JP2011513414A - 治療用化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2008年3月7日に出願された米国仮出願第61/034,866号および2009年2月27日に出願された米国非仮出願第12/394,697号の権利を主張する;これらの出願の内容は、その全体を参考として本明細書に合体させる。
緑内障は、眼圧上昇に特徴を有する眼の疾患である。その病因に基づき、緑内障は、原発性または続発性として分類されている。例えば、成人における原発性緑内障(先天性緑内障)は、開放隅角または急性もしくは慢性閉塞隅角のいずれかであり得る。続発性緑内障は、ブドウ膜炎、眼球腫瘍または膨化白内障のような先在眼疾患に由来する。
全てのタイプをまとめて検討すると、緑内障は、40歳以上の全人口の約2%において発症し、急速な失明に進行する前の数年間は無症状であり得る。手術が適応でない場合においては、局所β‐アドレナリン受容体拮抗薬が、伝統的に、緑内障治療における選択薬物である。
Yは、下記:
であり;
Aは、‐(CH2)6‐、シス‐CH2CH=CH‐(CH2)3‐、または‐CH2C≡C‐(CH2)3‐であり、これらにおいて、1個または2個の炭素原子はSまたはOによって置換されていてもよく;或いは、Aは、‐(CH2)m‐Ar‐(CH2)o‐であり、式中、Arはインターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンであり、mとoの和は1、2、3または4であり、1個のCH2はSまたはOによって置換されていてもよく;
Jは、C=O、CHOH、CHF、CHCl、CHBrまたはCHCNであり;そして、
Bは、置換アリールまたは置換ヘテロアリールである。
限定するつもりはないが、Aは、‐(CH2)6‐、シス‐CH2CH=CH‐(CH2)3‐または‐CH2C≡C‐(CH2)3‐であり得る。
1つの実施態様においては、Aは、1、2、3または4個のCH2成分と、Ar、例えば、‐CH2‐Ar‐、‐(CH2)2‐Ar‐、‐CH2‐Ar‐CH2‐、‐CH2Ar‐(CH2)2‐、‐(CH2)2‐Ar‐(CH2)2‐等を含み;
もう1つの実施態様においては、Aは、Oと、0、1、2または3個のCH2成分と、Ar、例えば、‐O‐Ar‐、Ar‐CH2‐O‐、‐O‐Ar‐(CH2)2‐、‐O‐CH2‐Ar‐、‐O‐CH2‐Ar‐(CH2)2等とを含み;或いは、
もう1つの実施態様においては、Aは、Sと、0、1、2または3個のCH2成分と、Ar、例えば、‐S‐Ar‐、Ar‐CH2‐S‐、‐S‐Ar‐(CH2)2‐、‐S‐CH2‐Ar‐、‐S‐CH2‐Ar‐(CH2)2、‐(CH2)2‐S‐Ar等とを含む。
もう1つの実施態様においては、mとoの和は3であり、1個のCH2はSまたはOによって置換されていてもよい。
もう1つの実施態様においては、mとoの和は2であり、1個のCH2はSまたはOによって置換されていてもよい。
もう1つの実施態様においては、mとoの和は4であり、1個のCH2はSまたはOによって置換されていてもよい。
もう1つの実施態様においては、Aは、‐CH2‐Ar‐OCH2‐である。もう1つの実施態様においては、Aは‐CH2‐Ar‐OCH2‐であり、Arはインターフェニレンである。もう1つの実施態様においては、Arは、Aが下記に示す構造を有するときのように、1および3位置で結合しており、m‐インターフェニレンとしても知られている。
もう1つの実施態様においては、Aは、‐(CH2)6‐、シス‐CH2CH=CH‐(CH2)3‐または‐CH2C≡C‐(CH2)3‐であり、1個または2個の炭素原子はSまたはOによって置換し得;或いは、Aは、‐(CH2)2‐Ph‐である。
もう1つの実施態様においては、Aは、‐CH2SCH2Arである。
もう1つの実施態様においては、Aは、‐(CH2)3Arである。
もう1つの実施態様においては、Aは、‐CH2O(CH2)4である。
もう1つの実施態様においては、Aは、‐CH2S(CH2)4である。
もう1つの実施態様においては、Aは、‐(CH2)6‐である。
もう1つの実施態様においては、Aは、‐CH2C≡C‐(CH2)3‐である。
もう1つの実施態様においては、Aは、‐S(CH2)3S(CH2)2‐である。
もう1つの実施態様においては、Aは、‐(CH2)4OCH2‐である。
もう1つの実施態様においては、Aは、シス‐CH2CH=CH‐CH2OCH2‐である。
もう1つの実施態様においては、Aは、‐CH2CH≡CH‐CH2OCH2‐である。
もう1つの実施態様においては、Aは、‐(CH2)2S(CH2)3‐である。
もう1つの実施態様においては、Aは、‐CH2‐mPh‐OCH2‐であり、mPhはm‐インターフェニレンである。
もう1つの実施態様においては、Aは、‐CH2‐O‐(CH2)4‐である。
もう1つの実施態様においては、Aは、‐CH2‐O‐CH2‐Ar‐であり、Arは2,5‐インターチエニレンである。
もう1つの実施態様においては、Aは‐CH2‐O‐CH2‐Ar‐であり、Arは2,5‐インターフリレンである。
もう1つの実施態様においては、Aは、(4‐ブチ‐2‐イニルオキシ)メチルである。
もう1つの実施態様においては、Aは、2‐(2‐エチルチオ)チアゾール‐4‐イルである。
もう1つの実施態様においては、Aは、2‐(3‐プロピル)チアゾール‐5‐イルである。
もう1つの実施態様においては、Aは、3‐メトキシメチル)フェニルである。
もう1つの実施態様においては、Aは、3‐(3‐プロピルフェニルである。
もう1つの実施態様においては、Aは、3‐メチルフェネチルである。
もう1つの実施態様においては、Aは、4‐(2‐エチル)フェニルである。
もう1つの実施態様においては、Aは、4‐メトキシブチルである。
もう1つの実施態様においては、Aは、5‐(メトキシメチル)フラン‐2‐イルである。
もう1つの実施態様においては、Aは、5‐(メトキシメチル)チオフェン‐2‐イルである。
もう1つの実施態様においては、Aは、5‐(3‐プロピル)フラン‐2‐イルである。
もう1つの実施態様においては、Aは、5‐(3‐プロピル)チオフェン‐2‐イルである。
もう1つの実施態様においては、Aは、6‐ヘキシルである。
もう1つの実施態様においては、Aは、(Z)‐6‐ヘキセ‐4‐エニルである。
もう1つの実施態様においては、Aは、‐(CH2)3Ar‐、‐O(CH2)2Ar‐、‐CH2OCH2Ar‐、‐(CH2)2OAr、‐O(CH2)2Ar‐、‐CH2OCH2Ar‐または‐(CH2)2OAr‐であり、Arは単環式のインターヘテロアリーレンである。
もう1つの実施態様においては、Arは、インターチアゾリレンである。
もう1つの実施態様においては、Arは、インターオキサゾリレンである。
もう1つの実施態様においては、Aは、6‐ヘキシルである。
もう1つの実施態様においては、Aは、(Z)‐6‐ヘキセ‐4‐エニルである。
ヘテロアリールは、環中に1個以上のN、OまたはS原子を有するアリールである、即ち、1個以上の環炭素は、N、Oおよび/またはSによって置換されている。限定するつもりはないが、ヘテロアリールの例としては、チエニル、ピリジニル、フリル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、イミジゾールオリル(imidizololyl)、インドリル等がある。
もう1つの実施態様においては、Bは、置換フェニルである。
もう1つの実施態様においては、Bは、ハロゲン原子を有さない。
もう1つの実施態様においては、Bは、4‐(1‐ヒドロキシ‐2,2‐ジメチルプロピル)フェニルである。
もう1つの実施態様においては、Bは、4‐(1‐ヒドロキシ‐2‐メチルプロパン‐2‐イル)フェニルである。
もう1つの実施態様においては、Bは、4‐(1‐ヒドロキシ‐2‐メチルプロピル)フェニルである。
もう1つの実施態様においては、Bは、4‐(1‐ヒドロキシヘプチル)フェニルである。
もう1つの実施態様においては、Bは、4‐(1‐ヒドロキシヘキシル)フェニルである。
もう1つの実施態様においては、Bは、4‐(1‐ヒドロキシペンチル)フェニルである。
もう1つの実施態様においては、Bは、4‐(1‐ヒドロキシプロピル)フェニルである。
もう1つの実施態様においては、Bは、4‐(3‐ヒドロキシ‐2‐メチルヘプタン‐2‐イル)フェニルである。
もう1つの実施態様においては、Bは、1‐ヒドロキシ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐インデン‐5‐イルである。
もう1つの実施態様においては、Bは、2,3‐ジヒドロ‐1H‐インデン‐5‐イルである。
もう1つの実施態様においては、Bは、3‐(ヒドロキシ(1‐プロピルシクロブチル)メチル)フェニルである。
もう1つの実施態様においては、Bは、4‐(1‐ヒドロキシ‐5,5‐ジメチルヘキシル)フェニルである。
もう1つの実施態様においては、Bは、4‐(ヒドロキシ(1‐プロピルシクロブチル)メチル)フェニルである。
もう1つの実施態様においては、Bは、4‐ヘキシルフェニルである。
もう1つの実施態様においては、Bは、4‐(1‐ヒドロキシ‐2‐フェニルエチル)フェニルである。
もう1つの実施態様においては、Bは、4‐(1‐ヒドロキシ‐3‐フェニルプロピル)フェニルである。
もう1つの実施態様においては、Bは、4‐(1‐ヒドロキシシクロブチル)フェニルである。
もう1つの実施態様においては、Bは、4‐(2‐シクロヘキシル‐1‐ヒドロキシエチル)フェニルである。
もう1つの実施態様においては、Bは、4‐(シクロヘキシル(ヒドロキシ)メチル)フェニルである。
もう1つの実施態様においては、Bは、4‐(シクロヘキシルメチル)フェニルである。
もう1つの実施態様においては、Bは、4‐(ヒドロキシ(フェニル)メチル)フェニルである。
ヒドロカルビルは、炭素と水素のみからなる成分であって、限定するものではないが、アルキル、アルケニル、アルキニル等;さらに、ある場合にはアリール;並びにこれらの組合せを包含する。
メチル、エチル、プロピル、n‐ブチル、n‐ペンチル、n‐ヘキシル等のような線状アルキル;
イソプロピル、各枝分れブチル異性体(即ち、sec‐ブチル、tert‐ブチル等)、各枝分れペンチル異性体(即ち、イソペンチル等)、各枝分れヘキシル異性体およびより高級の枝分れアルキルフラグメントのような枝分れアルキル;
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等のようなシクロアルキル;および、
分子の残余に末端、内部または環炭素原子のような任意の利用可能な位置で結合し得る、環状成分および線状または枝分れいずれかの非環状成分の双方からなるアルキルフラグメント。
アルキニルは、線状アルキニル、枝分れアルキニル、環状アルキニルおよびこれらのアルキル同様の組合せのような、1個以上の三重結合を有するヒドロカルビルである。
アリールアルキルは、アリールによって置換されたアルキルである。換言すれば、アルキルは、分子の残余部分にアリールを連結している。例としては、‐CH2‐フェニル、‐CH2‐CH2‐フェニル等である。アリールアルキルは、アリールアルキルがヘテロ原子を含む置換基を有するかどうかによって、ヒドロカルビルであり得るか或いはあり得ない。
非共役ジエンまたはポリエン類は、共役していない1個以上の二重結合を有する。これらのジエンまたはポリエン類は、線状、枝分れまたは環状、或いはこれらの組合せであり得る。
また、上記の組合せも可能である。
1つの実施態様においては、xは5であり、y+zは11である。
もう1つの実施態様においては、xは6であり、y+zは13である。
もう1つの実施態様においては、xは7であり、y+zは15である。
以下は、有用な化合物の想定例である:
化合物例1
下記の構造を有する化合物、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグ:
Yは、下記:
であり;
Aは、‐(CH2)6‐、シス‐CH2CH=CH‐(CH2)3‐、または‐CH2C≡C‐(CH2)3‐であり、これらにおいて、1個または2個の炭素原子はSまたはOによって置換し得;或いは、Aは、‐(CH2)m‐Ar‐(CH2)o‐であり、Arはインターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンであり、mとoの和は1、2、3または4であり、1個のCH2はSまたはOによって置換し得;
Jは、C=O、CHOH、CHF、CHCl、CHBrまたはCHCNであり;そして、
Bは、置換アリールまたは置換ヘテロアリールである。
Bが置換フェニルである、化合物例1に従う化合物。
化合物例3
下記の構造を有する、化合物例1に従う化合物、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグ:
(式中、Rは、水素またはC1‐10ヒドロカルビルである)。
Rがアルキルである、化合物例3に従う化合物。
化合物例5
Rがアリールアルキルである、化合物例3に従う化合物。
化合物例6
下記の構造を有する、化合物例1〜5のいずれか1つの化合物例に従う化合物、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグ:
(式中、Rは、水素またはC1‐10ヒドロカルビルである)。
Aが(3‐メチルフェノキシ)メチルである、化合物例1に従う化合物。
化合物例8
Aが(4‐ブチ‐2-イニルオキシ)メチルである、化合物例1に従う化合物。
化合物例9
Aが2‐(2‐エチルチオ)チアゾール‐4‐イルである、化合物例1に従う化合物。
化合物例10
Aが2‐(3‐プロピル)チアゾール‐5‐イルである、化合物例1に従う化合物。
化合物例11
Aが3‐メトキシメチル)フェニルである、化合物例1に従う化合物。
Aが3‐(3‐プロピルフェニルである、化合物例1に従う化合物。
化合物例13
Aが3‐メチルフェネチルである、化合物例1に従う化合物。
化合物例14
Aが4‐(2‐エチル)フェニルである、化合物例1に従う化合物。
化合物例15
Aが4‐フェネチルである、化合物例1に従う化合物。
化合物例16
Aが4‐メトキシブチルである、化合物例1に従う化合物。
Aが5‐(メトキシメチル)フラン‐2‐イルである、化合物例1に従う化合物。
化合物例18
Aが5‐(メトキシメチル)チオフェン‐2‐イルである、化合物例1に従う化合物。
化合物例19
Aが5‐(3‐プロピル)フラン‐2‐イルである、化合物例1に従う化合物。
化合物例20
Aが5‐(3‐プロピル)チオフェン‐2‐イルである、化合物例1に従う化合物。
化合物例21
Aが6‐ヘキシルである、化合物例1に従う化合物。
化合物例22
Aが(Z)‐6‐ヘキセ‐4‐エニルである、化合物例1に従う化合物。
Bが4‐(1‐ヒドロキシ‐2,2‐ジメチルプロピル)フェニルである、化合物例1および7〜22のいずれか1つに従う化合物。
化合物例24
Bが4‐(1‐ヒドロキシ‐2‐メチルプロパン‐2‐イル)フェニルである、化合物例1および7〜22のいずれか1つに従う化合物。
化合物例25
Bが4‐(1‐ヒドロキシ‐2‐メチルプロピル)フェニルである、化合物例1および7〜22のいずれか1つに従う化合物。
化合物例26
Bが4‐(1‐ヒドロキシブチル)フェニルである、化合物例1および7〜22のいずれか1つに従う化合物。
化合物例27
Bが4‐(1‐ヒドロキシヘプチル)フェニルである、化合物例1および7〜22のいずれか1つに従う化合物。
Bが4‐(1‐ヒドロキシヘキシル)フェニルである、化合物例1および7〜22のいずれか1つに従う化合物。
化合物例29
Bが4‐(1‐ヒドロキシペンチル)フェニルである、化合物例1および7〜22のいずれか1つに従う化合物。
化合物例30
Bが4‐(1‐ヒドロキシプロピル)フェニルである、化合物例1および7〜22のいずれか1つに従う化合物。
化合物例31
Bが4‐(3‐ヒドロキシ‐2‐メチルヘプタン‐2‐イル)フェニルである、化合物例1および7〜22のいずれか1つに従う化合物。
化合物例32
Bが4‐(3‐ヒドロキシ‐2‐メチルオクタン‐2‐イル)フェニルである、化合物例1および7〜22のいずれか1つに従う化合物。
Bが1‐ヒドロキシ‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐インデン‐5‐イルである、化合物例1および7〜22のいずれか1つに従う化合物。
化合物例34
Bが2,3‐ジヒドロ‐1H‐インデン‐5‐イルである、化合物例1および7〜22のいずれか1つに従う化合物。
化合物例35
Bが3‐(ヒドロキシ(1‐プロピルシクロブチル)メチル)フェニルである、化合物例1および7〜22のいずれか1つに従う化合物。
Bが4‐(1‐ヒドロキシ‐5,5‐ジメチルヘキシル)フェニルである、化合物例1および7〜22のいずれか1つに従う化合物。
化合物例37
Bが4‐(ヒドロキシ(1‐プロピルシクロブチル)メチル)フェニルである、化合物例1および7〜22のいずれか1つに従う化合物。
Bが4‐tert‐ブチルフェニルである、化合物例1および7〜22のいずれか1つに従う化合物。
化合物例39
Bが4‐ヘキシルフェニルである、化合物例1および7〜22のいずれか1つに従う化合物。
化合物例40
Bが4‐(1‐ヒドロキシ‐2‐フェニルエチル)フェニルである、化合物例1および7〜22のいずれか1つに従う化合物。
化合物例41
Bが4‐(1‐ヒドロキシ‐3‐フェニルプロピル)フェニルである、化合物例1および7〜22のいずれか1つに従う化合物。
化合物例42
Bが4‐(1‐ヒドロキシシクロブチル)フェニルである、化合物例1および7〜22のいずれか1つに従う化合物。
Bが4‐(2‐シクロヘキシル‐1‐ヒドロキシエチル)フェニルである、化合物例1および7〜22のいずれか1つに従う化合物。
化合物例44
Bが4‐(3‐シクロヘキシル‐1‐ヒドロキシプロピル)フェニルである、化合物例1および7〜22のいずれか1つに従う化合物。
化合物例45
Bが4‐(シクロヘキシル(ヒドロキシ)メチル)フェニルである、化合物例1および7〜22のいずれか1つに従う化合物。
化合物例46
Bが4‐(シクロヘキシルメチル)フェニルである、化合物例1および7〜22のいずれか1つに従う化合物。
化合物例47
Bが4‐(ヒドロキシ(フェニル)メチル)フェニルである、化合物例1および7〜22のいずれか1つに従う化合物。
組成物例
化合物例1〜47のいずれか1つの化合物例に従う化合物を含む組成物;該組成物は、眼科的に許容し得る液体である。
医薬品例:
化合物例1〜47のいずれか1つの化合物例に従う化合物の、哺乳類の緑内障または高眼圧症の治療用医薬品の製造における使用。
化合物例1〜47のいずれか1つの化合物例に従う化合物の、哺乳類の脱毛症の治療用医薬品の製造における使用。
化合物例1〜47のいずれか1つの化合物例に従う化合物を含む医薬品;該組成物は、眼科的に許容し得る液体である。
化合物例1〜47のいずれか1つの化合物例に従う化合物を、哺乳類に緑内障または高眼圧症の治療のために投与することを含む方法。
化合物例1〜47のいずれか1つの化合物例に従う化合物を哺乳類に脱毛症の治療のために投与することを含む方法。
キット例:
化合物例1〜47のいずれか1つの化合物例に従う化合物を含む組成物、容器、並びに緑内障または高眼圧症の治療のために上記組成物を哺乳類に投与することについての使用説明書を含むキット。
化合物例1〜47のいずれか1つの化合物例に従う化合物を含む組成物、容器、並びに脱毛症の治療のために上記組成物を哺乳類に投与することについての使用説明書を含むキット。
投与する現在有用な化合物(1種以上)の量は、所望する治療効果(単数または複数の)、治療する特定の哺乳類、哺乳類症状の重篤度および性質、投与方式、使用する特定化合物(1種以上)の有効性および薬力学、並びに処方医師の判断による。現在有用な化合物(1種以上)の製薬上有効な投与量は、約0.5または約1〜約100mg/kg/日の範囲内であり得る。
眼科用途においては、液剤または医薬品は、多くの場合、主ビヒクルとして生理食塩溶液を使用して調製し得る。眼科用液剤は、好ましくは、適切な緩衝系によって快適なpHに維持すべきである。また、製剤は、通常製薬上許容し得る防腐剤、安定剤および界面活性剤も含有し得る。
本発明の製薬組成物において使用し得る防腐剤は、限定するものではないが、塩化ベンズアルコニウム、クロロブタノール、チメロサール、酢酸フェニル水銀および硝酸フェニル水銀がある。有用な界面活性剤は、例えば、Tween 80である。同様に、各種の有用なビヒクルを、本発明の眼科用調製物において使用し得る。これらのビヒクルとしては、限定するものではないが、ポリビニルアルコール、ポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポロキサマー、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースおよび精製水がある。
pHを調整するための種々の緩衝液および手段は、得られる製剤が眼科的に許容し得る限り使用し得る。従って、緩衝液としては、酢酸塩緩衝液、クエン酸塩緩衝液、リン酸塩緩衝液およびホウ酸塩緩衝液がある。酸または塩基類は、これらの製剤のpHを必要に応じて調整するのに使用し得る。
同様な趣旨において、本発明において使用する眼科的に許容し得る酸化防止剤としては、限定するものではないが、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アセチルシステイン、ブチル化ヒドロキシアニソールおよびブチル化ヒドロキシトルエンがある。
眼科用製剤に含ませ得る他の賦形剤成分は、キレート剤である。有用なキレート剤は、エデト酸二ナトリウムであるが、他のキレート剤もエデト酸二ナトリウムの代りにまたは一緒に使用し得る。
1つの実施態様においては、本明細書において開示する化合物は、禿頭症および/または脱毛の治療において有用であり得る。脱毛症(禿頭症)は、正常または異常毛髪いずれかの欠乏症であり、主として、ヒトにおける美容上の問題である。脱毛症は、容易に見受けられる硬毛、幅広直径、染髪の欠乏症である。しかしながら、いわゆる禿頭症の人においては、硬毛の顕著な欠乏があるものの、皮膚には産毛が存在し、この産毛は、その存在を判定するのに顕微鏡検査を必要とし得る微細で無色の毛である。この産毛は、硬毛へのプレカーサーである。
本発明の活性化合物の実際の投与量は、特定の化合物および治療すべき症状による;適切な投与量の選択は、明らかに熟練技術者の知識範囲内である。
また、本明細書において開示する化合物は、緑内障または他の症状の治療において有用な他の薬物との併用においても有用である。
米国特許出願公開第2005/0176800号(本明細書に参考として明確に合体させる)は、置換ピロリドン誘導体1、13および22の調製方法を記載している(スキーム1〜5を参照されたい)。
さらに、中間体3のヒドロキシルを保護し、C‐9ケトン官能性を操作してクロリド誘導体9とする(スキーム2)。その後、標準の脱保護および鹸化手順によって、所望の酸10を得る。10を、その後、スキーム1の手順に従い、11aまたは11bに転換する。
JがCHFである化合物は、米国特許出願第11/009,298号および米国仮特許出願第60/742,779号に記載された手順を適応化することによって調製することができる。
JがCHBrである化合物は、Tani, K. et. al. (ONO) Bioorganic and Medicinal Chemistry 2002, 10, 1883に記載された手順を適応化することによって調製することができる。
また、交互のα‐鎖およびω‐鎖も、当業者であれば意図し得るであろう。即ち、アルデヒド12を、ウィッティヒ反応において、既知のホスホニウム塩Bと反応させる(スキーム3)。得られるオレフィンは、水素化によって除去し得る。その後、米国特許出願公開第2005/0176800号(本明細書に参考として明確に合体させる)に記載された手順を使用して、中間体17に到達する。この中間体をスキーム1に示す条件と同じ条件に供して、アリール化生成物18(Bが本明細書において上述したような置換アリールまたはヘテロアリールである)に到達する。18を、その後、スキーム2の手順に従い19に転換する。その後、19を、スキーム1の手順に従い20aまたは20bに転換する。
1つの想定例においては、ピロリジン21を、求電子剤Cを使用してアルキル化して22を得る。脱保護およびその後のアリール化によって24を得、次いで、スキーム1に示す操作によって所望の酸26を得る。その後、26を、スキーム1の手順に従い28aまたは28bに転換する。同様の手順は、Cのチエニルをフェニル(即ち、X‐CH2‐フェニル‐CO2H)または他の芳香族複素環、例えば、フリル、ピリジニル等によって置換することによって実施し得る。これらの化合物は、商業的に入手し得、或いは技術的に認識された方法によって容易に調製し得る。
もう1つの想定例においては、ピロリジン21を、スワーン酸化条件を使用し酸化し、その後、ビニル化合物30に転換する。オレフィンDとのグラブス(Grubbs')メタセシス(2006年2月28日に出願された米国仮出願第60/777,506号の手順に従う;該出願は、本明細書に参考として明確に合体させる)によって、アルケン31を得る。次いで、水素化およびその後のスキーム1に示した操作によって、所望の酸33を得る。フェニルおよび他の芳香族複素環、例えば、チエニル、フリル等を、Dのチエニルの代りに使用して、同様な生成物を得る。その後、33を、スキーム1の手順に従い34aまたは34bに転換する。
5‐((((2S,3R)‐3‐クロロ‐1‐(4‐(1‐ヒドロキシヘキシル)フェニル)ピロリジン‐2‐イル)メトキシ)メチル)チオフェン‐2‐カルボン酸 (26)および5‐((((2S,3R)‐3‐クロロ‐1‐(4‐((E)‐ヘキセ‐1‐エニル)フェニル)ピロリジン‐2‐イル)メトキシ)メチル)チオフェン‐2‐カルボン酸 (27):
工程1:22を得るための21のアルキル化
DMF (0.45mL)とTHF (1.8mL)中の21(150mg、0.64ミリモル)とブロミドC (179mg、0.76ミリモル)の溶液を、−40℃〜−20℃に冷却する。水素化ナトリウム (51mg、1.27ミリモル)を、10分間に亘って分割して添加した。−40℃〜−20℃で1時間撹拌した後、反応物を水 (3mL)で失活させ、CH2Cl2 (4×5mL)で抽出した。混ぜ合せた有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物をシリカ上で精製(ヘキサン:CH2Cl2)して、169mg (68%)の22を淡黄色油状物として得た。
フラスコに、22(160mg、0.41ミリモル)と1,4‐ジオキサン中3M HCl (0.82mL)を装入して、透明な淡黄色溶液を得た。室温で3時間撹拌した後、混合物をCH2Cl2 (5mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(4mL)で失活させた。相を分離し、水性相をCH2Cl2 (2×2mL)で抽出した。混ぜ合せた有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物をシリカ上で精製して(MeOH:CH2Cl2)、92mg (77%)の23を淡黄色油状物として得た。
ブロミドA (107mg、0.29ミリモル)、23(100mg、0.35ミリモル)、Pd(OAc)2 (6.5mg、0.029ミリモル)、ラセミ体BINAP (27mg、0.043ミリモル)、炭酸セシウム (131、0.40ミリモル)およびトルエン (1.2mL)を、12×75mm試験管内で混合した。試験管に壁膜を装着し、窒素で掃気し、100℃の油浴内に置いた。16時間撹拌した後、混合物を冷却し、EtOAcで希釈し、セライトによって濾過した。濾液を真空中で濃縮した。粗残留物をシリカ上で精製して(ヘキサン→15%EtOAc/ヘキサン→EtOAc勾配)、51mg (31%)の24を45mg (45%)の回収23と一緒に得た。
フッ化テトラブチルアンモニウム (0.26mLのTHF中1.0M溶液、0.26ミリモル)を、THF (0.6mL)中の24(50mg、0.088ミリモル)の溶液に添加した。室温で16時間撹拌した後、溶媒を窒素流下に除去し、混合物をEtOAc (20mL)で希釈した。有機相を水(3×10mL)と塩水(10mL)で洗浄し、次いで、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物をシリカ上で精製して(ヘキサン→40%EtOAc/ヘキサン勾配)、13.3mg (33%)の25を11.5mg (23%)の回収した24と一緒に得た。
試験1:水酸化リチウム(0.05mLの水中1.0N溶液、0.05ミリモル)を、1ドラムバイアル内のTHF (0.1mL)中のエステル25(2mg、0.004ミリモル)の溶液に添加し、混合物を室温で1夜撹拌した。16時間後、溶媒を窒素流下に除去し、混合物を水(0.2mL)で希釈し、1.0N HCl (0.1mL)で酸性化した。混合物をEtOAc (3×2mL)で抽出した。混ぜ合せた有機抽出物を塩水(1mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮して、除外生成物27の混在する1.5mgの26(1H‐NMR分析により約70%の純度)を得た。
工程1:35を得るための23のアリール化
ブロミドE (74mg、0.29ミリモル)、23(100mg、0.35ミリモル)、Pd(OAc)2 (6.5mg、0.029ミリモル)、ラセミ体BINAP (27mg、0.043ミリモル)、炭酸セシウム(131、0.40 ミリモル)およびトルエン (1.2mL)を、12×75mmの試験管内で混合した。試験管に壁膜を装着し、窒素で掃気し、100℃の油浴内に置いた。16時間撹拌した後、混合物を冷却し、EtOAcで希釈し、セライトで濾過した。濾液を真空中で濃縮した。粗残留物を12gのシリカ上で精製して(ヘキサン→15%EtOAc/ヘキサン→EtOAc勾配)、77mg (57%)の35を得た。
水酸化リチウム (0.23mLの水中1.0N溶液、0.23ミリモル)を、THF (0.45mL)中のエステル35(21mg、0.045ミリモル)の溶液に添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。16時間後、溶媒を窒素流下に除去し、混合物を水(1mL)で希釈し、0.5N HCl (2mL)で酸性化した。混合物をEtOAc (3×10mL)で抽出した。混ぜ合せた抽出物を塩水(10mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗混合物をシリカ上で精製して(CH2Cl2→10%MeOH/CH2Cl2勾配)、2mg (59%)の36を得た。
上記からの化合物5a、5b、11a、11b、20a、20b、28a、28b、34a、34b、37aおよび37bを生体内試験して、それら化合物の眼内圧を降下させる能力を測定する。
化合物5aを正常眼圧イヌにおいて試験する。眼内圧(IOP)はベースラインから降下する。また、この化合物を、レーザー誘発高眼圧サルにおいても試験したところ、IOPはベースラインから降下する。
化合物5bを正常眼圧のイヌにおいて試験する。眼内圧(IOP)はベースラインから降下する。また、この化合物をレーザー誘発高眼圧サルにおいても試験したところ、IOPはベースラインから降下する。
化合物11bを正常眼圧のイヌにおいて試験する。眼内圧(IOP)は、ベースラインから降下する。また、この化合物をレーザー誘発高眼圧サルにおいても試験したところ、IOPはベースラインから降下する。
化合物20bを正常眼圧のイヌにおいて試験する。眼内圧(IOP)はベースラインから降下する。また、この化合物をレーザー誘発高眼圧サルにおいても試験したところ、IOPはベースラインから降下する。
化合物28bを正常眼圧のイヌにおいて試験する。眼内圧(IOP)はベースラインから降下する。また、この化合物をレーザー誘発高眼圧サルにおいても試験したところ、IOPはベースラインから降下する。
化合物34bを正常眼圧のイヌにおいて試験した。眼内圧(IOP)はベースラインから降下する。また、この化合物をレーザー誘発高眼圧サルにおいても試験したところ、IOPはベースラインから降下する。
化合物37bを正常眼圧のイヌにおいて試験する。眼内圧(IOP)はベースラインから降下する。また、この化合物をレーザー誘発高血圧サルにおいても試験したところ、IOPはベースラインから降下する。
Claims (10)
- 下記の構造を有する化合物、またはその製薬上許容し得る塩、またはそのプロドラッグ:
(式中、Yは、下記:
であり;
Aは、‐(CH2)6‐、シス‐CH2CH=CH‐(CH2)3‐、または‐CH2C≡C‐(CH2)3‐であり、これらにおいて、1個または2個の炭素原子はSまたはOによって置換されていてもよく;或いは、Aは、‐(CH2)m‐Ar‐(CH2)o‐であり、Arはインターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンであり、mとoの和は1、2、3または4であり、1個のCH2はSまたはOによって置換されていてもよく;
Jは、C=O、CHOH、CHF、CHCl、CHBrまたはCHCNであり;そして、
Bは、置換アリールまたは置換ヘテロアリールである)。 - Bが、置換フェニルである、請求項1記載の化合物。
- 請求項1〜9いずれか1項記載の化合物を、脱毛症の治療のために哺乳類に投与することを含む方法。
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