JP2005517665A - プロスタグランジン調節物質としてのピロリジン誘導体 - Google Patents

プロスタグランジン調節物質としてのピロリジン誘導体 Download PDF

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Abstract

置換されたピロリジン化合物が提供され、１つ以上のそのような化合物を利用する又は含む治療方法及び医薬組成物が提供される。本発明の化合物は、早産、月経困難、喘息、高血圧、不妊症又は生殖障害、望まれない血液凝固、子癇前症又は子癇、好酸球疾患、性的機能障害、骨粗しょう症及びその他の破壊的骨疾患又は障害、及びプロスタグランジン系列の化合物に関連したその他の疾患や障害、の治療又は予防を含め、いろいろな治療法に有用である。ある好ましい様態では、置換されたピロリジン化合物がホスフォジエステラーゼ阻害剤化合物と合わせて対象に投与される。

Description

１．発明の属する技術分野
本発明は、置換されたピロリジン化合物、及び１つ以上のそのような化合物を利用する又は含む治療方法及び医薬組成物、を提供する。本発明の化合物は、いろいろな治療、例えば、早産、月経困難、喘息、高血圧、不妊又は生殖障害、望まない血液凝固、子癇又は子癇前症、好酸球障害、性的機能障害、骨粗しょう症及びその他の破壊的な骨疾患又は障害、及びプロスタグランジンとそのレセプターに関連したその他の疾病又は障害、などの治療に有用である。
いくつかのプロスタノイド・レセプター及びそれらのレセプターの調節物質が報告されている。一般的には、以下を見よ：Eicosanoids: From Biotechnolofy to Therapeutic Applications (Plenum Press, New York); Journal of Lipid Mediators and Cell Signalling 14: 83-87 (1996); The British Journal of Pharmacology, 112: 735-740 (1994); PCT Application WO 96/06822, WO 97/00863, WO 97/00864, and WO 96/03380; EP 752421; U.S. Patents 6,211,197 4,211,876 and 3,873,566; and Bennet et al. J. Med. Chem. 19(5): 715-717 (1976)。
いくつかのプロスタグランジン・リガンド及び類似体が、プロスタグランジンに関連した生物的活性を示すと報告されている。例えば、U.S. Patents 6,288,120; 6,211,197; 4,090,019; and 4,033,989を見よ。また、U.S. Patent 4,003,911を見よ。Ｅ-タイプ・プロスタグランジンはプロスタグランジンＥレセプターとの相互作用によって媒介されると報告されている。プロスタグランジンＥＰレセプターには４つのサブタイプ、ＥＰ１，ＥＰ２，ＥＰ３，及びＥＰ４が同定されている。U.S. Patents 5,605,814 and 5,759,789を見よ。U.S. Patent 5,605,814を見よ。
プロスタグランジン系列の化合物に関連した疾病及び障害の治療のための新しい化合物及び方法が望まれる。
早産、月経困難、喘息、高血圧、性的機能障害、骨粗しょう症及びその他の破壊的な骨の疾病又は障害、及びプロスタグランジンに関連したその他の疾病又は障害、の軽減、予防、及び／又は治療など、いろいろなテラピーに有用な置換されたピロリジン化合物が見出された。
本発明の好ましい化合物は、Ｎ−置換の他に少なくとも２つのピロリジン・リング位置で、特にＮ−置換の他に２及び３リング位置で置換されている。
本発明による利用に一般に好ましいものは、次の化学式Iの置換されたピロリジン化合物：
Figure 2005517665
 ここで、Ｙ、Ｒ、及び各Ｒ’は、それぞれ独立に、水素又は非水素置換基であり、ここで好ましくはＲとＲ’の１つ又は両方は非水素置換基、例えば、好ましくは１乃至約２０炭素原子を有し任意的に置換されたアルキル；好ましくは２乃至約２０炭素原子を有し任意的に置換されたアルケニル；好ましくは２乃至約２０炭素原子を有し任意的に置換されたアルキニル；好ましくは１乃至約２０炭素原子を有し任意的に置換されたヘテロアルキル；好ましくは２乃至約２０炭素原子を有し任意的に置換されたヘテロアルケニル；好ましくは２乃至約２０炭素原子を有し任意的に置換されたヘテロアルキニル；任意的に置換された炭素環アリール；任意的に置換されたアラルキル；任意的に置換されたヘテロ脂環基；任意的に置換されたヘテロアリール；任意的に置換されたヘテロアリールアルキル；又は任意的に置換されたヘテロ脂環アルキル、であり；
Ｇは、オキソ（＝Ｏ）、ハロゲン特にＣｌ又はＦ、任意的に置換されたアルキル特にフルオロアルキル、任意的に置換されたアルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシレート、又は任意的に置換されたアルキルカルボキシレートエステル、であり；
ｐは、ゼロ（すなわち、Ｒ’基なし）から４までの整数である；及び医薬的に受容されるそれらの塩、である。
多くの応用で、さらに好ましいものは、次の化学式IIのＮ−置換されたピロリジン化合物：
Figure 2005517665
 ここで、Ｒ、Ｒ’、Ｇ、及びｐは、上の化学式Iにおいて定義されたと同じものであり；
Ｙは、（ＣＲ2Ｒ3）qであって０又は１個の炭素−炭素二重結合又は三重結合を含み、ｑは１から６までであり、Ｒ2とＲ3は各々その都度独立に、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、好ましくは１乃至約１２炭素原子を有し任意的に置換されたアルキル、好ましくは２乃至約１２炭素原子を有し任意的に置換されたアルケニル、好ましくは２乃至約１２炭素原子を有し任意的に置換されたアルキニル、好ましくは１乃至約１２炭素原子を有し任意的に置換されたヘテロアルキル、好ましくは１乃至約１２炭素原子を有し特に任意的に置換されたアルコキシ、好ましくは２乃至約１２炭素原子を有し任意的に置換されたヘテロアルケニル、好ましくは２乃至約１２炭素原子を有し任意的に置換されたヘテロアルキニル、から成る群から選択される、又はＲ2とＲ3は一緒になって単一酸素原子でありカルボニル（>Ｃ＝Ｏ）基を与え；そして
ＵとＵ’は、各々独立に、水素、ヒドロキシ、好ましくは１乃至約１２炭素原子を有し任意的に置換されたアルキル、好ましくは３乃至約８炭素リング原子を有し任意的に置換されたシクロアルキル、好ましくは２乃至約１２炭素原子を有し任意的に置換されたアルケニル、好ましくは２乃至約１２炭素原子を有し任意的に置換されたアルキニル、好ましくは１乃至約１２炭素原子を有し任意的に置換されたヘテロアルキル特に好ましくは１乃至約１２炭素原子を有し特に任意的に置換されたアルコキシ、好ましくは２乃至約１２炭素原子を有し任意的に置換されたヘテロアルケニル、好ましくは２乃至約１２炭素原子を有し任意的に置換されたヘテロアルキニル、から選択される；及び医薬的に受容されるそれらの塩である。
また、好ましいものは次の化学式IIIの化合物：
Figure 2005517665
 ここで、Ｇ、Ｒ’、及びｐは化学式Iにおいて定義されたと同じものであり；Ｙ、Ｕ、Ｕ’、及びｑは化学式IIにおいて定義されたと同じものである；
Ａは、Ｏ、Ｓ、（ＣＲ2Ｒ3）q’であり、ｑ’は１から６までの整数である；
Ｂは、（ＣＲ2Ｒ3）nであるか又は存在しない；又は
ＡとＢは、組み合わされて、任意的に置換された１，２−ビニレン基又はエチニル基を形成する；
Ｖは、（ＣＲ2Ｒ3）m、任意的に置換された二価アリール、又は任意的に置換された二価ヘテロアリールである；
Ｌは、Ｃ（Ｏ）Ｚである；
Ｚは、ヒドロキシ、好ましくは１乃至約１２炭素原子を有し任意的に置換されたアルキル、好ましくは２乃至約１２炭素原子を有し任意的に置換されたアルケニル、好ましくは２乃至約１２炭素原子を有し任意的に置換されたアルキニル、好ましくは１乃至約１２炭素原子を有し任意的に置換されたヘテロアルキル、好ましくは１乃至約１２炭素原子を有し特に任意的に置換されたアルコキシ、好ましくは２乃至約１２炭素原子を有し任意的に置換されたヘテロアルケニル、好ましくは２乃至約１２炭素原子を有し任意的に置換されたヘテロアルキニル、アミノ、ＮＲ4Ｒ5、好ましくは３乃至約８リング炭素原子を有し任意的に置換されたシクロアルキル、好ましくは３乃至約８リング炭素原子を有し少なくとも１つのＮ、Ｏ、又はＳリング原子を有する任意的に置換されたヘテロシクロアルキル、任意的に置換された炭素環アリール、任意的に置換されたヘテロアリール、任意的に置換されたアリールアルキル好ましくはアリールＣ1-4アルキル、又は任意的に置換されたヘテロアリールアルキル好ましくはヘテロアリールＣ1-4アルキルである；
ｎは、０−３から選択される整数である；
ｍは、１−６から選択される整数である；
Ｒ2，Ｒ3，及びｑは、化学式IIにおいて定義されたと同じものである；
Ｒ4とＲ5は、その都度独立に、水素、好ましくは１乃至約１２炭素原子を有し任意的に置換されたアルキル、好ましくは３乃至約８リング炭素原子を有し任意的に置換されたシクロアルキル、好ましくは３乃至約８リング炭素原子を有し少なくとも１つのＮ、Ｏ、又はＳリング原子を有する任意的に置換されたヘテロシクロアルキル、好ましくは２乃至約１２炭素原子を有し任意的に置換されたアルケニル、好ましくは２乃至約１２炭素原子を有し任意的に置換されたアルキニル、好ましくは１乃至約１２炭素原子を有し任意的に置換されたヘテロアルキル、特に好ましくは１乃至約１２炭素原子を有し任意的に置換されたアルコキシ、好ましくは２乃至約１２炭素原子を有し任意的に置換されたヘテロアルケニル、好ましくは２乃至約１２炭素原子を有し任意的に置換されたヘテロアルキニル、任意的に置換された炭素環アリール、任意的に置換されたヘテロアリール、任意的に置換されたアリールアルキル、及び任意的に置換されたヘテロアリールアルキル、から成る群から選択される、
又は、Ｒ4とＲ5は、組み合わされて、好ましくは３乃至約８リング原子を有し少なくともその１つはＮ、Ｏ、又はＳである任意的に置換されたヘテロシクロアルキルである；及び医薬的に受容されるその塩である。
本発明の好ましい化合物は、また、次の化学式IVの化合物：
Figure 2005517665
 ここで、
Ａは、Ｏ、Ｓ、ＣＲ2Ｒ3である；
Ｂは、（ＣＲ2Ｒ3）nであるか又は存在しない；又は
ＡとＢは、組み合わされて、任意的に置換された１，２−ビニレン基又はエチニル基を形成する；
Ｖは、（ＣＲ2Ｒ3）m、任意的に置換された二価アリール、又は任意的に置換された二価ヘテロアリールである；
Ｌは、Ｃ（Ｏ）Ｚである；
Ｇは、オキソ（＝Ｏ）、ハロ特にＣｌ又はＦ、任意的に置換されたアルキル、任意的に置換されたアルコキシ、任意的に置換されたフルオロアルキル、ヒドロキシ、カルボキシレート、又は任意的に置換されたアルキルカルボキシレートエステル、である；
Ｑは、（ＣＲ2Ｒ3）q、これは０又は１個のＣ＝Ｃ二重結合を含んでよい；
Ｕは、任意的に置換されたアルキル基；
Ｚは、ヒドロキシ、好ましくは１乃至約１２炭素原子を有し任意的に置換されたアルキル、好ましくは２乃至約１２炭素原子を有し任意的に置換されたアルケニル、好ましくは２乃至約１２炭素原子を有し任意的に置換されたアルキニル、好ましくは１乃至約１２炭素原子を有し任意的に置換されたヘテロアルキル・アルキル、特に好ましくは１乃至約１２炭素原子を有し任意的に置換されたアルコキシ、好ましくは２乃至約１２炭素原子を有し任意的に置換されたヘテロアルケニル、好ましくは２乃至約１２炭素原子を有し任意的に置換されたヘテロアルキニル、アミノ、ＮＲ4Ｒ5、好ましくは３乃至約８炭素リング原子を有し任意的に置換されたシクロアルキル、好ましくは３乃至約８リング炭素原子を有し少なくとも１つのＮ、Ｏ、又はＳリング原子を有する任意的に置換されたヘテロシクロアルキル、任意的に置換された炭素環アリール、任意的に置換されたヘテロアリール、任意的に置換されたアリールアルキル好ましくはアリールＣ1-4アルキル、又は任意的に置換されたヘテロアリールアルキル好ましくはヘテロアリールＣ1-4アルキル、である；
ｎは、０−３から選択される整数である；
ｍは、１−６から選択される整数である；
ｑは、０−５から選択される整数である；
Ｒ2とＲ3は、その都度独立に、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、好ましくは１乃至約１２炭素原子を有し任意的に置換されたアルキル、好ましくは２乃至約１２炭素原子を有し任意的に置換されたアルケニル、好ましくは２乃至約１２炭素原子を有し任意的に置換されたアルキニル、好ましくは１乃至約１２炭素原子を有し任意的に置換されたヘテロアルキル、好ましくは１乃至約１２炭素原子を有し特に任意的に置換されたアルコキシ、好ましくは２乃至約１２炭素原子を有し任意的に置換されたヘテロアルケニル、好ましくは２乃至約１２炭素原子を有し任意的に置換されたヘテロアルキニル、から成る群から選択される；そして
Ｒ4とＲ5は、その都度独立に、水素、好ましくは１乃至約１２炭素原子を有し任意的に置換されたアルキル、好ましくは３乃至約８リング炭素原子を有し任意的に置換されたシクロアルキル、好ましくは３乃至約８リング炭素原子を有し少なくともその１つはＮ、Ｏ、又はＳリング原子である任意的に置換されたヘテロシクロアルキル、好ましくは２乃至約１２炭素原子を有し任意的に置換されたアルケニル、好ましくは２乃至約１２炭素原子を有し任意的に置換されたアルキニル、好ましくは１乃至約１２炭素原子を有し任意的に置換されたヘテロアルキル、特に好ましくは１乃至約１２炭素原子を有し任意的に置換されたアルコキシ、好ましくは２乃至約１２炭素原子を有し任意的に置換されたヘテロアルケニル、好ましくは２乃至約１２炭素原子を有し任意的に置換されたヘテロアルキニル、任意的に置換された炭素環アリール、任意的に置換されたヘテロアリール、任意的に置換されたアリールアルキル好ましくはアリールＣ1-4アルキル、及び任意的に置換されたヘテロアリールアルキル好ましくはヘテロアリールＣ1-4アルキル、から成る群から選択される；及び医薬的に受容されるその塩である。
化学式I、II、III、及びIVのそれぞれにおいて、好ましくはＧはピロリジン・リングの３−位置に存在する。また、４−及び５−ピロリジン・リング位置が置換されていない化合物が好ましい。
本発明の好ましい化合物は、また、次の化学式Vの化合物を含む：
Figure 2005517665
 ここで、
Ａは、Ｏ及びＣＨ2から選択される；
Ｂは、ＣＲ2Ｒ3であるか又は存在しない、ここでＲ2とＲ3は独立に、Ｈ及び任意的に置換されたＣ1−Ｃ6アルキルから選択される、好ましくはＨである；又はＲ2とＲ3は組み合わされて任意的に置換された１，２−ビニレン基を形成する；
Ｇは、ハロゲン、特にＣｌ又はＦ、好ましくはＣｌ、である；
Ｌは、Ｃ（Ｏ）Ｚである；
Ｑは、（ＣＲ2Ｒ3）q、これは０又は１個のＣ＝Ｃ二重結合を含んでよい；
Ｕは、−ＣＲ6Ｒ7−Ｗである、ここでＲ6とＲ7は、独立に、Ｈ及び任意的に置換されたＣ1−Ｃ6アルキルから選択される、好ましくはＨである；又はＲ6とＲ7は、それらが結合した炭素と共に、任意的に置換されたＣ3−Ｃ6シクロアルキル、好ましくは任意的に置換されたＣ3又はＣ4シクロアルキル、を形成することができる；
Ｖは、（ＣＲ2Ｒ3）m、任意的に置換された二価アリール、及び任意的に置換された二価ヘテロアリール、から選択される；
Ｗは、水素、任意的に置換されたＣ1−Ｃ6アルキル、任意的に置換されたＣ3−Ｃ6シクロアルキルＣ1−Ｃ6アルキル、任意的に置換されたアリール、及び任意的に置換されたヘテロアリール、から選択される；
Ｚは、ヒドロキシである；
ｍは、１，２，３，４，５，及び６から選択される整数、好ましくは３，である；
ｎは、１，２，３，４，及び５から選択される整数、好ましくは１と２から選択される整数である。
本発明の化合物のもう１つの好ましいグループは次の化学式VIの化合物を含む：
Figure 2005517665
 ここで
Ｇは、ハロゲン、特にＣｌ又はＦ、好ましくはＣｌ、である；
Ｌは、Ｃ（Ｏ）Ｚである；
Ｑは、（ＣＲ2Ｒ3）qである、ここでＲ2とＲ3は独立に、Ｈ及び任意的に置換されたＣ1−Ｃ6アルキルから選択される、好ましくはＨである；
Ｕは、−ＣＲ6Ｒ7−Ｗである、ここでＲ6とＲ7は、独立に、Ｈ及び任意的に置換されたＣ1−Ｃ6アルキルから選択される、好ましくはＨである；又はＲ6とＲ7は、それらが結合した炭素と共に、任意的に置換されたＣ3−Ｃ6シクロアルキル、好ましくは任意的に置換されたＣ3又はＣ4シクロアルキル、を形成することができる；
Ｖは、任意的に置換された二価アリールと任意的に置換された二価ヘテロアリールから選択される、好ましくはアリールである；
Ｗは、水素、任意的に置換されたＣ1−Ｃ6アルキル、任意的に置換されたＣ3−Ｃ6シクロアルキルＣ1−Ｃ6アルキル、から選択される；
Ｚは、ヒドロキシである；
ｑは、１と２から選択される整数である。
本発明の化合物のさらに別の好ましいグループは次の化学式VIIの化合物を含む：
Figure 2005517665
 ここで
Ｂは、ＣＨ2であるか、又は存在しない；
Ｇは、ハロゲン、特にＣｌ又はＦ、好ましくはＣｌ、である；
Ｌは、Ｃ（Ｏ）Ｚである；
Ｑは、（ＣＲ2Ｒ3）qである、ここでＲ2とＲ3は独立に、Ｈ及び任意的に置換されたＣ1−Ｃ6アルキルから選択される、好ましくはＨである；
Ｕは、−ＣＲ6Ｒ7−Ｗである、ここでＲ6とＲ7は、独立に、Ｈ及び任意的に置換されたＣ1−Ｃ6アルキルから選択される、好ましくはＨである；又はＲ6とＲ7は、それらが結合した炭素と共に、任意的に置換されたＣ3−Ｃ6シクロアルキル、好ましくはＣ3又はＣ4シクロアルキル、を形成することができる；
Ｖは、任意的に置換された二価アリール及び任意的に置換された二価ヘテロアリールから選択される；
Ｗは、水素、任意的に置換されたＣ1−Ｃ6アルキル、任意的に置換されたＣ3−Ｃ6シクロアルキルＣ1−Ｃ6アルキル、から選択される；
Ｚは、ヒドロキシである；
ｑは、１と２から選択される整数、好ましくは１、である。
本発明の化合物のさらに別の好ましいグループは、次の化学式VIIIの化合物を含む：
Figure 2005517665
 ここで
Ｇは、ハロゲン、特にＣｌ又はＦ、好ましくはＣｌ、である；
Ｌは、Ｃ（Ｏ）Ｚである；
Ｑは、（ＣＲ2Ｒ3）qであり、これは０又は１個のＣ＝Ｃ二重結合を含み、Ｒ2とＲ3は独立に、Ｈ及び任意的に置換されたＣ1−Ｃ6アルキルから選択される、好ましくはＨである；
Ｕは、−ＣＲ6Ｒ7−Ｗである、ここでＲ6とＲ7は、独立に、Ｈ及び任意的に置換されたＣ1−Ｃ6アルキルから選択される、好ましくはＨである；又はＲ6とＲ7は、それらが結合した炭素と共に、任意的に置換されたＣ3−Ｃ6シクロアルキル、好ましくはＣ3又はＣ4シクロアルキル、を形成することができる；
Ｖは、（ＣＲ2Ｒ3）mである；
Ｗは、水素、任意的に置換されたＣ1−Ｃ6アルキル、及び任意的に置換されたＣ3−Ｃ6シクロアルキルＣ1−Ｃ6アルキル、から選択される；
Ｚは、ヒドロキシである；
ｍは、１，２，及び３から選択される整数、好ましくは３，である；
ｑは、１と２から選択される整数、好ましくは２、である。
本発明の化合物のさらに別の好ましいグループは、次の化学式IXの化合物を含む：
Figure 2005517665
 ここで
Ｇは、ハロゲン、特にＣｌ又はＦ、好ましくはＣｌ、である；
Ｌは、Ｃ（Ｏ）Ｚである；
Ｑは、（ＣＲ2Ｒ3）qである、ここでＲ2とＲ3は独立に、Ｈ及び任意的に置換されたＣ1−Ｃ6アルキルから選択される、好ましくはＨである；
Ｕは、−ＣＲ6Ｒ7−Ｗである、ここでＲ6とＲ7は、独立に、Ｈ及び任意的に置換されたＣ1−Ｃ6アルキルから選択される、好ましくはＨである；又はＲ6とＲ7は、それらが結合した炭素と共に、任意的に置換されたＣ3−Ｃ6シクロアルキル、好ましくはＣ3又はＣ4シクロアルキル、を形成することができる；
Ｖは、（ＣＲ2Ｒ3）mである；
Ｗは、水素、任意的に置換されたアリール及び任意的に置換されたヘテロアリール、から選択される、好ましくはアリールである；
Ｚは、ヒドロキシである；
ｍは、１，２，及び３から選択される整数、好ましくは３，である；
ｑは、１と２から選択される整数、好ましくは１、である。
本発明の好ましい化合物は次の化学式Xの化合物を含む：
Figure 2005517665
 ここで
Ａは、Ｏ及びＣＨ2から選択される、好ましくはＣＨ2である；
Ｂは、ＣＲ2Ｒ3であるか又は存在しない、ここでＲ2とＲ3は独立に、Ｈ及び任意的に置換されたＣ1−Ｃ6アルキルから選択される、好ましくはＨである；又はＡとＢが組み合わされて任意的に置換された１，２−ビニレン基を形成する；
Ｇは、オキソである；
Ｌは、Ｃ（Ｏ）Ｚである；
Ｑは、（ＣＲ2Ｒ3）qである、これは０又は１個のＣ＝Ｃ二重結合を含む；
Ｕは、−ＣＲ6Ｒ7−Ｗである、ここでＲ6とＲ7は、独立に、Ｈ及び任意的に置換されたＣ1−Ｃ6アルキルから選択される、好ましくはＨである；又はＲ6とＲ7は、それらが結合した炭素と共に、任意的に置換されたＣ3−Ｃ6シクロアルキル、好ましくは任意的に置換されたＣ3又はＣ4シクロアルキル、を形成することができる；
Ｖは、任意的に置換された二価アリール、及び任意的に置換された二価ヘテロアリール、から選択される；又は、ＡとＢが組み合わされて任意的に置換された１，２−ビニレン基を形成するときは、Ｖは（ＣＲ2Ｒ3）mである；
Ｗは、水素、任意的に置換されたＣ1−Ｃ6アルキル、任意的に置換されたＣ3−Ｃ6シクロアルキルＣ1−Ｃ6アルキル、任意的に置換されたアリール、及び任意的に置換されたヘテロアリール、から選択される；
Ｚは、ヒドロキシである；
ｍは、１，２，３，４，５，及び６から選択される整数、好ましくは３，である；
ｑは、０，１，２，３，４，及び５から選択される整数、好ましくは１と２から選択される整数である。
本発明の好ましい化合物はまた、次の化学式X’の化合物を含む：
Figure 2005517665
 ここで
Ａは、ＣＨ2である；
Ｂは、ＣＲ2Ｒ3であるか又は存在しない、ここでＲ2とＲ3は独立に、Ｈ及び任意的に置換されたＣ1−Ｃ6アルキルから選択される、好ましくはＨである；
Ｇは、オキソである；
Ｌは、Ｃ（Ｏ）Ｚである；
Ｑは、（ＣＲ2Ｒ3）qである、これは０又は１個のＣ＝Ｃ二重結合を含む；
Ｕは、−ＣＲ6Ｒ7−Ｗである、ここでＲ6とＲ7は、それらが結合した炭素と共に、任意的に置換されたＣ3−Ｃ6シクロアルキル、好ましくは任意的に置換されたＣ3又はＣ4シクロアルキル、を形成する；
Ｖは、（ＣＲ2Ｒ3）m、任意的に置換された二価アリール、及び任意的に置換された二価ヘテロアリール、から選択される、好ましくは（ＣＲ2Ｒ3）mである；
Ｗは、水素、任意的に置換されたＣ1−Ｃ6アルキル、任意的に置換されたＣ3−Ｃ6シクロアルキルＣ1−Ｃ6アルキル、から選択される；
Ｚは、ヒドロキシである；
ｍは、１，２，３，４，５，及び６から選択される整数、好ましくは３，である；
ｑは、０，１，２，３，４，及び５から選択される整数、好ましくは１と２から選択される整数、である。
もう１つの好ましい本発明の化合物のグループはまた、次の化学式XIの化合物を含む：
Figure 2005517665
 ここで
Ｇは、オキソである；
Ｌは、Ｃ（Ｏ）Ｚである；
Ｑは、（ＣＲ2Ｒ3）qである、ここでＲ2とＲ3は独立に、Ｈ及び任意的に置換されたＣ1−Ｃ6アルキルから選択される、好ましくはＨである；
Ｕは、−ＣＲ6Ｒ7−Ｗである、ここでＲ6とＲ7は、独立に、Ｈ及び任意的に置換されたＣ1−Ｃ6アルキルから選択される、好ましくはＨである；又はＲ6とＲ7は、それらが結合した炭素と共に、任意的に置換されたＣ3−Ｃ6シクロアルキル、好ましくはＣ3又はＣ4シクロアルキル、を形成することができる；
Ｖは、任意的に置換された二価アリール、及び任意的に置換された二価ヘテロアリール、から選択される、好ましくはアリールである；
Ｗは、水素、任意的に置換されたＣ1−Ｃ6アルキル、任意的に置換されたＣ3−Ｃ6シクロアルキルＣ1−Ｃ6アルキル、から選択される、好ましくは任意的に置換されたＣ1−Ｃ6アルキルである；
Ｚは、ヒドロキシである；
ｍは、１，２，及び３から選択される整数、好ましくは３，である；
ｑは、１と２から選択される整数、好ましくは１、である。
さらに別の好ましい本発明の化合物のグループはまた、次の化学式XIIの化合物を含む：
Figure 2005517665
 ここで
Ｇは、オキソである；
Ｌは、Ｃ（Ｏ）Ｚである；
Ｑは、（ＣＲ2Ｒ3）qである、ここでＲ2とＲ3は独立に、Ｈ及び任意的に置換されたＣ1−Ｃ6アルキルから選択される、好ましくはＨである；
Ｕは、−ＣＲ6Ｒ7−Ｗである、ここでＲ6とＲ7は、独立に、Ｈ及び任意的に置換されたＣ1−Ｃ6アルキルから選択される、好ましくはＨである；又は、Ｒ6とＲ7は、それらが結合した炭素と共に、任意的に置換されたＣ3−Ｃ6シクロアルキル、好ましくはＣ3又はＣ4シクロアルキル、を形成することができる；
Ｖは、（ＣＲ2Ｒ3）mである；
Ｗは、任意的に置換されたアリール、及び任意的に置換されたヘテロアリールから選択される、好ましくはアリールである；
Ｚは、ヒドロキシである；
ｍは、１，２，及び３から選択される整数、好ましくは３，である；
ｑは、１と２から選択される整数、好ましくは１、である。
本発明の好ましい化合物は、次の化学式XIIIの化合物、及び医薬的に受容されるその塩、を含む：
Figure 2005517665
 ここで、Ｑ、Ｕ、Ａ、Ｂ、Ｖ、Ｌ、及びＧは、上で化学式IVにおいて定義されたと同じものである。
少なくともいくつかの応用では、特に好ましい化合物は次の化学式XIVの化合物、及び医薬的に受容されるその塩、を含む：
Figure 2005517665
 ここで
ｑは、１−３からの整数である；
ｑ’は、２−４からの整数である；
Ｇは、オキソ、クロロ、フルオロ、メチル、メトキシ、である；
Ｚは、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、アミノ、又はモノＣ1-6アルキルアミノ、又はジＣ1-6アルキルアミノ、である；
Ｕは、−（ＣＲ2Ｒ3）s−Ｗである、ここでＲ2とＲ3は、独立に、上の化学式IVで定義された置換基と同じである；
ｓは、０−６からの整数、好ましくは２−６からの整数、である；Ｗは、水素、Ｃ3-7シクロアルキル、である。
また、少なくともいくつかの応用では、特に好ましい化合物は次の化学式XVの化合物、及び医薬的に受容されるその塩、を含む：
Figure 2005517665
 ここで
Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＣＨ2である；
Ｂは、ＣＨ2であるか、又は存在しない；
Ｖは、二価フェニル、二価フラン、又は二価チオフェンである；
ｐは、１−３からの整数である；
Ｇは、オキソ、クロロ、フルオロ、メチル、メトキシである；
Ｚは、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、アミノ、又はモノＣ1-6アルキルアミノ、又はジＣ1-6アルキルアミノ、である；
Ｕは、−（ＣＲ2Ｒ3）s−Ｗである、ここでＲ2とＲ3は、独立に、上の化学式IVで定義された置換基と同じである；
ｓは、０−６からの整数、好ましくは２−６からの整数、である；そしてＷは、水素、又はＣ3-7シクロアルキル、である。
本発明はまた、上記化学式の化合物及び光学活性化合物の利用を含み、特に上記化学式IからXVまでの化合物であって、キラル化合物の１つの立体異性体が鏡像異性体的に過剰に存在する場合、例えば、１つの立体異性体が他の立体異性体に対して少なくとも７０モル・パーセントという量で存在する場合、さらに好ましくは、１つの立体異性体が他の立体異性体に対して少なくとも約８０、８５，９０，９２，９３，９４，９５，９６，９７，９８又は９９モル・パーセントという量で存在する場合、を含む。
本発明の好ましい化合物は、標準的なプロスタグランジンＥＰ２及び／又はＥＰ４レセプター結合分析で良好な結合活性を示す。このような分析は以下で、実施例２２及び２４で定義される。
別の様態で、本発明は、置換されたピロリジン化合物を、別のホスフォジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤化合物と共に、同時に、順次に、又は別に用いるための調整された投与方式（coordinated administration regime）を提供する。
さらに別の様態で、本発明は、置換されたピロリジン化合物を、別のホスフォジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤化合物と共に用いるための調整された投与方式を提供する。調整された方式は，普通、置換ピロリジン化合物とホスフォジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤化合物とを実質的に同時に投与するもの（カクテル製剤）、又は異なる治療薬が別々に投与されるが、同じ一般的な時間内に、例えば、同じ６，１２，２４，４８，７２，９６，又は１２０時間内に、投与されるということを意味する。
理論には拘束されないが、ＰＤＥ阻害剤化合物との調整された投与は、被験者におけるサイクリックＧＭＰレベルを高め、それがさらに投与された置換ピロリジン化合物の効果を高めると考えられる。
いろいろなＰＤＥ阻害剤化合物を用いることができる。特に好ましいピラゾロ[4,3-d]ピリミジン−７−オンは、sildenfil (ViagraTM)であり、５−[２−エトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イルスルフォニル）フェニル]−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン−７−オンとも呼ばれる；並びに医薬的に受容されるその塩、である。Zaprinastも好ましい。本発明と共に用いるのに好ましい他のＰＤＥ阻害剤としては、特に二環式複素環式ＰＤＥ阻害剤、さらに好ましくは、ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン−７−オンs、ピラゾロ[3,2-d]ピリミジン−４−オンs、キアゾリン−４−オンs、プリン−６−オンs、ピリド[3,2-d]ピリミジン−４−オンs；並びに医薬的に受容されるそれらの塩、などがあるがそれだけに限定されない。
具体的なホスフォジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤のさらに別の例がすでにU.S. Pat. Nos. 6,100,270; 6,006,735; 6,143,757; 6,143,746; 6,140,329; 6,117,881; 6,043,252; 6,001,847; 5,981,527; and 6,207,829 B1で報告されている；これらの特許の開示内容は参照によって本明細書に組み込まれる。又、その他の化合物について、PCT/EP95/04065; WO-A-93/06104; WO-A-93/07149; WO-A-93/12095; WO-A-94/00453; EP 0 463756 B1; and WO-A-94/05661を見よ。また、本発明による核酸デリバリー剤として有用な他の化合物については、U.S. Pat. Nos. 4,753,945; 5,010,086; 6,121,279; 6,156,753; 6,054,475; 5,091,431; 6,127,363; and 6,040,309 を見よ。本発明に従って用いられるその他のＰＤＥ阻害剤は、Komas et al., Phosphodiesterase Inhibitors (1996) (Schudt eds.), Academic Press, San Diego, CA, に開示されている。
上で述べたように、本発明の置換されたピロリジン化合物はプロスタグランジン系統の化合物に関連した疾病及び障害の治療に有効である。
さらに別の様態で、本発明は、早産、月経困難、喘息及び気管支拡張によって治療される他の病状、炎症、高血圧、望まれない血液凝固及びその他の望まれない血小板活動、子癇前症及び／又は子癇、及び好酸球に関連した障害、及びプロスタグランジンＥＰ２及び／又はＥＰ４レセプターに関連したその他の疾病や障害、など、本明細書で開示されるような疾病や障害で苦しむ哺乳類の治療またはかかりやすい哺乳類の予防処置（予防テラピー）のための薬剤を調製するための、化学式IからXVまでのいずれか１つの化合物を含め、置換されたピロリジン化合物の利用に関する。本発明のピロリジン化合物はまた、不妊症の、または不妊症の疑いがある哺乳類、特に不妊症の雌、を治療するのに有用である。本発明のピロリジン化合物は、特に排卵障害がある雌哺乳類の治療に有益である。さらに、本発明のピロリジン化合物は、生殖治療、例えば、生体外受精やインプラント処置を受けている雌に、卵胞の発達や成熟を刺激するために投与することができる。本発明のピロリジン化合物はまた、勃起不全などの性的な機能障害を治療するのにも有用である。
本発明の好ましいピロリジン化合物はまた、望ましくない骨の減少（例えば、骨粗しょう症、特に女性の）を治療したり、骨の形成を促進したり、パジェット病など他の骨疾患を治療するのに有用である。
本発明の治療方法は、一般に、有効な量の１つ以上の本明細書で開示されるような置換されたピロリジン化合物を、それを必要とする哺乳類に投与するステップを含む。上で述べたように、本発明の好ましい様態では、置換されたピロリジン化合物は１つ以上のＰＤＥ阻害剤化合物と合わせて投与される。
別の様態で、本発明は、不妊症、早産、喘息、高血圧、性的機能障害、骨粗しょう症その他の破壊的な骨の疾病または障害、炎症、及びプロスタグランジンに関連したその他の疾病や障害、など、本明細書で開示されるような疾病や障害の治療又は予防（予防的治療を含む））のための薬剤を調製するための、化学式IからXVまでのいずれか１つの化合物を含めて、置換されたピロリジン化合物の利用を提供する。本発明はまた、本明細書で開示されるような疾病又は病態の治療又は予防のための、１つ以上のＰＤＥ阻害剤化合物と合わせた置換ピロリジン化合物の利用を含む。
さらに別の様態で、本発明は、不妊症、早産、喘息、高血圧、性的機能障害、骨粗しょう症その他の破壊的な骨の疾病または障害、炎症、及びプロスタグランジンに関連したその他の疾病や障害、など、本明細書に開示されるような疾病や障害の治療又は予防（予防的治療を含む））のための薬剤を調製するための、化学式IからXVまでのいずれか１つの化合物を含め、置換されたピロリジン化合物の利用を提供する。本発明はまた、本明細書で開示されるような疾病又は病態の治療又は予防のための医薬の調製での、１つ以上のＰＤＥ阻害剤化合物と合わせた同時的、順次的、又は分離的な置換ピロリジン化合物の利用を含む。
本発明はまた、１つ以上の本発明の置換されたピロリジン化合物と組成物のためのキャリアを含む医薬組成物であって、オプションとして１つ以上のＰＤＥ阻害剤化合物と共に製剤又はパッケージされる医薬組成物を提供する。本発明のその他の様態は以下で開示される。
本発明のその他の様態は以下で開示される。
発明の詳細な説明
我々はこのたび、上記の化学式I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, XIV及びXVの化合物を含め、置換されたピロリジン化合物が、プロスタノイドで誘発される平滑筋の収縮を抑制することなどにより、いろいろな疾患の治療に、特にプロスタグランジンに関連した疾患の治療に有用であることを見出した。
上で述べたように、本発明の好ましい化合物は、次の化学式IA, IIA, 及びIIIAの化合物のように、Ｎ−置換以外に２−及び３−リング位置で置換されるが、ピロリジン・リングの４−及び５−位置では置換されない：
Figure 2005517665
ここで、置換基Ｇ、Ｒ、Ｙ、Ｕ、Ｕ’、Ａ、Ｂ、Ｖ、及びＬは、上で化学式IからIIIまでで定義されたと同じものである。
本発明の化合物（上で定義されたような化学式I, IA, II, IIA, III, IIIA, IV, V, X, XIII, XIV, 及びXVの化合物を含む）の適当なアルキル置換基は、普通、１乃至約１２炭素原子を、さらに好ましくは１乃至約８炭素原子を、それよりもさらに好ましくは１，２，３，４，５，又は６炭素原子を有する。本明細書で用いる場合、アルキルという用語は、別に変更されない限り、環式及び非環式の両方の基を指すが、環式の基はもちろん少なくとも３つの炭素リング・メンバーを含む。本発明の化合物の好ましいアルケニル及びアルキニル基は、１つ以上の不飽和リンケージと、普通は２乃至約１２炭素原子、さらに好ましくは２乃至約８炭素原子を、それよりもさらに好ましくは２，３，４，５，又は６炭素原子を有する。本明細書で用いる場合、アルケニル及びアルキニルという用語は、環式及び非環式の両方の基を指すが、直線又は枝分かれした非環式の基が一般により好ましい。本発明の化合物の好ましいアルコキシ基は、１つ以上の酸素リンケージと、１乃至約１２炭素原子を、さらに好ましくは１乃至約８炭素原子を、それよりもさらに好ましくは１，２，３，４，５，又は６炭素原子を有する基を含む。本発明の化合物の好ましいアルキルチオ基は、１つ以上のチオエーテル・リンケージと、１乃至約１２炭素原子を、さらに好ましくは１乃至約８炭素原子を、それよりもさらに好ましくは１，２，３，４，５，又は６炭素原子を有する基を含む。本発明の化合物の好ましいアルキルスルフィニル基は、１つ以上のスルフォオキシド（ＳＯ）基と、１乃至約１２炭素原子を、さらに好ましくは１乃至約８炭素原子を、それよりもさらに好ましくは１，２，３，４，５，又は６炭素原子を有する基を含む。本発明の化合物の好ましいアルキルスルフォニル基は、１つ以上のスルフォニル（ＳＯ2）グループと、１乃至約１２炭素原子を、さらに好ましくは１乃至約８炭素原子を、それよりもさらに好ましくは１，２，３，４，５，又は６炭素原子を有する基を含む。好ましいアミノアルキル基は、１つ以上の第一級、第二級、及び／又は第三級アミン・グループと、１乃至約１２炭素原子を、さらに好ましくは１乃至約８炭素原子を、それよりもさらに好ましくは１，２，３，４，５，又は６炭素原子を有する基を含む。一般に第一級アミン部分よりも第二級及び第三級アミン・グループがより好ましい。本発明の化合物の適当なヘテロ芳香族グループは、１つ以上のＮ、Ｏ、又はＳ原子を含み、例えば、８−クマリニルなどのクマリニル、８−キノリニルなどのキノリニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジル、フリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、オキシジゾリル、トリアゾール、イミダゾリル、インドイル、ベンゾフラニル、及びベンゾチアゾール、を含む。本発明の化合物の適当なヘテロ脂環基は、１つ以上のＮ、Ｏ、又はＳ原子を含み、例えば、テトラヒドロフラニル、チエニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルフォリノ、及びピロリジニル基を含む。本発明の化合物の適当な炭素環アリール基は、単一リング及び多重リング化合物を含み、分離及び／又は縮合アリール基を含む多重リング化合物などである。本発明の化合物の典型的な炭素環アリール基は１乃至３つの分離又は縮合環、及び６乃至約１８炭素リング原子を含む。具体的な好ましい炭素環アリール基は、フェニル；１−ナフチル及び２−ナフチルなどのナフチル；ビフェニル；フェナントリル；アントラシル；及びアセナフチル、などである。置換された炭素環グループは特に適当であり、２−置換フェニル、３−置換フェニル、４−置換フェニル、２，３−置換フェニル、２，４−置換フェニル及び２，５−置換フェニル、などの置換フェニル；５，６，及び／又は７−位置で置換されたナフチルなどの置換ナフチル、などがあげられる。
本発明の化合物の適当なアラルキル基は、単一リング及び多重リング化合物を含み、分離及び／又は縮合アリール基を含む多重リング化合物などである。典型的なアラルキル基は、１乃至３つの分離又は縮合環、及び６乃至約１８炭素リング原子を含む。好ましいアラルキル基は、上で述べたように、ベンジルとメチレンナフチル（−ＣＨ2−ナフチル）、及びその他の炭素環アラルキル基、などである。
本発明の化合物の適当なヘテロアラルキル基は、単一リング及び多重リング化合物を含み、分離及び／又は縮合ヘテロ芳香族グループを含む多重リング化合物などであり、これらのグループがアルキル・リンケージに置換されている。さらに好ましくは、ヘテロアラルキル基は、１乃至３つのリングを有し、各リングに３乃至８リング・メンバー及び１ないし３ヘテロ（Ｎ、Ｏ、又はＳ）原子を有するヘテロ芳香族グループを含み、それがアルキル・リンケージに置換されている。アルキル・リンケージに置換される適当なヘテロ芳香族グループとしては、例えば、８−クマリニルなどのクマリニル、８−キノリニルなどのキノリニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジル、フリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、オキシジゾリル、トリアゾール、イミダゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、及びベンゾチアゾール、などがあげられる。
本発明の化合物の適当なヘテロ脂環アルキル基は、単一リング及び多重リング化合物を含み、これらのグループがアルキル・リンケージに置換されている。さらに好ましくは、ヘテロ脂環アルキル基は、３乃至８リング・メンバーと１乃至３ヘテロ（Ｎ、Ｏ、又はＳ）原子を有する少なくとも１つのリングを含み、それがアルキル・リンケージに置換されている。アルキル・リンケージに置換される適当なヘテロ脂環基は、例えば、テトラヒドロフラニル、チエニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルフォリノ、及びピロリジニル基などである。
「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」という用語は、１乃至５炭素原子を有する一価の枝分かれした又は枝分かれしないアルキル基を指す。この用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ｎ−ヘキシル、などによって例示される。
「Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキルＣ1−Ｃ6−アルキル」という用語は、上で定義されたようなＣ1−Ｃ6−アルキルであって、３乃至６炭素原子を有する飽和炭素環リングを置換基として有するものを指す。例としては、エチル・シクロブチル、シクロプロピルメチル・シクロブチル、などがあげられる。
「Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキル」という用語は、３乃至６炭素原子を有する飽和炭素環リングを指す。例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、などがあげられる。
「アリール」という用語は、単一リング（例えば、フェニル）又は多重縮合環（例えば、ナフチル）を有する６乃至１４炭素原子の芳香族炭素環グループを指す。例としては、フェニル、ナフチル、フェナントレニル、などがあげられる。
「ヘテロアリール」という用語は、Ｓ、Ｎ、及びＯから選択された少なくとも１つのヘテロ原子を含む単環式ヘテロ芳香族、又は二環式又は三環式縮合環ヘテロ芳香族グループを指す。ヘテロ芳香族グループの具体的な例としては、任意的に置換されたピリジル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，３，４−トリアジニル、１，２，３−トリアジニル、ベンゾフリル、[２，３−ジヒドロ]ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イソベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、ベンズイミダゾリル、イミダゾ[１，２−ａ]ピリジル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、キノリジニル、キナゾリニル、フタラジニル、キノオキサリニル、シンノリニル、ナフチリジニル、ピリド[３，４−ｂ]ピリジル、ピリド[３，２−ｂ]ピリジル、ピリド[４，３−ｂ]ピリジル、キノリル、イソキノリル、テトラゾリル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、キサンテニル、又はベンゾキノリル、などがあげられる。
本明細書で用いられる場合、「ヘテロアリール」という用語は、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、アルキルスルフィニル及びアルキルスルフォニルを包含する。本明細書で用いられる場合、「ヘテロアルケニル」という用語は、このようなアルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、アルキルスルフィニル及びアルキルスルフォニル基であって、さらに１つ以上の炭素−炭素二重結合を、普通は１つ又は２つの炭素−炭素二重結合を含むものを包含する。本明細書で用いられる場合、「ヘテロアルキニル」という用語は、このようなアルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、アルキルスルフィニル及びアルキルスルフォニル基であって、さらに１つ以上の炭素−炭素三重結合を、普通は１つ又は２つの炭素−炭素三重結合を含むものを包含する。
上で述べたように、上記の化学式のいろいろな置換基、Ｒ、Ｙ、Ｇ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｕ、Ｕ’、Ａ、Ｂ、Ｖ、Ｌ、Ｑ、及びＺなど、は任意的に置換された。「置換された」Ｒ、Ｙ、Ｇ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｕ、Ｕ’、Ａ、Ｂ、Ｖ、Ｌ、Ｑ、及びＺ、及びその他の置換基は、１つ以上の利用できる位置で、普通１乃至３，又は４位置で、水素以外のもので、本明細書で開示されているような１つ以上の適当な基で置換されていてもよい。「置換された」Ｒ、Ｙ、Ｇ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｕ、Ｕ’、Ａ、Ｂ、Ｖ、Ｌ、Ｑ、及びＺ、及びその他の置換基に存在できる適当な基としては、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードなどのハロゲン；シアノ；ヒドロキシル；ニトロ；アジド；アシルなどのＣ1-6アルカノイル基などのアルカノイル；カルボキシアミド；１乃至約１２炭素原子、又は１，２，３，４，５，又は６炭素原子を有するもの、などのアルキル基；１つ以上の不飽和リンケージと２乃至約１２炭素原子、又は２，３，４，５，又は６炭素原子を有するもの、などのアルケニル及びアルキニル基；１つ以上の酸素リンケージと１乃至約１２炭素原子、又は１，２，３，４，５，又は６炭素原子を有するもの、などのアルコキシ基；フェノキシなどのアリールオキシ；１つ以上のチオエーテル・リンケージと１乃至約１２炭素原子、又は１，２，３，４，５，又は６炭素原子を有するもの、などのアルキルチオ基；１つ以上のスルフィニル・リンケージと１乃至約１２炭素原子、又は１，２，３，４，５，又は６炭素原子を有するもの、などのアルキルスルフィニル基；１つ以上のスルフォニル・リンケージと１乃至約１２炭素原子、又は１，２，３，４，５，又は６炭素原子を有するもの、などのアルキルスルフォニル基；１つ以上のＮ原子と１乃至約１２炭素原子、又は１，２，３，４，５，又は６炭素原子を有するもの、などのアミノアルキル基；６以上の炭素原子を有する炭素環アリール；１乃至３分離又は縮合リングと６乃至約１８炭素リング原子を有するアラルキル基、ベンジルが好ましい基；１乃至３分離又は縮合リングと６乃至約１８炭素リング原子を有するアラルコキシ、Ｏ−ベンジルが好ましい基；又は１乃至３分離又は縮合リング、リングあたり３乃至約８メンバー、及び１つ以上のＮ、Ｏ、又はＳ原子を有するヘテロ芳香族又はヘテロ脂環基、例えば、クマリニル、キノリニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジル、フリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルフォリノ、及びピロリジニル、などがあげられる。
上述のアルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルフォニル、及びアミノアルキル置換基は、ヘテロ原子が直接リング・システムに結合している基、例えば、炭素環アリール基又はヘテロ芳香族グループ又はピロリジン基などのヘテロ脂環基、など、並びにグループのヘテロ原子が、例えば、１乃至約４炭素原子のアルキレン基によってリング・システムから隔てられている基、を含むということを理解しておくべきである。
本発明の特に好ましい実施の形態は、化学式VIによるピロリジン誘導体であり、ここで、Ｇはハロゲン、Ｃｌ又はＦを含む、好ましくはＣｌ、である；Ｖは、任意的に置換された二価アリール及び任意的に置換された二価ヘテロアリールから選択され、好ましくはアリール、さらに好ましくはフェニル、である；Ｌは、Ｃ（Ｏ）ＯＨである；Ｑは（ＣＲ2Ｒ3）qであり、ここでＲ2とＲ3は独立に、Ｈ及び任意的に置換されたＣ1−Ｃ6アルキルから選択される、好ましくはＨである；ｑは、１と２から選択される整数である；Ｕは、−ＣＲ6Ｒ7−Ｗである、ここでＲ6とＲ7は、独立に、Ｈ及び任意的に置換されたＣ1−Ｃ6アルキルから選択される、好ましくはＨである；又はＲ6とＲ7は、それらが結合した炭素と共に、任意的に置換されたＣ3−Ｃ6シクロアルキル、好ましくは任意的に置換されたＣ3又はＣ4シクロアルキル、さらに好ましくはシクロブチル、を形成することができる；Ｗは、水素、任意的に置換されたＣ1−Ｃ6アルキル、任意的に置換されたＣ3−Ｃ6シクロアルキルＣ1−Ｃ6アルキル、から選択される、好ましくは任意的に置換されたＣ1−Ｃ6アルキル、さらに好ましくはブチル、である。
本発明の別の特に好ましい実施の形態は、化学式VIIによるピロリジン誘導体であり、ここで、Ｇはハロゲン、Ｃｌ又はＦを含む、好ましくはＣｌ、である；ＢはＣＨ2であるか、又は存在しない；Ｖは、任意的に置換された二価アリール及び任意的に置換された二価ヘテロアリールから選択される、さらに好ましくはフェニル又はフラニル、である；Ｌは、Ｃ（Ｏ）ＯＨである；Ｑは（ＣＲ2Ｒ3）qである、ここでＲ2とＲ3は独立に、Ｈ及び任意的に置換されたＣ1−Ｃ6アルキルから選択される、好ましくはＨである；ｑは、１と２から選択される整数である；Ｕは、−ＣＲ6Ｒ7−Ｗである、ここでＲ6とＲ7は、独立に、Ｈ及び任意的に置換されたＣ1−Ｃ6アルキルから選択される、好ましくはＨである；又はＲ6とＲ7は、それらが結合した炭素と共に、任意的に置換されたＣ3−Ｃ6シクロアルキル、好ましくは任意的に置換されたＣ3又はＣ4シクロアルキル、さらに好ましくはシクロブチル、を形成することができる；Ｗは、水素、任意的に置換されたＣ1−Ｃ6アルキル、任意的に置換されたＣ3−Ｃ6シクロアルキルＣ1−Ｃ6アルキル、から選択される、好ましくは任意的に置換されたＣ1−Ｃ6アルキル、さらに好ましくはブチル、である。
本発明の別の特に好ましい実施の形態は、化学式VIIIによるピロリジン誘導体であり、ここで、Ｇはハロゲン、Ｃｌ又はＦを含む、好ましくはＣｌ、である；Ｖは（ＣＲ2Ｒ3）mである、好ましくは（ＣＨ2）mである；ｍは、１，２，及び３から選択される整数、好ましくは３，である；Ｌは、Ｃ（Ｏ）ＯＨである；Ｑは（ＣＲ2Ｒ3）qである、ここでＲ2とＲ3は独立に、Ｈ及び任意的に置換されたＣ1−Ｃ6アルキルから選択される、好ましくはＨである；ｑは、１と２から選択される整数、好ましくは１，である；Ｕは、−ＣＲ6Ｒ7−Ｗである、ここでＲ6とＲ7は、独立に、Ｈ及び任意的に置換されたＣ1−Ｃ6アルキルから選択される、好ましくはＨである；又はＲ6とＲ7は、それらが結合した炭素と共に、任意的に置換されたＣ3−Ｃ6シクロアルキル、好ましくは任意的に置換されたＣ3又はＣ4シクロアルキル、さらに好ましくはシクロブチル、を形成することができる；Ｗは、水素、任意的に置換されたＣ1−Ｃ6アルキル、任意的に置換されたＣ3−Ｃ6シクロアルキルＣ1−Ｃ6アルキル、から選択される、好ましくはメチル・シクロプロピル、エチル、プロピル，及びブチル、である。
本発明の別の特に好ましい実施の形態は、化学式IXによるピロリジン誘導体であり、ここで、Ｇは、ハロゲン、Ｃｌ又はＦを含む、好ましくはＣｌ、である；Ｖは、（ＣＲ2Ｒ3）m、好ましくは（ＣＨ2）mである；ｍは、１，２，及び３から選択される整数、好ましくは３，である；Ｌは、Ｃ（Ｏ）ＯＨである；Ｑは、（ＣＲ2Ｒ3）qである、ここでＲ2とＲ3は独立に、Ｈ及び任意的に置換されたＣ1−Ｃ6アルキルから選択される、好ましくはＨである；ｑは、１と２から選択される整数、好ましくは１、である；Ｕは、−ＣＲ6Ｒ7−Ｗである、ここでＲ6とＲ7は、独立に、Ｈ及び任意的に置換されたＣ1−Ｃ6アルキルから選択される、好ましくはＨである；又はＲ6とＲ7は、それらが結合した炭素と共に、任意的に置換されたＣ3−Ｃ6シクロアルキル、好ましくはＣ3又はＣ4シクロアルキル、さらに好ましくはシクロプロピル、を形成することができる；Ｗは、水素、任意的に置換されたアリール及び任意的に置換されたヘテロアリール、から選択される、好ましくはアリール、さらに好ましくは任意的に置換されたフェニル、例えば、３−メチル・フェニル及び置換されないフェニルなど、である。
本発明の別の特に好ましい実施の形態は、化学式X’によるピロリジン誘導体であり、ここで、Ｇは、オキソである；Ａは、ＣＨ2である；Ｖは、（ＣＲ2Ｒ3）m、任意的に置換された二価アリール、及び任意的に置換された二価ヘテロアリール、から選択される、好ましくは（ＣＲ2Ｒ3）mである；ｍは、１，２，３，４，５，及び６から選択される整数、好ましくは３，である；Ｌは、Ｃ（Ｏ）ＯＨである；Ｑは、（ＣＲ2Ｒ3）qである、ここでＲ2とＲ3は独立に、Ｈ及び任意的に置換されたＣ1−Ｃ6アルキルから選択される、好ましくはＨである；ｑは、１と２から選択される整数、好ましくは１，である；Ｕは、−ＣＲ6Ｒ7−Ｗである、ここでＲ6とＲ7は、それらが結合した炭素と共に、任意的に置換されたＣ3−Ｃ6シクロアルキル、好ましくは任意的に置換されたＣ3又はＣ4シクロアルキル、さらに好ましくはシクロプロピル、を形成する；Ｗは、水素、任意的に置換されたＣ1−Ｃ6アルキル、任意的に置換されたＣ3−Ｃ6シクロアルキルＣ1−Ｃ6アルキル、から選択される、好ましくはメチル・シクロプロピルである。
本発明の別の特に好ましい実施の形態は、化学式XIによるピロリジン誘導体であり、ここで、Ｇは、オキソである；Ｖは、（ＣＲ2Ｒ3）mである、好ましくは（ＣＨ2）mである；ｍは、１，２，及び３から選択される整数、好ましくは３，である；Ｌは、Ｃ（Ｏ）ＯＨである；Ｑは、（ＣＲ2Ｒ3）qである、ここでＲ2とＲ3は独立に、Ｈ及び任意的に置換されたＣ1−Ｃ6アルキルから選択される、好ましくはＨである；ｑは、１と２から選択される整数、好ましくは１、である；Ｕは、−ＣＲ6Ｒ7−Ｗである、ここでＲ6とＲ7は、独立に、Ｈ及び任意的に置換されたＣ1−Ｃ6アルキルから選択される、好ましくはＨである；又はＲ6とＲ7は、それらが結合した炭素と共に、任意的に置換されたＣ3−Ｃ6シクロアルキル、好ましくはＣ3又はＣ4シクロアルキル、さらに好ましくはシクロプロピル、を形成することができる；Ｗは、水素、任意的に置換されたＣ1−Ｃ6アルキル、任意的に置換されたＣ3−Ｃ6シクロアルキルＣ1−Ｃ6アルキル、から選択される、好ましくはＣ3−Ｃ6シクロアルキルＣ1−Ｃ6アルキル、さらに好ましくはメチル・シクロプロピル、である。
本発明の別の特に好ましい実施の形態は、化学式XIIによるピロリジン誘導体であり、ここで、Ｇは、オキソである；Ｖは、（ＣＲ2Ｒ3）m、好ましくは（ＣＨ2）mである；ｍは、１，２，及び３から選択される整数、好ましくは３，である；Ｌは、Ｃ（Ｏ）ＯＨである；Ｑは、（ＣＲ2Ｒ3）qである、ここでＲ2とＲ3は独立に、Ｈ及び任意的に置換されたＣ1−Ｃ6アルキルから選択される、好ましくはＨである；ｑは、１と２から選択される整数、好ましくは１、である；Ｕは、−ＣＲ6Ｒ7−Ｗである、ここでＲ6とＲ7は、独立に、Ｈ及び任意的に置換されたＣ1−Ｃ6アルキルから選択される、好ましくはＨである；又は、Ｒ6とＲ7は、それらが結合した炭素と共に、任意的に置換されたＣ3−Ｃ6シクロアルキル、好ましくは任意的に置換されたＣ3又はＣ4シクロアルキル、さらに好ましくはシクロプロピル、を形成することができる；Ｗは、任意的に置換されたアリール、及び任意的に置換されたヘテロアリールから選択される、好ましくはアリール、さらに好ましくは任意的に置換されたフェニル、例えば、３−メチル・フェニル及び置換されないフェニル、である；
具体的な好ましい本発明の置換されたピロリジン化合物としては、以下に図示される化合物、及びこれらの化合物の医薬的に受容される塩があげられる。
Figure 2005517665
Figure 2005517665
Figure 2005517665
上で述べたように、本発明の好ましい化合物は標準的なプロスタグランジンＥＰ２及び／又はＥＰ４レセプター結合分析で優れた活性を示す。本明細書で言う「標準的プロスタグランジンＥＰ２レセプター結合分析」とは、以下の実施例２２で定義されるような手順を指すものとする。本明細書で言う「標準的プロスタグランジンＥＰ２レセプター結合分析」とは、以下の実施例２４で定義されるような手順を指すものとする。
一般に、本発明の好ましい化合物は、以下の実施例２２と２４に例示されるように定義された標準プロスタグランジン分析で、Ｋｉ（μＭ）が約１００以下、さらに好ましくは約５０以下、さらに好ましくはＫｉ（μＭ）が約１０又は２０以下、もっと好ましくはＫｉ（μＭ）が約５以下である。
略語
以下では次の略語が添付されされ実施例で用いられる。
ｍｉｎ（分）、ｈｒ（時間）、ｇ（グラム）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｍｌ（ミリリットル）、μｌ（マイクロリットル）、ＡＣＮ（アセトニトリル）、ＤＣＭ（ジクロロメタン）、ＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノ−ピリジン）、ＤＭＳＯ（ジメチル・スルフォキシド）、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）、ＬＤＡ（リチウム・ジイソプロピルアミド）、ＲＴ（室温）、ＴＢＡＦ（テトラブチルアンモニウム・フルオライド）、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ＴＬＣ（薄膜クロマトグラフィー）。
本発明の化合物の合成：
本発明のピロリジン化合物は、容易に入手できる出発物質から次のような一般的な方法と手順によって容易に調製できる。
適当な合成手順は、図示された以下のスキーム１，２，３及び４に例示されている。以下のスキームに示されている化合物は単なる例であり、他のいろいろな化合物も同様の仕方で用いることができるということは理解されるであろう。例えば、４及び５リング位置に非水素置換基を有するピロリジン化合物は、そのように置換された出発物質を用いて得られる。また、典型的な又は好ましい実験条件（すなわち、反応温度。時間、反応物質のモル数、溶媒、など）が示されている場合、そうでないことが明記されていない限り、他の実験条件も用いることができることは理解されるであろう。最適な反応条件は、具体的な反応物質や用いる溶媒によって異なる。この条件は、当業者であれば日常的な手順で決定できる。
一般的な手順
まず、スキーム１に関して説明すると、ピロリジン中間物質ｉ（これは、Macdonald et al. : J. Med. Chem. 1998 41(21), 3919-3922, の手順に従って調製された）の水素添加の後、ジ−tert−ブチル−ジカルボネートとの反応によってピロリジン・リングの窒素にＢｏｃグループがくっついた所望のピロリジン誘導体iiが得られる。メチル・エステル・グループを、例えば、Red-Alを用いてベンゼンやその他の芳香族溶媒などの適当な溶媒中で、好ましくは高温で、還元してアルコール中間物質iii が、普通は高い収率で得られる。アルコールをSwern法などによって酸化して対応するアルデヒドが得られ、それをさらに、例えば、スキーム１に示されているようなWittig反応によって（４−カルボキシブチル）トリフェニルホスフォニウム臭化物とKotBuやその他の塩基を用いて官能化することができる。酸中間物質は、トリメチルシリルジアゾメタンによる処理などによってエステル化してエステル中間物質ivが得られる。
シリル保護基を、フッ素イオンによって、例えば、ＴＨＦなどの適当な溶媒中でＴＢＡＦを用いて適当に除去してアルコールｖを得て、それをSwern法などによってさらに酸化することができる。ケトン中間物質は次に、例えば、ＭｅＯＨ中でトリメチル・オルソフォルメートとＨ2ＳＯ4を用いて、ケタールとして適当に保護される。これらの反応条件はまた、Ｎ−脱保護を実現し、中間物質viが良い収率で得られた。化合物は、Ｄ−酒石酸とｉ−ＰｒＯＨなど適当な光学活性の反応物質を用いる分別晶出を含む適当な手段によって分けることができる。キラル・クロマトグラフィーも用いることができるだろう。
１６−ヒドロキシ・ピロリジン誘導体の調製のためには、キラル・アミン中間物質vii を所望の２，３不飽和ケトンとMichael反応させて中間産物viiiが、普通きわめて高収率で得られる。ケトンの還元（例えば、Luche還元）と、それに続く、好ましくは酸性条件下での加水分解によってピロリジン誘導体ixが得られる。
位置１７にヒドロキシ基をもつピロリジン化合物の調製は、ＭｅＯＨ中で適当なアルデヒド及びＮａＣＮＢＨ３とピロリジン中間物質vii の還元的アミン化反応によって実行できる。中間物質ｘをジオキサン中で４ＭのＨＣｌで処理することによって、ケタールとＯ−シリル基の両方の脱保護が得られる。エステルｘｉの鹸化によって所望の酸ｘiiが良い収率で得られた。下の実施例５は、この一般的なアプローチを具体的に例示している。
飽和した誘導体ｘivを調製するためには、一般化学式ｘｉのエステル中間物質がＭｅＯＨ中でＰｄ／Ｃを用いて１ａｔｍで水素添加された。ＮａＯＨを用いるエステルｘiii の鹸化によって対応する酸ｘivが良い収率で得られた。下の実施例１９は、この一般的なアプローチを具体的に例示している。
Figure 2005517665
次に下のスキーム２について説明すると、アルコールｉ（上のスキーム１で述べたように好適に得られる、中間物質ｖ）を、例えば、ピリジン又はその他の塩基の存在下での塩化トシルとの反応によって、エステルを形成することなどにより活性化してトシレート中間物質iiを得る。ピロリジン・リングの３−位置は、トルエンその他の適当な溶媒中でのテトラブチルアンモニウム・クロライドによる処理などの求核的置換によって、さらに所望するように官能化することができ、図示した３−クロロ・ピロリジン化合物が得られる。ジオキサン中でＨＣｌを用いた酸脱保護によってピロリジン中間物質iii が得られる。さらに１６−ヒドロキシ又は１７−ヒドロキシ・ピロリジン化合物の調製は、ピロリジン誘導体iii を用いて、上でスキーム１に関して述べたように（それぞれ、ステップＧ、ＨとＩ、Ｌ、Ｍ）実行できる。下の実施例１は、スキーム２のこの一般的アプローチを具体的に例示している。
位置１４（プロスタグランジンの番号づけ）に二重結合を有する化合物の調製は、所望のアリル・ブロマイド誘導体によるピロリジン中間物質iii のＮ−アルキル化によって達成できる。標準の酸性条件によるアルコールの脱保護に続く鹸化反応（それぞれ、ステップＥとＦ）によって所望の産物ｘiiが得られる。下の実施例３は、スキーム２のこの一般的アプローチを具体的に例示している。
Figure 2005517665
次に、下のスキーム３について説明すると、ピロリジン中間物質ii（これは、J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1993, 1313-1317,に記載されている手順に従ってGlyOEtから調製された）の、例えば、L-selectrideによる還元で、図示されているcisアルコール誘導体iii が得られる。同じ還元はベーカーズ・イーストによって行うこともでき、所望のキラルcisアルコールiii が得られる。ピロリジン・リングの３−位置を置換していろいろな基を付与することができる、例えば、酸化させてオキソ（>Ｃ=Ｏ）リング原子を付与する、又はリング炭素を求核置き換え（nucleophilic displacement）によって置換することができる。スキーム３に示されているように、アルコールiii をトシル化した後、テトラブチルアンモニウム・クロライドとの反応によって３−クロロ・ピロリジン誘導体ivが得られる。ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（９／１）中のＮａＢＨ4によるエステル・グループの還元で、アルコール中間物質ｖが得られた。
Figure 2005517665
対応するフェニル・エーテル誘導体（viii）の調製は、アルコールｖと適当なフェノール誘導体の間のMitsunobu反応によって達成される。次に、エーテル又はチオエーテル誘導体viを、スキーム１に関して一般的に述べたように、対応する１６−ヒドロキシ又は１７−ヒドロキシ・ピロリジン化合物に変換することができる。
一般化学式ｘiiのフェニル誘導体の合成は、例えばアルコールｖのSwern酸化によって得られたアルデヒド中間物質と所望のホスフォラン誘導体とのWittig反応によって達成される。触媒による水素化に続く酸の脱保護でピロリジン中間物質ｘが得られる。対応する１６−ヒドロキシ及び１７−ヒドロキシ・ピロリジン化合物の合成は、スキーム１に関して上でのべたようにして実行できる。
一般化学式ｘivのフリル・エーテル誘導体の調製は、強い塩基、例えばＤＭＦ中のＮａＦ、を用いてアルコールｖを臭化物によってアルキル化することで達成される。中間物質ｘiii は、次に上述の手順によって所望のピロリジン誘導体に変換することができる。
下の実施例６−８はスキーム３のこの一般的アプローチを具体的に例示している。
次に、上記化学式IXとＸIIの化合物への好ましいルートを示しているスキーム４について説明すると、ピロリジン中間物質（これは、Macdonald et al. : J. Med. Chem. 1998 41(21), 3919-3922, の手順に従って調製された）の脱保護反応に続くジ−tert−ブチル・ジカルボネートとの反応によって、ピロリジン・リングの窒素にＢｏｃグループがくっついた所望のピロリジン誘導体が得られる（ii）。
芳香族溶媒、例えばベンゼン、などの適当な溶媒中で、還流温度その他の高い温度でRed-Alを用いたメチル・エステル基の還元によって、ほぼ定量的な収率でアルコール中間物質iii が得られる。アルコール部分の、例えばSwern法による酸化によって、対応するアルデヒドが得られ、それを（４−カルボキシブチル）トリフェニルホスフォニウム・ブロマイド及び適当な塩基、例えばKotBu、とのWittig反応に用いることができる。遊離酸中間物質はその場で、例えば、トリメチルシリルジアゾメタンを用いたメチル・エステルとして、適当に保護されて中間物質ivになる。ＴＨＦ中のＴＢＡＦなどのフッ化物によってシリル基を除去するとアルコールｖが得られ、それを、例えばSwern法によって酸化した後、ケトン中間物質を、例えば、ＭｅＯＨ中でトリメチル・オルソホスフェートとＨ2ＳＯ4を用いてケタールとして保護する。この反応条件の下で、Ｎ−脱保護によって中間物質viが得られる。ラセミ混合物は、例えば、ｉ−ＰｒＯＨ中でＤ−酒石酸を用いた分別晶出によって分離することができる。中間物質vii に対して、適当な求電子試薬、例えば図示された２，３−不飽和ケトン、によるMichael付加を行って、ケトン中間物質viiiがほぼ定量的な収率で得られる。ケトンのLuche還元に続いて酸加水分解を行って所望のピロリジン誘導体ixが良い収率で得られる。
Figure 2005517665
 図示された３−クロロ・ピロリジン誘導体の調製は、アルコール中間物質ｖからスタートして遂行できる。アルコール官能基のクロロによる置換は中間物質ｘの活性化、例えば、トシレート中間物質ｘの調製、によって２ステップの手順で達成できる。トシル基の置き換え（displacement）は、５０−６０℃のトルエン中でテトラブチルアンモニウム・クロライドを用いて遂行できる。ジオキサン中のＨＣｌによって窒素原子を脱保護すると所望の中間物質ｘｉが定量的な収率で得られる。所望の不飽和ケトンによるMichael反応によってｘiiが良い収率で得られる。Luche還元と、それに続くメチル・エステル中間物質の鹸化によってによって所望のピロリジン誘導体ｘiii が得られる。下の実施例１２から１４までは、この一般的アプローチを具体的に例示している。
本発明の化合物のその他の好ましい合成方法は、以下の実施例で詳述される。
上で述べたように、本発明のある好ましい様態は、化学式ＩからＸＶまでのいずれかの化合物など、本発明の置換されたピロリジン化合物と、１つ以上のＰＤＥ阻害剤化合物との調整された投与を含む。
上述のＰＤＥ阻害剤化合物の他に、本発明の方法及び組成物で用いられる好適なＰＤＥ阻害剤化合物が、一般に本発明で用いるのに好ましい以下の化学式ＸVIからＸＸIII までを含めて以下で開示される。しかし、本発明はどのような特定のＰＤＥ阻害剤化合物によっても限定されず、現在知られている又は今後発見又は開発されるどんなＰＤＥ阻害剤化合物にも適用できるということは理解されるであろう。以下で述べるように、本明細書において具体的に同定されるＰＤＥ阻害剤化合物の他に、好適なＰＤＥ阻害剤化合物は簡単なテストによっても同定できる。
一般に、ＰＤＥ−５阻害剤化合物が本発明の方法及び組成物で使用するのに好ましい。
具体的に言うと、本発明のある実施の形態では、投与される化合物の少なくとも１つは、U.S. Pat. No. 6,100,270に記載されているような二環式複素環式ＰＤＥ阻害剤であり、好ましくは、以下の化学式Ｉ−Ｖに示される次のピラゾロ[４，３−ｄ]プリミジン−７−オンs、プリヤゾロ[３，４−ｄ]ピリミジン−４−オンs、キナゾリン−４−オンs、プリン−６−オンs、又はピリド[３，２−ｄ]ピリミジン−４−オンs、及び医薬的に受容されるそれらの塩、の少なくとも１つである。
適当なＰＤＥ阻害剤化合物は、次の化学式XVIの化合物、及び医薬的に受容されるその塩、を含む：
Figure 2005517665
 ここで、化学式XVIで、Ｒ1はメチル又はエチルである；Ｒ2はエチル又はｎ−プロピルである；そしてＲ3とＲ4は、各々独立に、Ｈ、又はオプションとしてＣ5−Ｃ7シクロアルキル又はモルフォリノによって置換されるＣ1−Ｃ6アルキルである。
適当なＰＤＥ阻害剤化合物は、次の化学式XVIIの化合物、及び医薬的に受容されるその塩、を含む：
Figure 2005517665
 ここで、化学式IXで、はＣ1−Ｃ6アルキルである；Ｒ2はＨ；メチル又はエチルである；
Ｒ3はＣ2−Ｃ4アルキルである；
Ｒ4は、Ｈ；オプションとしてＮＲ5Ｒ6，ＣＮ、ＣＯＮＲ5Ｒ6又はＣＯ2Ｒ7で置換されるＣ1−Ｃ4アルキル；オプションとしてＣＮ、ＣＯＮＲ5Ｒ6又はＣＯ2Ｒ7で置換されるＣ2−Ｃ4アルケニル；オプションとしてＮＲ5Ｒ6；ＳＯ2Ｒ5Ｒ6；ＣＯＮＲ5Ｒ6；ＣＯ2Ｒ7又はハロ；で置換されるＣ2−Ｃ4アルキニル；である；
Ｒ5とＲ6は、各々独立に、Ｈ又はＣ1−Ｃ4アルキルである；又はそれらが結合した窒素原子と共に、ピロリジノ、ピペリジノ、モルフォリノ、４−（ＮＲ8）−１−ピペラジニル又は１−イミダゾリル基を形成する、ここで前記の基はオプションとして１つ又は２つのＣ1−Ｃ4アルキルで置換される；
Ｒ7は、ＨまたはＣ1−Ｃ4アルキルである；
そして、Ｒ8は、Ｈ；Ｃ1−Ｃ3アルキル又は（ヒドロキシ）Ｃ2−Ｃ3アルキルである。
別の適当なＰＤＥ阻害剤化合物は次の化学式（XVIII）の化合物、及び医薬的に受容されるその塩、を含む：
Figure 2005517665
 ここで、化学式XVIIIで、Ｒ1は、Ｈ；Ｃ1−Ｃ4アルキル；Ｃ1−Ｃ4アルコキシ又はＣＯＮＲ5Ｒ6である；
Ｒ2はＨ又はＣ1−Ｃ4アルキルである；
Ｒ3はＣ2−Ｃ4アルキルである；
Ｒ4は、Ｈ；オプションとしてＮＲ7Ｒ8で置換されるＣ2−Ｃ4アルキル；オプションとしてＮＲ7Ｒ8で置換される（ヒドロキシ）Ｃ2−Ｃ4アルキル；ＣＨ＝ＣＨＣＯ2Ｒ9；ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＲ7Ｒ8；ＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｒ9；ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＮＲ7Ｒ8；ＳＯ2ＮＲ7Ｒ8；ＳＯ2ＮＨ（ＣＨ2）nＮＲ7Ｒ8又はイミダゾリルである；
Ｒ5とＲ6は、各々独立に、Ｈ又はＣ1−Ｃ4アルキルである；
Ｒ7とＲ8は、各々独立に、Ｈ又はＣ1−Ｃ4アルキルである；又はそれらが結合した窒素原子と共に、ピロリジノ、ピペリジノ、モルフォリノ、４−（ＮＲ10）−１−ピペラジニル基を形成する、ここで前記の基はオプションとしてＣＯＮＲ5Ｒ6で置換される；
Ｒ9は、ＨまたはＣ1−Ｃ4アルキルである；
Ｒ10は、Ｈ；Ｃ1−Ｃ3アルキル又は（ヒドロキシ）Ｃ2−Ｃ3アルキルである；
そして、ｎは２，３，又は４である；
ただし、好ましくは、Ｒ1がＨ、、又はＣ1−Ｃ4アルコキシであるとき、Ｒ4はＨでない。
適当なＰＤＥ阻害剤化合物は次の化学式XIXの化合物、及び医薬的に受容されるその塩を含む：
Figure 2005517665
 ここで、化学式XIXで、Ｒ1はＣ1−Ｃ4アルキルである；Ｒ2はＣ2−Ｃ4アルキルである；
Ｒ3は、Ｈ又はＳＯ2ＮＲ4Ｒ5である；
Ｒ4とＲ5は、それらが結合した窒素原子と共に、ピロリジノ、ピペリジノ、モルフォリノ、又は４−（ＮＲ6）−１−ピペラジニル基を形成する；
そして、Ｒ6は、ＨまたはＣ1−Ｃ3アルキルである。
別の適当なＰＤＥ阻害剤化合物は次の化学式（XX）の化合物、及び医薬的に受容されるその塩、を含む：
Figure 2005517665
 ここで、化学式XXで、Ｒ1はＨ；Ｃ1−Ｃ4アルキル；ＣＮ又はＣＯＮＲ4Ｒ5である；Ｒ2は、Ｃ2−Ｃ4アルキルである；
Ｒ3は、ＳＯ2ＮＲ6Ｒ7；ＮＯ2；ＮＨ2；ＮＨＣＯＲ8；ＮＨＳＯ2Ｒ8又はＮ（ＳＯ2Ｒ8）2である；
Ｒ4とＲ5は、各々独立に、Ｈ及びＣ1−Ｃ4アルキルから選択される；
Ｒ6とＲ7は、各々独立に、Ｈ及び任意的に置換されたＣＯ2Ｒ9，ＯＨ、ピリジル、５−イソオキサゾリン−３−オンイル、モルフォリノ又は１−イミダゾリジン−２−オンイル、で置換されるＣ1−Ｃ4アルキルから選択される；又は、それらが結合した窒素原子と共に、ピロリジノ、ピペリジノ、モルフォリノ、１−ピラゾリル、又は４−（ＮＲ10）−１−ピペラジニル基を形成する、ここで前記の基はオプションとして、Ｃ1−Ｃ4アルキル、ＣＯ2Ｒ9，ＮＨ2及びＯＨから選択される１つ又は２つの置換基で置換されてもよい；
Ｒ8は、Ｃ1−Ｃ4アルキル又はピリジルである；
Ｒ9は、Ｈ又はＣ1−Ｃ4アルキルである；
そして、Ｒ10は、Ｈ；Ｃ1−Ｃ4アルキル又は（ヒドロキシ）Ｃ2−Ｃ3アルキルである。
上の化学式XVIの好ましい化合物のグループは：
Ｒ3が、Ｈ、メチル又はエチルであり；
Ｒ4が、オプションとしてシクロヘキシル又はモルフォリノで置換されるＣ1−Ｃ6アルキルである；
化合物、及び医薬的に受容されるその塩、を含む。
上の化学式XVIIの好ましい化合物は：Ｒ1がｎ−プロピルであり；Ｒ2がＨであり；Ｒ3がエチル又はｎ−プロピルであり；Ｒ4がＨ；ＣＯＮＲ5Ｒ6又はＣＯ2Ｒ7で置換されたエチル；あり；ＣＯＮＲ5Ｒ6又はＣＯ2Ｒ7で置換されたビニル；ＮＲ5Ｒ6で置換されたアセチル；ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6；ＣＯＮＲ5Ｒ6；ＣＯ2Ｒ7又はブロモであり；Ｒ5とＲ6は、それらが結合した窒素原子と共に、モルフォリノ、４−（ＮＲ8）−１−ピペラジニル、又は２−ヒドロキシエチル基を形成する；
化合物、及び医薬的に受容されるその塩、を含む。
上の化学式XVIIIの好ましい化合物は：Ｒ1がＨ；メチル；メトキシ又はＣＯＮＲ5Ｒ6であり；Ｒ2がＨ又はメチルであり；Ｒ3がエチル又はｎ−プロピルであり；Ｒ4がＨ；オプションとしてＮＲ7Ｒ8で置換されるアセチル；ＮＲ7Ｒ8で置換されるヒドロキシエチル；ＣＨ＝ＣＨＣＯ2Ｒ9；ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＲ7Ｒ8；ＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｒ9；ＳＯ2ＮＲ7Ｒ8；ＳＯ2ＮＨ（ＣＨ2）3ＮＲ7Ｒ8又は１−イミダゾリルであり；Ｒ5とＲ6は、各々独立に、Ｈ又はエチルであり；Ｒ7とＲ8は、それらが結合した窒素原子と共に、ピペリジノ、カルバモイルピペリジノ、モルフォリノ、又は４−（ＮＲ10）−１−ピペラジニル基を形成し；Ｒ9はＨ又はｔ−ブチルであり；Ｒ10は、Ｈ；メチル又は２−ヒドロキシエチルである；
化合物、及び医薬的に受容されるその塩、を含む。
上の化学式XIXの好ましい化合物は：Ｒ1とＲ2が、各々独立に、エチル又はｎ−プロピルであり；Ｈ；メチル；メトキシ又はＣＯＮＲ5Ｒ6であり；Ｈ又はメチルであり；Ｒ3がＲ4とＲ5が、それらが結合した窒素原子と共に、４−（ＮＲ6）−１−ピペラジニル基を形成し；Ｒ3とＲ6は、化学式XIに関して前に定義されたようなものである；
化合物、及び医薬的に受容されるその塩、を含む。
上の化学式XXの好ましい化合物は：Ｒ1がＨ；ｎ−プロピル；ＣＮ；又はＣＯＮＨ2であり；Ｒ2がエチルであり；Ｒ3がＳＯ2ＮＲ6Ｒ7；ＮＯ2；ＮＨ2；ＮＨＣＯＣＨ（ＣＨ3）2；ＮＨＳＯ2ＣＨ（ＣＨ3）2；ＮＨＳＯ2（３−ピリジル）又はＮ[ＳＯ2（３−ピリジル）]2であり；Ｒ6はＨ；メチル又は２−ヒドロキシエチルであり；Ｒ7は、オプションとして２−ピリジル又は５−イソオキサゾリン−２−オンイルで置換されたメチル；又はＯＨ、ＣＯ2，ＣＨ2，ＣＨ3，モルフォリノ又は１−イミダゾリジン−２−オンイルで２−置換されたエチルであり；又はＲ6とＲ7が、それらが結合した窒素原子と共に、（４−ＣＯ2Ｒ9）ピペリジノ、５−アミノ−３−ヒドロキシ−１−ピラゾリル又は４−（ＮＲ10）−１−ピペラジニル基を形成し；そしてＲ10は、Ｈ；メチル又は２−ヒドロキシエチルである；
化合物を含む。
別の様態では、投与されるＰＤＥ阻害剤化合物の少なくとも１つは、U.S. Pat. No. 6,143,746に記載されているような、そして次の化学式XXI-XXIIIに示されるようなテトラサイクリックｃＧＭＰ特異的ＰＤＥ阻害剤、及び医薬的に受容されるその塩、である。
具体的に言うと、適当な化合物は次の化学式XXIの化合物、及び医薬的に受容されるその塩及び溶媒和物（例えば、水和物）を含む：
Figure 2005517665
 ここで、化学式XXIで、Ｒ0は、水素、ハロゲン、又はＣ1-6アルキルを表し；
Ｒ1は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ3-８シクロアルキル、Ｃ3-８シクロアルキルＣ1-3アルキル、アリールＣ1-3アルキル、又はヘテロアリールＣ1-3アルキルを表し；
Ｒ2は、任意的に置換されたベンゼン、チオフェン、フラン、及びピリジンから選択される単環式芳香族リング、又は任意的に置換された次の二環式リング：
Figure 2005517665
 であって、ベンゼン環炭素原子の１つによって分子の他の部分に結合し、縮合環Ａが５−又は６−員環であり、それは飽和していても、部分的に又は完全に不飽和であってもよく、炭素原子とオプションとして酸素、イオウ、及び窒素から選択される１つ又は２つのヘテロ原子を含むもの、を表し；
Ｒ3は、Ｃ1-3アルキルの水素を表し、又はＲ1とＲ3が一緒になって３−又は４−員のアルキル又はアルケニル鎖を表す。
適当な化合物は又、次の化学式XXIIの化合物、及び医薬的に受容されるその塩及び溶媒和物（例えば、水和物）を含む：
Figure 2005517665
 ここで、化学式XXIIで、Ｒ0は、水素、ハロゲン、又はＣ1-6アルキルを表し；
Ｒ1は、水素、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ3-８シクロアルキルＣ1-3アルキル、アリールＣ1-3アルキル、又はヘテロアリールＣ1-3アルキル、を表し；
Ｒ2は、任意的に置換されたベンゼン、チオフェン、フラン、及びピリジンから選択される単環式芳香族リング、又は又は任意的に置換された次の二環式リング：
Figure 2005517665
 であって、ベンゼン環炭素原子の１つによって分子の他の部分に結合し、縮合環Ａが５−又は６−員環であり、それは飽和していても、部分的に又は完全に不飽和であってもよく、炭素原子とオプションとして酸素、イオウ、及び窒素から選択される１つ又は２つのヘテロ原子を含むもの、を表す。
本発明の方法で用いるのに好ましい化学式XXIの化合物の、もう１つのサブグループは、次の化学式XXIIIの化合物、及び医薬的に受容されるその塩及び溶媒和物（例えば、水和物）、である：
Figure 2005517665
 ここで、化学式XXIIIで、
Ｒ0は、水素、ハロゲン、又はＣ1-6アルキルを表し；
Ｒ1は、水素、又はＣ1-6アルキルを表し；
Ｒ2は、次の二環式リング
Figure 2005517665
 であって、ハロゲンとＣ1-3アルキルから選択される１つ以上の基によって任意的に置換されたものを表し；
Ｒ3は、ハロゲン又はＣ1-3アルキルを表す。
上の化学式XXIIにおいて、Ｒ1に関して、アリールＣ1-3アルキル基の部分としての「アリール」という用語は、フェニル、又はハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、及びメチレンジオキシから選択される１つ以上の（例えば、１，２，又は３）置換基によって置換されたフェニルを意味する。ヘテロアリールＣ1-3アルキル基の部分としての「ヘテロアリール」という用語は、チエニル、フリル、又はピリジル、各々ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシから選択される１つ以上の（例えば、１，２，又は３）置換基によって任意的に置換されたもの、を意味する。Ｃ3-８シクロアルキルＣ1-3アルキル基のグループ又は部分としての「Ｃ3-８シクロアルキル」という用語は、３乃至８炭素原子を含む単環式リングを意味する。適当なシクロアルキル・リングの例としてはＣ3-６シクロアルキル・リング シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシル、などがあげられる。
上の化学式XXIIにおいて、Ｒ2に関して、オプションとしてのベンゼン・リングの置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ＣＯ2，Ｒb、ハロＣ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルコキシ、シアノ、ニトロ、及びＮＲaＲb、を含む１つ以上の（例えば、１，２，又は３）原子又はグループから選択される、ここでＲaとＲbは各々水素又はＣ1-6アルキルである、又はＲaはＣ2-7アルカノイル又はＣ1-6アルキルスルフォニルを表すこともある。他のリング・システムのオプションとしての置換基は、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、及び上で定義されたようなアリールＣ1-3アルキルを含む１つ以上の（例えば、１，２，又は３）原子又はグループから選択される。二環式リング
Figure 2005517665
 は、例えば、ナフタレン、ベンズオキサゾール、ベンゾジアゾール、ベンズイソオキサゾール、ベンズイミダゾール、キノリン、インドール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、などの脂環基、又は
Figure 2005517665
 を表す、ここでｎは整数１又は２であり、ＸとＹは各々ＣＨ2Ｏ、Ｓ、又はＮＨを表す。
投与されるＰＤＥ阻害剤化合物は、また、U.S. Pat. Nos. 6,043,252 and 6,117,881に記載されているようなカルボリン誘導体、Ｎ−シンナモイル誘導体、又は（β）カルボリンであってもよい。であってもよい。
具体的なＰＤＥ阻害剤化合物は次のようなものを含む：
ｃｉｓ−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−（４−ピリジル−メチル）−６−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−ピラジノ[２’，１’；６，１]−ピリド[３，４−ｂ]インドール−１，４−ジオン；
ｃｉｓ−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−６−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ]フラン−５−イル）−２−メチル−ピラジノ[２’，１’；６，１]ピリド−[３，４−ｂ]インドール−１，４−ジオン；
ｃｉｓ−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−６−（５−ブロモ−２−チエニル）−２−メチルピラジノ[２’，１’；６，１]ピリド[３，４−ｂ]インドール−１，４−ジオン；
ｃｉｓ−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−ブチル−６−（４−メチルフェニル）−ピラジノ[２’，１’；６，１]ピリド[３，４−ｂ]インドール−１，４−ジオン；
（６Ｒ、１２ａＲ）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−イソプロピル−６−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−ピラジノ[２’，１’；６，１]ピリド−[３，４−ｂ]インドール−１，４−ジオン；
（６Ｒ、１２ａＲ）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−シクロペンチル−６−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−ピラジノ[２’，１’；６，１]−ピリド[３，４−ｂ]インドール−１，４−ジオン；
（６Ｒ、１２ａＲ）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−シクロプロピルメチル−６−（４−メトキシフェニル）−ピラジノ[２’，１’；６，１]−ピリド[３，４−ｂ]インドール−１，４−ジオン；
（６Ｒ、１２ａＲ）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−６−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−２−メチル−ピラジノ[２’，１’；６，１]ピリド[３，４−ｂ]インドール−１，４−ジオン；
（６Ｒ、１２ａＲ）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−メチル−６−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−ピラジノ[２’，１’；６，１]ピリド[３，４−ｂ]インドール−１，４−ジオン；
（６Ｒ、１２ａＲ）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−６−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−ピラジノ[２’，１’；６，１]ピリド[３，４−ｂ]インドール−１，４−ジオン；
（５ａＲ、１２Ｒ、１４ａＳ）−１，２，３，５，６，１１，１２，１４ａ−オクタヒドロ−１２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−ピロロ[１”，２”：４’５’]−ピラジノ[２’，１’；６，１]ピリド[３，４−ｂ]インドール−５−１，４−ジオン；
（６Ｒ、１２ａＲ）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−６−（５−ベンゾフラニル）−２−メチル−ピラジノ[２’，１’；６，１]ピリド[３，４−ｂ]インドール−１，４−ジオン；
（６Ｒ、１２ａＲ）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−６−（５−ベンゾフラニル）−ピラジノ[２’，１’；６，１]ピリド[３，４−ｂ]インドール−１，４−ジオン；
（６Ｒ、１２ａＲ）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−６−（５−ベンゾフラニル）−３−メチル−ピラジノ[２’，１’；６，１]ピリド[３，４−ｂ]インドール−１，４−ジオン；
（６Ｒ、１２ａＲ）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−６−（５−ベンゾフラニル）−２，３−ジメチル−ピラジノ[２’，１’；６，１]ピリド[３，４−ｂ]インドール−１，４−ジオン；
（６Ｒ、１２ａＲ）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−６−（５−ベンゾフラニル）−２−イソプロピル−ピラジノ[２’，１’；６，１]ピリド[３，４−ｂ]インドール−１，４−ジオン；
ｃｉｓ−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−（４−ピリジルメチル）−６−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−ピラジノ[２’，１’；６，１]ピリド[３，４−ｂ]インドール−１，４−ジオン；
ｃｉｓ−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−６−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ]フラン−５−イル）−２−メチル−ピラジノ[２’，１’；６，１]ピリド[３，４−ｂ]インドール−１，４−ジオン；
ｃｉｓ−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−６−（５−ブロモ−２−ジエチル）−２−メチル−ピラジノ[２’，１’；６，１]ピリド[３，４−ｂ]インドール−１，４−ジオン；
ｃｉｓ−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−ブチル−６−（４−メチルフェニル）−ピラジノ[２’，１’；６，１]ピリド[３，４−ｂ]インドール−１，４−ジオン；
（６Ｒ、１２ａＲ）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−イソプロピル−６−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−ピラジノ[２’，１’；６，１]ピリド[３，４−ｂ]インドール−１，４−ジオン；
（６Ｒ、１２ａＲ）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−シクロペンチル−６−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−ピラジノ[２’，１’；６，１]ピリド[３，４−ｂ]インドール−１，４−ジオン；
（６Ｒ、１２ａＲ）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−シクロプロピルメチル−６−（４−メトキシフェニル）−ピラジノ[２’，１’；６，１]ピリド[３，４−ｂ]インドール−１，４−ジオン；
（６Ｒ、１２ａＲ）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−６−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−２−メチル−ピラジノ[２’，１’；６，１]ピリド[３，４−ｂ]インドール−１，４−ジオン；
（６Ｒ、１２ａＲ）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−メチル−６−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−ピラジノ[２’，１’；６，１]ピリド[３，４−ｂ]インドール−１，４−ジオン；
（６Ｒ、１２ａＲ）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−６−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−ピラジノ[２’，１’；６，１]ピリド[３，４−ｂ]インドール−１，４−ジオン；
（５ａＲ、１２Ｒ、１４ａＳ）−１，２，３，５，６，１１，１２，１４ａ−オクタヒドロ−１２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−ピロロ[１”，２”：４’５’]ピラジノ[２’，１’；６，１]ピリド[３，４−ｂ]インドール−５−１，４−ジオン；
ｃｉｓ−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−シクロプロピル−６−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−ピラジノ[２’，１’；６，１]ピリド[３，４−ｂ]インドール−１，４−ジオン；
（３Ｓ、６Ｒ、１２ａＲ）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−３−メチル−６−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−ピラジノ[２’，１’；６，１]ピリド[３，４−ｂ]インドール−１，４−ジオン；
（６Ｒ、１２ａＲ）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−メチル−６−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−ピラジノ[２’，１’；６，１]ピリド[３，４−ｂ]インドール−１，４−ジオン；
（３Ｓ、６Ｒ、１２ａＲ）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２，３−ジメチル−６−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−ピラジノ[２’，１’；６，１]ピリド[３，４−ｂ]インドール−１，４−ジオン；
（Ｅ）−１−（１−フェニル−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル）−３−フェニルプロペン−１−オン；
（Ｅ）−１−（１−フェニル−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル）−３−（４−ニトロフェニル）プロペン−１−オン；
（Ｅ）−１−（１−フェニル−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル）−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）プロペン−１−オン；
（Ｅ）−１−（１−フェニル−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル）−３−（４−メトキシフェニル）プロペン−１−オン；
（Ｅ）−１−[１−（４−メトキシフェニル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル]−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）プロペン−１−オン；
（Ｅ）−Ｎ−[４−[３−オキソ−３−（１−フェニル−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル）プロペニル]フェニル]アセトアミド；
（Ｅ）−１−[１−（４−メトキシフェニル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル]−３−フェニルプロペン−１−オン；
（Ｅ）−１−[１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル]−３−フェニルプロペン−１−オン；
（Ｅ）−１−（１−フェニル−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル）−３−（４−フォルミルフェニル）プロペン−１−オン；
（Ｅ）−Ｎ−[４−[３−オキソ−３−（１−（４−ニトロフェニル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル）プロペニル]フェニル]アセトアミド；
（Ｅ）−１−（１−（４−ニトロフェニル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル）−３−フェニルプロペン−１−オン；
（Ｅ）−１−（１−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル）−３−フェニルプロペン−１−オン；
（Ｅ）−１−（１−（４−メチルフェニル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル）−３−フェニルプロペン−１−オン；
（Ｅ）−Ｎ−[４−[３−オキソ−３−（１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル）プロペニル]フェニル]アセトアミド；
（Ｅ）−４−[３−オキソ−３−（１−フェニル−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル）プロペニル]安息香酸、メチル・エステル；
（Ｅ）−１−[１−（２−クロロフェニル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル]−３−フェニルプロペン−１−オン；
（Ｅ）−１−（１−フェニル−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル）−３−フェニルプロペン−１−オン；
（Ｅ）−１−[１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル]−３−（４−ブロモフェニル）−プロペン−１−オン；
（Ｅ）−１−[１−（４−クロロフェニル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル]−３−フェニルプロペン−１−オン；
（Ｅ）−１−[１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル]−３−（４−エトキシフェニル）プロペン−１−オン；
（Ｅ）−４−[３−オキソ−３−（１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル）プロペニル]酢酸、メチル・エステル；
（Ｅ）−１−[１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル]−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロペン−１−オン；
（Ｅ）−１−[１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル]−３−（４−フォルミルフェニル）プロペン−１−オン；
（Ｅ）−１−[４−[３−オキソ−３−（１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル）プロペニル]フェニル]−３−フェニル尿素
（Ｅ）−１−[１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル]−３−（４−アミノフェニル）プロペン−１−オン；
（Ｅ）−１−[１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル]−３−（４−ニトロフェニル）プロペン−１−オン；
（Ｅ）−１−[１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル]−３−[（４−ビス（メチルスルフォニル）−アミノフェニル）−プロペン−１−オン；
（Ｅ）−４−[３−オキソ−３−[１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル]プロペニル]安息香酸、メチル・エステル；
（Ｅ）−Ｎ−[４−[３−オキソ−３−[１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル]プロペニル]フェニル]メタンスルフォンアミド；
（Ｅ）−４−[３−オキソ−３−[１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル]プロペニル]ベンズアミド；
（Ｅ）−４−[３−オキソ−３−[１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル]プロペニル]安息香酸；
（Ｅ）−１−[１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル]−３−（４−シアノフェニル）プロペン−１−オン；
（Ｅ）−１−[１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル]−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）プロペン−１−オン；
（Ｅ）−１−[１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル]−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロペン−１−オン；
（Ｅ）−１−[１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル]−３−（４−クロロフェニル）プロペン−１−オン；
（Ｅ）−１−[１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル]−３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）プロペン−１−オン；
（Ｅ）−１−[１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル]−３−（４−メチルフェニル）プロペン−１−オン；
（Ｅ）−[４−[３−オキソ−３−[１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル]プロペニル]フェニル]尿素；
（Ｅ）−１−[１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル]−３−（４−ヒドロキシメチルフェニル）プロペン−１−オン；
（Ｅ）−Ｎ−ベンジル−４−[３−オキソ−３−[１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル]プロペニル]ベンズアミド；
（Ｅ）−１−[１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル]−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロペン−１−オン；
（Ｅ）−１−[１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル]−３−（３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル）プロペン−１−オン；
（Ｅ）−１−[１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル]−３−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）プロペン−１−オン；
（Ｅ）−１−[１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル]−３−（４−フルオロフェニル）プロペン−１−オン；
（Ｅ）−１−[１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル]−３−インダン−５−イル−プロペン−１−オン；
（Ｅ）−Ｎ−[４−[３−オキソ−３−（１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル）プロペニル]ベンゾイル]ベンゼンスルフォンアミド；
（Ｅ）−１−[１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル]−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロペン−１−オン；
（Ｅ）−１−[１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル]−３−（３，４−ジメトキシフェノール）プロペン−１−オン；
（Ｅ）−１−[１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル]−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）プロペン−１−オン；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−[４−[３−オキソ−３−（１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル）プロペニル]フェニル]アセトアミド；
（Ｅ）−２，２−ジメチル−Ｎ−[４−[３−オキソ−３−（１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル）プロペニル]フェニル]プロピオンアミド
（Ｅ）−１−[１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル]−３−（３，５−ジメトキシフェニル）プロペン−１−オン；
（Ｅ）−（Ｎ）−[４−[３−オキソ−３−（１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−６−フルオロ−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル）−３−オキソプロペニル]−フェニル]−アセトアミド；
（Ｅ）−１−[１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル]−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）プロペン−１−オン；
（Ｅ）−Ｎ−[４−[３−オキソ−３−（１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル）プロペニル]フェニル]イソブチラミド；
（Ｅ）−１−[１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−６−フルオロ−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル]−３−フェニルプロペン−１−オン；
（Ｅ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−[４−[３−オキソ−３−（１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル）プロペニル]ベンズアミド；
（Ｅ）−１−[１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル]−３−（３−ヒドロキシフェニル）プロペン−１−オン；
（Ｅ）−１−[１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル]−３−（３−メトキシフェニル）プロペン−１−オン；
（Ｅ）−１−[１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル]−３−（３−ニトロフェニル）プロペン−１−オン；
（Ｅ）−１−[１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル]−３−[４−（２−ジメチルアミノエトキシ）フェニル]プロペン−１−オン；
（Ｅ）−Ｎ−（２−モルフォリン−４−イルエチル）−[４−[３−オキソ−３−（１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル）プロペニル]ベンズアミド；
（Ｅ）−１−[１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル]−３−[４−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）フェニル]プロペン−１−オン；
（Ｅ）−１−[１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル]−３−（３−アミノフェニル）プロペン−１−オン；
（Ｅ）−Ｎ−シクロヘキシル−４−[３−オキソ−３−（１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル）プロペニル]ベンズアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）−４−[３−オキソ−３−（１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル）プロペニル]ベンズアミド；
（Ｅ）−１−[１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル]−３−（３−シアノフェニル）プロペン−１−オン；
（Ｅ）−Ｎ−（４−ピペリジン−４−カルボン酸、エチル・エステル）−４−[３−オキソ−３−（１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル）プロペニル]ベンズアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（４−ピペリジン−４−カルボン酸）−４−[３−オキソ−３−（１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル）プロペニル]ベンズアミド；
（Ｅ）−３−[３−オキソ−３−（１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル）プロペニル]安息香酸；
（Ｅ）−１−[１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル]−３−（３−（４−メチルピペラジンー１−カルボニル）−フェニル）プロペン−１−オン；
（Ｅ）−Ｎ−（２−ピペラジン−１−イルエチル）−３−[３−オキソ−３−（１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル）プロペニル]ベンズアミド；
（Ｅ）−４−[３−オキソ−３−（１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル）プロペニル]酢酸エチル・エステル；
（Ｅ）−１−[１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル]−３−（３−テトラゾロフェニル）プロペン−１−オン；
（Ｅ）−２−[３−オキソ−３−（１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル）プロペニル]安息香酸、メチル・エステル；
（Ｅ）−３−[３−オキソ−３−（１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル）プロペニル]安息香酸、メチル・エステル；
（Ｅ）−１−（４−[３−オキソ−３−（１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル）プロペニル]フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸、エチル・エステル；
（Ｅ）−Ｎ−（１−エチルピロリジン−２−イルメチル）−３−[３−オキソ−３−（１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル）プロペニル]ベンズアミド；
（Ｅ）−１−[１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル]−３−（３−（２−ジメチルアミノエトキシ）フェニル）プロペン−１−オン；
（Ｅ）−１−[１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル]−３−（３、５−ジテルブチル−４−ヒドロキシフェニル）プロペン−１−オン；
（Ｅ）−３−[３−オキソ−３−（１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル）プロペニル]安息香酸、メチル・エステル；
（Ｅ）−２−[３−オキソ−３−（１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル）プロペニル]安息香酸；
（Ｅ）−（４−[３−オキソ−３−（１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル）プロペニル]フェノキシ）酢酸、エチル・エステル；
（Ｅ）−（４−[３−オキソ−３−（１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル）プロペニル]フェニル）酢酸；
（Ｅ）−（４−[３−オキソ−３−（１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル）プロペニル]フェノキシ）酢酸；
（Ｅ）−１−[１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル]−３−（３−ニトロ−４−クロロフェニル）プロペン−１−オン；
（Ｅ）−１−[１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル]−３−（５−ニトロ−２−クロロフェニル）プロペン−１−オン；
（Ｅ）−３−クロロ−４−[３−オキソ−３−（１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル）プロペニル]安息香酸、メチル・エステル；
（Ｅ）−（４−[３−オキソ−３−（１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル）プロペニル]ベンジルオキシ）酢酸；
（Ｅ）−１−[１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル]−３−（５−アミノ−２−クロロフェニル）プロペン−１−オン；
（Ｅ）−３−クロロ−４−[３−オキソ−３−（１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル）プロペニル]安息香酸；
（Ｅ）−１−[１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル]−３−（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）プロペン−１−オン；
（Ｅ）−１−[１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル]−３−（４−（２−ジメチルアミノプロポキシ）フェニル）プロペン−１−オン；
（Ｅ）−２−クロロ−５−[３−オキソ−３−（１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル）プロペニル]安息香酸、メチル・エステル；
（Ｅ）−１−[１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル]−３−（４−（２−ジイソプロピルアミノエトキシ）フェニル）プロペン−１−オン；
（Ｅ）−２−クロロ−５−[３−オキソ−３−（１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル）プロペニル]安息香酸；
（Ｅ）−１−[１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル]−３−（３−ヒドロキシ−４−ニトロ−フェニル）プロペン−１−オン；
（Ｅ）−１−[１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル]−３−（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル）プロペン−１−オン；
（Ｅ）−１−[１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル]−３−（３−（２−ジメチルアミノエトキシ）−４−ニトロ−フェニル）プロペン−１−オン；
（Ｅ）−１−[１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル]−３−（３−（２−ジメチルアミノエトキシ）−４−アミノ−フェニル）プロペン−１−オン；
（Ｅ）−１−[１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル]−３−（３−ニトロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）プロペン−１−オン；
（Ｅ）−１−[１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル]−３−（３−クロロフェニル）プロペン−１−オン；
（Ｅ）−１−[１−（４−メトキシ−フェニル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル]−３−（２−クロロ−５−ニトロフェニル）プロペン−１−オン；
（Ｅ）−１−[１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル]−３−（２，６−ジクロロフェニル）プロペン−１−オン；
（Ｅ）−１−[１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル]−３−（４−メチルアミノメチルフェニル）プロペン−１−オン；
（Ｅ）−１−[１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル]−３−（３−メチルフェニル）プロペン−１−オン；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−（４−[３−オキソ−３−（１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル）プロペニル]ベンゼンスルフォンアミド；
（Ｅ）−１−[１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル]−３−（３−ヒドロキシ−４−アセチルフェニル）プロペン−１−オン；
（Ｅ）−１−[１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル]−３−（２−クロロ−５−ニトロフェニル）プロペン−１−オン；
（Ｅ）−１−[１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル]−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロペン−１−オン；
（Ｅ）−１−[１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル]−３−（３−ニトロ−２−ピペリジン−１−イルフェニル）プロペン−１−オン；
（Ｅ）−１−[１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル]−３−フェニルプロペン−１−オン；
（Ｅ）−１−[１−（４−イソプロピルフェニル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル]−３−（３−ニトロフェニル）プロペン−１−オン；
（Ｅ）−１−[１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル]−３−（３−ニトロフェニル）プロペン−１−オン；
（Ｅ）−（Ｒ）−１−[１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル]−３−フェニルプロペン−１−オン；
（Ｅ）−（Ｓ）−１−[１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル]−３−フェニルプロペン−１−オン；
（Ｅ）−１−[１−（４−メトキシフェニル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル]−３−（３−ニトロフェニル）プロペン−１−オン；
（Ｅ）−１−[１−（４−メチルフェニル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル]−３−（３−ニトロフェニル）プロペン−１−オン；
（Ｅ）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）−３−[３−オキソ−３−（１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル）プロペニル]ベンズアミド；
（Ｅ）−１−[１−（インダン−５−イル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル]−３−フェニルプロペン−１−オン；
（Ｅ）−１−[１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル]−３−（３−アセチルフェニル）プロペン−１−オン；
（Ｅ）−１−[１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル]−３−（４−（２−ジメチルアミノエトキシ）フェニル）プロペン−１−オン；
（Ｅ）−４−[３−オキソ−３−[１−（４−メトキシフェニル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル]プロペニル]安息香酸、メチル・エステル；
（Ｅ）−１−[１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル]−３−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈベンゾ[１，４]−オキサジン−６−イル）プロペン−１−オン；
（Ｅ）−１−[１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル]−３−（２−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）プロペン−１−オン；
（Ｅ）−４−[３−オキソ−３−[１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル]プロペニル]安息香酸、メチル・エステル；
（Ｅ）−４−[３−オキソ−３−[１−（４−メトキシフェニル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル]プロペニル]安息香酸；
（Ｅ）−４−[３−オキソ−３−[１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル]プロペニル]安息香酸；
（Ｅ）−１−[１−（ベンゾフラン−５−イル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル]−３−フェニルプロペン−１−オン；
（Ｅ）−３−[３−オキソ−３−（１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル）プロペニル]フェニル）トリフルオロメタンスルフォン酸、フェニル・エステル；
（Ｅ）−１−[１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル]−３−[４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル]プロペン−１−オン；
（Ｅ）−１−[１−（ベンゾフラン−５−イル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル]−３−(４−（２−ジメチルアミノエトキシ）フェニル)プロペン−１−オン；
（Ｅ）−１−[１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル]−３−（２−ジメチルアミノフェニル）プロペン−１−オン；
（Ｅ）−１−[１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル]−３−（２−ピペリジン−１−イルフェニル）プロペン−１−オン；
（Ｅ）−４−[３−（１−（ベンゾフラン−５−イル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル）−３−オキソ−プロペニル]安息香酸；
（Ｅ）−４−[３−オキソ−３−（１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル）プロペニル]フェニル）トリフルオロメタンスルフォン酸、フェニル・エステル；
（Ｅ）−１−[１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル]−３−（２−（２−ジメチルアミノエトキシ）フェニル）プロペン−１−オン；
（Ｅ）−１−[１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル]−３−フェニルプロペン−１−オン；
（Ｅ）−（Ｒ）−１−[１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル]−３−(４−（２−ジメチルアミノエトキシ）フェニル)プロペン−１−オン；
（Ｅ）−１−[１−（２，３−ジヒドロベンゾ[１，４]ジオキサン−６−イル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル]−３−フェニルプロペン−１−オン；
（Ｅ）−１−[１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル]−３−(４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル)プロペン−１−オン；
（Ｅ）−１−[１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル]−３−[４−ピロリジン−１−イルフェニル）プロペン−１−オン；
（Ｅ）−（Ｒ）−１−[１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル]−３−(３−ニトロフェニル)プロペン−１−オン；
（Ｅ）−１−[１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル]−３−[４−イミダゾール−１−イルフェニル）プロペン−１−オン；
（Ｅ）−４−[３− [１−（２，３−ジヒドロベンゾ[１，４]ジオキシン−６−イル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル]−３−オキソ−プロペニル]安息香酸、メチル・エステル；
（Ｅ）−１− [１−（２，３−ジヒドロベンゾ[１，４]ジオキシン−６−イル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル]−３−（３−ニトロフェニル）プロペン−１−オン；
（Ｅ）−１− [１−（２，３−ジヒドロベンゾ[１，４]ジオキシン−６−イル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル]−３−（４−（２−ジメチルアミノエトキシ）フェニル）プロペン−１−オン；
（Ｅ）−１− [１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル]−３−（４−（２−ジメチルアミノエトキシ）フェニル）プロペン−１−オン；
（Ｅ）−４−[３− [１−（２，３−ジヒドロベンゾ[１，４]ジオキシン−６−イル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル]−３−オキソ−プロペニル]安息香酸；
（Ｅ）−（Ｒ）−１−[１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル]−３−フェニルプロペン−１−オン；
（Ｅ）−（Ｓ）−１−[１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル]−３−（４−（２−ジメチルアミノエトキシ）フェニル）プロペン−１−オン；
（Ｅ）−１−[１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル]−３−（４−アミノフェニル）プロペン−１−オン；
（Ｅ）−（Ｓ）−１−[１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル]−３−フェニルプロペン−１−オン；
（Ｅ）−（Ｓ）−１−[１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル]−３−（３−ニトロフェニル）プロペン−１−オン；
（Ｅ）−（Ｒ）−１−[１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル]−３−（４−（１−（Ｓ）−メチルピロリジン−２−イル−メトキシ）フェニル）プロペン−１−オン；
（Ｅ）−（Ｒ）−１−[１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル]−３−（３−ヒドロキシフェニル）プロペン−１−オン；
（Ｅ）−（Ｒ）−１−[１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル]−３−（４−（２−ジメチルアミノ−１−メチルエトキシ）フェニル）プロペン−１−オン；
（Ｅ）−１−[１−フェニル−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル]−３−[４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−フェニル]プロペン−１−オン；
（Ｅ）−（Ｒ）−１−[１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル]−３−（４−（１−（Ｓ）−メチルピロリジン−２−イル−メトキシ）フェニル）プロペン−１−オン；
（Ｅ）−（Ｒ）−１−[１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル]−３−（４−（２−ジメチルアミノ−１−メチルエトキシ）フェニル）プロペン−１−オン；
（Ｅ）−（Ｒ）−１−[１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル]−３−４−（２−ジメチルアミノプロポキシ）フェニル）プロペン−１−オン；
（Ｅ）−４−[３−オキソ−３−[１−（３，４−フルオロフェニル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル]プロペニル]安息香酸、メチル・エステル；
（Ｅ）−（Ｒ）− [１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル]−３−（４−（２−ジエチルアミノエトキシ）フェニル）プロペン−１−オン；
（Ｅ）−（Ｒ）１− [１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル]−３−（４−（２−ジメチルアミノプロポキシ）フェニル）プロペン−１−オン；
（Ｅ）−４−[３−オキソ−３−[１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル]プロペニル]安息香酸；
（Ｅ）−（Ｒ）−１−[１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル]−３−（４−アミノフェニル）プロペン−１−オン；
（Ｅ）−（Ｒ）−１−[１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル]−３−（４−アミノフェニル）プロペン−１−オン；
（Ｅ）−（Ｒ）−１−[１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル]−３−（４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル）プロペン−１−オン；
（Ｅ）−（Ｒ）−１−[１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル]−３−（４−（２−ジエチルアミノエトキシ）フェニル）プロペン−１−オン；
（Ｅ）−１−[１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル]−３−（３−ニトロフェニル）プロペン−１−オン；
（Ｅ）−（Ｒ）−１−[１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル]−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）プロペン−１−オン；
（Ｅ）−（Ｒ）−１−[１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル]−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）プロペン−１−オン；
（Ｅ）−（Ｒ）−１−[１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル]−３−（４−（２−モルフォリン−４−イルエトキシ）フェニル）プロペン−１−オン；
（Ｅ）−（Ｒ）−１−[１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル]−３−（４−（２−（エチルメチルアミノ）エトキシ）フェニル）プロペン−１−オン；
（Ｅ）−１−[１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル]−３−（４−（３−（ジメチルアミノ）プロペニル）フェニル）プロペン−１−オン；
（Ｅ）−（Ｒ）−１−[１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル]−３−（４−（３−ジメチルアミノ−２−ヒドロキシプロポキシ）フェニル）プロペン−１−オン；
（Ｅ）−（Ｒ）−１−[１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル]−３−（４−フォルミルフェニル）プロペン−１−オン；
（Ｅ）−（Ｒ）−１−[１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル]−３−（４−プロピルアミノメチル）フェニル）プロペン−１−オン；
（Ｅ）−（Ｒ）−１−[１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル]−３−[４−（２−ジメチルアミノエチルアミノ）フェニルプロペン−１−オン；
（Ｅ）−（Ｒ）−１−[１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル]−３−（４−（２−アミノエトキシ）フェニル）プロペン−１−オン；
（Ｅ）−（Ｒ）−１−[１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル]−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロペン−１−オン；
（Ｅ）−（Ｒ）−１−[１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル]−３−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルプロペン−１−オン；
（Ｅ）−（Ｒ）−１−[１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル]−３−（４−メチルアミノメチル）フェニル）プロペン−１−オン；
（Ｅ）−（Ｒ）−１−[１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル]−３−（４−イソプロピルアミノメチル）フェニル）プロペン−１−オン；
（Ｅ）−（Ｒ）−１−[１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル]−３−（４−ジメチルアミノメチル）フェニル）プロペン−１−オン；
（Ｅ）−（Ｒ）−１−[１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル]−３−[４−（３−ジメチルアミノプロポキシ）フェニル]プロペン−１−オン；
（Ｅ）−（Ｒ）−１−[１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル]−３−（４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）フェニル）プロペン−１−オン；
（Ｅ）−１−[１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル]−３−[４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）フェニル]プロペン−１−オン；
（Ｅ）−（Ｒ）−[２−（４−｛３−[１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル]−３−オキソプロペニル｝−フェノキシ）エチル]メチルカルバミン酸、tertブチル・エステル；
（Ｅ）−（Ｒ）−１−[１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−１，３，４，９−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−イル]−３−[４−（２−メチルアミノエトキシ）フェニル]プロペン−１−オン。
本発明に従って用いるのに好ましいその他のＰＤＥ阻害剤化合物は、簡単なテストによって、例えば、Ｕ．Ｓ． Ｐａｔｅｎｔ ６，１００，２７０， ＷＯ−Ａ−９３／０６１０４，ＷＯ−Ａ−９３／０７１４９，ＷＯ−Ａ−９３／１２０９５，及びＷＯ−Ａ−９４／００４５３に開示されているような、ＰＤＥ又はＰＤＥ−５阻害作用を測定するin vitro分析において約１０ｍＭ未満、好ましくは約１ｍＭ未満というＩＤ50を示すことによって、同定できる。
上述のように、本発明はプロスタグランジンに媒介される又は関連した疾病や障害を治療又は予防する方法を含む。
本発明の好ましい治療方法は、プロスタノイドに誘発される望ましくない平滑筋の収縮など、望ましくない平滑筋の収縮を抑制することを含む。本発明の方法は、月経困難、早産、喘息その他の気管支拡張によって緩和される症状、炎症、高血圧、望ましくない血液凝固（例えば、血栓症の減少又は予防）やその他の望ましくない血小板の作用、子癇前症及び／又は子癇、及び好酸球に関連した疾患（好酸球障害）、で苦しむ患者、又はかかりやすい患者の治療を含む。
望ましくない血液凝固の治療及び／又は予防は、静脈血栓症及び肺塞栓症、動脈血栓症、例えば心筋虚血、心筋梗塞、不安定なアンギナ、血栓症に関連した発作、及び末梢動脈血栓症、の治療と予防的治療を含む。本発明のピロリジン化合物は、また、人工的な器官、心臓弁、医療的な埋め込み（例えば、カテーテル、ステント、等の埋設デバイス）、に関わる凝固防止にも利用できる。
本発明はまた、不妊症の治療のための方法を含み、その方法は一般に１つ以上の本発明のピロリジン化合物を、不妊症の又は不妊症の疑いがある哺乳類、特にヒトなどの霊長類、に投与するステップを含む。不妊症の又は不妊症の疑いがある患者の同定については、Merck Manual, vol. 2, pages 12-17 (16th ed.), を見よ。ヒトの場合、不妊症とは、無防備の性交を続けて１年以内に妊娠できないケースを含む。
本発明の治療方法は、排卵障害がある雌の哺乳類にとって特に有益である。さらに、本発明の化合物は、体外受精などの生殖援助治療を受けている雌に、例えば、卵胞の発達と成熟を促すために、並びに移植手順として、投与することができる。特に、本発明の治療方法は、体外受精法と併用してＩＶＦなどの状況で哺乳類の卵の生存率及び／又は受精率を高めることができる。
本発明の治療方法は、妊娠後期における子宮頸管成熟（cervical ripening）を抑制するために用いることもできる（例えば、ヒトの場合、妊娠後期とは第三トリメスター（trimester）、特に３０週以後をいう）。
本発明の治療方法は、また、緑内障の治療、骨の減少の抑制や防止、例えば骨粗しょう症の治療、及び骨形成の促進（例えば、骨折の治療として利用する）、及びその他の骨疾患、例えば、パジェット病の治療、なども含む。
本発明の化合物はまた、雄の勃起障害を含む性的機能不全の治療にも利用できる。
本発明の治療方法は、一般に、１つ以上の本発明のピロリジン化合物を、そのような治療を必要とする対象に、霊長類、特にヒト、などの哺乳類を含む対象に投与するステップを含む。
本発明の方法に従って治療される対象の典型的な候補としてあげられるのは、上述の障害や疾病にかかっている又はかかっている疑いがある人、例えば、早産になりそうな又はなっている女性、あるいは月経困難や骨の減少に苦しんでいる人、又はなりそうな人などである。
本発明の治療方法はまた、獣医分野の応用、例えば、ウマや家畜、例えば、ウシ、ヒツジ、乳牛、ヤギ、ブタ、など、及びペット、例えば、イヌやネコ、など、ヒト以外の哺乳類の治療にも利用できる。早産を治療する本発明の方法は、特にこのような獣医分野の応用に有用である。本発明の治療方法はまた、それらの獣医分野の応用における不妊症の治療に有用である。
診断又は研究への応用では、いろいろな哺乳類、例えば、けっ歯類（マウス、ラット、ハムスター、など）、ウサギ、霊長類、及びブタ、例えば、同系交配ブタ、などが適当な対象になる。さらに、in vitro応用、例えばin vitro診断及び研究用途、では、上記対象の体液（例えば、血液、血漿、血清、細胞間液体、唾液、便や尿）、及び細胞と組織のサンプル、が好適に使用される。
上で述べたようなＰＤＥ阻害剤化合物との調整された投与の他に、本発明のピロリジン化合物は他の治療薬との「カクテル」製剤として、すなわち、１つ以上の本発明の化合物と１つ以上の他の活性治療薬、特に１つ以上の他の排卵誘発剤、を合わせた調整された投与の形で投与できる。例えば、１つ以上の本発明の化合物を、治療を受けている症状に応じて、痛み止め、抗炎症剤、又は凝固防止剤による治療と調整して投与することができる。このような調整された治療で好適な凝固防止剤としては、例えば、ワーファリン、ヘパリン、ヒルジン、又はヒルログ、又はReoProなどの抗血小板物質、などがあげられる。
生殖機能障害の治療には、１つ以上の本発明の化合物を、Gonal-F, Metrodin HP, 又はPergonalなどの卵胞刺激及び／又は黄体形成ホルモン等、公知の排卵誘発剤と適当に調整して投与することができる。
本発明のピロリジン化合物は、単独の活性治療薬として、あるいは１つ以上のＰＤＥ阻害剤化合物と合わせるなどの調整投薬方式で、経口的に、又は注射、例えば筋肉内、腹腔内、皮下、又は静脈注射など、又は局所薬として、例えば経皮的に、膣に、等、いろいろなルートによって投与することができる。本発明のピロリジン化合物は、プロトン化された水溶性の形態で、例えば、医薬的に受容される有機酸又は無機酸の塩として、例えば、塩酸塩、硫酸塩、半（hemi）硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、メシル酸塩、等として好適に投与できる。化合物が酸性の基、例えばカルボン酸基、を含む場合、塩基付加塩を調製することができる。その他の好適な塩のリストは、例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 20th Edition, 2000, Marck Publishing Company, Easton, Pennsイルvania, のPart 5に見られる。
本発明のピロリジン化合物は、単独で又は上述した１つ以上の他の治療薬と組み合わせて、通常の賦形剤、すなわち、経口、非経口、腸内、及び局所施用に好適な、活性化合物と有害な反応を生じない、そして薬のレシピエントにも害がない、医薬的に受容される有機又は無機のキャリア物質、と混合された医薬組成物として用いることができる。好適な医薬的に受容されるキャリアとしては、水、塩溶液、アルコール、植物油、ポリエチレン・グリコール、ゼラチン、ラクトース、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ケイ酸、粘性パラフィン、パーフューム・オイル、脂肪酸モノグリセリドとジグリセリド、鉱物油（petroethral）脂肪酸エステル、ヒドロキシメチル−セルロース、ポリビニル・ピロリドン、などがあげられるが、それだけに限定されない。医薬調剤は殺菌され、望む場合は医薬的に活性化合物に害のない補助物質、例えば、滑剤、防腐剤、安定剤、加湿剤、乳化剤、浸透圧を調整する塩、緩衝剤、着色剤、フレーバー、及び／又は芳香物質、など、と混合される。
本発明の医薬組成物は、本発明のピロリジン化合物を、早産、月経困難、喘息、その他、本明細書で開示されたようなプロスタグランジンに関連した又は媒介される疾病や障害の治療のためにその化合物を使用するための説明（書）と一緒にパッケージした形で含む。
経口投与の場合、１つ以上の本発明の置換されたピロリジン化合物を含む医薬組成物は、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性又は油性懸濁液、分散性パウダー又は顆粒、エマルジョン、ハード又はソフト・カプセル、シロップ、エリクシール、などとして製剤することができる。好適な形は、普通、タルク及び／又は炭水化物キャリア・バインダーなどを含む錠剤、糖衣丸、又はカプセルである。甘味ビヒクル用いる場合、シロップ。エリクシール、などを用いることができる。活性化合物が、マイクロカプセル封入、多重コーティングなど、異なる仕方で分解されるコーティングで保護されているものを含め、持続放出性組成物の形に製剤することもできる。
非経口投与の場合、例えば、皮下、腹腔内、又は筋肉内投与の場合、特に好適なのは溶液、好ましくは油性又は水性溶液、並びに懸濁液、エマルジョン、又は座薬を含めたインプラント、である。アンプルはユニット投薬に好適である。
与えられた治療で用いられる活性化合物の実際に好ましい量は、用いられる特定化合物、具体的な製剤の組成、施用の様態、具体的な投与部位、等によって異なる。与えられた投与プロトコルでの最適な投与量は、以前のガイドラインに関して行われる通常の投与量決定テストを用いて当業者によって容易に決定される。Remington’s Pharmaceutical Sciences, 前出、を見よ。一般に、１つ以上の本発明のピロリジン化合物の適当な効果的投薬量は、特に本発明の強力な化合物が用いられる場合、１日あたりレシピエントの体重１キログラムあたり０．０１から１００ミリグラムまでの範囲、好ましくは１日あたりレシピエントの体重１キログラムあたり０．０１から２０ミリグラムまでの範囲、さらに好ましくは１日あたりレシピエントの体重１キログラムあたり０．０５から４ミリグラムまでの範囲、にある。この望ましい投薬量は、毎日１回適当に投与されるか、又はいくつかのサブ投薬量に分けて、例えば、２つ又は４つのサブ湯薬量に分けて、１日の間に適当な間隔で、又はその他のスケジュールで、投与される。このようなサブ投薬量は、例えば、ユニットあたり本発明の化合物を０．０５から１０ミリグラム含むユニット投薬形態で、投与することができる。
本明細書において引用された全ての文書のテキスト全体は、参照によって本明細書に組み込まれる。以下の非限定的な実施例は本発明を例示して説明するものである。以下の実施例において、「ｒａｃ」は、特定化合物のラセミ体、又はラセミ混合物を指す。
実施例１−２１：本発明の化合物の合成
実施例１から２１までの化合物は、本発明の好ましい実施形態である。
実施例１． （５Ｚ）７−[（２Ｒ、３Ｒ）−３−クロロ−１−（４−ヒドロキシノニル）−ピロリジン−２−イル]−ヘプト−５−エン酸の合成（スキーム２、ステップＡ−Ｂ及びＤ−Ｆ）
Figure 2005517665
 中間物質１．１：メチル（３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ピロリジン−２−イル）酢酸。
３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−メトキシカルボニルメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジル・エステル（３−アミノプロパナルからMacdonald et al.: J. Med. Chem. 1998, 41(21), 3919-3922の手順に従って得られた）（１０．０ｇ、０．０２５ｍｏｌ）のメタノール溶液（５０ｍＬ）に、ＰＤ／Ｃ（１．０ｇ）が加えられた。混合物はＨ2雰囲気中（１気圧）で４時間攪拌され、celiteを通して濾過され、減圧下で濃縮されて所望の中間物質（６．０ｇ、９０％）が無色のオイルとして得られ、それ以上精製せずに次のステップで用いられた。1Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3）δ（ジアステレオ異性体）０．０５（ｓ、６Ｈ）、０．８７（ｓ、９Ｈ）、１．６５−１．８２（ｍ、１Ｈ）、１．９５−２．０５（ｍ、１Ｈ）、２．３−２．７（ｍ、２Ｈ）、２．９５−３．４（ｍ、２Ｈ）、３．６７−３．６８（２ｓ、３Ｈ）、３．９０−４．３１（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）２７４．２（Ｍ＋１）。
中間物質１．２：ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（２−メトキシ−２−オキソエチル）ピロリジン−１−カルボキシレート。
中間物質１．１（６．０ｇ、０．０２２ｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中の溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル・ジカルボネート（３．７ｍＬ、０．０２６ｍｏｌ）、Ｅｔ3Ｎ（３．７ｍＬ、０．０２６ｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（０．６ｇ）が加えられた。得られた溶液は、ＲＴで１８時間攪拌され、ＨＣｌ １．０Ｍ（２×１００ｍＬ）と食塩水（１００ｍＬ）で洗浄され、硫酸ナトリウム上で乾燥され、真空中で濃縮されて、所望の中間物質（８．０ｇ、９７％）が淡黄色のオイルとして得られ、それ以上精製せずに次のステップで用いられた。Ｒf０．６（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １／４）；1Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3）δ（ジアステレオ異性体）０．０４−０．０６（２ｓ、６Ｈ）、０．８８−０．９０（２ｓ、９Ｈ）、１．４２−１．４５（２ｓ、９Ｈ）、１．７０−２．２０（ｍ、２Ｈ）、２．５５−２．９０（ｍ、２Ｈ）、３．３０−３．５５（ｍ、２Ｈ）、３．６０−３．７０（２ｓ、３Ｈ）、３．８−４．０（ｍ、１Ｈ）。
中間物質１．３と１．４：ｔｅｒｔ−ブチル ３−｛[ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ｝−２−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン−１−カルボキシレート。
中間物質１．２（７．５ｇ、０．０２ｍｏｌ）の無水ベンゼン（１５０ｍＬ）中の溶液に、Ｒｅｄ−Ａｌ（６．３ｍＬ、トルエン中の６５＋ｗｔ％溶液、〇．０２２ｍｏｌ）が加えられた。この溶液は、還流で１時間攪拌され、ＲＴにまで冷却され、ロシェル塩の飽和溶液でクエンチ（quench）された。混合物は、ＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出され、集められた有機相が食塩水（２００ｍＬ）で洗浄され、真空中で乾燥され濃縮された。ジアステレオ異性体の粗混合物は、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶出液として用いるシリカゲル・フラッシュ・クロマトグラフィーによって精製されて、所望の中間物質が得られた。
中間物質１．３（ｃｉｓ異性体）：Ｒf０．３０（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １／４）；1Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3）δ０．０６（ｓ、６Ｈ）、０．８８（ｓ、９Ｈ）、１．２−１．４（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）、１．９０−２．１０（ｍ、２Ｈ）、３．２０−３．４０（ｍ、２Ｈ）、３．５０−３．７２（ｍ、２Ｈ）、４．００−４．１０（ｍ、１Ｈ）、４．２５−４．４０（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４６（Ｍ＋１）。
中間物質１．４（ｔｒａｎｓ異性体）：Ｒf０．２５（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １／４）；1Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3）δ０．０５（ｓ、６Ｈ）、０．８５（ｓ、９Ｈ）、１．１−１．２（ｍ、１Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）、１．７０−２．００（ｍ、２Ｈ）、３．３０−３．７０（ｍ、５Ｈ）、３．８５−４．０２（ｍ、２Ｈ）、４．５３（ｄｄ、Ｊ＝５．５と９．５Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４６（Ｍ＋１）。
中間物質１．５：ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｒ）−３−｛[ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ｝−２−[（２Ｚ）−７−メトキシ−７−オキソヘプト−２−エニル]ピロリジン−１−カルボキシレート
ステップＡ（Ｓｗｅｒｎ酸化）
オキサリル・クロライドのＤＣＭ溶液（５．３ｍＬ、２．０Ｍ、１０．５５ｍｍｏｌ）が無水ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈され、−７０℃に冷却され、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＤＭＳＯ（０．９２ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）の溶液が一滴づつ加えられた。１５分後、この溶液が、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の中間物質１．３（２．８ｇ、８．１ｍｍｏｌ）の溶液に一滴づつ加えられた。得られた溶液は、−７８℃で４５分間攪拌された後、Ｅｔ3Ｎ（５．６ｍＬ、４０．６ｍｍｏｌ）が加えられ、溶液はＲＴまで温められた。１５分後、溶液はＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈され、ＮＨ4Ｃｌの飽和溶液（２×１００ｍＬ）、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄され、硫酸ナトリウム上で乾燥され、真空中で濃縮されてアルデヒド中間物質（２．７５ｇ、９７％）が得られた。これはそれ以上精製せずに次のステップで用いられた。Ｒf０．４０（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １／４）；1Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3）δ０．０４−０．０７（２ｓ、６Ｈ）、０．８６（ｓ、９Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）、１．７０−２．０５（ｍ、２Ｈ）、２．５０−２．８５（ｍ、２Ｈ）、３．３０−３．４５（ｍ、２Ｈ）、４．２０−４．３０（ｍ、１Ｈ）、４．３９（ｄｄ、Ｊ＝６．２と１２．５Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４４（Ｍ＋１）。
ステップＢ（Ｗｉｔｔｉｇ反応）
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の（４−カルボキシブチル）トリフェニル・ホスフォニウム・ブロマイド（５．１ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）の懸濁液が０℃に冷却され、ＫｏtＢｕが少しずつ加えられた。１５分後、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のアルデヒド（２．７５ｇ、８．１ｍｍｏｌ）の溶液が加えられた。得られた混合物はＲＴで１８時間攪拌され、次にＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈され、ＨＣｌ １Ｍ（１００ｍＬ）溶液と食塩水で洗浄された。有機相は硫酸ナトリウム上で乾燥され、真空中で濃縮されて、粗酸（crude acid）が得られ、それが直接次のステップで使用された。
ステップＣ（エステル化反応）
ＤＣＭ（３０ｍＬ）とＭｅＯＨ（７ｍＬ）中の粗酸の溶液に、トリメチルシリルジアゾメタン（５０ｍＬ、ヘキサン中の２Ｍ溶液、１２ｍｍｏｌ）が一滴ずつ加えられた。得られた溶液はＲＴで１８時間攪拌され、減圧下で濃縮された。粗残留物がフラッシュ・クロマトグラフィーにかけられ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出されて所望の中間物質（３．１ｇ、８８％）が無色のオイルとして得られた。Ｒf０．５０（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １／４）；1Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3）δ０．０７（ｓ、６Ｈ）、０．８８（ｓ、９Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）、１．６０−１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．８０−２．１５（ｍ、４Ｈ）、２．２０−２．４５（ｍ、４Ｈ）、３．２５−３．４０（ｍ、２Ｈ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）、３．６６−３．９０（ｍ、１Ｈ）、４．２５−４．３３（ｍ、１Ｈ）、５．３０−５．４０（ｍ、１Ｈ）、５．４３−５．５８（ｍ、１Ｈ）。
中間物質１．６：ｒａｃ． ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−[（２Ｚ）−７−メトキシ−７−オキソヘプト−２−エニル]ピロリジン−１−カルボキシレート。
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の中間物質１．５（３．０ｇ、６．８ｍｍｏｌ）の溶液にＴＨＦ中のＴＢＡＦ（７．５ｍＬ、１．０Ｍ、７．５ｍｍｏｌ）の溶液が一滴ずつ加えられた。透明な溶液はＲＴで２時間攪拌され、減圧下で濃縮された。残渣はＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈され、水（１００ｍＬ）、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄され、硫酸ナトリウム上で乾燥され、真空中で濃縮されて、アルコール中間物質（１．９５ｇ、８８％）が得られ、それ以上精製せずに次のステップで用いられた。Ｒf０．４０（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １／１）；1Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3）δ１．４５（ｓ、９Ｈ）、１．６５−１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．８０−２．００（ｍ、２Ｈ）、２．１０−２．２０（ｍ、２Ｈ）、２．２６−２．４５（ｍ、４Ｈ）、３．３２−３．５０（ｍ、３Ｈ）、３．６６（ｓ、３Ｈ）、３．７５−３．８６（ｍ、１Ｈ）、４．３２−４．４２（ｍ、１Ｈ）、５．３５−５．５５（ｍ、２Ｈ）。
中間物質１．７：ｒａｃ． ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−[（２Ｚ）−７−メトキシ−７−オキソヘプト−２−エニル]−３−｛[（４−メチルフェニル）スルフォニル]オキシ｝ピロリジン−１−カルボキシレート。
ピリジン（５ｍＬ）中の中間物質１．６（０．５ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）の溶液に塩化トシルが加えられた。溶液はＲＴで１０時間攪拌され、次に５０℃でさらに４時間攪拌された。反応混合物は真空中で濃縮され、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈され、ＨＣｌ １。０Ｍ（１００ｍＬ）、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄され、硫酸ナトリウム上で乾燥され、真空中で濃縮された。粗残渣はフラッシュ・クロマトグラフィーにかけられ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出されて、所望の中間物質（０．５１ｇ、７０％）が無色のオイルとして得られた。Ｒf０．３（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １／４）；1Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3）δ１．２０−１．３０（ｍ、１Ｈ）、１．４１（ｓ、９Ｈ）、１．６０−１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．９０−２．１５（ｍ、４Ｈ）、２．２０−２．５０（ｍ、３Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）、３．２０−３．４５（ｍ、２Ｈ）、３．６４（ｓ、３Ｈ）、３．８５−３．９５（ｍ、１Ｈ）、４．９１（ｑ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．３０−５．４５（ｍ、２Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）。
中間物質１．８：ｒａｃ． ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−３−クロロ−２−[（２Ｚ）−７−メトキシ−７−オキソヘプト−２−エニル]ピロリジン−１−カルボキシレート。
無水トルエン（６０ｍＬ）中の中間物質１．７（０．９ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラブチル塩化アンモニウム（５．０ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）が加えられた。この反応混合物は５５℃で４８時間攪拌された後、水で希釈され、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出された。集められた有機相は、水（２×１００ｍＬ）、ＮａＨＣＯ3の飽和溶液（１００ｍＬ）、及び食塩水（１００ｍＬ）で洗浄された。有機相が硫酸ナトリウム上で乾燥され、真空中で濃縮されて、所望の中間物質（０．６ｇ、９６％）が無色のオイルとして得られた。Ｒf０．５０（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １／４）；1Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3）δ１．４６（ｓ、９Ｈ）、１．６０−１．７５（ｍ、２Ｈ）、２．０２−２．１６（ｍ、４Ｈ）、２．２５−２．５５（ｍ、４Ｈ）、３．３８−３．７０（ｍ、２Ｈ）、３．６６（ｓ、３Ｈ）、３．８７−４．０８（ｍ、１Ｈ）、４．１５−４．２５（ｍ、１Ｈ）、５．３０−５．５５（ｍ、２Ｈ）。
中間物質１．９：ｒａｃ．メチル（５Ｚ）−７−[（２Ｒ，３Ｒ）−３−クロロピロリジン−２−イル]ヘプト−５−エノエート．
中間物質１．８（０．３０ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）がジオキサン中ＨＣｌの溶液（６ｍＬ、４Ｍ溶液）で処理された。得られた溶液は、０℃で２時間攪拌された後、減圧下で濃縮された。粗残留物は、ＮａＨＣＯ3の飽和溶液（５０ｍＬ）で希釈され、ＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出された。集められた有機相は食塩水（１００ｍＬ）で洗浄され、硫酸ナトリウム上で乾燥され、減圧下で濃縮されてアミン中間物質（０．２４ｇ、９８％）が得られ、それ以上精製せずに次のステップで用いられた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４６（Ｍ＋１）。
中間物質１．１０：ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）[（１−ペンチルプロプ−２−ｙｎイル）オキシ]シラン。
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の（Ｒ）−１−オクチン−３−ｏｌ（５．０ｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル・クロライド（７．１６ｇ、０．０４７５ｍｍｏｌ）とイミダゾール（３．２ｇ、０．０４７５ｍｍｏｌ）が加えられた。得られた溶液はＲＴで１８時間攪拌され、エーテル（２００ｍＬ）で希釈され、水（２×２００ｍＬ）、た。有機溶液は硫酸ナトリウム上で乾燥され、真空中で濃縮されて、所望の化合物（９．０ｇ、９５％）が無色のオイルとして得られ、それ以上精製せずに次のステップで用いられた。Ｒf０．９（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １／９）；1Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3）δ０．０９（ｓ、３Ｈ）、０．１２（ｓ、３Ｈ）、０．８９（ｓ、９Ｈ）、０．８５−１．００（ｔ、３Ｈ）、１．２０−１．７０（ｍ、８Ｈ）、２．３５（ｓ、１Ｈ）、４．３０−４．３５（ｍ、１Ｈ）。
中間物質１．１１：（４Ｒ）−４−｛[ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ｝ノニ−２−イン−１−オール．
−７０℃に冷却された無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の中間物質１．１０（０．５０ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、ヘキサン中のｎ−ＢｕＬｉの溶液（１．３６ｍＬ、１．６Ｍ、２．１８ｍｍｏｌ）が一滴ずつ加えられた。得られた溶液は−７０℃で１０分間攪拌された後、パラホルムアルデヒド（０．１６ｇ、５．４６ｍｍｏｌ）が加えられた。得られた混合物はＲＴで４時間攪拌され、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈され、ＮａＨＣＯ3の飽和溶液（１００ｍＬ）、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄され、真空中で乾燥され濃縮された。粗残留物はフラッシュ・カラム・クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製され、表題の化合物（０．４２ｇ、７５％）が無色のオイルとして得られた。Ｒf０．３（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １／９）；1Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3）δ０．０９（ｓ、３Ｈ）、０．１１（ｓ、３Ｈ）、０．８９（ｓ、９Ｈ）、０．８５−０．９０（ｔ、３Ｈ）、１．２０−１．７０（ｍ、８Ｈ）、４．２７（ｓ、２Ｈ）、４．３９−４．４０（ｍ、１Ｈ）。
中間物質１．１２：（４Ｒ）−４−｛[ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ｝ノナン−１−オール
ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中の中間物質１．１１（１．０ｇ、５．３ｍｍｏｌ）と１０％Ｐｄ／Ｃ（触媒量）の異質混合物が水素雰囲気中で３時間撹拌された。溶媒はceliteによって濾過され、真空中で濃縮された。２つの精製物がガラス状の残渣を生じ、それがフラッシュ・クロマトグラフィーによって分離されて（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン １−９）、飽和したアルコール１．１２（０．７９ｇ、７７％）が得られた。Ｒf０．１０（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １／９）；ＭＳ（ｍ／ｚ）２７３（Ｍ＋１）。
中間物質１．１３：（４Ｒ）−４−｛[ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ｝ノナナル
ＤＣＭ中のオキサリル・クロライドの溶液（１．８５ｍＬ、２．０Ｍ、３．７０ｍｍｏｌ）が無水ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈され、−７０℃に冷却され、ＤＣＭ（５．０ｍＬ）中のＤＭＳＯ（０．３２ｍＬ、４．５５ｍｍｏｌ）の溶液が一滴ずつ加えられた。１５分後、上記の溶液にＤＣＭ（１０ｍＬ）中の中間物質１．１２（０．７８ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）の溶液が一滴ずつ加えられた。得られた溶液は−７８℃で４５分間撹拌された後、Ｅｔ3Ｎ（２．０ｍＬ、１４．２３ｍｍｏｌ）が加えられ、溶液はＲＴまで温められた。１５分後、溶液はＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈され、ＮＨ4Ｃｌの飽和溶液（２×５０ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄され、硫酸ナトリウム上で乾燥され、真空中で濃縮されて、アルデヒド中間物質（０．８０ｇ、９８％）が得られ、それ以上精製せずに次のステップで用いられた。Ｒf０．５０（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １／９）。
中間物質１．１４：ｒａｃ．メチル−（５Ｚ）−７−[（２Ｒ，３Ｒ）−１−（４−｛[オキシ｝ノニル）−３−クロロピロリジン−２−イル]ヘプト−５−エノエート．
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の中間物質１．９（０．１５ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）と中間物質１．１３（０．２０ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中のＮａＣＮＢＨ3の溶液（１．２ｍＬ、１．０Ｍ、１．２０ｍｍｏｌ）が加えられた。得られた溶液はＲＴで１８時間撹拌され、真空中で濃縮され、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈され、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液（５０ｍＬ）及び食塩水（５０ｍＬ）で洗浄された。有機溶液は硫酸ナトリウム上で乾燥され、真空中で濃縮された。粗残留物は、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶出液として用いるシリカゲル・フラッシュ・クロマトグラフィーによって精製されて、所望の中間物質（０．２９ｇ、９６％）が無色のオイルとして得られた。Ｒf０．７５（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １／４）；ＭＳ（ｍ／ｚ）５０３（Ｍ＋１）。
中間物質１．１５と１．１６：メチル（５Ｚ）−７−[３−クロロ−１−（４−ヒドロキシノニル）−ピロリジン−２−イル]ヘプト−５−エノエート．
ジオキサン（４０ｍＬ）中の中間物質１．１４（１．２０ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中のＨＣｌの溶液（１０ｍＬ、４．０Ｍ）が加えられた。溶液はＲＴで２時間撹拌された後、減圧下で濃縮された。粗残留物は、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液（２０ｍＬ）で希釈され、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出された。集められた有機相は食塩水で洗浄され、乾燥され、減圧下で濃縮された。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出されるシリカゲル・カラム・クロマトグラフィーによって２つのジアステレオ異性体中間物質を分離することができた。中間物質１．１５（第一の異性体、２４０ｍｇ）：Ｒf０．５（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １／１）；1Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3）δ０．８０−０．９５（ｍ、３Ｈ）、１．２０−１．８０（ｍ、１５Ｈ）、１．９５−２．５２（ｍ、１０Ｈ）、２．６５−２．７２（ｍ、１Ｈ）、２．７５−２．８５（ｍ。１Ｈ）、３．１５−３．２７（ｍ、１Ｈ）、３．４０−３．５２（ｍ、１Ｈ）、３．６６（ｓ、３Ｈ）、３．９５−４．０５（ｍ、１Ｈ）、５．４０−５．５５（ｍ、２Ｈ）。 中間物質１．１６（第二の異性体、２２０ｍｇ）：Ｒf０．４５（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １／１）；1Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3）δ０．８０−０．９５（ｍ、３Ｈ）、１．２０−１．８０（ｍ、１５Ｈ）、１．９５−２．６０（ｍ、１０Ｈ）、２．６５−２．８５（ｍ、２Ｈ）、３．１０−３．２５（ｍ。１Ｈ）、３．４０−３．５２（ｍ、１Ｈ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）、３．９５−４．０５（ｍ、１Ｈ）、５．４０−５．５５（ｍ、２Ｈ）。
その後、表題の化合物（５Ｚ）７−[（２Ｒ、３Ｒ）−３−クロロ−１−（４−ヒドロキシノニル）−ピロリジン−２−イル]−ヘプト−５−エン酸は、次のように調製された。ＭｅＯＨ（３．４ｍＬ）とＴＨＦ（３．４ｍＬ）中の中間物質１．１６（０．２２ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、水中のＮａＯＨの溶液（１．１３ｍＬ、１．０Ｍ、１．１３４ｍｍｏｌ）が加えられた。得られた溶液は、ＲＴで２０時間撹拌された後、減圧下で濃縮された。粗残留物は水（１０ｍＬ）で希釈され、エーテル（２×１０ｍＬ）で洗浄された。水溶液は凍結乾燥されて所望の化合物（２４０ｍｇ）が淡黄色の固体として得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）３７４（Ｍ＋１）。
実施例２ａと２ｂ．ｒａｃ．（５Ｚ）−７−（３−クロロ−１−｛４−[１−（シクロプロピル−メチル）シクロブチル]−４−ヒドロキシブチル｝ピロリジン−２−イル）ヘプト−５−エン酸の調製（スキーム２，ステップＡ−ＢとＤ−Ｆ）．
Figure 2005517665
中間物質２．１：１−（シクロプロピルメチル）シクロブタンカルボン酸
ＴＨＦ（１００ｍｌ）中のＬＤＡの溶液（１００ｍｌ、２．０ＭのＴＨＦ溶液）に２０分間にわたって、０℃で、ＴＨＦ（１５ｍｌ）中のシクロブタンンカルボン酸（１０ｇ、０．１ｍｏｌ）の溶液が一滴ずつ加えられた。得られた混合物は、ＲＴで２時間撹拌された後、ブロムエチル・シクロプロパン（１５ｇ、０．１１ｍｏｌ）が一滴ずつ加えられ、混合物はＲＴで一晩撹拌された。反応混合物に、２Ｎ ＨＣｌが加えられ、混合物はＥｔＯＡｃで抽出された。有機相が水と食塩水で洗浄されて、表題の化合物が明るい黄色オイル（１９．２ｇ）として得られ、精製されずに次のステップで用いられた。
中間物質２．２：[１−（シクロプロピルメチル）シクロブチル]メタノール
リチウム・アルミニウム水素化物の溶液（１５０ｍｌ、１．０Ｍ ＴＨＦ溶液）に、ＴＨＦ（２５ｍｌ）中の中間物質２．１（１９ｇ）の溶液が一滴ずつ加えられ、混合物は０．５時間環流された。反応混合物は氷で冷却され、水をゆっくりと加えてクエンチされた。混合物はceliteによって濾過され、濾液が濃縮された。粗残留物は、フラッシュ・カラム・クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製されて、表題の化合物（８．８３ｇ）が無色のオイルとして得られた。Ｒf０．４０（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １／５）；1Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3）δ０．０５（ｍ、２Ｈ）、０．４２（ｍ、２Ｈ）、０．６２（ｍ、１Ｈ）、１．４２（ｄ、Ｊ＝６．９６Ｈｚ、２Ｈ）、１．７８−１．８４（ｍ、６Ｈ）、３．６４（ｓ、２Ｈ）。
中間物質２．３：ｔｅｒｔ−ブチル（｛１−[１−（シクロプロピルメチル）シクロブチル]プロピ−２−インイル｝オキシ）ジメチルラン
−７８℃の塩化メチレン（１００ｍｌ）中のオキサリル・クロライド（４７ｍｌ、ＤＣＭ中の２．０Ｍの溶液）の溶液に、塩化メチレン（１２ｍｌ）中のＤＭＳＯ溶液（１３．４ｍｌ）が一滴ずつ加えられ、混合物はその温度で３０分間撹拌された。この溶液に塩化メチレン（１２ｍｌ）中の中間物質２．３（８．８ｇ）の溶液が一滴ずつ加えられ、温度が−４０℃まで３０分間にわたって上げられた。この溶液にＥＴ3Ｎ（５３ｍＬ）が一滴ずつ加えられ、温度が０℃まで１時間にわたって上げられた。反応混合物に水と２Ｎ ＨＣｌが加えられ、混合物は塩化メチレンで抽出された。有機相は水と食塩水で洗浄され、無水硫酸マグネシウム上で乾燥されて、所望のアルデヒドが黄色のオイルとして得られた。これは精製されずに、すぐに次のステップで用いられる。Ｒf０．７（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １／５）。
−６０℃のＴＨＦ（５０ｍｌ）中のアルデヒド中間物質の溶液に、エチニル・マグネシウム・ブロマイド（４００ｍｌ、０．５ＭのＴＨＦ溶液）が一滴ずつ加えられ、温度が０℃まで達するのを許して溶液は３０分間撹拌された飽和塩化アンモニウム溶液（４０ｍｌ）によって−６０℃で反応が停止され、ＲＴまで温められた。水性の層がＥｔＯＡｃ（２×）で抽出された。有機部分の全体は食塩水で洗浄され、硫酸マグネシウム上で乾燥され、真空中で蒸発されて所望のアルコールが明るい黄色のオイルとして得られ、それは精製されずにただちに次のステップで用いられた。
無水ＤＭＦ（１６０ｍＬ）中のアルコール中間物質（７．８６ｇ、０．０４８ｍｏｌ）の溶液に、イミダゾール（１６．２５ｇ、０．３４ｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル・クロライド（１８．０ｇ、０．１１９ｍｏｌ）が加えられた。混合物は室温で撹拌され、塩化アンモニウムの飽和水溶液で反応が停止され（quenched）、酢酸エチルで希釈された。有機相は飽和した塩化アンモニウム、水、食塩水で洗浄され、硫酸ナトリウム上で乾燥され、真空中で蒸発されて、オイル上の残留物が得られ、それがフラッシュ・カラム・クロマトグラフィーで精製されて表題の化合物（３．４４ｇ）が無色のオイルとして得られた。1Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3）δ０．１０（ｍ、２Ｈ）、０．１１（ｓ、３Ｈ）、０．１５（ｓ、３Ｈ）、０．４４（ｄ、Ｊ＝７．６９Ｈｚ、２Ｈ）、０．７１（ｍ、１Ｈ）、０．９１（ｓ、９Ｈ）、１．３６（ｄ、Ｊ＝Ｈｚ、２Ｈ）、１．８０（ｍ、４Ｈ）、２．０８（ｍ、２Ｈ）、２．３０（ｓ、１Ｈ）、４．４０（ｓ、１Ｈ）。
中間物質２．４：４−｛[ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ｝−４−[１−（シクロプロピルメチル）シクロブチル]ブチ−２−イン−１−オール．
−７８℃のＴＨＦ（１００ｍｌ）中の中間物質２．３（３．４４ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（９．３ｍｌ、ヘキサン中１．６Ｍ）が一滴ずつ１０分間にわたって加えられた。反応混合物は３０分間撹拌され、パラホルムアルデヒド（１．４９ｇ、４９．６ｍｍｏｌ）が一度に加えられた。混合物は１０分間撹拌された後、冷却糟が除去されて、混合物はＲＴで１８時間撹拌された。得られた混合物は飽和塩化アンモニウムとＥｔＯＡｃで処理された。有機相は水と食塩水で洗浄され、硫酸マグネシウムで乾燥され、濃縮され、フラッシュ・カラム・クロマトグラフィーによって精製され、表題化合物（２．３７ｇ、５２％）が無色のオイルとして得られた。Ｒf０．６（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １／４）；1Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3）δ０．１０（ｍ、２Ｈ）、０．１１（ｓ、３Ｈ）、０．１５（ｓ、３Ｈ）、０．４４（ｍ、２Ｈ）、０．７１（ｍ、１Ｈ）、０．９１（ｓ、９Ｈ）、１．３１（ｍ、１Ｈ）、１．６２（ｍ、１Ｈ）、２．０４（ｍ、４Ｈ）、４．２８（ｓ、２Ｈ）、４．４３（ｓ、１Ｈ）。
中間物質２．５：４−｛[ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ｝−４−[１−（シクロプロピルメチル）シクロブチル]ブタン−１−オール．
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の中間物質２．４（２．３ｇ）と１０％Ｐｄ／Ｃ（触媒量）の異質混合物が水素雰囲気中で３時間撹拌された。溶媒はceliteによって濾過され、真空中で濃縮され、得られた残留物は次にステップでそれ以上精製せずに用いられた（２．２ｇ、９５％）。Ｒf０．１０（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １／９）。
中間物質２．６：４−｛[ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ｝−４−[１−（シクロプロピルメチル）シクロブチル]ブタナル．
ＤＣＭ中のオキサリル・クロライドの溶液（１０ｍＬ、２．０Ｍ、２．１ｍｍｏｌ）が無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）によって希釈され、−７０℃に冷却され、ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＤＭＳＯ（０．１８ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）の溶液が一滴ずつ加えられた。１５分後、上記の溶液にＤＣＭ（５ｍＬ）中の中間物質２．５（０．５０ｇ、１．６ｍｍｏｌ）の溶液が一滴ずつ加えられた。得られた溶液は−７８℃で４５分間撹拌され、Ｅｔ3Ｎ（１．１ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）が加えられ、溶液はＲＴまで温められた。１５分後、溶液はＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈され、ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液（２×５０ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄され、硫酸ナトリウム上で乾燥され、真空中で濃縮されてアルデヒド中間物質（０．３７ｇ、８０％）が得られ、それ以上精製せずに次のステップで用いられた。Ｒf０．４０（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １／９）。
中間物質２．７：ｒａｃ．メチル（５Ｚ）−７−（（２Ｒ、３Ｒ）−１−｛４−｛[ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ｝−４−[１−（シクロプロピルメチル）シクロブチル]ブチル｝−３−クロロピロリジン−２−イル）ヘプテ−５−エノエート．
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の中間物質２．６（０．３７ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）と中間物質１．９（０．２８ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中のＮａＣＮＢＨ3の溶液（２．３ｍＬ、１．０Ｍ、２．３２ｍｍｏｌ）が加えられた。得られた溶液はＲＴで１８時間撹拌された後、真空中で濃縮され、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈され、ＮａＨＣＯ3の飽和溶液（５０ｍＬ）、及び食塩水（５０ｍＬ）で洗浄された。粗残留物はフラッシュ・クロマトグラフィーにかけられ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出されて所望の中間物質（０．６４ｇ、９９％）が無色のオイルとして得られた。Ｒf０．６０（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １／４）：ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４０（Ｍ＋１）。
中間物質２．８と２．９：ｒａｃ．メチル（５Ｚ）−７−（３−クロロ−１−｛４−[１−（シクロプロピルメチル）シクロブチル]−４−ヒドロキシブチル｝ピロリジン−２−イル）ヘプテ−５−エノエート．
中間物質２．７（０．６４ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）がジオキサン中のＨＣｌ溶液（１０ｍＬ、４Ｍ）で希釈された。溶液は０℃で２時間撹拌された後、減圧下で濃縮された。粗残留物はＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈され、ＮａＨＣＯ3の飽和溶液（２０ｍＬ）、及び食塩水（２０ｍＬ）で洗浄された。有機相は硫酸ナトリウム上で乾燥され、減圧下で濃縮された。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出されるシリカゲル・カラム・クロマトグラフィーによって２つのジアステレオ異性体中間物質が分離できた。中間物質２．８（第一の異性体、７０ｍｇ）：Ｒf０．４（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １／１）；中間物質２．９（第二の異性体、９０ｍｇ）：Ｒf０．３５（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １／１）。
その後、表題の化合物、（５Ｚ）−７−（３−クロロ−１−｛４−[１−（シクロプロピル−メチル）シクロブチル]−４−ヒドロキシブチル｝ピロリジン−２−イル）ヘプト−５−エン酸、は次のように調製された。ＭｅＯＨ（０．９ｍＬ）とＴＨＦ（０．９ｍＬ）中の中間物質２．８（８１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、水中ＮａＯＨの溶液（０．２９ｍＬ、１．０Ｍ、０．２９ｍｍｏｌ）が加えられた。得られた溶液はＲＴで２０時間撹拌された後、減圧下で濃縮された。粗残留物が水（１０ｍＬ）で希釈され、エーテル（２×１０ｍＬ）で洗浄された。水溶液が凍結乾燥されて所望の化合物（５０ｍｇ）が淡黄色の固体として得られた。
次に、表題の化合物、ｒａｃ．（５Ｚ）−７−（３−クロロ−１−｛４−[１−（シクロプロピル−メチル）シクロブチル]−４−ヒドロキシブチル｝ピロリジン−２−イル）ヘプト−５−エン酸、は次のように調製された。アセトニトリル（５ｍＬ）中の中間物質２．９（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に塩酸（５ｍＬ、６Ｍ溶液）が加えられた。得られた溶液はＲＴで２４時間撹拌された後、凍結乾燥されて、所望の化合物（１１０ｍｇ）が白色の固体として得られたＭＳ（ｍ／ｚ）４１３（Ｍ＋１）。
実施例３．ｒａｃ．（５Ｚ）−７−｛（３R）−３−クロロ−１−[（２Ｅ）−４−ヒドロキシノン−２−エニル]ピロリジン−２−イル｝ヘプト−５−エン酸の調製（スキーム２、ステップＡ、Ｂ、Ｉ、Ｅ、及びＦ）
Figure 2005517665
 中間物質３．１：（２Ｅ）−４−｛[ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ｝ノン−２−エン−１−オール．
氷−水浴で冷却されたエーテル（５．０ｍＬ）中の中間物質（Ｒ）−１．１１（２３６．１ｍｇ、０．８７４ｍｍｏｌ）の溶液に、トルエン中のナトリウム・ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム水素化物（Ｒｅｄ−Ａｌ）の溶液（０．３２０ｍＬ、トルエン中６５ｗｔ％）が注射器によって一滴ずつ加えられた。混合物は５時間撹拌され、反応はロシェル塩で停止され、酢酸エチル（２０ｍＬ）によって希釈された。有機相は、水、食塩水で洗浄され、硫酸ナトリウム上で乾燥され、蒸発されて無色のオイル状の残留物が得られた（０．２１６ｇ、０．７９４ｍｍｏｌ、９０．８％）。Ｒf０．１０（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １／９）。
中間物質３．２：｛[（２Ｅ）−４−ブロモ−１−ペンチルブテ−２−エニル]オキシ｝（ｔｅｒｔブチル）−ジメチルシラン．
ＤＣＭ中の中間物質３．１（０．２１６ｇ、０．７９４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液（９．０ｍＬ、０．１２Ｍ）に、ＣＢI4（０．２８９ｇ、０．８７３ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）、続いてＰＰh3（０．２４９ｇ、０．９５２ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）が加えられた。得られた溶液はＲＴで１／２時間撹拌された後、真空中で濃縮された。粗生成物はフラッシュ・カラム・クロマトグラフィー（ヘキサン）によって精製されて所望の化合物の分画が無色のオイルとして得られた（０．２０８ｇ、０．６２２ｍｍｏｌ、７８．４％）。Ｒf０．６８（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １／９）。
中間物質３．３：ｒａｃ．（５Ｚ）−７−｛（３R）−３−クロロ−１−[（２Ｅ）−４−（１，１，２，２−テトラメチルプロポキシ）ノン−２−エニル]ピロリジン−２−イル｝ヘプト−５−エノエート．
ＤＭＦ中の中間物質３．２（０．１７５ｇ、０．５２４ｍｏｌ）の溶液（３．０ｍＬ、０．１Ｍ）に、中間物質１．９（０．１３０ｇ、０．５２４ｍｍｏｌ）とＫ2ＣＯ3（２７５ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）が加えられた。得られた混合物は、６０℃で１８時間撹拌された後、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈された。有機層はＮＨ4Ｃｌの飽和溶液（２×１０ｍＬ）、水（４×１０ｍＬ）、食塩水（２×１０ｍＬ）で洗浄され、硫酸ナトリウム上で乾燥され、濾過され、真空中で蒸発されて粗生成物（３１１．２ｍｇ）が得られ、フラッシュ・カラム・クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン ３／７）で所望の化合物の分画が黄色オイルとして得られた（２４１．２ｍｇ、０．４８３ｍｍｏｌ、９２．２％）。Ｒf０．６８（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １／９）。
中間物質３．４：ｒａｃ．メチル（５Ｚ）−７−｛（３R）−３−クロロ−１−[（２Ｅ）−４−ヒドロキシノン−２−エニル]ピロリジン−２−イル｝ヘプト−５−エノエート．
中間物質３．３（１２２．０ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）がジオキサン（１０ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌ溶液に溶解された。得られた溶液はＲＴで１時間撹拌された後、真空中で濃縮されて表題の化合物（０．１０ｇ、９７．５％）が得られた。
その後、表題の化合物、ｒａｃ．（５Ｚ）−７−｛（３R）−３−クロロ−１−[（２Ｅ）−４−ヒドロキシノン−２−エニル]ピロリジン−２−イル｝ヘプト−５−エン酸、が次のように調製された。ＭｅＯＨ（１．１ｍＬ）、ＴＨＦ（１．１ｍＬ）中の中間物質３．４（９３．０ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）に、ＮａＯＨの１Ｍ水中溶液（０．３６ｍＬ、０．３６２ｍｍｏｌ）が加えられた。得られた溶液はＲＴで１８時間撹拌された後、減圧下で濃縮されてナトリウム塩が得られた。このナトリウム塩が水（１０ｍＬ）に溶解され、有機残留物がＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出された。水の層破回転蒸発器で濃縮されて固体残留物が得られた。この残留物は水に溶解され、凍結乾燥されて表題の化合物が無色のオイルとして得られた（５５．４ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）３７２（Ｍ＋１）。
実施例４．ｒａｃ．（５Ｚ）−７−｛（３R）−３−クロロ−１−[（２Ｚ）−４−ヒドロキシノン−２−エニル]ピロリジン−２−イル｝ヘプト−５−エン酸の調製（スキーム２、ステップＡ、Ｂ、Ｉ、Ｅ、及びＦ）
Figure 2005517665
 中間物質４．１：（２Ｚ）−４−｛[ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ｝ノン−２−エン−１−オール．
ＤＣＭ（２０．０ｍＬ）中の中間物質１．１１（４２３．３ｍｇ、１．５５６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／ＣａＣＯ3（４２．５ｍｇ、Lindlar触媒）の存在下で水素が添加された。得られた異質混合物は３．５時間撹拌された後、celiteによって濾過され、濾液が蒸発されてガラス状の残留物（０．３５４ｇ、１．２９ｍｍｏｌ、８３．２％）が得られた。
Ｒf０．１０（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １／９）．
その後、表題の化合物、ｒａｃ．（５Ｚ）−７−｛（３R）−３−クロロ−１−[（２Ｚ）−４−ヒドロキシノン−２−エニル]ピロリジン−２−イル｝ヘプト−５−エン酸、は中間物質４．１と中間物質１．９から、実施例３の手順によって調製された。ＭＳ（ｍ／ｚ）３７２（Ｍ＋１）．
実施例５ａと５ｂ．メチル（５Ｚ）−７−[（２Ｒ）−１−（３−ヒドロキシオクチル）−３−オキソピロリジン−２−イル]ヘプト−５−エン酸の調製（スキーム１，ステップＡ−Ｈ）
Figure 2005517665
 中間物質５．１：ｔｅｒｔ−ブチル−２−[（２Ｚ）−７−メトキシ−７−オキソヘプト−２−エニル]−３−オキソ−ピロリジン−１−カルボキシレート．
オキサリル・クロライド（１．０ｍＬ、２．０Ｍ、２．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液が無水ＤＣＭ（１５ｍＬ）によって希釈され、−７０℃に冷却された後、ＤＣＭ８７ｍＬ）中のＤＭＳＯ（０．１７ｍＬ、２．４４ｍｍｏｌ）の溶液が一滴ずつ加えられた。１５分後、この溶液に、ＤＣＭ（７ｍＬ）中の中間物質（０．５ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）の溶液が一滴ずつ加えられた。得られた溶液は−７０℃で４５分間撹拌され、Ｅｔ3Ｎ（１．０６ｍＬ、７．６ｍｍｏｌ）が一滴ずつ加えられ、溶液はＲＴまで温められた。１５分後、溶液はＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈され、ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液（２×５０ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄され、硫酸ナトリウム上で乾燥され、真空中で濃縮されてアルデヒド中間物質（０．４９ｇ、９８％）が得られ、それ以上精製せずに次のステップで用いられた。
中間物質５．２：メチル（５Ｚ）−７−（３，３−ジメトキシピロリジン−２−イル）ヘプト−５−エノエート．
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の中間物質５．１（２００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、トリメチル・オルソフォルメート（０．８６ｍＬ、７．８６ｍｍｏｌ）、及びＨ2ＳＯ4（３ｍＬ）の溶液が、ＲＴで２４時間撹拌された。次に、溶液は真空中で濃縮され、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈され、ＮａＨＣＯ3の飽和溶液（３０ｍＬ）、及び食塩水（３０ｍＬ）で洗浄された。有機溶液は、減圧下で乾燥され濃縮されて、所望の中間物質（１６０ｍｇ、９８％）が淡黄色のオイルとして得られ、精製せずに次のステップで用いられた。1Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3）δ１．６０−１．７４（ｍ、２Ｈ）、１．８０−２．２０（ｍ、６Ｈ）、２．２２−２．３８（ｍ、３Ｈ）、２．８５−２．９５（ｍ、１Ｈ）、２．９６−３．０７（ｍ、１Ｈ）、３．２０（ｓ、３Ｈ）、３．２６（ｓ、３Ｈ）、３．６７（ｓ、３Ｈ）、５．３５−５．５５（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）２７２（Ｍ＋１）．
中間物質５．３：メチル（５Ｚ）−７−[（２Ｓ）−３，３−ジメトキシピロリジン−２−イル]ヘプト−５−エノエート．
ｉ−ＰｒＯＨ（１３ｍＬ）中の中間物質５．２（１．５０ｇ、５．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ｉ−ＰｒＯＨ（１２ｍＬ）中のＤ−酒石酸（０．８３ｇ、５．５ｍｍｏｌ）の溶液が加えられた。混合物はＲＴで２時間、次に０℃で３０分間撹拌された。白い沈殿が濾過して出され、少量のｉ−ＰｒＯＨで洗浄された。残留物はＥｔＯＡｃで希釈され、ＮａＨＣＯ3の飽和溶液、及び食塩水で洗浄され、真空中で乾燥され、濃縮されて所望のキラル・アミン（０．３８ｇ）が得られた。
中間物質５．４：メチル（５Ｚ）−７−[（２Ｓ）−３，３−ジメトキシ−１−（３−オキソオクチル）ピロリジン−２−イル]ヘプト−５−エノエート
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の中間物質５．３（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、１−オクテン−３−オン（０．１７ｍＬ、１．１１ｍｍｏｌ）が加えられた。得られた溶液は還流で２時間撹拌された後、真空中で濃縮された。粗残留物はフラッシュ・クロマトグラフィーに欠けられ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出されて、所望の中間物質（１３０ｍｇ、８９％）が無色オイルとして得られた。Ｒf０．７５（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １／１）；1Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3）δ０．８７（ｔ、３Ｈ）、１．２０−１．３５（ｍ、４Ｈ）、１．６３−１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．８０−２．００（ｍ、２Ｈ）、２．００−２．１５（ｍ、４Ｈ）、２．２０−２．６０（ｍ、１０Ｈ）、２．９５−３．１０（ｍ、２Ｈ）、３．１３（ｓ、３Ｈ）、３．２０（ｓ、３Ｈ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）、５．３１−５．５８（ｍ、２４Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）３９８（Ｍ＋１）．
中間物質５．５と５．６：メチル（５Ｚ）−７−[（２Ｓ）−１−（３−ヒドロキシオクチル）−３，３−ジメトキシピロリジン−２−イル]ヘプト−５−エノエート
ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の中間物質５．４（０．１２ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）と水（５ｍＬ）の混合物にＣｅＣＬ3（７５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、続いてＮａＢＨ4（２３ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）が加えられた。１時間後、反応物質はＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈され、で洗浄され、乾燥され、真空中で濃縮されて２つのジアステレオ異性体中間物質の混合物が得られ、シリカゲル・フラッシュ・カラム・クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって分離された。中間物質５．５（５０ｍｇ）：Ｒf０．３０（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １／１）；1Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3）δ０．８７（ｔ、３Ｈ）、１．２０−１．５０（ｍ、１０Ｈ）、１．５１−１．８６（ｍ、４Ｈ）、１．９０−２．００（ｄｄ、１Ｈ）、２．０５−２．２０（ｍ、４Ｈ）、２．３０−２．４５（ｍ、４Ｈ）、２．５０−２．６０（ｍ、１Ｈ）、２．９０−３．０２（ｍ、１Ｈ）、３．１１（ｓ、３Ｈ）、３．２０（ｓ、３Ｈ）、３．２５（ｔ、１Ｈ）、３．６４（ｓ、３Ｈ）、３．６６−３．８０（ｍ、１Ｈ）、５．３３−５．５７（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）４００（Ｍ＋１）．中間物質５．６（５０ｍｇ）：Ｒf０．２０（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １／１）；1Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3）δ０．８５（ｔ、３Ｈ）、１．２０−１．５５（ｍ、１０Ｈ）、１．６１−１．８０（ｍ、４Ｈ）、１．９２−２．２０（ｍ、４Ｈ）、２．２２−２．４０（ｍ、３Ｈ）、２．４５−２．６０（ｍ、２Ｈ）、２．９０−３．０２（ｍ、１Ｈ）、３．１１（ｓ、３Ｈ）、３．２０（ｓ、３Ｈ）、３．１２（ｔ、１Ｈ）、３．６４（ｓ、３Ｈ）、３．６６−３．８０（ｍ、１Ｈ）、５．３３−５．５７（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）４００（Ｍ＋１）．
その後、表題の化合物、メチル（５Ｚ）−７−[（２Ｒ）−１−（３−ヒドロキシオクチル）−３−オキソピロリジン−２−イル]ヘプト−５−エノエート、が次のように調製された。ＴＨＦ（２ｍＬ）と水（２ｍＬ）中の中間物質３．７（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中のＨＣｌの溶液（２ｍＬ、４Ｍ溶液）が加えられた。得られた溶液は室温で２時間撹拌された後、真空中で濃縮されて所望の化合物（２９ｍｇ、６６％）が得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）３５４（Ｍ＋１）．
その後、表題の化合物、メチル（５Ｚ）−７−[（２Ｒ）−１−（３−ヒドロキシオクチル）−３−オキソピロリジン−２−イル]ヘプト−５−エノエート、が次のように調製された。ＴＨＦ（２ｍＬ）と水（２ｍＬ）中の中間物質３．８（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中のＨＣｌの溶液（２ｍＬ、４Ｍ溶液）が加えられた。得られた溶液はＲＴで２時間撹拌された後、真空中で濃縮されて所望の化合物（３２ｍｇ、７０％）が得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）３５４（Ｍ＋１）．
実施例６．ｒａｃ．４−｛[３−クロロ−１−（３−ヒドロキシオクチル）ピロリジン−２−イル]メトキシ｝安息香酸の調製（スキーム３、ステップＡ−Ｆ）．
Figure 2005517665
 中間物質６．１：ｒａｃ．１−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エチル−（２Ｒ、３Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキシレート
−７８℃に冷却されたＴＨＦ（６００ｍＬ）中の３−オキソ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸−１−ｔｅｒｔ−ブチル・エステル−２−エチル・エステル（Cooper, J. et al. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1993, 1313-1317,の手順に従ってジエチル３−アザヘキサン−１，６−ジカルボキシレートから得られる）（１５．０ｇ、０．０５８ｍｏｌ）の溶液に、Ｌ−Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ（５８ｍＬ、１Ｍ、０．０５８ｍｏｌ）のＴＨＦ溶液が一滴ずつ加えられた。溶液は−７８℃で１時間撹拌された後、反応は過酸化水素溶液（３５ｍＬ、３０％）で停止され、反応混合物はそのまま０℃まで温められた。次に、反応混合物はＥｔＯＡｃで希釈され、１Ｍ ＨＣｌ、食塩水で洗浄され、硫酸ナトリウム上で乾燥され、真空中で濃縮された。粗残留物は、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶出液として用いるシリカゲル・フラッシュ・カラム・クロマトグラフィーによって精製され、所望の中間物質（１０ｇ、６６％）が無色のオイルとして得られた。Ｒf０．５０（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン ４／１）；1Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3）δ１．２０−１．３５（ｔ、３Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）、１．９５−３２（ｍ、２Ｈ）、３．４０−３．７０（ｍ、２Ｈ）、４．１０−４．４２（ｍ、３Ｈ）、４．５５−４．６５（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）２６０（Ｍ＋１）．
中間物質６．２：１−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エチル−３−｛[（４−メチルフェニル）スルフォニル]オキシ｝ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート．
０℃に冷却されたピリジン（５０ｍＬ）中の中間物質６．１（７．０ｇ、０．０２８ｍｏｌ）の溶液に、ｐ−トルエンスルフォニル・クロライド（１０．４ｇ、０．０５４ｍｏｌ）が少しずつ加えられた。得られた溶液は、ＲＴで２０時間撹拌された後、真空中で濃縮された。粗残留物はＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈され、１ＭのＨＣｌ（２００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、ＮａＨＣＯ3の飽和溶液（２００ｍＬ）、及び食塩水（２００ｍＬ）で洗浄された。有機溶液は、減圧下で乾燥され濃縮された。粗混合物は、２Ｈ）、４．０５−４．２５（ｍ、２Ｈ）、４．４１（ｄ、１Ｈ）、５．１０−５．２０（ｍ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、２Ｈ）、７．７６（ｄ、２Ｈ）．
中間物質６．３：１−ｔｅｒｔ−ブチル−２−エチル−３−クロロピロリジン−１，２−ジカルボキシレート．
トルエン（５００ｍＬ）中の中間物質６．２〔７．２ｇ、０．０１７ｍｏｌ〕の溶液に、テトラブチルアンモニウム・クロライド（４８ｇ、０．１７４ｍｏｌ）が加えられた。溶液は６０℃で２４時間撹拌された後、ＥｔＯＡｃ（１５００ｍＬ）で希釈され、水（３×）、ＮａＨＣＯ3の飽和溶液（２×）、及び食塩水（１×）で洗浄された。有機溶液は、真空中で乾燥され濃縮されて、所望の中間物質（５．８ｇ）が淡黄色のオイルとして得られ、それ以上精製せずに次のステップで使用された。Ｒf０．７０（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン ３／７）；1Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3）δ１．２５−１．３２（ｍ、３Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）、２．１０−２．２０（ｍ、１Ｈ）、２．３０−２．４２（ｍ、１Ｈ）、３．６０−３．７５（ｍ、２Ｈ）、４．１５−４．２５（ｍ、２Ｈ）、４．３７−４．６５（ｍ、２Ｈ）．
中間物質６．４：ｔｅｒｔ−ブチル−３−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート
ＴＨＦ（３６ｍＬ）とＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の中間物質６．３（５．８ｇ、０．０２１ｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ4（０．９５ｇ、０．０２５ｍｏｌ）が少しずつ加えられた。得られた混合物はＲＴで１時間撹拌された後、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈され、ＮａＨＣＯ3の飽和溶液、及び食塩水で洗浄された。有機溶液は硫酸ナトリウム上で乾燥され、真空中で濃縮された。粗残留物は、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶出液として用いるシリカゲル・フラッシュ・カラム・クロマトグラフィーによって精製されて、所望の中間物質（３．０ｇ、中間物質＃２から７５％）が無色のオイルとして得られた。Ｒf０．３０（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １／１）；1Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3）δ１．５１（ｓ、９Ｈ）、２．０５−２．１５（ｍ、１Ｈ）、２．３０−２．４２（ｍ、１Ｈ）、３．４０−３．８０（ｍ、５Ｈ）、４．００−４．３０（ｍ、２Ｈ）．
中間物質６．５：ｔｅｒｔ−ブチル−３−クロロ−２−｛[４−（メトキシカルボニル）フェノキシ]メチル｝ピロリジン−１−カルボキシレート
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の中間物質６．４（２５０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシベンゼン（１６１ｍｇ、１，０６ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィン（３０７ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）の溶液にＤＥＡＤ（０．１８ｍＬ、１．１７ｍｍｏｌ）が加えられた。得られた溶液は、ＲＴで１８時間撹拌された後、減圧下で濃縮された。粗残留物がフラッシュ・クロマトグラフィーにかけられ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出されて、所望の中間物質（８０ｍｇ、２０％）が無色のオイルとして得られた。Ｒf０．７５（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン ３／７）；1Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3）δ１．５１（ｓ、９Ｈ）、２．１０−２．２０（ｍ、１Ｈ）、２．４０−２．５５（ｍ、１Ｈ）、３．４５−３．８０（ｍ、２Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、３．９０−４．１０（ｍ、１Ｈ）、４．１４−４．４０（ｍ、２Ｈ）、４．５０−４．６０（ｍ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、２Ｈ）、７．９６（ｄ、２Ｈ）．
中間物質６．６：メチル−４−[（３−クロロピロリジン−２−イル）メトキシ]ベンゾエート．
中間物質６．５（６０ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）がジオキサン中のＨＣｌ溶液（２ｍＬ、４Ｍ ＨＣｌ溶液）に溶解された。得られた混合物はＲＴで１時間撹拌された後、真空中で濃縮されて所望の中間物質（５０ｍｇ、９８％）が得られ、それ以上精製せずに次のステップで用いられた。ＭＳ（ｍ／ｚ）２７０（Ｍ＋１）。
中間物質６．７：メチル−４−｛[３−クロロ−１−（３−オキソオクチル）ピロリジン−２−イル]メトキシ｝ベンゾエート．
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の中間物質６．６（５０ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）の溶液に、１−オクテン−３−オン（０．０７２ｍＬ、０．４９ｍｍｏｌ）とＥｔ3Ｎ（０．０９０ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ）が加えられた。得られた溶液は還流で２時間撹拌された後、真空中で濃縮された。粗残留物はフラッシュ・クロマトグラフィーにかけられ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出されて、所望の中間物質（６０ｍｇ、９０％）が無色のオイルとして得られた。Ｒf０．７０（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン ３／７）；1Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3）δ０．８５（ｔ、３Ｈ）、１．１５−１．３５（ｍ、４Ｈ）、１．５０−１．６０（ｍ、２Ｈ）、２．００−２．１０（ｍ、１Ｈ）、２．２５−２．４０（ｍ、１Ｈ）、２．４０（ｔ、２Ｈ）、２．５０−２．７０（ｍ、２Ｈ）、２．７０−２．８７（ｍ、２Ｈ）、３．１０−３．３０（ｍ、３Ｈ）、３．８２（ｄｄ、１Ｈ）、３．９７（ｄｄ、１Ｈ）、４．２８−４．３５（ｍ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、２Ｈ）、７．９７（ｄ、２Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）３９６（Ｍ＋１）．
中間物質６．８：メチル−４−｛[３−クロロ−１−（３−ヒドロキシオクチル）ピロリジン−２−イル]メトキシ｝ベンゾエート．
ＥｔＯＨ（３ｍＬ）と水（３ｍＬ）中の中間物質６．７（０．１ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣｅＣｌ3（６２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）と続いてＮａＢＨ4（１５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）が加えられた。１時間語、反応物質はＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈され、それ以上精製せずに次のステップで用いられた。Ｒf０．５０と０．４５（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １／１）；ＭＳ（ｍ／ｚ）３９８（Ｍ＋１）．
その後、表題の化合物、４−｛[３−クロロ−１−（３−ヒドロキシオクチル）ピロリジン−２−イル]メトキシ｝安息香酸、は次のように調製された。水（０．４ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１．２ｍＬ）、及びＴＨＦ（１．２ｍＬ）中の中間物質６．８（８０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（３２ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）が加えられた。得られた溶液は室温で５時間撹拌された後、減圧下で濃縮された。粗混合物は、ＡＣＮ／Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡを用いるＲＰ−ＨＰＬＣによって精製されて、所望の化合物（１５０ｍｇ、６０％）が無色のオイルとして得られた。1Ｈ ＮＭＲ （Ｄ2Ｏ）δ０．０．７５−０．８５（ｍ、３Ｈ）、１．１５−１．５０（ｍ、４Ｈ）、１．７５−２．０５（ｍ、２Ｈ）、２．４０−２．５０（ｍ、１Ｈ）、２．６４−２．７５（ｍ、１Ｈ）、３．４０−３．７５（ｍ、５Ｈ）、３．９０−４．００（ｍ、１Ｈ）、４．２５−４．３５（ｍ、１Ｈ）、４．４０−４．５０（ｍ、１Ｈ）、４．５５−４．６５（ｍ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、２Ｈ）、８．０１（ｄ、２Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）３８４（Ｍ＋１）．
実施例７ａと７ｂ．５−（｛[３−クロロ−１−（３−ヒドロキシオクチル）ピロリジン−２−イル]メチル｝−２−フル酸の合成（スキーム３，ステップＡ−ＣとＭ−Ｎ）．
Figure 2005517665
 中間物質７．１：ｔｅｒｔ−ブチル３−クロロ−２−（｛[５−（メトキシカルボニル）−２−フリル]メトキシ｝メチル）ピロリジン１−カルボキシレート
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の中間物質４．４（２００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（３６ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）が少しずつ加えられ多。１０分後、メチル−
５−ブルモメチルフラン−２−カルボキシレート（３００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）が加えられた。得られた溶液は、ＲＴで２０時間撹拌された後、エーテル（５０ｍＬ）で希釈され、１ＮのＨＣｌ（３０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）、及び食塩水（３０ｍＬ）で洗浄された。有機溶液は真空中で乾燥、濃縮された。粗残留物はフラッシュ・クロマトグラフィーにかけられ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出されて、所望の中間物質（２００ｍｇ、６３％）が無色のオイルとして得られた。Ｒf０．５０（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン ３／７）；1Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3）δ１．４５（ｓ、９Ｈ）、２．００−２．１２（ｍ、１Ｈ）、２．３０−２．４５（ｍ、１Ｈ）、３．３０−３．７０（ｍ、４Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、３．９５−４．１５（ｍ、１Ｈ）、４．４２−４．５１（ｍ、１Ｈ）、４．５１（ｓ、２Ｈ）、６．４１（ｓ、１Ｈ）、７．１３（ｓ、１Ｈ）．
中間物質７．２：メチル５−｛[（３−クロロピロリジン−２−イル）メトキシ]メチル｝−２−フロエート．
中間物質７．１（２００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）がジオキサン中のＨＣｌ溶液（３ｍＬ、４Ｍ ＨＣｌ溶液）に溶解された。得られた溶液はＲＴで１時間撹拌された後、真空中で濃縮されて所望の中間物質（１６０ｍｇ、９８％）が得られ、精製されずに次のステップで用いられた。ＭＳ（ｍ／ｚ）２７４（Ｍ＋１）．
中間物質７．３：メチル５−（｛[３−クロロ−１−（３−オキソオクチル）ピロリジン−２−イル]メトキシ｝メチル）−２−フロエート．
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の中間物質７．２（１６０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、１−オクテン−３−オン（０．２４ｍＬ、１．６１ｍｍｏｌ）とＥｔ3Ｎ（０．３０ｍＬ、２．１４ｍｍｏｌ）が加えられた。得られた溶液は、還流で２時間撹拌された後、真空中で濃縮された。粗残留物はフラッシュ・クロマトグラフィーにかけられ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出されて、所望の中間物質（２００ｍｇ、９７％）が無色のオイルとして得られた。Ｒf０．７５（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １／１）；1Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3）δ０．８７（ｔ、３Ｈ）、１．１８−１．３５（ｍ、４Ｈ）、１．５０−１．６２（ｍ、２Ｈ）、１．９４−２．００（ｍ、１Ｈ）、２．１８−２．３０（ｍ、１Ｈ）、２．３９（ｔ、２Ｈ）、２．５４−２．７６（ｍ、４Ｈ）、２．８２−２．９２（ｍ、１Ｈ）、３．０４−３．１８（ｍ、２Ｈ）、３．３４−３．４０（ｄｄ、１Ｈ）、３．４５−３．５２（ｄｄ、１Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、４．１８−４．２６（ｍ、１Ｈ）、４．５２（ｓ、２Ｈ）、６．４２（ｓ、１Ｈ）、７．１２（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）４００（Ｍ＋１）．
中間物質７．４と７．５：メチル５−（｛[３−クロロ−１−（３−ヒドロキシオクチル）ピロリジン−２−イル]メトキシ｝メチル）−２−フロエート．
ＥｔＯＨ（６ｍＬ）中の中間物質７．３（０．１９ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）と水（６ｍＬ）の混合物に、ＣｅＣｌ3（１１７ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）と、続いてＮａＢＨ4（２７ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）が加えられた。１時間後、反応物質はＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈され、ＮａＨＣＯ3の飽和溶液（２０ｍＬ）、及び食塩水（２０ｍＬ）で洗浄され、真空中で乾燥、濃縮されて２つのジアステレオ異性体中間物質の混合物が得られ、それらはシリカゲル・フラッシュ・カラム・クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって分離された。中間物質７．４（７０ｍｇ）：Ｒf０．３０（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １／１）；ＭＳ（ｍ／ｚ）４０２（Ｍ＋１）．中間物質７．５（８０ｍｇ）：Ｒf０．２５（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １／１）；ＭＳ（ｍ／ｚ）４０２（Ｍ＋１）．
その後、表題の化合物、５−（｛[３−クロロ−１−（３−ヒドロキシオクチル）ピロリジン−２−イル]メチル｝−２−フル酸、は次のように調製された。水（０．４ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１．２ｍＬ）、及びＴＨＦ（１．２ｍＬ）中の中間物質７．４（７０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＯＨ（２７ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）が加えられた。得られた溶液はＲＴで４時間撹拌された後、ＨＣｌ １Ｎで酸性化され、減圧下で濃縮された。粗混合物はＡＣＮ／Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡを用いるＲＰ−ＨＰＬＣによって精製されて、所望の化合物（５４ｍｇ）が無色のオイルとして得られた。1Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ）δ０．８５−０．９５（ｔ、３Ｈ）、１．２−１．５５（ｍ、８Ｈ）、１．７０−１．９５（ｍ、２Ｈ）、２．３０−２．４２（ｍ、１Ｈ）、２．５０−２．６５（ｍ、１Ｈ）、３．３５−４．００（ｍ、８Ｈ）、４．５０−４．６０（ｍ、１Ｈ）、４．６７（ｓ、２Ｈ）、６．６２（ｓ、１Ｈ）、７．１８（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）３８８（Ｍ＋１）．
その後、表題の化合物、５−（｛[３−クロロ−１−（３−ヒドロキシオクチル）ピロリジン−２−イル]メチル｝−２−フル酸、は次のように調製された。水（０．４ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１．２ｍＬ）、及びＴＨＦ（１．２ｍＬ）中の中間物質７．５（８０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＯＨ（３２ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）が加えられた。得られた溶液はＲＴで４時間撹拌された後、ＨＣｌ １Ｎで酸性化され、減圧下で濃縮された。粗混合物はＡＣＮ／Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡを用いるＲＰ−ＨＰＬＣによって精製されて、所望の化合物（７４ｍｇ）が無色のオイルとして得られた。1Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ）δ０．８５−０．９５（ｔ、３Ｈ）、１．２０−１．５５（ｍ、８Ｈ）、１．７０−１．９５（ｍ、２Ｈ）、２．３０−２．４２（ｍ、１Ｈ）、２．５０−２．６５（ｍ、１Ｈ）、３．３５−４．００（ｍ、８Ｈ）、４．５０−４．６０（ｍ、１Ｈ）、４．６０（ｓ、２Ｈ）、６．６２（ｓ、１Ｈ）、７．１８（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）３８８（Ｍ＋１）．
実施例８ａと８ｂ． ４−｛２−[３−クロロ−１−（３−ヒドロキシオクチル）ピロリジン−２−イル]エチル｝安息香酸の調製（スキーム３，ステップＡ−ＣとＧ−Ｌ）．
Figure 2005517665
 中間物質８．１：ｔｅｒｔ−ブチル−３――クロロ−２−｛（Ｅ、Ｚ）−２−[４−（メトキシカルボニル）フェニル]ビニル｝ピロリジン−１−カルボキシレート
ステップＡ（Swern 酸化）
オキサリル・クロライドのＤＣＭ溶液（１．４ｍＬ、２．０Ｍ、２．７７ｍｍｏｌ）が無水ＤＣＭ（１５ｍＬ）で希釈され、−７０℃に冷却された後、ＤＣＭ（７ｍＬ）中のＤＭＳＯ（０．２４ｍＬ、３．４０ｍｍｏｌ）の溶液が一滴ずつ加えられた。１５分後、この溶液にＤＣＭ（７ｍＬ）中の中間物質６．４（０．５０ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）の溶液が一滴ずつ加えられた。得られた溶液は−７０℃で４５分間撹拌された後、Ｅｔ3Ｎ（１．５０ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ）が一滴ずつ加えられ、溶液はＲＴまで温められた。１５分後、溶液はジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈され、ＮＨ4Ｃｌの飽和溶液（２×５０ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄され、硫酸ナトリウム上で乾燥され、真空中で濃縮されてアルデヒド中間物質（０．４９ｇ、９８％）が得られ，それ以上精製せずに次にステップで用いられた。Ｒｆ０．３７（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン ３／７）。
ステップＢ（Ｗｉｔｔｉｇ 反応）
（４−メトキシカルボニルベンジル）トリフェニルホスフォニウム・ブロマイド（１．３６ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）が少しずつ、０℃で、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＮａＨＭＤＳの溶液（３．０ｍＬ、ＴＨＦ中で１．０Ｍ、３．０ｍｍｏｌ）に加えられた。１５分後、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のアルデヒド中間物質（０．４９ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）が加えられた。得られた混合物はＲＴで１８時間撹拌された後、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈され、ＨＣｌ １Ｍ溶液（６０ｍＬ）及び食塩水（６０ｍＬ）で洗浄された。有機相が硫酸ナトリウム上で乾燥され、真空中で濃縮された。祖残留物はフラッシュ・クロマトグラフィーにかけられ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出されて所望のオレフィン中間物質（６００ｍｇ、７７％）が無色のオイルとして得られた。Ｒｆ０．４５（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン ３／７）；ＭＳ（ｍ／ｚ）３６６（Ｍ＋１）。
中間物質８．２：ｔｅｒｔ−ブチル ３――クロロ−２−｛２−[４−（メトキシカルボニル）フェニル]エチル｝ピロリジン−１−カルボキシレート
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の中間物質８．１（５００ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ（触媒量）の混合物がＨ2雰囲気（１ａｔｍ）の下で２５分間激しく撹拌された。Celiteパッドによる濾過と減圧下の濃縮によって所望の中間物質（５００ｍｇ、９８％）が無色のオイルとして得られ、それ以上精製せずに次のステップで用いられた。Ｒｆ０．４５（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン ３／７）；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．４４（ｓ、９Ｈ）、１．９０−２．４０（ｍ、２Ｈ）、２．６５−２．８２（ｍ、２Ｈ）、３．４０−３．８０（ｍ、２Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、４．０５−４．３０（ｍ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、２Ｈ）、７．９５（ｄ、２Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）３６８（Ｍ＋１）。
中間物質８．３：メチル−４−[２−（３−クロロピロリジン−２−イル）エチル]ベンゾエート
中間物質８．２（０．５ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）がジオキサン中のＨＣｌの溶液（５ｍＬ、４ＭのＨＣｌ溶液）に溶解された。得られた溶液はＲＴで１時間撹拌された後、真空中で濃縮されて、所望の中間物質（４１０ｍｇ、９５％）が得られ、精製せずに次のステップで用いられた。ＭＳ（ｍ／ｚ）２６８（Ｍ＋１）。
中間物質８．４：メチル ４−｛２−[３−クロロ−１−（３−オキソオクチル）ピロリジン−２−イル]エチル｝ベンゾエート
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の中間物質８．３（２０６ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の溶液に１−オクテン−３−オン（０．３０ｍＬ、２．０４ｍｍｏｌ）とＥｔ3Ｎ（０．４７ｍＬ、３．４０ｍｍｏｌ）が加えられた。得られた溶液は還流で２時間撹拌された後、真空中で濃縮された。粗残留物は、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶出液として用いるシリカゲル・フラッシュ・カラム・クロマトグラフィーによって精製されて、所望の中間物質（２００ｍｇ、７５％）が無色オイルとして得られた。Ｒｆ０．４０（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン ３／７）；ＭＳ（ｍ／ｚ）２６８（Ｍ＋１）．
中間物質８．５と８．６：メチル ４−｛２−[３−クロロ−１−（３−ヒドロキシオクチル）ピロリジン−２−イル]エチル｝ベンゾエート
ＥｔＯＨ（６ｍＬ）中の中間物質８．４（２００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）と水（６ｍＬ）の混合物にＣｅＣｌ3（１２５ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、続いてＮａＢＨ4（３９ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）が加えられた。１時間後、反応物はＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈され、ＮａＨＣＯ3の飽和溶液（２０ｍＬ）、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄され、真空中で乾燥、濃縮されて、２つのジアステレオ異性体中間物質の混合物が得られ、それらはフラッシュ・カラム・クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって分離された。中間物質８．５（４０ｍｇ）：Ｒｆ０．５０（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １／１）；ＭＳ（ｍ／ｚ）３９６（Ｍ＋１）．中間物質８．６（４５ｍｇ）：Ｒｆ０．４５（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １／１）；ＭＳ（ｍ／ｚ）３９６（Ｍ＋１）．
その後、表題の化合物、４−｛２−[３−クロロ−１−（３−ヒドロキシオクチル）ピロリジン−２−イル]エチル｝安息香酸、は次のように調製された。水（０．６７ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）及びＴＨＦ（２ｍＬ）中の中間物質８．５（４５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（５０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）が加えられた。得られた溶液はＲＴで６時間撹拌された後、減圧下で濃縮された。粗混合物は、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ／０．１％ＴＦＡを用いるＲＰ−ＨＰＬＣによって精製されて、所望の化合物（４０ｍｇ、６０％）が無色のオイルとして得られた。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ０．８５−０．９５（ｍ、３Ｈ）、１．２０−１．４５（ｍ、８Ｈ）、１．６１−１．７２（ｍ、１Ｈ）、１．８０−１．９５（ｍ、１Ｈ）、２．０３−２．２５（ｍ、２Ｈ）、２．３５−２．４５（ｍ、１Ｈ）、２．５５−２．７０（ｍ、１Ｈ）、２．８０−３．００（ｍ、２Ｈ）、３．２５−３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．４５−３．９５（ｍ、５Ｈ）、４．６７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、２Ｈ）、７．９７（ｄ、２Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）３８２（Ｍ＋１）．
その後、表題の化合物、４−｛２−[３−クロロ−１−（３−ヒドロキシオクチル）ピロリジン−２−イル]エチル｝安息香酸、は中間物質８．６から実施例８．ａの手順によって調製された。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ０．８５−０．９５（ｍ、３Ｈ）、１．２０−１．５５（ｍ、８Ｈ）、１．６１−１．８５（ｍ、２Ｈ）、２．０２−２．１２（ｍ、１Ｈ）、２．３５−２．４５（ｍ、１Ｈ）、２．５５−２．７０（ｍ、１Ｈ）、２．８０−３．０５（ｍ、２Ｈ）、３．４５−３．９５（ｍ、６Ｈ）、４．７１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、２Ｈ）、７．９７（ｄ、２Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）３８２（Ｍ＋１）．
実施例９ａと９ｂ． （５Ｚ）−７−｛（ｔｒａｎｓ−２，３）−３−クロロ−１−[４−ヒドロキシ−４−（１−プロピルシクロブチル）ブチル]ピロリジン−２−イル｝ヘプト−５−エン酸の調製（スキーム２，ステップＡ−Ｆ）
Figure 2005517665
 表題の化合物は、シクロブタンカルボン酸、沃化プロピル、及び中間物質１．９から実施例２の手順を用いて調製された。
実施例９ａ：ＭＳ（ｍ／ｚ）４００．２（Ｍ＋１）
実施例９ｂ：ＭＳ（ｍ／ｚ）４００．２（Ｍ＋１）．
実施例１０． ４−（２−｛３−クロロ−１−[（４Ｒ）−４−ヒドロキシノニル]ピロリジン−２−イル｝エチル）安息香酸の調製（スキーム３，ステップＡ−ＣとＧ−Ｌ）
Figure 2005517665
 表題の化合物は中間物質８．３と中間物質１．１３から実施例１の手順を用いてＴＦＡ塩として調製された。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ０．８５−０．９７（ｔ、３Ｈ）、１．２０−１．６５（ｍ、１０Ｈ）、１．６８−１．９５（ｍ、２Ｈ）、２．０２−２．１３（ｍ、１Ｈ）、２．１３−２．２６（ｍ、１Ｈ）、２．３５−２．４５（ｍ、１Ｈ）、２．５５−２．７０（ｍ、１Ｈ）、２．８２−３．０４（ｍ、２Ｈ）、３．２０−３．６２（ｍ、４Ｈ）、３．７０−３．９２（ｍ、２Ｈ）、４．６５−４．７５（ｍ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、２Ｈ）、７．９７（ｄ、２Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）３９６（Ｍ＋１）．
実施例１１． ４−（２−｛１−[４−（１−ブチルシクロブチル）−４−ヒドロキシブチル]−３−クロロピロリジン−２−イル｝エチル）安息香酸の調製（スキーム３，ステップＡ−ＣとＧ−Ｌ）
Figure 2005517665
 表題の化合物は、中間物質８．３と４−（１−ブチルシクロブチル）−４−｛[ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ｝ブタナル（中間物質２．６で述べたようにシクロブタン・カルボン酸と１−ブロモブタンから得られる）から実施例１の手順を用いてＴＦＡ塩として調製された。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ０．８５−０．９７（ｔ、３Ｈ）、１．２０−１．４５（ｍ、６Ｈ）、１．４５−２．２５（ｍ、１２Ｈ）、２．３５−２．４５（ｍ、１Ｈ）、２．５５−２．６５（ｍ、１Ｈ）、２．８２−３．０４（ｍ、２Ｈ）、３．２０−３．６２（ｍ、４Ｈ）、３．７０−３．８８（ｍ、２Ｈ）、４．６５−４．７５（ｍ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、２Ｈ）、７．９７（ｄ、２Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）４３６（Ｍ＋１）．
実施例１２． ７−[１−（３−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル）−３−オキソ−ピロリジン−２−イル]−ヘプト−５−エン酸の調製（スキーム４，ステップＡ−Ｈ）．
Figure 2005517665
 中間物質１２．１
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−メトキシカルボニルメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジル・エステル（３−アミノプロパノールからMacdonald et al. J. Med. Chem. 1998, 41(21), 3919-3922, の手順によって得られる）（１０．０ｇ、０．０２５ｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１．０ｇ）が加えられた。混合物は水素雰囲気（１ａｔｍ）の下で４時間撹拌された後、celiteによって濾過され、減圧下で濃縮されて、所望の中間物質（６．０ｇ、９０％）が無色のオイルとして得られ、それ以上精製せずに次のステップで用いられた。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ジアステレオ異性体の混合物）０．０５（ｓ、６Ｈ）、０．８７（ｓ、９Ｈ）、１．６１−１．８２（ｍ、１Ｈ）、１．９５−２．０５（ｍ、１Ｈ）、２．３−２．７（ｍ、２Ｈ）、２．９５−３．４（ｍ、２Ｈ）、３．６７−３．６８（２ｓ、３Ｈ）、３．９０−４．３１（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）２７４．２（Ｍ＋１）。
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の前に得られた有利アミン（６．０ｇ、０．０２２ｍｏｌ）の溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル・ジカルボネート（３．７ｍＬ。０．０２６ｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（３．７ｍＬ、０．０２６ｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（０．６ｇ）が加えられた。得られた溶液はＲＴで１８時間撹拌された後、ＨＣｌ １．０Ｍ（２×１００ｍＬ）、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄され、硫酸ナトリウム上で乾燥され、真空中で濃縮されて、所望の中間物質（８．０ｇ、９７％）が淡黄色のオイルとして得られ、それ以上精製せずに次のステップで用いられた。Ｒｆ０．６（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １／４）；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ジアステレオ異性体の混合物）０．０４−０．０６（２ｓ、６Ｈ）、０．８８−０．９０（２ｓ、９Ｈ）、１．４２−１．４５（２ｓ、９Ｈ）、１．７０−２．２０（ｍ、２Ｈ）、２．５５−２．９０（ｍ、２Ｈ）、３．３０−３．５５（ｍ、２Ｈ）、３．６０−３．７０（２ｓ、３Ｈ）、３．８−４．０（ｍ、１Ｈ）．
中間物質１２．２
無水ベンゼン（１５０ｍＬ）中の中間物質１２．１（７．５ｇ、０．０２ｍｏｌ）の溶液にＲｅｄ−Ａｌの溶液（６．３ｍＬ、トルエン中６５＋ｗｔ％溶液、０．０２２ｍｏｌ）が一滴ずつ加えられた。この溶液が還流で１時間撹拌された後、ＲＴまで冷却され、ロシェル塩の飽和溶液で反応が停止された。混合物はＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出され、集められた有機相は食塩水（２００ｍＬ）で洗浄され、真空中で乾燥、濃縮された。ジアステレオ異性体の粗混合物は、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶出液として用いるシリカゲル・フラッシュ・クロマトグラフィーによって精製されて、所望の中間物質が得られた。
中間物質１．２ａ（ｃｉｓ異性体）：Ｒｆ０．３０（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １／４）；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ０．０６（ｓ、６Ｈ）、０．８８（ｓ、９Ｈ）、１．２−１．４（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）、１．９０−２．１０（ｍ、２Ｈ）、３．２０−３．４０（ｍ、２Ｈ）、３．５０−３．７２（ｍ、２Ｈ）、４．００−４．１０（ｍ、１Ｈ）、４．２５−４．４０（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４６（Ｍ＋１）．
中間物質１．２ｂ（ｔｒａｎｓ異性体）：Ｒｆ０．２５（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １／４）；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ０．０５（ｓ、６Ｈ）、０．８５（ｓ、９Ｈ）、１．１−１．２（ｍ、１Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）、１．７０−２．００（ｍ、２Ｈ）、３．３０−３．７０（ｍ、５Ｈ）、３．８５−４．０２（ｍ、２Ｈ）、４．５３（ｄｄ、Ｊ＝５．５と９．５Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４６（Ｍ＋１）．
中間物質１２．３
ステップＡ（Ｓｗｅｒｎ酸化）：
オキサリル・クロライドのＤＣＭ溶液（２１．０ｍＬ、２．０Ｍ、０．０４３ｍｏｌ）が無水ＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈され、−７０℃に冷却された後、ＤＣＭ（４０ｍＬ）中のＤＭＳＯ（３．７５ｍＬ、０．０５３ｍｏｌ）の溶液が一滴ずつ加えられた。１５分後、この溶液にＤＣＭ（４０ｍＬ）中の中間物質１．２（１１．４ｇ、０．０３３ｍｏｌ）の溶液が一滴ずつ加えられた。得られた溶液は−７０℃で４５分間撹拌された後、Ｅｔ3Ｎ（２３．０ｍＬ、０．１６５ｍｏｌ）が一滴ずつ加えられ、溶液はＲＴまで温められた。１５分後、溶液はＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈され、ＮＨ4Ｃｌの飽和溶液（２×３００ｍＬ）、食塩水（３００ｍＬ）で洗浄され、硫酸ナトリウム上で乾燥され、真空中で濃縮されてアルデヒド中間物質（１１．２ｇ、９８％）が得られ，それ以上精製せずに次にステップで用いられた。Ｒｆ０．３７（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １／４）；δ０．０６−０．０８（２ｓ、６Ｈ）、０．８６（ｓ、９Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）、１．７０−１．９５（ｍ、２Ｈ）、２．３５−２．４５（ｍ、１Ｈ）、２．５８−２．８１（ｍ、１Ｈ）、３．３５−３．６０（ｍ、３Ｈ）、３．９５−４．１０（ｍ、２Ｈ）、９．７６（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）３４４（Ｍ＋１）。
ステップＢ（Ｗｉｔｔｉｇ反応）：
ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中の（４−カルボキシブチル）トリフェニル・ホスフォニウム・ブロマイド（２０．０ｇ、０．０４４ｍｏｌ）の懸濁液が０℃に冷却され、ＫｏtＢｕ（９０ｍＬ、１．０ｍｏｌ）が少しずつ加えられた。１５分後、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のアルデヒド中間物質（１０ｇ、０．０３ｍｏｌ）の溶液が加えられた。得られた混合物はＲＴで１８時間攪拌され、次にＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈され、ＨＣｌ １Ｍ（２００ｍＬ）溶液と食塩水（２００ｍＬ）で洗浄された。有機相は硫酸ナトリウム上で乾燥され、真空中で濃縮されて、粗酸中間物質が得られ、それ以上精製せずに直接次のステップで使用された。
ステップＣ（エステル化反応）
ＤＣＭ（１８０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（４２ｍＬ）中の粗酸の溶液に、トリメチルシリルジアゾメタン（５０ｍＬ、ヘキサン中の２Ｍ溶液、１２ｍｍｏｌ）が一滴ずつ加えられた。得られた溶液はＲＴで５時間撹拌された後、減圧下で濃縮された。粗残留物はＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶出液として用いるシリカゲル・フラッシュ・クロマトグラフィーによって精製され、所望のエステル中間物質１．５（８．６ｇ、６６％）が無色オイルとして得られた。Ｒｆ０．５０（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １／４）；δ０．０３（ｓ、６Ｈ）、０．８８（ｓ、９Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）、１．６０−１．８０（ｍ、３Ｈ）、１．９０−２．１０（ｍ、４Ｈ）、２．３（ｔ、Ｊ＝７．７２Ｈｚ、２Ｈ）、２．３０−２．４５（ｍ、１Ｈ）、３．３０−３．５５（ｍ、３Ｈ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）、４．０１−４．１０（ｍ、１Ｈ）、５．３５−５，５０（ｍ、２Ｈ）．
中間物質１２．４
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の中間物質１２．３（８．０ｇ、０．０１８ｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中のＴＢＡＦの溶液（２０．０ｍＬ、１．０Ｍ、０．０２ｍｏｌ）が一滴ずつ加えられた。この透明な溶液はＲＴで２時間撹拌された後、減圧下で濃縮された。残留物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（２×１００ｍＬ）、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄され、硫酸ナトリウム上で乾燥され、真空中で濃縮された。粗残留物は、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶出液として用いるシリカゲル・フラッシュ・クロマトグラフィーによって精製されて、アルコール中間物質（５．８ｇ、９５％）が無色のオイルとして得られた。Ｒｆ０．３０（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １／１）；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．４６（ｓ、９Ｈ）、１．６５−１．９０（ｍ、３Ｈ）、２．００−２．１８（ｍ、３Ｈ）、２．３１（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．３０−２．５０（ｍ、１Ｈ）、３．３５−３．７５（ｍ、３Ｈ）、３．６６（ｓ、３Ｈ）、４．０５−４．１５（ｍ、１Ｈ）、５．３５−５．５２（ｍ、２Ｈ）．
中間物質１２．５
オキサリル・クロライドのＤＣＭ溶液（１．０ｍＬ、２．０Ｍ、２．０ｍｍｏｌ）が、無水ＤＣＭ（１５ｍＬ）で希釈され、−７０℃に冷却された後、ＤＣＭ（７ｍＬ）中のＤＭＳＯ（０．１７ｍＬ、２．４４ｍｍｏｌ）の溶液が一滴ずつ加えられた。１５分後、この溶液にＤＣＭ（７ｍＬ）中の中間物質１２．４（０．５ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）の溶液が一滴ずつ加えられた。得られた溶液は−７０℃で４５分間撹拌された後、Ｅｔ3Ｎ（１．０６ｍＬ、７．６ｍｍｏｌ）が一滴ずつ加えられ、溶液はＲＴまで温められた。１５分後、溶液はＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈され、ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液（２×５０ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄され、硫酸ナトリウム上で乾燥され、真空中で濃縮されて、アルデヒド中間物質（０．４９ｇ、９８％）が得られ、それ以上精製せずに次のステップで用いられた。Ｒｆ０．７５（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １／１）；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．４８（ｓ、９Ｈ）、１．５０−１．７５（ｍ、４Ｈ）、２．００−２．１５（ｍ、２Ｈ）、２．２８（ｔ、２Ｈ）、２．３５−２．７０（ｍ、４Ｈ）、３．４５−３．５５（ｍ、１Ｈ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）、３．９０−４．０５（ｍ、２Ｈ）、５．２５−５．５５（ｍ、２Ｈ）．
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中のケトン中間物質（２００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、トリメチル・オルソフォルメート（０．８６ｍＬ、７，８６ｍｍｏｌ）、及びＨ2ＳＯ4（０．０３ｍＬ）の溶液がＲＴで２４時間撹拌された。次に、溶液は真空中で濃縮され、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈され、ＮａＨＣＯ3の飽和溶液（３０ｍＬ）、食塩水（３０ｍＬ）で洗浄された。有機溶液は減圧下で乾燥、濃縮されて、所望の中間物質（１６０ｍｇ、９８％）が淡黄色ノオイルとして得られ、精製されずに次のステップで用いられた。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．６０−１．７４（ｍ、２Ｈ）、１．８０−２．２０（ｍ、６Ｈ）、２．２２−２．３８（ｍ、３Ｈ）、２．８５−２．９５（ｍ、１Ｈ）、２．９６−３．０７（ｍ、１Ｈ）、３．２０（ｓ、３Ｈ）、３．２６（ｓ、３Ｈ）、３．６７（ｓ、３Ｈ）、５．３５−５．５５（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）２７２（Ｍ＋１）．
中間物質１２．６
ｉ−ＰｒＯＨ（１３ｍＬ）中の中間物質１２．５（１．５０ｇ、５．５ｍｍｏｌ）の溶液にｉ−ＰｒＯＨ（１２ｍＬ）中のＤ−酒石酸（０．８３ｇ、５．５ｍｍｏｌ）の溶液が加えられた。混合物はＲＴで２時間、次いで０℃で３０分間撹拌された。白色沈殿が濾過され、少量のｉ−ＰｒＯＨで洗浄された。残留物はＥｔＯＡｃで希釈され、ＮａＨＣＯ3の飽和溶液、食塩水で洗浄され、真空中で乾燥、濃縮されて所望のキラル・アミン（０．３８ｇ）が得られた。
中間物質１２．７
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の中間物質１２．６（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、１−フェニル−プロペノン（７９ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）が加えられた。得られた溶液は還流で２時間撹拌された後、真空中で濃縮された。粗残留物はフラッシュ・クロマトグラフィーにかけられ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンによって溶出されて、所望の中間物質（７０ｍｇ、９３％）が無色のオイルとして得られた。Ｒｆ０．３５（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １／１）：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．６０−１．７３（ｍ、２Ｈ）、１．８０−２．７０（ｍ、１６Ｈ）、３．１０（ｓ、３Ｈ）、３．１９（ｓ、３Ｈ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）、３．６０−３．８０（ｍ、１Ｈ）、５．３０−５．５０（ｍ、２Ｈ）、７．１０−７．４０（ｍ、５Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）４１８（Ｍ＋１）．
中間物質１２．８
ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の中間物質１２．７（７０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）と水（５ｍＬ）の混合物に、ＣｅＣｌ3（４２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、続いてＮａＢＨ4（１３ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）が加えられた。１時間後、反応物はＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈され、ＮａＨＣＯ3の飽和溶液（２０ｍＬ）、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄され、真空中で乾燥、濃縮されて、２つのジアステレオ異性体の混合物（６０ｍｇ、８５％）が得られ、それ以上精製せずに次のステップで用いられた。Ｒｆ０．２０と０．１５（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １／１）；ＭＳ（ｍ／ｚ）４２０（Ｍ＋１）．
その後、表題の化合物、７−[１−（３−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル）−３−オキソ−ピロリジン−２−イル]−ヘプト−５−エン酸、は次のように調製された。ＡＣＮ（３ｍＬ）中の中間物質１２．１１（６０ｍｇ）の溶液とＨＣｌ ６Ｍ（３ｍＬ）がＲＴで４時間撹拌された。次に、溶液は減圧下で濃縮され、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ）によって精製されて、所望の化合物（３０ｍｇ）が無色のオイルとして得られた。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ１．５５−１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．８０−２．００（ｍ、２Ｈ）、２．０２−２．２０（ｍ、２Ｈ）、２．２５−２．４０（ｍ、２Ｈ）、２．６０−２．９５（ｍ、６Ｈ）、３．３０−３．５０（ｍ、２Ｈ）、３．６０−３．８５（ｍ、２Ｈ）、３．９０−４．１５（ｍ、２Ｈ）、５．３５−５．４５（ｍ、１Ｈ）、５．６０−５．７０（ｍ、１Ｈ）、７．１５−７．４０（ｍ、５Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）３６０（Ｍ＋１）．
実施例１３． （５Ｚ）−７−｛（２Ｓ）−１−[３−ヒドロキシ−４−（３−メチルフェニル）ブチル]−３−オキソピロリジン−２−イル｝ヘプト−５−エン酸の合成（スキーム４，ステップＡ−Ｈ）．
Figure 2005517665
 中間物質１３．１
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の中間物質１２．６（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に１−（３−メチルフェニル）プロポ−２−エン−１−オン（３００ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）が加えられた。得られた溶液は還流で２時間撹拌された後、真空中で濃縮された。粗残留物はフラッシュ・クロマトグラフィーにかけられ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出されて所望の中間物質（１００ｍｇ、６３％）が無色のオイルとして得られた。Ｒｆ０．２０（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １／１）；ＭＳ（ｍ／ｚ）４３２（Ｍ＋１）．
中間物質１３．２
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の中間物質１３．１（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）と水（５ｍＬ）の混合物に、ＣｅＣｌ3（９０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、続いてＮａＢＨ4（５０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）が加えられた。１時間後、反応物はＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈され、ＮａＨＣＯ3の飽和溶液（２０ｍＬ）、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄され、真空中で乾燥、濃縮されて、２つのジアステレオ異性体の混合物が得られ、フラッシュ・カラム・クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって分離された。第一の異性体（５０ｍｇ、５０％）Ｒｆ０．４０（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン ４／１）；ＭＳ（ｍ／ｚ）４３４（Ｍ＋１）．第二の異性体（４５ｍｇ、４５％）Ｒｆ０．３５（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン ４／１）；ＭＳ（ｍ／ｚ）４３４（Ｍ＋１）。
その後、表題の化合物、（５Ｚ）−７−｛（２Ｓ）−１−[３−ヒドロキシ−４−（３−メチルフェニル）ブチル]−３−オキソピロリジン−２−イル｝ヘプト−５−エン酸、は、次のように調製された。ＡＣＮ（２ｍＬ）中の中間物質１３．２、第二の異性体（４５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液とＨＣｌ ６Ｍ（３ｍＬ）がＲＴで１４時間撹拌された。次に、溶液は減圧下で濃縮されＲＰ−ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ）で精製されて、所望の化合物（３８ｍｇ）が無色のオイルとして得られた。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ１．５０−１．７３（ｍ、２Ｈ）、１．７５−１．９７（ｍ、２Ｈ）、２．０３−２．１８（ｍ、２Ｈ）、２．３（ｓ、３Ｈ）、２．５５−２．９０（ｍ、６Ｈ）、３．２０−３．５５（ｍ、２Ｈ）、３．６０−３．８２（ｍ、２Ｈ）、３．８７−４．１５（ｍ、２Ｈ）、５．３５−５．４８（ｍ、１Ｈ）、５．５８−５．７２（ｍ、１Ｈ）、６．９５−７．２０（ｍ、４Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）３７４（Ｍ＋１）．
実施例１４： ７−[３−クロロ−１−（３−ヒドロキシ−４−ｍ−トリル−ブチル）−ピロリジン−２−イル]−ヘプト−５−エン酸の合成（スキーム４，ステップＡ−ＤとＩ−Ｎ）
Figure 2005517665
 中間物質１４．１
ピリジン（５ｍＬ）中の中間物質１２．４（０．５ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）の溶液に塩化トシルが加えられた。溶液はＲＴで１０時間撹拌され、次いで５０℃でさらに４時間撹拌された。反応混合物は、真空中で濃縮され、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈され、ＨＣｌ １．０Ｍ（１００ｍＬ）、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄され、硫酸ナトリウム上で乾燥され、真空中で濃縮された。粗残留物は、溶出液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲル・フラッシュ・クロマトグラフィーによって精製されて、所望の中間物質（０．５１ｇ、７０％）が無色のオイルとして得られた。Ｒｆ０．３（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １／４）；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．２０−１．３０（ｍ、１Ｈ）、１．４１（ｓ、９Ｈ）、１．６０−１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．９０−２．１５ｍ、４Ｈ）、２．２０−２．５０（ｍ、３Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）、３．２０−３．４５（ｍ、２Ｈ）、３．６４（ｓ、３Ｈ）、３．８５−３．９５（ｍ、１Ｈ）、４．９１（ｑ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．３０−５．４５（ｍ、２Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）．
中間物質１４．２
無水トルエン（６０ｍＬ）中の中間物質１４．１（０．９ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）の溶液にテトラブチル・塩化アンモニウム（５．０ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）が加えられた。反応混合物は５５℃で４８時間撹拌された後、水で希釈され、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出された。集められた有機相は水（２×１００ｍＬ）、ＮａＨＣＯ3の飽和溶液（１００ｍＬ）、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄された。有機溶液は硫酸ナトリウム上で乾燥され、真空中で濃縮されて、塩化物中間物質（０．６ｇ、９６％）が無色のオイルとして得られた。Ｒｆ０．５０（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １／４）；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．４６（ｓ、９Ｈ）、１．６０−１．７５（ｍ、２Ｈ）、２．０２−２．１６（ｍ、４Ｈ）、２．２５−２．５５（ｍ、４Ｈ）、３．３８−３．７０（ｍ、２Ｈ）、３．６６（ｓ、３Ｈ）、３．８７−４．０８（ｍ、１Ｈ）、４．１５−４．２５（ｍ、１Ｈ）、５．３０−５．５５（ｍ、２Ｈ）．
前の中間物質（０．３０ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）がジオキサン中のＨＣｌの４Ｍ溶液（６ｍＬ）で処理された。得られた溶液は０℃で２時間撹拌された後、減圧下で濃縮された。粗残留物はＮａＨＣＯ3の飽和溶液（５０ｍＬ）で希釈され、ＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出された。集められた有機相は食塩水（１００ｍＬ）で洗浄され、硫酸ナトリウム上で乾燥され、減圧下で濃縮されて、アミン中間物質（０．２４ｇ、９５％）が得られ、それ以上精製せずに次のステップで用いられた。ＭＳ（ｍ／ｚ）２４６（Ｍ＋１）．
中間物質１４．３
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の中間物質１４．２（１００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液に１−ｍ−トリル−プロペノン（３２６ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）が加えられた。得られた溶液は還流で２時間撹拌された後、真空中で濃縮された。粗残留物はフラッシュ・クロマトグラフィーにかけられＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出されて、所望の中間物質（１５０ｍｇ、９５％）が無色のオイルとして得られた。Ｒｆ０．８０（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １／１）；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．６２−１．７３（ｍ、２Ｈ）、１．８０−２．７０（ｍ、１３Ｈ）、３．１９（ｓ、３Ｈ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）、３．７２（ｓ、２Ｈ）、３．８７−３．９７（ｍ、１Ｈ）、５．３５−５．５０（ｍ、２Ｈ）、７．００−７．２５（４Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）４０６（Ｍ＋１）．
中間物質１４．４と１４．５
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の中間物質１４．３（１５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）と水（５ｍＬ）の混合物に、ＣｅＣｌ3（９１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、続いてＮａＢＨ4（４２ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）が加えられた。１時間後、反応物はＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈され、ＮａＨＣＯ3の飽和溶液（２０ｍＬ）、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄され、真空中で乾燥、濃縮されて、２つのジアステレオ異性体の混合物が得られ、それはシリカゲル（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）でのフラッシュ・カラム・クロマトグラフィーによって分離された。中間物質３．４（５０ｍｇ）：Ｒｆ０．４０（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １／１）；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．６０−１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．９０−２．５０（ｍ、１７Ｈ）、２．７５−２．８５（ｍ、２Ｈ）、２．９５−３．０５（ｍ、１Ｈ）、３．３０−３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）、３．９０−４．０４（ｍ、２Ｈ）、５．３５−５．５５（ｍ、２Ｈ）、６．９５−７．２５（ｍ、４Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）４０８（Ｍ＋１）．中間物質３．５（５４ｍｇ）：Ｒｆ０．３５（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １／１）1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．４５−１．８０（ｍ、４Ｈ）、１．９５−２．５０（ｍ、１３Ｈ）、２．５５−２．９０（ｍ、４Ｈ）、３．０５−３．２０（ｍ、２Ｈ）、３．６０（ｓ、３Ｈ）、３．９０−４．１０（ｍ、２Ｈ）、５．４０−５．５５（ｍ、２Ｈ）、６．９５−７．２２（ｍ、４Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）４０８（Ｍ＋１）．
その後、表題の化合物、７−[３−クロロ−１−（３−ヒドロキシ−４−ｍ−トリル−ブチル）−ピロリジン−２−イル]−ヘプト−５−エン酸（ＴＬＣにおける第一の異性体）は次のように調製された。水（０．４ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１．２ｍＬ）、及びＴＨＦ（１．２ｍＬ）中の中間物質１４．４（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（３２ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）が加えられた。得られた溶液はＲＴで５時間撹拌された後、減圧下で濃縮された。粗混合物は、ＡＣＮ／Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡを用いるＲＰ−ＨＰＬＣによって精製されて所望の化合物（２５ｍｇ）が得られた。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ１．６２−１．９５（ｍ、４Ｈ）、２．１０−２．２０（ｍ、２Ｈ）、２．２５−２．４０（ｍ、５Ｈ）、２．５０−２．７０（ｍ、３Ｈ）、２．７０−２．９０（ｍ、２Ｈ）、３．２５−３．４０（ｍ、２Ｈ）、３．４５−３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．４５−３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．７０−３．８８（ｍ、２Ｈ）、３．９１−４．０３（ｍ、１Ｈ））、４．３８−４．４９（ｍ、１Ｈ）、５．４０−５．５０（ｍ、１Ｈ）、５．６５−５．７９（ｍ、１Ｈ）、６．９８−７．２２（ｍ、４Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）３９４（Ｍ＋１）．
実施例１５ａと１５ｂ：（５Ｚ）−７−｛（ｔｒａｎｓ−２，３）−３−クロロ−１−[（４Ｓと４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−（１−ブチルシクロブチル）ピロリジン−２−イル]ヘプト−５−エン酸（スキーム２，ステップＡ−Ｆ）．
Figure 2005517665
 中間物質１５．１：１−ブチルシクロブタンカルボン酸．
ヘプタン／テトラヒドロフラン／ベンゼン中のリチウム・ジイソプロピルアミド（１００ｍＬ、２．０Ｍ、２００ｍｍｏｌ）の溶液が１００ｍＬの無水ＴＨＦで希釈された。０℃でのＬＤＡ溶液に１５ｍＬの無水ＴＨＦ中の１０ｇ（１００ｍｍｏｌ）のシクロブタンカルボン酸がアルゴンの下で２０分間にわたって一滴ずつ加えられた。混合物はＲＴで３時間撹拌された。反応混合物に、１１．４ｍＬ（１００ｍｍｏｌ）の沃化ブチルが０℃で加えられた。反応混合物はＲＴまで温められ、一晩撹拌された。ＨＣｌ（２Ｎ）を用いてｐＨが２〜３に調整された。混合物はＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出された。有機相の全体が１００ｍＬの食塩水で洗浄され、乾燥され（ＭｇＳＯ4）、濃縮された。こうして得られた粗生成物が直接次のステップで用いられた。
中間物質１５．２：（１−ブチルシクロブチル）メタノール
ＴＨＦ中のリチウム・アルミニウム水素化物（１２０ｍＬ、１．０Ｍ、１５０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の上で合成された中間物質１５．１の溶液がＲＴで一滴ずつ加えられた。混合物は還流で３０分間加熱され、一晩放置して室温まで冷却された。水が０℃で一滴ずつ、泡が出なくなるまで加えられた。混合物はCeliteパッドによって濾過され、エーテル（３×１５０ｍＬ）で洗浄された。濾液が濃縮された。粗生成物をシリカゲル上でＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１０）で溶出されるフラッシュ・クロマトグラフィーにかけて、８．８３ｇ（６２％２ステップ）の純粋な生成物が無色のオイルとして得られた。Ｒｆ０．５（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １：４）．1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ３．５３（ｓ、２Ｈ）、１．６５−１．９０（ｍ、４Ｈ）、１．４０−１．５５（ｍ、２Ｈ）、１．１５−１．３５（ｍ、４Ｈ）、０．９５（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）．
中間物質１５．３：１−ブチルシクロブタンカルバルデヒド
ジクロロメタン中の２．０Ｍのオキサリル・クロライド３１．６ｍＬ（６３．３ｍｍｏｌ）に、１００ｍＬのＤＣＭ、続いて９．０ｍＬ（１２６ｍｍｏｌ）のジメチルスルフォキシドがＡｒの下で−７８℃で加えられた。混合物は−７８℃で３０分間撹拌された。この混合物に、１０ｍＬのＤＣＭ中の６．００ｇ（４２．２ｍｍｏｌ）の（１−ブチルシクロブチル）メタノールが加えられた。放置して、温度が４０分間に−４０℃まで上げられた。この混合物に、３５．３ｍＬ（２５３ｍｍｏｌ）のＥｔ3Ｎが一滴ずつ加えられた。加え終わった後、放置して温度が１時間で０℃まで上げられた。この反応混合物に水（３０ｍＬ）が加えられた。混合物のｐＨが、２ＮのＨＣｌを用いて〜６に調整された。ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した後、有機相の全体が集められ、食塩水で洗浄され、乾燥された（Ｎａ2ＳＯ4）。濃縮によって、６．０ｇの粗生成物が無色のオイルとして得られ、それが直接次のステップで用いられた。
中間物質１５．４：１−（１−ブチルシクロブチル）プロピ−２−ｙｎ−ｏｌ
ＴＨＦ中の０．５Ｍの２５３ｍＬ（１２６ｍｍｏｌ）のエチニル・マグネシウム・ブロマイドの溶液に、−６０℃での１０ｍＬのＴＨＦ中の５．９２ｇ（４２．２ｍｍｏｌ）の上で合成された粗１−ブチルシクロブタンカルバルデヒドが加えられた。反応混合物は、放置して１．５時間にわたって０℃まで温められた。反応混合物は再び−６０℃に冷却され、５０ｍＬのＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液が一滴ずつ加えられて反応が停止された。室温まで温められた後、混合物はＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出された。有機相の全体が５０ｍＬの食塩水で洗浄され、乾燥され（ＭｇＳＯ4）、濃縮された。粗生成物（６．２６ｇ）が無色のオイルとして得られ、直接次のステップで用いられた。
中間物質１５．５：ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）｛[１−（１−ブチルシクロブチル）プロピ−２−イニル]オキシ｝シラン
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の６．２６ｇ（３７．６ｍｍｏｌ）の粗１−（１−ブチルシクロブチル）プロピ−２−イン−１−オールに、イミダゾール（３．１ｇ、４５．２ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル・クロライド（６．８ｇ、４５．２ｍｍｏｌ）が加えられた。反応混合物はＲＴで一晩撹拌された後、濃縮されてＤＭＦが除かれ、１００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈され、１００ｍＬのＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液が加えられた。分離後、水性相がＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出された。有機相の全体が５０ｍＬの食塩水で洗浄され、乾燥され（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮された。粗生成物をシリカゲルで（ヘキサンで溶出される）クロマトグラフィーにかけて、表題の中間物質（６．８２ｇ、５８％３ステップ）が無色のオイルとして得られた。
中間物質１５．６：４−｛[ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ｝−４−（１−ブチルシクロブチル）ブチ−２−イン−１−オール
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の中間物質１５．５（６．８２ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（１８．２ｍＬ、１．６Ｍ、２９．２ｍｍｏｌ）の溶液が−７８℃で一滴ずつ加えられた。混合物は同じ温度で４０分間撹拌された後、パラホルムアルデヒド（１．８２ｇ、６０．８ｍｍｏｌ）が一度に加えられた。−７８℃で１０分間撹拌した後、バスが取り去られ、混合物は一晩ほうちされてＲＴまで温められた。Ｓａｔ．ａ１．ＮＨ4Ｃｌ（１００ｍＬ）が加えられ、続いて２００ｍＬのＥｔＯＡｃが加えられた。有機相が分離され、水性相は２×１００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出された。有機相の全体が１００ｍＬの食塩水で洗浄され、乾燥され（Ｎａ2ＳＯ4）、真空中で濃縮された。粗生成物のクロマトグラフィー（シリカゲル、１：１５のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって表題の中間物質（４．１５ｇ、５５％）が無色のオイルとして得られた。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ４．２９（ｓ、２Ｈ）、４．２４（ｓ、１Ｈ）、１．９５−２．１０（ｍ、２Ｈ）、１．７４−１．８２（ｍ、２Ｈ）、１．４０−１．７０（ｍ、４Ｈ）、１．２０−１．３５（ｍ、４Ｈ）、０．９３（ｓ、３Ｈ）、０．１４（ｓ、３Ｈ）、０．０９（ｓ、３Ｈ）．
中間物質１５．７：４−｛[ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ｝−４−（１−ブチルシクロブチル）ブタン−１−オール
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の中間物質１５．６（２．００ｇ、６．４４ｍｍｏｌ）の溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（３４０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）が加えられた。混合物はＰａｒｒ水素添加が２時間行われた。反応混合物がceliteパッドによって濾過され、ＭｅＯＨで洗浄され、真空中で濃縮された。粗生成物（１．９１ｇ）はそれ以上精製せずに次のステップで用いられた。
中間物質１５．８：４−｛[ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ｝−４−（１−ブチルシクロブチル）ブタンアルデヒド
−７８℃に冷却されたジクロロメタン中のオキサリル・クロライドの溶液（４．６ｍＬ、２．０Ｍ、９．２ｍｍｏｌ）がＤＣＭ（１２ｍＬ）で希釈された後、ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＤＭＳＯ（１．３０ｍＬ、１８．４ｍｍｏｌ）の溶液が一滴ずつ加えられた。得られた溶液は−７８℃で３０分間撹拌された後、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の中間物質１５．７（１．９１ｇ、６．０７ｍｍｏｌ）の溶液が一滴ずつ加えられた。放置して、温度が−４０℃になるまで１時間にわたって温められた。この混合物に、Ｅｔ３Ｎ（５．１ｍＬ、３６．４ｍｍｏｌ）が一滴ずつ加えられた。加え終わると、放置して温度が０℃になるまで１時間にわたって温められた。２ＮのＨＣｌを用いて、混合物のｐＨが〜６に調整された。ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）によって抽出した後、有機相全体が集められ、食塩水で洗浄され、乾燥された（Ｎａ2ＳＯ4）。濃縮して粗生成物が得られ、それがクロマトグラフィーにかけられた（シリカゲル、１：１５のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。所望の生成物オイル（０．９６ｇ、４８％、２ステップ）が無色のオイルとして得られた。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ９．７７（ｓ、１Ｈ）、３．５０−３．５５（ｍ、１Ｈ）、２．４０−２．５０（ｍ、１Ｈ）、２．０８−２．１６（ｍ、２Ｈ）、１．１５−１．９５（ｍ、１５Ｈ）、０．９３（ｓ、３Ｈ）、０．９０（ｓ、９Ｈ）、０．０５（ｓ、６Ｈ）．
中間物質１５．９：メチル（５Ｚ）−７−｛（ｔｒａｎｓ−２，３）−１−[４−｛[ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ｝−４−（１−ブチルシクロブチル）ブチル]−３−クロロピロリジン−２−イル｝ヘプト−５−エノエート
無水ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の中間物質１．９（１００ｍｇ、０．４０７ｍｍｏｌ）と中間物質１５．８（１２８ｍｇ、０．４０７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＨＦ中のんａＣＮＢＨ3のＴＨＦ溶液（０．８２ｍＬ、１．０Ｍ）が一滴ずつ加えられた。ＲＴで４時間後、反応混合物は濃縮され、１５ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈され、１０ｍＬのＮａＨＣＯ3の飽和水溶液で洗浄された。水性相は２×１０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出された。有機相の全体は１０ｍＬの食塩水で洗浄され、乾燥され（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮された。シリカゲル上のクロマトグラフィー（１：１５のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出される）によって、３０ｍｇ（１４％）の混合ジアステレオ異性体生成物が無色のオイルとして得られた。Ｒｆ０．３７（１：９のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）．ＭＳ（ｍ／ｚ）５４２．５（Ｍ＋１）．
中間物質１５．１０と中間物質１２．１１：メチル（５Ｚ）−７−｛（ｔｒａｎｓ−２，３）−３−クロロ−１−[（４Ｓと４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−（１−ブチルシクロブチル）ブチル]ピロリジン−２−イル｝ヘプト−５−エノエート（第一の異性体）
中間物質１５．９のジアステレオ異性体混合物（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）に、２．５ｍＬのジオキサン中４．０ＭのＨＣｌが加えられた。反応混合物はＲＴで２時間撹拌された。次に、反応混合物は濃縮され、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈され、５ｍＬのＮａＨＣＯ3の飽和水溶液で洗浄され、乾燥され（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮された。クロマトグラフィーの後、第一のジアステレオ異性体（中間物質１５．１０：４ｍｇ、１６％）４ｍｇ、１６％））と４ｍｇの第二のジアステレオ異性体（中間物質１５．１１：４ｍｇ、１６％）が、どちらも無色のオイルとして単離された。
中間物質１５．１０：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ５．４０−５．５５（ｍ、２Ｈ）、３．６７（ｓ、３Ｈ）、３．４５（ｂｒｏａｄ、１Ｈ）、３．２５（ｂｒｏａｄ、１Ｈ）、２．３５−２．３０（ｍ、２Ｈ）、２．２５−１．５０（ｍ、２１Ｈ）、１．２０−１．４５（ｍ、８Ｈ）、０．９０−０．９５（ｍ、３Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）４２８．３．
中間物質１２．１１：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ５．４０−５．５５（ｍ、２Ｈ）、３．６７（ｓ、３Ｈ）、３．４５（ｂｒｏａｄ、１Ｈ）、３．２５（ｂｒｏａｄ、１Ｈ）、２．３５−２．３０（ｍ、２Ｈ）、２．２５−１．５０（ｍ、２１Ｈ）、１．２０−１．４５（ｍ、８Ｈ）、０．９０−０．９５（ｍ、３Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）４２８．３．
実施例１５ａ：（５Ｚ）−７−｛（ｔｒａｎｓ−２，３）−３−クロロ−１−[４−ヒドロキシ−４−（１−ブチルシクロブチル）ブチル]ピロリジン−２−イル｝ヘプト−５−エノエート（第一の異性体）
４．０ｍｇ（４．３μｍｏｌ）の中間物質１５．１０に、０．５ｍＬのＭｅＯＨ中の１．０ＮのＮａＯＨ、０．５ｍＬのＴＨＦ、及び４滴の水、が加えられた。混合物は室温で６０時間撹拌された。濃縮後、混合物は３×７ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出された。有機相の全体が食塩水で洗浄され、乾燥された（Ｎａ2ＳＯ4）。濃縮によって、生成物が有機フィルムとして得られた（定量）。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ５．６５−５．７５（ｍ、１Ｈ）、５．４５−５．５５（ｍ、１Ｈ）、３．４０−３．８０（ｍ、９Ｈ）、２．１０−２．７０（ｍ、１０Ｈ）、１．４５−２．１０（ｍ、１３Ｈ）、１．２０−１．４５（ｍ、４Ｈ）、０．８８−０．９８（ｍ、３Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）４１４．３．
実施例１５ｂ：（５Ｚ）−７−｛（ｔｒａｎｓ−２，３）−３−クロロ−１−[４−ヒドロキシ−４−（１−ブチルシクロブチル）ブチル]ピロリジン−２−イル｝ヘプト−５−エノエート（第二の異性体）
４．０ｍｇ（４．３μｍｏｌ）の中間物質１５．１１に、０．５ｍＬのＭｅＯＨ中の１．０ＮのＮａＯＨ、０．５ｍＬのＴＨＦ、及び４滴の水、が加えられた。混合物は室温で６０時間撹拌された。濃縮後、混合物は３×７ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出された。有機相の全体が食塩水で洗浄され、乾燥された（Ｎａ2ＳＯ4）。濃縮によって、生成物が有機フィルムとして得られた（定量）。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ５．６５−５．７５（ｍ、１Ｈ）、５．４５−５．５５（ｍ、１Ｈ）、３．４０−３．８０（ｍ、９Ｈ）、２．１０−２．７０（ｍ、１０Ｈ）、１．４５−２．１０（ｍ、１３Ｈ）、１．２０−１．４５（ｍ、４Ｈ）、０．８９−０．９９（ｍ、３Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）４１４．３．
実施例１６ａと１６ｂ：（５Ｚ）−７−｛（２Ｓ，３Ｒ）−３−クロロ−１−[（３Ｒと３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（３−メチルフェニル）ブチル]ピロリジン−２−イル｝ヘプト−５−エン酸の合成（スキーム４，ステップＡ−ＤとＩ−Ｎ）
Figure 2005517665
 中間物質１６．１：Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（３−メチルフェニル）アセトアミド
ＤＭＥ（２０ｍＬ）中のｍ−トリル酢酸（２．０ｇ、０．０１３ｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｏ−ジメチル・ヒドロキシル・アミン塩酸塩（１．６ｇ、０．０１６ｍｏｌ）、ＥＤＣ（３．０６ｇ、０．０１６ｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（２．１７ｇ、０．０１６ｍｏｌ）、及びＤｉＰＥＡ（１１．６ｍＬ、０．０６７ｍｏｌ）が加えられた。得られた溶液はＲＴで１８時間撹拌された後、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈され、１ＭのＨＣｌ（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、ＮａＨＣＯ3の飽和溶液（１００ｍＬ）、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄された。有機相は硫酸ナトリウム上で乾燥され、真空中で濃縮されて、表外の中間物質（２．２ｇ、８８％）が無色のオイルとして得られ、それ以上精製せずに次のステップで用いられた。
中間物質１６．２：１−（３−メチルフェウ）ブテ−３−エン−２−オン
無水ＴＨＦ中の中間物質１６．１（２．２ｇ、０．０１１ｍｏｌ）の溶液に、０℃でビニル・マグネシウム・ブロマイドの溶液（１２ｍＬ、１．０Ｍ、０．０１２ｍｏｌ）が一滴ずつ加えられた。得られた溶液は０℃で１時間撹拌された後、ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液（１００ｍＬ）で反応が停止された。混合物はＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出された。集められた有機相は食塩水で洗浄され、乾燥され、真空中で濃縮されて、表題の中間物質が得られ、それ以上精製せずに次のステップで用いられた。
中間物質１６．３：メチル（５Ｚ）−７−｛（２Ｓ，３Ｒ）−３−クロロ−１−［４−（３−メチルフェニル）−３−オキソブチル］ピロリジン−２−イル｝ヘプト−５−エノエート
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の中間物質１．９（１００ｍｇ、０．４０７ｍｍｏｌ）と中間物質１６．２（３２６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の混合物が２時間還流された後、減圧下で濃縮された。粗残留物は、シリカゲル・カラム・クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製されて、表題の化合物（１５０ｍｇ、９５％）が無色のオイルとして得られた。Ｒｆ０．８（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １／１）
中間物質１６．４と１６．５：メチル（５Ｚ）−７−｛（２Ｓ，３Ｒ）−３−クロロ−１−[（３Ｓと３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（３−メチルフェニル）ブチル]ピロリジン−２−イル｝ヘプト−５−エノエート．
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の中間物質１６．３（１５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）と水（５ｍＬ）の混合物に、ＣｅＣｌ3・Ｈ2Ｏ（９１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、続いてＮａＢＨ4（４２ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）が加えられた。１時間後、反応物はＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈され、ＮａＨＣＯ3の飽和溶液（２０ｍＬ）、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄され、真空中で乾燥、濃縮されて、２つのジアステレオ異性体の混合物（６０ｍｇ、８５％）が得られ、それらはシリカゲル・カラム・クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって分離された。中間物質１３．４（５０ｍｇ）：Ｒｆ０．４０（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １／１）；ＭＳ（ｍ／ｚ）４０８（Ｍ＋１）．中間物質１３．５（４０ｍｇ）：Ｒｆ０．３５（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １／１）；ＭＳ（ｍ／ｚ）４０８（Ｍ＋１）．
実施例１６ａ：（５Ｚ）−７−｛（２Ｓ，３Ｒ）−３−クロロ−１−[（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（３−メチルフェニル）ブチル]ピロリジン−２−イル｝ヘプト−５−エン酸．
ＴＨＦ（２ｍＬ）とＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の中間物質１６．４（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ2Ｏ（０．７ｍＬ）中のＮａＯＨ（０．９８ｍｇ）の溶液が加えられた。得られた溶液はＲＴで４時間撹拌された。その後、溶液はＲＰ−ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ）によって精製されて所望の化合物（２２ｍｇ）が得られた。
実施例１６ｂ：（５Ｚ）−７−｛（２Ｓ，３Ｒ）−３−クロロ−１−[（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（３−メチルフェニル）ブチル]ピロリジン−２−イル｝ヘプト−５−エン酸．
ＴＨＦ（２ｍＬ）とＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の中間物質１６．５（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ2Ｏ（０．７ｍＬ）中のＮａＯＨ（０．９８ｍｇ）の溶液が加えられた。得られた溶液はＲＴで４時間撹拌された。その後、溶液はＲＰ−ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ）によって精製されて所望の化合物（３２ｍｇ）が得られた。
実施例１７：４−｛２−[（２Ｓ，３Ｒ）−３−クロロ−１−（４−ヒドロキシノニル）−ピロリジン−２−イル]エチル｝−安息香酸（スキーム３，ステップＡ−ＣとＧ−Ｌ）．
Figure 2005517665
 中間物質１７．１：メチル４−｛２−[（２Ｓ，３Ｒ）−１−（（４Ｒ）−４−｛[ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ｝ノニル）−３−クロロピロリジン−２−イル]エチル｝ベンゾエート．
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の中間物質８．３（０．１５ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）と中間物質１．１３（０．２３ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中のＮａＣＮＢＨ3の溶液（１．０ｍＬ、１．０Ｍ、１．２０ｍｍｏｌ）が加えられた。得られた溶液はＲＴで１８時間撹拌された後、真空中で濃縮され、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈され、ＮａＨＣＯ3の飽和溶液（５０ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄された。有機溶液は硫酸ナトリウム上で乾燥され、真空中で濃縮された。粗残留物はシリカゲル・カラム・クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製されて所望の中間物質（０．０８ｇ、３０％）が無色のオイルとして得られた。Ｒｆ０．７０（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン ３／７）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２４（Ｍ＋１）．
中間物質１７．２：メチル−４−（２−｛（２Ｓ，３Ｒ）−３−クロロ−１−[（４Ｒ）−４−ヒドロキシノニル]ピロリジン−２−イル｝エチル）ベンゾエート．
ジオキサン（２ｍＬ）中の中間物質１７．１（０．０８ｇ）の溶液に、ジオキサン中のＨＣｌの溶液（２ｍＬ、４．０Ｍ）が加えられた。溶液はＲＴで２時間撹拌された後、減圧下で濃縮された。粗残留物はＮａＨＣＯ3の飽和溶液（２０ｍＬ）で洗浄され、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出された。集められた有機相は食塩水で洗浄され、乾燥され、減圧下で濃縮されて、表題の中間物質が得られ、それ以上精製せずに次のステップで用いられた。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５０．３（Ｍ＋１）．
実施例１７：４−｛２−[（２Ｓ，３Ｒ）−３−クロロ−１−（４−ヒドロキシノニル）−ピロリジン−２−イル]エチル｝−安息香酸
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）とＴＨＦ（２ｍＬ）中の中間物質１７．２の溶液に水（０．７ｍＬ）中のＮａＯＨ（０．０９ｇ）の溶液が加えられた。得られた溶液はＲＴで４時間撹拌された後、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ）によって精製されて、表題の化合物（３８ｍｇ）が得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）３７４（Ｍ＋１）．
実施例１８：（５Ｚ）−７−｛１−[３−ヒドロキシ−３−（１−フェニルシクロプロピル）プロピル]−３−オキソピロリジン−２−イル｝ヘプト−５−エン酸の合成（スキーム１，ステップＡ−Ｈ）．
Figure 2005517665
 中間物質１６．１：Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキシアミド．
表題の化合物は、１−フェニル−１−シクロプロパン・カルボン酸から中間物質１６．１に関して述べた手順に従って調製された。Ｒｆ０．３０（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン ３／７）．
中間物質１８．２：１−（１−フェニルシクロプロピル）プロペ−２−エン−１−オン．
表題の化合物は、中間物質１６．１を用いて中間物質１６．１に関して述べた手順に従って調製された。Ｒｆ０．９０（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン ３／７）．
中間物質１８．３：メチル（５Ｚ）−７−｛（２Ｓ）−３，３−ジメチルオキシ−１−[３−オキソ−３−（１−フェニルシクロプロピル）プロピル]ピロリジン−２−イル｝ヘプト−５−エノエート．
表題の化合物は、メチル（５Ｚ）−７−[（２Ｓ）−３，３−ジメチルオキシピロリジン−２−イル]ヘプト−５−エノエート（中間物質５．３）から中間物質１３．１に関して述べた手順に従って調製された。Ｒｆ０．３０（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １／１）；ＭＳ（ｍ／ｚ）４４４（Ｍ＋１）．
中間物質１８．４：メチル（５Ｚ）−７−｛１−[３−ヒドロキシ−３−（１−フェニルシクロプロピル）プロピル]−３，３−ジメトキシピロリジン−２−イル｝ヘプト−５−エノエート．
表題の化合物は、中間物質１８．３から、中間物質１３．２に関して述べた手順に従って調製された。（ジアステレオ異性体の混合物）Ｒｆ０．５０＆０．４５（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １／１）；ＭＳ（ｍ／ｚ）４４６（Ｍ＋１）．
実施例１８：（５Ｚ）−７−｛１−[３−ヒドロキシ−３−（１−フェニルシクロプロピル）プロピル]−３−オキソピロリジン−２−イル｝ヘプト−５−エン酸．
表題の化合物は、中間物質１８．４から実施例１３で述べた手順に従ってＴＦＡ塩として調製された。ＭＳ（ｍ／ｚ）３８６（Ｍ＋１）．
実施例１９：７−（１−｛４−[１−（シクロプロピルメチル）シクロプロピル]−４−ヒドロキシブチル｝−３−オキソピロリジン−２−イル）ヘプタン酸の合成（スキーム１，ステップＡ−ＦとＩ、Ｌ、Ｎ、Ｏ）
Figure 2005517665
中間物質１９．１：１−（シクロプロピルメチル）シクロブタンカルボン酸
表題の化合物は、シクロブタンカルボン酸と（ブロモメチル）シクロプロパンから、中間物質１５．１に関して述べた手順に従って調製された。
中間物質１９．２：[１−（シクロプロピルメチル）シクロブチル]メタノール
表題の化合物は、中間物質１９．１から、中間物質１５．２に関して述べた手順に従って調製された。
中間物質１９．３：１−（シクロプロピルメチル）シクロブタンカルバルデヒド
表題の化合物は、中間物質１９．２から、中間物質１５．３に関して述べた手順に従って調製された。
中間物質１９．４：１−[１−（シクロプロピルメチル）シクロブチル]プロピ−２−ｙｎ−１−ｏｌ．
表題の化合物は、中間物質１９．３から、中間物質１５．４に関して述べた手順に従って調製された。
中間物質１９．５：ｔｅｒｔ−ブチル（｛１−[１−（シクロプロピルメチル）シクロブチル]プロピ−２−ｙｎイル｝オキシ）ジメチルシラン．
表題の化合物は、中間物質１９．４から、中間物質１５．５に関して述べた手順に従って調製された。Ｒｆ０．８（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １／９）．
中間物質１９．６：４−｛[ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ｝−４−[１−（シクロプロピルメチル）シクロブチル]ブチ−２−ｙｎ−１−ｏｌ．
表題の化合物は、中間物質１９．５から、中間物質１５．６に関して述べた手順に従って調製された。Ｒｆ０．７（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １／４）．
中間物質１９．７：４−｛[ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ｝−４−[１−（シクロプロピルメチル）シクロブチル]ブタン−１−ｏｌ．
表題の化合物は、中間物質１９．６から、中間物質１５．７に関して述べた手順に従って調製された。
中間物質１９．８：｛４−ブロモ−１−[１−（シクロプロピルメチル）シクロブチル]ブトキシ｝（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン．
表題の化合物は、中間物質１９．７から中間物質１５．８に関して述べた手順に従って調製された。Ｒｆ０．５（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １／９）．
中間物質１９．９：メチル（５Ｚ）−７−（１−｛４−｛[ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ｝−４−[１−（シクロプロピルメチル）シクロプロピル]ブチル｝−３，３−ジメトキシピロリジン−２−イル）ヘプト−５−エノエート．
表題の化合物は、中間物質１９．７とメチル（５Ｚ）−７−[（２Ｓ）−３，３−ジメトキシピロリジン−２−イル] ヘプト−５−エノエート（中間物質５．３）から、中間物質１５．９に関して述べた手順に従って調製された。Ｒｆ０．７（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン ３／７）．
中間物質１９．１０：メチル（５Ｚ）−７−（１−｛４−[１−（シクロプロピルメチル）シクロプロピル]−４−ヒドロキシブチル｝−３−オキソピロリジン−２−イル）ヘプト−５−ｅｎｏａｔｅ．
ＴＨＦ（５ｍＬ）と水（１ｍＬ）中の中間物質１９．９（０．６２ｇ）の溶液に、ジオキサン中のＨＣｌの溶液（６ｍＬ、４．０Ｍ）が加えられた。得られた溶液はＲＴで１時間撹拌された後、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈され、ＮａＨＣＯ3の飽和溶液（５０ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄された。有機相は硫酸ナトリウム上で乾燥され、真空中で濃縮されて、表題の中間物質（０．１５ｇ、３４％）が得られ、それ以上精製せずに次のステップで用いられた。Ｒｆ０．４（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン ３／２）；ＭＳ（ｍ／ｚ）４０６（Ｍ＋１）．
実施例１９：（５Ｚ）−７−（１−｛４−[１−（シクロプロピルメチル）シクロプロピル]−４−ヒドロキシブチル｝−３−オキソピロリジン−２−イル）ヘプト−５−エン酸．
ＴＨＦ（０．４ｍＬ）とＭｅＯＨ（０．４ｍＬ）中の中間物質１９．１０（２０ｍｇ）の溶液にＨ２Ｏ（０．１３ｍＬ）中のＮａＯＨ（２０ｍｇ）の溶液が加えられた。得られた溶液はＲＴで１８時間撹拌された後、真空中で濃縮されて、表題の化合物がナトリウム塩として得られた。ＭＳ（ｍ／ｚ）３９２（Ｍ＋１）．
実施例２０：（５Ｚ）−７−[（２Ｓ、３Ｒ）−３−クロロ−１−（４−ヒドロキシノニル）ピロリジン−２−イル]ヘプト−５−エン酸の合成（スキーム２，ステップＡ−ＢとＤ−Ｆ）．
Figure 2005517665
 表題の化合物は、（Ｓ）−１−オクチノ−３−オールとｒａｃ．メチル（５Ｚ）−７−[（２Ｓ、３Ｒ）−３−クロロピロリジン−２−イル]ヘプト−５−エノエート（中間物質１．９）から実施例１に関して述べた手順に従って調製された。ＭＳ（ｍ／ｚ）３７５（Ｍ＋１）．
実施例２１：（５Ｚ）−７−｛（２Ｓ、３Ｒ）−３−クロロ−１−[４−（１−エチルシクロブチル）−４−ヒドロキシブチル]ピロリジン−２−イル｝ヘプト−５−エン酸の合成（スキーム２，ステップＡ−ＢとＤ−Ｆ）．
Figure 2005517665
中間物質２１．１：１−エチルシクロブタンカルボン酸．
表題の化合物は、シクロブタンカルボン酸と臭化エチルから中間物質２．１に関して述べた手順に従って調製された。
中間物質２１．２：（１−エチルシクロブチル）メタノール．
表題の化合物は、１−エチルシクロブタンカルボン酸（中間物質２１．１）から中間物質２．２に関して述べた手順に従って調製された。Ｒｆ０．４０（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １／４）．
中間物質２１．３：ｔｅｒｔ−ブチル｛[１−（１−エチルシクロブチル）プロピ−２−イニル]オキシ｝ジメチルシラン．
表題の化合物は、（１−エチルシクロブチル）メタノール（中間物質２１．２）から中間物質２．３に関して述べた手順に従って調製された。
中間物質２１．４：４−｛[ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ｝−４−（１−エチルシクロブチル）ブチ−２−イン−１−オール．
表題の化合物は、１−エチルシクロブタンカルバルデヒド（中間物質２１．３）から中間物質２．４に関して述べた手順に従って調製された。Ｒｆ０．５０（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １／５）．
中間物質２１．５：４−｛[ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ｝−４−（１−エチルシクロブチル）ブタン−１−オール．
表題の化合物は、１−（１−エチルシクロブチル）プロピ−２−ｙｎ−１−ｏｌ（中間物質２１．４）から中間物質２．５に関して述べた手順に従って調製された。Ｒｆ０．８（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １／９）．
中間物質２１．６：４−｛[（ジメチル）シリル]オキシ｝−４−（１−エチルシクロブチル）ブタナル．
表題の化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル｛[１−（１−エチルシクロブチル）プロピ−２−ｙｎイル]オキシ｝ジメチルシラン（中間物質２１．５）から中間物質２．６に関して述べた手順に従って調製された。Ｒｆ０．６（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １／４）．
中間物質２１．７：メチル（５Ｚ）−７−｛（２Ｓ、３Ｒ）−１−[４−｛[ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ｝−４−（１−エチルシクロブチル）ブチル]−３−クロロピロリジン−２−イル｝ヘプト−５−エノエート．
表題の化合物は、中間物質２１．６から中間物質２．７に関して述べた手順に従って調製された。Ｒｆ０．４（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １／５）．
中間物質２１．８：メチル（５Ｚ）−７−｛（２Ｓ、３Ｒ）−３−クロロ−１−[４−（１−エチルシクロブチル）−４−ヒドロキシブチル]ピロリジン−２−イル｝ヘプト−５−エノエート．
表題の化合物は、中間物質２１．７から中間物質２．８に関して述べた手順に従って調製された。Ｒｆ０．８（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １／５）．
実施例２１：（５Ｚ）−７−｛（２Ｓ、３Ｒ）−３−クロロ−１−[４−（１−エチルシクロブチル）−４−ヒドロキシブチル]ピロリジン−２−イル｝ヘプト−５−エン酸
表題の化合物は、中間物質２１．８から実施例２に関して述べた手順に従って調製された。ＭＳ（ｍ／ｚ）３８７（Ｍ＋１）．
実施例２２−２５：生物学的分析
実施例２２：プロスタグランジンＥＰ２結合分析
本発明の化合物は、次のような手順のＥＰ２レセプター結合分析でテストされた。本明細書で言及される場合、「標準ＥＰ２レセプター結合分析」という用語は、ＥＰ２レセプターに対するテスト化合物の親和性の決定を可能にする次の手順を指す。
２０ｕｇのＥＰ２レセプター膜、０．５ｍｇのコムギ胚芽凝集素がコーティングされたＰＶＴ−ＳＰＡビーズ、本発明のピロリジン化合物（ウェル当り２５ＭＬ）もしくはその不在下、又は１０ｕＭの冷ＰＧＥ２（１％ＤＭＳＯ）及び２０ｎＭの3Ｈ−ＰＧＥ２を、２５ｍＭのＭＥＳ、１０ｍＭのＭｇＣｌ2，及び１ｍＭのＥＤＴＡを含む分析バッファー、ｐＨ６．０、の中に含む混合物を、プレート振とう器上のＣｏｒｎｉｎｇ３６００プレートで２時間、室温でインキュベートする。3Ｈ−ＰＧＥ２結合は、3Ｈ−ＳＰＡｄｐｍ２プログラムを用いてトップ・カウントでプレートをカウントして評価した。阻害物質の％結合及びＫｉ値は、単部位競合パラメータに基づいてＧｒａｐｈｐａｄ・ｐｒｉｓｍプログラムを用いて計算した。Ｋｉ値は、下の実施例２５に続く表１に示されている。
実施例２３：ＥＲ２ｃＡＭＰ分析
本発明の化合物を、次のように全ｃＡＭＰ分析でテストした。ｐＣＥＰ４−ｈＥＰ２レセプターを形質移入されたＨＥＫ２９３−ＥＢＮＡ細胞を、９６ウエル不透明プレート（Ｃｏｓｔａｒ＃３９１７）に、１００μｌの培地（Ｄ−ＭＥＭ／Ｆ１２を、１０％ＦＢＳ、２ｎＭのＬ−グルタミン、及び２５０μｇ／ｍｌのハイグロマイシンで補ったもの、全てＧｉｂｃｏＢＲＬから）にウエルあたり４×１０4細胞で植え、３７℃でインキュベートした。一晩のインキュベーションの後、各ウエルから培地を除去して、フェノールレッドを含まないＤ−ＭＥＭ／Ｆ１２、０．１％ＢＳＡ（ＧｉｂｃｏＢＲＬ）、及び０．１ｍＭの３−イソブチル−１−メチル−キサンチン（Ｓｉｇｍａ）から成る４５μｌの分析媒質で置き換えた。３７℃で１５分間インキュベートした後、１６−１６−ジメチルＰＧＥ−２又は化合物を、２０μｌの分析媒質において所望の濃度で細胞に加え、さらに３７℃で１時間インキュベートした。全ｃＡＭＰ（細胞内及び細胞外）を、ｃＡＭＰスクリーンＥＬＩＳＡシステム（Ｔｒｏｐｉｘ、＃ＣＳ１０００）を用いて測定した。結果（ＥＣ５０（μＭ））は、下の実施例２５に続く表１に示されている。
実施例２４：ＥＰ４結合分析
本発明の化合物は、ＥＰ４レセプターに対するテスト化合物の親和性の決定を可能にする次のような手順のＥＰ４レセプター結合分析でテストされた。
２０ｕｇのＥＰ４レセプター膜、０．５ｍｇのコムギ胚芽凝集素がコーティングされたＰＶＴ−ＳＰＡビーズ、本発明のピロリジン化合物（ウエルあたり２５ｕｌ）もしくはその不在下、又は１０ｕＭの冷ＰＧＥ２（１％ＤＭＳＯ）、及び２０ｎＭの3Ｈ−ＰＧＥ２を、２５ｍＭのＭＥＳ、１０ｍＭのＭｇＣｌ2，及び１ｍＭのＥＤＴＡを含む分析バッファー、ｐＨ６．０、の中に含む混合物を、プレート振とう器上のＣｏｒｎｉｎｇ３６００プレートで２時間、室温でインキュベートした。3Ｈ−ＰＧＥ２結合は、3Ｈ−ＳＰＡｄｐｍ２プログラムを用いてトップ・カウントでプレートをカウントして評価した。阻害物質の％結合及びＫｉ値は、単部位競合パラメータに基づいてＧｒａｐｈｐａｄ・ｐｒｉｓｍプログラムを用いて計算した。ＥＰ４のＫｉ値は、下の実施例２５に続く表１に示されている。
実施例２５：ＥＰ４ｃＡＭＰ分析
本発明の化合物を、次のように全ｃＡＭＰ分析でテストした。ｐＣＥＰ４−ｈＥＰ４レセプターを形質移入されたＨＥＫ２９３−ＥＢＮＡ細胞を、９６ウエル不透明プレート（Ｃｏｓｔａｒ＃３９１７）に、１００μｌの培地（Ｄ−ＭＥＭ／Ｆ１２を、１０％ＦＢＳ、２ｎＭのＬ−グルタミン、及び２５０μｇ／ｍｌのハイグロマイシンで補ったもの；全てＧｉｂｃｏＢＲＬから）にウエルあたり４×１０4細胞で植え、３７℃でインキュベートした。一晩のインキュベーションの後、各ウエルから培地が除去して、フェノールレッドを含まないＤ−ＭＥＭ／Ｆ１２、０．１％ＢＳＡ（ＧｉｂｃｏＢＲＬ）、及び０．１ｍＭの３−イソブチル−１−メチル−キサンチン（Ｓｉｇｍａ）から成る４５μｌの分析媒質で置き換えた。３７℃で１５分間インキュベートした後、１６−１６−ジメチルＰＧＥ−２又は化合物を、２０μｌの分析媒質において所望の濃度で細胞に加え、さらに３７℃で１時間インキュベートした。全ｃＡＭＰ（細胞内及び細胞外）を、ｃＡＭＰスクリーンＥＬＩＳＡシステム（Ｔｒｏｐｉｘ、＃ＣＳ１０００）を用いて測定できる。
Figure 2005517665
 本発明は、その好ましい実施形態について詳しく説明された。しかし、当業者であれば、この記述を検討して本発明の精神と範囲から逸脱することなくいろいろな変更や改良を加えることができることは明らかであろう。

Claims (130)

  1. プロスタグランジンに関連した疾病や障害を治療する方法であって、そのような疾病や障害で苦しんでいる又はかかりやすい哺乳類に、効果的な量の化学式Iの化合物；
    Figure 2005517665
     （式中、Ｙ、Ｒ、及び各Ｒ’は、それぞれ独立に、水素；任意的に置換されたアルキル；任意的に置換されたアルケニル；任意的に置換されたアルキニル；任意的に置換されたヘテロアルキル；任意的に置換されたヘテロアルケニル；任意的に置換されたヘテロアルキニル；任意的に置換された炭素環アリール；任意的に置換されたアラルキル；任意的に置換されたヘテロ脂環基；任意的に置換されたヘテロアリール；任意的に置換されたヘテロアリールアルキル；又は任意的に置換されたヘテロ脂環アルキル、であり；
    Ｇは、オキソ（＝Ｏ）、ハロゲン；任意的に置換されたアルキル、任意的に置換されたアルコキシ；ヒドロキシ；カルボキシレート、又は任意的に置換されたアルキルカルボキシレートエステル、であり；
    ｐは、ゼロから４までの整数である）及び医薬的に受容されるその塩、
    を投与するステップを含む方法。
  2. 該化合物は、次の化学式IIの化合物：
    Figure 2005517665
     （式中、Ｒ及び各Ｒ’は、それぞれ独立に、水素；任意的に置換されたアルキル；任意的に置換されたアルケニル；任意的に置換されたアルキニル；任意的に置換されたヘテロアルキル；任意的に置換されたヘテロアルケニル；任意的に置換されたヘテロアルキニル；任意的に置換された炭素環アリール；任意的に置換されたアラルキル；任意的に置換されたヘテロ脂環基；任意的に置換されたヘテロアリール；任意的に置換されたヘテロアリールアルキル；又は任意的に置換されたヘテロ脂環アルキル、であり；
    Ｇは、オキソ（＝Ｏ）、ハロゲン；任意的に置換されたアルキル、任意的に置換されたアルコキシ；ヒドロキシ；カルボキシレート、又は任意的に置換されたアルキルカルボキシレートエステル、であり；
    ｐは、ゼロから４までの整数であり；
    Ｙは、（ＣＲ2Ｒ3）qであって０又は１個の炭素−炭素二重結合又は三重結合を含み、ｑは１から６までであり、Ｒ2とＲ3は、各々その都度独立に、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、任意的に置換されたアルキル、任意的に置換されたアルケニル、任意的に置換されたアルキニル、任意的に置換されたヘテロアルキル、任意的に置換されたヘテロアルケニル、任意的に置換されたヘテロアルキニル、から成る群から選択されるか、又はＲ2とＲ3は一緒になってカルボニル基を形成し；
    ＵとＵ’は、各々独立に、水素、ヒドロキシ、任意的に置換されたアルキル、任意的に置換されたシクロアルキル、し任意的に置換されたアルケニル、任意的に置換されたアルキニル、任意的に置換されたヘテロアルキル、任意的に置換されたヘテロアルケニル、任意的に置換されたヘテロアルキニル、任意的に置換されたヘテロシクロアルキル、から選択される）及び医薬的に受容されるそれらの塩、であることを特徴とする請求項１に記載の方法。
  3. 該化合物が、次の化学式IIIの化合物：
    Figure 2005517665
     （式中、各Ｒ’は、それぞれ独立に、水素；任意的に置換されたアルキル；任意的に置換されたアルケニル；任意的に置換されたアルキニル；任意的に置換されたヘテロアルキル；任意的に置換されたヘテロアルケニル；任意的に置換されたヘテロアルキニル；任意的に置換された炭素環アリール；任意的に置換されたアラルキル；任意的に置換されたヘテロ脂環基；任意的に置換されたヘテロアリール；任意的に置換されたヘテロアリールアルキル；又は任意的に置換されたヘテロ脂環アルキル、であり；
    Ｇは、オキソ（＝Ｏ）、ハロゲン；任意的に置換されたアルキル、任意的に置換されたアルコキシ；ヒドロキシ；カルボキシレート、又は任意的に置換されたアルキルカルボキシレート・エステル、であり；
    ｐは、ゼロから４までの整数であり；
    Ｙは、（ＣＲ2Ｒ3）qであって０又は１個のＣ＝Ｃ二重結合を含み、ｑは１から６までであり、Ｒ2とＲ3は、各々その都度独立に、水素、任意的に置換されたアルキル、任意的に置換されたアルケニル、任意的に置換されたアルキニル、ヒドロキシ、ハロゲン、任意的に置換されたアルコキシ、から成る群から選択され；
    ＵとＵ’は、各々独立に、水素、ヒドロキシ、任意的に置換されたアルキル、から選択され；
    Ａは、Ｏ、Ｓ、（ＣＲ2Ｒ3）q’であり、ｑ’は１から６までの整数である；
    Ｂは、（ＣＲ2Ｒ3）nであるか又は存在しない；又は
    ＡとＢは、組み合わされて、任意的に置換された１，２−ビニレン基又はエチニル基を形成し；
    Ｖは、（ＣＲ2Ｒ3）m、任意的に置換された二価アリール、又は任意的に置換された二価ヘテロアリールであり；
    Ｌは、Ｃ（Ｏ）Ｚであり；
    Ｚは、ヒドロキシ、任意的に置換されたアルキル、任意的に置換されたアルケニル、任意的に置換されたアルキニル、任意的に置換されたヘテロアルキル、任意的に置換されたヘテロアルケニル、任意的に置換されたヘテロアルキニル、アミノ、ＮＲ4Ｒ5、任意的に置換されたシクロアルキル、任意的に置換されたヘテロシクロアルキル、任意的に置換された炭素環アリール、任意的に置換されたヘテロアリール、任意的に置換されたアリールアルキル、又は任意的に置換されたヘテロアリールアルキルであり；
    ｎは、０−３から選択される整数であり；
    ｍは、１−６から選択される整数であり；
    Ｒ4とＲ5は、その都度独立に、水素、任意的に置換されたアルキル、任意的に置換されたシクロアルキル、任意的に置換されたヘテロシクロアルキル、任意的に置換されたアルケニル、任意的に置換されたアルキニル、任意的に置換されたヘテロアルキル、任意的に置換されたヘテロアルケニル、任意的に置換されたヘテロアルキニル、任意的に置換された炭素環アリール、任意的に置換されたヘテロアリール、任意的に置換されたアリールアルキル、及び任意的に置換されたヘテロアリールアルキル、から成る群から選択される、
    又は、Ｒ4とＲ5は、組み合わされて、任意的に置換されたヘテロシクロアルキルである）及び医薬的に受容されるその塩、であることを特徴とする請求項１に記載の方法。
  4. 該化合物が、次の化学式IVの化合物：
    Figure 2005517665
     （式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、ＣＲ2Ｒ3であり；
    Ｂは、（ＣＲ2Ｒ3）nであるか又は存在しない；又は
    ＡとＢは、組み合わされて、任意的に置換された１，２−ビニレン基又はエチニル基を形成し；
    Ｖは、（ＣＲ2Ｒ3）m、任意的に置換された二価アリール、又は任意的に置換された二価ヘテロアリールであり；
    Ｌは、Ｃ（Ｏ）Ｚであり；
    Ｇは、オキソ（＝Ｏ）、ハロゲン、任意的に置換されたアルキル、任意的に置換されたアルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシレート、又は任意的に置換されたアルキルカルボキシレートエステル、であり；
    Ｑは、（ＣＲ2Ｒ3）q、これは０又は１個の炭素−炭素二重結合又は三重結合を含み；
    Ｕは、任意的に置換されたアルキル基であり；
    Ｚは、ヒドロキシ、任意的に置換されたアルキル、任意的に置換されたアルケニル、任意的に置換されたアルキニル、任意的に置換されたヘテロアルキル、任意的に置換されたヘテロアルケニル、任意的に置換されたヘテロアルキニル、アミノ、ＮＲ4Ｒ5、任意的に置換されたシクロアルキル、任意的に置換されたヘテロシクロアルキル、任意的に置換された炭素環アリール、任意的に置換されたヘテロアリール、任意的に置換されたアリールアルキル、又は任意的に置換されたヘテロアリールアルキルであり；
    ｎは、０−３から選択される整数であり；
    ｍは、１−６から選択される整数であり；
    ｑは、０−５から選択される整数であり
    Ｒ2とＲ3は、その都度独立に、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、任意的に置換されたアルキル、任意的に置換されたアルケニル、任意的に置換されたアルキニル、任意的に置換されたヘテロアルキル、任意的に置換されたヘテロアルケニル、任意的に置換されたヘテロアルキニル、から成る群から選択され；
    Ｒ4とＲ5は、その都度独立に、水素、任意的に置換されたアルキル、任意的に置換されたシクロアルキル、任意的に置換されたヘテロシクロアルキル、任意的に置換されたアルケニル、任意的に置換されたアルキニル、任意的に置換されたヘテロアルキル、任意的に置換されたヘテロアルケニル、任意的に置換されたヘテロアルキニル、任意的に置換された炭素環アリール、任意的に置換されたヘテロアリール、任意的に置換されたアリールアルキル、及び任意的に置換されたヘテロアリールアルキル、から成る群から選択される、
    又は、Ｒ4とＲ5は、組み合わされて、任意的に置換されたヘテロシクロアルキルである）及び医薬的に受容されるその塩、であることを特徴とする請求項１に記載の方法。
  5. Ｇが、該ピロリジンリングの３−位置に存在することを特徴とする請求項１乃至４のいずれか１項に記載の方法。
  6. ｑがゼロであることを特徴とする請求項１、２，３，又は５のいずれか１項に記載の方法。
  7. 該化合物が、次の化学式Vの化合物である：
    Figure 2005517665
     （式中、
    Ａは、Ｏ及びＣＨ2から選択され；
    Ｂは、ＣＲ2Ｒ3であるか又は存在しない、ここでＲ2とＲ3は独立に、Ｈ及びＣ1−Ｃ6アルキルから選択される；又はＲ2とＲ3は組み合わされて１，２−ビニレン基を形成し；
    Ｇは、ハロゲンであり；
    Ｌは、Ｃ（Ｏ）Ｚであり；
    Ｑは、（ＣＲ2Ｒ3）qであって、０又は１個のＣ＝Ｃ二重結合を含み；
    Ｕは、−ＣＲ6Ｒ7−Ｗであり、ここでＲ6とＲ7は、独立に、Ｈ及びＣ1−Ｃ6アルキルから選択される；又はＲ6とＲ7は、それらが結合した炭素と共にＣ3−Ｃ6シクロアルキルを形成することができ；
    Ｖは、（ＣＲ2Ｒ3）m、アリール、及びヘテロアリール、から選択され；
    Ｗは、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリール、から選択され；
    Ｚは、ヒドロキシであり；
    ｑは、１，２，３，４，及び５から選択される整数であり；
    ｍは、１，２，３，４，５，及び６から選択される整数である）
    ことを特徴とする請求項１に記載の方法。
  8. Ｇがクロロであることを特徴とする請求項７に記載の方法。
  9. ＡがＣＨ2であることを特徴とする請求項１乃至８のいずれか１項に記載の方法。
  10. ｑが１又は２であることを特徴とする請求項１乃至９のいずれか１項に記載の方法。
  11. ｍが３であることを特徴とする請求項１乃至１０のいずれか１項に記載の方法。
  12. Ｑが０個の二重結合を含むことを特徴とする請求項１乃至１１のいずれか１項に記載の方法。
  13. 該化合物が、次の化学式VIの化合物であり：
    Figure 2005517665
     （式中、
    Ｇは、ハロゲンであり；
    Ｌは、Ｃ（Ｏ）Ｚであり；
    Ｑは、（ＣＲ2Ｒ3）qであり、ここでＲ2とＲ3は、独立に、Ｈ及びＣ1−Ｃ6アルキルから選択され；
    Ｕは、−ＣＲ6Ｒ7−Ｗであり、ここでＲ6とＲ7は、独立に、Ｈ及びＣ1−Ｃ6アルキルから選択される；又は、Ｒ6とＲ7は、それらが結合した炭素と共にＣ3−Ｃ6シクロアルキルを形成することができ；
    Ｖは、アリール及びヘテロアリールから選択され；
    Ｗは、水素、任意的に置換されたＣ1−Ｃ6アルキル、任意的に置換されたＣ3−Ｃ6シクロアルキルＣ1−Ｃ6アルキル、から選択され；
    Ｚは、ヒドロキシであり；
    ｑは、１と２から選択される整数である）ことを特徴とする請求項１に記載の方法。
  14. Ｇがクロロであることを特徴とする請求項１３に記載の方法。
  15. Ｖがアリールであることを特徴とする請求項１乃至１４のいずれか１項に記載の方法。
  16. Ｖがフェニルであることを特徴とする請求項１乃至１５のいずれか１項に記載の方法。
  17. 該化合物が、次の化学式VIIの化合物であり：
    Figure 2005517665
     （式中、
    Ｂは、ＣＨ2であるか、又は存在しない；
    Ｇは、ハロゲンであり；
    Ｌは、Ｃ（Ｏ）Ｚであり；
    Ｑは、（ＣＲ2Ｒ3）qである、ここでＲ2とＲ3は独立に、Ｈ及びＣ1−Ｃ6アルキルから選択され；
    Ｕは、−ＣＲ4Ｒ5−Ｗであり、ここでＲ4とＲ5は、独立に、Ｈ及びＣ1−Ｃ6アルキルから選択される；又はＲ4とＲ5は、それらが結合した炭素と共に、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルを形成することができ；
    Ｖは、二価アリール及び二価ヘテロアリールから選択され；
    Ｗは、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6シクロアルキルＣ1−Ｃ6アルキル、から選択され；
    Ｚは、ヒドロキシであり；
    ｑは、１と２から選択される整数である）ことを特徴とする請求項１に記載の方法。
  18. Ｇがクロロであることを特徴とする請求項１７に記載の方法。
  19. ＢがＣＨ2であることを特徴とする請求項１乃至１８のいずれか１項に記載の方法。
  20. Ｂが存在しないことを特徴とする請求項１乃至１９のいずれか１項に記載の方法。
  21. ｑが１であることを特徴とする請求項１乃至２０のいずれか１項に記載の方法。
  22. Ｖがフェニル又はフリルであることを特徴とする請求項１乃至２１のいずれか１項に記載の方法。
  23. 該化合物が、次の化学式VIIIの化合物である：
    Figure 2005517665
     （式中、
    Ｇは、ハロゲンであり；
    Ｌは、Ｃ（Ｏ）Ｚであり；
    Ｑは、（ＣＲ2Ｒ3）qであって、０又は１個のＣ＝Ｃ二重結合を含み、Ｒ2とＲ3は独立に、Ｈ及びＣ1−Ｃ6アルキルから選択され；
    Ｕは、−ＣＲ6Ｒ7−Ｗであり、ここでＲ6とＲ7は、独立に、Ｈ及びＣ1−Ｃ6アルキルから選択される；又は、Ｒ6とＲ7は、それらが結合した炭素と共にＣ3−Ｃ6シクロアルキルを形成することができ；
    Ｖは、（ＣＲ2Ｒ3）mであり；
    Ｗは、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、及びＣ3−Ｃ6シクロアルキルＣ1−Ｃ6アルキル、から選択され；
    Ｚは、ヒドロキシであり；
    ｍは、１，２，及び３から選択される整数であり；
    ｑは、１と２から選択される整数である）ことを特徴とする請求項１に記載の方法。
  24. Ｇがクロロであることを特徴とする請求項２３に記載の方法。
  25. Ｑが０個の二重結合を含むことを特徴とする請求項１乃至２４のいずれか１項に記載の方法。
  26. ｑが２であることを特徴とする請求項１乃至２５のいずれか１項に記載の方法。
  27. ｍが３であることを特徴とする請求項１乃至２６のいずれか１項に記載の方法。
  28. 該化合物が、次の化学式IXの化合物である：
    Figure 2005517665
     （式中、
    Ｇは、ハロゲンであり；
    Ｌは、Ｃ（Ｏ）Ｚであり；
    Ｑは、（ＣＲ2Ｒ3）qであり、ここでＲ2とＲ3は独立に、Ｈ及びＣ1−Ｃ6アルキルHから選択され；
    Ｕは、−ＣＲ6Ｒ7−Ｗであり、ここでＲ6とＲ7は、独立に、Ｈ及びＣ1−Ｃ6アルキルから選択される；又は、Ｒ6とＲ7は、それらが結合した炭素と共にＣ3−Ｃ6シクロアルキルを形成することができ；
    Ｖは、（ＣＲ2Ｒ3）mであり；
    Ｗは、アリール及びヘテロアリールから選択され；
    Ｚは、ヒドロキシであり；
    ｍは、１，２，及び３から選択される整数であり；
    ｑは、１と２から選択される整数である）ことを特徴とする請求項１に記載の方法。
  29. Ｇがクロロであることを特徴とする請求項２８に記載の方法。
  30. ｑが１であることを特徴とする請求項１乃至２９のいずれか１項に記載の方法。
  31. ｍが３であることを特徴とする請求項１乃至３０のいずれか１項に記載の方法。
  32. Ｗがフェニルであることを特徴とする請求項１乃至３１のいずれか１項に記載の方法。
  33. 該化合物が、次の化学式Xの化合物である：
    Figure 2005517665
     （式中、
    Ａは、Ｏ及びＣＨ2から選択され；
    Ｂは、ＣＲ2Ｒ3であるか又は存在しない、ここでＲ2とＲ3は独立に、Ｈ及びＣ1−Ｃ6アルキルから選択される；又はＡとＢが組み合わされて１，２−ビニレン基を形成する；
    Ｇは、オキソであり；
    Ｌは、Ｃ（Ｏ）Ｚであり；
    Ｑは、（ＣＲ2Ｒ3）qであり、０又は１個のＣ＝Ｃ二重結合を含み；
    Ｕは、−ＣＲ6Ｒ7−Ｗであり、ここでＲ6とＲ7は、独立に、Ｈ及びＣ1−Ｃ6アルキルから選択される；又は、Ｒ6とＲ7は、それらが結合した炭素と共にＣ3−Ｃ6シクロアルキルを形成することができ；
    Ｖは、アリール及びヘテロアリールから選択される；又は、ＡとＢが組み合わされて１，２−ビニレン基又はエチニル基を形成するときは、Ｖは（ＣＲ2Ｒ3）mである；
    Ｗは、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルＣ1−Ｃ6アルキル、アリール、及びヘテロアリール、から選択され；
    Ｚは、ヒドロキシであり；
    ｍは、１，２，３，４，５，及び６から選択される整数であり；
    ｑは、０，１，２，３，４，及び５から選択される整数である）ことを特徴とする請求項１に記載の方法。
  34. ｑが１と２から選択されることを特徴とする請求項３３に記載の方法。
  35. ｍが３であることを特徴とする請求項１乃至３４のいずれか１項に記載の方法。
  36. 該化合物が、次の化学式X’の化合物である：
    Figure 2005517665
     （式中、
    Ａは、ＣＨ2であり；
    Ｂは、ＣＲ2Ｒ3であるか又は存在しない、ここでＲ2とＲ3は独立に、Ｈ及びＣ1−Ｃ6アルキルから選択され；
    Ｇは、オキソであり；
    Ｌは、Ｃ（Ｏ）Ｚであり；
    Ｑは、（ＣＲ2Ｒ3）qであり、これは０又は１個のＣ＝Ｃ二重結合を含み；
    Ｕは、−ＣＲ6Ｒ7−Ｗであり、ここでＲ6とＲ7は、それらが結合した炭素と共にＣ3−Ｃ6シクロアルキルを形成し；
    Ｖは、（ＣＲ2Ｒ3）m、二価アリール、及び二価ヘテロアリール、から選択され；
    Ｗは、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、及びＣ3−Ｃ6シクロアルキルＣ1−Ｃ6アルキル、から選択され；
    Ｚは、ヒドロキシであり；
    ｍは、１，２，３，４，５，及び６から選択される整数、好ましくは３，であり；
    ｑは、０，１，２，３，４，及び５から選択される整数であり、好ましくは１と２から選択される）ことを特徴とする請求項１に記載の方法。
  37. ＢがＣＨ2であることを特徴とする請求項３６に記載の方法。
  38. Ｑが０個の二重結合を含むことを特徴とする請求項１乃至３７のいずれか１項に記載の方法。
  39. ｑが１又は２であることを特徴とする請求項１乃至３８のいずれか１項に記載の方法。
  40. ｍが３であることを特徴とする請求項１乃至３９のいずれか１項に記載の方法。
  41. Ｖが（ＣＲ2Ｒ3）mであることを特徴とする請求項１乃至４０のいずれか１項に記載の方法。
  42. 該化合物が、次の化学式XIの化合物である：
    Figure 2005517665
     （式中、
    Ｇは、オキソであり；
    Ｌは、Ｃ（Ｏ）Ｚであり；
    Ｑは、（ＣＲ2Ｒ3）qであり、ここでＲ2とＲ3は独立に、Ｈ及びＣ1−Ｃ6アルキルから選択され；
    Ｕは、−ＣＲ6Ｒ7−Ｗであり、ここでＲ6とＲ7は、独立に、Ｈ及びＣ1−Ｃ6アルキルから選択される；又は、Ｒ6とＲ7は、それらが結合した炭素と共にＣ3−Ｃ6シクロアルキルを形成することができ；
    Ｖは、アリール及びヘテロアリールから選択され；
    Ｗは、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルＣ1−Ｃ6アルキル、及びＣ3−Ｃ6シクロアルキルから選択され；
    Ｚは、ヒドロキシであり；
    ｍは、１，２，及び３から選択される整数であり；
    ｑは、１と２から選択される）ことを特徴とする請求項１に記載の方法。
  43. ｍが３であることを特徴とする請求項４２に記載の方法。
  44. ｑが１であることを特徴とする請求項１乃至４３のいずれか１項に記載の方法。
  45. Ｖがフェニルであることを特徴とする請求項１乃至４４のいずれか１項に記載の方法。
  46. 該化合物が、次の化学式XIIの化合物である：
    Figure 2005517665
     （式中、
    Ｇは、オキソであり；
    Ｌは、Ｃ（Ｏ）Ｚであり；
    Ｑは、（ＣＲ2Ｒ3）qであり、ここでＲ2とＲ3は独立に、Ｈ及びＣ1−Ｃ6アルキルから選択され；
    Ｕは、−ＣＲ6Ｒ7−Ｗであり、ここでＲ6とＲ7は、独立に、Ｈ及びＣ1−Ｃ6アルキルから選択される；又は、Ｒ6とＲ7は、それらが結合した炭素と共にＣ3−Ｃ6シクロアルキルを形成することができ；
    Ｖは、（ＣＲ2Ｒ3）mであり；
    Ｗは、アリール及びヘテロアリールから選択され；
    Ｚは、ヒドロキシであり；
    ｍは、１，２，及び３から選択される整数であり；
    ｑは、１と２から選択される整数である）ことを特徴とする請求項１に記載の方法。
  47. ｑが１であることを特徴とする請求項４６に記載の方法。
  48. ｍが３であることを特徴とする請求項１乃至４７のいずれか１項に記載の方法。
  49. Ｗがフェニルであることを特徴とする請求項１乃至４８のいずれか１項に記載の方法。
  50. 該化合物が、次の化学式XIIIの化合物：
    Figure 2005517665
     （式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、ＣＲ2Ｒ3であり；
    Ｂは、（ＣＲ2Ｒ3）nであるか又は存在しない；又は、ＡとＢは組み合わされて、任意的に置換された１，２−ビニレン基又はエチニル基を形成し；
    Ｖは、（ＣＲ2Ｒ3）m、任意的に置換された二価アリール、又は任意的に置換された二価ヘテロアリールであり；
    Ｌは、Ｃ（Ｏ）Ｚであり；
    Ｇは、オキソ（＝Ｏ）、ハロゲン、任意的に置換されたアルキル、任意的に置換されたアルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシレート、又は任意的に置換されたアルキルカルボキシレートエステル、であり；
    Ｑは、（ＣＲ1Ｒ2）qであり、これは０又は１個の炭素−炭素二重結合又は三重結合を含み；
    Ｕは、任意的に置換されたアルキル基であり；
    Ｚは、ヒドロキシ、任意的に置換されたアルキル、任意的に置換されたアルケニル、任意的に置換されたアルキニル、任意的に置換されたヘテロアルキル、任意的に置換されたヘテロアルケニル、任意的に置換されたヘテロアルキニル、アミノ、ＮＲ4Ｒ5、任意的に置換されたシクロアルキル、任意的に置換されたヘテロシクロアルキル、任意的に置換された炭素環アリール、任意的に置換されたヘテロアリール、任意的に置換されたアリールアルキル、又は任意的に置換されたヘテロアリールアルキルであり；
    ｎは、０−３から選択される整数であり；
    ｍは、１−６から選択される整数であり；
    ｑは、０−５から選択される整数であり
    Ｒ2とＲ3は、独立に、ヒドロキシ、任意的に置換されたアルキル、任意的に置換されたアルケニル、任意的に置換されたアルキニル、任意的に置換されたヘテロアルキル、任意的に置換されたヘテロアルケニル、任意的に置換されたヘテロアルキニル、アミノ、ＮＲ4Ｒ5，任意的に置換されたシクロアルキル、任意的に置換されたヘテロシクロアルキル、任意的に置換された炭素環アリール、任意的に置換されたヘテロアリール、任意的に置換されたアリールアルキル、又は任意的に置換されたヘテロアリールアルキル、であり；
    Ｒ4とＲ5は独立に、その都度独立に、水素、任意的に置換されたアルキル、任意的に置換されたシクロアルキル、任意的に置換されたヘテロシクロアルキル、任意的に置換されたアルケニル、任意的に置換されたアルキニル、任意的に置換されたヘテロアルキル、任意的に置換されたヘテロアルケニル、任意的に置換されたヘテロアルキニル、任意的に置換された炭素環アリール、任意的に置換されたヘテロアリール、任意的に置換されたアリールアルキル、及び任意的に置換されたヘテロアリールアルキル、から成る群から選択される、
    又は、Ｒ4とＲ5は組み合わされて、任意的に置換されたヘテロシクロアルキルである）及び、医薬的に受容されるその塩、であることを特徴とする請求項１に記載の方法。
  51. 該化合物が、次の化学式XIVの化合物：
    Figure 2005517665
     （式中、
    ｑは、１−３からの整数であり；
    ｑ’は、２−４からの整数であり；
    Ｇは、オキソ、クロロ、フルオロ、メチル、メトキシ、であり；
    Ｚは、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、アミノ、又はモノＣ1-6アルキルアミノ、又はジＣ1-6アルキルアミノ、であり；
    Ｕは、−（ＣＲ2Ｒ3）s−Ｗであり、ここでＲ2とＲ3は、独立に、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、任意的に置換されたアルキル、任意的に置換されたシクロアルキル、任意的に置換されたアルケニル、任意的に置換されたアルキニル、任意的に置換されたヘテロアルキル、任意的に置換されたヘテロアルケニル、又は、任意的に置換されたヘテロアルキニル、であり；
    ｓは、０−６からの整数であり；Ｗは、水素、Ｃ3-7シクロアルキルである）及び医薬的に受容されるその塩、であることを特徴とする請求項１に記載の方法。
  52. 該化合物が、次の化学式XVの化合物：
    Figure 2005517665
     （式中、
    Ａは、Ｏ、又はＣＨ2であり；
    Ｂは、ＣＨ2であるか、又は存在しない；
    Ｖは、任意的に置換された二価フェニル、任意的に置換された二価フラン、又は任意的に置換された二価チオフェンであり；
    ｑは、１−３からの整数であり；
    Ｇは、オキソ、クロロ、フルオロ、メチル、メトキシであり；
    Ｚは、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、アミノ、又はモノＣ1-6アルキルアミノ、又はジＣ1-6アルキルアミノ、であり；
    Ｕは、−（ＣＲ2Ｒ3）s−Ｗであり、ここでＲ2とＲ3は、独立に、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、任意的に置換されたアルキル、任意的に置換されたシクロアルキル、任意的に置換されたアルケニル、任意的に置換されたアルキニル、任意的に置換されたヘテロアルキル、任意的に置換されたヘテロアルケニル、又は、任意的に置換されたヘテロアルキニル、であり；
    ｓは、０−６からの整数であり；そしてＷは、水素、又はＣ3-7シクロアルキルである）及び、医薬的に受容されるその塩、であることを特徴とする請求項１に記載の方法。
  53. 該化合物が：
    ７−[（２Ｒ、３Ｒ）−３−クロロ−１−（４−ヒドロキシノニル）−ピロリジン−２−イル]−ヘプト−５−エン酸；
    ７−（３−クロロ−１−｛４−[１−（シクロプロピル−メチル）シクロブチル]−４−ヒドロキシブチル｝ピロリジン−２−イル）ヘプト−５−エン酸；
    ７−｛（３R）−３−クロロ−１−[（２Ｅ）−４−ヒドロキシノン−２−エニル]ピロリジン−２−イル｝ヘプト−５−エン酸；
    ７−｛（３R）−３−クロロ−１−[（２Ｚ）−４−ヒドロキシノン−２−エニル]ピロリジン−２−イル｝ヘプト−５−エン酸；
    メチル−７−[（２Ｒ）−１−（３−ヒドロキシオクチル）−３−オキソピロリジン−２−イル]ヘプト−５−エノエート；
    ４−｛[３−クロロ−１−（３−ヒドロキシオクチル）ピロリジン−２−イル]メトキシ｝安息香酸；
    ５−（｛[３−クロロ−１−（３−ヒドロキシオクチル）ピロリジン−２−イル]メチル｝−２−フル酸；
    ４−｛２−[３−クロロ−１−（３−ヒドロキシオクチル）ピロリジン−２−イル]エチル｝安息香酸；
    ７−｛３−クロロ−１−[４−ヒドロキシ−４−（１−プロピルシクロブチル）ブチル]ピロリジン−２−イル｝ヘプト−５−エン酸；
    ４−（２−｛３−クロロ−１−[（４Ｒ）−４−ヒドロキシノニル]ピロリジン−２−イル｝エチル）安息香酸；
    （５Ｚ）−７−[１−（３−ヒドロキシ−３−（１−フェニルシクロプロピル）プロピル）−３−オキソピロリジン−２−イル]−ヘプト−５−エン酸；
    （５Ｚ）−７−｛１−[３−ヒドロキシ−４−（３−メチルフェニル）ブチル]−３−オキソピロリジン−２−イル｝ヘプト−５−エン酸；
    （５Ｚ）−７−[（２Ｓ、３Ｒ）−３−クロロ−１−[（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（３−メチルフェニル）ブチル]−ピロリジン−２−イル]−ヘプト−５−エン酸；
    （５Ｚ）−７−[（２Ｓ、３Ｒ）−３−クロロ−１−[（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（３−メチルフェニル）ブチル]−ピロリジン−２−イル]−ヘプト−５−エン酸；
    （５Ｚ）−７−｛１−[３−ヒドロキシ−４−フェニルブチル]−３−オキソピロリジン−２−イル｝ヘプト−５−エン酸；
    （５Ｚ）−７−｛（２Ｓ，３Ｒ）−１−[４−（１−ブチルシクロブチル）−４−ヒドロキシブチル]−３−クロロピロリジン−２−イル｝ヘプト−５−エン酸；
    ７−（１−｛４−[１−（シクロプロピルメチル）シクロブチル]−４−ヒドロキシブチル｝−３−オキソピロリジン−２−イル）ヘプタン酸；
    ４−｛２−[（２Ｓ，３Ｒ）−３−クロロ−１−（４−ヒドロキシノニル）−ピロリジン−２−イル]エチル｝−安息香酸；
    （５Ｚ）−７−[（２Ｓ、３Ｒ）−３−クロロ−１−[４−（１−エチルシクロブチル）−４−ヒドロキシブチル]ピロリジン−２−イル]ヘプト−５−エン酸；
    （５Ｚ）−７−｛（２Ｓ、３Ｒ）−３−クロロ−１−（４−ヒドロキシノニル）ピロリジン−２−イル｝ヘプト−５−エン酸；又は
    ４−｛２−[１−[４−（１−ブチルシクロブチル）−４−ヒドロキシブチル]−３−クロロピロリジン−２−イル]エチル｝−安息香酸；及び、医薬的に受容されるその塩、であることを特徴とする請求項１に記載の方法。
  54. 該化合物がホスフォジエステラーゼ阻害剤化合物と調整して投与されることを特徴とする請求項１乃至５３のいずれか１項に記載の方法。
  55. 該哺乳類が早産で苦しんでいる又は早産になりやすいことを特徴とする請求項１乃至５４のいずれか１項に記載の方法。
  56. 該哺乳類が月経困難で苦しんでいる又は月経困難になりやすいことを特徴とする請求項１乃至５４のいずれか１項に記載の方法。
  57. 該哺乳類が喘息で苦しんでいる又は喘息になりやすいことを特徴とする請求項１乃至５４のいずれか１項に記載の方法。
  58. 該哺乳類が高血圧で苦しんでいる又は高血圧になりやすいことを特徴とする請求項１乃至５４のいずれか１項に記載の方法。
  59. 該哺乳類が不妊症又は生殖障害で苦しんでいる又は不妊症又は生殖障害になりやすいことを特徴とする請求項１乃至５４のいずれか１項に記載の方法。
  60. 該哺乳類が望ましくない血液凝固で苦しんでいる又は望ましくない血液凝固になりやすいことを特徴とする請求項１乃至４８のいずれか１項に記載の方法。
  61. 該哺乳類が子癇前症又は子癇で苦しんでいる又は子癇前症又は子癇になりやすいことを特徴とする請求項１乃至５４のいずれか１項に記載の方法。
  62. 該哺乳類が好酸球疾患で苦しんでいる又は好酸球疾患になりやすいことを特徴とする請求項１乃至５４のいずれか１項に記載の方法。
  63. 該哺乳類が望ましくない骨減少で苦しんでいる又は望ましくない骨減少になりやすいことを特徴とする請求項１乃至５４のいずれか１項に記載の方法。
  64. 該哺乳類が妊娠後期にあって頸管成熟（cervical ripening）を防止する必要がある雌であることを特徴とする請求項１乃至５４のいずれか１項に記載の方法。
  65. 該哺乳類が性的機能障害に苦しんでいることを特徴とする請求項１乃至５４のいずれか１項に記載の方法。
  66. 該哺乳類が緑内障で苦しんでいる又は緑内障になりやすいことを特徴とする請求項１乃至５４のいずれか１項に記載の方法。
  67. 該哺乳類が望ましくない筋収縮で苦しんでいる又は望ましくない筋収縮になりやすいことを特徴とする請求項１乃至５４のいずれか１項に記載の方法。
  68. 該哺乳類がヒトであることを特徴とする請求項１乃至６７のいずれか１項に記載の方法。
  69. 該哺乳類が雌であることを特徴とする請求項１乃至６８のいずれか１項に記載の方法。
  70. 該哺乳類が不妊症で苦しんでいる又は不妊症になりやすい雌であることを特徴とする請求項１乃至６８のいずれか１項に記載の方法。
  71. 該哺乳類が排卵障害で苦しんでいる雌であることを特徴とする請求項１乃至６８のいずれか１項に記載の方法。
  72. 該哺乳類が雄であることを特徴とする請求項１乃至６８のいずれか１項に記載の方法。
  73. プロスタグランジンに関連した疾病や障害を治療する方法であって、そのような疾病や障害に苦しむ又はなりやすい哺乳類に、効果的な量のａ）置換されたピロリジン化合物、及びｂ）ホスフォジエステラーゼ阻害物質、を投与するステップを含むことを特徴とする請求項１に記載の方法。
  74. 該ピロリジン化合物がＮ−置換されていることを特徴とする請求項７３に記載の方法。
  75. ａ）該ピロリジン化合物、及びｂ）ホスフォジエステラーゼ阻害物質、が該哺乳類に実質的に同時に投与されることを特徴とする請求項７３又は７４に記載の方法。
  76. 該哺乳類が、早産、月経困難、喘息、高血圧、生殖障害、望ましくない血液凝固、子癇前症、子癇、好酸球疾患、望ましくない骨減少、又は性的機能障害、で苦しんでいる又はなりやすいことを特徴とする請求項７４から７５までのいずれか１項に記載の方法。
  77. 次の化学式IIIの化合物：
    Figure 2005517665
     （式中、各Ｒ’は、それぞれ独立に、水素；任意的に置換されたアルキル；任意的に置換されたアルケニル；任意的に置換されたアルキニル；任意的に置換されたヘテロアルキル；任意的に置換されたヘテロアルケニル；任意的に置換されたヘテロアルキニル；任意的に置換された炭素環アリール；任意的に置換されたアラルキル；任意的に置換されたヘテロ脂環基；任意的に置換されたヘテロアリール；任意的に置換されたヘテロアリールアルキル；又は任意的に置換されたヘテロ脂環アルキル、であり；
    Ｇは、オキソ（＝Ｏ）、ハロゲン；任意的に置換されたアルキル、任意的に置換されたアルコキシ；ヒドロキシ；カルボキシレート、又は任意的に置換されたアルキルカルボキシレートエステル、であり；
    ｐは、ゼロから４までの整数であり；
    Ｙは、（ＣＲ2Ｒ3）qであって０又は１個のＣ＝Ｃ二重結合を含み、ｑは１から６までであり、Ｒ2とＲ3は、各々その都度独立に、水素、任意的に置換されたアルキル、任意的に置換されたアルケニル、任意的に置換されたアルキニル、ヒドロキシ、ハロゲン、任意的に置換されたアルコキシ、から成る群から選択され；
    ＵとＵ’は、各々独立に、水素、ヒドロキシ、任意的に置換されたアルキル、から選択され；
    Ａは、Ｏ、Ｓ、（ＣＲ2Ｒ3）q’であり、ｑ’は１から６までの整数であり；
    Ｂは、（ＣＲ2Ｒ3）nであるか又は存在しない；又は
    ＡとＢは、組み合わされて、任意的に置換された１，２−ビニレン基又はエチニル基を形成し；
    Ｖは、（ＣＲ2Ｒ3）m、任意的に置換された二価アリール、又は任意的に置換された二価ヘテロアリールであり；
    Ｌは、Ｃ（Ｏ）Ｚであり；
    Ｚは、ヒドロキシ、任意的に置換されたアルキル、任意的に置換されたアルケニル、任意的に置換されたアルキニル、任意的に置換されたヘテロアルキル、任意的に置換されたヘテロアルケニル、任意的に置換されたヘテロアルキニル、アミノ、ＮＲ4Ｒ5、任意的に置換されたシクロアルキル、任意的に置換されたヘテロシクロアルキル、任意的に置換された炭素環アリール、任意的に置換されたヘテロアリール、任意的に置換されたアリールアルキル、又は任意的に置換されたヘテロアリールアルキルであり；
    ｎは、０−３から選択される整数であり；
    ｍは、１−６から選択される整数であり；
    Ｒ4とＲ5は、その都度独立に、水素、任意的に置換されたアルキル、任意的に置換されたシクロアルキル、任意的に置換されたヘテロシクロアルキル、任意的に置換されたアルケニル、任意的に置換されたアルキニル、任意的に置換されたヘテロアルキル、任意的に置換されたヘテロアルケニル、任意的に置換されたヘテロアルキニル、任意的に置換された炭素環アリール、任意的に置換されたヘテロアリール、任意的に置換されたアリールアルキル、及び任意的に置換されたヘテロアリールアルキル、から成る群から選択される、
    又は、Ｒ4とＲ5は、組み合わされて、任意的に置換されたヘテロシクロアルキルである）及び医薬的に受容されるその塩。
  78. 該化合物が、次の化学式IVの化合物：
    Figure 2005517665
     （式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、ＣＲ2Ｒ3であり；
    Ｂは、（ＣＲ2Ｒ3）nであるか又は存在しない；又は
    ＡとＢは、組み合わされて、任意的に置換された１，２−ビニレン基又はエチニル基を形成し；
    Ｖは、（ＣＲ2Ｒ3）m、任意的に置換された二価アリール、又は任意的に置換された二価ヘテロアリールであり；
    Ｌは、Ｃ（Ｏ）Ｚであり；
    Ｇは、オキソ（＝Ｏ）、ハロゲン、任意的に置換されたアルキル、任意的に置換されたアルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシレート、又は任意的に置換されたアルキルカルボキシレートエステル、であり；
    Ｑは、（ＣＲ2Ｒ3）q、これは０又は１個の炭素−炭素二重結合又は三重結合を含み；
    Ｕは、任意的に置換されたアルキル基であり；
    Ｚは、ヒドロキシ、任意的に置換されたアルキル、任意的に置換されたアルケニル、任意的に置換されたアルキニル、任意的に置換されたヘテロアルキル、任意的に置換されたヘテロアルケニル、任意的に置換されたヘテロアルキニル、アミノ、ＮＲ4Ｒ5、任意的に置換されたシクロアルキル、任意的に置換されたヘテロシクロアルキル、任意的に置換された炭素環アリール、任意的に置換されたヘテロアリール、任意的に置換されたアリールアルキル、又は任意的に置換されたヘテロアリールアルキルであり；
    ｎは、０−３から選択される整数であり；
    ｍは、１−６から選択される整数であり；
    ｑは、０−５から選択される整数であり
    Ｒ2とＲ3は、その都度独立に、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、任意的に置換されたアルキル、任意的に置換されたアルケニル、任意的に置換されたアルキニル、任意的に置換されたヘテロアルキル、任意的に置換されたヘテロアルケニル、任意的に置換されたヘテロアルキニル、から成る群から選択され；
    Ｒ4とＲ5は、その都度独立に、水素、任意的に置換されたアルキル、任意的に置換されたシクロアルキル、任意的に置換されたヘテロシクロアルキル、任意的に置換されたアルケニル、任意的に置換されたアルキニル、任意的に置換されたヘテロアルキル、任意的に置換されたヘテロアルケニル、任意的に置換されたヘテロアルキニル、任意的に置換された炭素環アリール、任意的に置換されたヘテロアリール、任意的に置換されたアリールアルキル、及び任意的に置換されたヘテロアリールアルキル、から成る群から選択される、
    又は、Ｒ4とＲ5は、組み合わされて、任意的に置換されたヘテロシクロアルキルである）及び医薬的に受容されるその塩、であることを特徴とする請求項７７に記載の化合物。
  79. 該化合物が、次の化学式Vの化合物であり：
    Figure 2005517665
     （式中、
    Ａは、Ｏ及びＣＨ2から選択され；
    Ｂは、ＣＲ2Ｒ3であるか又は存在しない、ここでＲ2とＲ3は独立に、Ｈ及びＣ1−Ｃ6アルキルから選択され；又は、Ｒ2とＲ3は組み合わされて１，２−ビニレン基を形成し；
    Ｇは、ハロゲンであり；
    Ｌは、Ｃ（Ｏ）Ｚであり；
    Ｑは、（ＣＲ2Ｒ3）q、これは０又は１個のＣ＝Ｃ二重結合を含み；
    Ｕは、−ＣＲ6Ｒ7−Ｗであり、ここでＲ6とＲ7は、独立に、Ｈ及びＣ1−Ｃ6アルキルから選択され；又は、Ｒ6とＲ7は、それらが結合した炭素と共にＣ3−Ｃ6シクロアルキルを形成することができ；
    Ｖは、（ＣＲ2Ｒ3）m、アリール、及びヘテロアリール、から選択され；
    Ｗは、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルＣ1−Ｃ6アルキル、アリール、及びヘテロアリール、から選択され；
    Ｚは、ヒドロキシであり；
    ｍは、１，２，３，４，５，及び６から選択される整数であり；
    ｑは、１，２，３，４，及び５から選択される整数である；
    ことを特徴とする請求項７７に記載の化合物。
  80. Ｇがクロロであることを特徴とする請求項７９に記載の化合物。
  81. ＡがＣＨ2であることを特徴とする請求項１乃至８０のいずれか１項に記載の化合物。
  82. ｑが１又は２であることを特徴とする請求項１乃至８１のいずれか１項に記載の化合物。
  83. ｍが３であることを特徴とする請求項１乃至８２のいずれか１項に記載の化合物。
  84. Ｑが０個の二重結合を含むことを特徴とする請求項１乃至８３のいずれか１項に記載の化合物。
  85. 該化合物が次の化学式VIの化合物であり：
    Figure 2005517665
     （式中、
    Ｇは、ハロゲンであり；
    Ｌは、Ｃ（Ｏ）Ｚであり；
    Ｑは、（ＣＲ2Ｒ3）qであり、ここでＲ2とＲ3は、独立に、Ｈ及びＣ1−Ｃ6アルキルから選択され；
    Ｕは、−ＣＲ6Ｒ7−Ｗであり、ここでＲ6とＲ7は、独立に、Ｈ及びＣ1−Ｃ6アルキルから選択される；又は、Ｒ6とＲ7は、それらが結合した炭素と共にＣ3−Ｃ6シクロアルキルを形成することができ；
    Ｖは、アリール及びヘテロアリールから選択され；
    Ｗは、水素、任意的に置換されたＣ1−Ｃ6アルキル、任意的に置換されたＣ3−Ｃ6シクロアルキルＣ1−Ｃ6アルキル、から選択され；
    Ｚは、ヒドロキシであり；
    ｑは、１と２から選択される整数である；
    ことを特徴とする請求項７７に記載の化合物。
  86. Ｇがクロロであることを特徴とする請求項８５に記載の化合物。
  87. Ｖがアリールであることを特徴とする請求項１乃至８６のいずれか１項に記載の化合物。
  88. Ｖがフェニルであることを特徴とする請求項１乃至８７のいずれか１項に記載の化合物。
  89. 該化合物が、次の化学式VIIの化合物であり：
    Figure 2005517665
     （式中、
    Ｂは、ＣＨ2であるか、又は存在しない；
    Ｇは、ハロゲンであり；
    Ｌは、Ｃ（Ｏ）Ｚであり；
    Ｑは、（ＣＲ2Ｒ3）qであり、ここでＲ2とＲ3は独立に、Ｈ及びＣ1−Ｃ6アルキルから選択され；
    Ｕは、−ＣＲ6Ｒ7−Ｗであり、ここでＲ6とＲ7は、独立に、Ｈ及びＣ1−Ｃ6アルキルから選択される；又はＲ6とＲ7は、それらが結合した炭素と共に、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルを形成することができ；
    Ｖは、アリール及びヘテロアリールから選択され；
    Ｗは、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルＣ1−Ｃ6アルキル、から選択され；
    Ｚは、ヒドロキシであり；
    ｑは、１と２から選択される整数である；
    ことを特徴とする請求項７７のいずれかに記載の化合物。
  90. Ｇがクロロであることを特徴とする請求項８９に記載の化合物。
  91. ＢがＣＨ2であることを特徴とする請求項１乃至９０のいずれか１項に記載の化合物。
  92. Ｂが存在しないことを特徴とする請求項１乃至９１のいずれか１項に記載の化合物。
  93. ｑが１であることを特徴とする請求項１乃至９２のいずれか１項に記載の化合物。
  94. Ｖがフェニル又はフリルであることを特徴とする請求項１乃至９３のいずれか１項に記載の化合物。
  95. 該化合物が、次の化学式VIIIの化合物であり：
    Figure 2005517665
     （式中、
    Ｇは、ハロゲンであり；
    Ｌは、Ｃ（Ｏ）Ｚであり；
    Ｑは、（ＣＲ2Ｒ3）qであって、０又は１個のＣ＝Ｃ二重結合を含み、Ｒ2とＲ3は独立に、Ｈ及びＣ1−Ｃ6アルキルから選択され；
    Ｕは、−ＣＲ6Ｒ7−Ｗであり、ここでＲ6とＲ7は、独立に、Ｈ及びＣ1−Ｃ6アルキルから選択される；又は、Ｒ6とＲ7は、それらが結合した炭素と共にＣ3−Ｃ6シクロアルキルを形成することができ；
    Ｖは、（ＣＲ2Ｒ3）mであり；
    Ｗは、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、及びＣ3−Ｃ6シクロアルキルＣ1−Ｃ6アルキル、から選択され；
    Ｚは、ヒドロキシであり；
    ｍは、１，２，及び３から選択される整数であり；
    ｑは、１と２から選択される整数である；
    ことを特徴とする請求項７７のいずれかに記載の化合物。
  96. Ｇがクロロであることを特徴とする請求項９５に記載の化合物。
  97. Ｑが０個の二重結合を含むことを特徴とする請求項１乃至９６のいずれか１項に記載の化合物。
  98. ｑが２であることを特徴とする請求項１乃至９７のいずれか１項に記載の化合物。
  99. ｍが３であることを特徴とする請求項１乃至９８のいずれか１項に記載の化合物。
  100. 該化合物が、次の化学式IXの化合物であり：
    Figure 2005517665
     （式中、
    Ｇは、ハロゲンであり；
    Ｌは、Ｃ（Ｏ）Ｚであり；
    Ｑは、（ＣＲ2Ｒ3）qであり、ここでＲ2とＲ3は独立に、Ｈ及びＣ1−Ｃ6アルキルから選択され；
    Ｕは、−ＣＲ6Ｒ7−Ｗであり、ここでＲ6とＲ7は、独立に、Ｈ及びＣ1−Ｃ6アルキルから選択される；又は、Ｒ6とＲ7は、それらが結合した炭素と共にＣ3−Ｃ6シクロアルキルを形成することができ；
    Ｖは、（ＣＲ2Ｒ3）mであり；
    Ｗは、アリール及びヘテロアリールから選択され；
    Ｚは、ヒドロキシであり；
    ｑは、１と２から選択される整数であり；
    ｍは、１，２，及び３から選択される整数である；
    ことを特徴とする請求項７７のいずれかに記載の化合物。
  101. Ｇがクロロであることを特徴とする請求項１００に記載の化合物。
  102. ｑが１であることを特徴とする請求項１乃至１０１のいずれか１項に記載の化合物。
  103. ｍが３であることを特徴とする請求項１乃至１０２のいずれか１項に記載の化合物。
  104. Ｗがアリールであることを特徴とする請求項１乃至１０３のいずれか１項に記載の化合物。
  105. Ｗがフェニルであることを特徴とする請求項１乃至１０４のいずれか１項に記載の化合物。
  106. 該化合物が、次の化学式Xの化合物であり：
    Figure 2005517665
     （式中、
    Ａは、Ｏ及びＣＨ2から選択され；
    Ｂは、ＣＲ2Ｒ3であるか又は存在しない、ここでＲ2とＲ3は独立に、Ｈ及びＣ1−Ｃ6アルキルから選択され；又は、ＡとＢが組み合わされて１，２−ビニレン基を形成し；
    Ｇは、オキソであり；
    Ｌは、Ｃ（Ｏ）Ｚであり；
    Ｑは、（ＣＲ2Ｒ3）qであり、０又は１個のＣ＝Ｃ二重結合を含み；
    Ｕは、−ＣＲ6Ｒ7−Ｗであり、ここでＲ6とＲ7は、独立に、Ｈ及びＣ1−Ｃ6アルキルから選択され；又は、Ｒ6とＲ7は、それらが結合した炭素と共にＣ3−Ｃ6シクロアルキルを形成することができ；
    Ｖは、アリール及びヘテロアリールから選択され；又は、ＡとＢが組み合わされて１，２−ビニレン基を形成するときは、Ｖは（ＣＲ2Ｒ3）mであり；
    Ｗは、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルＣ1−Ｃ6アルキル、アリール、及びヘテロアリール、から選択され；
    Ｚは、ヒドロキシであり；
    ｑは、１，２，３，４，及び５から選択される整数であり；
    ｍは、０，１，２，３，４，５，及び６から選択される整数である；
    ことを特徴とする請求項７７に記載の化合物。
  107. ｑが１と２から選択されることを特徴とする請求項１０６に記載の化合物。
  108. ｍが３であることを特徴とする請求項１乃至１０７のいずれか１項に記載の化合物。
  109. 該化合物が、次の化学式X’の化合物であり：
    Figure 2005517665
     （式中、
    Ａは、ＣＨ2であり；
    Ｂは、ＣＲ2Ｒ3であるか又は存在しない、ここでＲ2とＲ3は独立に、Ｈ及びＣ1−Ｃ6アルキルから選択され；
    Ｇは、オキソであり；
    Ｌは、Ｃ（Ｏ）Ｚであり；
    Ｑは、（ＣＲ2Ｒ3）qであり、これは０又は１個のＣ＝Ｃ二重結合を含み；
    Ｕは、−ＣＲ6Ｒ7−Ｗであり、ここでＲ6とＲ7は、それらが結合した炭素と共にＣ3−Ｃ6シクロアルキルを形成し；
    Ｖは、（ＣＲ2Ｒ3）m、アリール、及びヘテロアリールから選択され；
    Ｗは、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、及びＣ1−Ｃ6アルキルＣ1−Ｃ6シクロアルキル、から選択され；
    Ｚは、ヒドロキシであり；
    ｑは、１，２，３，及び４から選択される整数であり；
    ｍは、０，１，２，３，４，５，及び６から選択される整数である；
    ことを特徴とする請求項７１に記載の化合物。
  110. Ｑが０個の二重結合を含むことを特徴とする請求項１０３に記載の化合物。
  111. ＢがＣＨ2であることを特徴とする請求項１乃至１１０のいずれか１項に記載の化合物。
  112. ｑが１又は２であることを特徴とする請求項１乃至１１１のいずれか１項に記載の化合物。
  113. ｍが３であることを特徴とする請求項１乃至１１２のいずれか１項に記載の化合物。
  114. Ｖが（ＣＲ2Ｒ3）mであることを特徴とする請求項１乃至１１３のいずれか１項に記載の化合物。
  115. 該化合物が、次の化学式XIの化合物であり：
    Figure 2005517665
     （式中、
    Ｇは、オキソであり；
    Ｌは、Ｃ（Ｏ）Ｚであり；
    Ｑは、（ＣＲ2Ｒ3）qであり、ここでＲ2とＲ3は独立に、Ｈ及びＣ1−Ｃ6アルキルから選択され；
    Ｕは、−ＣＲ6Ｒ7−Ｗであり、ここでＲ6とＲ7は、独立に、Ｈ及びＣ1−Ｃ6アルキルから選択される；又は、Ｒ6とＲ7は、それらが結合した炭素と共にＣ3−Ｃ6シクロアルキルを形成することができ；
    Ｖは、アリール及びヘテロアリールから選択され；
    Ｗは、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル及びＣ3−Ｃ6シクロアルキルＣ1−Ｃ6アルキルから選択され；
    Ｚは、ヒドロキシであり；
    ｍは、１，２，及び３から選択される整数であり；
    ｑは、１と２から選択される；
    ことを特徴とする請求項７７に記載の化合物。
  116. ｍが３であることを特徴とする請求項１１５に記載の化合物。
  117. Ｖがフェニルであることを特徴とする請求項１乃至１１６のいずれか１項に記載の化合物。
  118. 該化合物が、次の化学式XIIの化合物であり：
    Figure 2005517665
     （式中、
    Ｇは、オキソであり；
    Ｌは、Ｃ（Ｏ）Ｚであり；
    Ｑは、（ＣＲ2Ｒ3）qであり、ここでＲ2とＲ3は独立に、Ｈ及びＣ1−Ｃ6アルキルから選択され；
    Ｕは、−ＣＲ6Ｒ7−Ｗであり、ここでＲ6とＲ7は、独立に、Ｈ及びＣ1−Ｃ6アルキルから選択される；又は、Ｒ6とＲ7は、それらが結合した炭素と共にＣ3−Ｃ6シクロアルキルを形成することができ；
    Ｖは、（ＣＲ2Ｒ3）mであり；
    Ｗは、アリール及びヘテロアリールから選択され；
    Ｚは、ヒドロキシであり；
    ｑは、１と２から選択される整数であり；
    ｍは、１，２，及び３から選択される整数である；
    ことを特徴とする請求項７７に記載の化合物。
  119. ｑが１であることを特徴とする請求項１１８に記載の化合物。
  120. ｍが３であることを特徴とする請求項１乃至１１９のいずれか１項に記載の化合物。
  121. Ｗがフェニルであることを特徴とする請求項１乃至１２０のいずれか１項に記載の化合物。
  122. 該化合物が、次の化学式XIIIの化合物：
    Figure 2005517665
     （式中、Ａは、Ｏ、Ｓ、ＣＲ2Ｒ3であり；
    Ｂは、（ＣＲ2Ｒ3）nであるか又は存在しない；又は、ＡとＢは組み合わされて、任意的に置換された１，２−ビニレン基又はエチニル基を形成し；
    Ｖは、（ＣＲ2Ｒ3）m、任意的に置換された二価アリール、又は任意的に置換された二価ヘテロアリールであり；
    Ｌは、Ｃ（Ｏ）Ｚであり；
    Ｇは、オキソ（＝Ｏ）、ハロゲン、任意的に置換されたアルキル、任意的に置換されたアルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシレート、又は任意的に置換されたアルキルカルボキシレートエステル、であり；
    Ｑは、（ＣＲ1Ｒ2）qであり、０又は１個の炭素−炭素二重結合又は三重結合を含み；
    Ｕは、任意的に置換されたアルキル基であり；
    Ｚは、ヒドロキシ、任意的に置換されたアルキル、任意的に置換されたアルケニル、任意的に置換されたアルキニル、任意的に置換されたヘテロアルキル、任意的に置換されたヘテロアルケニル、任意的に置換されたヘテロアルキニル、アミノ、ＮＲ4Ｒ5、任意的に置換されたシクロアルキル、任意的に置換されたヘテロシクロアルキル、任意的に置換された炭素環アリール、任意的に置換されたヘテロアリール、任意的に置換されたアリールアルキル、又は任意的に置換されたヘテロアリールアルキルであり；
    ｎは、０−３から選択される整数であり；
    ｍは、１−６から選択される整数であり；
    ｑは、０−５から選択される整数であり
    Ｒ2とＲ3は、独立に、ヒドロキシ、任意的に置換されたアルキル、任意的に置換されたアルケニル、任意的に置換されたアルキニル、任意的に置換されたヘテロアルキル、任意的に置換されたヘテロアルケニル、任意的に置換されたヘテロアルキニル、アミノ、ＮＲ4Ｒ5，任意的に置換されたシクロアルキル、任意的に置換されたヘテロシクロアルキル、任意的に置換された炭素環アリール、任意的に置換されたヘテロアリール、任意的に置換されたアリールアルキル、又は任意的に置換されたヘテロアリールアルキル、であり；
    Ｒ4とＲ5は独立に、その都度独立に、水素、任意的に置換されたアルキル、任意的に置換されたシクロアルキル、任意的に置換されたヘテロシクロアルキル、任意的に置換されたアルケニル、任意的に置換されたアルキニル、任意的に置換されたヘテロアルキル、任意的に置換されたヘテロアルケニル、任意的に置換されたヘテロアルキニル、任意的に置換された炭素環アリール、任意的に置換されたヘテロアリール、任意的に置換されたアリールアルキル、及び任意的に置換されたヘテロアリールアルキル、から成る群から選択される、
    又は、Ｒ4とＲ5は組み合わされて、任意的に置換されたヘテロシクロアルキルである）及び、医薬的に受容されるその塩、であることを特徴とする請求項７７に記載の化合物。
  123. 該化合物が、次の化学式XIVの化合物：
    Figure 2005517665
     （式中、
    ｑは、１−３からの整数であり；
    ｑ’は、２−４からの整数であり；
    Ｇは、オキソ、クロロ、フルオロ、メチル、メトキシ、であり；
    Ｚは、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、アミノ、又はモノＣ1-6アルキルアミノ、又はジＣ1-6アルキルアミノ、であり；かつ、Ｕは、−（ＣＲ2Ｒ3）s−Ｗであり、ここでＲ2とＲ3は、独立に、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、任意的に置換されたアルキル、任意的に置換されたシクロアルキル、任意的に置換されたアルケニル、任意的に置換されたアルキニル、任意的に置換されたヘテロアルキル、任意的に置換されたヘテロアルケニル、又は、任意的に置換されたヘテロアルキニル、であり；
    ｓは、０−６からの整数であり；Ｗは、水素、Ｃ3-7シクロアルキル、である）及び、医薬的に受容されるその塩、であることを特徴とする請求項77に記載の化合物。
  124. 該化合物が、次の化学式XVの化合物：
    Figure 2005517665
     （式中、
    Ａは、Ｏ、又はＣＨ2であり；
    Ｂは、ＣＨ2であるか、又は存在しない；
    Ｖは、二価フェニル、二価フラン、又は二価チオフェンであり；
    ｐは、１−３からの整数であり；
    Ｇは、オキソ、クロロ、フルオロ、メチル、メトキシであり；
    Ｚは、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、アミノ、又はモノＣ1-6アルキルアミノ、又はジＣ1-6アルキルアミノ、であり；
    Ｕは、−（ＣＲ2Ｒ3）s−Ｗであり、ここでＲ2とＲ3は、独立に、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、任意的に置換されたアルキル、任意的に置換されたシクロアルキル、任意的に置換されたアルケニル、任意的に置換されたアルキニル、任意的に置換されたヘテロアルキル、任意的に置換されたヘテロアルケニル、又は、任意的に置換されたヘテロアルキニル、であり；
    ｓは、０−６からの整数であり；そしてＷは、水素、又はＣ3-7シクロアルキル、である）及び、医薬的に受容されるその塩、であることを特徴とする請求項７７に記載の化合物。
  125. 該化合物が：
    ７−[（２Ｒ、３Ｒ）−３−クロロ−１−（４−ヒドロキシノニル）−ピロリジン−２−イル]−ヘプト−５−エン酸；
    ７−（３−クロロ−１−｛４−[１−（シクロプロピル−メチル）シクロブチル]−４−ヒドロキシブチル｝ピロリジン−２−イル）ヘプト−５−エン酸；
    ７−｛（３R）−３−クロロ−１−[（２Ｅ）−４−ヒドロキシノン−２−エニル]ピロリジン−２−イル｝ヘプト−５−エン酸；
    ７−｛（３R）−３−クロロ−１−[（２Ｚ）−４−ヒドロキシノン−２−エニル]ピロリジン−２−イル｝ヘプト−５−エン酸；
    メチル−７−[（２Ｒ）−１−（３−ヒドロキシオクチル）−３−オキソピロリジン−２−イル]ヘプト−５−エノエート；
    ４−｛[３−クロロ−１−（３−ヒドロキシオクチル）ピロリジン−２−イル]メトキシ｝安息香酸；
    ５−（｛[３−クロロ−１−（３−ヒドロキシオクチル）ピロリジン−２−イル]メチル｝−２−フル酸；
    ４−｛２−[３−クロロ−１−（３−ヒドロキシオクチル）ピロリジン−２−イル]エチル｝安息香酸；
    ７−｛３−クロロ−１−[４−ヒドロキシ−４−（１−プロピルシクロブチル）ブチル]ピロリジン−２−イル｝ヘプト−５−エン酸；
    ４−（２−｛３−クロロ−１−[（４Ｒ）−４−ヒドロキシノニル]ピロリジン−２−イル｝エチル）安息香酸；
    （５Ｚ）−７−[１−（３−ヒドロキシ−３−（１−フェニルシクロプロピル）プロピル）−３−オキソピロリジン−２−イル]−ヘプト−５−エン酸；
    （５Ｚ）−７−｛１−[３−ヒドロキシ−４−（３−メチルフェニル）ブチル]−３−オキソピロリジン−２−イル｝ヘプト−５−エン酸；
    （５Ｚ）−７−[（２Ｓ、３Ｒ）−３−クロロ−１−[（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（３−メチルフェニル）ブチル]−ピロリジン−２−イル]−ヘプト−５−エン酸；
    （５Ｚ）−７−[（２Ｓ、３Ｒ）−３−クロロ−１−[（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（３−メチルフェニル）ブチル]−ピロリジン−２−イル]−ヘプト−５−エン酸；
    （５Ｚ）−７−｛１−[３−ヒドロキシ−４−フェニルブチル]−３−オキソピロリジン−２−イル｝ヘプト−５−エン酸；
    （５Ｚ）−７−｛（２Ｓ，３Ｒ）−１−[４−（１−ブチルシクロブチル）−４−ヒドロキシブチル]−３−クロロピロリジン−２−イル｝ヘプト−５−エン酸；
    ７−（１−｛４−[１−（シクロプロピルメチル）シクロブチル]−４−ヒドロキシブチル｝−３−オキソピロリジン−２−イル）ヘプタン酸；
    ４−｛２−[（２Ｓ，３Ｒ）−３−クロロ−１−（４−ヒドロキシノニル）−ピロリジン−２−イル]エチル｝−安息香酸；
    （５Ｚ）−７−[（２Ｓ、３Ｒ）−３−クロロ−１−[４−（１−エチルシクロブチル）−４−ヒドロキシブチル]ピロリジン−２−イル]ヘプト−５−エン酸；
    （５Ｚ）−７−｛（２Ｓ、３Ｒ）−３−クロロ−１−（４−ヒドロキシノニル）ピロリジン−２−イル｝ヘプト−５−エン酸；又は
    ４−｛２−[１−[４−（１−ブチルシクロブチル）−４−ヒドロキシブチル]−３−クロロピロリジン−２−イル]エチル｝−安息香酸；及び、医薬的に受容されるその塩、であることを特徴とする請求項７７に記載の化合物。
  126. 医薬として利用するための請求項７７から１２６までのいずれか１項に記載のピロリジン誘導体。
  127. 早産、月経困難、喘息、高血圧、不妊症又は生殖障害、性的機能障害、望まれない血液凝固、破壊的骨疾患又は障害、子癇前症又は子癇、又は好酸球疾患、の予防又は治療のための医薬の調製のための、請求項７７から１２６までのいずれか１項に記載のピロリジン誘導体、並びにそれらの異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、及びそれらの混合物などの光学的活性形態、並びにそれらの塩、の利用。
  128. 医薬的に受容されるキャリアと１つ以上の請求項７７から１２６までのいずれか１項に記載の化合物を含む医薬組成物。
  129. 該化合物が、早産、月経困難、喘息、高血圧、不妊症又は生殖障害、性的機能障害、望まれない血液凝固、破壊的骨疾患又は障害、子癇前症又は子癇、又は好酸球疾患を治療するための該化合物の利用に関する説明と合わせてパッケージされていることを特徴とする請求項１２８に記載の組成物。
  130. 該組成物がさらに１つ以上のホスフォジエステラーゼ阻害剤化合物を含むことを特徴とする請求項１２８又は１２９に記載の組成物。
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009536967A (ja) * 2006-05-12 2009-10-22 アラーガン インコーポレイテッド 高眼圧症状治療に有用なイソチアゾリジン類
JP2010528030A (ja) * 2007-05-23 2010-08-19 アラーガン インコーポレイテッド 緑内障および眼圧上昇の治療用環状ラクタム類
JP2011513414A (ja) * 2008-03-07 2011-04-28 アラーガン インコーポレイテッド 治療用化合物
JP2012508225A (ja) * 2008-11-10 2012-04-05 ファイザー・リミテッド ピロリジン

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4554931B2 (ja) * 2001-12-20 2010-09-29 メルク セローノ ソシエテ アノニム プロスタグランジン調節物質としてのピロリジン誘導体
ES2393321T3 (es) 2002-10-10 2012-12-20 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Promotores de la producción de factores de reparación endógenos
KR100843244B1 (ko) 2007-04-19 2008-07-02 삼성전자주식회사 반도체 소자 및 그 제조 방법
CA2586752A1 (en) 2004-11-08 2006-05-18 Allergan, Inc. Substituted pyrrolidone compounds as ep4 agonists
US7893107B2 (en) 2005-11-30 2011-02-22 Allergan, Inc. Therapeutic methods using prostaglandin EP4 agonist components
US7550448B2 (en) * 2006-05-24 2009-06-23 Allergan, Inc. Therapeutic compounds
KR20100016299A (ko) 2007-05-08 2010-02-12 고쿠리츠다이가쿠호진 하마마츠이카다이가쿠 Ｅｐ４ 아고니스트를 함유하여 이루어지는 세포 상해성 ｔ 세포의 활성화제
EP2149552A1 (de) 2008-07-30 2010-02-03 Bayer Schering Pharma AG 5,6 substituierte Benzamid-Derivate als Modulatoren des EP2-Rezeptors
EP2149554A1 (de) 2008-07-30 2010-02-03 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Indolylamide als Modulatoren des EP2-Rezeptors
EP2149551A1 (de) 2008-07-30 2010-02-03 Bayer Schering Pharma AG N-(Indol-3-ylalkyl)-(hetero)arylamidderivate als Modulatoren des EP2-Rezeptors
EP2392323A4 (en) 2009-01-30 2012-09-26 Univ Kyoto INHIBITOR OF PROSTATE CANCER PROGRESSION AND METHOD OF INHIBITING PROGRESSION
TW201326154A (zh) 2011-11-28 2013-07-01 拜耳知識產權公司 作為ｅｐ２受體拮抗劑之新穎２ｈ－吲唑
JP6400479B2 (ja) 2012-10-29 2018-10-03 株式会社カルディオ 肺疾患特異的治療剤
WO2015056504A1 (ja) 2013-10-15 2015-04-23 小野薬品工業株式会社 薬剤溶出性ステントグラフト

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3873566A (en) * 1973-02-28 1975-03-25 Du Pont 3-Pyrazolidinones and pyrazolidines
JPS5071675A (ja) * 1973-10-30 1975-06-13
US4003911A (en) * 1975-09-26 1977-01-18 E. I. Du Pont De Nemours And Company Selected 3-pyrrolidinones and 2,4-pyrrolidindiones
US4033989A (en) * 1975-09-17 1977-07-05 The Upjohn Company 9-Deoxy-PGF2 Analogs
US4211876A (en) * 1979-06-13 1980-07-08 E. I. Du Pont De Nemours And Company 3-Pyrazolidinone carboxamides
WO2001046140A1 (en) * 1999-12-22 2001-06-28 Pfizer Products Inc. Ep4 receptor selective agonists in the treatment of osteoporosis

Family Cites Families (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3976660A (en) * 1974-08-15 1976-08-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. Pyrrolidine derivatives
DE2527989A1 (de) * 1975-06-24 1977-01-27 Hoechst Ag Pyrrolidone und verfahren zu ihrer herstellung
US4090019A (en) 1976-05-10 1978-05-16 Minnesota Mining And Manufacturing Company Geminal prostaglandin analogs
US4753945A (en) 1986-02-19 1988-06-28 Eye Research Institute Of Retina Foundation Stimulation of tear secretion with phosphodiesterase inhibitors
US5091431A (en) 1988-02-08 1992-02-25 Schering Corporation Phosphodiesterase inhibitors
US5010086A (en) 1990-02-28 1991-04-23 Sterling Drug Inc. Imidazopyridines, compositions and use
GB9013750D0 (en) 1990-06-20 1990-08-08 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9119704D0 (en) 1991-09-14 1991-10-30 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9121028D0 (en) 1991-10-03 1991-11-13 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9126260D0 (en) 1991-12-11 1992-02-12 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9213623D0 (en) 1992-06-26 1992-08-12 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9218322D0 (en) 1992-08-28 1992-10-14 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US5605814A (en) 1993-08-31 1997-02-25 Merck Frosst Canada Inc. DNA encoding human prostaglandin receptor EP2
US6143746A (en) 1994-01-21 2000-11-07 Icos Corporation Tetracyclic cyclic GMP-specific phosphodiesterase inhibitors, process of preparation and use
GB9514465D0 (en) 1995-07-14 1995-09-13 Glaxo Lab Sa Chemical compounds
GB9514160D0 (en) 1994-07-25 1995-09-13 Zeneca Ltd Aromatic compounds
GB9417532D0 (en) 1994-08-31 1994-10-19 Zeneca Ltd Aromatic compounds
GB9423911D0 (en) 1994-11-26 1995-01-11 Pfizer Ltd Therapeutic agents
TW502026B (en) 1995-06-20 2002-09-11 Zeneca Ltd Aromatic compounds useful as antagonists of e-type prostaglandins, processes for the preparation thereof, pharmaceutical compositions comprising the compounds, and intermediates
TW434240B (en) 1995-06-20 2001-05-16 Zeneca Ltd Aromatic compounds, preparation thereof and pharmaceutical composition comprising same
DE69635254T2 (de) 1995-07-07 2006-07-13 Astrazeneca Ab Ortho-substituierte aromatische Verbindungen, die drei (Het)aryl-Ringe enthalten, deren Herstellung und deren Verwendung als Prostaglandin-E2-(PGE2)-Antagonisten
GB9514473D0 (en) 1995-07-14 1995-09-13 Glaxo Lab Sa Chemical compounds
GB9514464D0 (en) 1995-07-14 1995-09-13 Glaxo Lab Sa Medicaments
JP3418405B2 (ja) 1996-05-10 2003-06-23 アイコス コーポレイション カルボリン誘導体
EP0941221B1 (en) 1996-11-20 2003-02-26 ALTANA Pharma AG Substituted dihydrobenzofurans as pde inhibitors
UA59384C2 (uk) 1996-12-20 2003-09-15 Пфайзер, Інк. Похідні сульфонамідів та амідів як агоністи простагландину, фармацевтична композиція та способи лікування на їх основі
AT404730B (de) * 1997-04-07 1999-02-25 Holderchem Ag Acryl-copolymere und polymerzusammensetzungen sowie deren verwendung als additive oder beimischungen zur verbesserung der eigenschaften von dispersionen und baustoffen
US6043252A (en) 1997-05-05 2000-03-28 Icos Corporation Carboline derivatives
JP2001510827A (ja) 1997-07-25 2001-08-07 ビイク グルデン ロンベルク ヒエーミツシエ フアブリーク ゲゼルシヤフト ミツト ベシユレンクテル ハフツング 置換６−フェニルフェナントリジン
US6006735A (en) 1997-09-12 1999-12-28 Park Industries, Inc. Automated stoneworking system and method
US6156753A (en) 1997-10-28 2000-12-05 Vivus, Inc. Local administration of type III phosphodiesterase inhibitors for the treatment of erectile dysfunction
US6127363A (en) 1997-10-28 2000-10-03 Vivus, Inc. Local administration of Type IV phosphodiesterase inhibitors for the treatment of erectile dysfunction
GB9725953D0 (en) 1997-12-08 1998-02-04 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
US6211197B1 (en) 1998-10-07 2001-04-03 Merck Frosst Canada & Co. Prostaglandin receptor ligands
GB9822238D0 (en) 1998-10-12 1998-12-09 Pfizer Ltd Process for preparation of pyrazolo[4,3-D]pyrimidin-7-ones and intermediates thereof
RU2288913C2 (ru) * 2001-07-16 2006-12-10 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Аналоги простагландинов, способ их получения и фармацевтическая композиция, обладающая селективной агонистической активностью в отношении рецептора ep4
JP4554931B2 (ja) * 2001-12-20 2010-09-29 メルク セローノ ソシエテ アノニム プロスタグランジン調節物質としてのピロリジン誘導体

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3873566A (en) * 1973-02-28 1975-03-25 Du Pont 3-Pyrazolidinones and pyrazolidines
JPS5071675A (ja) * 1973-10-30 1975-06-13
US4033989A (en) * 1975-09-17 1977-07-05 The Upjohn Company 9-Deoxy-PGF2 Analogs
US4003911A (en) * 1975-09-26 1977-01-18 E. I. Du Pont De Nemours And Company Selected 3-pyrrolidinones and 2,4-pyrrolidindiones
US4211876A (en) * 1979-06-13 1980-07-08 E. I. Du Pont De Nemours And Company 3-Pyrazolidinone carboxamides
WO2001046140A1 (en) * 1999-12-22 2001-06-28 Pfizer Products Inc. Ep4 receptor selective agonists in the treatment of osteoporosis

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JPN6009035065, ＴＡＮＤＯＮ，Ｍ． ｅｔ ａｌ, "Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｐｒｏｌｙｌ−４−ｈｙｄｒｏｘｙｌａｓｅ", Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ, 1998, Ｖｏｌ．８， Ｎｏ．１０, ｐ．１１３９−４４ *
JPN6009035196, Ｃａｌｅ，Ａ．Ｄ． ｅｔ ａｌ, "Ａ ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ Ｃｅｎｔｒａｌ Ｎｅｒｖｏｕｓ Ｓｙｓｔｅｍ Ｓｔｉｍｕｌａｎｔｓ Ｂａｓｅｄ ｏｎ ｔｈｅ ４−Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ３，３−Ｄｉｐｈｅｎｙｌ−２−ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｏｎ", Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ, 1967, Ｖｏｌ．１０， Ｎｏ．２, ｐ２１４−２２２ *
JPN7009003353, Ｒｉｃｈａｒｄ，Ｍ． ｅｔ ａｌ, "ＡＺＡＰＲＯＳＴＡＮＮＯＩＤＳ Ｉ． ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ ＯＦ （ＲＡＣ）−１１−ＤＥＯＸＹ−１２−ＡＺＡＰＲＯＳＴＡＮＯＩＤＳ", Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ, 1976, Ｎｏ．４３, ｐ．３８５３−３８５６ *

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009536967A (ja) * 2006-05-12 2009-10-22 アラーガン インコーポレイテッド 高眼圧症状治療に有用なイソチアゾリジン類
JP2010528030A (ja) * 2007-05-23 2010-08-19 アラーガン インコーポレイテッド 緑内障および眼圧上昇の治療用環状ラクタム類
JP2011513414A (ja) * 2008-03-07 2011-04-28 アラーガン インコーポレイテッド 治療用化合物
JP2012508225A (ja) * 2008-11-10 2012-04-05 ファイザー・リミテッド ピロリジン

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US7635713B2 (en) 2009-12-22
ATE455758T1 (de) 2010-02-15
EP1458679A2 (en) 2004-09-22
WO2003053923A2 (en) 2003-07-03
IL162602A0 (en) 2005-11-20
AU2009200663A1 (en) 2009-03-12
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AU2002358772B2 (en) 2008-11-20
CA2469075A1 (en) 2003-07-03
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US8058305B2 (en) 2011-11-15
CA2469075C (en) 2011-09-13
AU2009200663B2 (en) 2011-09-15
DE60235198D1 (de) 2010-03-11
ES2337887T3 (es) 2010-04-30
IL162602A (en) 2011-07-31
AU2002358772A1 (en) 2003-07-09

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