JP2011515409A - 治療用化合物 - Google Patents

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Abstract

下記を含む化合物、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグを開示する：
【化１】
Figure 2011515409

(I)
(式中、Y、A、R1、R2、ZおよびGは、説明しているとおりである)。
また、これらの化合物に関連する方法、組成物および医薬品も開示する。

Description

（関連出願との相互参照）
本出願は、2008年3月18日に出願された米国仮出願第61/037,622号および2009年3月17日に出願された米国非仮出願第12/405,349号の権利を主張する；両出願は、それら全体を本明細書に合体させる。
眼圧降下剤は、術後およびレーザー線維柱帯切除術後の高眼圧症エピソード、緑内障のような多くの各種高眼圧症状の治療において、さらに、術前補助薬として有用である。
緑内障は、眼圧上昇に特徴を有する眼の疾患である。その病因に基づき、緑内障は、原発性または続発性として分類されている。例えば、成人における原発性緑内障(先天性緑内障)は、開放隅角または急性もしくは慢性閉塞隅角のいずれかであり得る。続発性緑内障は、ブドウ膜炎、眼球腫瘍または膨化白内障のような先在眼疾患に由来する。
原発性緑内障の根底にある原因は、今のところ未知である。眼圧上昇は、房水流出の障害に基づく。慢性開放隅角緑内障においては、前眼房およびその解剖構造は正常のようであるが、房水の排出が阻害されている。急性または慢性閉塞隅角緑内障においては、前眼房が浅く、濾過胞角が狭窄し、虹彩が小柱網をシュレム管の入口で遮断し得る。瞳孔散大は、虹彩の根元を隅角の前方へ押圧し得、また、瞳孔ブロックを発生させ得、従って、急性発作が生ずる。狭前眼房角を有する目は、種々の重篤度の急性閉塞隅角緑内障発作にかかりやすい。
続発性緑内障は、房水の後眼房から前眼房への、そして、その後のシュレム管への流れによる何らかの干渉に起因する。前眼部の炎症性疾患は、膨隆虹彩内に完全虹彩後癒着を生じることによって房水散逸を妨げ得、排出チャンネルを滲出液で閉塞し得る。他の一般的な病因は、眼球腫瘍、膨化白内障、網膜中心静脈閉塞症、眼の外傷、手術処置および眼内出血である。
全てのタイプをまとめて検討すると、緑内障は、40歳以上の全人口の約2%において発症し、急速な失明に進行する前の数年間は無症状であり得る。手術が適応でない場合においては、局所β‐アドレナリン受容体拮抗薬が、伝統的に、緑内障治療における選択薬物である。
ある種のエイコサノイド類およびその誘導体は、緑内障の管理に使用するのに現在商業的に入手可能である。エイコサノイド類および誘導体としては、プロスタグランジン類およびその誘導体のような多くの生物学的に重要な化合物がある。プロスタグランジン類は、下記の構造式を有するプロスタン酸の誘導体として説明することができる：
Figure 2011515409
種々のタイプのプロスタグランジンが、プロスタン酸骨格の構造およびその脂環式環上に担持された置換基に応じて知られている。さらなる分類は、包括的タイプのプロスタグランジンの後の下付き数字[例えば、プロスタグランジンE1(PGE1)、プロスタグランジンE2(PGE2)]によって示される側鎖中の不飽和結合の数、およびαまたはβ[例えば、プロスタグランジンF2α(PGF2β)]によって示される脂環式環上の置換基の構造に基づく。
プロスタグランジンEP2選択性作用薬は、数種の医薬用途を有するものと信じられている。例えば、米国特許第6,437,146号は、プロスタグランジンEP2選択性作用薬の“関節および筋肉の炎症および疼痛(例えば、関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、痛風性関節炎、若年性関節炎等)、炎症性皮膚症状(例えば、日焼け、火傷、湿疹、皮膚炎等)、炎症性眼症状(例えば、結膜炎等)、炎症に関与する肺疾患(例えば、喘息、気管支炎、ハト病(pigeon fancier's desease)、農夫肺等)、炎症に関連する胃腸管症状(例えば、アフター性潰瘍、クローン病、萎縮性胃炎、ガストリチス バリアロフォーム(gastritis varialofome)、潰瘍性大腸炎、セリアック病、限局性回腸炎、過敏性腸症候群等)、歯肉炎、炎症、術後または負傷後の疼痛および腫れ、発熱、炎症に関連する疼痛および他の症状、アレルギー性疾患、全身性エリテマトーデス、強皮症、多発性筋炎、腱炎、滑液包炎、結節性動脈周囲炎、リウマチ熱、シェーグレン症候群、ベーチェット病、甲状腺炎、I型糖尿病、糖尿病性合併症(糖尿病性細小血管症、糖尿病性網膜症、糖尿病性ネフロパシー等)、ネフローゼ症候群、再生不良性貧血、重症筋無力症、ブドウ膜炎接触性皮膚炎、乾癬、川崎病、サルコイドーシス、ホジキン病、アルツハイマー病、腎臓機能障害(腎炎、腎炎症候群等)、肝機能障害(肝炎、肝硬変等)、胃腸障害(下痢、炎症性腸疾患等)、ショック、骨粗しょう症のような異常骨代謝に特徴を有する骨疾患(特に閉経後骨粗しょう症)、高カルシウム血症、副甲状腺機能亢進症、骨パジェット病、骨溶解、骨への転移を有するまたは有さない悪性腫瘍の高カルシウム血症、関節リウマチ、歯周炎、骨関節炎、骨痛、骨減少症、癌悪液質、結石症(calculosis)、結石症(lithiasis) (特に、尿石症)、固形癌、メサンギウム増殖性糸球体腎炎、浮腫(例えば、心臓性浮腫、脳水腫等)、悪性高血圧症等のような高血圧症、月経前緊張症、尿石、急性または慢性不全に起因する疾患のような乏尿症、高リン酸塩尿症等の治療および予防における”使用を教示している。
米国特許第6,710,072号は、EP2作用薬の“骨粗しょう症、便秘、腎障害、性機能障害、脱毛症、糖尿病、癌および免疫調節障害；…急性心筋梗塞、血管内血栓、高血圧症、肺高血圧症、虚血性心疾患、うっ血性心不全および狭心症のような種々の病態生理学的疾患”の治療および予防における使用を教示している。
本明細書においては、緑内障、炎症性腸疾患、脱毛症の治療；育毛の刺激；および、産毛の硬毛への転換の刺激において有用な化合物を開示する。これらの化合物自体を、下記に開示する。
本明細書においては、哺乳類の緑内障、高眼圧症または脱毛症の治療のために哺乳類に投与する化合物を開示しており、該化合物を本明細書において説明する。
本明細書においては、化合物を、哺乳類の緑内障、高眼圧症または禿頭症の治療のために、哺乳類に投与することを含む方法を開示しており、該化合物を本明細書において説明する。
もう１つの実施態様は、化合物の哺乳類における緑内障、高眼圧症または脱毛症の治療用医薬品の製造における使用であり、該化合物を本明細書において説明する。
もう１つの実施態様は、本明細書において開示する化合物を含む組成物であり、該組成物は、眼科的に許容し得る液体である。
もう１つの実施態様は、本明細書において開示する化合物を含む組成物、該組成物の液滴を投薬するためのパッケージおよび該組成物を、哺乳類の緑内障または高眼圧症の治療のために、哺乳類の眼に局所的に投与すべきことを指示するラベルを含むキットである。
上記化合物、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグは、一般的には、下記の式によって説明される：
Figure 2011515409
(式中、Yは、下記：
Figure 2011515409
であり；
Aは、‐(CH2)6‐、シス‐CH2CH=CH‐(CH2)3‐、または‐CH2C≡C‐(CH2)3‐であり、これらにおいて、１個または２個の炭素原子はSまたはOによって置換し得；或いは、Aは、‐(CH2)m‐Ar‐(CH2)o‐であり、式中、Arはインターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンであり、mとoの和は1、2、3または4であり、1個のCH2はSまたはOによって置換し得；
R1は、CNまたはOHであり；
R2は、H、CN、OH、F、Cl、BrまたはCH3であるが、R1がOHである場合は、R2がOHでない場合を条件とし；
Zは、CH2CHOH、CHOHCH2またはCHOHであり；
Gは、L、CH2L、OLまたはSLであり；
Lは、フェニル、単環式ヘテロアリールまたはC1‐6アルキルである)。
当業者であれば、ハッチ型ウェッジ/固形ウェッジ(hatched wedge/solid wegde)構造特性に関連する立体化学の意味は理解していることである。例えば、入門有機化学教本(Francis A. Carey, Organic Chemistry, New York: McGraw‐Hill Book Company 1987, p. 63)は、“ウェッジは紙面から観察者に向かう結合を示す”、“点線”として示すハッチ型ウェッジは“観察者から後退する結合を示す”と説明している。
本明細書において示した上記化学構造において開示しているAの属性に関しては、Aは、‐(CH2)6‐、シス‐CH2CH=CH‐(CH2)3‐または‐CH2C≡C-(CH2)3‐であり、これらにおいて、１個または２個の炭素原子はSまたはOによって置換し得；或いは、Aは、‐(CH2)m‐Ar‐(CH2)o‐であり、式中、Arはインターフェニレンまたはヘテロインターアリーレンであり、mとoの和は1、2、3または4であり、1個のCH2はSまたはOによって置換し得る。
限定するつもりはないが、Aは、‐(CH2)6‐、シス‐CH2CH=CH‐(CH2)3‐、または‐CH2C≡C‐(CH2)3‐であり得る。
また、Aは、これら３つの成分の１つに関連し、炭素のいずれかがSおよび/またはOによって置換されている基であり得る。例えば、本発明の範囲を如何なる形でも限定するもつもりはないが、Aは、下記の１つ等のような、Sによって１個または２個の炭素原子を置換している成分であり得る。
Figure 2011515409
Figure 2011515409
また、本発明の範囲を如何なる形でも限定するつもりはないが、Aは、下記の１つ等のような、Oによって１個または２個の炭素原子を置換している成分であり得る。
Figure 2011515409
また、本発明の範囲を如何なる形でも限定するつもりはないが、Aは、下記の１つ等のような、１個の炭素原子を置換しているOおよびもう１個の炭素原子を置換しているSを有し得る。
Figure 2011515409
また、本発明の範囲を如何なる形でも限定するつもりはないが、ある種の実施態様においては、Aは、‐(CH2)m‐Ar‐(CH2)o‐であり、式中、Arはインターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンであり、mとoの和は1、2、3または4であり、1個のCH2はSまたはOによって置換し得る。換言すれば、本発明の範囲を如何なる形でも限定するつもりはないが、
１つの実施態様においては、Aは、0、1、2、3または4個のCH2成分およびAr、例えば、‐CH2‐Ar‐、‐(CH2)2‐Ar‐、‐CH2‐Ar‐CH2‐、‐CH2Ar‐(CH2)2‐、‐(CH2)2‐Ar‐(CH2)2‐等を含み；
もう１つの実施態様においては、Aは、O；0、1、2または3個のCH2成分；および、Ar、例えば、‐O‐Ar‐、‐Ar‐CH2‐O‐、‐O‐Ar‐(CH2)2‐、‐O‐CH2‐Ar‐、‐O‐CH2‐Ar‐(CH2)2等を含み；或いは、
もう１つの実施態様においては、Aは、S；0、1、2または3個のCH2成分；および、Ar、例えば、‐S‐Ar‐、‐Ar‐CH2‐S‐、‐S‐Ar‐(CH2)2‐、‐S‐CH2‐Ar‐、‐S‐CH2‐Ar‐(CH2)2、‐(CH2)2‐S‐Ar等を含む。
もう１つの実施態様においては、mとoの和は2、3または4であり；１個のCH2は、SまたはOによって置換し得る。
もう１つの実施態様においては、mとoの和は3であり；１個のCH2は、SまたはOによって置換し得る。
もう１つの実施態様においては、mとoの和は2であり；１個のCH2は、SまたはOによって置換し得る。
もう１つの実施態様においては、mとoの和は4であり；1個のCH2は、SまたはOによって置換し得る。
インターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンとは、分子の２つの他の部分を連結しているアリール環もしくは環系またはヘテロアリール環もしくは環系を称する、即ち、上記２つの部分は、上記環に２つの異なる環位置において結合している。インターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンは、置換されていてもまたは置換されていなくてもよい。非置換インターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンは、これらのアリーレンが連結している分子の上記２つの部分以外の置換基を有さない。置換インターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンは、これらのアリーレンが連結している分子の上記２つの部分以外の置換基を有する。
１つの実施態様においては、Arは、置換または非置換のインターフェニレン、インターチエニレン、インターフリレン、インターピリジニレン、インターオキサゾリレンおよびインターチアゾリレンである。もう１つの実施態様においては、Arは、インターフェニレン(Ph)である。もう１つの実施態様においては、Aは、‐(CH2)2‐Ph‐である。置換基は、４個以下の重原子を有し得る；重原子は、任意の安定な組合せにおけるC、N、O、S、P、F、Cl、Brおよび/またはIである。また、特定の置換基において必要な任意の数の水素原子も含ませ得る。置換基は、当該化合物が本明細書において説明しているように有用であるために十分に安定でなければならない。上記で列挙した原子以外に、置換基は、置換基が酸性でありその塩形が安定である場合、金属カチオンまたは上記で列挙していない原子を有する任意の他の安定なカチオンも有し得る。例えば、‐OHは、‐O‐Na+塩を形成し得；或いは、CO2Hは、CO2‐K+塩を形成し得る。上記塩の存在し得るカチオンは、上記“４個以下の重原子”には計数しない。即ち、置換基は、C4までのアルキル、アルケニル、アルキニル等のような、4個までの炭素原子を有するヒドロカルビル；C3までのヒドロカルビルオキシ、即ちCO2H、SO3H、P(O)(OH)2等のような有機酸およびその塩類；CF3；F、ClまたはBrのようなハロ；ヒドロキシル；NH 2 およびC3までのアルキルアミン官能基；CN、NO2等のような他のNまたはS含有置換基等であり得る。
１つの実施態様においては、Aは、‐(CH2)m‐Ar‐(CH2)o‐であり、式中、Arはインターフェニレンであり、mとoの和は1、2または3であり、1個のCH2はSまたはOによって置換し得る。
もう１つの実施態様においては、Aは‐CH2‐Ar‐OCH2‐である。もう１つの実施態様においては、Aは、‐CH2‐Ar‐OCH2‐であり、Arはインターフェニレンである。もう１つの実施態様においては、Arは、1および3位置で結合しており、或いは、Aが下記に示す構造を有するときのようなm‐インターフェニレンとして知られている。
Figure 2011515409
もう１つの実施態様においては、Aは、‐(CH2)6‐、シス‐CH2CH=CH‐(CH2)3‐または‐CH2C≡C‐(CH2)3‐であり、１個または２個の炭素原子はSまたはOによって置換し得；或いは、Aは、‐(CH2)2‐Ph‐であり、１個のCH2はSまたはOによって置換し得る。
もう１つの実施態様においては、Aは、‐(CH2)6‐、シス‐CH2CH=CH‐(CH2)3‐または‐CH2C≡C‐(CH2)3‐であり、１個または２個の炭素原子はSまたはOによって置換し得；或いは、Aは、‐(CH2)2‐Ph‐である。
他の実施態様においては、Aは下記の構造の１つを有し、Yはその芳香環または芳香族複素環に結合している。
Figure 2011515409
もう１つの実施態様においては、Aは、‐CH2OCH2Arである。
もう１つの実施態様においては、Aは、‐CH2SCH2Arである。
もう１つの実施態様においては、Aは、‐(CH2)3Arである。
もう１つの実施態様においては、Aは、‐CH2O(CH2)4である。
もう１つの実施態様においては、Aは、‐CH2S(CH2)4である。
もう１つの実施態様においては、Aは、‐(CH2)6‐である。
もう１つの実施態様においては、Aは、シス‐CH2CH=CH‐(CH2)3‐である。
もう１つの実施態様においては、Aは、‐CH2C≡C‐(CH2)3‐である。
もう１つの実施態様においては、Aは、‐S(CH2)3S(CH2)2‐である。
もう１つの実施態様においては、Aは、‐(CH2)4OCH2‐である。
もう１つの実施態様においては、Aは、シス‐CH2CH=CH‐CH2OCH2‐である。
もう１つの実施態様においては、Aは、‐CH2CH≡CH‐CH2OCH2‐である。
もう１つの実施態様においては、Aは、‐(CH2)2S(CH2)3‐である。
もう１つの実施態様においては、Aは、‐CH2‐Ph‐OCH2‐であり；Phは、インターフェニレンである。
もう１つの実施態様においては、Aは、‐CH2‐mPh‐OCH2‐であり；mPhは、m‐インターフェニレンである。
もう１つの実施態様においては、Aは、‐CH2‐O‐(CH2)4‐である。
もう１つの実施態様においては、Aは、‐CH2‐O‐CH2‐Ar‐であり；Arは、2,5‐インターチエニレンである。
もう１つの実施態様においては、Aは、‐CH2‐O‐CH2‐Ar‐であり；Arは、2,5‐インターフリレンである。
下記に示す各々の構造に従う化合物、およびその製薬上許容し得る塩、およびそのプロドラッグを個々の実施態様として意図する。換言すれば、各構造体は、異なる実施態様を示す。
Figure 2011515409
Figure 2011515409
R1は、CNまたはOHである。従って、下記に示す各々の構造に従う化合物、およびその製薬上許容し得る塩、およびそのプロドラッグを個々の実施態様として意図する。換言すれば、各構造体は、異なる実施態様を示す。
Figure 2011515409
R2は、H、CN、OH、F、Cl、BrまたはCH3であるが、R1がOHである場合は、R2がOHでないことを条件とする。従って、下記に示す各々の構造に従う化合物、およびその製薬上許容し得る塩、およびそのプロドラッグを個々の実施態様として意図する。換言すれば、各構造体は、異なる実施態様を示す。
Figure 2011515409
Zは、CH2CHOH、CHOHCH2またはCHOHである。従って、下記に示す各々の構造に従う化合物、およびその製薬上許容し得る塩、およびそのプロドラッグを個々の実施態様として意図する。換言すれば、各構造体は、異なる実施態様を示す。
Figure 2011515409
Gは、L、CH2L、OLまたはSLである。従って、下記に示す各々の構造に従う化合物、およびその製薬上許容し得る塩、およびそのプロドラッグを個々の実施態様として意図する。換言すれば、各構造体は、異なる実施態様を示す。
Figure 2011515409
Lは、フェニル、単環式ヘテロアリールまたはC1‐6アルキルである。フェニルまたは単環式ヘテロアリールは、置換されていてもまたは置換されていなくてもよい。Lは、置換されている場合、1、2、3または４個の重原子を有し、重原子は、任意の安定な組合せにおけるC、N、O、S、P、F、Cl、Brおよび/またはIである。即ち、フェニルまたは複素環アリール上の可能性ある置換基は、インターアリーレンまたはヘテロインターアリーレン上の置換基と同じであり、インターアリーレンおよびヘテロインターアリーレンと同様、置換基は、互いに同一または異なるものであり得る。同様に、ArおよびL上の置換基は、互いに対して同一または異なるものであり得る。特に、置換または非置換いずれかのフェニル、チエニル、フリルおよびピリジニルを意図する。
C1‐6アルキルは、1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキルである。アルキルは、炭素と水素のみを有し、二重結合を有さない成分である。１つの実施態様においては、Gはエチルである。
組成物例：
本明細書において開示するいずれかの構造に従う化合物を含む組成物；該組成物は、眼科的に許容し得る液体である。
キット例：
もう１つの実施態様は、本明細書において開示するいずれかの構造に従う化合物を含む組成物、該組成物の液滴を投薬するためのパッケージ、および該組成物を哺乳類の緑内障または高眼圧症の治療のために哺乳類の眼に局所的に投与すべきであることを指示するラベルを含むキットである。
方法例：
本明細書において開示するいずれかの構造に従う化合物を、哺乳類の緑内障または高眼圧症の治療のために哺乳類に投与することを含む方法。
医薬品例：
本明細書において開示するいずれかの構造に従う化合物の、哺乳類の緑内障または高眼圧症の治療用医薬品の製造における使用。
哺乳類の緑内障または高眼圧症の治療用の、本明細書において開示するいずれかの構造に従う化合物を含む医薬品。
“製薬上許容し得る塩”とは、親化合物の活性を保持し、親化合物と比較して、投与する対象者に対してまた投与するのに関連して何らさらなる有害なまたは厄介な作用を与えない任意の塩である。また、製薬上許容し得る塩は、酸、他の塩、または酸もしくは塩に転換するプロドラッグの投与の結果として生体内で生じ得る任意の塩も称する。
酸性官能基の製薬上許容し得る塩は、有機または無機塩基から誘導し得る。塩は、一価または多価イオンを含み得る。特に興味あるのは、無機イオンのリチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムである。有機塩は、アミン類、特に、モノ‐、ジ‐およびトリアルキルアミンまたはエタノールアミンのようなアンモニウム塩によって製造し得る。また、塩は、カフェイン、トロメタミンおよび同様な分子によっても形成し得る。塩酸またはある種の他の製薬上許容し得る酸は、アミンまたはピリジン環のような塩基性基を含有する化合物と塩を形成し得る。
“プロドラッグ”は投与後に治療活性化合物に転換する化合物であり、この用語は、当該技術において一般に理解されているように、本明細書においても広く解釈すべきである。本発明の範囲を限定するつもりはないが、転換は、エステル基またはある種の他の生物学的に不安定な基の加水分解によって生じ得る。一般的には(必然的ではなく)、プロドラッグは、転換する治療活性化合物よりも不活性であるかまたはあまり活性でない。本明細書において開示する化合物のエステルプロドラッグを、特に意図する。エステルは、C1のカルボン酸(即ち、天然プロスタグランジンの末端カルボン酸)から誘導し得、或いはエステルは、フェニル環上のような分子の他の部分上のカルボン酸官能基から誘導し得る。限定するつもりはないが、エステルは、アルキルエステル、アリールエステルまたはヘテロアリールエステルであり得る。用語アルキルとは、当業者が一般的に理解している意味を有し、線状、枝分れまたは環状アルキル成分を称する。エステルのアルキル成分が1〜6個の炭素原子を有するC1‐6アルキルエステルは、特に有用であり、限定するものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n‐ブチル、sec‐ブチル、イソ‐ブチル、t‐ブチル、ペンチル異性体、ヘキシル異性体、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよび1〜6個の炭素原子を有するこれらの組合せ等がある。
当業者であれば、医薬品の投与または製造に当っては、本明細書において開示する化合物を当該技術においてそれ自体周知である製薬上許容し得る賦形剤と混合し得ることは容易に理解し得るであろう。特に、全身投与すべき薬物は、経口投与または非経口投与または吸入に適する粉末、ピル、錠剤等として、或いは、溶液、エマルジョン、懸濁液、エアゾール、シロップまたはエリキシル剤として調合し得る。
固形の投与剤形または医薬品用には、無毒性固形担体として、限定するものではないが、製薬級のマンニトール、ラクトース、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、サッカリン酸ナトリウム、ポリアルキレングリコール、タルカム、セルロース、グルコース、スクロースおよび炭酸マグネシウムがある。固形投与剤形は、コーティーングしてなくてもよく、或いは、既知の方法によってコーティーングして胃腸管内での崩壊および吸収を遅延させ、それによって、長期に亘る持続作用を付与し得る。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルのような時間遅延物質を使用し得る。また、固形投与剤形は、米国特許第4,256,108号、第4,166,452号および第4,265,874号に記載された方法によってコーティーングして、制御放出用の浸透性治療用錠剤を調製することもできる。薬物投与可能な液体投与剤形は、例えば、例えば水、生理食塩水、含水デキストロース、グリセリン、エタノール等のような担体中の１種以上の現在有用な化合物および任意成分としての製薬用アジュバントの溶液または懸濁液を含み、それによって、溶液または懸濁液を調製することができる。必要に応じて、投与すべき製薬組成物は、湿潤剤または乳化剤、pH緩衝剤等のような少量の無毒性補助物質もまた含有し得る。そのような助剤の典型的な例は、酢酸ナトリウム、モノラウリン酸ソルビタン、トリエタノールアミン、酢酸ナトリウム、オレイン酸トリエタノールアミン等である。そのような投与剤形の実際の調製方法は、既知であり、当業者にとっては明白であろう；例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 16th Edition, 1980を参照されたい。投与すべき製剤組成物は、いずれにしても、一定量の１種以上の現在有用な化合物を所望する治療効果を与える有効量で含有する。
非経口投与は、一般的には、皮下、筋肉内または静脈内のいずれかの注射に特徴を有する。注射物質は、通常の剤形で、液体の溶液または懸濁液、注入前に液体中溶液または懸濁液にするのに適する固形剤形、またはエマルジョンのいずれかとして調製し得る。適切な賦形剤は、例えば、水、生理食塩水、デキストロース、グリセリン、エタノール等である。さらに、必要に応じて、投与する注射用製薬組成物は、湿潤剤または乳化剤、pH緩衝剤等のような少量の無毒性補助物質も含有し得る。
投与する現在有用な化合物(1種以上)の量は、所望する治療効果(単数または複数の)、治療する特定の哺乳類、哺乳類症状の重篤度および性質、投与方式、使用する特定化合物(1種以上)の有効性および薬力学、並びに処方医師の判断による。現在有用な化合物(1種以上)の製薬上有効な投与量は、約0.5または約1〜約100mg/kg/日の範囲内であり得る。
眼科用途
眼科的に許容し得る液体は、眼に局所投与し得るように調合する。快適性を可能な限り最大限にするべきであるが、場合によっては、製剤検討事項(例えば、薬物安定性)は、最適よりも低い快適性を必要とし得る。快適性を最大限にできない場合、液体は、液体が患者にとって局所眼科使用において寛容であるように調合すべきである。さらに、眼科的に許容し得る液体は、単回使用用に包装するか、或いは、多数回使用における汚染を防止するために防腐剤を含有しなければならない。
眼科用途においては、液剤または医薬品は、多くの場合、主ビヒクルとして生理食塩溶液を使用して調製し得る。眼科用液剤は、好ましくは、適切な緩衝系によって快適なpHに維持すべきである。また、製剤は、通常製薬上許容し得る防腐剤、安定剤および界面活性剤も含有し得る。
本発明の製薬組成物において使用し得る防腐剤は、限定するものではないが、ベンズアルコニウムクロリド、クロロブタノール、チメロサール、酢酸フェニル水銀および硝酸フェニル水銀がある。有用な界面活性剤は、例えば、Tween 80である。同様に、各種の有用なビヒクルを、本発明の眼科用調製物において使用し得る。これらのビヒクルとしては、限定するものではないが、ポリビニルアルコール、ポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポロキサマー、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースおよび精製水がある。
張度調節剤は、必要に応じてまたは便宜上添加し得る。張度調節剤としては、限定するものではないが、塩類、特に、塩化ナトリウム、塩化カリウム；マンニトールまたはグリセリン；或いは任意の他の適切な眼科的に許容し得る張度調節剤がある。
pHを調整するための種々の緩衝液および手段は、得られる製剤が眼科的に許容し得る限り使用し得る。従って、緩衝液としては、酢酸塩緩衝液、クエン酸塩緩衝液、リン酸塩緩衝液およびホウ酸塩緩衝液がある。酸または塩基類は、これらの製剤のpHを必要に応じて調整するのに使用し得る。
同様な趣旨において、本発明において使用する眼科的に許容し得る酸化防止剤としては、限定するものではないが、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アセチルシステイン、ブチル化ヒドロキシアニソールおよびブチル化ヒドロキシトルエンがある。
眼科用製剤に含ませ得る他の賦形剤成分は、キレート剤である。有用なキレート剤は、エデト酸二ナトリウムであるが、他のキレート剤もエデト酸二ナトリウムの代りにまたは一緒に使用し得る。
上記の各成分は、通常、下記の量で使用する：

Figure 2011515409
育毛刺激のための用途
１つの実施態様においては、本明細書において開示する化合物は、禿頭症および/または脱毛の治療において有用であり得る。脱毛症(禿頭症)は、正常または異常毛髪いずれかの欠乏症であり、主として、ヒトにおける美容上の問題である。脱毛症は、容易に見受けられる硬毛、幅広直径、染髪の欠乏症である。しかしながら、いわゆる禿頭症の人においては、硬毛の顕著な欠乏があるものの、皮膚には産毛が存在し、この産毛は、その存在を判定するのに顕微鏡検査を必要とし得る微細で無色の毛である。この産毛は、硬毛へのプレカーサーである。
本明細書において説明する化合物は、産毛が硬毛として成長するような転換並びに硬毛の成長速度の増進を刺激するのに使用し得る。本明細書において説明する化合物の育毛の刺激における有用性は、下記のようにして発見した。
緑内障患者を治療する過程においては、治療が片目においてのみ適切である可能性がある。日常の診察過程において、ビマトプロスト(bimatoprost)、即ち、プロスタグランジンのアナログで治療している患者が、治療していない目におけるよりも治療している目において長くて、濃くそして太いまつげが生えることを発見した。検査すると、違いは、極めて顕著であることが判明した。まつげは、治療した目において、より長く、且つより太くて濃密な外観を有していた。治療した目の眼瞼上のまつげ外観は、その外観が両側的現象を示す場合、全く魅力的なようであった。その非対称性の結果としては、一方側での長いまつげは、美容的観点からは嫌悪的であると解釈し得た。全身検査を、その非対称現象の結果として実施した。この変貌した外観は単独所見ではなかったことがまもなく明らかとなった。片目のみにビマトプロストを投与した複数の患者の眼瞼を比較すると、数名の患者におけるビマトプロストで治療した方のまつげおよび隣接体毛において微妙な変化が明らかになった。明確な差異は、6ヶ月よりも長く片側基準で上記薬物を投与した全ての患者のまつげおよび隣接体毛において種々の度合で識別し得た。
まつげの変化は、注意をこの問題に絞った時点で、数名の患者における肉眼検査で明白であった。淡色の体毛およびまつげを有する患者においては、上記の差異は、細隙灯生体顕微鏡の高倍率および照明機能の助けによってのみ容易に観察された。緑内障のフォローアップ検査過程においては、注意は、一般的に、目自体に直接絞られる。必要な高出力倍率の結果として、片目のみが１回観察され、その目が、まつげには焦点が当てられない高い十分な出力で観察される。これらの高出力においては、両目間の如何なるまつげの非対称性も、両目の眼瞼のまつげおよび隣接体毛の注意深い意図的な比較による以外には、注目されないようである。
より健全な育毛が上記プロスタグランジンアナログの投与後の治療領域において生じたという結論に至った観察パラメーターは、複数であった、これらのパラメーターとしては、まつげの長さ増大；正常なまつげ線に沿ったまつげ数の増大；まつげの厚さおよび光沢の増大；正常なまつげ成長領域に隣接する暫定的領域における助まつげ(auxiliary lash)様硬毛の増加；内および外眼角領域における助まつげ様硬毛の増大；まつげの色素増大；隣接眼瞼の皮膚上の微細毛の数の増加、長さの増大および光沢と厚さの増大；および、最後の、まつげおよびまつげ様硬毛の垂直角度形成の増大がある。育毛がビマトプロストのようなプロスタグランジンアナログによって刺激を受けているという上記の結論は、そのように、単一のパラメーターにおける差異の証拠によって裏付けされているのではなく、多数の対象者における対照領域に対する治療領域の体毛外観の複数のパラメーターに基づいている。
本明細書において説明する化合物は、プロスタグランジンアナログであり、従って、ビマトプロストと同様な活性を有し、構造的類似性を有し、従って、育毛を刺激し、産毛の硬毛への転換の刺激が期待される。１つの実施態様においては、本明細書において説明する化合物およびそのプロドラッグは、育毛の刺激において使用し得る。本明細書において使用するとき、育毛とは、動物の頭皮、眉、眼瞼、髭および他の皮膚領域に関連する体毛を包含する。
１つの実施態様においては、上記化合物は、皮膚科的に適合し得るビヒクルまたは担体と混合する。本明細書において説明するような組成物を調製するのに使用し得るビヒクルは、例えば、例えば生理食塩水のような水溶液、オイル溶液または軟膏を含み得る。さらにまた、上記ビヒクルは、例えば、塩化ベンズアルコニウムのような皮膚科的に適合し得る防腐剤；例えば、ポリソルベート80のような界面活性剤；リポソームまたはポリマー類、例えば、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドンおよびヒアルロン酸も含み得る；これらは、粘度を増大させるために使用し得る。さらにまた、薬物を投与すべき場合、可溶性または不溶性の薬物挿入物を使用することも可能である。
１つの実施態様においては、有効な養毛刺激量の上記で定義したような１種以上の化合物と皮膚科的に適合し得る担体とを含む皮膚科用組成物を、養毛の刺激のための局所治療用に製剤化し得る。活性化合物の有効量は、当業者であれば、決定し得ることであるが、使用する化合物、投与頻度および所望する結果に応じて変動するであろう。上記化合物は、上記皮膚科組成物の一般に約0.0000001〜約50質量%の範囲である。好ましくは、上記化合物は、皮膚科組成物全体の約0.001〜約50質量%、より好ましくは上記組成物の約0.1〜約30質量%の範囲である。
１つの実施態様においては、本発明の化合物の養毛の刺激における使用は、ヒトおよび動物の双方を含む哺乳類種における使用を見出している。ヒトにおいては、本明細書において説明する化合物は、例えば、頭皮、顔髭、頭、恥部領域、上唇部、眉および眼瞼に使用し得る。その生皮のために飼育する動物、例えば、ミンクにおいては、本明細書において説明する化合物は、身体表面の全体に亘って適用して、生皮全体を商業的理由のために改良し得る。また、この方法は、動物における美容的理由においても使用し得、例えば、疥癬またはある程度の脱毛症を生じる他の疾患による地肌を有するイヌおよびネコの皮膚に適用し得る。
育毛の刺激を意図する製薬組成物としては、局所および局部作用に適する製薬組成物がある。本明細書において使用するときの用語“局所”とは、適切な製薬用担体中に混入し且つ薄毛または禿頭部位に適用して局所作用を発揮させるための、本明細書において説明するような化合物の使用に関連する。従って、そのような局所用組成物としては、上記化合物を治療すべき皮膚と直接接触させることによって外的に適用する製剤形がある。この目的のための通常の製剤形としては、軟膏、塗布薬(liniment)、クリーム、シャンプー、ローション、ペースト、ゼリー、スプレー、エアゾール等があり、治療すべき身体部分に応じてパッチまたは含浸包帯において適用し得る。用語“軟膏”は、油性、水溶性およびエマルジョンタイプの基剤、例えば、ペトロラタム、ラノリン、ポリエチレングリコールおよびこれらの混合物を含む製剤(クリームを含む)を包含する。
典型的には、上記化合物は、治療すべき身体部、例えば、眼瞼、眉、皮膚または頭皮に局所的に長時間繰返して使用し得る。好ましい投与処方は、一般に、少なくとも１ヶ月、より好ましくは少なくとも３ヶ月、最も好ましくは少なくとも６ヶ月の治療期間における毎日のような規則的な投与を含む。
眼瞼または眉においての局所使用においては、上記活性化合物は、製薬上許容し得る緩衝剤または塩を添加することによって生理学的に許容し得るオスモル濃度を示す水溶液、クリーム、軟膏またはオイル中で製剤化し得る。そのような製剤は、ディスペンサーに応じて、添加剤として、ベンズアルコニウムクロリド、クロルヘキシジン、クロロブタノール、パラヒドロキシ安息香酸並びに硝酸塩、塩化物、酢酸塩およびホウ酸塩のようなフェニル水銀塩のような防腐剤；または、酸化防止剤；並びに、EDTA、ソルビトール、ホウ酸等のような添加剤を含有し得または含有し得ない。さらにまた、特に、水溶液は、多糖類、例えば、メチルセルロース；ムコ多糖類、例えば、ヒアルロン酸およびコンドロイチン硫酸、または多価アルコール、例えば、ポリビニルアルコールのような粘度上昇剤も含有し得る。また、種々の遅延放出性ゲルおよびマトリックス、並びに、例えば、その場でゲルを形成する物質をベースとする可溶性および不溶性接眼挿入物も使用し得る。使用する実際の製剤および化合物に応じて、種々の量の薬剤および種々の投与処方を使用し得る。典型的には、眼瞼の治療における化合物の日量は、眼瞼当り約0.1ng〜約100mgであり得る。
皮膚および頭皮においての局所使用においては、上記化合物は、有利には、活性成分の担体として軟膏、クリーム、塗布薬またはパッチを使用して製剤化し得る。また、これらの製剤は、ディスペンサーおよび使用の性質に応じて、防腐剤を含有し得または含有し得ない。そのような防腐剤としては、上述したような防腐剤；および、メチル‐、プロピル‐またはブチル‐パラヒドロキシ安息香酸；ベタイン；クロルヘキシジン；ベンズアルコニウムクロリド等がある。また、遅延放出伝達用の各種マトリックスも使用し得る。典型的には、頭皮に適用すべき投与量は、化合物および製剤に応じて、1日当り約0.1ng〜約100mg、より好ましくは1日当り約1ng〜約10mg、最も好ましくは1日当り約10ng〜約1mgの範囲である。製剤に応じた投与日量を達成するために、上記化合物は、酸化防止剤と一緒にまたは酸化防止剤なしで、１日１回または数回投与し得る。
局所用途においては、本明細書において開示する化合物を含有するクリーム、軟膏、ゲル、液剤または懸濁液等を使用する。局所製剤は、一般に、製薬用担体、共溶媒、乳化剤、浸透促進剤、防腐剤系および皮膚軟化剤からなり得る。
本発明の活性化合物の実際の投与量は、特定の化合物および治療すべき症状による；適切な投与量の選択は、明らかに熟練技術者の知識範囲内である。
また、本明細書において開示する化合物は、緑内障または他の症状の治療において有用な他の薬物との併用においても有用である。
緑内障の治療においては、下記の群の薬物との併用治療を意図する：
カルテオロール、レボブノロール、メチパラノロール(metiparanolol)、チモロール半水和物、マレイン酸チモロール、ベタキソロールのようなβ1‐選択性拮抗薬等のようなβ‐遮断薬(またはβ‐アドレナリン拮抗薬)、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグ。
下記のようなアドレナリン作用薬：
ホウ酸エピネフリン、塩酸エピネフリンおよびジピベフリン等のような非選択的アドレナリン作用薬、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグ；および、
アプラクロニジン、ブリモニジン等のようなα 2 ‐選択性アドレナリン作用薬、またはその製薬上許容し得る塩またはそのプロドラッグ；
アセタゾラミド、ジクロフェナミド、メタゾラミド、ブリンゾラミド、ドルゾラミド等のような炭酸脱水酵素阻害薬、またはその製薬上許容し得る塩またはそのプロドラッグ；
下記のようなコリン作用薬：
カルバコール、塩酸ピロカルピン、硝酸ピロカルビン、ピロカルピン等のような直接作用性コリン作用薬、またはその製薬上許容し得る塩またはそのプロドラッグ；
デメカリウム、エコチオフェート、フィゾスチグミン等のようなコリンエステラーゼ抑制剤、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグ；
メマンチン、アマンタジン、リマンタジン、ニトログリセリン、デキストロファン、デトロメトルファン、CGS‐19755、ジヒドロピリジン、ベラパミル、エモパミル、ベンゾチアゼピン、ベプリジル、ジフェニルブチルピペリジン、ジフェニルピペラジン、HOE 166および関連薬、フルスピリレン、エリプロジル、イフェンプロジル、CP‐101、606、チバロシン、2309BTおよび840S、フルナリジン、ニカルジピン、ニフェジンピン(nifedimpine)、ニモジピン、バルニジピン、ベラパミル、リドフラジン、乳酸プレニラミン、アミロリド等のようなグルタミン酸拮抗薬およびCa 2+ チャンネル遮断薬のような他の神経保護薬、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグ；
ビマトプロストのようなプロスタミド類、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグ；および、
トラボプロスト、UFO‐21、クロプロステノール、フルプロステノール、13,14‐ジヒドロ‐クロプロステノール、イソプロピルウノプロストン、ラタノプロスト等のようなプロスタグランジン類。
WIN‐55212‐2およびCP‐55940等のようなCB1作用薬を含むカンナビノイド類、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグ。
緑内障のような眼に影響を与える疾患の治療においては、これらの化合物は、局所、眼周囲、眼内または当該技術において既知の任意の他の有効な手段により投与し得る。
緑内障の治療以外に、プロスタグランジンEP2選択性作用薬は、数種の医療用途を有するものと信じている。例えば、米国特許第6,437,146号は、プロスタグランジンEP2選択性作用薬の“関節および筋肉の炎症および疼痛(例えば、関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、痛風性関節炎、若年性関節炎等)、炎症性皮膚症状(例えば、日焼け、火傷、湿疹、皮膚炎等)、炎症性眼症状(例えば、結膜炎等)、炎症に関与する肺疾患(例えば、喘息、気管支炎、ハト病(pigeon fancier's desease)、農夫肺等)、炎症に関連する胃腸管症状(例えば、アフター性潰瘍、クローン病、萎縮性胃炎、ガストリチス バリアロフォーム(gastritis varialofome)、潰瘍性大腸炎、セリアック病、限局性回腸炎、過敏性腸症候群等)、歯肉炎、炎症、術後または負傷後の疼痛および腫れ、発熱、炎症に関連する疼痛および他の症状、アレルギー性疾患、全身性エリテマトーデス、強皮症、多発性筋炎、腱炎、滑液包炎、結節性動脈周囲炎、リウマチ熱、シェーグレン症候群、ベーチェット病、甲状腺炎、I型糖尿病、糖尿病性合併症(糖尿病性細小血管症、糖尿病性網膜症、糖尿病性ネフロパシー等)、ネフローゼ症候群、再生不良性貧血、重症筋無力症、ブドウ膜炎接触性皮膚炎、乾癬、川崎病、サルコイドーシス、ホジキン病、アルツハイマー病、腎臓機能障害(腎炎、腎炎症候群等)、肝機能障害(肝炎、肝硬変等)、胃腸障害(下痢、炎症性腸疾患等)、ショック、骨粗しょう症のような異常骨代謝に特徴を有する骨疾患(特に閉経後骨粗しょう症)、高カルシウム血症、副甲状腺機能亢進症、骨パジェット病、骨溶解、骨への転移を有するまたは有さない悪性腫瘍の高カルシウム血症、関節リウマチ、歯周炎、骨関節炎、骨痛、骨減少症、癌悪液質、結石症(calculosis)、結石症(lithiasis) (特に、尿石症)、固形癌、メサンギウム増殖性糸球体腎炎、浮腫(例えば、心臓性浮腫、脳水腫等)、悪性高血圧症等のような高血圧症、月経前緊張症、尿石、急性または慢性不全に起因する疾患のような乏尿症、高リン酸塩尿症等の治療および予防における”使用を教示している。
米国特許第6,710,072号は、EP2作用薬の“骨粗しょう症、便秘、腎障害、性機能障害、脱毛症、糖尿病、癌および免疫調節障害；….急性心筋梗塞、血管内血栓、高血圧症、肺高血圧症、虚血性心疾患、うっ血性心不全および狭心症のような種々の病態生理学的疾患”の治療および予防における使用を教示している。
また、これらの化合物は、以下のような目の後部に影響を与える症状を治療または予防するのにも使用し得る：非滲出性加齢性黄斑変性症(ARMD)、滲出性加齢性黄斑変性症(ARMD)、脈絡膜血管新生、糖尿病性網膜症、急性黄斑視神経網膜症、中心性漿液性網脈絡膜症、類嚢胞黄斑部浮腫および糖尿病性黄斑浮腫のような黄斑変性症/網膜変性症；急性多発性小板状色素上皮症、ベーチェット病、散弾状脈絡膜炎(birdshot retinochoroidopathy)、感染症(梅毒、ライム病、結核症、トキソプラズマ症)、中間部ブドウ膜炎(扁平部炎)、多巣性脈絡膜炎、多発消失性白点症候群(mewds)、眼サルコイドーシス、後部強膜炎、匍行性脈絡膜炎、網膜下線維症およびブドウ膜炎症候群、フォークト・小柳・原田症候群のようなブドウ膜炎/網膜炎/脈絡膜炎；網膜動脈閉塞性疾患、網膜中心静脈閉塞症、播種性血管内凝固障害、網膜静脈分枝閉塞症、高血圧性基底部変化、眼虚血症候群、網膜動脈毛細血管瘤、コーツ病、傍中心窩毛細血管拡張症、半網膜静脈閉塞、乳頭静脈炎、網膜中心動脈閉塞、網膜動脈分枝閉塞症、頸動脈疾患(CAD)、樹氷状分枝血管炎(frosted branch angiitis)、鎌状赤血球網膜症および他の異常血色素症、網膜色素線条症、家族性滲出性硝子体網膜症およびエーレス(Eales)病のような血管疾患/滲出性疾患；交感性眼炎、網膜ブドウ膜炎疾患、網膜剥離、外傷、レーザーに起因する症状、光線力学療法に起因する症状、光凝固、術中の灌流低下、放射線網膜症および骨髄移植網膜症のような外傷性/外科的症状；増殖性硝子体網膜症および網膜上膜症、および増殖性糖尿病網膜症のような増殖性疾患；眼ヒストプラスマ症、眼トキソカラ症、推定眼ヒストプラスマ症候群(POHS)、眼内炎、トキソプラズマ症、HIV感染に関連する網膜疾患、HIV感染に関連する脈絡膜疾患、HIV感染に関連するブドウ膜炎疾患、ウィルス性網膜炎、急性網膜壊死、進行性網膜外部壊死、真菌性網膜疾患、眼梅毒、眼結核症、片側性瀰漫性亜急性視神経網膜炎およびハエ蛆症のような感染性障害；網膜色素変性症、網膜ジストロフィーに関連する全身性障害、先天性定常性夜盲症、錐体ジストロフィー、スタルガルト病および黄色斑眼底、ベスツ病、網膜色素上皮のパターンジストロフィー、X連鎖性網膜分離症、ソーズビー(Sorsby)眼底ジストロフィー、良性同心性黄斑変性症、ビエッティ(Bietti's)水晶体ジストロフィーおよび弾性線維性仮性黄色腫のような遺伝性疾患；網膜剥離、黄斑円孔および巨大網膜裂傷のような網膜裂傷/孔；腫瘍に関連する網膜疾患、網膜色素上皮の先天性肥大、後部ブドウ膜メラノーマ、脈絡膜血管腫、脈絡膜骨腫、脈絡膜転移、網膜と網膜色素上皮の合併過誤腫、網膜芽腫、眼底の血管増殖腫瘍、網膜萎縮および眼内リンパ節腫瘍のような腫瘍；並びに、点状脈絡膜内層症、急性多発性小板状後部色素上皮症、近視性網膜変性症および急性網膜色素上皮症のような眼の後部に影響する混合型の他の疾患。好ましくは、上記疾患または症状は、網膜色素変性症、増殖性硝子体網膜症(PVR)、加齢性黄斑変性症(ARMD)、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫、網膜剥離、網膜裂傷、ブドウ膜炎またはサイトメガロウイルス性網膜炎である。
また、これらの化合物は、喘息の治療においても有用である。
合成方法：
Figure 2011515409
実施例１
(Z)‐メチル 7‐((1R,2R,3R)‐3‐(tert‐ブチルジメチルシリルオキシ)‐2‐((E)‐4‐(tert‐ブチルジメチルシリルオキシ)‐4‐(1‐エチルシクロブチル)ブテ‐1‐エニル)‐5‐オキソシクロペンチル)ヘプテ‐5‐エノエート
メチルエステル(１)の調製については、Kousuke, T. et al. Bioorg. Med. Chem. 2002, 10, 1093を参照されたい。
実施例２
(Z)‐メチル 7‐((1R,2R,3R,5S)‐3‐(tert‐ブチルジメチルシリルオキシ)‐2‐((E)‐4‐(tert‐ブチルジメチルシリルオキシ)‐4‐(1‐エチルシクロブチル)ブテ‐1‐エニル)‐5‐ヒドロキシシクロペンチル)ヘプテ‐5‐エノエート
L‐セレクトリド(1.2mL、1.2ミリモル；1M THF)を、−78℃のTHF (15mL)中のエステル(１) (540mg、0.869ミリモル)の溶液に添加した。この温度で30分間撹拌した後、3%H2O2 (27mL)をゆっくり添加し、反応物を室温に温め、60分間撹拌した。NH4Cl (飽和)を添加し、混合物をEtOAc (3×)で抽出した。混ぜ合せた有機物を塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(FCC) 19：1〜8：1 ヘキサン/EtOAcにより、447mgのアルコール(２)を得た。
実施例３
(Z)‐メチル 7‐((1R,2R,3R,5S)‐3‐(tert‐ブチルジメチルシリルオキシ)‐2‐((E)‐4‐(tert‐ブチルジメチルシリルオキシ)‐4‐(1‐エチルシクロブチル)ブテ‐1エニル)‐5‐(メチルスルホニルオキシ)シクロペンチル)ヘプテ‐5‐エノエート
MsCl (0.135mL、1.72ミリモル)を、室温のCH2Cl2 (5mL)中のアルコール(２) (447mg、0.717ミリモル)とEt3N (217mg、2.15ミリモル)の混合物に添加した。16時間後、混合物をNaHCO3で失活させ、CH2Cl2 (2×)とヘキサン (1×)で抽出した。混ぜ合せた有機物を塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。FCC 8：1〜5：1 ヘキサン/EtOAcにより、372mgのメシラート(３)を得た。
実施例４
(Z)‐メチル 7‐((1S,2R,3R,5R)‐3‐(tert‐ブチルジメチルシリルオキシ)‐2‐((E)‐4‐(tert‐ブチルジメチルシリルオキシ)‐4‐(1‐エチルシクロブチル)ブテ‐1‐エニル)‐5‐シアノシクロペンチル)ヘプテ‐5‐エノエート
KCN (105mg、1.62ミリモル)を、DMSO (6mL)中のメシラート(３) (372mg、0.54ミリモル)の溶液に添加し、反応物を65℃に16時間加熱した。混合物を水と塩水で希釈し、CHCl3 (5×)で抽出し、混ぜ合せた有機物を水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。FCC 9.5：0.5 ヘキサン/EtOAcにより、68mgのニトリル(４)を得た。
実施例５
(Z)‐メチル 7‐((1S,2R,3R,5R)‐5‐シアノ‐2‐((E)‐4‐(1‐エチルシクロブチル)‐4‐ヒドロキシブテ‐1‐エニル)‐3‐ヒドロキシシクロペンチル)ヘプテ‐5‐エノエート
HF‐ピリジン(pyr) (0.3mL)を、MeCN (2mL)中のニトリル(４)の溶液に添加した。3時間後、混合物をNaHCO3で失活させ、EtOAc (3×)で抽出し、混ぜ合せた有機物を塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。FCC 2：1 → 1：1 → 2：3 ヘキサン/EtOAcにより、8mgのジオール(５)を２種類のジアステレオマーの混合物として得た。
実施例６H
(Z)‐7‐((1S,2R,3R,5R)‐5‐シアノ‐2‐((E)‐4‐(1‐エチルシクロブチル)‐4‐ヒドロキシブテ‐1‐エニル)‐3‐ヒドロキシシクロペンチル)ヘプテ‐5‐エン酸
THF (1mL)中のジオール(５)の速移動性異性体(4mg、0.0099ミリモル)に、0.5N LiOH (1mL)を添加した。16時間後、混合物をFCC 100%EtOAcにより精製して、1.2mgの酸(6H)を得た。
実施例６L
(Z)‐7‐((1S,2R,3R,5R)‐5‐シアノ‐2‐((E)‐4‐(1‐エチルシクロブチル)‐4‐ヒドロキシブテ‐1‐エニル)‐3‐ヒドロキシシクロペンチル)ヘプテ‐5‐エン酸
実施例５の遅移動性ジアステレオマーを実施例６Hの方法に従って反応させて、上記名称の化合物を得た。
実施例７H
7‐((1S,2R,3R,5R)‐5‐シアノ‐2‐(4‐(1‐エチルシクロブチル)‐4‐ヒドロキシブチル)‐3‐ヒドロキシシクロペンチル)ヘプタン酸
Pd‐C (4mg)を、MeOH (2mL)中の酸(６H) (4mg、0.01ミリモル)の溶液に添加し、反応物をH2雰囲気下に16時間撹拌した。混合物を濃縮し、FCC 100%EtOAc → 9：1 EtOAc/MeOHにより、3.1mgの酸 (7H)を得た。
実施例７L
7‐((1S,2R,3R,5R)‐5‐シアノ‐2‐(4‐(1‐エチルシクロブチル)‐4‐ヒドロキシブチル)‐3‐ヒドロキシシクロペンチル)ヘプタン酸
実施例６Lよって得られた化合物を実施例７Hの方法に従って反応させて、上記名称の化合物を得た。
実施例８Ha
トリエチルアミンとクロロギ酸エチルを、室温のCH2Cl2中の化合物７Hの溶液に順次添加する。2.5時間後、トリエチルアミンとエチレングリコールを添加する。室温で一夜撹拌した後、反応混合物をH2OとCH2Cl2間に分配する。相を分離し、水性相をCH2Cl2 (2×)で抽出する。混ぜ合せた有機相を1N HClで洗浄し、次いで、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(10%CH3OH/CH2Cl2)により精製して、化合物８Haを得た。
実施例８Hb
トリエチルアミンとクロロギ酸エチルを、室温のCH2Cl2中の化合物７Hの溶液に順次添加する。2.5時間後、トリエチルアミンと4‐(2‐ヒドロキシエチル)‐モルフィンを添加する。室温で一夜撹拌した後、反応混合物をH2OとCH2Cl2間に分配する。相を分離し、水相をCH2Cl2 (2×)で抽出する。有機相を1N HClで洗浄し、次いで、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮する。残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(10%CH3OH/CH2Cl2)により精製して、化合物８Hbを得る。
実施例８La
トリエチルアミンとクロロギ酸エチルを、室温のCH2Cl2中の化合物７Lの溶液に順次添加する。2.5時間後、トリエチルアミンとエチレングリコールを添加する。室温で一夜撹拌した後、反応混合物をH2OとCH2Cl2間に分配する。相を分離し、水相をCH2Cl2 (2×)で抽出する。混ぜ合せた有機相を1N HClで洗浄し、次いで、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮する。残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(10%CH3OH/CH2Cl2)により精製して、化合物８Laを得る。
実施例８Hb
トリエチルアミンとクロロギ酸エチルを、室温のCH2Cl2中の化合物７Hの溶液に順次添加する。2.5時間後、トリエチルアミンと4‐(2‐ヒドロキシエチル)‐モルフィンを添加する。室温で一夜撹拌した後、反応混合物をH2OとCH2Cl2間に分配する。相を分離し、水相をCH2Cl2 (2×)で抽出する。混ぜ合せた有機相を1N HClで洗浄し、次いで、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮する。残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(10%CH3OH/CH2Cl2)により精製して、化合物８Hbを得る。
Figure 2011515409
実施例９H
(Z)‐メチル 7‐((1S,2R,3R,5R)‐5‐シアノ‐3‐ヒドロキシ‐2‐((E)‐4‐ヒドロキシ‐4‐(1‐(チオフェン‐2‐イル)シクロブチル)ブテ‐1‐エニル)シクロペンチル)ヘプテ‐5‐エノエート
実施例９L
(Z)‐メチル 7‐((1S,2R,3R,5R)‐5‐シアノ‐3‐ヒドロキシ‐2‐((E)‐4‐ヒドロキシ‐4‐(1‐(チオフェン‐2‐イル)シクロブチル)ブテ‐1‐エニル)シクロペンチル)ヘプテ‐5‐エノエート
実施例１０
メチル 7‐((1S,2R,3R,5R)‐5‐シアノ‐3‐ヒドロキシ‐2‐((E)‐4‐ヒドロキシ‐4‐(1‐(チオフェン‐2‐イル)シクロブチル)ブテ‐1‐エニル)シクロペンチル)ヘプタノエート
ウィルキンソン触媒(5mg、0.0055ミリモル)を、EtOH(5mL)中のエステル(９H)の溶液に添加した。H2雰囲気下に16時間撹拌した反応物を濃縮し、FCC 1：1ヘキサン/EtOAcによって2.6mgのエステル(１０)を得た。
実施例１１
7‐((1S,2R,3R,5R)‐5‐シアノ‐3‐ヒドロキシ‐2‐((E)‐4‐ヒドロキシ‐4‐(1‐(チオフェン‐2‐イル)シクロブチル)ブテ‐1‐エニル)シクロペンチル)ヘプタン酸
実施例１０によって得られた化合物を実施例６Hの方法に従って反応させて、上記名称の化合物を得た。
実施例１２a
トリエチルアミンとクロロギ酸エチルを、室温のCH2Cl2中の化合物１１の溶液に順次添加する。2.5時間後、トリエチルアミンとエチレングリコールを添加する。室温で一夜撹拌した後、反応混合物をH2OとCH2Cl2間に分配する。相を分離し、水相をCH2Cl2 (2×)で抽出する。混ぜ合せた有機相を1N HClで洗浄し、次いで、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮する。残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(10%CH3OH/CH2Cl2)により精製して、化合物１２aを得る。
実施例１２b
トリエチルアミンとクロロギ酸エチルを、室温のCH2Cl2中の化合物１１の溶液に順次添加する。2.5時間後、トリエチルアミンと4‐(2‐ヒドロキシエチル)‐モルフィンを添加する。室温で一夜撹拌した後、反応混合物をH2OとCH2Cl2間に分配する。相を分離し、水相をCH2Cl2 (2×)で抽出する。混ぜ合せた有機相を1N HClで洗浄し、次いで、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮する。残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー (10%CH3OH/CH2Cl2)により精製して、化合物１２bを得る。
実施例１３
メチル 7‐((1S,2R,3R,5R)‐5‐シアノ‐3‐ヒドロキシ‐2‐(4‐ヒドロキシ‐4‐(1‐(チオフェン‐2‐イル)シクロブチル)ブチル)シクロペンチル)ヘプタノエート
ウィルキンソン触媒(5mg、0.0055ミリモル)を、EtOH (5mL)中のエステル(９L)の溶液に添加した。H2雰囲気下に16時間撹拌した反応物を濃縮し、FCC 1：1ヘキサン/EtOAcによって、2.6mgのエステル(１３)を得た。
実施例１４
7‐((1S,2R,3R,5R)‐5‐シアノ‐3‐ヒドロキシ‐2‐(4‐ヒドロキシ‐4‐(1‐(チオフェン‐2‐イル)シクロブチル)ブチル)シクロペンチル)ヘプタン酸
実施例１３によって得られた化合物を実施例６Hの方法に従って反応させて、上記名称の化合物を得た。
実施例１５a
実施例１４によって得られた化合物を実施例１２aの方法に従って反応させて、化合物１５aを得た。
実施例１５b
実施例１４によって得られた化合物を実施例１２bの方法に従って反応させて、化合物１５bを得た。
Figure 2011515409
実施例１６
(R)‐メチル 5‐(3‐(3‐(tert‐ブチルジメチルシリルオキシ)‐5‐オキソシクロペンテ‐1‐エニル)プロピル)チオフェン‐2‐カルボキシレート
この化合物は、2006年4月4日に出願された米国仮特許出願第60/744,236号に記載されているようにして調製した；該出願は、参考として本明細書に合体させる。
実施例１７
メチル 5‐(3‐((1R,2R,3R)‐3‐(tert‐ブチルジメチルシリルオキシ)‐2‐((E)‐4‐(tert‐ブチルジメチルシリルオキシ)‐4‐(1-エチルシクロブチル)ブテ‐1‐エニル)‐5‐オキソシクロペンチル)プロピル)チオフェン‐2‐カルボキシレート
実施例１６によって得られた化合物を実施例１の方法に従って反応させて、上記名称の化合物を得た。
実施例１８
メチル 5‐(3‐((1R,2R,3R,5S)‐3‐(tert‐ブチルジメチルシリルオキシ)‐2‐((E)‐4‐(tert‐ブチルジメチルシリルオキシ)‐4‐(1‐エチルシクロブチル)ブテ‐1‐エニル)‐5‐ヒドロキシシクロペンチル)プロピル)チオフェン‐2‐カルボキシレート
実施例１７によって得られた化合物を実施例２の方法に従って反応させて、上記名称の化合物を得た。
実施例１９
メチル 5‐(3‐((1R,2R,3R,5S)‐3‐(tert‐ブチルジメチルシリルオキシ)‐2‐((E)‐4‐(tert‐ブチルジメチルシリルオキシ)‐4‐(1‐エチルシクロブチル)ブテ‐1‐エニル)‐5‐(メチルスルホニルオキシ)シクロペンチル)プロピル)チオフェン‐2‐カルボキシレート
実施例１８によって得られた化合物を実施例３の方法に従って反応させて、上記名称の化合物を得た。
実施例２０
メチル 5‐(3‐((1S,2R,3R,5R)‐3‐(tert‐ブチルジメチルシリルオキシ)‐2‐((E)‐4‐(tert‐ブチルジメチルシリルオキシ)‐4‐(1‐エチルシクロブチル)ブテ‐1‐エニル)‐5‐シアノシクロペンチル)プロピル)チオフェン‐2‐カルボキシレート
実施例１９によって得られた化合物を実施例４の方法に従って反応させて、上記名称の化合物を得た。
実施例２１
メチル 5‐(3‐((1S,2R,3R,5R)‐5‐シアノ‐2‐((E)‐4‐(1‐エチルシクロブチル)‐4‐ヒドロキシブテ‐1‐エニル)‐3‐ヒドロキシシクロペンチル)プロピル)チオフェン‐2‐カルボキシレート
実施例２０によって得られた化合物を実施例５の方法に従って反応させて、上記名称の化合物を得た。
実施例２２H
5‐(3‐((1S,2R,3R,5R)‐5‐シアノ‐2‐((E)‐4‐(1‐エチルシクロブチル)‐4‐ヒドロキシブテ‐1‐エニル)‐3‐ヒドロキシシクロペンチル)プロピル)チオフェン‐2‐カルボン酸
実施例２１によって得られた速移動性異性体を実施例６Hの方法に従って反応させて、上記名称の化合物を得た。
実施例２２L
5‐(3‐((1S,2R,3R,5R)‐5‐シアノ‐2‐((E)‐4‐(1‐エチルシクロブチル)‐4-ヒドロキシブテ‐1‐エニル)‐3‐ヒドロキシシクロペンチル)プロピル)チオフェン‐2‐カルボン酸
実施例２１によって得られた遅移動性異性体を実施例６Lの方法に従って反応させて、上記名称の化合物を得た。
実施例２３H
5‐(3‐((1S,2R,3R,5R)‐5‐シアノ‐2‐(4‐(1‐エチルシクロブチル)‐4‐ヒドロキシブチル)‐3‐ヒドロキシシクロペンチル)プロピル)チオフェン‐2‐カルボン酸
実施例２２Hによって得られた化合物を実施例７Hの方法に従って反応させて、上記名称の化合物を得た。
実施例２３L
5‐(3‐((1S,2R,3R,5R)‐5‐シアノ‐2‐(4‐(1‐エチルシクロブチル)‐4‐ヒドロキシブチル)‐3‐ヒドロキシシクロペンチル)プロピル)チオフェン‐2‐カルボン酸
実施例２２Lによって得られた化合物を実施例７Lの方法に従って反応させて、上記名称の化合物を得た。
実施例２４Ha
実施例２３Hによって得られた化合物を実施例８Haの方法に従って反応させて、化合物２４Haを得た。
実施例２４Hb
実施例２３Hによって得られた化合物を実施例８Hbの方法に従って反応させて、化合物２４Hbを得た。
実施例２４La
実施例２３Lによって得られた化合物を実施例８Laの方法に従って反応させて、化合物２４Laを得た。
実施例２４Lb
実施例２３Lによって得られた化合物を実施例８Lbの方法に従って反応させて、化合物２４Lbを得た。
実施例５０
(E)‐tert‐ブチル(1‐(1‐エチルシクロブチル)‐4‐ヨードブテ‐3‐エニルオキシ)ジメチルシラン
ヨウ化ビニルの調製については、Kousuke, T. et al. Bioorg. Med. Chem. 2002, 10, 1093を参照されたい。
実施例５１
(E)‐tert‐ブチル(4‐ヨード‐1‐(1‐(チオフェン‐2‐イル)シクロブチル)ブテ‐3‐エニルオキシ)ジメチルシラン
上記名称の化合物は、ニュージャージー州サウスプレインフィールド、07080のJSTAR RESEARCH社から購入した。
実施例５２
(E)‐tert‐ブチル(1‐(1‐((5‐クロロチオフェン‐2‐イル)メチル)シクロブチル)‐4‐ヨードブテ‐3‐エニルオキシ)ジメチルシラン
実施例５３によって得られた化合物を実施例５０の方法に従って反応させて、上記名称の化合物を得た。
実施例５３
tert‐ブチル(1‐(1‐((5‐クロロチオフェン‐2‐イル)メチル)シクロブチル)ブチ‐3‐イニルオキシ)ジメチルシラン
上記名称の化合物は、ニュージャージー州のサウスプレインフィールド、07080のJSTAR RESEARCH,社から購入した。
炎症性腸疾患の治療は、患っている哺乳類に本明細書において説明する化合物を投与することによって達成し得る。炎症性腸疾患は、限定するものではないが潰瘍性大腸炎およびクローン病のような腸の炎症に特徴を有する種々の疾患を説明している。治療は、経口投与により、座薬または非経口投与或いはある種の他の適切な方法により達成し得る。
本発明の範囲を如何なる形でも限定するつもりはないが、本明細書において開示する化合物の経口投与剤形による直腸への伝達は、当該技術において既知の任意の多くの方法によって達成し得る。例えば、J Pharm Pharmaceut Sci 6 (1): 33‐66, 2003においてのChourasiaおよびJainによる、さらに、Shareef等(AAPS PharmSci 2003; 5 (2) Article 17)による概説は、多くの有用な方法を説明している。本発明の範囲を如何なる形でも限定するつもりはないが、これらの方法は、1) アゾまたは炭水化物系プロドラッグのようなプロドラッグの投与；2) 薬物の結腸への伝達用に設計したポリマーによるコーティーング或いは薬物のそのようなポリマー中への封入または含浸；3) 薬物の持続放出伝達；4) 生体接着剤系の使用等を含む。
何ら理論によって拘束するつもりはないが、腸管微生物叢がアゾ結合の還元的開裂を可能にし、２個の窒素原子をアミン官能基として残存させるものと信じている。本発明の範囲を如何なる形でも限定するつもりはないが、アゾプロドラッグ法は、炎症性腸疾患の治療のための臨床試験において、5‐アミノサリチル酸をヒトの結腸に伝達するのに使用されている。また、下部GIの細菌がグリコシド、グルクロニド、シクロデキストリン、デキストランおよび他の炭水化物を消化し得る酵素を有することも信じられており、これらの炭水化物から調製したエステルプロドラッグは、親活性薬物を結腸に選択的に伝達することが証明されている。例えば、デキサメタゾン、プレドニゾロン、ヒドロコルチゾンおよびフルドロコルチゾンのプロドラッグによるラットまたはモルモットにおける生体内および生体外試験は、グリコシド接合体がステロイド類のヒト結腸への伝達において有用であり得ることを示唆している。他の生体内試験は、ステロイドまたは非ステロイド抗炎症薬のグルクロニド、シクロデキストリンおよびデキストランプロドラッグがこれらの薬物の下部GI管への伝達において有用であることを示唆している。サリチル酸およびグルタミン酸のアミドは、サリチル酸のウサギまたはイヌの結腸への伝達において有用であることが証明されている。
本発明の範囲を如何なる形でも限定するつもりはないが、アミラーゼ、アラビノガラクタン、キトサン、コンドロイチン硫酸、デキストラン、グアーゴム、ペクチン、キシリン等のような炭水化物ポリマーまたはアゾ基含有ポリマーを使用して薬物化合物をコーティーングすることができ、或いは、薬物を上記ポリマー中に含浸または封入させることもできる。経口投与した後、上記ポリマーは、上部GI管内では安定なままであるが、下部GIの微生物叢によって消化され、そのようにして薬物が治療のために放出されるものと信じている。
また、pHに対して感受性であるポリマーも、結腸が上部GI管よりも高いpHを有するので使用し得る。そのようなポリマーは、商業的に入手可能である。例えば、Rohm Pharmaceuticals社(ドイツ国ダルムシュタット)は、ポリマー中の遊離カルボン酸基の数に基づき種々のpH範囲に亘って多様な溶解性を有するpH依存性メタクリレート系ポリマーおよびコポリマーを、商品名EudragitRとして商業的に提供している。数種のEudragitR投与剤形が、潰瘍性大腸炎およびクローン病の治療のためにサルサラジン(salsalazine)を伝達するのに現在使用されている。また、持続放出系、生体接着系および他の伝達系も研究されている。
下記の化合物は、本開示に従う有用な化合物の非限定的な例である：
Figure 2011515409
Figure 2011515409
生体内実施例
化合物Iを正常眼圧イヌにおいて試験する。眼内圧(IOP)はベースラインから降下する。また、この化合物をレーザー誘発高眼圧サルにおいても試験したところ、IOPはベースラインから降下する。
化合物IIを正常眼圧のイヌにおいて試験する。眼内圧(IOP)はベースラインから降下する。また、この化合物をレーザー誘発高眼圧サルにおいても試験したところ、IOPはベースラインから降下する。
化合物IIIを正常眼圧のイヌにおいて試験する。眼内圧(IOP)はベースラインから降下する。また、この化合物をレーザー誘発高眼圧サルにおいても試験したところ、IOPはベースラインから降下する。
化合物IVを正常眼圧のイヌにおいて試験する。眼内圧(IOP)はベースラインから降下する。また、この化合物をレーザー誘発高眼圧サルにおいても試験したところ、IOPはベースラインから降下する。
化合物Vを正常眼圧のイヌにおいて試験する。眼内圧(IOP)はベースラインから降下する。また、この化合物をレーザー誘発高眼圧サルにおいても試験したところ、IOPはベースラインから降下する。
化合物VIを正常眼圧のイヌにおいて試験する。眼内圧(IOP)はベースラインから降下する。また、この化合物をレーザー誘発高眼圧サルにおいても試験したところ、IOPはベースラインから降下する。
化合物VIIを正常眼圧のイヌにおいて試験する。眼内圧(IOP)はベースラインから降下する。また、この化合物をレーザー誘発高眼圧サルにおいても試験したところ、IOPはベースラインから降下する。
化合物VIIIを正常眼圧のイヌにおいて試験する。眼内圧(IOP)はベースラインから降下する。また、この化合物をレーザー誘発高眼圧サルにおいても試験したところ、IOPはベースラインから降下する。
化合物IXを正常眼圧のイヌにおいて試験する。眼内圧(IOP)はベースラインから降下する。また、この化合物をレーザー誘発高眼圧サルにおいても試験したところ、IOPはベースラインから降下する。
化合物Xを正常眼圧のイヌにおいて試験する。眼内圧(IOP)はベースラインから降下する。また、この化合物をレーザー誘発高眼圧サルにおいても試験したところ、IOPはベースラインから降下する。
化合物XIを正常眼圧のイヌにおいて試験する。眼内圧(IOP)はベースラインから降下する。また、この化合物をレーザー誘発高眼圧サルにおいても試験したところ、IOPはベースラインから降下する。
化合物XIIを正常眼圧のイヌにおいて試験する。眼内圧(IOP)はベースラインから降下する。また、この化合物をレーザー誘発高眼圧サルにおいても試験したところ、IOPはベースラインから降下する。
化合物XIIIを正常眼圧のイヌにおいて試験する。眼内圧(IOP)はベースラインから降下する。また、この化合物をレーザー誘発高眼圧サルにおいても試験したところ、IOPはベースラインから降下する。
化合物XIVを正常眼圧のイヌにおいて試験する。眼内圧(IOP)はベースラインから降下する。また、この化合物をレーザー誘発高眼圧サルにおいても試験したところ、IOPはベースラインから降下する。
化合物XVを正常眼圧のイヌにおいて試験する。眼内圧(IOP)はベースラインから降下する。また、この化合物をレーザー誘発高眼圧サルにおいても試験したところ、IOPはベースラインから降下する。
化合物XVIを正常眼圧のイヌにおいて試験する。眼内圧(IOP)はベースラインから降下する。また、この化合物をレーザー誘発高眼圧サルにおいても試験したところ、IOPはベースラインから降下する。
上記の説明は、本発明を実施するのに使用し得る特定の方法および組成物を詳述しており、また、意図する最良の形態を示している。しかしながら、当業者にとっては、所望の薬理特性を有するさらなる化合物を同様な方法で調製し得ること、また、開示した化合物は種々の出発化合物から種々の化学反応を介しても得ることができることが明白である。同様に、種々の製薬組成物も、実質的に同じ結果でもって調製し使用することができる。従って、詳細ではあるが、上記は、明細書に示されており、本発明の範囲全体を限定するものと解釈すべきではなく、むしろ、本発明の範囲は、特許請求の範囲の法的解釈によってのみ決定すべきである。

Claims (15)

  1. 下記の構造を有する化合物、またはその製薬上許容し得る塩：
    Figure 2011515409
    (式中、Yは、下記：
    Figure 2011515409
    であり；
    Aは、‐(CH2)6‐、シス‐CH2CH=CH‐(CH2)3‐、または‐CH2C≡C‐(CH2)3‐であり、これらにおいて、１個または２個の炭素原子はSまたはOによって置換し得；或いは、Aは、‐(CH2)m‐Ar‐(CH2)o‐であり、式中、Arはインターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンであり、mとoの和は1、2、3または4であり、1個のCH2はSまたはOによって置換し得；
    R1は、CNまたはOHであり；
    R2は、H、CN、OH、F、Cl、BrまたはCH3であるが、R1がOHである場合は、R2はOHでないことを条件とし；
    Zは、CH2CHOH、CHOHCH2またはCHOHであり；
    Gは、L、CH2L、OLまたはSLであり；
    Lは、フェニル、単環式ヘテロアリールまたはC1‐6アルキルである)。
  2. 下記の式を有する、請求項１記載の化合物：
    Figure 2011515409
     。
  3. 下記の式を有する、請求項１記載の化合物またはその製薬上許容し得る塩：
    Figure 2011515409
     。
  4. 下記の式を有する、請求項１記載の化合物またはその製薬上許容し得る塩：
    Figure 2011515409
     。
  5. 下記の式を有する、請求項１記載の化合物またはその製薬上許容し得る塩：
    Figure 2011515409
     。
  6. 下記の式を有する、請求項１記載の化合物またはその製薬上許容し得る塩：
    Figure 2011515409
     。
  7. 下記の式を有する、請求項１記載の化合物またはその製薬上許容し得る塩：
    Figure 2011515409
     。
  8. 下記の式を有する、請求項１記載の化合物またはその製薬上許容し得る塩：
    Figure 2011515409
     。
  9. 下記の式を有する、請求項１記載の化合物またはその製薬上許容し得る塩：
    Figure 2011515409
     。
  10. 下記の式を有する、請求項１記載の化合物またはその製薬上許容し得る塩：
    Figure 2011515409
     。
  11. 下記の式を有する、請求項１記載の化合物またはその製薬上許容し得る塩：
    Figure 2011515409
     。
  12. 下記の式を有する、請求項１記載の化合物またはその製薬上許容し得る塩：
    Figure 2011515409
     。
  13. 請求項１記載の化合物を、哺乳類における緑内障または高眼圧症の治療のために哺乳類に投与することを含む方法。
  14. 請求項１記載の化合物を、脱毛症の治療ために哺乳類に投与することを含む方法。
  15. 請求項１記載の化合物を、育毛の刺激のために哺乳類に投与することを含む方法。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2017509610A (ja) * 2014-02-20 2017-04-06 アラーガン、インコーポレイテッドＡｌｌｅｒｇａｎ，Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ ベータ−クロロシクロペンタンの親水性エステルプロドラッグの使用による角膜中心肥厚の減少

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2303836A1 (en) * 2008-05-09 2011-04-06 Allergan, Inc. Therapeutic cyclopentane derivatives
US8299068B2 (en) * 2010-01-29 2012-10-30 Allergan, Inc. Therapeutically active cyclopentanes
CN111018826B (zh) * 2019-12-25 2020-11-10 西华大学 2-氰基-5-氧代戊酸乙酯类化合物及其应用

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3013A (en) * 1843-03-21 James stewabt
US7027A (en) * 1850-01-15 Circulak
WO1993014743A2 (en) * 1992-02-04 1993-08-05 Allergan, Inc. Polar c-1 esters of prostaglandins
JPH11193268A (ja) * 1997-02-04 1999-07-21 Ono Pharmaceut Co Ltd ω−シクロアルキル−プロスタグランジンＥ２誘導体
US6376533B1 (en) * 2000-10-20 2002-04-23 Allergan Sales, Inc. Omega-cycloalkyl 17-heteroaryl prostaglandin E2 analogs as EP2-receptor agonists
JP2004529166A (ja) * 2001-05-08 2004-09-24 アラーガン、インコーポレイテッド 眼内圧降下剤としての３，７または３および７チアまたはオキサプロスタン酸誘導体
WO2008073752A2 (en) * 2006-12-11 2008-06-19 Allergan, Inc. Cyclobutyl derivatives for the treatment of glaucoma

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4166452A (en) 1976-05-03 1979-09-04 Generales Constantine D J Jr Apparatus for testing human responses to stimuli
US4256108A (en) 1977-04-07 1981-03-17 Alza Corporation Microporous-semipermeable laminated osmotic system
US4265874A (en) 1980-04-25 1981-05-05 Alza Corporation Method of delivering drug with aid of effervescent activity generated in environment of use
GB8329559D0 (en) 1983-11-04 1983-12-07 Erba Farmitalia Furyl derivatives of 16-substituted prostaglandins preparations
US5476872A (en) 1993-10-18 1995-12-19 Allergan, Inc. 1,11-diesters of prostaglandin-F2α having a polar ester group at C-1
NO317155B1 (no) 1997-02-04 2004-08-30 Ono Pharmaceutical Co <omega>-cykloalkyl-prostagladin-E<N>2</N>-derivater
US6437146B1 (en) 1998-09-25 2002-08-20 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Oxazole compounds as prostaglandin e2 agonists or antagonists
KR20050039733A (ko) 2001-11-05 2005-04-29 알러간, 인코포레이티드 ＥＰ₂-수용체 작용제로서의 ω-시클로알킬 17-헤테로아릴프로스타글란딘 Ｅ₂유사체
WO2006047466A2 (en) 2004-10-21 2006-05-04 Duke University Ophthamological drugs
US8162622B2 (en) 2005-03-07 2012-04-24 Carrier Corporation Compressor sound suppression
US20070254920A1 (en) 2006-04-26 2007-11-01 Aerie Pharmaceuticals, Inc. Prodrug derivatives of acids using alcohols with homotopic hydroxy groups and methods for their preparation and use
US7547727B2 (en) 2006-05-22 2009-06-16 Allergan, Inc. Therapeutic cyclopentane derivatives
AU2006349143B2 (en) 2006-10-02 2013-07-18 Techfields Biochem Co. Ltd Positively charged water-soluble prodrugs of prostaglandins and related compounds with very high skin penetration rates

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3013A (en) * 1843-03-21 James stewabt
US7027A (en) * 1850-01-15 Circulak
WO1993014743A2 (en) * 1992-02-04 1993-08-05 Allergan, Inc. Polar c-1 esters of prostaglandins
JPH11193268A (ja) * 1997-02-04 1999-07-21 Ono Pharmaceut Co Ltd ω−シクロアルキル−プロスタグランジンＥ２誘導体
US6376533B1 (en) * 2000-10-20 2002-04-23 Allergan Sales, Inc. Omega-cycloalkyl 17-heteroaryl prostaglandin E2 analogs as EP2-receptor agonists
JP2004529166A (ja) * 2001-05-08 2004-09-24 アラーガン、インコーポレイテッド 眼内圧降下剤としての３，７または３および７チアまたはオキサプロスタン酸誘導体
WO2008073752A2 (en) * 2006-12-11 2008-06-19 Allergan, Inc. Cyclobutyl derivatives for the treatment of glaucoma

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JPN5009020319; ＲＥＳＵＬ　Ｂ: 'Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ-Ａｃｔｉｖｉｔｙ　Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ　ｏｆ　Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ　Ａｎａｌｏｇｕｅｓ　ａｓ　Ｏｃｕｌａｒ　Ｈｙｐｏｔｅｎｓｉｖｅ　Ａｇｅｎｔｓ' ＣＵＲＲＥＮＴ　ＯＰＩＮＩＯＮ　ＩＮ　ＴＨＥＲＡＰＥＵＴＩＣ　ＰＡＴＥＮＴＳ Ｖ３　Ｎ６, 199306, Ｐ７８１-７９５ *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2017509610A (ja) * 2014-02-20 2017-04-06 アラーガン、インコーポレイテッドＡｌｌｅｒｇａｎ，Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ ベータ−クロロシクロペンタンの親水性エステルプロドラッグの使用による角膜中心肥厚の減少

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