H,m), 0.18-0.03(12H,m)。
【０１０４】参考例１０ （５Ｚ，１１α，１６ＲＳ）−１１，１６−ビス（ｔ−
ブチルジメチルシリルオキシ）−９−オキソ−１７，１
７−プロパノプロスタ−５−エン−１３−イン酸・メチ
ルエステル
【化９１】
【０１０５】参考例９で製造した化合物（３６９ｍｇ）
のアセトン（１０ｍｌ）を−３０℃に冷却し、ジョーン
ズ（Jones）試薬（三酸化クロムと硫酸の水溶液、クロ
ム酸として2.0Ｍ含有、1.0ｍｌ）を滴下し、１時間撹拌
した。反応混合溶液にイソプロピルアルコール（３ｍ
ｌ）を加え、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出
液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶液が約５０ｍｌになるまで濃縮した。その溶液を
０℃に冷却し、ジアゾメタンのエーテル溶液を反応溶液
が黄色くなるまで加えた。反応混合溶液を濃縮した。残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサ
ン：酢酸エチル＝１００：１）で精製し、下記物性値を
有する標題化合物（２５７ｍｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.76(ヘキサン：酢酸エチル＝４：１)； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 5.49-5.35(2H,m), 4.32-4.22(1H,
m), 3.69(1H,t,J=4.8Hz),3.66(3H,s), 2.73-2.61(12H,
m), 2.44-1.32(20H,m), 2.31(2H,t,J=7.6Hz), 0.95-0.8
2(21H,m), 0.13-0.06(12H,m)。
【０１０６】参考例１１ （１１α，１３Ｅ，１６ＲＳ）−１１，１６−ビス（ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシ）−９−オキソ−１７，
１７−プロパノプロスタ−１３−エン−５−イン酸・メ
チルエステル
【化９２】
【０１０７】（１Ｅ，４ＲＳ）−１−ヨード−４−ｔ−
ブチルジメチルシリルオキシ−５，５−プロパノオクタ
−１−エン（２６５ｍｇ）のエーテル（２ｍｌ）溶液を
−７８℃に冷却し、ｔ−ブチルリチウムの1.7Ｍペンタ
ン溶液（0.83ｍｌ）を滴下し、１時間撹拌した。反応混
合溶液にリチウム・２−チエニル−シアノキュープレー
トの0.25Ｍテトラヒドロフラン溶液（3.12ｍｌ）を滴下
し、２０分間撹拌した。反応混合溶液に（４Ｒ）−４−
ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２−シクロペンテン
−１−オン（１０６ｍｇ）のテトラヒドロフラン（４ｍ
ｌ）溶液を滴下し、３０分間かけて−２０℃まで昇温し
た。反応混合溶液に７−ヨードヘプタ−５−イン酸・メ
チルエステル（６６５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５
ｍｌ）溶液を滴下し、３時間撹拌した。反応混合溶液に
飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ヘキサンで抽出し
た。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５０：１→２
０：１）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（４
４ｍｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.36(ヘキサン：酢酸エチル＝９：１)； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 5.78-5.55(1H,m), 5.40-5.23(1H,
m), 4.10-3.95(1H,m), 3.66(3H,s), 3.63-3.53(1H,m),
2.80-2.50(2H,m), 2.50-1.20(22H,m), 1.00-0.80(3H,
m), 0.91,0.90 and 0.88(18H,3s), 0.09,0.05 and 0.04
(12H,3s)。
【０１０８】実施例１ （５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−１１，１６−ジヒドロキシ
−９−オキソ−１７，１７−プロパノプロスタ−５，１
３−ジエン酸・メチルエステル
【化９３】
【０１０９】参考例３で製造した化合物（３３０ｍｇ）
のアセトニトリル（７ｍｌ）溶液にピリジン（３ｍ
ｌ）、４７％フッ化水素水溶液（６ｍｌ）を加え、室温
で５時間撹拌した。反応混合溶液に水を加え、酢酸エチ
ルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、
下記物性値を有する本発明化合物であり、互いに１６位
の立体異性体である低極性体（５５ｍｇ）および高極性
体（５５ｍｇ）を得た。
【０１１０】低極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.37(ヘキサン：酢酸エチル＝２：３)； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 5.71(1H,ddd,J=15.3,7.6,6.3Hz),
5.54-5.26(3H,m), 4.18-4.00(1H,m), 3.67(3H,s), 3.55
(1H,dd,J=10.0,2.4Hz), 2.75(1H,ddd,J=18.6,7.2,1.0H
z), 2.85-2.65(1H,br), 2.50-1.50(19H,m), 2.32(2H,t,
J=7.5Hz), 1.50-1.20(3H,m), 0.94(3H,t,J=6.9Hz)。
【０１１１】高極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.29(ヘキサン：酢酸エチル＝２：３)； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 5.69(1H,ddd,J=15.4,8.2,5.4Hz),
5.49-5.25(3H,m), 4.12-3.98(1H,m), 3.67(3H,s), 3.65
-3.20(1H,br), 3.55(1H,dd,J=10.2,2.4Hz), 2.74(1H,dd
d,J=18.4,7.4,1.0Hz), 2.50-1.50(19H,m), 2.31(2H,t,J
=7.3Hz), 1.50-1.20(3H,m), 0.94(3H,t,J=6.9Hz)。
【０１１２】実施例１（１）〜１（２） 参考例１０および参考例１１で製造した化合物を用い
て、実施例１と同様に操作して、以下の本発明化合物を
得た。
【０１１３】実施例１（１） （５Ｚ，１１α，１６ＲＳ）−１１，１６−ジヒドロキ
シ−９−オキソ−１７，１７−プロパノプロスタ−５−
エン−１３−イン酸・メチルエステル
【化９４】
【０１１４】混合物 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.57(ヘキサン：酢酸エチル＝１：
２）； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 5.54-5.31(2H,m), 4.39-4.27(1H,
m), 3.70-3.63(1H,m), 3.67(3H,s), 3.40-3.30(1H,bs),
2.75(1H,dd,J=18.4,7.2Hz), 2.72-1.20(24H,m), 0.93
(3H,t,J=7.0Hz)。
【０１１５】実施例１（２） （１１α，１３Ｅ）−１１，１６−ジヒドロキシ−９−
オキソ−１７，１７−プロパノプロスタ−１３−エン−
５−イン酸・メチルエステル
【化９５】
【０１１６】低極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.33(ヘキサン：酢酸エチル＝１：２)； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 5.80(1H,ddd,J=15.4,7.6,6.2Hz),
5.52(1H,dd,J=15.4,8.2Hz), 4.22-4.06(1H,m), 3.68(3
H,s), 3.59(1H,dd,J=9.8,2.8Hz), 2.90-2.55(3H,m), 2.
50-1.20(21H,m), 2.43(2H,t,J=7.6Hz), 0.94(3H,t,J=6.
8Hz)。
【０１１７】高極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.24(ヘキサン：酢酸エチル＝１：２)； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 5.76(1H,ddd,J=15.4,8.2,5.4Hz),
5.46(1H,dd,J=15.4,8.6Hz), 4.19-4.03(1H,m), 3.68(3
H,s), 3.58(1H,dd,J=10.0,2.2Hz), 2.90-2.55(3H,m),
2.50-1.20(21H,m), 2.43(2H,t,J=7.4Hz), 0.94(3H,t,J=
6.8Hz)。
【０１１８】実施例２ （５Ｚ，１１α，１６ＲＳ）−１１，１６−ジヒドロキ
シ−９−オキソ−１７，１７−プロパノプロスタ−５−
エン酸・メチルエステル
【化９６】
【０１１９】参考例６で製造した化合物を用いて、参考
例３→実施例１と同様に操作して、下記物性値を有する
本発明化合物を得た。 混合物 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.34(ヘキサン：酢酸エチル＝１：２)； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 5.51-5.28(2H,m), 4.28-4.16(1H,
m), 3.67(3H,s), 3.55-3.50(1H,m), 2.68(1H,ddd,J=19,
7,3Hz), 2.50-1.20(25H,m), 2.33(2H,t,J=7Hz), 0.93(3
H,t,J=7Hz)。
【０１２０】実施例３〜３（９） 参考例１において、出発原料である（４ＲＳ）−５，５
−プロパノオクタ−１−イン−４−オールの代わりに相
当するアセチレン誘導体を用いて、参考例１→参考例２
→参考例３→実施例１と同様に操作して、以下の本発明
化合物を得た。
【０１２１】実施例３ （５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−１１，１６−ジヒドロキシ
−２０−メチル−９−オキソ−１７，１７−プロパノプ
ロスタ−５，１３−ジエン酸・メチルエステル
【化９７】
【０１２２】低極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.32(ヘキサン：酢酸エチル＝１：１)； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 5.71(1H,ddd,J=15,8,6Hz), 5.52-5.
27(3H,m), 4.17-4.03(1H,m), 3.67(3H,s), 3.54(1H,dd,
J=10,2Hz), 2.75(1H,dd,J=19,8Hz), 2.50-1.90(9H,m),
2.30(2H,t,J=7Hz), 1.90-1.20(14H,m), 0.90(3H,t,J=7H
z)。
【０１２３】高極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.28(ヘキサン：酢酸エチル＝１：１)； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 5.71(1H,ddd,J=15,8,6Hz), 5.50-5.
27(3H,m), 4.17-4.00(1H,m), 3.66(3H,s), 3.56(1H,dd,
J=10,2Hz), 2.74(1H,dd,J=17,6Hz), 2.48-1.20(23H,m),
2.30(2H,t,J=7Hz), 0.92(3H,t,J=7Hz)。
【０１２４】実施例３（１） （５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−１１，１６−ジヒドロキシ
−２０−エチル−９−オキソ−１７，１７−プロパノプ
ロスタ−５，１３−ジエン酸・メチルエステル
【化９８】
【０１２５】低極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.31(ヘキサン：酢酸エチル＝１：１)； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 5.71(1H,ddd,J=15,8,6Hz), 5.52-5.
27(3H,m), 4.15-4.02(1H,m), 3.67(3H,s), 3.54(1H,dd,
J=10,2Hz), 2.75(1H,dd,J=19,8Hz), 2.50-1.90(9H,m),
2.32(2H,t,J=7Hz), 1.90-1.20(16H,m), 0.90(3H,t,J=7H
z)。
【０１２６】高極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.27(ヘキサン：酢酸エチル＝１：１)； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 5.72(1H,ddd,J=15,8,6Hz), 5.49-5.
27(3H,m), 4.12-3.99(1H,m), 3.66(3H,s), 3.55(1H,dd,
J=10,2Hz), 2.75(1H,dd,J=19,8Hz), 2.50-1.90(9H,m),
2.33(2H,t,J=7Hz), 1.90-1.10(16H,m), 0.90(3H,t,J=7H
z)。
【０１２７】実施例３（２） （５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−２０−クロロ−１１，１６
−ジヒドロキシ−９−オキソ−１７，１７−プロパノプ
ロスタ−５，１３−ジエン酸・メチルエステル
【化９９】
【０１２８】低極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.24(ヘキサン：酢酸エチル＝１：２)； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 5.70(1H,ddd,J=15,8,6Hz), 5.53-5.
26(3H,m), 4.17-4.03(1H,m), 3.67(3H,s), 3.59-3.53(3
H,m), 2.76(1H,dd,J=18,8Hz), 2.50-1.45(21H,m), 2.30
(2H,t,J=7Hz)。
【０１２９】高極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.18(ヘキサン：酢酸エチル＝１：２)； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 5.70(1H,ddd,J=15,8,6Hz), 5.50-5.
26(3H,m), 4.17-4.00(1H,m), 3.66(3H,s), 3.59-3.53(3
H,m), 2.74(1H,dd,J=19,7Hz), 2.50-1.50(21H,m), 2.30
(2H,t,J=7Hz)。
【０１３０】実施例３（３） （５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−１１，１６−ジヒドロキシ
−９−オキソ−１８−フェニル−１７，１７−プロパノ
−１９，２０−ジノルプロスタ−５，１３−ジエン酸・
メチルエステル
【化１００】
【０１３１】低極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.29(ヘキサン：酢酸エチル＝１：２)； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 7.33-7.20(5H,m), 5.70(1H,ddd,J=1
5,8,6Hz), 5.54-5.27(3H,m), 4.18-4.03(1H,m), 3.66(3
H,s), 3.57(1H,dd,J=10,2Hz), 2.92(1H,d,J=13Hz), 2.7
6(1H,dd,J=1 9,7Hz), 2.65(1H,d,J=13Hz), 2.50-1.45(1
7H,m), 2.30(2H,t,J=7Hz)。
【０１３２】高極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.21(ヘキサン：酢酸エチル＝１：２)； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 7.36-7.18(5H,m), 5.70(1H,ddd,J=1
5,8,6Hz), 5.49-5.26(3H,m), 4.18-3.99(1H,m), 3.65(3
H,s), 3.57(1H,dd,J=10,2Hz), 2.91(1H,d,J=14Hz), 2.7
3(1H,dd,J=1 8,7Hz), 2.66(1H,d,J=14Hz), 2.50-1.45(1
7H,m), 2.30(2H,t,J=7Hz)。
【０１３３】実施例３（４） （５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−１１，１６−ジヒドロキシ
−９−オキソ−１７，１７−プロパノプロスタ−５，１
３，１９−トリエン酸・メチルエステル
【化１０１】
【０１３４】低極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.44(ヘキサン：酢酸エチル＝１：２)； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 5.95(1H,ddt,J=17.0,10.0,7.4Hz),
5.71(1H,ddd,J=15.4,7.7,5.9Hz), 5.60-5.25(3H,m), 5.
20-5.05(2H,m), 4.16-4.02(1H,m), 3.67(3H,s),3.56(1
H,dd,J=9.6,2.0Hz), 2.76(1H,ddd,J=18.3,7.3,1.4Hz),
2.50-1.55(21H,m), 2.32(2H,t,J=7.5Hz)。
【０１３５】高極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.34(ヘキサン：酢酸エチル＝１：２)； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 5.95(1H,ddt,J=17.2,10.0,7.4Hz),
5.70(1H,ddd,J=15.4,7.6,5.6Hz), 5.57-5.25(3H,m), 5.
20- 5.05(2H,m), 4.14-3.98(1H,m), 3.67(3H,s),3.56(1
H,dd,J=10.2,2.3Hz), 3.00-2.70(1H,br), 2.74(1H,ddd,
J=18.2,7.4,1.4Hz), 2.50-1.55(20H,m), 2.32(2H,t,J=
7.5Hz)。
【０１３６】実施例３（５） （５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−１１，１６−ジヒドロキシ
−２０−メチル−９−オキソ−１７，１７−プロパノプ
ロスタ−５，１３−ジエン−１９−イン酸・メチルエス
テル
【化１０２】
【０１３７】低極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.43(ヘキサン：酢酸エチル＝１：２)； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 5.83-5.66(1H,m), 5.55-5.25(3H,
m), 4.18-4.00(1H,m), 3.75-3,60(1H,m), 3.67(3H,s),
2.75(1H,ddd,J=18.4,7.4,1.4Hz), 2.50-1.55(21H,m),
2.32(2H,t,J=7.4Hz), 1.80(3H,t,J=2.6Hz)。
【０１３８】高極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.33(ヘキサン：酢酸エチル＝１：２)； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 5.72(1H,ddd,J=15.0,7.8,5.8Hz),
5.52-5.25(3H,m), 4.15-3.98(1H,m), 3.73-3.62(1H,m),
3.67(3H,s), 2.74(1H,ddd,J=18.4,7.2,1.4Hz), 2.50-
1.50(21H,m), 2.32(2H,t,J=7.2Hz), 1.80(3H,t,J=2.6H
z)。
【０１３９】実施例３（６） （５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−ブタノ−１
１，１６−ジヒドロキシ−９−オキソプロスタ−５，１
３−ジエン酸・メチルエステル
【化１０３】
【０１４０】低極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.43(ヘキサン：酢酸エチル＝2：3)； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 5.71(1H,ddd,J=15.2,7.9,5.7Hz),
5.54-5.25(3H,m), 4.14-4.01(1H,m), 3.67(3H,s), 3.47
(1H,dd,J=10.2,2.0Hz), 2.75(1H,ddd,J=18.4,7.4,1.0H
z), 2.50-1.80(10H,m), 2.32(2H,t,J=7.4Hz), 1.80-1.5
0(9H,m), 1.50-1.20(6H,m), 0.90(3H,t,J=6.8Hz)。
【０１４１】高極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.34(ヘキサン：酢酸エチル＝２：３)； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 5.67(1H,ddd,J=15.2,8.2,5.2Hz),
5.48-5.25(3H,m), 4.12-3.96(1H,m), 3.70-3.40(1H,b
r), 3.67(3H,s), 3.48(1H,dd,J=10.2,2.0Hz), 2.75(1H,
ddd,J=18.4,7.6,1.0Hz), 2.50-1.80(10H,m), 2.31(2H,
t,J=7.5Hz), 1.80-1.50(8H,m), 1.50-1.20(6H,m), 0.90
(3H,t,J=6.6Hz)。
【０１４２】実施例３（７） （５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−１１，１６−ジヒドロキシ
−９−オキソ−１７，１７−ペンタノプロスタ−５，１
３−ジエン酸・メチルエステル
【化１０４】
【０１４３】低極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.47(ヘキサン：酢酸エチル＝２：３)； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 5.71(1H,ddd,J=15.4,8.0,5.6Hz),
5.53-5.25(3H,m), 4.16-4.01(1H,m), 3.67(3H,s), 3.47
(1H,dd,J=10.6,2.0Hz), 2.75(1H,ddd,J=18.6,7.4,1.2 H
z), 2.50-2.00(10H,m), 2.32(2H,t,J=7.4Hz), 2.00-1.1
5(17H,m), 0.91(3H,t,J=6.5Hz)。
【０１４４】高極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.38(ヘキサン：酢酸エチル＝２：３)； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 5.69(1H,ddd,J=15.4,8.0,5.6Hz),
5.48-5.25(3H,m), 4.12-3.96(1H,m), 3.67(3H,s), 3.60
-3.00(1H,br), 3.47(1H,dd,J=10.5,1.7Hz), 2.73(1H,dd
d,J=18.4,7.4,1.0Hz), 2.50-1.95(10H,m), 2.31(2H,t,J
=7.4Hz), 1.80-1.15(16H,m), 0.91(3H,t,J=6.7Hz)。
【０１４５】実施例３（８） （５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−１８−シクロヘキシル−１
１，１６−ジヒドロキシ−９−オキソ−１７，１７−プ
ロパノ−１９，２０−ジノルプロスタ−５，１３−ジエ
ン酸・メチルエステル
【化１０５】
【０１４６】低極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.40(ヘキサン：酢酸エチル＝２：３)； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 5.74(1H,ddd,J=15.2,8.0,6.0Hz),
5.60-5.25(3H,m), 4.18-4.02(1H,m), 3.67(3H,s), 3.67
-3.56(1H,m), 2.76(1H,dd,J=18.2,7.8Hz), 2.60-1.95(1
3H,m), 2.33(2H,t,J=7.6Hz), 1.95-1.45(12H,m), 1.45-
0.85(7H,m)。
【０１４７】高極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.35(ヘキサン：酢酸エチル＝２：３)； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 5.72(1H,ddd,J=15.4,8.2,5.2Hz),
5.50-5.25(3H,m), 4.14-3.98(1H,m), 3.67(3H,s), 3.61
(1H,dd,J=10.2,2.0Hz), 3.49(1H,br), 2.74(1H,ddd,J=1
8.4,7.4,1.0Hz), 2.60-1.95(12H,m), 2.32(2H,t,J=7.6H
z), 1.95-1.45(12H,m), 1.45-0.85(7H,m)。
【０１４８】実施例３（９） （５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−１１，１６−ジヒドロキシ
−９−オキソ−１７，１７−プロパノ−２０−ノルプロ
スタ−５，１３−ジエン酸・メチルエステル
【化１０６】
【０１４９】低極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.35(ヘキサン：酢酸エチル＝１：２)； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 5.71(1H,ddd,J=15,8,6Hz), 5.52-5.
24(3H,m), 4.15-4.03(1H,m), 3.67(3H,s), 3.56(1H,dd,
J= 10,2Hz), 2.75(1H,ddd,J=19,7,1Hz), 2.50-1.35(19
H,m), 2.34(2H ,t,J=7Hz), 0.92(3H,t,J=7Hz)。
【０１５０】高極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.26(ヘキサン：酢酸エチル＝１：２)； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 5.71(1H,ddd,J=15,8,6Hz), 5.48-5.
26(3H,m), 4.12-3.99(1H,m), 3.66(3H,s), 3.56(1H,dd,
J= 10,2Hz), 2.73(1H,ddd,J=19,7,1Hz), 2.48-1.47(19
H,m), 2.34(2H ,t,J=7Hz), 0.92(3H,t,J=7Hz)。
【０１５１】実施例４ （５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−１１，１６−ジヒドロキシ
−９−オキソ−１７，１７−プロパノプロスタ−５，１
３−ジエン酸
【化１０７】
【０１５２】実施例１で製造した低極性体化合物（５５
ｍｇ）のエタノール（0.4ｍｌ）およびリン酸バッファ
ー（ｐＨ7.4、４ｍｌ）の混合溶液に室温でＰＬＥ（ぶ
た肝臓エステラーゼ、２０μｌ）を加え、３時間撹拌し
た。反応混合溶液に飽和硫酸アンモニウム水溶液を加
え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を１Ｎ−塩酸および
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、
濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→酢酸エチル）で精
製し、下記物性値を有する本発明化合物（３３ｍｇ）を
得た。実施例１で製造した高極性体化合物についても上
記と同様の操作に付すことにより下記物性値を有する本
発明化合物（２９ｍｇ）を得た。
【０１５３】低極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.41(酢酸エチル：ヘキサン：酢酸＝１
６：８：１)； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 5.74(1H,dt,J=15.0,6.0Hz), 5.55-
5.25(3H,m), 4.08(1H,q,J=7.5Hz), 3.64(1H,dd,J=10.5,
2.5Hz), 2.75(1H,dd,J=18.0,7.5Hz), 2.50-2.20(7H,m),
2.20-1.20(18H,m), 0.94(3H,t,J=7.0Hz)。
【０１５４】高極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.36(酢酸エチル：ヘキサン：酢酸＝１
６：８：１)； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 5.71(1H,ddd,J=14.0,8.0,6.0Hz),
5.54-5.30(3H,m), 4.05(1H,q,J=8.5Hz), 3.61(1H,dd,J=
10.0,2.5Hz), 2.74(1H,dd,J=19.0,8.0Hz), 2.50-2.20(7
H,m), 2.20-1.20(18H,m), 0.95(3H,t,J=6.5Hz)。
【０１５５】実施例４（１）〜４（１３） 実施例３〜３（９）、実施例２、および実施例１（１）
〜１（２）で製造した化合物を用いて、実施例４と同様
に操作して、以下に示す本発明化合物を得た。
【０１５６】実施例４（１） （５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−１１，１６−ジヒドロキシ
−２０−メチル−９−オキソ−１７，１７−プロパノプ
ロスタ−５，１３−ジエン酸
【化１０８】
【０１５７】低極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.74(酢酸エチル：酢酸＝５０：１)； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 5.72(1H,dt,J=16,7Hz), 5.52-5.31
(3H,m), 5.10-4.50(3H,bs), 4.14-4.01(1H,m), 3.60(1
H,dd,J=16,2Hz), 2.74(1H,dd,J=18,7Hz), 2.45-1.15(25
H,m), 0.90(3H,t,J=7Hz)。
【０１５８】高極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.67(酢酸エチル：酢酸＝５０：１)； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 5.90-4.80(7H,m), 4.10-3.98(1H,
m), 3.56(1H,d,J=9Hz), 2.72(1H,dd,J=18,7Hz), 2.47-
1.15(23H,m), 2.30(2H,t,J=7Hz), 0.90(3H,t,J=7Hz)。
【０１５９】実施例４（２） （５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−１１，１６−ジヒドロキシ
−２０−エチル−９−オキソ−１７，１７−プロパノプ
ロスタ−５，１３−ジエン酸
【化１０９】
【０１６０】低極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.80(酢酸エチル：酢酸＝５０：１)； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 5.72(1H,dt,J=15,7Hz), 5.52-5.31
(3H,m), 5.60-4.40(3H,bs), 4.14-4.01(1H,m), 3.60(1
H,dd,J=11,2Hz), 2.74(1H,dd,J=18,8Hz), 2.45- 1.18(2
5H,m), 2.34(2H,t,J=7Hz), 0.90(3H,t,J=7Hz)。
【０１６１】高極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.73(酢酸エチル：酢酸＝５０：１)； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 5.76-5.61(1H,m), 5.49-5.32(3H,
m), 4.80-4.20(3H,bs), 4.11-3.98(1H,m), 3.59(1H,dd,
J=10,1Hz), 2.73(1H,dd,J=18,8Hz), 2.45-1.15(25H,m),
2.35(2H,t,J=7Hz), 0.90(3H,t,J=7Hz)。
【０１６２】実施例４（３） （５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−２０−クロロ−１１，１６
−ジヒドロキシ−９−オキソ−１７，１７−プロパノプ
ロスタ−５，１３−ジエン酸
【化１１０】
【０１６３】低極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.50(酢酸エチル：酢酸＝５０：１)； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 5.80-5.65(1H,m), 5.54-5.38(3H,
m), 4.20-3.00(3H,br), 4.17-4.02(1H,m), 3.63(1H,dd,
J=10,2Hz), 3.56(2H,t,J=6.2Hz), 2.76(1H,dd,J=17.8,
6.8Hz), 2.46-1.48(23H,m)。
【０１６４】高極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.44(酢酸エチル：酢酸＝５０：１)； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 5.68(1H,ddd,J=15,7,5Hz), 5.50-5.
29(3H,m), 4.80-4.00(3H,br), 4.12-3.99(1H,m), 3.63-
3.53(3H,m), 2.74(1H,dd,J=18,7Hz), 2.45-1.50(21H,
m), 2.30(2H,t,J=7Hz)。
【０１６５】実施例４（４） （５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−１１，１６−ジヒドロキシ
−９−オキソ−１８−フェニル−１７，１７−プロパノ
−１９，２０−ジノルプロスタ−５，１３−ジエン酸
【化１１１】
【０１６６】低極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.52(酢酸エチル：酢酸＝５０：１)； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 7.37-7.18(5H,m), 5.72(1H,ddd,J=1
5,7,6Hz), 5.54-5.40 (3H,m), 4.14-4.01(1H,m), 3.67
(1H,dd,J=10,2Hz), 3.50-2.90(3H,bs), 2.90(1H,d,J=14
Hz), 2.75(1H,dd,J=19,8Hz), 2.66(1H,d,J=14Hz), 2.47
-1.45(17H,m), 2.31(2H,t,J=7Hz)。
【０１６７】高極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.43(酢酸エチル：酢酸＝５０：１)； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 7.37-7.18(5H,m), 5.67(1H,ddd,J=1
5,8,6Hz), 5.49-5.28(3H,m), 5.20-4.60(3H,bs), 4.18-
3.98(1H,m), 3.62(1H,bd,J=10Hz), 2.87(1H,d,J=14Hz),
2.73(1H,dd,J=18,8Hz), 2.65(1H,d,J=14Hz), 2.45-1.4
2(19H,m)。
【０１６８】実施例４（５） （５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−１１，１６−ジヒドロキシ
−９−オキソ−１７，１７−プロパノプロスタ−５，１
３，１９−トリエン酸
【化１１２】
【０１６９】低極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.28(ヘキサン：酢酸エチル：酢酸＝
１：２：0.03)； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 5.94(1H,ddt,J=17.0,10.0,7.4Hz),
5.72(1H,ddd,J=15.0,7.8,6.2Hz), 5.60-5.30(3H,m), 5.
20-5.05(2H,m), 5.00-4.00(3H,br), 4.16-4.00(1H,m),
3.63(1H,dd,J=10.2,2.4Hz), 2.75(1H,ddd,J=18.2,7.4,
1.0Hz), 2.50-1.60(21H,m)。
【０１７０】高極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.21(ヘキサン：酢酸エチル：酢酸＝
１：２：0.03)； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 5.94(1H,ddt,J=17.2,10.2,7.2Hz),
5.66(1H,ddd,J=15.2,8.0,5.6Hz), 5.53-5.25(3H,m), 5.
30-4.50(3H,br), 5.20-5.00(2H,m), 4.12-3.96(1H,m),
3.58(1H,dd,J=10.2,1.8Hz), 2.72(1H,dd,J=18.2,7.2H
z), 2.50-1.60(21H,m)。
【０１７１】実施例４（６） （５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−１１，１６−ジヒドロキシ
−２０−メチル−９−オキソ−１７，１７−プロパノプ
ロスタ−５，１３−ジエン−１９−イン酸
【化１１３】
【０１７２】低極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.26(ヘキサン：酢酸エチル：酢酸＝
１：２：0.03)； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 5.84-5.66(1H,m), 5.56-5.32(3H,
m), 4.80-3.60(3H,br), 4.18-4.00(1H,m), 3.77(1H,dd,
J=10.0,2.6Hz), 2.76(1H,ddd,J=18.4,7.4,1.0Hz),2.50-
1.60(21H,m), 1.81(3H,t,J=2.5Hz)。
【０１７３】高極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.20(ヘキサン：酢酸エチル：酢酸＝
１：２：0.03)； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 5.71(1H,ddd,J=15.0,7.6,5.8Hz),
5.52-5.28(3H,m), 5.30-4.20(3H,br), 4.13-3.95(1H,
m), 3.72(1H,dd,J=10.2,2.2Hz), 2.74(1H,ddd,J=18.4,
7.4,1.0Hz), 2.50-1.60(21H,m), 1.81(3H,t,J=2.5Hz)。
【０１７４】実施例４（７） （５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−ブタノ−１
１，１６−ジヒドロキシ−９−オキソプロスタ−５，１
３−ジエン酸
【化１１４】
【０１７５】低極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.33(ヘキサン：酢酸エチル：酢酸＝
２：３：0.05)； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 5.82-5.65(1H,m), 5.55-5.30(3H,
m), 5.40-4.60(3H,br), 4.16-3.98(1H,m), 3.55(1H,dd,
J=10.6,2.0Hz), 2.75(1H,dd,J=18.0,7.0Hz), 2.50-1.90
(11H,m), 1.80-1.10(14H,m), 0.90(3H,t,J=6.4Hz)。
【０１７６】高極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.26(ヘキサン：酢酸エチル：酢酸＝
２：３：0.05)； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 5.75-5.57(1H,m), 5.50-5.30(3H,
m), 5.80-4.80(3H,br), 4.12-3.94(1H,m), 3.51(1H,d,J
= 9.4Hz), 2.73(1H,dd,J=18.0,7.0Hz), 2.50-1.95(11H,
m), 1.80-1.10(14H,m), 0.90(3H,t,J=6.4Hz)。
【０１７７】実施例４（８） （５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−１１，１６−ジヒドロキシ
−９−オキソ−１７，１７−ペンタノプロスタ−５，１
３−ジエン酸
【化１１５】
【０１７８】低極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.35(ヘキサン：酢酸エチル：酢酸＝
２：３：0.05)； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 5.81-5.63(1H,m), 5.55-5.30(3H,
m), 5.40-4.50(3H,br), 4.15-3.98(1H,m), 3.53(1H,d,J
= 10.2Hz), 2.75(1H,dd,J=18.2,7.0Hz), 2.50-1.90(11
H,m), 1.80-1.10(16H,m), 0.90(3H,t,J=6.4Hz)。
【０１７９】高極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.28(ヘキサン：酢酸エチル：酢酸＝
２：３：0.05)； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 5.75-5.57(1H,m), 5.50-5.30(3H,
m), 5.80-5.00(3H,br), 4.11-3.95(1H,m), 3.50(1H,d,J
= 10.0Hz), 2.73(1H,dd,J=18.4,7.0Hz), 2.50-1.90(11
H,m), 1.80-1.10(16H,m), 0.90(3H,t,J=6.4Hz)。
【０１８０】実施例４（９） （５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−１８−シクロヘキシル−１
１，１６−ジヒドロキシ−９−オキソ−１７，１７−プ
ロパノ−１９，２０−ジノルプロスタ−５，１３−ジエ
ン酸
【化１１６】
【０１８１】低極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.36(ヘキサン：酢酸エチル：酢酸＝
１：２：0.03)； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 5.75(1H,ddd,J=15.2,7.4,6.0Hz),
5.55-5.30(3H,m), 5.40-4.40(3H,br), 4.17-4.02(1H,
m), 3.68(1H,dd,J=10.2,2.2Hz), 2.76(1H,dd,J=18.2,7.
0Hz), 2.50-1.90(14H,m), 1.90-1.40(11H,m), 1.40-0.8
0(7H,m)。
【０１８２】高極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.26(ヘキサン：酢酸エチル：酢酸＝
１：２：0.03)； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 5.73(1H,ddd,J=15.0,7.7,6.1Hz),
5.55-5.30(3H,m), 4.80-3.60(3H,br), 4.15-3.98(1H,
m), 3.66(1H,dd,J=10.2,2.0Hz), 2.74(1H,dd,J=18.2,6.
8Hz), 2.50-1.90(14H,m), 1.90-1.40(11H,m), 1.40-0.8
0(7H,m)。
【０１８３】実施例４（１０） （５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−１１，１６−ジヒドロキシ
−９−オキソ−１７，１７−プロパノ−２０−ノルプロ
スタ−５，１３−ジエン酸
【化１１７】
【０１８４】低極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.43(酢酸エチル：酢酸＝５０：１)； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 5.73(1H,ddd,J=16,8,7Hz), 5.53-5.
38(3H,m), 4.90-4.10(3H,bs), 4.14-4.02(1H,m), 3.63
(1H,dd,J=10,3Hz), 2.75(1H,ddd,J=19,8,1Hz), 2.45-1.
30(19H,m), 2.33(2H,t,J=7Hz), 0.92(3H,t,J=7Hz)。
【０１８５】高極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.39(酢酸エチル：酢酸＝５０：１)； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 5.71(1H,ddd,J=15,8,6Hz), 5.49-5.
29(3H,m), 5.20-4.40(3H,bs), 4.11-3.98(1H,m), 3.60
(1H,dd,J=10,2Hz), 2.73(1H,ddd,J=18,7,1Hz), 2.45-1.
35(19H,m), 2.33(2H,t,J=7Hz), 0.92(3H,t,J=7Hz)。
【０１８６】実施例４（１１） （５Ｚ，１１α，１６ＲＳ）−１１，１６−ジヒドロキ
シ−９−オキソ−１７，１７−プロパノプロスタ−５−
エン酸
【化１１８】
【０１８７】混合物 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.62(酢酸エチル：酢酸＝５０：１)； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 5.50-5.20(2H,m), 5.20-4.60(3H,b
s), 4.20-4.10(1H,m), 3.58-3.52(1H,m), 2.75-2.61(1
H,dd,J=18,7Hz), 2.50-1.20(25H,m), 2.32(2H,t,J=7H
z), 0.92(3H,t,J=7Hz)。
【０１８８】実施例４（１２） （５Ｚ，１１α，１６ＲＳ）−１１，１６−ジヒドロキ
シ−９−オキソ−１７，１７−プロパノプロスタ−５−
エン−１３−イン酸
【化１１９】
【０１８９】混合物 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.45(酢酸エチル：酢酸＝５０：１)； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 6.00-5.20(3H,bs), 5.50-5.30(2H,
m), 4.37-4.21(1H,m), 3.75-3.65(1H,m), 2.73(1H,dd,J
=18.2,6.6Hz), 2.70-1.20(23H,m), 0.93(3H,t,J=7.0H
z)。
【０１９０】実施例４（１３） （１１α，１３Ｅ）−１１，１６−ジヒドロキシ−９−
オキソ−１７，１７−プロパノプロスタ−１３−エン−
５−イン酸
【化１２０】
【０１９１】低極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.30(ヘキサン：酢酸エチル：酢酸＝
１：３：0.04)； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 5.83(1H,dt,J=15.4,6.8Hz), 5.48(1
H,dd,J=15.4,8.2Hz), 5.50-4.50(3H,br), 4.22-4.05(1
H,m), 3.60(1H,dd,J=10.0,2.4Hz), 2.88-2.62(3H,m),
2.49(2H,t,J=7.1Hz), 2.40-1.20(19H,m), 0.94(3H,t,J=
6.7Hz)。
【０１９２】高極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.25(ヘキサン：酢酸エチル：酢酸＝
１：３：0.04)； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 6.00-4.80(3H,br), 5.71(1H,ddd,J=
15.0,9.2,4.4Hz), 5.41(1H,dd,J=15.0,8.5Hz), 4.20-4.
03(1H,m), 3.61(1H,d,J=10.0Hz), 2.88-2.65(3H,m), 2.
50(2H,t,J=7.0Hz), 2.40-1.20(19H,m), 0.94(3H,t,J=6.
7Hz)。
【０１９３】実施例５ （５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ−１
９，２０−メタノ−１１，１６−ジヒドロキシ−９−オ
キソプロスタ−５，１３−ジエン酸メチルエステル
【化１２１】
【０１９４】参考例１、２および３と同様の操作により
得られたＴＢＳにより保護された化合物を用いて、実施
例１と同様の操作により、下記の物性値を有する標題化
合物を得た。
【０１９５】低極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.48(ヘキサン：酢酸エチル＝１：
２）； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 5.73(1H,ddd,J=15.2,7.8,5.8Hz),
5.54-5.26(3H,m), 4.17-4.01(1H,m), 3.74-3.63(1H,m),
3.67(3H,s), 2.75(1H,ddd,J=18.4,7.6,1.0Hz), 2.50-
1.60(19H,m), 2.32(2H,t,J=7.6Hz), 1.54(1H,dd,J=14.
0,6.8Hz), 1.34(1H,dd,J=14.0,6.4Hz), 0.90-0.68(1H,
m), 0.55-0.44(2H,m), 0.16-0.05(2H,m)。
【０１９６】高極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.38(ヘキサン：酢酸エチル＝１：
２）； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 5.70(1H,ddd,J=15.4,8.2,5.6Hz),
5.50-5.25(3H,m), 4.14-3.98(1H,m), 3.74-3.62(1H,m),
3.67(3H,s), 3.34(1H,br), 2.74(1H,ddd,J=18.4,7.4,
1.0Hz), 2.50-1.60(18H,m), 2.31(2H,t,J=7.4Hz), 1.53
(1H,dd,J=14.0,6.8Hz), 1.36(1H,dd,J=14.0,6.4Hz), 0.
90-0.68(1H,m), 0.56-0.45(2H,m), 0.16-0.06(2H,m)。
【０１９７】実施例５（１）〜５（７） 実施例５と同様の操作により、下記物性値を有する標題
化合物を得た。
【０１９８】実施例５（１） （５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ−２
０，２０−メチレン−１１，１６−ジヒドロキシ−９−
オキソプロスタ−５，１３−ジエン酸メチルエステル
【化１２２】
【０１９９】低極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.49(ヘキサン：酢酸エチル＝１：
２）； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 5.86(1H,ddt,J=17.0,10.4,6.5Hz),
5.71(1H,ddd,J=15.2,7.8,5.8Hz), 5.55-5.25(3H,m), 5.
10-4.90(2H,m), 4.18-4.01(1H,m), 3.67(3H,s),3.57(1
H,dd,J=10.0,2.6Hz), 2.76(1H,ddd,J=18.4,7.4,1.0Hz),
2.50-1.40(23H,m), 2.32(2H,t,J=7.4Hz)。
【０２００】高極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.40(ヘキサン：酢酸エチル＝１：
２）； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 5.86(1H,ddt,J=17.2,10.2,6.4Hz),
5.71(1H,ddd,J=15.2,8.0,5.8Hz), 5.50-5.25(3H,m), 5.
10-4.90(2H,m), 4.14-3.98(1H,m), 3.67(3H,s),3.57(1
H,dd,J=10.2,2.4Hz), 3.02(1H,br), 2.74(1H,ddd,J=18.
4,7.4,1.0Hz), 2.50-1.40(22H,m), 2.32(2H,t,J=7.5H
z)。
【０２０１】実施例５（２） （５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ−２
０−メトキシ−１１，１６−ジヒドロキシ−９−オキソ
プロスタ−５，１３−ジエン酸メチルエステル
【化１２３】
【０２０２】低極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.25(ヘキサン：酢酸エチル＝１：
３）； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 5.71(1H,ddd,J=15.4,7.4,6.4Hz),
5.55-5.25(3H,m), 4.16-4.00(1H,m), 3.67(3H,s), 3.57
(1H,dd,J=9.6,2.6Hz), 3.48-3.30(2H,m), 3.35(3H,s),
2.75(1H,ddd,J=18.4,8.0,1.0Hz), 2.70(1H,br), 2.50-
1.45(22H,m), 2.32(2H,t,J=7.5Hz)。
【０２０３】高極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.17(ヘキサン：酢酸エチル＝１：
３）； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 5.69(1H,ddd,J=15.2,8.4,5.6Hz),
5.50-5.25(3H,m), 4.13-3.98(1H,m), 3.67(3H,s), 3.56
(1H,dd,J=10.0,2.2Hz), 3.46-3.32(2H,m), 3.35(3H,s),
2.74(1H,ddd,J=18.4,7.4,1.0Hz), 2.50-1.45(23H,m),
2.31(2H,t,J=7.3Hz)。
【０２０４】実施例５（３） （５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ−２
０−フルオロ−１１，１６−ジヒドロキシ−９−オキソ
プロスタ−５，１３−ジエン酸メチルエステル
【化１２４】
【０２０５】低極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.31(ヘキサン：酢酸エチル＝１：
２）； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 5.71(1H,ddd,J=15.4,7.6,5.8Hz),
5.55-5.25(3H,m), 4.47(2H,dt,J=47.0,5.2Hz), 4.17-4.
02(1H,m), 3.67(3H,s), 3.58(1H,dd,J=10.0,2.4Hz), 2.
76(1H,ddd,J=18.6,7.4,1.2Hz), 2.50-1.40(23H,m), 2.3
2(2H,t,J=7.3Hz)。
【０２０６】高極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.24(ヘキサン：酢酸エチル＝１：
２）； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 5.70(1H,ddd,J=15.4,8.2,5.8Hz),
5.52-5.25(3H,m), 4.47(2H,dt,J=46.8,5.8Hz), 4.14-3.
98(1H,m), 3.67(3H,s), 3.58(1H,dd,J=10.2,2.2Hz), 3.
06(1H,br), 2.74(1H,ddd,J=18.4,7.4,1.0Hz), 2.50-1.4
0(22H,m), 2.32(2H,t,J=7.5Hz)。
【０２０７】実施例５（４） （５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ−１
９−メチル−１１，１６−ジヒドロキシ−９−オキソプ
ロスタ−５，１３−ジエン酸メチルエステル
【化１２５】
【０２０８】低極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.45(ヘキサン：酢酸エチル＝１：
２）； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 5.73(1H,ddd,J=15.2,8.0,6.0Hz),
5.50-5.25(3H,m), 4.17-4.02(1H,m), 3.70-3.58(1H,m),
3.67(3H,s), 2.76(1H,ddd,J=18.4,7.6,1.0Hz), 2.50-
1.60(20H,m), 2.33(2H,t,J=7.4Hz), 1.56(1H,dd,J=14.
2,6.8Hz), 1.33(1H,dd,J=14.2,6.2Hz), 0.92(6H,d,J=6.
6Hz)。
【０２０９】高極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.35(ヘキサン：酢酸エチル＝１：
２）； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 5.72(1H,ddd,J=15.2,8.2,5.8Hz),
5.50-5.25(3H,m), 4.14-3.98(1H,m), 3.70-3.59(1H,m),
3.67(3H,s), 3.24(1H,br), 2.74(1H,ddd,J=18.4,7.6,
1.0Hz), 2.50-1.60(19H,m), 2.32(2H,t,J=7.4Hz), 1.56
(1H,dd,J=14.2,6.8Hz), 1.34(1H,dd,J=14.2,6.4Hz), 0.
92(6H,d,J=6.6Hz)。
【０２１０】実施例５（５） （５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ−１
１，１６−ジヒドロキシ−９−オキソ−２０−ノルプロ
スタ−５，１３，１８−トリエン酸メチルエステル
【化１２６】
【０２１１】低極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.30(ヘキサン：酢酸エチル＝１：
２）； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 5.95(1H,dd,J=17.2,10.7Hz), 5.69
(1H,ddd,J=15.2,7.6,6.0Hz), 5.49-5.29(3H,m), 5.22(1
H,dd,J=10.7,1.8Hz), 5.15(1H,dd,J=17.2,1.8Hz),4.13-
4.01(1H,m), 3.67(3H,s), 3.60(1H,dd,J=10.0,2.3Hz),
2.74(1H,ddd,J=18.4,7.4,1.2Hz), 2.45-1.60(19H,m),
2.30(2H,t,J=7.0Hz)。
【０２１２】高極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.22(ヘキサン：酢酸エチル＝１：
２）； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 5.94(1H,dd,J=17.0,10.8Hz), 5.67
(1H,ddd,J=15.2,8.4,5.8Hz), 5.45-5.29(3H,m), 5.23(1
H,dd,J=10.8,1.6Hz), 5.15(1H,dd,J=17.0,1.8Hz),4.13-
3.97(1H,m), 3.66(3H,s), 3.59(1H,dd,J=10.4,2.2Hz),
2.73(1H,dd,J=18.2,7.2Hz), 2.44-1.60(19H,m), 2.30(2
H,t,J=6.9Hz)。
【０２１３】実施例５（６） （５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ−１
１，１６−ジヒドロキシ−９−オキソ−１９，２０−ジ
ノルプロスタ−５，１３−ジエン酸・メチルエステル
【化１２７】
【０２１４】高極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.30(ヘキサン：酢酸エチル＝１：
３）； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 5.71(1H,ddd,J=15,8,6Hz), 5.55-5.
25(3H,m), 4.18-4.02(1H,m), 3.67(3H,s), 3.56(1H,dd,
J=10,2Hz), 2.73(1H,ddd,J=19,7,1Hz), 2.50-1.60(21H,
m), 1.15(3H,s)。
【０２１５】実施例５（７） （５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ−１
１，１６−ジヒドロキシ−９−オキソ−１８，１９，２
０−トリノルプロスタ−５，１３−ジエン酸・メチルエ
ステル
【化１２８】
【０２１６】高極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.25(ヘキサン：酢酸エチル＝１：
３）； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 5.70(1H,ddd,J=15,8,6Hz), 5.54-5.
26(3H,m), 4.17-4.00(1H,m), 3.66(3H,s), 3.62-3.50(1
H,m), 2.74(1H,ddd,J=18,7,1Hz), 2.60-1.60(22H,m)。
【０２１７】実施例６ （５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ−１
９，２０−メタノ−１１，１６−ジヒドロキシ−９−オ
キソプロスタ−５，１３−ジエン酸
【化１２９】
【０２１８】実施例５で各々得られた化合物を用いて、
実施例４と同様の操作により、下記物性値を有する標題
化合物を得た。低極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.31(ヘキサン：酢酸エチル：酢酸＝
１：２：0.03）； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 5.83-5.66(1H,m), 5.60-5.30(3H,
m), 5.40-4.20(3H,br), 4.17-4.00(1H,m), 3.77(1H,dd,
J=10.4,2.2Hz), 2.75(1H,dd,J=18.4,7.6Hz), 2.50-1.60
(19H,m), 1.53(1H,dd,J=14.2,6.7Hz), 1.35(1H,dd,J=1
4.2,6.4Hz), 0.95-0.65(1H,m), 0.60-0.45(2H,m), 0.20
-0.05(2H,m)。
【０２１９】高極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.26(ヘキサン：酢酸エチル：酢酸＝
１：２：0.03）； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 6.00-4.00(3H,br), 5.70(1H,ddd,J=
15.4,7.8,5.6Hz), 5.50-5.25(3H,m), 4.14-3.96(1H,m),
3.73(1H,dd,J=10.0,2.0Hz), 2.74(1H,dd,J=18.4,7.6H
z), 2.50-1.60(19H,m), 1.50(1H,dd,J=14.2,6.8Hz), 1.
37(1H,dd,J=14.2,6.3Hz), 0.90-0.70(1H,m), 0.60-0.45
(2H,m), 0.17-0.05(2H,m)。
【０２２０】実施例６（１）〜６（８） 実施例６と同様の操作により、下記物性値を有する標題
化合物を得た。
【０２２１】実施例６（１） （５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ−２
０，２０−メチレン−１１，１６−ジヒドロキシ−９−
オキソプロスタ−５，１３−ジエン酸
【化１３０】
【０２２２】低極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.32(ヘキサン：酢酸エチル：酢酸＝
１：２：0.03）； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 5.86(1H,ddt,J=17.0,10.2,6.8Hz),
5.80-5.64(1H,m), 5.55-5.30(3H,m), 5.10-4.90(2H,m),
5.00-4.00(3H,br), 4.16-4.00(1H,m), 3.64(1H,dd,J=1
0.2,2.4Hz), 2.75(1H,dd,J=18.4,7.4Hz), 2.50-1.40(23
H,m)。
【０２２３】高極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.27(ヘキサン：酢酸エチル：酢酸＝
１：２：0.03）； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 5.86(1H,ddt,J=17.0,10.2,6.4Hz),
5.78-5.60(1H,m), 5.60-4.40(3H,br), 5.55-5.25(3H,
m), 5.10-4.90(2H,m), 4.12-3.96(1H,m), 3.61(1H,dd,J
=10.2,1.8Hz), 2.74(1H,dd,J=18.6,7.4Hz), 2.50-1.40
(23H,m)。
【０２２４】実施例６（２） （５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ−２
０−メトキシ−１１，１６−ジヒドロキシ−９−オキソ
プロスタ−５，１３−ジエン酸
【化１３１】
【０２２５】低極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.36(酢酸エチル：酢酸＝１００：
１）； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 5.72(1H,dt,J=15.2,6.6Hz), 5.55-
5.25(3H,m), 5.60-4.40(3H,br), 4.16-4.00(1H,m), 3.6
1(1H,dd,J=9.6,2.2Hz), 3.48-3.38(2H,m), 3.37(3H,s),
2.75(1H,dd,J=18.2,7.4Hz), 2.50-1.40(23H,m)。
【０２２６】高極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.27(酢酸エチル：酢酸＝１００：
１）； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 5.68(1H,ddd,J=15.2,8.0,5.0Hz),
5.50-5.20(3H,m), 5.40-4.20(3H,br), 4.13-3.97(1H,
m), 3.56(1H,dd,J=10.4,2.0Hz), 3.55-3.35(2H,m),3.38
(3H,s), 2.75(1H,dd,J=18.2,7.4Hz), 2.50-1.40(23H,
m)。
【０２２７】実施例６（３） （５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ−２
０−フルオロ−１１，１６−ジヒドロキシ−９−オキソ
プロスタ−５，１３−ジエン酸
【化１３２】
【０２２８】低極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.30(ヘキサン：酢酸エチル：酢酸＝
１：３：0.04）； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 5.72(1H,ddd,J=15.5,7.0,6.0Hz),
5.48(1H,dd,J=15.5,8.5Hz), 5.46-5.36(2H,m), 5.20-3.
80(3H,br), 4.55-4.48 and 4.46-4.38(2H,m), 4.12-4.0
4(1H,m), 3.64(1H,dd,J=10.5,2.0Hz), 2.75(1H,ddd,J=1
8.5,7.5,1.0Hz), 2.43-2.26(6H,m), 2.21(1H,dd,J=18.
5,10.0Hz), 2.15-1.95(6H,m), 1.95- 1.63(9H,m), 1.57
-1.48(1H,m)。
【０２２９】高極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.23(ヘキサン：酢酸エチル：酢酸＝
１：３：0.04）； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 5.68(1H,ddd,J=15.5,8.0,5.5Hz),
5.46(1H,dd,J=15.5,8.5Hz), 5.50-4.50(3H,br), 5.45-
5.33(2H,m), 4.55-4.48 and 4.46-4.38(2H,m), 4.10-4.
02(1H,m), 3.61(1H,dd,J=10.5,2.0Hz), 2.73(1H,dd,J=1
8.0,7.0Hz),2.43-2.25(6H,m), 2.20(1H,dd,J=18.0,10.0
Hz), 2.15-1.95(6H,m), 1.95-1.62(9H,m),1.57-1.48(1
H,m)。
【０２３０】実施例６（４） （５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ−１
９−メチル−１１，１６−ジヒドロキシ−９−オキソプ
ロスタ−５，１３−ジエン酸
【化１３３】
【０２３１】低極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.31(ヘキサン：酢酸エチル：酢酸＝
１：２：0.03）； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 5.75(1H,dt,J=15.2,6.4Hz), 5.55-
5.30(3H,m), 5.40-4.40(3H,br), 4.17-4.00(1H,m), 3.7
0(1H,dd,J=10.2,2.0Hz), 2.76(1H,ddd,J=18.6,7.4,1.0H
z), 2.50-1.50(20H,m), 1.55(1H,dd,J=14.2,6.8Hz), 1.
33(1H,dd,J=14.2,6.2Hz), 0.92(6H,d,J=6.6Hz)。
【０２３２】高極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.24(ヘキサン：酢酸エチル：酢酸＝
１：２：0.03）； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 5.72(1H,ddd,J=15.2,8.0,5.8Hz),
5.55-5.25(3H,m), 5.20-4.20(3H,br), 4.14-3.98(1H,
m), 3.68(1H,dd,J=10.0,2.0Hz), 2.74(1H,ddd,J=18.0,
7.2,1.0Hz), 2.50-1.50(20H,m), 1.55(1H,dd,J=14.2,7.
2Hz), 1.33(1H,dd,J=14.2,6.4Hz), 0.92(6H,d,J=6.4H
z)。
【０２３３】実施例６（５） （５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ−１
１，１６−ジヒドロキシ−９−オキソ−２０−ノルプロ
スタ−５，１３，１８−トリエン酸
【化１３４】
【０２３４】低極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.36(酢酸エチル：酢酸＝５０：１）； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 5.93(1H,dd,J=17.2,10.6Hz), 5.70
(1H,ddd,J=15.2,7.2,5.8Hz), 5.49-5.38(3H,m), 5.24(1
H,dd,J=10.6,1.4Hz), 5.16(1H,dd,J=17.2,1.4Hz),4.20-
3.20(3H,br), 4.13-4.00(1H,m), 3.68(1H,dd,J=10.4,2.
4Hz), 2.74(1H,ddd,J=18.4,7.4,1.2Hz), 2.43-1.60(19
H,m)。
【０２３５】高極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.32(酢酸エチル：酢酸＝５０：１）； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 5.93(1H,dd,J=17.2,10.6Hz), 5.65
(1H,ddd,J=15.2,8.2,5.6Hz), 5.28-5.15(3H,m), 5.25(1
H,dd,J=10.6,1.4Hz), 5.16(1H,dd,J=17.2,1.4Hz),5.10-
4.10(3H,br), 4.08-3.95(1H,m), 3.63(1H,dd,J=10.6,2.
0Hz), 2.70(1H,ddd,J=19.2,7.6,1.1Hz), 2.42-1.60(19
H,m)。
【０２３６】実施例６（６） （５Ｚ，１１α，１３Ｚ）−１７，１７−プロパノ−１
１，１６−ジヒドロキシ−９−オキソプロスタ−５，１
３−ジエン酸
【化１３５】
【０２３７】低極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.49(ヘキサン：酢酸エチル：酢酸＝
１：２：0.03）； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 6.00-4.00(3H,br), 5.67(1H,dt,J=
5,11Hz), 5.46(1H,t,J=11Hz), 5.43-5.33(2H,m), 4.08-
4.00(1H,m), 3.61(1H,dd,J=10,2Hz), 2.83-2.72(2H,m),
2.40-2.25(3H,m), 2.33(2H,t,J=7.5Hz), 2.25(1H,dd,J
=19,9.5Hz), 2.15-2.03(4H,m), 2.03-1.63(8H,m), 1.60
-1.53(1H,m), 1.43-1.25(3H,m), 0.95(3H,t,J=7Hz)。
【０２３８】高極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.45(ヘキサン：酢酸エチル：酢酸＝
１：２：0.03）； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 5.69(1H,dt,J=11,8Hz), 5.47-5.35
(3H,m), 5.00-3.00(3H,br), 4.10-4.03(1H,m), 3.64(1
H,dd,J=7,3Hz), 2.84-2.73(2H,m), 2.43-1.95(9H,m),
2.33(2H,t,J=7Hz), 2.26(1H,dd,J=18.5,9.5Hz), 1.92-
1.55(7H,m),1.45-1.30(3H,m), 0.95(3H,t,J=7Hz)。
【０２３９】実施例６（７） （５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ−１
１，１６−ジヒドロキシ−９−オキソ−１９，２０−ジ
ノルプロスタ−５，１３−ジエン酸
【化１３６】
【０２４０】高極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.19(ヘキサン：酢酸エチル：酢酸＝
１：３：0.04）； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 6.00-4.00(3H,br), 5.71(1H,ddd,J=
15,8,6Hz), 5.55-5.30(3H,m), 4.15-3.95(1H,m), 3.60
(1H,dd,J=10,2Hz), 2.73(1H,ddd,J=18,7,1Hz), 2.50-1.
60(19H,m), 1.15(3H,s)。
【０２４１】実施例６（８） （５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ−１
１，１６−ジヒドロキシ−９−オキソ−１８，１９，２
０−トリノルプロスタ−５，１３−ジエン酸
【化１３７】
【０２４２】高極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.16(ヘキサン：酢酸エチル：酢酸＝
１：３：0.04）； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 6.00-4.00(3H,br), 5.70(1H,ddd,J=
15,8,6Hz), 5.53-5.28(3H,m), 4.13-3.96(1H,m), 3.65-
3.55(1H,m), 2.74(1H,ddd,J=18,7,1Hz), 2.60-1.60(20
H,m)。
【０２４３】参考例１２ （５Ｚ，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ−１６−ヒド
ロキシ−９−オキソプロスタ−５，１０，１３−トリエ
ン酸メチルエステル
【化１３８】
【０２４４】実施例１で製造した化合物（高極性体；９
５ｍｇ）のＴＨＦ(５ｍｌ)溶液に塩化銅（４０ｍｇ）を
加え、１Ｎ塩酸（５ｍｌ）を加えて６０℃で４時間撹拌
した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチ
ルで抽出し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。硫
酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮して得られた粗生
成物をジエチルエーテル（５ｍｌ）に溶かし、０℃に冷
却し、ジアゾメタンのジエチルエーテル溶液を反応溶液
が黄色を保つまで加えた。反応溶液を減圧下濃縮して得
られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（酢酸エチル-ヘキサン）で精製し、下記物性値を有す
る標題化合物（６５ｍｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.68(ヘキサン：酢酸エチル＝１：１)。 ＮＭＲ(CDCl3)：δ 7.49(1H,dd,J=6.0,2.8Hz), 6.16(1
H,dd,J=6.0,2.2Hz), 5.67-5.24(4H,m), 3.67(3H,s), 3.
54(1H,dd,J=9.8,2.8Hz), 3.25-3.19(1H,m), 2.30-1.25
(20H,m), 2.32(2H,t,J=6.8Hz), 0.92(3H,t,J=7.0Hz)。
【０２４５】参考例１３ （５Ｚ，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ−１６−（ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシ）−９−オキソプロスタ
−５，１０，１３−トリエン酸メチルエステル
【化１３９】
【０２４６】参考例１２で製造した化合物（６０ｍｇ）
および２，６−ルチジン（１１６μｌ）の無水塩化メチ
レン溶液（５ｍｌ）に、アルゴン雰囲気下、０℃でトリ
フルオロメタンスルホン酸ｔ−ブチルジメチルシリルエ
ステル（１９０μl）を滴下した。０℃で２時間撹拌
後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ヘキサンで
２回抽出し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。硫
酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮して得られた粗生
成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン
−酢酸エチル)で精製し、下記物性値を有する標題化合
物（４４ｍｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.53(ヘキサン：酢酸エチル＝４：１)。
【０２４７】参考例１４ （５Ｚ，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ−１６−（ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシ）−９−オキソプロスタ
−５，１３−ジエン酸メチルエステル
【化１４０】
【０２４８】水素化リチウムアルミニウム（４８ｍｇ）
の無水ＴＨＦ（１ｍｌ）懸濁液に、アルゴン雰囲気下、
−７８℃でヨウ化銅(I)（１９０ｍｇ）のＴＨＦ−ＨＭ
ＰＡ（１：１，２ｍｌ)懸濁液を加え、３０分間、同温
度で撹拌した。この反応液に参考例１３で製造した化合
物（４３ｍｇ）の無水ＴＨＦ（２ｍｌ）溶液を滴下し、
３０分間、同温度で撹拌した。反応液に飽和塩化アンモ
ニウム水溶液を加え、室温まで昇温してろ過した。沈殿
物をジエチルエーテルで洗浄し、ろ液の水層をジエチル
エーテルで抽出して合わせた有機層を飽和塩化ナトリウ
ム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン）で精製
し、下記物性値を有する標題化合物（２５ｍｇ）を得
た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.41(ヘキサン：酢酸エチル＝４：１)； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 5.60-5.25(4H,m), 3.66(3H,s), 3.5
7(1H,m), 2.50-1.20(24H,m), 2.30(2H,t,J=6.8Hz), 0.9
8-0.85(12H,m), 0.03(6H,s)。
【０２４９】実施例７ （５Ｚ，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ−１６−ヒド
ロキシ−９−オキソプロスタ−５，１３−ジエン酸メチ
ルエステル
【化１４１】
【０２５０】参考例１４で製造した化合物を用いて、実
施例１と同様の操作により、下記の物性値を有する標題
化合物を得た。 低極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.81（ヘキサン：酢酸エチル＝１：
１）； ＮＭＲ（CDCl3）：δ 5.58-5.33(4H,m), 3.67(3H,s),
3.51(1H,dd,j=10.2,2.6Hz), 2.56-1.24(25H,m), 2.33(2
H,t,J=7.6Hz), 0.94(3H,t,J=7.0Hz)。
【０２５１】高極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.76（ヘキサン：酢酸エチル＝１：
１）； ＮＭＲ（CDCl3）：δ 5.70-5.25(4H,m), 3.67(3H,s),
3.53(1H,dd,J=10.0,2.4Hz), 2.58-1.22(25H,m), 2.32(2
H,t,J=7.6Hz), 0.94(3H,t,J=6.8Hz)。
【０２５２】実施例８ （５Ｚ，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ−１６−ヒド
ロキシ−９−オキソプロスタ−５，１３−ジエン酸
【化１４２】
【０２５３】実施例７で製造した化合物を用いて、実施
例４と同様の操作により、下記物性値を有する標題化合
物を得た。 低極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.74(ヘキサン：酢酸エチル：酢酸＝１
００：１００：１）； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 5.58-5.37(4H,m), 5.40-3.40(2H,b
r), 3.60(1H,dd,J=10.2,2.2Hz), 2.53-1.20(24H,m), 2.
30(2H,t,J=6.8Hz), 0.93(3H,t,J=6.8Hz)。
【０２５４】高極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.71(ヘキサン：酢酸エチル：酢酸＝１
００：１００：１）； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 5.62-5.37(4H,m), 5.60-3.20(2H,b
r), 3.64-3.53(1H,m), 2.55-1.20(24H,m), 2.30(2H,t,J
=6.8Hz), 0.94(3H,t,J=6.8Hz)。
【０２５５】実施例９ （５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ−１
１−メトキシ−１６−ヒドロキシ−９−オキソプロスタ
−５，１３−ジエン酸メチルエステル
【化１４３】
【０２５６】実施例１で製造した化合物（高極性体；７
８ｍｇ）のエーテル(５ｍｌ)溶液に、シリカゲル（kies
el gel 7734，4.7ｇ）を加え、そこに氷冷下でジアゾメ
タンエーテル溶液を滴下した。この懸濁液をそのまま濃
縮し、シリカゲルカラム（kiesel gel 7734，２０ｇ，
ヘキサン：酢酸エチル＝５：１〜３：１）で精製し、下
記物性値を有する標題化合物（高極性体：４５ｍｇ）を
得た。
【０２５７】高極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.57(ヘキサン：酢酸エチル＝１：１)； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 5.67(1H,ddd,J=15.4,7.6,5.8Hz),
5.51(1H,dd,J=15.4,7.8Hz), 5.50-5.26(2H,m), 3.77-3.
63(1H,m), 3.67(3H,s), 3.53(1H,dd,J=10.2,2.4Hz), 3.
37(3H,s), 2.76(1H,ddd,J=18.6,7.2,1.2Hz), 2.54(1H,d
t,J=11.8,7.8Hz),2.45-1.20(21H,m), 2.31(2H,t,J=7.5H
z), 0.94(3H,t,J=6.9Hz)。
【０２５８】実施例１で製造した化合物（低極性体；７
２ｍｇ）についても同様に反応を行ない、下記物性値を
有する標題化合物（低極性体：４７ｍｇ）を得た。 低極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.66(ヘキサン：酢酸エチル＝１：１)； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 5.74-5.26(4H,m), 3.78-3.65(1H,
m), 3.67(3H,s), 3.54(1H,dd,J=10.0,2.4Hz), 3.38(3H,
s), 2.77(1H,ddd,J=18.4,7.0,1.0Hz), 2.55(1H,dt,J=1
1.6,7.4Hz), 2.40-1.20(21H,m), 2.32(2H,t,J=7.4Hz),
0.94(3H,t,J=6.9Hz)。
【０２５９】実施例９（１）〜９（４） 実施例９と同様の操作により、下記物性値を有する標題
化合物を得た。
【０２６０】実施例９（１） （５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ−１
１−メトキシ−１６−ヒドロキシ−９−オキソ−１９−
メチルプロスタ−５，１３−ジエン酸メチルエステル
【化１４４】
【０２６１】高極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.72(ヘキサン:酢酸エチル＝１：１）； ＮＭＲ(CDCl3):δ 5.79-5.25(4H,m), 3.77-3.60(2H,m),
3.66(3H,S), 3.37(3H,s), 2.76(1H,ddd,J=18.4,7.6,1.
2Hz), 2.61-1.20(21H,m), 2.33(2H,t,J=6.9Hz),0.93(3
H,d,J=1.0Hz), 0.90(3H,d,J=1.0Hz)。
【０２６２】実施例９（２） （５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ−１
１−メトキシ−１６−ヒドロキシ−９−オキソ−１９，
２０−メタノプロスタ−５，１３−ジエン酸メチルエス
テル
【化１４５】
【０２６３】高極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.63(ヘキサン:酢酸エチル＝１：１）； ＮＭＲ(CDCl3):δ 5.77-5.23(4H,m), 3.76-3.64(2H,m),
3.66(3H,S), 3.37(3H,s), 2.76(1H,ddd,J=18.4,7.0,1.
2Hz), 2.61-1.23(20H,m), 2.33(2H,t,J=6.9Hz),0.90-0.
70(1H,m), 0.55-0.45(2H,m), 0.15-0.05(2H,m)。
【０２６４】実施例９（３） （５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ−１
１−メトキシ−１６−ヒドロキシ−９−オキソ−２０−
ノルプロスタ−５，１３−ジエン酸メチルエステル
【化１４６】
【０２６５】高極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.56(ヘキサン:酢酸エチル＝１：１）； ＮＭＲ(CDCl3):δ 5.75-5.27(4H,m), 3.76-3.64(1H,m),
3.66(3H,S), 3.54(1H,dd,J=10.0,2.4Hz), 3.37(3H,s),
2.76(1H,ddd,J=18.4,7.0,1.2Hz), 2.60-1.35(20H,m),
2.31(2H,t,J=6.8Hz), 0.92(3H,t,J=7.2Hz)。
【０２６６】実施例９（４） （５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ−１
１−メトキシ−１６−ヒドロキシ−９−オキソプロスタ
−５，１３，１９−トリエン酸メチルエステル
【化１４７】
【０２６７】高極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.53(ヘキサン:酢酸エチル＝１：１）； ＮＭＲ(CDCl3):δ 6.03-5.81(1H,m), 5.75-5.23(4H,m),
5.15-5.06(2H,m), 3.76-3.64(1H,m), 3.54(1H,dd,J=1
0.4,2.2Hz), 3.37(3H,s), 2.76(1H,ddd,J=18.4,7.0,1.4
Hz), 2.60-1.50(20H,m), 2.31(2H,t,J=6.9Hz)。
【０２６８】実施例１０ （５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ−１
１−メトキシ−１６−ヒドロキシ−９−オキソプロスタ
−５，１３−ジエン酸
【化１４８】
【０２６９】実施例９で製造した化合物（低極性体およ
び高極性体）を用いて、実施例４と同様の操作により、
下記物性値を有する標題化合物を得た。 低極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.40(ヘキサン：酢酸エチル：メタノール
＝１：１：0.02）； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 5.66(1H,ddd,J=15.4,7.6,5.4Hz),
5.50(1H,dd,J=15.4,7.2Hz), 5.50-5.30(2H,m), 4.50-2.
50(2H,br), 3.78-3.63(1H,m), 3.63(1H,dd,J=10.4,2.4H
z), 3.38(3H,s), 2.77(1H,ddd,J=18.2,7.0,1.0Hz), 2.5
1(1H,dt,J=11.4,7.8Hz), 2.40-1.20(20H,m), 2.34(2H,
t,J=6.8Hz), 0.94(3H,t,J=6.7Hz)。
【０２７０】高極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.36(ヘキサン：酢酸エチル：メタノール
＝１：１：0.02）； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 5.69(1H,ddd,J=15.4,6.6,6.0Hz),
5.54(1H,dd,J=15.4,7.2Hz), 5.50-5.30(2H,m), 5.00-3.
00(2H,br), 3.77-3.63(1H,m), 3.60(1H,dd,J=10.0,2.4H
z), 3.37(3H,s), 2.77(1H,ddd,J=18.2,7.2,1.2Hz), 2.5
3(1H,dt,J=11.2,7.8Hz), 2.42-1.20(20H,m), 2.34(2H,
t,J=7.1Hz), 0.94(3H,t,J=6.8Hz)。
【０２７１】実施例１０（１）〜１０（４） 実施例１０と同様の操作により、下記の物性値を有する
標題化合物を得た。
【０２７２】実施例１０（１） （５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ−１
１−メトキシ−１６−ヒドロキシ−１９−メチル−９−
オキソプロスタ−５，１３−ジエン酸
【化１４９】
【０２７３】高極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.28(ヘキサン:酢酸エチル＝１：１）； ＮＭＲ(CDCl3):δ 5.78-5.28(4H,m), 5.00-4.00(2H,b
r), 3.77-3.64(2H,m), 3.37(3H,s), 2.77(1H,dd,J=18.
4,7.4Hz), 2.60-1.22(20H,m), 2.34(2H,t,J=6.9Hz),0.9
3(3H,d,J=1.2Hz), 0.90(3H,d,J=1.0Hz)。
【０２７４】実施例１０（２） （５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ−１
１−メトキシ−１６−ヒドロキシ−９−オキソ−１９，
２０−メタノプロスタ−５，１３−ジエン酸
【化１５０】
【０２７５】高極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.29(ヘキサン:酢酸エチル＝１：１）； ＮＭＲ(CDCl3):δ 5.80-5.30(4H,m), 3.79-3.64(2H,m),
3.38(3H,s), 2.77(1H,dd,J=18.2,7.2Hz), 2.59-1.10(2
3H,m), 0.95-0.70(1H,m), 0.55-0.45(2H,m), 0.15-0.05
(2H,m)。
【０２７６】実施例１０（３） （５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ−１
１−メトキシ−１６−ヒドロキシ−９−オキソ−２０−
ノルプロスタ−５，１３−ジエン酸
【化１５１】
【０２７７】高極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.27(ヘキサン:酢酸エチル＝1:1）； ＮＭＲ(CDCl3):δ 5.78-5.30(4H,m), 3.76-3.58(2H,m),
3.60-2.60(2H,br), 3.37(3H,s), 2.77(1H,ddd,J=18.4,
7.0,1.4Hz), 2.60-1.32(19H,m), 2.33(2H,t,J=7.0Hz),
0.92(3H,t,J=7.4Hz)。
【０２７８】実施例１０（４） （５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ−１
１−メトキシ−１６−ヒドロキシ−９−オキソプロスタ
−５，１３，１９−トリエン酸
【化１５２】
【０２７９】高極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.25(ヘキサン:酢酸エチル＝1:1）； ＮＭＲ(CDCl3):δ 6.03-5.82(1H,m), 5.77-5.30(4H,m),
5.17-5.07(2H,m), 4.40-1.40(2H,br), 3.76-3.59(2H,
m), 3.37(3H,s), 2.77(1H,ddd,J=18.4,7.2,1.2Hz), 2.5
9-1.60(19H,m), 2.33(2H,t,J=7.0Hz)。
【０２８０】参考例１５ （５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ−１
１，１６−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−
９，９−メチレンプロスタ−５，１３−ジエン酸メチル
エステル
【化１５３】
【０２８１】アルゴン雰囲気下、ＴＨＦ（２５ｍｌ）に
懸濁した亜鉛末（2.875ｇ）を室温で撹拌しているとこ
ろに、ジブロモメタン（1.01ｍｌ）を滴下した。反応容
器を−４０℃に冷却した後、四塩化チタン（1.13ｍｌ）
をゆっくりと滴下した。滴下終了後、５℃で３日間撹拌
してNozaki-Lombardo試薬を灰色懸濁液として得た。ア
ルゴン雰囲気下、参考例３で製造した化合物（１５０ｍ
ｇ）の塩化メチレン（３ｍｌ）溶液を０℃で撹拌してい
るところに上記で調製したNozaki-Lombardo試薬（３ｍ
ｌ）を加え、室温で１時間３０分間撹拌した。反応終了
後、氷−飽和重曹水を加えて反応を止め、エーテルで３
回抽出した。有機層を水で２回、飽和食塩水で１回洗浄
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Merck Ki
esel gel 7734，２０ｍｌ，酢酸エチル：ヘキサン＝
１：４０)で精製し、下記物性値を有する標題化合物
（１２０ｍｇ）を無色オイルとして得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.47(酢酸エチル：ヘキサン＝１：２
０)； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 5.65-5.15(4H,m), 4.88(1H,brs),
4.83(1H,brs), 3.77(1H,q,J=7.5Hz), 3.66(3H,s), 3.56
(1H,t,J=5.0Hz), 2.60(1H,dd,J=16.5,7.0Hz), 2.40-1.1
5(23H,m), 0.90(9H,s), 0.87(9H,s), 1.00-0.80(3H,m),
0.05(6H,s), 0.02(6H,s)。
【０２８２】実施例１１ （５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ−１
１，１６−ジヒドロキシ−９，９−メチレンプロスタ−
５，１３−ジエン酸メチルエステル
【化１５４】
【０２８３】参考例１５で製造した化合物を用いて、実
施例１と同様の操作により、下記物性値を有する標題化
合物を得た。 低極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.39(酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 5.70-5.30(4H,m), 4.96(1H,brs),
4.88(1H,brs), 3.83(1H,q,J=7.5Hz), 3.67(3H,s), 3.52
(1H,dd,J=10.0,2.0Hz), 2.76(1H,dd,J=16.0,7.0Hz), 2.
40-1.20(25H,m), 0.93(3H,t,J=7.0Hz)。
【０２８４】高極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.33(酢酸エチル:ヘキサン＝１：２）； ＮＭＲ(CDCl3):δ 5.70-5.30(4H,m), 4.95(1H,brs), 4.
88(1H,brs), 3.82(1H,q,J=7.0Hz), 3.70(3H,s), 3.53(1
H,dd,J=10.0,2.5Hz), 2.75(1H,dd,J=16.0,7.0Hz), 2.40
-1.20(25H,m), 0.94(3H,t,J=7.0Hz)。
【０２８５】実施例１２ （５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ−１
１，１６−ジヒドロキシ−９，９−メチレンプロスタ−
５，１３−ジエン酸
【化１５５】
【０２８６】実施例１１で製造した化合物を用いて、実
施例４と同様の操作により、下記物性値を有する標題化
合物を得た。 低極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.52(酢酸エチル：ヘキサン：酢酸＝
９：１０：１）； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 5.70-5.30(4H,m), 4.96(1H,brs),
4.89(1H,brs), 3.82(1H,q,J=8.5Hz), 3.61(1H,dd,J=10,
2.5Hz), 2.74(1H,dd,J=15.5,7.0Hz), 2.40-1.20(25H,
m), 0.93(3H,t,J=7.0Hz)。
【０２８７】高極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.52(酢酸エチル:ヘキサン:酢酸＝９：
１０：１）； ＮＭＲ(CDCl3):δ 5.70-5.20(4H,m), 4.95(1H,brs), 4.
88(1H,brs), 3.81(1H,q,J=6.5Hz), 3.59(1H,dd,J=10,2.
5Hz), 2.73(1H,dd,J=16.0,7.0Hz), 2.40-1.20(25H,m),
0.94(3H,t,J=7.0Hz)。
【０２８８】実施例１３ （５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ−１
１，１６−ジヒドロキシ−９−オキソプロスタ−５，１
３−ジエン酸アミド
【化１５６】
【０２８９】アルゴン雰囲気下、実施例４で製造した化
合物（低極性体；４２ｍｇ）の塩化メチレン（１ｍｌ）
溶液を０℃で撹拌しているところに、トリエチルアミン
（８１ｍｌ）とクロロギ酸イソブチル（６０ｍｌ）を加
え、３０分間撹拌した。次に反応液にアンモニア水（0.
5ｍｌ）を加え、１５分間撹拌した。反応終了後、１Ｎ
塩酸で反応を止め、酢酸エチルで３回抽出した。この有
機層を水および１Ｎ塩酸で２回、飽和食塩水で１回洗浄
した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Merck K
iesel gel 7734，５ｍｌ，酢酸エチル：ヘキサン＝３：
２→ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ3→１：１９→１：９)で精製
し、下記物性値を有する標題化合物（３２ｍｇ）を淡黄
色オイルとして得た。
【０２９０】低極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.52(メタノール:クロロホルム＝１：
９）； ＮＭＲ(CDCl3):δ 5.90-5.20(6H,m), 4.10(1H,q,J=9.0H
z), 3.55(1H,d,J=8.0Hz), 2.73(1H,dd,J=11.0,7.5Hz),
2.75-2.55(1H,m), 2.55-1.20(24H,m), 0.94(3H,t,J=6.5
Hz)。
【０２９１】実施例４で製造した化合物（高極性体）を
用いて、上記と同様の操作により、下記の物性値を有す
る標題化合物を得た。
【０２９２】高極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.52(メタノール:クロロホルム＝１：
９）； ＮＭＲ(CDCl3):δ 5.90-5.60(2H,m), 5.60-5.20(4H,m),
4.07(1H,q,J=8.5Hz), 3.55(1H,dd,J=10.0,2.0Hz), 3.0
4(1H,brs), 2.74(1H,ddd,J=18.0,7.0,1.0Hz), 2.75-2.5
0(1H,m), 2.50-1.20(23H,m), 0.94(3H,t,J=7.0Hz)。
【０２９３】参考例１６ （５Ｚ，９α，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパ
ノ−１１，１６−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ）−９−ヒドロキシ−プロスタ−５，１３−ジエン酸
メチルエステル
【化１５７】
【０２９４】アルゴン雰囲気下、（５Ｚ，１１α，１３
Ｅ）−１７，１７−プロパノ−１１，１６−ビス（ｔ−
ブチルジメチルシリルオキシ）−９−オキソプロスタ−
５，１３−ジエン酸メチルエステル（７４０ｍｇ；参考
例３で製造した。）のＴＨＦ（２０ｍｌ)溶液を−７８
℃に冷却し、そこにリチウム・トリsec−ブチルボロハ
イドライド（1.76ｍｌ；1.0Ｍ in ＴＨＦ）を滴下し、
同温度で３０分間撹拌した。この溶液に３０％過酸化水
素水（１ｍｌ）を滴下し、０℃に昇温して、２Ｎ塩酸水
溶液（１ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層
を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、ろ過、濃縮して、得られた残さをシリカゲル
カラム（kiesel gel 7734，３０ｇ，ヘキサン：酢酸エ
チル＝９：１）で精製し、下記物性値を有する標題化合
物（５５８ｍｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.35(ヘキサン：酢酸エチル＝９：１)； ＮＭＲ(CDCl3)：δ5.60-5.10(4H,m), 4.15-3.90(2H,m),
3.66(3H,s), 3.55(1H,t,J=5Hz), 2.70-2.50(1H,m), 2.
40-1.20(24H,m), 1.00-0.80(21H,m), 0.10-0.00(12H,
m)。
【０２９５】参考例１７ （５Ｚ，９α，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパ
ノ−１１，１６−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ）−９−アセチルオキシ−プロスタ−５，１３−ジエ
ン酸メチルエステル
【化１５８】
【０２９６】アルゴン雰囲気下、参考例１６で製造した
化合物（５１８ｍｇ）のピリジン(１ｍｌ)溶液に無水酢
酸（0.15ｍｌ）、ジメチルアミノピリジン（触媒量）を
加え、室温で１晩撹拌した。この溶液に水を加え、酢酸
エチルで抽出した。有機層を希塩酸、水および飽和食塩
水で洗浄し、乾燥し、ろ過し、濃縮して、下記の物性値
を有する標題化合物を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.42(ヘキサン：酢酸エチル＝９：１)。
【０２９７】参考例１８ （５Ｚ，９α，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパ
ノ−１１，１６−ジヒドロキシ−９−アセチルオキシ−
プロスタ−５，１３−ジエン酸メチルエステル
【化１５９】
【０２９８】参考例１７で製造した化合物のアセトニト
リル(１０ｍｌ)溶液に、氷冷下で４８％ ＴＨＦ水溶液
（0.5ｍｌ）を滴下し、室温で1.5時間撹拌した。この溶
液に飽和重曹水を加え、よく撹拌した後、酢酸エチルで
抽出し、有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し
た。残留物をローバーカラムで分離し（サイズＢ、ヘキ
サン：酢酸エチル＝２：３）、下記の物性値を有する２
つの標題化合物（低極性体；１４２ｍｇ、高極性体；１
４８ｍｇ）を得た。
【０２９９】低極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.30(ヘキサン：酢酸エチル＝１：１)； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 5.66(1H,ddd,J=15.0,7.8,6.0Hz),
5.45-5.30(3H,m), 5.15-5.05(1H,m), 4.00-3.85(1H,m),
3.67(3H,s), 3.55(1H,dd,J=10.0,2.4Hz), 2.58-2.40(1
H,m), 2.40-1.30(23H,m), 2.31(2H,t,J=7.4Hz), 2.06(3
H,s), 0.94(3H,t,J=7.2Hz)。
【０３００】高極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.23(ヘキサン：酢酸エチル＝１：１)； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 5.65(1H,ddd,J=14.8,8.0,6.2Hz),
5.43-5.25(3H,m), 5.15-5.05(1H,m), 3.95-3.82(1H,m),
3.67(3H,s), 3.55(1H,dd,J=10.0,2.4Hz), 2.60-2.40(1
H,m), 2.40-1.20(23H,m), 2.30(2H,t,J=7.4Hz), 2.06(3
H,s), 0.94(3H,t,J=6.7Hz)。
【０３０１】参考例１９ （５Ｚ，９α，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパ
ノ−１１，１６−ビス（２−テトラヒドロピラニルオキ
シ）−９−アセチルオキシ−プロスタ−５，１３−ジエ
ン酸メチルエステル
【化１６０】
【０３０２】アルゴン雰囲気下、参考例１８で製造した
化合物（６４ｍｇ；低極性体）の塩化メチレン（１ｍ
ｌ）溶液を室温で撹拌しているところに、ジヒドロピラ
ン（４００μｌ）とＰＰＴＳ（ピリジニウム ｐ−トル
エンスルホン酸；４ｍｇ）を加え、室温で６時間撹拌し
た。反応終了後、水および飽和重曹水を加えて反応を止
め、酢酸エチルで３回抽出した。この有機層を水で２
回、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー(Fuji Silysia BW-300，２０ｍｌ，酢酸
エチル：ヘキサン＝１：７１：５)で精製し、下記物性
値を有する標題化合（77.5ｍｇ）を無色オイルとして得
た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.37(酢酸エチル：ヘキサン＝１：４)； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 5.85-5.45(1H,m), 5.45-5.20(3H,
m), 5.10-4.98(1H,m), 4.75-4.55(2H,m), 4.05-3.70(3
H,m), 3.67(3H,s), 3.65-3.38(3H,m), 2.60-1.20(36H,
m), 2.04(3H,s), 1.00-0.85(3H,m)。
【０３０３】参考例２０ （５Ｚ，９α，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパ
ノ−１１，１６−ビス（２−テトラヒドロピラニルオキ
シ）−９−ヒドロキシ−プロスタ−５，１３−ジエン酸
メチルエステル
【化１６１】
【０３０４】アルゴン雰囲気下、参考例１９で製造した
化合物（７７ｍｇ）のメタノール（２ｍｌ）溶液を室温
で撹拌しているところに、炭酸カリウム（１５ｍｇ）を
加えて、室温で１日撹拌した。反応終了後、水および１
Ｎ塩酸を加えて反応を止め、酢酸エチルで３回抽出し
た。この有機層を水で２回、飽和食塩水で１回洗浄した
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Merck 773
4，２０ｍｌ，酢酸エチル：ヘキサン＝１：４→１：３)
で精製し、下記物性値を有する標題化合物（７０ｍｇ）
を無色オイルとして得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.39(酢酸エチル：ヘキサン＝１：２)； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 5.75(4H,m), 4.75-4.55(2H,m), 4.2
0-3.75(4H,m), 3.67(3H,s), 3.62-3.38(3H,m), 2.60-1.
20(34H,m), 2.32(2H,t,J=7.5Hz), 0.93(3H,t,J=7.5H
z)。
【０３０５】参考例２１ （５Ｚ，９β，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパ
ノ−１１，１６−ビス（２−テトラヒドロピラニルオキ
シ）−９−フルオロ−プロスタ−５，１３−ジエン酸メ
チルエステル
【化１６２】
【０３０６】アルゴン雰囲気下、参考例２０で製造した
化合物（７０ｍｇ）の塩化メチレン（２ｍｌ）溶液を−
７８℃で撹拌しているところに、ジエチルアミノスルフ
ァートリフルオライド（ＤＡＳＴ；２０ｍｌ）を加え、
２０分間撹拌した。反応終了後、水および飽和重曹水を
加えて反応を止め、酢酸エチルで３回抽出した。この有
機層を水で２回、飽和食塩水で１回洗浄した後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー(Fuji Silysia BW-30
0，２０ｍｌ,酢酸エチル：ヘキサン＝１：１０)で精製
し、下記物性値を有する標題化合物（３６ｍｇ）を無色
オイルとして得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.46(酢酸エチル：ヘキサン＝１：５)； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 5.90-5.20(4H,m), 4.75-4.55(2H,
m), 4.40-3.75(3H,m), 3.67(3H,s), 3.67-3.40(3H,m),
2.60-1.20(35H,m), 2.32(2H,t,J=7.5Hz), 0.93(3H,t,J=
6.5Hz)。
【０３０７】実施例１４ （５Ｚ，９β，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパ
ノ−１１，１６−ジヒドロキシ−９−フルオロ−プロス
タ−５，１３−ジエン酸メチルエステル １１０９
【化１６３】
【０３０８】参考例２１で合成した化合物（３６ｍｇ）
のＴＨＦ（１ｍｌ）と水（0.5ｍｌ）の混合溶媒を室温
で撹拌しているところに酢酸（２ｍｌ）を加え、４５℃
で撹拌した。反応終了後、水を加えて反応を止め、酢酸
エチルで３回抽出した。この有機層を水で２回、飽和食
塩水で１回洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(Merck 773
4，２０ｍｌ,酢酸エチル：ヘキサン＝１：２→１：
１)、(Merck Lobar prepacked column size A，酢酸エ
チル：ヘキサン＝２：１)で精製し、下記物性値を有す
る標題化合物（１２ｍｇ）を得た。
【０３０９】低極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.54(酢酸エチル：ヘキサン＝１：１)； ＮＭＲ(CDCl3):δ 5.80-5.40(4H,m), 4.95-4.55(1H,m),
4.20-4.00(1H,m), 3.67(3H,s), 3.54(1H,dd,J=10.0,2.
5Hz), 2.40-1.20(24H,m), 2.33(2H,t,J=7.5Hz),0.94(3
H,t,J=7.0Hz)。
【０３１０】参考例１８で製造した化合物（高極性体）
を用いて、参考例１９、２０、２１および実施例１４と
同様の操作により、下記物性値を有する高極性体を得
た。
【０３１１】高極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.48(酢酸エチル:ヘキサン＝１：１）； ＮＭＲ(CDCl3):δ 5.80-5.30(4H,m), 4.95-4.55(1H,m),
4.20-4.00(1H,m), 3.67(3H,s), 3.53(1H,dd,J=10.0,2.
0Hz), 3.00-1.20(24H,m), 2.32(2H,t,J=7.5Hz),0.94(3
H,t,J=6.5Hz)。
【０３１２】実施例１５ （５Ｚ，９β，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパ
ノ−１１，１６−ジヒドロキシ−９−フルオロ−プロス
タ−５，１３−ジエン酸
【化１６４】
【０３１３】アルゴン雰囲気下、実施例１４で製造した
化合物（１０ｍｇ）のメタノール（１ｍｌ）溶液を室温
で撹拌しているところに、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液
（0.3ｍｌ）を加え、２時間撹拌した。反応終了後、水
および１Ｎ塩酸を加えて反応を止め、酢酸エチルで３回
抽出した。この有機層を水で２回、飽和食塩水で１回洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。これを濃縮し
て下記物性値を有する標題化合物（１０ｍｇ）を無色オ
イルとして得た。
【０３１４】低極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.38(酢酸エチル:ヘキサン＝３：１）； ＮＭＲ(CDCl3):δ 5.80-5.30(4H,m), 5.00-4.60(1H,m),
4.20-4.00(1H,m), 3.62(1H,dd,J=10.0,2.0Hz), 2.34(2
H,t,J=6.5Hz), 2.40-1.20(24H,m), 0.94(3H,t,J=6.5H
z)。
【０３１５】実施例１４で製造した化合物（高極性体）
を用いて、実施例１５と同様の操作により、下記物性値
を有する化合物を得た。
【０３１６】高極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.35(酢酸エチル:ヘキサン＝３：１）； ＮＭＲ(CDCl3):δ 5.80-5.30(4H,m), 5.00-4.80(1H,m),
4.20-4.00(1H,m), 3.59(1H,d,J=10.5Hz), 2.35(2H,t,J
=7.0Hz), 2.40-1.20(24H,m), 0.94(3H,t,J=6.5Hz)。参考例２２ （５Ｚ，９α，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパ
ノ−１１，１６−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ）−９−アセチルオキシ−２０−ノルプロスタ−５，
１３−ジエン酸メチルエステル
【化１６５】
【０３１７】アルゴン雰囲気下、（５Ｚ，９α，１１
α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ−１１，１６−ジ
ヒドロキシ−９−アセチルオキシ−２０−ノルプロスタ
−５，１３−ジエン酸メチルエステル（１１９ｍｇ；高
極性体；参考例１８と同様の操作により製造した。）の
塩化メチレン（２ｍｌ）溶液を０℃で撹拌しているとこ
ろに、２，６−ルチジン（0.26ｍｌ）およびトリフルオ
ロメタンスルホン酸ｔ−ブチルジメチルシリルエステル
（0.26ｍｌ）を滴下し、０℃で３時間撹拌した。反応終
了後、水を加えて反応を止め、酢酸エチルで３回抽出し
た。この有機層を0.1Ｎ塩酸で２回、水で１回、飽和食
塩水で１回洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した
後、ろ過し、濃縮し、下記物性値を有する標題化合物
（２１１ｍｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.45(酢酸エチル：ヘキサン＝１：８)； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 5.70-5.45(1H,m), 5.32(1H,t,J=4.5
Hz), 5.25-5.05(1H,m),5.05-4.95(1H,m), 3.90-3.70(1
H,m), 3.6(3H,s), 358(1H,t,J=5.0Hz), 2.50-1.35(21H,
m), 2.29(2H,t,J=7.5Hz), 2.04(3H,s), 1.00-0.80(3H,
m), 0.91(9H,s), 0.86(9H,s), 0.06(3H,s), 0.05(3H,
s), 0.01(6H,s)。
【０３１８】参考例２３ （５Ｚ，９α，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパ
ノ−１１，１６−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ）−９−ヒドロキシ−２０−ノルプロスタ−５，１３
−ジエン酸メチルエステル
【化１６６】
【０３１９】アルゴン雰囲気下、参考例２２で製造した
化合物（２１１ｍｇ）のメタノール（３ｍｌ）溶液を室
温で撹拌しているところに、炭酸カリウム（６０ｍｇ）
を加えて室温で１日撹拌した。反応終了後、水および１
Ｎ塩酸を加えて反応を止め、酢酸エチルで３回抽出し
た。この有機層を水で２回、飽和食塩水で１回洗浄した
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー(Merck 7734，２０ｍｌ,
酢酸エチル：ヘキサン＝１：８)で精製し、下記の物性
値を有する標題化合物（１６１ｍｇ）を無色オイルとし
て得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.35(酢酸エチル：ヘキサン＝１：８)； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 5.60-5.15(4H,m), 4.20-4.00(1H,
m), 4.00-3.95(1H,m), 3.66(3H,s), 3.57(1H,t,J=5.0H
z), 2.61(1H,d,J=9.0Hz), 2.42-1.35(20H,m), 2.31(2H,
t,J=7.5Hz), 1.00-0.80(3H,m), 0.90(9H,s), 0.87(9H,
s), 0.07(3H,s), 0.05(3H,s), 0.04(6H,s)。
【０３２０】参考例２４ （５Ｚ，９α，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパ
ノ−１１，１６−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ）−９−トシルオキシ−２０−ノルプロスタ−５，１
３−ジエン酸メチルエステル
【化１６７】
【０３２１】アルゴン雰囲気下、参考例２３で製造した
化合物（１６１ｍｇ）のピリジン（１ｍｌ）溶液を０℃
で撹拌しているところに、トシルクロライド（１０２ｍ
ｇ）を加え、室温で９時間撹拌した。反応終了後、水を
加えて反応を止め、酢酸エチルで３回抽出した。この有
機層を水および飽和重曹水で２回、水で１回、飽和食塩
水で１回洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した
後、ろ過し、濃縮し、下記物性値を有する標題化合物
（１９４ｍｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.64(酢酸エチル：ヘキサン＝１：１
９)；
【０３２２】参考例２５ （５Ｚ，９β，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパ
ノ−１１，１６−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ）−９−クロロ−２０−ノルプロスタ−５，１３−ジ
エン酸メチルエステル
【化１６８】
【０３２３】アルゴン雰囲気下、テトラブチルアンモニ
ウムクロリド（７４２ｍｇ）を撹拌しているところに、
参考例２４で製造した化合物（１９４ｍｇ）のトルエン
（４ｍｌ）溶液を滴下し、４０℃で１２時間撹拌した。
反応液は白色懸濁液となった。反応終了後、水を加えて
反応を止め、酢酸エチルで３回抽出した。この有機層を
水で２回、水および飽和重曹水で２回、飽和食塩水で１
回洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過
し、濃縮し、下記物性値を有する標題化合物（９５ｍ
ｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.67(酢酸エチル：ヘキサン＝１：８)。
【０３２４】実施例１６ （５Ｚ，９β，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパ
ノ−１１，１６−ジヒドロキシ−９−クロロ−２０−ノ
ルプロスタ−５，１３−ジエン酸メチルエステル
【化１６９】
【０３２５】参考例２５で製造した化合物を用いて、実
施例１４と同様の操作により、下記物性値を有する標題
化合物を得た。 高極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.49(酢酸エチル:ヘキサン＝１：１）； ＮＭＲ(CDCl3):δ 5.60(1H,ddd,J=15,8,6Hz), 5.50-5.3
3(3H,m), 4.20-3.95(2H,m), 3.67(3H,s), 3.53(1H,dd,J
=10.5,2.5Hz), 2.32(2H,t,J=7.0Hz), 2.40-1.50(21H,
m), 1.45(1H,sept,J=7.0Hz), 0.91(3H,t,J=7.5Hz)。
【０３２６】実施例１６（１）〜１６（６） 参考例２２、２３、２４、２５および実施例１６と同様
の操作により、下記物性値を有する化合物を得た。
【０３２７】実施例１６（１） （５Ｚ，９β，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパ
ノ−１１，１６−ジヒドロキシ−９−クロロプロスタ−
５，１３，１９−トリエン酸メチルエステル
【化１７０】
【０３２８】高極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.49(酢酸エチル:ヘキサン＝１：１）； ＮＭＲ(CDCl3):δ 6.06-5.83(1H,m), 5.67-5.23(4H,m),
5.20-5.04(2H,m), 4.20-3.95(2H,m), 3.67(3H,s), 3.5
3(1H,dd,J=10.0,2.5Hz), 2.60-1.50(22H,m), 2.32(2H,
t,J=8.0Hz)。
【０３２９】実施例１６（２） （５Ｚ，９β，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパ
ノ−１９，２０−メタノ−１１，１６−ジヒドロキシ−
９−クロロプロスタ−５，１３−ジエン酸メチルエステ
ル
【化１７１】
【０３３０】高極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.25(ヘキサン:酢酸エチル＝２：１）； ＮＭＲ(CDCl3):δ 5.61(1H,ddd,J=15.4,7.8,5.4Hz), 5.
52-5.35(3H,m), 4.18-3.94(2H,m), 3.67(3H,s), 3.67(1
H,dd,J=10.0,2.2Hz), 2.40-1.60(20H,m), 2.33(2H,t,J=
7.4Hz), 1.52(1H,dd,J=14.4,6.6Hz), 1.35(1H,dd,J=14.
4,6.2Hz), 0.90-0.68(1H,m), 0.55-0.45(2H,m), 0.15-
0.05(2H,m)。
【０３３１】実施例１６（３） （５Ｚ，９β，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパ
ノ−１１，１６−ジヒドロキシ−９−クロロ−１９−メ
チルプロスタ−５，１３−ジエン酸メチルエステル
【化１７２】
【０３３２】高極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.32(ヘキサン:酢酸エチル＝２：１）； ＮＭＲ(CDCl3):δ 5.62(1H,ddd,J=15.4,7.8,5.4Hz), 5.
52-5.35(3H,m), 4.18-3.94(2H,m), 3.67(3H,s), 3.61(1
H,dd,J=10.4,2.2Hz), 2.40-1.60(21H,m), 2.33(2H,t,J=
7.4Hz), 1.55(1H,dd,J=14.2,6.6Hz), 1.33(1H,dd,J=14.
2,6.6Hz), 0.918(3H,d,J=6.6Hz), 0.915(3H,d,J=6.6H
z)。
【０３３３】実施例１６（４） （５Ｚ，９β，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパ
ノ−１１，１６−ジヒドロキシ−９−クロロプロスタ−
５，１３−ジエン酸メチルエステル
【化１７３】
【０３３４】低極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.29(ヘキサン:酢酸エチル＝２：１）； ＮＭＲ(CDCl3):δ 5.61(1H,ddd,J=15.4,7.6,5.8Hz), 5.
55-5.35(3H,m), 4.20-3.95(2H,m), 3.68(3H,s), 3.53(1
H,dd,J=9.8,2.2Hz), 2.40-1.20(24H,m), 2.33(2H,t,J=
7.6Hz), 0.94(3H,t,J=6.8Hz)。
【０３３５】高極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.26(ヘキサン:酢酸エチル＝２：１）； ＮＭＲ(CDCl3):δ 5.58(1H,ddd,J=15.0,8.2,5.6Hz), 5.
50-5.32(3H,m), 4.18-3.95(2H,m), 3.67(3H,s), 3.53(1
H,dd,J=10.4,2.2Hz), 2.76(1H,br), 2.40-1.20(23H,m),
2.33(2H,t,J=7.3Hz), 0.94(3H,t,J=6.8Hz)。
【０３３６】実施例１６（５） （５Ｚ，９β，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパ
ノ−１１，１６−ジヒドロキシ−９−クロロ−１９，２
０−ジノルプロスタ−５，１３−ジエン酸・メチルエス
テル
【化１７４】
【０３３７】高極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.30(ヘキサン:酢酸エチル＝１：１）； ＮＭＲ(CDCl3):δ 5.59(1H,ddd,J=15,8,6Hz), 5.47-5.3
0(3H,m), 4.18-3.95(2H,m), 3.67(3H,s), 3.53(1H,dd,J
=10,2Hz), 2.40-1.55(22H,m), 1.14(3H,s)。
【０３３８】実施例１６（６） （５Ｚ，９β，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパ
ノ−１１，１６−ジヒドロキシ−９−クロロ−１８，１
９，２０−トリノルプロスタ−５，１３−ジエン酸・メ
チルエステル
【化１７５】
【０３３９】高極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.26(ヘキサン:酢酸エチル＝１：１）； ＮＭＲ(CDCl3):δ 5.60(1H,ddd,J=15,8,6Hz), 5.49-5.3
1(3H,m), 4.19-3.95(2H,m), 3.67(3H,s), 3.62-3.48(1
H,m), 2.60-1.60(23H,m)。
【０３４０】実施例１７ （５Ｚ，９β，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパ
ノ−１１，１６−ジヒドロキシ−９−クロロ−２０−ノ
ルプロスタ−５，１３−ジエン酸
【化１７６】
【０３４１】実施例１６で製造した化合物を用いて、実
施例１５と同様の操作により、下記物性値を有する標題
化合物を得た。
【０３４２】高極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.44(酢酸エチル：ヘキサン：酢酸＝
６：３：0.1）； ＮＭＲ(CDCl3):δ 5.80-5.35(4H,m), 4.20-4.00(2H,m),
3.59(1H,dd,J=10.5,2.5Hz), 2.36(2H,t,J=7.0Hz), 2.4
0-1.60(19H,m), 1.45(1H,sept,J=7.5Hz), 0.92(3H,t,J=
7.5Hz)。
【０３４３】実施例１７（１）〜１７（６） 実施例１６（１）〜１６（４）で製造した化合物を用い
て、実施例１７と同様の操作により、下記物性値を有す
る標題化合物を得た。
【０３４４】実施例１７（１） （５Ｚ，９β，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパ
ノ−１１，１６−ジヒドロキシ−９−クロロプロスタ−
５，１３，１９−トリエン酸
【化１７７】
【０３４５】高極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.44(酢酸エチル：ヘキサン：酢酸＝
６：３：0.1）； ＮＭＲ(CDCl3):δ 6.95(1H,ddt,J=17.0,10.0,2.0Hz),
5.70-5.32(4H,m), 5.20-5.00(2H,m), 4.20-4.00(2H,m),
3.59(1H,dd,J=10.0,2.0Hz), 2.36(2H,t,J=7.0Hz), 2.4
0-1.60(20H,m)。
【０３４６】実施例１７（２） （５Ｚ，９β，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパ
ノ−１９，２０−メタノ−１１，１６−ジヒドロキシ−
９−クロロプロスタ−５，１３−ジエン酸
【化１７８】
【０３４７】高極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.31(ヘキサン：酢酸エチル：酢酸＝
３：２：0.05）； ＮＭＲ(CDCl3):δ 5.60(1H,ddd,J=15.4,7.6,5.4Hz), 5.
55-5.35(3H,m), 4.20-3.98(2H,m), 4.20-3.00(3H,br),
3.71(1H,dd,J=10.4,2.2Hz), 2.40-1.60(18H,m),2.36(2
H,t,J=6.9Hz), 1.51(1H,dd,J=14.2,6.8Hz), 1.37(1H,d
d,J=14.2,6.2Hz),0.90-0.65(1H,m), 0.57-0.45(2H,m),
0.15-0.05(2H,m)。
【０３４８】実施例１７（３） （５Ｚ，９β，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパ
ノ−１１，１６−ジヒドロキシ−９−クロロ−１９−メ
チルプロスタ−５，１３−ジエン酸
【化１７９】
【０３４９】高極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.34(ヘキサン：酢酸エチル：酢酸＝
３：２：0.05）； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 5.60(1H,ddd,J=15.4,8.2,5.6Hz),
5.55-5.35(3H,m), 4.20-3.98(2H,m), 4.20-3.00(3H,b
r), 3.65(1H,dd,J=10.2,2.2Hz), 2.40-1.65(19H,m),2.3
6(2H,t,J=7.1Hz), 1.55(1H,dd,J=14.2,6.6Hz), 1.33(1
H,dd,J=14.2,6.2Hz),0.92(3H,d,J=6.6Hz), 0.91(3H,d,J
=6.6Hz)。
【０３５０】実施例１７（４） （５Ｚ，９β，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパ
ノ−１１，１６−ジヒドロキシ−９−クロロプロスタ−
５，１３−ジエン酸
【化１８０】
【０３５１】低極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.33(ヘキサン：酢酸エチル：酢酸＝
３：２：0.05）； ＮＭＲ(CDCl3):δ 5.60(1H,ddd,J=15.4,7.8,5.6Hz), 5.
55-5.37(3H,m), 4.20-4.00(2H,m), 4.20-3.00(3H,br),
3.60(1H,dd,J=10.0,2.2Hz), 2.40-1.20(22H,m),2.35(2
H,t,J=6.9Hz), 0.94(3H,t,J=6.8Hz)。
【０３５２】高極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.31(ヘキサン:酢酸エチル:酢酸＝3:2:
0.05）； ＮＭＲ(CDCl3):δ 5.58(1H,ddd,J=15.4,7.6,5.4Hz), 5.
55-5.35(3H,m), 4.20-4.00(2H,m), 4.00-3.00(3H,br),
3.57(1H,dd,J=10.2,2.2Hz), 2.40-1.20(22H,m),2.36(2
H,t,J=6.9Hz), 0.94(3H,t,J=6.8Hz)。
【０３５３】実施例１７（５） （５Ｚ，９β，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパ
ノ−１１，１６−ジヒドロキシ−９−クロロ−１９，２
０−ジノルプロスタ−５，１３−ジエン酸
【化１８１】
【０３５４】高極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.32(ヘキサン：酢酸エチル：酢酸＝
２：３：0.04）； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 5.60(1H,ddd,J=15,8,6Hz), 5.55-5.
35(3H,m), 4.20-4.00(2H,m), 4.00-3.00(3H,br), 3.57
(1H,dd,J=10,2Hz), 2.40-1.50(20H,m), 1.14(3H,s)。
【０３５５】実施例１７（６） （５Ｚ，９β，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパ
ノ−１１，１６−ジヒドロキシ−９−クロロ−１８，１
９，２０−トリノルプロスタ−５，１３−ジエン酸
【化１８２】
【０３５６】高極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.25(ヘキサン：酢酸エチル：酢酸＝
２：３：0.04）； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 5.59(1H,ddd,J=15,8,6Hz), 5.54-5.
33(3H,m), 4.20-3.98(2H,m), 4.00-3.00(3H,br), 3.62-
3.50(1H,m), 2.60-1.55(21H,m)。
【０３５７】参考例２６ （５Ｚ，９β，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパ
ノ−１１，１６−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ）−９−ホルミルオキシ−プロスタ−５，１３−ジエ
ン酸メチルエステル
【化１８３】
【０３５８】アルゴン雰囲気下、参考例１６で製造した
化合物（３３０ｍｇ）のＴＨＦ（1.5ｍｌ）溶液、ギ酸
（２５ｍｌ）およびトリフェニルホスフィン（１６０ｍ
ｇ）からなる反応液を０℃で撹拌しているところにジエ
チルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ；0.1ｍｌ）を
滴下し、３０分間撹拌した。反応終了後、水を加えて反
応を止め、酢酸エチルで３回抽出した。この有機層を水
で２回、飽和食塩水で１回洗浄した後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー(Merck Kiesel gel 7734，１５
ｍｌ，酢酸エチル：ヘキサン＝０：１→１：２０)で精
製し、下記物性値を有する標題化合物（２０ｍｇ）を黄
色オイルとして得た。
【０３５９】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.56(酢酸エチル：ヘキサ
ン＝１：８)； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 7.99(1H,s), 5.65-5.17(4H,m), 5.0
4-4.90(1H,m), 3.94(1H,q,J=7.5Hz), 3.66(3H,s), 3.56
(1H,t,J=5.5Hz), 2.30(2H,t,J=7.5Hz), 2.40-1.20(23H,
m), 0.91&0.90(9H,each-s), 0.86(9H,s), 1.00-0.80(3
H,m), 0.06(3H,s),0.05(3H,s), 0.01(6H,s)。
【０３６０】参考例２７ （５Ｚ，９β，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパ
ノ−１１，１６−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ）−９−ヒドロキシ−プロスタ−５，１３−ジエン酸
メチルエステル
【化１８４】
【０３６１】アルゴン雰囲気下、参考例２６で製造した
化合物（２０ｍｇ）のメタノール（１ｍｌ）溶液を室温
で撹拌しているところに、アンモニア水（0.1ｍｌ）を
加え３０分間撹拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニ
ウム水溶液を加えて反応を止め、酢酸エチルで３回抽出
した。この有機層を水で２回、飽和食塩水で１回洗浄し
た後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Merck K
iesel gel 7734，１５ｍｌ，酢酸エチル：ヘキサン＝
１：８→１：４）で精製し、下記物性値を有する標題化
合物（１５ｍｇ）を無色オイルとして得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.18(酢酸エチル：ヘキサン＝１：８)； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 5.62-5.18(4H,m), 4.10-3.90(2H,
m), 3.67(3H,s), 3.55(1H,t,J=5.5Hz), 2.32(2H,t,J=8.
0Hz), 2.40-1.20(23H,m), 1.00-0.80(3H,m), 0.90&0.89
(9H,each-s), 0.86(9H,s), 0.06(3H,s), 0.04(3H,s),
0.01(6H,s)。
【０３６２】参考例２８ （５Ｚ，９β，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパ
ノ−１１，１６−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ）−９−トシルオキシ−プロスタ−５，１３−ジエン
酸メチルエステル
【化１８５】
【０３６３】参考例２７で製造した化合物を用いて、参
考例２４と同様の操作により、下記物性値を有する標題
化合物を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.47（酢酸エチル：ヘキサン＝６：
１）；
【０３６４】参考例２９ （５Ｚ，９α，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパ
ノ−１１，１６−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ）−９−クロロ−プロスタ−５，１３−ジエン酸メチ
ルエステル
【化１８６】
【０３６５】参考例２８で製造した化合物を用いて、参
考例２５と同様の操作により、下記物性値を有する標題
化合物を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.45（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２
０）； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 5.72-5.10(4H,m), 4.35-4.25(1H,
m), 3.95-3.75(1H,m), 3.66(3H,s), 3.57(1H,t,J=5.5H
z), 2.54(2H,ddd,J=15.0,9.0,6.0Hz), 2.50-1.20(21H,
m), 2.31(2H,t,J=8.0Hz), 1.00-0.80(3H,m), 0.91 & 0.
90(9H,各s), 0.86(9H,s), 0.10-0.00(6H,m), 0.01(6H,
s)。
【０３６６】実施例１８ （５Ｚ，９α，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパ
ノ−１１，１６−ジヒドロキシ−９−クロロ−プロスタ
−５，１３−ジエン酸メチルエステル
【化１８７】
【０３６７】参考例２５で製造した化合物を用いて、実
施例１と同様の操作により、下記物性値を有する標題化
合物を得た。
【０３６８】低極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.56（酢酸エチル：ヘキサン＝１：
１）； ＮＭＲ(CDCl3)：δ5.66(1H,ddd,J=15.5,8.0,6.0Hz), 5.
50-5.30(3H,m), 4.38(1H,t,J=5.0Hz), 4.10-3.90(1H,
m), 3.67(3H,s), 3.56(1H,dd,J=10.0,2.0Hz), 2.70-1.2
0(22H,m), 2.33(2H,t,J=8.0Hz), 0.94(3H,t,J=7.0Hz)。
【０３６９】高極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.47（酢酸エチル：ヘキサン＝１：
１）； ＮＭＲ(CDCl3)：δ5.66(1H,ddd,J=15.5,8.0,5.5Hz), 5.
50-5.30(3H,m), 4.38(1H,t,J=5.0Hz), 3.98(1H,ddd,J=
9.0,6.0,2.5Hz), 3.67(3H,s), 3.56(1H,dd,J=10.0,2.0H
z), 2.70-1.20(22H,m), 2.32(2H,t,J=7.5Hz), 0.94(3H,
t,J=7.0Hz)。
【０３７０】実施例１９ （５Ｚ，９α，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパ
ノ−１１，１６−ジヒドロキシ−９−クロロ−プロスタ
−５，１３−ジエン酸
【化１８８】
【０３７１】実施例１８で製造した化合物を用いて、実
施例１５と同様の操作により、下記物性値を有する標題
化合物を得た。 低極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.47(酢酸エチル:ヘキサン＝２：１）； ＮＭＲ(CDCl3):δ 5.75-5.30(4H,m), 4.44(1H,t,J=4.5H
z), 3.97(1H,ddd,J=9.0,6.0,3.5Hz), 3.68(1H,dd,J=10.
0,2.0Hz), 2.70-1.20(22H,m), 2.34(2H,t,J=6.5Hz), 0.
94(3H,t,J=6.5Hz)。
【０３７２】高極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.47(酢酸エチル:ヘキサン＝２：１）； ＮＭＲ(CDCl3):δ 5.67(1H,dt,J=15.5,6.5Hz), 5.60-5.
30(3H,m), 4.42(1H,t,J=5.0Hz), 4.03(1H,ddd,J=9.0,6.
0,3.0Hz), 3.66(1H,dd,J=9.5,2.5Hz), 2.70-1.20(22H,
m), 2.34(2H,t,J=7.0Hz), 0.94(3H,t,J=6.5Hz)。
【０３７３】参考例３０ （５Ｚ，８Ｚ，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパ
ノ−１１，１６−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ）−９−アセチルオキシ−プロスタ−５，８，１３−
トリエン酸メチルエステル
【化１８９】
【０３７４】（１Ｅ，４ＲＳ）−１−ヨード−４−ｔ−
ブチルジメチルシリルオキシ−５，５−プロパノオクタ
−１−エン（４０７ｍｇ）の無水エーテル（３ｍｌ)溶
液に−７８℃でｔ−ブチルリチウム（1.21ｍｌ；1.7Ｍ
ペンタン溶液）を滴下し、６０分間撹拌した。この溶液
に同温度でリチウム・２−チエニル−シアノキュプレー
ト（4.8ｍｌ；0.25Ｍテトラヒドロフラン溶液）を滴下
し、２０分間撹拌したのち、（５Ｚ）−７−（（３Ｒ）
−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−５−オキソシ
クロペンタ−１−エン（２３４ｍｇ）のエーテル（４ｍ
ｌ)溶液を滴下した。この溶液を４５分かけて−２０℃
まで昇温した後、無水酢酸（1.88ｍｌ）を加え、０℃で
３０分間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加
え５分間撹拌した。これをヘキサンで抽出後、飽和食塩
水で洗浄し、乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物をカラ
ムにより精製し(Wako gel C-200，４０ｇ，ヘキサン：
酢酸エチル＝１：０→５０：１→２０：１)、下記物性
値を有する標題化合物（３２４ｍｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.50(ヘキサン：酢酸エチル＝９：１)； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 5.70-5.45(1H,m), 5.45-5.15(3H,
m), 4.14-4.02(1H,m), 3.66(3H,s), 3.55(1H,t,J=5.1H
z), 3.05-2.92(1H,m), 2.99-2.68(2H,m), 2.60-2.30(2
H,m), 2.30(2H,t,J=7.6Hz), 2.20-1.20(16H,m), 2.13(3
H,s), 1.00-0.90(21H,m), 0.10-0.00(12H,m)。
【０３７５】実施例２０ （５Ｚ，８Ｚ，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパ
ノ−１１，１６−ジヒドロキシ−９−アセチルオキシ−
プロスタ−５，８，１３−トリエン酸メチルエステル
【化１９０】
【０３７６】参考例３０で製造した化合物を用いて、実
施例１と同様の操作により、下記物性値を有する標題化
合物を得た。 低極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.44(ヘキサン：酢酸エチル＝１：
１）； ＮＭＲ(CDCl3):δ 5.63(1H,ddd,J=15.4,7.4,6.0Hz), 5.
50-5.25(3H,m), 4.18-4.02(1H,m), 3.67(3H,s), 3.52(1
H,dd,J=9.6,2.4Hz), 3.10-3.00(1H,m), 3.00-2.72(2H,
m), 2.66-2.40(2H,m), 2.40-1.20(18H,m), 2.32(2H,t,J
=7.2Hz), 2.16(3H,s), 0.93(3H,t,J=6.8Hz)。
【０３７７】高極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.39(ヘキサン：酢酸エチル＝１：
１）； ＮＭＲ(CDCl3):δ 5.62(1H,ddd,J=15.4,7.8,6.2Hz), 5.
50-5.25(3H,m), 4.18-4.02(1H,m), 3.67(3H,s), 3.52(1
H,dd,J=9.6,2.2Hz), 3.10-3.00(1H,m), 2.98-2.72(2H,
m), 2.66-2.40(2H,m), 2.40-1.20(18H,m), 2.31(2H,t,J
=7.4Hz), 2.16(3H,s), 0.93(3H,t,J=6.9Hz)。
【０３７８】参考例３１ （５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ−１
１，１６−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−
１，９−ジヒドロキシ−プロスタ−５，１３−ジエン
【化１９１】
【０３７９】参考例３で製造した化合物（１７４ｍｇ）
のＴＨＦ（３ｍｌ)溶液にジイソブチルアルミニウムハ
イドライド（1.16ｍｌ；0.95Ｍヘキサン溶液）を−７８
℃で滴下し、３０分で０℃まで昇温し、さらに室温で３
０分撹拌した。この溶液に飽和硫酸ナトリウム水溶液
(0.3ｍｌ)を滴下し、エーテルで希釈して室温で３０分
撹拌した。反応液を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃
縮し、下記物性値を有する標題化合物（１６０ｍｇ）を
得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.40(9α-OH体) and 0.24(9β-OH体)(ヘ
キサン：酢酸エチル＝３：１)。
【０３８０】参考例３２ （５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ−
１，１１，１６−トリス（ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシ）−９−ヒドロキシ−プロスタ−５，１３−ジエン
【化１９２】
【０３８１】参考例３１で製造した化合物（１６０ｍ
ｇ）およびピリジン（４４ｍｌ）の塩化メチレン（３ｍ
ｌ)溶液に氷冷下で、ｔ−ブチルジメチルシリルクロラ
イド（４５ｍｇ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応液
にピリジン５０ｍｌとＴＢＳＣｌ ５０ｍｇを加え、室
温で３時間撹拌した。この溶液に飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液を加え、ヘキサンで抽出した。有機層を乾燥
し、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー
により精製し(Merck 7734，２０ｇ，ヘキサン：酢酸エ
チル＝１：０〜２０：１〜１０：１)、下記物性値を有
する標題化合物（合計１４２ｍｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.62(9α-OH体) and 0.46(9β-OH体)(ヘ
キサン：酢酸エチル＝９：１)； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 5.60-5.15(4H,m), 4.10-3.90(2H,
m), 3.65-3.45(3H,m), 2.40-1.20(24H,m), 1.00-0.90(3
0H,m), 0.10-0.00(18H,m)。
【０３８２】参考例３３ （５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ−
１，１１，１６−トリス（ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシ）−９−オキソ−プロスタ−５，１３−ジエン
【化１９３】
【０３８３】オキサリルクロライド（３３ｍｌ）の塩化
メチレン(0.5ｍｌ)溶液に−７８℃でジメチルスルホキ
シド（５５ｍｌ）を滴下し、１０分間撹拌したのち、参
考例３２で製造した化合物（１４０ｍｇ）の塩化メチレ
ン(３ｍｌ)溶液を滴下し、１時間かけて−４０℃まで昇
温した。この溶液にトリエチルアミン（0.22ｍｌ）を加
え、１時間かけて−１０℃まで昇温し、水および２Ｎ塩
酸水溶液（0.7ｍｌ）を加えた。混合液をヘキサンで抽
出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、減圧濃縮
した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し
(Wako gel C-200，１５ｇ，ヘキサン：酢酸エチル＝
１：０〜３０：１)、下記物性値を有する標題化合物
（１１２ｍｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.80(ヘキサン：酢酸エチル＝９：１)； ＮＭＲ(CDCl3)：δ5.70-5.20(4H,m), 4.05-3.90(1H,m),
3.59(2H,t,J=6.3Hz), 3.58-3.50(1H,m), 2.65-1.20(24
H,m), 1.00-0.90(30H,m), 0.10-0.00(18H,m)。
【０３８４】実施例２１ （５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ−１
１，１６−ジヒドロキシ−９−オキソプロスタ−５，１
３−ジエン−１−オール
【化１９４】
【０３８５】参考例３３で製造した化合物を用いて、実
施例１と同様の操作により、下記物性値を有する標題化
合物を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.40(ヘキサン：酢酸エチル：メタノー
ル＝１：３：0.04）； ＮＭＲ(CDCl3):δ 5.76(1H,dt,J=15.2,7.0Hz), 5.45(1
H,dd,J=15.2,7.8Hz), 5.50-5.20(2H,m), 4.12-3.98(1H,
m), 3.70-3.59(2H,m), 3.50(1H,dd,J=10.4,2.6Hz), 2.7
4(1H,ddd,J=18.2,7.2,1.0Hz), 2.55-1.20(26H,m), 0.94
(3H,t,J=7.4Hz)。
【０３８６】高極性体 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.37(ヘキサン：酢酸エチル：メタノー
ル＝１：３：0.04）； ＮＭＲ(CDCl3):δ 5.71(1H,ddd,J=15.4,8.2,5.8Hz), 5.
50-5.20(3H,m), 4.10-3.95(1H,m), 3.64(2H,t,J=6.4H
z), 3.56(1H,dd,J=10.2,2.4Hz), 2.73(1H,ddd,J=18.0,
7.6,1.0Hz), 2.50-1.20(26H,m), 0.94(3H,t,J=6.8Hz)。
【０３８７】製剤例１ 以下の各成分を常法により混合し、乾燥後、微結晶セル
ロースを加え、全量を１０ｇとし、均一になるまで良く
混合した後、常法により打錠し、１錠中に３０μｇの活
性成分を含有する錠剤１００錠を得た。 ・（５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−１１，１６−ジヒドロキシ−９−オキソ−１７， １７−プロパノプロスタ−５，１３−ジエン酸（３ｍｇ）のエタノール溶液 ・・・・・・・１０ｍｌ ・ステアリン酸マグネシウム ・・・・・・１００ｍｇ ・二酸化珪素 ・・・・・・・２０ｍｇ ・タルク ・・・・・・・１０ｍｇ ・線維素グリコール酸カルシウム ・・・・・・２００ｍｇ ・微結晶セルロース ・・・・・・・５．０ｇ
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/557 ＡＢＣ Ａ６１Ｋ 31/557 ＡＢＣ ＡＣＤ ＡＣＤ ＡＣＳ ＡＣＳ ＡＤＴ ＡＤＴ Ｃ０７Ｍ 7:00

Claims (22)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒはカルボキシ基またはヒドロキシメチル基を
    表わし、Ｒ1はオキソ基、メチレン基またはハロゲン原
    子を表わし、Ｒ2は水素原子、水酸基、またはＣ１〜４
    のアルコキシ基を表わし、Ｒ3は水素原子、Ｃ１〜８の
    アルキル基、Ｃ２〜８のアルケニル基、Ｃ２〜８のアル
    キニル基、または１〜３個の以下の（１）〜（５）の基
    で置換されているＣ１〜８のアルキル基、Ｃ２〜８のア
    ルケニル基またはＣ２〜８のアルキニル基を表わし：
    （１）ハロゲン原子、（２）Ｃ１〜４のアルコキシ基、
    （３）Ｃ３〜７のシクロアルキル基、（４）フェニル
    基、または（５）１〜３個のハロゲン原子、Ｃ１〜４の
    アルキル基、Ｃ１〜４のアルコキシ基、ニトロ基または
    トリフルオロメチル基で置換されているフェニル基；ｎ
    は０〜４を表わし、 【化２】 は一重結合または二重結合を表わし、 【化３】 は二重結合または三重結合を表わし、 【化４】 は一重結合、二重結合または三重結合を表わす。ただ
    し、（１）５−６位が三重結合を表わすとき、１３−１
    ４位は三重結合を表わさない。（２）１３−１４位が二
    重結合を表わすとき、その二重結合はＥ体、Ｚ体または
    ＥＺ体の混合物を表わす。）で示されるω−シクロアル
    キル−プロスタグランジンＥ2誘導体、それらの非毒性
    塩、それらのプロドラッグまたはシクロデキストリン包
    接化合物。
  2. 【請求項２】 請求項１記載の一般式（Ｉ）で示される
    化合物のプロドラッグが、一般式（ＩＡ） 【化５】 （式中、Ｒ10はＣ１〜６アルキル基を表わし、その他の
    記号は請求項１の記載と同じ意味を表わす。）で示され
    る化合物。
  3. 【請求項３】 請求項１記載の一般式（Ｉ）で示される
    化合物のプロドラッグが、一般式（ＩＢ） 【化６】 （式中、Ｒ12およびＲ13は、独立して水素原子またはＣ
    １〜６のアルキル基を表わし、その他の記号は請求項１
    と同じ意味を表わす。）で示される化合物。
  4. 【請求項４】 請求項１記載の一般式（Ｉ）で示される
    化合物のプロドラッグが、一般式（ＩＣ） 【化７】 （式中、Ｒ11はＣ１〜４のアルキル基、Ｃ１〜４のアル
    コキシ基、フェニル基、フェニル−Ｃ１〜４アルキル
    基、Ｒ14−ＯＯＣ−Ｃ１〜４アルキル基またはＲ14−Ｏ
    ＯＣ−Ｃ２〜４アルケニル基（基中、Ｒ14は水素原子ま
    たはＣ１〜４のアルキル基を表わす。）を表わし、その
    他の記号は請求項１および請求項２の記載と同じ意味を
    表わす。）で示される化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒがカルボキシ基である請求項１記載の
    化合物。
  6. 【請求項６】 Ｒがヒドロキシメチル基である請求項１
    記載の化合物。
  7. 【請求項７】 化合物が (1)（５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−１１，１６−ジヒドロ
    キシ−９−オキソ−１７，１７−プロパノプロスタ−
    ５，１３−ジエン酸・メチルエステル、 (2)（５Ｚ，１１α，１６ＲＳ）−１１，１６−ジヒド
    ロキシ−９−オキソ−１７，１７−プロパノプロスタ−
    ５−エン−１３−イン酸・メチルエステル、 (3)（１１α，１３Ｅ）−１１，１６−ジヒドロキシ−
    ９−オキソ−１７，１７−プロパノプロスタ−１３−エ
    ン−５−イン酸・メチルエステル、 (4)（５Ｚ，１１α，１６ＲＳ）−１１，１６−ジヒド
    ロキシ−９−オキソ−１７，１７−プロパノプロスタ−
    ５−エン酸・メチルエステル、 (5)（５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−１１，１６−ジヒドロ
    キシ−２０−メチル−９−オキソ−１７，１７−プロパ
    ノプロスタ−５，１３−ジエン酸・メチルエステル、 (6)（５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−１１，１６−ジヒドロ
    キシ−２０−エチル−９−オキソ−１７，１７−プロパ
    ノプロスタ−５，１３−ジエン酸・メチルエステル、 (7)（５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−２０−クロロ−１１，
    １６−ジヒドロキシ−９−オキソ−１７，１７−プロパ
    ノプロスタ−５，１３−ジエン酸・メチルエステル、 (8)（５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−１１，１６−ジヒドロ
    キシ−９−オキソ−１８−フェニル−１７，１７−プロ
    パノ−１９，２０−ジノルプロスタ−５，１３−ジエン
    酸・メチルエステル、 (9)（５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−１１，１６−ジヒドロ
    キシ−９−オキソ−１７，１７−プロパノプロスタ−
    ５，１３，１９−トリエン酸・メチルエステル、 (10)（５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−１１，１６−ジヒドロ
    キシ−２０−メチル−９−オキソ−１７，１７−プロパ
    ノプロスタ−５，１３−ジエン−１９−イン酸・メチル
    エステル、 (11)（５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−ブタノ−
    １１，１６−ジヒドロキシ−９−オキソプロスタ−５，
    １３−ジエン酸・メチルエステル、 (12)（５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−１１，１６−ジヒドロ
    キシ−９−オキソ−１７，１７−ペンタノプロスタ−
    ５，１３−ジエン酸・メチルエステル、 (13)（５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−１８−シクロヘキシル
    −１１，１６−ジヒドロキシ−９−オキソ−１７，１７
    −プロパノ−１９，２０−ジノルプロスタ−５，１３−
    ジエン酸・メチルエステル、 (14)（５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−１１，１６−ジヒドロ
    キシ−９−オキソ−１７，１７−プロパノ−２０−ノル
    プロスタ−５，１３−ジエン酸・メチルエステル、 (15)（５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ
    −１９，２０−メタノ−１１，１６−ジヒドロキシ−９
    −オキソプロスタ−５，１３−ジエン酸・メチルエステ
    ル、 (16)（５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ
    −２０，２０−メチレン−１１，１６−ジヒドロキシ−
    ９−オキソプロスタ−５，１３−ジエン酸・メチルエス
    テル、 (17)（５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ
    −２０−メトキシ−１１，１６−ジヒドロキシ−９−オ
    キソプロスタ−５，１３−ジエン酸・メチルエステル、 (18)（５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ
    −２０−フルオロ−１１，１６−ジヒドロキシ−９−オ
    キソプロスタ−５，１３−ジエン酸・メチルエステル、 (19)（５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ
    −１９−メチル−１１，１６−ジヒドロキシ−９−オキ
    ソプロスタ−５，１３−ジエン酸・メチルエステル、 (20)（５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ
    −１１，１６−ジヒドロキシ−９−オキソ−２０−ノル
    プロスタ−５，１３，１８−トリエン酸・メチルエステ
    ル、 (21)（５Ｚ，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ−１６−
    ヒドロキシ−９−オキソプロスタ−５，１３−ジエン酸
    ・メチルエステル、 (22)（５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ
    −１１−メトキシ−１６−ヒドロキシ−９−オキソプロ
    スタ−５，１３−ジエン酸・メチルエステル、 (23)（５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ
    −１１−メトキシ−１６−ヒドロキシ−９−オキソ−１
    ９−メチルプロスタ−５，１３−ジエン酸・メチルエス
    テル、 (24)（５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ
    −１１−メトキシ−１６−ヒドロキシ−９−オキソ−１
    ９，２０−メタノプロスタ−５，１３−ジエン酸・メチ
    ルエステル、 (25)（５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ
    −１１−メトキシ−１６−ヒドロキシ−９−オキソ−２
    ０−ノルプロスタ−５，１３−ジエン酸・メチルエステ
    ル、 (26)（５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ
    −１１−メトキシ−１６−ヒドロキシ−９−オキソプロ
    スタ−５，１３，１９−トリエン酸・メチルエステル、 (27)（５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ
    −１１，１６−ジヒドロキシ−９，９−メチレンプロス
    タ−５，１３−ジエン酸・メチルエステル、 (28)（５Ｚ，９β，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プ
    ロパノ−１１，１６−ジヒドロキシ−９−フルオロ−プ
    ロスタ−５，１３−ジエン酸・メチルエステル、 (29)（５Ｚ，９β，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プ
    ロパノ−１１，１６−ジヒドロキシ−９−クロロ−２０
    −ノルプロスタ−５，１３−ジエン酸・メチルエステ
    ル、 (30)（５Ｚ，９β，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プ
    ロパノ−１１，１６−ジヒドロキシ−９−クロロプロス
    タ−５，１３，１９−トリエン酸・メチルエステル、 (31)（５Ｚ，９β，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プ
    ロパノ−１９，２０−メタノ−１１，１６−ジヒドロキ
    シ−９−クロロプロスタ−５，１３−ジエン酸・メチル
    エステル、 (32)（５Ｚ，９β，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プ
    ロパノ−１１，１６−ジヒドロキシ−９−クロロ−１９
    −メチルプロスタ−５，１３−ジエン酸・メチルエステ
    ル、 (33)（５Ｚ，９β，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プ
    ロパノ−１１，１６−ジヒドロキシ−９−クロロプロス
    タ−５，１３−ジエン酸・メチルエステル、 (34)（５Ｚ，９a，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プ
    ロパノ−１１，１６−ジヒドロキシ−９−クロロ−プロ
    スタ−５，１３−ジエン酸・メチルエステル、 (35)（５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ
    −１１，１６−ジヒドロキシ−９−オキソ−１９，２０
    −ジノルプロスタ−５，１３−ジエン酸・メチルエステ
    ル、 (36)（５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ
    −１１，１６−ジヒドロキシ−９−オキソ−１８，１
    ９，２０−トリノルプロスタ−５，１３−ジエン酸・メ
    チルエステル、 (37)（５Ｚ，９β，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プ
    ロパノ−１１，１６−ジヒドロキシ−９−クロロ−１
    ９，２０−ジノルプロスタ−５，１３−ジエン酸・メチ
    ルエステル、または (38)（５Ｚ，９β，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プ
    ロパノ−１１，１６−ジヒドロキシ−９−クロロ−１
    ８，１９，２０−トリノルプロスタ−５，１３−ジエン
    酸・メチルエステル、またはこれらの１６位の高極性立
    体異性体、低極性立体異性体、またはこれらの混合物で
    ある請求項２記載の化合物。
  8. 【請求項８】 化合物が、（５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−
    １７，１７−プロパノ−１１，１６−ジヒドロキシ−９
    −オキソプロスタ−５，１３−ジエン酸アミド、または
    この１６位の高極性立体異性体、低極性立体異性体、ま
    たはこれらの混合物である請求項３記載の化合物。
  9. 【請求項９】 化合物が、（５Ｚ，８Ｚ，１１α，１３
    Ｅ）−１７，１７−プロパノ−１１，１６−ジヒドロキ
    シ−９−アセチルオキシ−プロスタ−５，８，１３−ト
    リエン酸・メチルエステル、またはこの１６位の高極性
    立体異性体、低極性立体異性体、またはこれらの混合物
    である請求項４記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 化合物が (1)（５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−１１，１６−ジヒドロ
    キシ−９−オキソ−１７，１７−プロパノプロスタ−
    ５，１３−ジエン酸、 (2)（５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−１１，１６−ジヒドロ
    キシ−２０−メチル−９−オキソ−１７，１７−プロパ
    ノプロスタ−５，１３−ジエン酸、 (3)（５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−１１，１６−ジヒドロ
    キシ−２０−エチル−９−オキソ−１７，１７−プロパ
    ノプロスタ−５，１３−ジエン酸、 (4)（５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−２０−クロロ−１１，
    １６−ジヒドロキシ−９−オキソ−１７，１７−プロパ
    ノプロスタ−５，１３−ジエン酸、 (5)（５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−１１，１６−ジヒドロ
    キシ−９−オキソ−１８−フェニル−１７，１７−プロ
    パノ−１９，２０−ジノルプロスタ−５，１３−ジエン
    酸、 (6)（５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−１１，１６−ジヒドロ
    キシ−９−オキソ−１７，１７−プロパノプロスタ−
    ５，１３−１９−トリエン酸、 (7)（５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−１１，１６−ジヒドロ
    キシ−２０−メチル−９−オキソ−１７，１７−プロパ
    ノプロスタ−５，１３−ジエン−１９−イン酸、 (8)（５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−ブタノ−
    １１，１６−ジヒドロキシ−９−オキソプロスタ−５，
    １３−ジエン酸、 (9)（５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−１１，１６−ジヒドロ
    キシ−９−オキソ−１７，１７−ペンタノプロスタ−
    ５，１３−ジエン酸、 (10)（５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−１８−シクロヘキシル
    −１１，１６−ジヒドロキシ−９−オキソ−１７，１７
    −プロパノ−１９，２０−ジノルプロスタ−５，１３−
    ジエン酸、 (11)（５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−１１，１６−ジヒドロ
    キシ−９−オキソ−１７，１７−プロパノ−２０−ノル
    プロスタ−５，１３−ジエン酸、 (12)（５Ｚ，１１α，１６ＲＳ）−１１，１６−ジヒド
    ロキシ−９−オキソ−１７，１７−プロパノプロスタ−
    ５−エン酸、 (13)（５Ｚ，１１α，１６ＲＳ）−１１，１６−ジヒド
    ロキシ−９−オキソ−１７，１７−プロパノプロスタn
    −５−エン−１３−イン酸、 (14)（１１α，１３Ｅ）−１１，１６−ジヒドロキシ−
    ９−オキソ−１７，１７−プロパノプロスタn−１３−
    エン−５−イン酸、 (15)（５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ
    −１９，２０−メタノ−１１，１６−ジヒドロキシ−９
    −オキソプロスタ−５，１３−ジエン酸、 (16)（５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ
    −２０，２０−メチルエン−１１，１６−ジヒドロキシ
    −９−オキソプロスタ−５，１３−ジエン酸、 (17)（５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ
    −２０−メトキシ−１１，１６−ジヒドロキシ−９−オ
    キソプロスタ−５，１３−ジエン酸、 (18)（５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ
    −２０−フルオロ−１１，１６−ジヒドロキシ−９−オ
    キソプロスタ−５，１３−ジエン酸、 (19)（５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ
    −１９−メチル−１１，１６−ジヒドロキシ−９−オキ
    ソプロスタ−５，１３−ジエン酸、 (20)（５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ
    −１１，１６−ジヒドロキシ−９−オキソ−２０−ノル
    プロスタ−５，１３，１８−トリエン酸、 (21)（５Ｚ，１１α，１３Ｚ）−１７，１７−プロパノ
    −１１，１６−ジヒドロキシ−９−オキソプロスタ−
    ５，１３−ジエン酸、 (22)（５Ｚ，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ−１６−
    ヒドロキシ−９−オキソプロスタ−５，１３−ジエン
    酸、 (23)（５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ
    −１１−メトキシ−１６−ヒドロキシ−９−オキソプロ
    スタ−５，１３−ジエン酸、 (24)（５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ
    −１１−メトキシ−１６−ヒドロキシ−１９−メチル−
    ９−オキソプロスタ−５，１３−ジエン酸、 (25)（５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ
    −１１−メトキシ−１６−ヒドロキシ−９−オキソ−１
    ９，２０−メタノプロスタ−５，１３−ジエン酸、 (26)（５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ
    −１１−メトキシ−１６−ヒドロキシ−９−オキソ−２
    ０−ノルプロスタ−５，１３−ジエン酸、 (27)（５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ
    −１１−メトキシ−１６−ヒドロキシ−９−オキソプロ
    スタ−５，１３，１９−トリエン酸、 (28)（５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ
    −１１，１６−ジヒドロキシ−９，９−メチルエンプロ
    スタ−５，１３−ジエン酸、 (29)（５Ｚ，９β，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プ
    ロパノ−１１，１６−ジヒドロキシ−９−フルオロ−プ
    ロスタ−５，１３−ジエン酸、 (30)（５Ｚ，９β，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プ
    ロパノ−１１，１６−ジヒドロキシ−９−クロロ−２０
    −ノルプロスタ−５，１３−ジエン酸、 (31)（５Ｚ，９β，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プ
    ロパノ−１１，１６−ジヒドロキシ−９−クロロプロス
    タ−５，１３，１９−トリエン酸、 (32)（５Ｚ，９β，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プ
    ロパノ−１９，２０−メタノ−１１，１６−ジヒドロキ
    シ−９−クロロプロスタ−５，１３−ジエン酸、 (33)（５Ｚ，９β，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プ
    ロパノ−１１，１６−ジヒドロキシ−９−クロロ−１９
    −メチルプロスタ−５，１３−ジエン酸、 (34)（５Ｚ，９β，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プ
    ロパノ−１１，１６−ジヒドロキシ−９−クロロプロス
    タ−５，１３−ジエン酸、 (35)（５Ｚ，９a，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プ
    ロパノ−１１，１６−ジヒドロキシ−９−クロロ−プロ
    スタ−５，１３−ジエン酸、 (36)（５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ
    −１１，１６−ジヒドロキシ−９−オキソ−１９，２０
    −ジノルプロスタ−５，１３−ジエン酸、 (37)（５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プロパノ
    −１１，１６−ジヒドロキシ−９−オキソ−１８，１
    ９，２０−トリノルプロスタ−５，１３−ジエン酸、 (38)（５Ｚ，９β，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プ
    ロパノ−１１，１６−ジヒドロキシ−９−クロロ−１
    ９，２０−ジノルプロスタ−５，１３−ジエン酸、また
    は (39)（５Ｚ，９β，１１α，１３Ｅ）−１７，１７−プ
    ロパノ−１１，１６−ジヒドロキシ−９−クロロ−１
    ８，１９，２０−トリノルプロスタ−５，１３−ジエン
    酸、またはこれらの１６位の高極性立体異性体、低極性
    立体異性体、またはこれらの混合物である請求項５記載
    の化合物。
  11. 【請求項１１】 化合物が（５Ｚ，１１α，１３Ｅ）−
    １７，１７−プロパノ−１１，１６−ジヒドロキシ−９
    −オキソプロスタ−５，１３−ジエン−１−オール、ま
    たはこの１６位の高極性立体異性体、低極性立体異性
    体、またはこれらの混合物である請求項６記載の化合
    物。
  12. 【請求項１２】 一般式（Ｉ−Ａ） 【化８】 （式中、すべての記号は請求項１および請求項２の記載
    と同じ意味を表わす。）で示される化合物を酵素を用い
    た加水分解またはアルカリ条件下での加水分解に付すこ
    とを特徴とする一般式（Ｉ−１） 【化９】 （式中、すべての記号は請求項１の記載と同じ意味を表
    わす。）で示される化合物の製造方法。
  13. 【請求項１３】 一般式（ＩＩＡ） 【化１０】 （式中、Ｒ20は水素原子、酸性条件下で脱離する保護基
    で保護された水酸基、またはＣ１〜４アルコキシ基を表
    わし、Ｒ40は酸性条件下で除去できる水酸基の保護基を
    表わし、その他の記号は請求項１の記載と同じ意味を表
    わす。）で示される化合物を酸性条件下での脱保護反応
    に付すことを特徴とする一般式（Ｉ−２） 【化１１】 （式中、すべての記号は請求項１の記載と同じ意味を表
    わす。）で示される化合物のうちＲ1がオキソ基である
    一般式（Ｉ−２Ａ） 【化１２】 （式中、すべての記号は請求項１の記載と同じ意味を表
    わす。）で示される化合物の製造方法。
  14. 【請求項１４】 一般式（ＩＡ−４） 【化１３】 （式中、すべての記号は請求項１および請求項２の記載
    と同じ意味を表わす。）で示される化合物を還元反応に
    付すことを特徴とする一般式（Ｉ−２） 【化１４】 （式中、すべての記号は請求項１の記載と同じ意味を表
    わす。）で示される化合物のうちＲ1がメチレン基であ
    る一般式（Ｉ−２Ｂ） 【化１５】 （式中、すべての記号は請求項１の記載と同じ意味を表
    わす。）で示される化合物の製造方法。
  15. 【請求項１５】 一般式（ＩＡ−５） 【化１６】 （式中、Ｒ15はハロゲン原子を表わし、その他の記号は
    請求項１および請求項２の記載と同じ意味を表わす。）
    で示される化合物を還元反応に付すことを特徴とする一
    般式（Ｉ−２） 【化１７】 （式中、すべての記号は請求項１の記載と同じ意味を表
    わす。）で示される化合物のうちＲ1がハロゲン原子で
    ある一般式（Ｉ−２Ｃ） 【化１８】 （式中、Ｒ15はハロゲン原子を表わし、その他の記号は
    請求項１の記載と同じ意味を表わす。）で示される化合
    物の製造方法。
  16. 【請求項１６】 一般式（ＩＩＩ） 【化１９】 （式中、Ｒ21は水素原子、酸性条件下で脱離する保護基
    で保護された水酸基を表わし、その他の記号は請求項
    １、請求項２および請求項１３の記載と同じ意味を表わ
    す。）で示される化合物を酸性条件下での加水分解反応
    に付すことを特徴とする一般式（ＩＡ） 【化２０】 （式中、すべての記号は請求項１および請求項２の記載
    と同じ意味を表わす。）で示されるプロドラッグ化合物
    のうちＲ2が水素原子または水酸基である一般式（ＩＡ
    −１） 【化２１】 （式中、Ｒ22は水素原子または水酸基を表わし、その他
    の記号は請求項１および請求項２の記載と同じ意味を表
    わす。）で示される化合物の製造方法。
  17. 【請求項１７】 一般式（ＩＡ−１） 【化２２】 （式中、すべての記号は請求項１、請求項２および請求
    項１６の記載と同じ意味を表わす。）で示される化合物
    のうちＲ22が水酸基である一般式（Ｉ−３） 【化２３】 （式中、すべての記号は請求項１および請求項２の記載
    と同じ意味を表わす。）で示される化合物をＯ−アルキ
    ル化反応に付すことを特徴とする一般式（ＩＡ） 【化２４】 （式中、すべての記号は請求項１および請求項２の記載
    と同じ意味を表わす。）で示されるプロドラッグ化合物
    のうちＲ2がＣ１〜４アルコキシ基である一般式（ＩＡ
    −２） 【化２５】 （式中、Ｒ23はＣ１〜４アルコキシ基を表わし、その他
    の記号は請求項１および請求項２の記載と同じ意味を表
    わす。）で示される化合物の製造方法。
  18. 【請求項１８】 一般式（Ｉ−１） 【化２６】 （式中、すべての記号は請求項１の記載と同じ意味を表
    わす。）で示される化合物と一般式（ＩＶ） 【化２７】 （式中、すべての記号は請求項３の記載と同じ意味を表
    わす。）で示される化合物をアミド化反応に付すことを
    特徴とする一般式（ＩＢ） 【化２８】 （式中、すべての記号は請求項１および請求項３の記載
    と同じ意味を表わす。）で示されるプロドラッグ化合物
    の製造方法。
  19. 【請求項１９】 一般式（Ｖ） 【化２９】 （式中、すべての記号は請求項１、請求項２、請求項４
    および請求項１３の記載と同じ意味を表わす。）で示さ
    れる化合物を酸性条件下での加水分解反応に付すことを
    特徴とする一般式（ＩＣ） 【化３０】 （式中、すべての記号は請求項１、請求項２および請求
    項４の記載と同じ意味を表わす。）で示されるプロドラ
    ッグ化合物の製造方法。
  20. 【請求項２０】 請求項１に記載の一般式（Ｉ）で示さ
    れるω−シクロアルキル−プロスタグランジンＥ2誘導
    体、それらの非毒性塩、それらのプロドラッグまたはそ
    れらのシクロデキストリン包接化合物を有効成分として
    含有する医薬組成物。
  21. 【請求項２１】 請求項１に記載の一般式（Ｉ）で示さ
    れるω−シクロアルキル−プロスタグランジンＥ2誘導
    体、それらの非毒性塩、それらのプロドラッグまたはそ
    れらのシクロデキストリン包接化合物を有効成分として
    含有するＥＰ2サブタイプレセプター結合剤。
  22. 【請求項２２】 請求項１に記載の一般式（Ｉ）で示さ
    れるω−シクロアルキル−プロスタグランジンＥ2誘導
    体、それらの非毒性塩、それらのプロドラッグまたはそ
    れらのシクロデキストリン包接化合物を有効成分として
    含有する免疫疾患、喘息、骨形成異常、神経細胞死、肝
    障害、早産、流産、緑内障等の網膜神経障害の予防およ
    び／または治療剤。
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