ES2337887T3 - Derivados de pirrolidina en calidad de moduladores de prostaglandina. - Google Patents
Derivados de pirrolidina en calidad de moduladores de prostaglandina. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2337887T3 ES2337887T3 ES02793091T ES02793091T ES2337887T3 ES 2337887 T3 ES2337887 T3 ES 2337887T3 ES 02793091 T ES02793091 T ES 02793091T ES 02793091 T ES02793091 T ES 02793091T ES 2337887 T3 ES2337887 T3 ES 2337887T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- optionally substituted
- alkyl
- acid
- solution
- baselineskip
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Hematology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Un compuesto de la siguiente Fórmula IV: **(Ver fórmula)** en la que A es O, S, CR2R3; B es (CR2R3)n o está ausente; o A y B tomados en combinación forman un grupo 1,2-vinileno sustituido opcionalmente o un grupo etinilo; V es (CR2R3)m, arilo divalente opcionalmente sustituido, o heteroarilo divalente opcionalmente sustituido; L es C(O)Z; G es halógeno; y en donde G está presente en la posición 3 del anillo de pirrolidina; Q es (CR2R3)q que puede incluir 0 ó 1 enlace doble o triple carbono-carbono; U es un grupo alquilo C1-12 opcionalmente sustituido; Z es hidroxi, alquilo C1-12 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-12 opcionalmente sustituido con uno o más enlaces insaturados, alquinilo C2-12 opcionalmente sustituido con uno o más enlaces insaturados, heteroalquilo opcionalmente sustituido, heteroalquenilo opcionalmente sustituido, heteroalquinilo opcionalmente sustituido, amino, NR4R5, cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido que contiene uno o más átomos N, O o S, aril-carbocíclico C6-18 opcionalmente sustituido que contiene 1 a 3 anillos independientes o condensados, heteroarilo opcionalmente sustituido que contiene uno o más átomos N, O o S, arilalquilo C6-18 opcionalmente sustituido que incluye compuestos de uno o múltiples anillos, o heteraril-alquilo C1-4 opcionalmente sustituido; n es un número entero seleccionado de 0-3; m es un número entero seleccionado de 1-6; q es un número entero seleccionado de 0-5; R2 y R3 se seleccionan, independientemente, en cada aparición del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, halógeno, alquilo C1-12 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-12 opcionalmente sustituido con uno o más enlaces insaturados, alquinilo C2-12 opcionalmente sustituido con uno o más enlaces insaturados, heteroalquilo opcionalmente sustituido, heteroalquenilo opcionalmente sustituido y heteroalquinilo opcionalmente sustituido; y R4 y R5 se seleccionan, independientemente, en cada aparición del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-12 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido que contiene uno o más átomos N, O o S, alquenilo C2-12 opcionalmente sustituido con uno o más enlaces insaturados, alquinilo C2-12 opcionalmente sustituido con uno o más enlaces insaturados, heteroalquilo opcionalmente sustituido, heteroalquenilo opcionalmente sustituido, heteroalquinilo opcionalmente sustituido, arilo carbocíclico C6-18 opcionalmente sustituido que contiene 1 a 3 anillos independientes o condensados, heteroarilo opcionalmente sustituido que contiene uno o más átomos N, O o S, arilalquilo C6-18 opcionalmente sustituido que incluye compuestos de anillo simple o múltiple y heteroaril-alquilo C1-4 opcionalmente sustituido, o R4 y R5 tomados en combinación es un heterocicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido que contiene uno o más átomos N, O o S; y sales del mismo farmacéuticamente aceptables; en donde heteroalquilo se selecciona de alcoxi C1-12, alquilo C1-12-tio, alquilo C1-12-sulfinilo que tiene uno o más grupos sulfóxido, alquilo C1-12-sulfonilo que tiene uno o más grupos sulfonilo, y alquilo C1-12-amino. heteroalquenilo se selecciona de alcoxi C1-12, alquilo C1-12-tio, alquilo C1-12-sulfinilo que tiene uno o más grupo sulfóxido, alquilo C1-12-sulfonilo que tiene uno o más grupos sulfonilo y alquilo C1-12-amino incluyendo todos uno o más dobles enlaces carbono-carbono, heteroalquinilo se selecciona de alcoxi C1-12, alquilo C1-12-tio alquilo C1-12-sulfinilo que tiene uno o más grupo sulfóxido, alquil C1-12-sulfonilo que tiene uno o más grupos sulfonilo y alquil C1-12-amino incluyendo todos uno o más dobles enlaces triples carbono-carbono, heteroarilo se selecciona de un grupo heteroaromático monocíclico, o de anillo condensado bicíclico o tricíclico que contiene uno o más N, O o S átomos, y en el que los sustituyentes opcionales se seleccionan del grupo constituido por halógeno; ciano; hidroxilo; nitro; azido; un grupo alcanoílo C1-6; carboxamido; grupos alquilo C1-12; grupos alquenilo C2-12 y alquinilo C2-12 con uno o más enlaces insaturados; grupos alcoxi C1-12 con uno o más enlaces oxígeno; ariloxi; grupos alquilo C1-12-tio que tiene uno o más enlaces tioéter; grupos alquilo C1-12-sulfinilo con uno o más enlaces sulfinilo; grupos alquilo C1-12-sulfonilo con uno o más enlaces sulfonilo; grupos amino alquilo C1-12-amino con uno o más átomos N; aril-carbocíclico con 6 o más carbonos; aralquilo que tiene de 1 a 3 anillos independientes o condensados y desde 6 a aproximadamente 18 átomos de anillo de carbono; aralcoxi que tiene de 1 a 3 anillos independientes o condensados y de 6 a 18 átomos de carbono en el anillo; o un grupo heteroaromático o heteroalicíclico que tiene de 1 a 3 anillos independientes o condensados con 3 a aproximadamente 8 miembros por anillo y uno o más átomos de N, O o S.
Description
Derivados de pirrolidina en calidad de
moduladores de prostaglandina.
Esta invención proporciona compuestos de
pirrolidina sustituidos y usos médicos y composiciones farmacéuticas
que utilizan o comprenden uno o más de tales compuestos. Los
compuestos de la invención son útiles para diversas terapias,
incluyendo parto prematuro, dismenorrea, asma, hipertensión,
infertilidad o trastornos de la fertilidad, coagulación sanguínea
no deseada, preeclampsia o eclampsia, un trastorno eosinófilo,
disfunción sexual, osteoporosis y otras enfermedades o trastornos
destructivos de los huesos, y otras enfermedades y trastornos
asociados con la prostaglandina y receptores de la misma.
Se ha informado de ciertos receptores
prostanoides y moduladores de los receptores. Véanse, en general,
Eicosanoids: From Biotechnology to Therapeutic Applications
(Plenum Press, Nueva York); Journal of Lipid Mediators and Cell
Signalling 14: 83-87 (1996); The British
Journal of Pharmacology, 112: 735-740 (1994);
las solicitudes del PCT WO 96/06822, WO 97/00863, WO 97/00864 y WO
96/03380; EP 752421; las patentes de Estados Unidos 6.211.197,
4.211.876 y 3.873.566; y Bennett et al. J. Med. Chem.,
19(5): 715-717 (1976).
Se ha informado de que ciertos ligandos de la
prostaglandina y análogos proporcionan actividad biológica asociada
con la prostaglandina. Véanse, por ejemplo, las patentes de Estados
Unidos 6.288.120; 6.211.197; 4.090.019; y 4.033.989. Véase,
también, la patente de Estados Unidos 4.003.911. Se informó de que
la prostaglandina tipo E era mediada a través de la interacción con
el receptor o los receptores E de la prostaglandina. Se han
identificado cuatro subtipos de receptor EP de la prostaglandina:
EP1, EP2, EP3 y EP4. Véanse las Patentes de Estados Unidos 5.605.814
y 5.759.789. Véase la Patente de Estados Unidos 5.605.814.
El documento WO 01/46140 describe el agonista
selectivo del receptor EP4 en el tratamiento de la osteoporosis. La
síntesis de
(rac)-11-desoxi-12-azaprostanoides
se describe en Tetrahedron Letters, nº 43, 1976, páginas
3853-3856. En el documento DE
A-2527989 se describen las pirrolidonas como
análogos de la prostaglandina.
El problema subyacente de la presente invención
es proporcionar nuevos compuestos y medicamentos para el tratamiento
de las enfermedades y trastornos asociados con la familia de
compuestos de la prostaglandina.
El problema se resuelve mediante un compuesto de
la siguiente Fórmula IV:
en la
que
A es O, S, CR^{2}R^{3};
B es (CR^{2}R^{3})_{n} o está
ausente; o
A y B tomados en combinación forman un grupo
1,2-vinileno opcionalmente sustituido o un grupo
etinilo;
V es (CR^{2}R^{3})_{m}, arilo
divalente opcionalmente sustituido, o heteroarilo divalente
opcionalmente sustituido;
L es C(O)Z;
G es halógeno; y en la que G está presente en la
posición 3 del anillo de pirrolidina;
Q es (CR^{2}R^{3})_{q} que puede
incluir 0 ó 1 enlace doble o triple
carbono-carbono;
U es un grupo alquilo C_{1-12}
opcionalmente sustituido;
Z es hidroxi, alquilo C_{1-12}
opcionalmente sustituido, alquenilo C_{2-12}
opcionalmente sustituido con uno o más enlaces insaturados,
alquinilo C_{2-12} opcionalmente sustituido con
uno o más enlaces insaturados, heteroalquilo opcionalmente
sustituido, heteroalquenilo opcionalmente sustituido,
heteroalquinilo opcionalmente sustituido, amino, NR^{4}R^{5},
cicloalquilo C_{3-8} opcionalmente sustituido,
heterocicloalquilo C_{3-8} opcionalmente
sustituido que contiene uno o más átomos N, O o S, arilo
carbocíclico C_{6-18} opcionalmente sustituido
que contiene 1 a 3 anillos independientes o condensados, heteroarilo
opcionalmente sustituido que contiene uno o más átomos N, O o S,
aralquilo C_{6-18} opcionalmente sustituido que
incluye compuestos de uno o múltiples anillos, o heteroaralquilo
C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido;
n es un número entero seleccionado de
0-3;
m es un número entero seleccionado de
1-6;
q es un número entero seleccionado de
0-5;
R^{2} y R^{3} se seleccionan,
independientemente, en cada aparición del grupo que consiste de
hidrógeno, hidroxi, halógeno, alquilo C_{1-12}
opcionalmente sustituido, alquenilo C_{2-12}
opcionalmente sustituido con uno o más enlaces insaturados,
alquinilo C_{2-12} opcionalmente sustituido con
uno o más enlaces insaturados, heteroalquilo opcionalmente
sustituido, heteroalquenilo opcionalmente sustituido y
heteroalquinilo opcionalmente sustituido; y
R^{4} y R^{5} se seleccionan,
independientemente, en cada aparición del grupo que consiste en
hidrógeno, alquilo C_{1-12} opcionalmente
sustituido, cicloalquilo C_{3-8} opcionalmente
sustituido, heterocicloalquilo C_{3-8}
opcionalmente sustituido que contiene uno o más átomos N, O o S,
alquenilo C_{2-12} opcionalmente sustituido con
uno o más enlaces insaturados, alquinilo C_{2-12}
opcionalmente sustituido con uno o más enlaces insaturados,
heteroalquilo opcionalmente sustituido, heteroalquenilo
opcionalmente sustituido, heteroalquinilo opcionalmente sustituido,
aril-carbocíclico C_{6-18}
opcionalmente sustituido que contiene 1 a 3 anillos independientes
o condensados, heteroarilo opcionalmente sustituido que contiene uno
o más átomos N, O o S, aril-alquilo
C_{6-18} opcionalmente sustituido que incluye
compuestos de uno o múltiples anillos y
heteroaril-alquilo C_{1-4}
opcionalmente sustituido,
o R^{4} y R^{5} tomados en combinación es un
heterocicloalquilo C_{3-8} opcionalmente
sustituido que contiene uno o más átomos N, O o S; y sales del mismo
farmacéuticamente aceptables;
donde heteroalquilo se selecciona de alcoxi
C_{1-12}, alquilo
C_{1-12}-tio, alquilo
C_{1-12}-sulfinilo que tiene uno o
más grupos sulfóxido, alquilo
C_{1-12}-sulfonilo que tiene uno o
más grupos sulfonilo, y alquilo
C_{1-12}-amino,
heteroalquenilo se selecciona de alcoxi
C_{1-12}, alquilo
C_{1-12}-tio, alquilo
C_{1-12}-sulfinilo que tiene uno o
más grupo sulfóxido, alquilo
C_{1-12}-sulfonilo que tiene uno o
más grupos sulfonilo y alquilo
C_{1-12}-amino que todos incluyen
uno o más dobles enlaces carbono-carbono,
heteroalquinilo se selecciona de alcoxi
C_{1-12}, alquilo
C_{1-12}-tio, alquilo
C_{1-12}-sulfinilo que tiene uno o
más grupos sulfóxido, alquilo
C_{1-12}-sulfonilo que tiene uno o
más grupos sulfonilo y alquilo
C_{1-12}-amino en los que todos
incluyen uno o más dobles enlaces triples
carbono-carbono,
heteroarilo se selecciona de un grupo
heteroaromático monocíclico o de anillo condensado bicíclico o
tricíclico que contiene uno o más átomos N, O o S, y
en el que los sustituyentes opcionales se
seleccionan del grupo constituido por halógeno; ciano; hidroxilo;
nitro; azido; un grupo alcanoílo C_{1-6};
carboxamido; grupos alquilo C_{1-12}; grupos
alquenilo C_{2-12} y alquinilo
C_{2-12} con uno o más enlaces insaturados; grupos
alcoxi C_{1-12} con uno o más enlaces de oxígeno;
ariloxi; grupos alquilo
C_{1-12}-tio que tiene uno o más
enlaces tioéter; grupos alquilo
C_{1-12}-sulfinilo con uno o más
enlaces sulfinilo; grupos alquilo
C_{1-12}-sulfonilo con uno o más
enlaces sulfonilo; grupos amino-alquilo
C_{1-12} con uno o más átomos N;
aril-carbocíclico con 6 o más carbonos; aralquilo
que tiene de 1 a 3 anillos independientes o condensados y de 6 a
aproximadamente 18 átomos de carbono en el anillo; aralcoxi que
tiene de 1 a 3 anillos independientes o condensados y de 6 a
aproximadamente 18 átomos de carbono en el anillo; o un grupo
heteroaromático o heteroalicíclico que tiene de 1 a 3 anillos
independientes o condensados con 3 a aproximadamente 8 miembros por
anillo y uno o más átomos de N, O o S.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización preferida, la presente
invención se dirige a un compuesto de la siguiente Fórmula V:
en la
que
A se selecciona de O y CH_{2};
B es CR^{2}R^{3} o está ausente, en la que
R^{2} y R^{3} se seleccionan, independientemente, de H y alquilo
C_{1-6}; o A y B tomados en combinación forman un
grupo 1,2-vinileno;
G es halógeno;
L es C(O)Z;
Q es (CR^{2}R^{3})_{q} que puede
incluir 0 ó 1 enlace doble C=C;
U es
-CR^{6}R^{7}-W, en la que R^{6} y
R^{7} se seleccionan, independientemente, de H y alquilo
C_{1}-C_{6}; o R^{6} y R^{7} pueden formar
un cicloalquilo C_{3}-C_{6} con el carbono al
que están unidos;
V se selecciona de
(CR^{2}CR^{3})_{m}, arilo y heteroarilo;
W se selecciona de hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{6}-alquilo
C_{1}-C_{6}, arilo y heteroarilo;
Z es hidroxi;
m es un número entero seleccionado de 1, 2, 3,
4, 5 y 6;
q es un número entero seleccionado de 0, 1, 2,
3, 4 y 5.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización preferida, la presente
invención se dirige a un compuesto de la siguiente Fórmula VI:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
G es halógeno;
L es C(O)Z;
Q es (CR^{2}R^{3})_{q} en la que
R^{2} y R^{3} se seleccionan, independientemente, de H y alquilo
C_{1}-C_{6};
U es
-CR^{6}R^{7}-W, en la que R^{6} y
R^{7} se seleccionan, independientemente, de H y alquilo
C_{1}-C_{6}; o R^{6} y R^{7} pueden formar
un cicloalquilo C_{3}-C_{6} con el carbono al
que están unidos;
V se selecciona de arilo y heteroarilo;
W se selecciona de hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6} y cicloalquilo
C_{3}-C_{6} alquilo
C_{1}-C_{6};
Z es hidroxi;
q es un número entero seleccionado de 1 y 2.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización preferida, G es cloro en el
compuesto de Fórmula VI.
En otra realización preferida, V es arilo en
cualquiera de las fórmulas anteriores.
En otra realización preferida, V es fenilo en
cualquiera de las fórmulas anteriores.
\newpage
En una realización preferida, la presente
invención se dirige a un compuesto de la siguiente Fórmula VII:
en la
que
B es CH_{2} o está ausente;
G es halógeno;
L es C(O)Z;
Q es (CR^{2}R^{3})_{q} en la que
R^{2} y R^{3} se seleccionan, independientemente, de H y alquilo
C_{1}-C_{6};
U es
-CR^{6}R^{7}-W, en la que R^{6} y
R^{7} se seleccionan, independientemente, de H y alquilo
C_{1}-C_{6}; o
R^{6} y R^{7} pueden formar un cicloalquilo
C_{3}-C_{6} con el carbono al que están
unidos;
V se selecciona de arilo y heteroarilo;
W se selecciona de hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6} y cicloalquilo
C_{3}-C_{6} alquilo
C_{1}-C_{6};
Z es hidroxi;
q es un número entero seleccionado de 1 y 2.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización preferida, en la que G es
cloro en el compuesto de Fórmula VII.
En otra realización preferida, V es fenilo o
furilo en cualquiera de las fórmulas anteriores.
En una realización preferida, la presente
invención se dirige a un compuesto de la siguiente Fórmula VIII:
en la
que
G es halógeno;
L es C(O)Z;
Q es (CR^{2}R^{3})_{q} que puede
incluir 0 ó 1 enlace doble C=C en la que R^{2} y R^{3} se
seleccionan, independientemente, de H y alquilo
C_{1}-C_{6};
U es
-CR^{6}R^{7}-W, en la que R^{6} y
R^{7} se seleccionan, independientemente, de H y alquilo
C_{1}-C_{6}; o R^{6} y R^{7} pueden formar
un cicloalquilo C_{3}-C_{6} con el carbono al
que están unidos;
V es (CR^{2}R^{3})_{m};
W se selecciona de hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6} y cicloalquilo
C_{3}-C_{6} alquilo
C_{1}-C_{6};
Z es hidroxi;
m es un número entero seleccionado 1, 2 y 3;
q es un número entero seleccionado de 1 y 2.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización preferida, G es cloro en el
compuesto de Fórmula VIII.
En una realización preferida, la presente
invención se dirige a un compuesto de la siguiente Fórmula IX:
en la
que
G es halógeno;
L es C(O)Z;
Q es (CR^{2}R^{3})_{q} en la que
R^{2} y R^{3} se seleccionan, independientemente, de H y alquilo
C_{1}-C_{6};
U es
-CR^{6}R^{7}-W, en la que R^{6} y
R^{7} se seleccionan, independientemente, de H y alquilo
C_{1}-C_{6}; o R^{6} y R^{7} pueden formar
un cicloalquilo C_{3}-C_{6} con el carbono al
que están unidos;
V es (CR^{2}R^{3})_{m};
W se selecciona de arilo y heteroarilo;
Z es hidroxi;
q es un número entero seleccionado de 1 y 2;
m es un número entero seleccionado 1, 2 y 3.
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.930000\baselineskip
En otra realización preferida, G es cloro en el
compuesto de Fórmula IX.
En otra realización preferida, W es arilo en
cualquiera de las fórmulas anteriores.
En otra realización preferida, W es fenilo en
cualquiera de las fórmulas anteriores.
En otra realización preferida el compuesto de
Fórmula IV es:
Ácido 7-[(2R,
3R)-3-cloro-1-(4-hidroxinonil)-pirrolidin-2-il]-hept-5-enoico;
Ácido
7-(3-cloro-1-{4-[1-(ciclopropilmetil)ciclobutil]4-hidroxibutil}pirrolidin-2-il)-hept-5-enoico;
Ácido
7-{(3R)-3-cloro-1-[(2E)-4-hidroxinon-2-enil]pirrolidin-2-il}hept-5-enoico;
Ácido
7-{(3R)-3-cloro-1-[(2Z)-4-hidroxinon-2-enil]pirrolidin-2-il}hept-5-enoico;
7-[(2R)-1-(3-hidroxioctil)-3-oxopirrolidin-2-il]hept-5-enoato
de metilo;
Ácido
4-{[3-cloro-1-(3-hidroxioctil)pirrolidin-2-il]metoxi}benzoico;
Ácido
5-({[3-cloro-1-(3-hidroxioctil)pirrolidin-2-il]metoxi}metil)-2-furoico;
Ácido
4-{2-[3-cloro-1-(3-hidroxioctil)pirrolidin-2-il]etil}benzoico;
Ácido
7-{3-cloro-1-[4-hidroxi-4-(1-propilciclobutil)butil]pirrolidin-2-il}hept-5-enoico;
Ácido
4-(2-{3-cloro-1-[(4R)-4-hidroxinonil]pirrolidin-2-il}etil}benzoico;
Ácido
(5Z)-7-{1-[3-hidroxi-3-(1-fenilciclopropil)propil]-3-oxopirrolidin-2-il}hept-5-enoico;
Ácido
(5Z)-7-{1-[3-hidroxi-4-(3-metilfenil)butil]-3-oxopirrolidin-2-il}hept-5-enoico;
Ácido (5Z)-7-{(2S,
3R)-3-cloro-1-[(3R)-3-hidroxi-4-(3-metilfenil)butil]pirrolidin-2-il}-hept-5-enoico;
Ácido (5Z)-7-{(2S,
3R)-3-cloro-1-[(3S)-3-hidroxi-4-(3-metilfenil)butil]pirrolidin-2-il}-hept-5-enoico;
Ácido
(5Z)-7-[1-(3-hidroxi-4-fenilbutil)-3-oxopirrolidin-2-il]hept-5-enoico;
Ácido (5Z)-7-{(2S,
3R)-1-[4-(1-butilciclobutil)-4-hidroxibutil]-3-cloropirrolidin-2-il)-hept-5-enoico;
Ácido
7-(1-{4-[1-(ciclopropilmetil)ciclobutil]-4-hidroxibutil}-3-oxopirrolidin-2-il)-heptanoico;
Ácido 4-{2-[(2S,
3R)-3-cloro-1-(4-hidroxinonil)pirrolidin-2-il]etil}benzoico;
Ácido (5Z)-7-{(2S,
3R)-3-cloro-1-[4-(1-etilciclobutil)-4-hidroxibutil]pirrolidin-2-il}-hept-5-enoico;
Ácido (5Z)-7-[(2S,
3R)-3-cloro-1-(4-hidroxinonil)pirrolidin-2-il]hept-5-enoico
o ácido
4-(2-{1-[4-(1-butilciclobutil)-4-hidroxibutil]-3-cloropirrolidin-2-il}etil)benzoico;
y sales de los mismos farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización preferida, la presente
invención se dirige al compuesto de Fórmula IV para su uso como un
medicamento.
La invención se dirige, también, al compuesto de
Fórmula IV así como a los isómeros, formas ópticamente activas como
enantiómeros, diastereómeros y mezclas de éstos, así como sales de
los mismos para uso en la prevención o en el tratamiento del parto
prematuro, dismenorrea, asma, hipertensión, infertilidad o
trastornos de la fertilidad, disfunción sexual, coagulación no
deseada de la sangre, una enfermedad o trastorno destructivo de los
huesos, preeclampsia o eclampsia, o un trastorno eosinófilo.
La invención se dirige, también, al uso del
compuesto de Fórmula IV así como isómeros, formas ópticamente
activas como enantiómeros, diastereómeros y mezclas de éstos, así
como sales de los mismos para la preparación de un medicamento para
la prevención o el tratamiento del parto prematuro, dismenorrea,
asma, hipertensión, infertilidad o trastornos de la fertilidad,
disfunción sexual, coagulación no deseada de la sangre, una
enfermedad o trastorno destructivo de los huesos, preeclampsia o
eclampsia, o un trastorno eosinófilo.
La invención se dirige, también, a una
composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente
aceptable y uno o más compuestos de la Fórmula IV, en particular,
en el que el compuesto se envasa junto con instrucciones de uso del
compuesto para tratar el parto prematuro, dismenorrea, asma,
hipertensión, infertilidad o trastornos de la fertilidad,
disfunción sexual, coagulación no deseada de la sangre, una
enfermedad o trastorno destructivo de los huesos, preeclampsia o
eclampsia, o un trastorno eosinófilo.
Los compuestos de la invención son compuestos de
pirrolidina sustituidos que son útiles para diversas terapias, que
incluyen aliviar, prevenir y/o tratar el parto prematuro,
dismenorrea, asma, hipertensión, disfunción sexual, osteoporosis y
otras enfermedades o trastornos destructivos de los huesos,
inflamación, y otras enfermedades o trastornos asociados con la
prostaglandina.
La invención incluye, también, compuestos y uso
de compuestos ópticamente activos de las fórmulas anteriores,
particularmente compuestos de las Fórmulas anteriores IV a IX en los
que está presente un solo estereómero de un compuesto quiral en un
exceso de enantiómero, por ejemplo en los que un solo estereómero
está presente en una cantidad de al menos 70% en moles en relación
con otro u otros estereómeros, más preferiblemente en los que un
estereómero está presente en una cantidad de al menos
aproximadamente 80, 85, 90, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 ó 99 por
ciento en moles en relación con otro u otros estereómeros.
Los compuestos preferidos de la invención
exhiben buena actividad de unión en ensayos estándares de unión de
los receptores EP2 y/o EP4 de la prostaglandina. Un ensayo de este
tipo se define en los Ejemplos 22 y 24, que vienen a
continuación.
En otro aspecto, la invención proporciona una
pauta posológica coordinada de un compuesto de pirrolidina
sustituido con un compuesto distinto inhibidor de la fosfodiesterasa
(PDE) para un uso simultáneo, secuencial o independiente.
\global\parskip1.000000\baselineskip
En un aspecto adicional, la invención
proporciona una pauta posológica coordinada de un compuesto de
pirrolidina sustituido con un compuesto distinto inhibidor de la
fosfodiesterasa (PDE). Una pauta coordinada lleva consigo,
típicamente, la administración de un compuesto de pirrolidina
sustituido de forma sustancialmente simultánea con un compuesto
inhibidor de la fosfodiesterasa (formulación cóctel), o donde los
distintos tratamientos se administran independientemente pero
dentro del mismo período de tiempo general, por ejemplo dentro del
mismo período de 6, 12, 24, 48, 72, 96 ó 120 horas.
Sin estar limitado por ninguna teoría, se cree
que tal administración coordinada de un compuesto inhibidor de la
PDE puede proporcionar niveles GMP cíclicos incrementados en un
individuo que puede realzar adicionalmente los efectos del compuesto
de pirrolidina sustituido administrado.
Pueden emplearse diversos compuestos inhibidores
de la PDE. Una
pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona
específicamente preferida es sildenfil (Viagra®), también conocida
como
5-[2-etoxi-5-(4-metilpiperazin-1-ilsulfonil)fenil]-1-metil-3-n-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3d]pirimidin-7-ona;
así como sales de la misma farmacéuticamente aceptables. También se
prefiere el zaprinast. Otros inhibidores de la PDE preferidos para
uso con la invención incluyen, pero no se limitan a inhibidores de
la PDE heterocíclicos bicíclicos particulares, más preferiblemente
pirazolo[4,3-d]-pirimidin-7-onas,
pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-onas,
quinazolin-4-onas,
purin-6-onas,
pirido[3,2-d]pirimidin-4-onas;
así como sales de las mismas farmacéuticamente aceptables.
Previamente, se ha informado de ejemplos todavía
adicionales de inhibidores particulares de la fosfodiesterasa (PDE)
en las patentes de Estados Unidos nº 6.100.270; 6.006.735;
6.143.757; 6.143.746; 6.140.329; 6.117.881; 6.043.252; 6.001.847;
5.981.527; y 6.207.829 B1; patentes cuyas descripciones se
incorporan aquí como referencia. Véanse también PCT/EP95/04065;
WO-A-93/06104;
WO-A-93/07149;
WO-A-93/12095;
WO-A-94/00453; EP 0 463756 B1; y
WO-A-94/05661 para compuestos
adicionales. Véanse también las Patentes de Estados Unidos nº
4.753.945; 5.010.086; 6.121.279; 6.156.753; 6.054.475; 5.091.431;
6.127.363 y 6.040.309 para compuestos adicionales útiles como
agentes de distribución de ácido nucleico de acuerdo con la
invención. Compuestos inhibidores de PDE adicionales para uso de
acuerdo con la invención se describen en Komas et al.,
Phosphodiesterase Inhibitors (1996) (Schudt eds.), Academic
Press, San Diego, CA.
Como se ha discutido anteriormente, los
compuestos de pirrolidina sustituidos de la invención son útiles
para el tratamiento de enfermedades y trastornos asociados con la
familia de compuestos de la prostaglandina.
En un aspecto todavía adicional, el uso de la
invención de un compuesto de pirrolidina sustituido, que incluye un
compuesto de una cualquiera de las Fórmulas IV a IX para la
preparación de un medicamento para el tratamiento o tratamiento
preventivo de un mamífero que padece de o es susceptible (terapia
profiláctica) a una enfermedad o estado como el aquí descrito que
incluye parto prematuro, dismenorrea, asma y otros estados tratados
por broncodilatación, inflamación, hipertensión, coagulación no
deseada de la sangre y otras actividades plaquetarias no deseadas,
preeclampsia y/o eclampsia, y trastornos relacionados con los
eosinófilos y otras enfermedades y trastornos asociados con el
receptor o los receptores EP2 y/o EP4 de la prostaglandina. Los
compuestos de pirrolidina de la invención son útiles, también, para
tratar a un mamífero que padece o es sospechoso de padecer
infertilidad, particularmente una hembra que padece infertilidad.
Los compuestos de pirrolidina de la invención pueden ser
particularmente beneficiosos para el tratamiento de mamíferos hembra
que padecen un trastorno ovulatorio. Además, los compuestos de
pirrolidina de la invención pueden ser administrados a hembras que
experimentan tratamientos reproductores tales como fecundación
in vitro o procedimientos de implante, por ejemplo, para
estimular el desarrollo folicular y la madurez. Los compuestos de
pirrolidina de la invención son útiles, también, para tratar la
disfunción sexual, incluida la disfunción eréctil.
Los compuestos de pirrolidina preferidos de la
invención serán útiles, también, para el tratamiento de la
osteopenia no deseada (por ejemplo, osteoporosis, particularmente en
las mujeres) o, por el contrario, para activar la condensación ósea
y el tratamiento de otras enfermedades óseas tales como la
enfermedad de Paget.
Los usos médicos de la invención comprenden, en
general, administrar, a un mamífero que lo necesite, una cantidad
eficaz de uno o más compuestos de pirrolidina sustituidos como los
aquí descritos. Como se ha discutido anteriormente, en aspectos
preferidos de la invención, un compuesto de pirrolidina sustituido
se administra junto con uno o más compuestos inhibidores de la
PDE.
En un aspecto adicional, la invención
proporciona un uso de un compuesto de pirrolidina sustituido,
incluido un compuesto de una cualquiera de las Fórmulas IV a IX
para la preparación de un medicamento para el tratamiento o
prevención (incluido el tratamiento profiláctico) de una enfermedad
o estado como el aquí descrito, incluida la infertilidad, parto
prematuro, asma, hipertensión, disfunción sexual, osteoporosis y
otra enfermedad o trastorno destructivo de los huesos, inflamación,
y otras enfermedades y trastornos asociados con la prostaglandina.
La invención incluye, también, el uso de un compuesto de pirrolidina
sustituido junto con uno o más compuestos inhibidores de la PDE para
el tratamiento o prevención de tal enfermedad o estado como los aquí
descritos.
En un aspecto todavía adicional, la invención
proporciona un uso de un compuesto de pirrolidina sustituido,
incluido un compuesto de una cualquiera de las Fórmulas IV a IX para
la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención
(incluido el tratamiento profiláctico) de una enfermedad o estado
como los aquí descritos, incluida la infertilidad, parto prematuro,
asma, hipertensión, disfunción sexual, osteoporosis y otra
enfermedad o trastorno destructivo de los huesos, inflamación, y
otras enfermedades y trastornos asociados con la prostaglandina. La
invención incluye, también, el uso de un compuesto de pirrolidina
sustituido junto con uno o más compuestos inhibidores de la PDE
para el uso simultáneo, secuencial o independiente, para la
preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de
tal enfermedad o estado como los aquí descritos.
La invención proporciona, también, composiciones
farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos de pirrolidina
sustituidos de la invención y un vehículo adecuado para las
composiciones, opcionalmente formulado o envasado con uno o más
compuestos inhibidores de la PDE. Otros aspectos de la invención se
describen infra.
Otros aspectos de la invención se describen
infra.
Los autores de la invención han descubierto
ahora que los compuestos de pirrolidina sustituidos, incluidos los
compuestos de las Fórmulas anteriores IV, V, VI, VII, VIII y IX, son
útiles para el tratamiento de diversos trastornos, particularmente
enfermedades y trastornos asociados con la prostaglandina, tal como
inhibiendo la contracción del músculo liso inducida por
prostanoides.
Los grupos sustituyentes de alquilo adecuados de
los compuestos de la invención (que incluye compuestos de las
Fórmulas IV y V como las fórmulas definidas anteriormente) tienen,
típicamente, de 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono, más
preferiblemente de 1 a aproximadamente 8 átomos de carbono, todavía
más preferiblemente 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono.
Los grupos alquenilo y alquinilo preferidos de
los compuestos de la invención tienen uno o más enlaces insaturados
y, típicamente, de 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono, más
preferiblemente 2 a aproximadamente 8 átomos de carbono, todavía
más preferiblemente 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono. Los términos
alquenilo y alquinilo usados aquí se refieren a grupos no cíclicos
lineales o ramificados.
Los grupos alcoxi preferidos de los compuestos
de la invención incluyen grupos que tienen uno o más enlaces
oxígeno y de 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono, más
preferiblemente de 1 a aproximadamente 8 átomos de carbono, y
todavía más preferiblemente 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono.
Grupos alquiltio preferidos de los compuestos de la invención
incluyen aquellos grupos que tienen uno o más enlaces tioéter y de 1
a aproximadamente 12 átomos de carbono, más preferiblemente de 1 a
aproximadamente 8 átomos de carbono y todavía más preferiblemente
1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono. Grupos alquilsulfinilo
preferidos de los compuestos de la invención incluyen aquellos
grupos que tienen uno o más grupos sulfóxido (-SO) y de 1 a
aproximadamente 12 átomos de carbono, más preferiblemente de 1 a
aproximadamente 8 átomos de carbono, y todavía más preferiblemente
1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono. Grupos alquilsulfonilo
preferidos de los compuestos de la invención incluyen aquellos
grupos que tienen uno o más grupos sulfonilo (-SO_{2}) y de 1 a
aproximadamente 12 átomos de carbono, más preferiblemente de 1 a
aproximadamente 8 átomos de carbono, y todavía más preferiblemente
1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono. Grupos aminoalquilo preferidos
incluyen aquellos grupos que tienen uno o más grupos de amina
primaria, secundaria y/o terciaria, y de 1 a aproximadamente 12
átomos de carbono, más preferiblemente 1 a aproximadamente 8 átomos
de carbono, todavía más preferiblemente 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de
carbono. Grupos de aminas secundarias y terciarias son generalmente
más preferidos que los restos de amina primaria. Grupos
heteroaromáticos adecuados de compuestos de la invención contienen
uno o más átomos de N, O o S e incluyen, por ejemplo, cumarinilo,
que incluye 8-cumarinilo, quinolinilo que incluye
8-quinolinilo, piridilo, pirazinilo, pirimidilo,
furilo, pirrolilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo, oxidizolilo,
triazol, imidazolilo, indolilo, benzofuranilo y benzotiazol. Grupos
heteroalicíclicos adecuados de los compuestos de la invención
contienen uno o más átomos N, O o S e incluyen, por ejemplo, grupos
tetrahidrofuranilo, tienilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo,
morfolino y pirrolidinilo. Grupos aril-carbocíclicos
adecuados de los compuestos de la invención incluyen compuestos de
uno y múltiples anillos, que incluyen compuestos de múltiples
anillos que contienen grupos arilo independientes y/o condensados.
Típicos grupos aril-carbocíclicos de los compuestos
de la invención contienen 1 a 3 anillos independientes o
condensados y de 6 a aproximadamente 18 átomos de carbono en el
anillo. Grupos aril-carbocíclicos específicamente
preferidos incluyen fenilo; naftilo que incluye
1-naftilo y 2-naftilo; bifenilo;
fenantrilo; antracilo; y acenaftilo. Particularmente adecuados son
los grupos carbocíclicos sustituidos que incluyen fenilo
sustituido, tal como fenilo 2-sustituido, fenilo
3-sustituido, fenilo 4-sustituido,
fenilo 2,3-sustituido, fenilo
2,4-sustituido y fenilo
2,5-sustituido; y naftilo sustituido, que incluye
naftilo sustituido en las posiciones 5, 6 y/o 7.
Los grupos aralquilo adecuados de los compuestos
de la invención incluyen compuestos de uno y múltiples anillos, que
incluyen compuestos de múltiples anillos que contienen grupos arilo
independientes y/o condensados. Grupos aralquilo típicos contienen
1 a 3 anillos independientes o condensados y de 6 a aproximadamente
18 átomos de carbono en el anillo. Los grupos aralquilo preferidos
incluyen bencilo y metilennaftilo
(-CH_{2}-naftilo), y otros grupos aralquilo
carbocíclicos, como se ha discutido anteriormente.
Los grupos heteroaralquilo adecuados de los
compuestos de la invención incluyen compuestos de uno y múltiples
anillos, incluidos compuestos de múltiples anillos que contienen
grupos heteroaromáticos independientes y/o condensados, en los que
tales grupos están sustituidos en un enlace alquilo. Más
preferiblemente, un grupo heteroaralquilo contiene un grupo
heteroaromático que tiene 1 a 3 anillos, 3 a 8 miembros en el anillo
en cada anillo, y de 1 a 3 heteroátomos (N, O o S), sustituidos en
un enlace alquilo. Grupos heteroaromáticos adecuados sustituidos en
un enlace alquilo incluyen, por ejemplo, cumarinilo que incluye
8-cumarinilo, quinolinilo que incluye
8-quinolinilo, piridilo, pirazinilo, pirimidilo,
furilo, pirrolilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo, oxidizolilo,
triazol, imidazolilo, indolilo, benzofuranilo y benzotiazol.
Los grupos
heteroalicíclico-alquilo adecuados de compuestos de
la invención incluyen compuestos de uno y múltiples anillos, en los
que tales grupos están sustituidos en un enlace alquilo. Más
preferiblemente, un grupo heteroaliciclo-alquilo
contiene al menos un anillo que tiene 3 a 8 miembros en el anillo de
1 a 3 heteroátomos (N, O o S), sustituidos en un enlace alquilo.
Grupos heteroalicíclicos adecuados sustituidos en un enlace alquilo
incluyen, por ejemplo, grupos tetrahidrofuranilo, tienilo,
tetrahidropiranilo, piperidinilo, morfolino y pirrolidinilo.
El término "alquilo
C_{1}-C_{6}" se refiere a grupos alquilo
monovalentes ramificados o no ramificados que tienen 1 a 5 átomos de
carbono. Este término se ejemplifica mediante grupos tales como
metilo, etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, isobutilo, ter-butilo,
n-hexilo y similares.
El término
"cicloalquilo-C_{3}-C_{6}
alquilo-C_{1}-C_{6}" se
refiere a grupos
alquilo-C_{1}-C_{6}, definidos
anteriormente, que tienen anillos carbocíclicos saturados con 3 a 6
átomos de carbono como sustituyente. Los ejemplos incluyen
etil-ciclobutilo,
ciclopropilmetil-ciclobutilo y similares.
El término
"cicloalquilo-C_{3}-C_{6}"
se refiere a anillos carbocíclicos saturados que tienen 3 a 6 átomos
de carbono. Los ejemplos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo, ciclohexilo, ciclohexenilo y similares.
El término "Arilo" se refiere a grupos
carbocíclicos aromáticos de 6 a 14 átomos de carbono que tienen un
solo anillo (por ejemplo, fenilo) o múltiples anillos condensados
(por ejemplo, naftilo). Los ejemplos incluyen fenilo, naftilo,
fenantrenilo y similares.
El término "Heteroarilo" se refiere a un
grupo heteroaromático monocíclico, o heteroaromático bicíclico o
tricíclico de anillos condensados que contiene al menos un
heteroátomo seleccionado de S, N y O. Ejemplos particulares de
grupos heteroaromáticos incluyen, opcionalmente sustituidos,
piridilo, pirrolilo, furilo, tienilo, imidazolilo, oxazolilo,
isoxazolilo, tiazolilo; isotiazolilo, pirazolilo,
1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo,
1,2,3-oxadiazolilo,
1,2,4-oxadiazolilo,
1,2,5-oxadiazolilo,
1,3,4-oxadiazolilo,
1,3,4-triazinilo, 1,2,3-triazinilo,
benzofurilo, [2,3-dihidro]benzofurilo,
isobenzofurilo, benzotienilo, benzotriazolilo, isobenzotienilo,
indolilo, isoindolilo, 3H-indolilo,
benzimidazolilo,
imidazo[1,2-a]piridilo,
benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzodioxolilo, quinolizinilo,
quinazolinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, cinnnolinilo,
naftiridinilo, pirido[3,4-b]piridilo,
pirido[3,2-b]piridilo,
pirido[4,3-b]piridilo, quinolilo,
isoquinolilo, tetrazolilo,
5,6,7,8-tetrahidroquinolilo,
5,6,7,8-tetrahidroisoquinolilo; purinilo,
pteridinilo, carbazolilo, xantenilo o benzoquinolilo.
El término "heteroalquilo" aquí utilizado
incluye alcoxi, alquiltio, alquilamino, alquilsulfinilo y
alquilsulfonilo. El término "heteroalquenilo" usado aquí
incluye tales grupos alcoxi, alquiltio, alquilamino, alquilfinilo y
alquilsulfonilo que incluyen además uno o más enlaces dobles
carbono-carbono, típicamente uno o dos enlaces
dobles carbono-carbono. El término
"heteroalquinilo" usado aquí incluye tales grupos alcoxi,
alquiltio, alquilamino, alquilsulfinilo y alquilsulfonilo que
incluyen, además, uno o más enlaces triples
carbono-carbono, típicamente uno o dos enlaces
triples carbono-carbono.
Como se ha discutido anteriormente, varios
sustituyentes de las fórmulas anteriores tales como R, Y, G,
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, U, U', A, B, V, L, Q y
Z pueden estar opcionalmente sustituidos. Un grupo R, Y, G,
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, U, U', A, B, V, L, Q y
Z "sustituido" u otro sustituyente puede estar sustituido por
otro distinto de hidrógeno en una o más posiciones disponibles,
típicamente en las posiciones 1 a 3 ó 4, por uno o más grupos
adecuados tales como los aquí descritos. Grupos adecuados que
pueden estar presentes en un grupo R, Y, G, R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{5}, U, U', A, B, V, L, Q y Z
"sustituido" u otro sustituyente incluyen, por ejemplo,
halógeno, tal como flúor, cloro, bromo y yodo; ciano; hidroxilo;
nitro; azido; alcanoílo tal como un grupo alcanoílo
C_{1-6} tal como acilo y similares; carboxamido,
grupos alquilo incluidos los grupos que tienen 1 a aproximadamente
12 átomos de carbono o 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono; grupos
alquenilo y alquinilo que incluyen grupos que tienen uno o más
enlaces insaturados y de 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono,
o 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono; grupos alcoxi que incluyen los
que tienen uno o más enlaces oxígeno y de 1 a aproximadamente 12
átomos de carbono, o 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono; ariloxi
tal como fenoxi; grupos alquiltio que incluyen los restos que tienen
uno o más enlaces tioéter y de 1 a aproximadamente 12 átomos de
carbono o 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono; grupos
alquilsulfinilo que incluyen los restos que tienen uno o más enlaces
sulfinilo y de aproximadamente 1 a aproximadamente 12 átomos de
carbono, o 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono; grupos
alquilsulfonilo que incluyen los restos que tienen uno o más
enlaces sulfonilo y de 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono, o
1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono; grupos aminoalquilo tales como
los grupos que tienen uno o más átomos de N y de 1 a
aproximadamente 12 átomos de carbono, o 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de
carbono; aril-carbocíclico que tienen 6 o más
carbonos; aralquilo que tienen 1 a 3 anillos independientes o
condensados y de 6 a aproximadamente 18 átomos de carbono en el
anillo, siendo bencilo un grupo preferido; aralcoxi que tienen 1 a 3
anillos independientes o condensados y de 6 a aproximadamente 18
átomos de carbono en el anillo, siendo o-bencilo un
grupo preferido; o un grupo heteroaromático o heteroalicíclico que
tienen de 1 a 3 anillos independientes o condensados con 3 a
aproximadamente 8 miembros por anillo y 1 o más átomos de N, O o S,
por ejemplo, cumarinilo, quinolinilo, piridilo, pirazinilo,
pirimidilo, furilo, pirrolilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo,
imidazolilo, indolilo, benzofuranilo, benzotiazolilo,
tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, morfolino y
pirrolidinilo.
Debe comprenderse que los grupos sustituyentes
alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo y aminoalquilo
descritos anteriormente incluyen grupos en los que un heteroátomo
está directamente unido a un sistema anillo, tal como un grupo
aril-carbocíclico o un grupo heteroaromático o un
grupo heteroalicíclico que incluyen un grupo pirrolidina, así como
grupos en los que un heteroátomo del grupo está separado de tal
sistema anillo mediante un enlace alquileno, por ejemplo, de 1 a
aproximadamente 4 átomos de carbono.
Una realización particularmente preferida de la
invención es derivados de pirrolidina de acuerdo con la fórmula VI
en los que G es halógeno, incluidos Cl o F, preferiblemente Cl; V se
selecciona de arilo divalente, opcionalmente sustituido, y
heteroarilo divalente, opcionalmente sustituido, preferiblemente
arilo, más preferiblemente fenilo; L es
-C(O)OH; Q es
(CR^{2}R^{3})_{q} en la que R^{2} y R^{3} se
seleccionan, independientemente, de H y alquilo
C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido,
preferiblemente H; q es un número entero seleccionado de 1 y 2; U
es -CR^{6}R^{7}-W, en la que R^{6}
y R^{7} se seleccionan, independientemente, de H y alquilo
C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido,
preferiblemente H; o R^{6} y R^{7} pueden formar un
cicloalquilo C_{3}-C_{6} opcionalmente
sustituido, con el carbono al que están unidos, preferiblemente un
cicloalquilo C_{3} ó C_{4} opcionalmente sustituido, más
preferiblemente ciclobutilo; W se selecciona de hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido y
cicloalquilo C_{3}-C_{6} alquilo
C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido,
preferiblemente alquilo C_{1}-C_{6}
opcionalmente sustituido, más preferiblemente butilo.
Otra realización particularmente preferida de la
invención es derivados de pirrolidina de acuerdo con la fórmula VII
en la que G es halógeno, incluidos Cl o F, preferiblemente Cl; B es
CH_{2} o está ausente; V se selecciona de arilo divalente,
opcionalmente sustituido, y heteroarilo divalente, opcionalmente
sustituido, más preferiblemente fenilo o furanilo; L es
-C(O)OH; Q es
(CR^{2}R^{3})_{q} en la que R^{2} y R^{3} se
seleccionan, independientemente, de H y alquilo
C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido,
preferiblemente H; q es un número entero seleccionado de 1 ó 2,
preferiblemente 1; U es
-CR^{6}R^{7}-W, en la que R^{6} y
R^{7} se seleccionan, independientemente, de H y alquilo
C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido,
preferiblemente H; o R^{6} y R^{7} pueden formar un
cicloalquilo C_{3}-C_{6} opcionalmente
sustituido con el carbón al que están unidos, preferiblemente un
cicloalquilo C_{3} ó C_{4}, opcionalmente sustituido, más
preferiblemente ciclobutilo; W se selecciona de hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido y
cicloalquilo C_{3}-C_{6} alquilo
C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido,
preferiblemente alquilo C_{1}-C_{6}
opcionalmente sustituido, más preferiblemente butilo.
Otra realización particularmente preferida de la
invención es derivados de pirrolidina de acuerdo con la fórmula
VIII en la que G es halógeno, incluidos Cl o F, preferiblemente Cl;
V es (CR^{2}R^{3})_{m}, preferiblemente
(CH_{2})_{m}; m es un número entero seleccionado de 1, 2
y 3, preferiblemente 3; L es -C(O)OH; Q es
(CR^{2}R^{3})_{q} en la que R^{2} y R^{3} se
seleccionan, independientemente, de H y alquilo
C_{1}-C_{6}, opcionalmente sustituido,
preferiblemente H; q es un número entero seleccionado de 1 y 2,
preferiblemente 1; U es
-CR^{6}R^{7}-W, en la que R^{6} y
R^{7} se seleccionan, independientemente, de H y alquilo
C_{1}-C_{6}, opcionalmente sustituido,
preferiblemente H; o R^{6} y R^{7} pueden formar un cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, opcionalmente sustituido, con el
carbono al que están unidos, preferiblemente un cicloalquilo C_{3}
ó C_{4}, opcionalmente sustituido, más preferiblemente
ciclobutilo; W se selecciona de hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, opcionalmente sustituido, y
ciclo-
alquilo C_{3}-C_{6} alquilo C_{1}-C_{6}, opcionalmente sustituido, preferiblemente metilo, ciclopropilo, etilo, propilo y butilo.
alquilo C_{3}-C_{6} alquilo C_{1}-C_{6}, opcionalmente sustituido, preferiblemente metilo, ciclopropilo, etilo, propilo y butilo.
Otra realización particularmente preferida de la
invención es derivados de pirrolidina de acuerdo con la fórmula IX
en la que G es halógeno, incluidos Cl o F, preferiblemente Cl; V es
(CR^{2}R^{3})_{m}, preferiblemente
(CH_{2})_{m}; m es un número entero seleccionado de 1, 2
y 3, preferiblemente 3; L es -C(O)OH; Q es
(CR^{2}R^{3})_{q} en la que R^{2} y R^{3} se
seleccionan, independientemente, de H y alquilo
C_{1}-C_{6}, opcionalmente sustituido,
preferiblemente H; q es un número entero seleccionado de 1 ó 2,
preferiblemente, 1; U es
-CR^{6}R^{7}-W, en la que R^{6} y
R^{7} se seleccionan, independientemente, de H y alquilo
C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido,
preferiblemente H; o R^{6} y R^{7} pueden formar un cicloalquilo
C_{2}-C_{6} con el carbono al que están unidos,
preferiblemente un cicloalquilo C_{3} ó C_{4} opcionalmente
sustituido, más preferiblemente ciclopropilo; W se selecciona de
arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo divalente opcionalmente
sustituido, preferiblemente arilo, más preferiblemente fenilo
opcionalmente sustituido, incluidos
3-metil-fenilo y fenilo no
sustituido.
Compuestos pirrolidina sustituidos
específicamente preferidos de la invención incluyen los compuestos
representados a continuación, y las sales farmacéuticamente
aceptables de estos compuestos.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Como se ha discutido anteriormente, los
compuestos preferidos de la invención exhiben buena actividad en un
ensayo estándar de unión del receptor EP2 y/o EP4 de la
prostaglandina. Las referencias presentes en el "ensayo estándar
de unión del receptor EP2 de la prostaglandina" se entiende que
se refiere al protocolo definido en el Ejemplo 22, del que se habla
más adelante. Las referencias presentes al "ensayo estándar de
unión del receptor EP4 de la prostaglandina" se entiende que se
refiere al protocolo definido en el Ejemplo 24.
Los compuestos generalmente preferidos de la
invención tienen una Ki (\muM) de aproximadamente 100 o
menos, más preferiblemente de aproximadamente 50 o menos, todavía
más preferiblemente una Ki (\muM) de aproximadamente 10 ó
20 o menos, incluso más preferiblemente una Ki (\muM) de
aproximadamente 5 o menos en un definido ensayo estándar de
prostaglandina como se ha ejemplificado mediante los Ejemplos 22 y
24 de los que se habla más adelante.
Las siguientes abreviaturas se usan en lo
sucesivo en los ejemplos que se adjuntan:
min (minuto), h (hora), g (gramos), mmol
(milimol), ml (mililitro), \mul (microlitros), ACN (acetonitrilo),
DCM (diclorometano), DMAP
(4-dimetilamino-piridina), DMSO
(dimetil sulfóxido), EtOAc (acetato de etilo); LDA (diisopropilamida
de litio), TA (temperatura ambiente), TBAF (fluoruro de
tetrabutilamonio), TFA (ácido trifluoroacético), THF
(tetrahidrofurano), TLC (cromatografía de capa fina).
Los compuestos de pirrolidina de la invención
pueden prepararse fácilmente a partir de materias primas disponibles
usando los siguientes métodos y procedimientos generales.
Los procedimientos sintéticos adecuados se
ejemplifican en los siguientes Esquemas ilustrativos 1, 2 3 y 4.
Debe comprenderse que los compuestos mostrados en los siguientes
Esquemas son sólo ejemplares, y pueden emplearse diversos
compuestos de una manera similar a la descrita a continuación. Por
ejemplo, los compuestos de pirrolidina que tienen sustituyentes no
hidrógeno en las posiciones 4 y 5 del anillo pueden proporcionarse
usando un reactivo de partida con tal sustitución. También se
comprenderá que donde se dan las condiciones experimentales típicas
o preferidas (es decir, temperaturas de reacción, tiempo, moles de
reactivos, disolventes, etc.), también pueden usarse otras
condiciones experimentales a menos que se indique lo contrario. Las
condiciones de reacción óptimas pueden variar con los reactivos o
disolventes particulares usados. Tales condiciones pueden ser
determinadas por la persona especialista en la técnica, usando
procedimientos de optimización de rutina.
En relación ahora con el Esquema 1 siguiente, la
hidrogenación del intermedio de pirrolidina i (que se preparó de
acuerdo con el procedimiento de Macdonald et al: J. Med.
Chem. 1998, 41(21), 3919-3922) seguido de
reacción con dicarbonato de
di-terc-butilo puede dar los
derivados de pirrolidina deseados ii que llevan el grupo Boc en el
nitrógeno del anillo de pirrolidina. La reducción del grupo
metil-éster que usa, por ejemplo, Red-Al en un
disolvente adecuado, como benceno u otro disolvente aromático,
preferiblemente a temperatura elevada, puede proporcionar el
intermedio alcohol iii con, típicamente, gran rendimiento. La
oxidación del alcohol, tal como por metodología Swern, puede dar el
aldehído correspondiente que puede funcionalizarse adicionalmente,
por ejemplo, por reacción de Wittig, como se muestra en el Esquema 1
usando bromuro de
(4-carboxibutil)trifenilfosfonio y KOtBu u
otra base adecuada. El intermedio ácido puede esterificarse tal como
por tratamiento con trimetilsilildiazometano para proporcionar el
intermedio éster iv.
El grupo protector de sililo puede eliminarse
adecuadamente con ion fluoruro usando, por ejemplo, TBAF en un
disolvente adecuado tal como THF para proporcionar el alcohol v que,
alternativamente, puede ser oxidado tal como por metodología Swern.
El intermedio cetona se protege entonces, adecuadamente, como cetal
usando, por ejemplo, ortoformiato de trimetilo y H_{2}SO_{4} en
MeOH. También se proporcionan las condiciones de reacción, también
se llevó a cabo la N-desprotección y se obtuvo el
intermedio vi con buen rendimiento. El compuesto puede ser resuelto
por medios adecuados, incluida la cristalización fraccionada, usando
reactivos ópticamente activos apropiados tal como ácido
D-tartárico e i-PrOH. También podía
emplearse la cromatografía quiral.
Para la preparación de los derivados de
16-hidroxi-pirrolidina, el
intermedio amino quiral vii puede experimentar la reacción de
Michael con la deseada cetona 2,3 insaturada para proporcionar el
producto intermedio viii con, típicamente, bastantes buenos
rendimientos. La reducción de la cetona (por ejemplo la reducción de
Luche) seguida de hidrólisis, preferiblemente en condiciones ácidas,
puede proporcionar el derivado ix de pirrolidina.
La preparación de compuestos de pirrolidina que
transportan el grupo hidroxilo en posición 17 puede lograrse por
reacción de aminación reductora del intermedio vii de pirrolidina
con el apropiado aldehído y NaCNBH_{3} en MeOH. El tratamiento
del intermedio x con HCl 4 M en dioxano puede dar como resultado la
desprotección de ambos grupos cetal y o-sililo. La
saponificación del éster xi dio el ácido deseado xii con buenos
rendimientos. El Ejemplo 5 siguiente ejemplifica, de forma
particular, este planteamiento general.
Para la preparación de derivados saturados xiv,
el intermedio éster de fórmula general xi se hidrogenó a 1 atm
usando Pd/C en MeOH (Etapa N). La saponificación del éster xiii
usando NaOH dio el ácido correspondiente xiv con buen rendimiento.
El ejemplo 19 siguiente ejemplifica, de forma particular, este
planteamiento general.
\newpage
Esquema
1
En relación ahora con el Esquema 2 siguiente, el
alcohol i (adecuadamente obtenido como se ha descrito en el Esquema
1 anterior, intermedio v) puede activarse tal como por la formación
de un éster sulfonilo, por ejemplo por reacción con cloruro de
tosilo en presencia de piridina u otra base para dar el intermedio
tosilato ii. Esta posición 3 del anillo de pirrolidina puede
entonces funcionalizarse adicionalmente como se desee por
sustitución nucleófila tal como por tratamiento con cloruro de
tetrabutilamonio en tolueno u otro disolvente adecuado para
proporcionar el compuesto
3-cloro-pirrolidina representado. La
desprotección ácida usando HCl en dioxano puede proporcionar el
intermedio de pirrolidina iii. La preparación de los compuestos
adicionales 16-hidroxi-pirrolidina
o 17-hidroxi-pirrolidina puede
realizarse como se ha descrito con respecto al anterior Esquema 1
(etapas G, H e I, L y M, respectivamente) usando el derivado de
pirrolidina iii. El Ejemplo 1 siguiente ejemplifica,
particularmente, este planteamiento general del Esquema 2.
La preparación de compuestos que tienen el doble
enlace en posición 14 (numeración de la prostaglandina) puede
lograrse por N-alquilación del intermedio de
pirrolidina iii con los derivados de bromuro de alilo deseados. La
desprotección del alcohol usando condiciones ácidas estándar seguido
por la reacción de saponificación (etapas E y F, respectivamente)
dan el producto xii deseado. El Ejemplo 3 ejemplifica más adelante,
de forma particular, este planteamiento general del Esquema 2.
Esquema
2
En relación ahora con el Esquema 3 siguiente, la
reducción del intermedio de pirrolidina ii (que se preparó a partir
de GlyOEt, de acuerdo con el procedimiento descrito en J. Chem.
Soc. Perkin Trans. 1, 1993, 1313-1317) por
ejemplo con L-selectride, puede dar el derivado
alcohol cis ii representado. La misma reducción puede llevarse a
cabo, también, con levadura de panificación para dar el alcohol cis
quiral iii deseado. La posición 3 del anillo de pirrolidina puede
sustituirse para proporcionar diversos grupos, por ejemplo puede
oxidarse para proporcionar un átomo oxo en el anillo (>C=O), o
el carbono del anillo puede sustituirse a través de un
desplazamiento nucleófilo. Así, como se muestra en el Esquema 3 el
alcohol iii puede tosilarse, después por reacción con cloruro de
tetrabutilamonio puede proporcionar derivado iv,
3-cloro pirrolidina. La reducción del grupo éster
usando NaBH_{4} en THF/MeOH (9/1) dio el intermedio alcohol v.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
3
La preparación de los correspondientes derivados
fenil-éter (viii) se obtuvo mediante la reacción de Mitsunobu entre
el alcohol v y los derivados fenol apropiados. El derivado vi de
éteres o tioéteres puede transformarse entonces en los
correspondientes compuestos
16-hidroxi-pirrolidina o
17-hidroxi-pirrolidina como se ha
descrito, generalmente, con respecto al Esquema 1.
La síntesis de los derivados fenetilo de fórmula
general xii puede lograrse por reacción de Wittig entre el
intermedio aldehído obtenido por ejemplo por oxidación Swern del
alcohol v y los derivados de fosforano deseados. La hidrogenación
catalítica seguida por desprotección del ácido puede proporcionar el
intermedio x de pirrolidina. La síntesis de los compuestos
16-hidroxi-pirrolidina y
17-hidroxi-pirrolidina
correspondientes puede lograrse como se ha descrito anteriormente
con respecto al Esquema 1.
La preparación de los derivados furil-éter de
fórmula general xiv puede lograrse mediante alquilación del alcohol
v con el bromuro apropiado usando una base fuerte tal como NaH en
DMF. El intermedio xiii puede transformarse, entonces, en los
derivados de pirrolidina deseados usando los protocolos descritos
anteriormente.
Los Ejemplos 6-8 siguientes
ejemplifican, particularmente, este planteamiento general del
Esquema 3.
En relación ahora con el Esquema 4 siguiente,
que muestra una vía preferida para los compuestos de las Fórmulas
IX y XII anteriores, una reacción de desprotección del intermedio de
pirrolidina (que puede prepararse de acuerdo con el procedimiento
de Macdonald et al: J. Med. Chem. 1998, 41(21),
3919-3922) seguido por reacción con dicarbonato de
di-ter-butilo da los derivados de
pirrolidina deseados que llevan el grupo Boc en el nitrógeno del
anillo de pirrolidina (ii).
La reducción del grupo metil-éster usando
Red-Al en un disolvente adecuado tal como un
disolvente aromático, por ejemplo benceno a reflujo o a otra
temperatura elevada puede proporcionar el intermedio alcohol iii con
un rendimiento casi cuantitativo. La oxidación del resto alcohol
que usa, por ejemplo, la tradicional metodología Swern puede
proporcionar el aldehído correspondiente que puede usarse en una
reacción de Wittig con bromuro de
(4-carboxibutil)trifenilfosfonio y base
adecuada tal como KOtBu. El intermedio ácido libre se protege
adecuadamente in situ, por ejemplo como metil-éster que usa
tri-metilsilildiazometano para conducir al
intermedio iv. La eliminación del grupo sililo que usa fluoruro tal
como TBAF en THF puede dar el alcohol v que es oxidado usando, por
ejemplo, la metodología Swern, seguida de protección del intermedio
cetona, por ejemplo como cetal que usa ortoformiato de trimetilo y
H_{2}SO_{4} en MeOH. En tales condiciones de reacción, también
puede resultar la N-desprotección, proporcionando
de ese modo el intermedio vi. La mezcla racémica puede resolverse,
por ejemplo, por cristalización fraccionada que usa ácido
D-tartárico en i-PrOH. El intermedio
vii puede experimentar la adición de Michael con un electrófilo
adecuado, tal como la cetona 2,3 insaturada representada, para
proporcionar el intermedio cetona viii con un rendimiento casi
cuantitativo. La reducción de Luche de la cetona seguida por
hidrólisis ácida puede proporcionar los derivados de pirrolidina ix
deseados con buen rendimiento.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
4
\vskip1.000000\baselineskip
La preparación de los derivados
3-cloro-pirrolidina representados
puede lograrse partiendo del intermedio alcohol v. La sustitución
de la función alcohol con cloro puede lograrse en un procedimiento
de dos etapas mediante la activación del intermedio x, por ejemplo
la preparación del intermedio tosilato x. El desplazamiento del
grupo tosilo puede realizarse usando cloruro de tetrabutilamonio en
tolueno a 50-60ºC. La desprotección del átomo de
nitrógeno usando HCl en dioxano puede dar el intermedio deseado xi
con un rendimiento cuantitativo. La reacción de Michael con la
cetona insaturada deseada puede producir xii con un buen
rendimiento. La reducción de Luche seguida por saponificación del
intermedio metil-éster puede proporcionar los derivados de
pirrolidina xiii deseados. Los Ejemplos 12 a 14 siguientes
ejemplifican, de forma particular, este planteamiento general.
Las síntesis de compuestos de la invención
adicionales preferidos se detallan en los ejemplos de más
adelante.
Como se ha discutido anteriormente, un aspecto
preferido de la invención incluye la administración coordinada de un
compuesto de pirrolidina sustituido, tal como un compuesto de una
cualquiera de las Fórmulas I a XV, con uno o más compuestos
inhibidores de PDE.
Además de los compuestos inhibidores de PDE
discutidos anteriormente, los compuestos inhibidores de PDE
adecuados para uso en los usos médicos y composiciones de la
invención se describen más adelante, incluidos los compuestos de
las siguientes Fórmulas XVI a XXIII, que son generalmente preferidos
para uso con la presente invención. Debe comprenderse, sin embargo,
que la presente invención no se limita a ningún compuesto inhibidor
de PDE particular, y la invención es aplicable a cualquier
compuesto inhibidor PDE de este tipo conocido en la actualidad o
descubierto o desarrollado posteriormente. Como se discutirá a
continuación, además de los compuestos inhibidores de PDE
identificados aquí específicamente pueden identificarse, también,
compuestos inhibidores de PDE adecuados mediante un ensayo
sencillo.
En general, se prefieren los compuestos
inhibidores de PDE-5 para uso en los usos médicos y
composiciones de la invención.
Más específicamente, en una realización de la
invención, al menos uno de los compuestos administrados es un
inhibidor de PDE heterocíclico bicíclico tal como el descrito en la
patente de Estados Unidos nº 6.100.270, preferiblemente al menos
uno de los siguientes
pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-onas,
pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-onas,
una quinazolin-4-ona, una
purin-6-onas o
pirido[3,2-d]pirimidin-4-onas
expuestos en las siguientes Fórmulas I-V incluidas
sales de los mismos farmacéuticamente aceptables.
Compuestos inhibidores de PDE adecuados incluyen
los de la siguiente Fórmula XVI:
en los que, en la Fórmula XVI,
R^{1} es metilo o etilo; R^{2} es etilo o
n-propilo;
y R^{3} y R^{4} son, cada uno
independientemente, H o alquilo C_{1}-C_{6}
opcionalmente sustituido con cicloalquilo
C_{5}-C_{7} o con morfolino; y sus sales
farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuestos inhibidores de PDE adecuados
incluyen, también, los de la siguiente Fórmula XVII:
en los que, en la Fórmula XVII,
R^{1} es alquilo C_{1}-C_{6}; R^{2} es H;
metilo o
etilo;
R^{3} es alquilo
C_{2}-C_{4};
R^{4} es H; alquilo
C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido con
NR^{5}R^{6}, CN, CONR^{5}R^{6} o CO_{2}R^{7}; alquenilo
C_{2}-C_{4} opcionalmente sustituido con CN,
CONR^{5}R^{6} o CO_{2}R^{7}; alcanoílo
C_{2}-C_{4} opcionalmente sustituido con
NR^{5}R^{6}; SO_{2}NR^{5}R^{6}; CONR^{5}R^{6};
CO_{2}R^{7} o halo;
R^{5} y R^{6} son, cada uno
independientemente, H o alquilo C_{1}-C_{4}; o,
junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo
pirrolidinilo, piperidino, morfolino,
4-(NR^{8})-1-piperazinilo o
1-imidazolilo en el que dicho grupo está
opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo
C_{1}-C_{4};
R^{7} es H o alquilo
C_{1}-C_{4};
y R^{8} es H; alquilo
C_{1}-C_{3} o (hidroxi)alquilo
C_{2}-C_{3}; y sus sales farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuestos inhibidores de PDE adicionales
adecuados incluyen los de la siguiente Fórmula (XVIII):
en los que, en la Fórmula XVIII,
R^{1} es H; alquilo C_{1}-C_{4}; alcoxi
C_{1}-C_{4} o
CONR^{5}R^{6};
R^{2} es H o alquilo
C_{1}-C_{4};
R^{3} es alquilo
C_{2}-C_{4};
R_{4} es H; alcanoílo
C_{2}-C_{4} opcionalmente sustituido con
NR^{7}R^{8}; (hidroxi)alquilo
C_{2}-C_{4} opcionalmente sustituido con
NR^{7}R^{8}; CH=CHCO_{2}R^{9}; CH=CHCONR^{7}R^{8};
CH_{2}CH_{2}CO_{2}R^{9}; CH_{2}CH_{2}CONR^{7}R^{8};
SO_{2}NR^{7}R^{8};
SO_{2}NH(CH_{2})_{n}
NR^{7}R^{8} o imidazolilo;
NR^{7}R^{8} o imidazolilo;
R^{5} y R^{6} son, cada uno
independientemente, H o alquilo C_{1}-C_{4};
R^{7} y R^{8} son, cada uno
independientemente, H o alquilo C_{1}-C_{4}; o,
junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo
pirrolidino, piperidino, morfolino o
4-(NR^{10})-1-piperazinilo en el
que cualquiera de dichos grupos está opcionalmente sustituido con
CONR^{5}R^{6};
R^{9} es H o alquilo
C_{1}-C_{4};
R^{10} es H; alquilo
C_{1}-C_{3} o (hidroxi)alquilo
C_{2}-C_{3};
y n es 2, 3 ó 4;
preferiblemente con la condición de que R^{4}
no sea H cuando R^{1} es H, alquilo
C_{1}-C_{4} o alcoxi
C_{1}-C_{4}; y sus sales farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuestos inhibidores de PDE adecuados incluyen
los de la siguiente Fórmula XIX:
en los que, en la Fórmula XIX,
R^{1} es alquilo C_{1}-C_{4}; R^{2} es
alquilo
C_{2}-C_{4};
R^{3} es H o SO_{2}NR^{4}R^{5};
R^{4} y R^{5} junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos forman un grupo pirrolidino,
piperidino, morfolino o
4-(NR^{6})-1-piperazinilo;
y R^{6} es H o alquilo
C_{1}-C_{3}; y sus sales farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuestos inhibidores de PDE adicionales
adecuados incluyen los de la siguiente Fórmula (XX):
en los que, en la Fórmula XX,
R^{1} es H; alquilo C_{1}-C_{4}; CN o
CONR^{4}R^{5}; R^{2} es alquilo
C_{2}-C_{4};
R^{3} es SO_{2}NR^{6}R^{7}; NO_{2};
NH_{2}; NHCOR^{8}; NHSO_{2}R^{8} o
N(SO_{2}R^{8})_{2};
R^{4} y R^{5} se seleccionan, cada uno
independientemente, de H y alquilo
C_{1}-C_{4};
R^{6} y R^{7} se seleccionan, cada uno
independientemente, de H y alquilo C_{1}-C_{4}
opcionalmente sustituido con CO_{2}R^{9}, OH, piridilo,
5-isoxazolin-3-onilo,
morfolino o
1-imidazolidin-2-onilo;
o, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un
grupo pirrolidino, piperidino, morfolino,
1-pirazolilo o
4-(NR^{10})-1-piperazinilo en el
que cualquiera de dichos grupos puede estar opcionalmente sustituido
con uno o dos sustituyentes seleccionados de alquilo
C_{1}-C_{4}, CO_{2}R^{9}, NH_{2} y OH;
R^{8} es alquilo
C_{1}-C_{4} o piridilo;
R^{9} es H o alquilo
C_{1}-C_{4};
y R^{10} es H; alquilo
C_{1}-C_{4} o (hidroxi)alquilo
C_{2}-C_{3}; y una sal del mismo
farmacéuticamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
Un grupo preferido de compuestos de la Fórmula
XVI anterior incluyen aquellos en los que:
R^{3} es H; metilo o etilo;
R^{4} es alquilo
C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con
ciclohexilo o con morfolino; y sales de los mismos farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos preferidos de la Fórmula XVII
anterior incluyen aquellos en los que R^{1} es
n-propilo; R^{2} es H o metilo; R^{3} es etilo
o n-propilo; R^{4} es H; etilo sustituido con
CONR^{5}R^{6} o CO_{2}R^{7}; vinilo sustituido con
CONR^{5}R^{6} o CO_{2}R^{7}; acetilo sustituido con
NR^{5}R^{6}; SO_{2}NR^{5}R^{6}; CONR^{5}R^{6};
CO_{2}R^{7} o bromo; R^{5} y R^{6} junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos forman un grupo morfolino,
4-(NR^{8})-1-piperazinilo o
2,4-dimetil-1-imidazolilo;
R^{7} es H o t-butilo; y R^{8} es metilo o
2-hidroxietilo; y sales de los mismos
farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos preferidos de la Fórmula XVIII
anterior incluyen aquellos en los que R^{1} es H; metilo; metoxi
o CONR^{5}R^{6} ; R^{2} es H o metilo; R^{3} es etilo o
n-propilo; R^{4} es H; acetilo opcionalmente
sustituido con NR^{7}R^{8}; hidroxietilo sustituido
NR^{7}R^{8}; CH=CHCO_{2}R^{9}; CH=CHCONR^{7}R^{8};
CH_{2}CH_{2}CO_{2}R^{9}; SO_{2}NR^{7}R^{8};
SO_{2}NH(CH_{2})_{3}NR^{7}R^{8} o
1-imidazolilo; R^{5} y R^{6} son, cada uno
independientemente, H o etilo; R^{7} y R^{8} junto con el átomo
de nitrógeno al que están unidos forman un grupo piperidino,
4-carbamoilpiperidino, morfolino o
4-(NR^{10})-1-piperazinilo;
R^{9} es H o t-butilo; y R^{10} es H; metilo o
2-hidroxietilo; y sales de los mismos
farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos preferidos de la Fórmula XIX
anterior incluyen aquellos en los que R^{1} y R^{2} son, cada
uno independientemente, etilo o n-propilo; R^{4} y
R^{5} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman
un grupo
4-(NR^{6})-1-piperazinilo; y
R^{3} y R^{6} son como se han definido previamente para la
Fórmula XI; y sales de los mismos farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos preferidos de la Fórmula XX
anterior incluyen compuestos en los que R^{1} es H;
n-propilo; CN o CONH_{2}; R^{2} es etilo;
R^{3} es SO_{2}NR^{6}R^{7}; NO_{2}; NH_{2};
NHCOCH(CH_{3})_{2};
NHSO_{2}CH(CH_{3})_{2};
NHSO_{2}(3-piridilo) o
N[SO_{2}(3-piridilo)]_{2}; R^{6}
es H; metilo o 2-hidroxietilo; R^{7} es metilo
opcionalmente sustituido con 2-piridilo o
5-isoxazolin-3-onilo;
o etil 2-sustituido con -OH,
-CO_{2}CH_{2}CH_{3}, morfolino o
1-imidazolidin-2-onilo;
o R^{6} y R^{7} junto con el átomo de nitrógeno al que están
unidos forman un grupo
(4-CO_{2}R^{9})piperidino,
5-amino-3-hidroxi-1-pirazolilo
o 4-(NR^{10})-1-piperazinilo;
R^{9} es H o etilo; y R^{10} es H; metilo o
2-hidroxietilo.
\newpage
En otro aspecto, al menos uno de los compuestos
inhibidores de la PDE administrados es un inhibidor de la PDE
específico de cGMP tetracíclico tal como los descritos en la patente
de Estados Unidos nº 6.143.746 y expuestos en las siguientes
Fórmulas XXI-XXIII incluidas las sales de los mismos
farmacéuticamente aceptables.
Más específicamente, compuestos adecuados
incluyen los de la Fórmula XXI siguiente:
en los que, en la Fórmula XXI,
R^{0} representa hidrógeno, halógeno, o un alquilo
C_{1-6};
R^{1} representa hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6},
alquinilo C_{2-6}, halo-alquilo
C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-8},
cicloalquilo C_{3-8} alquilo
C_{1-3}, aril-alquilo
C_{1-3}, o heteroaril-alquilo
C_{1-3};
R^{2} representa un anillo aromático
monocíclico opcionalmente sustituido seleccionado de benceno,
tiofeno, furano y piridina, o un anillo bicíclico opcionalmente
sustituido;
unido al resto de la molécula
mediante uno de los átomos de carbono del anillo de benceno y en el
que el anillo condensado A es un anillo de 5 ó 6 miembros que puede
estar saturado o parcial o completamente insaturado y comprende
átomos de carbono y, opcionalmente, uno o dos heteroátomos
seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno;
y
R_{3} representa hidrógeno o alquilo
C_{1-3}, o R^{1} y R^{3} juntos representan
una cadena de alquilo o alquenilo de 3 ó 4 miembros; y sales y
solvatos (por ejemplo hidratos) de los mismos farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuestos adecuados incluyen, también, los de
la Fórmula siguiente XXII:
en los que, en la Fórmula XXII,
R^{0} representa hidrógeno, halógeno o alquilo
C_{1-6};
R^{1} representa hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, halo-alquilo
C_{1-6}, cicloalquil C_{3-8}
alquilo C_{1-3}, aril-alquilo
C_{1-3}, o heteroaril-alquilo
C_{1-3}; y
R^{2} representa un anillo aromático
monocíclico opcionalmente sustituido seleccionado de benceno,
tiofeno, furano y piridina, o un anillo bicíclico opcionalmente
sustituido
unido al resto de la molécula
mediante uno de los átomos de carbono del anillo de benceno y en el
que el anillo condensado A es un anillo de 5 ó 6 miembros que puede
estar saturado o parcial o completamente insaturado y comprende
átomos de carbono y opcionalmente uno o dos heteroátomos
seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno; y sales y solvatos
(por ejemplo hidratos) de los mismos farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
Un subgrupo adicional de compuestos de Fórmula
XXI preferidos para uso en los usos médicos de la invención, son los
compuestos de la siguiente Fórmula XXIII:
en los que, en la Fórmula
XXIII:
R^{0} representa hidrógeno, halógeno o alquilo
C_{1-6};
R^{1} representa hidrógeno o alquilo
C_{1-6};
R^{2} representa el anillo bicíclico
que pueden estar opcionalmente
sustituidos por uno o más grupos seleccionados de halógeno y alquilo
C_{1-3};
y
R^{3} representa hidrógeno o alquilo
C_{1-3}; y sales y solvatos (por ejemplo hidratos)
de los mismos farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
En la Fórmula XXII anterior, con respecto a
R^{1}, el término "arilo" como parte de un grupo
aril-alquilo C_{1-3} significa
fenilo o fenilo sustituido por uno o más (por ejemplo, 1, 2 ó 3)
sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} y
metilendioxi. El término "heteroarilo" como parte de un grupo
heteroaril-alquilo C_{1-3}
significa tienilo, furilo o piridilo, cada uno opcionalmente
sustituido por uno o más (por ejemplo, 1, 2 ó 3) sustituyentes
seleccionados de halógeno, alquilo C_{1-6} y
alcoxi C_{1-6}. El término "cicloalquilo
C_{3-8}" como grupo o parte de un grupo
cicloalquil C_{3-8} alquilo
C_{1-3} significa un anillo monocíclico que
comprende tres a ocho átomos de carbono. Ejemplos de anillos
cicloalquilo adecuados incluyen los anillos cicloalquilo
C_{3-6} ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y
ciclohexilo.
En la Fórmula XXII anterior, con respecto a
R^{2}, los sustituyentes del anillo de benceno opcionales se
seleccionan de uno o más (por ejemplo, 1, 2 ó 3) átomos o grupos que
comprenden halógeno, hidroxi, alquilo C_{1-6},
alcoxi C_{1-6}, CO_{2}R^{b}, haloalquilo
C_{1-6}, haloalcoxi C_{1-6},
ciano, nitro y NR^{a}R^{b}, en la que R^{a} y R^{b} son,
cada uno, hidrógeno o alquilo C_{1-6}, o R^{a}
puede representar, también, alcanoílo C_{2-7} o
alquilo C_{1-6}-sulfonilo.
Sustituyentes opcionales para los sistemas de anillo que quedan se
seleccionan de uno o más (por ejemplo, 1, 2 ó 3) átomos o grupos que
comprenden halógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6} y arilo C_{1-3} como se
ha definido anteriormente. El anillo bicíclico
puede, por ejemplo, representar
naftaleno, un heterociclo como benzoxazol, benzotiazol,
benzisoxazol, benzimidazol, quinolina, indol, benzotiofeno,
benzofurano,
o
en la que n es un número entero 1 ó
2, y X e Y, cada uno, pueden representar CH_{2}, O, S, o
NH.
\vskip1.000000\baselineskip
Un compuesto inhibidor de PDE administrado puede
ser también un derivado carbolino o derivado
N-cinnamoílo o (\beta)-carbolino
como se describe en las patentes de Estados Unidos nº 6.043.252 y
6.117.881.
Compuestos inhibidores de PDE particulares
incluyen los siguientes:
cis-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2-(4-piridil-metil)-6-(3,4-metilendioxifenil)-pirazino[2',1';6,1]-pirido[3,4-b]indolo-1,4-diona;
cis-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-6-(2,3-dihidrobenzo[b]furan-5-il)-2-metil-pirazino[2',1';6,1]pirido-[3,4-b]indolo-1,4-diona;
cis-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-6-(5-bromo-2-tienil)-2-metil-pirazino[2',1';6,1]pirido[3,4-b]indolo-1,4-diona;
cis-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2-butil-6-(4-metilfenil)-pirazino[2',1';6,1]pirido[3,4-b]-indolo-1,4-diona;
(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2-isopropil-6-(3,4-metilendioxifenil)-pirazino[2',1';6,1]pirido-13,4-b]indolo-1,4-diona;
(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2-ciclopentil-6-(3,4-metilendioxifenil)-pirazino[2',1';6,1]-pirido[3,4-b]indolo-1,4-diona;
(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2-ciclopropilmetil-6-(4-metoxifenil)-pirazino[2',1';6,1]-pirido[3,4-b]indolo-1,4-diona;
(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-6-(3-cloro-4-metoxifenil)-2-metil-pirazino[2',1';6,1]pirido[3,4-b]indolo-1,4-diona;
(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2-metil-6-(3,4-metilendioxifenil)-pirazino[2',1';6,1]pirido[3,4-b]indolo-1,4-diona;
(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-6-(3,4-metilendioxifenil)-pirazino[2',1';6,1]pirido[3,4-b]indolo-1,4-diona;
(5aR,12R,14aS)-1,2,3,5,6,11,12,14a-octahidro-12-(3,4-metilendioxifenil)-pirrolo[1'',2'';4',5']pirazino[2',1';6,1]pirido[3,4-b]indolo-5-1,4-diona;
(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-6-(5-benzofuranil)-2-metil-pirazino[2',1';6,1]pirido[3,4-b]indolo-1,4-diona;
(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-6-(5-benzofuranil)-pirazino[2',1;6,1]pirido[3,4-b]indolo-1,4-diona;
(3S,6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-6-(5-benzofuranil)-3-metil-pirazino(2',1';6,1]pirido[3,4-b]indolo-1,4-diona;
(3S,6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-6-(5-benzofuranil)-2,3-dimetil-pirazino[2',1',6,1]pirido[3,4-b]indolo-1,4-diona;
(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-6-(5-benzofuranil)-2-isopropil-pirazino[2',1',6,1]pirido[3,4-b]indolo-1,4-diona;
cis-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2-(4-piridilmetil)-6-(3,4-metilendioxifenil)-pirazino[2',1':6,1]pirido(3,4-b]indolo-1,4-diona;
cis-2,3,6,7,12',12-hexahidro-6-(2,3-dihidrobenzo[b]furan-5-il)-2-metil-pirazino[2',1':6,1]pirido[3,4-b]indolo-1,4-diona;
cis-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-6-(5-bromo-2-tienil)-2-metil-pirazino[2',1':6,1]pirido[3,4-b]indolo-1,4-diona;
cis-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2-butil-6-(4-metilfenil)-pirazino[2',1':6,1]pirido[3,4-b]indolo-1,4-diona;
(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2-isopropil-6-(3,4-metilendioxifenil)-pirazino[2',1':6,1]pirido(3,4-b]indolo-1,4-diona;
(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2-ciclopentil-6-(3,4-metilendioxifenil)-pirazino[2',1':6,1]pirido[3,4-b]indolo-1,4-diona;
(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2-ciclopropilmetil-6-(4-metoxifenil)-pirazino[2',1':6,1]pirido[3,4-b]indolo-1,4-diona;
\newpage
(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-6-(3-cloro-4-metoxifenil)-2-metil-pirazino[2',1':6,1]pirido[3,4-b]indolo-1,4-diona;
(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2-metil-6-(3,4-metilendioxifenil)-pirazino[2',1':6,1]pirido(3,4-b]indolo-1,4-diona;
(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-6-(3,4-metilendioxifenil)-pirazino[2',1':6,1]pirido[3,4-b]indolo-1,4-diona;
(5aR,12R,14aS)-1,2,3,5,6,11,12,14a-octahidro-12-(3,4-metilendioxifenil)-pirrolo[1",2":4',5']pirazino[2',1':6,1]pirido[3,4-b]indolo-5-1,4-diona;
cis-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2-ciclopropil-6-(3,4-metilendioxifenil)-pirazino[2',1':6,1]pirido[3,4-b]indolo-1,4-diona;
(3S,6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-3-metil-6-(3,4-metilendioxifenil)-pirazino[2',1':6,1]pirido[3,4-b]indolo-1,4-diona;
(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2-metil-6-(3,4-metilendioxifenil)-pirazino[2',1':6,1]pirido[3,4-b]indolo-1,4-diona;
(3S,6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2,3-dimetil-6-(3,4-metilendioxifenil)-pirazino[2',1':6,1]pirido[3,4-b]indolo-1,4-diona;
(E)-1-(1-fenil-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il)-3-fenilpropen-1-ona;
(E)-1-(1-fenil-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il)-3-(4-nitrofenil)propen-1-ona;
(E)-1-(1-fenil-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il)-3-(4-trifluorometil-fenil)propen-1-ona;
(E)-1-(1-fenil-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il)-3-(4-metoxifenil)propen-1-ona;
(E)-1-[1-(4-metoxifenil)-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il]-3-(4-trifluorometilfenil)-propen-1-ona;
(E)-N-[4-[3-oxo-3-(1-fenil-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il)-propenil]fenil]-acetamida;
(E)-1-[1-(4-metoxifenil)-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il)-3-fenilpropen-1-ona;
(E)-1-[1-(3,4-metilendioxifenil)-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il]-3-fenilpropen-1-ona;
(E)-1-(1-fenil-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il)-3-(4-formilfenil)propen-1-ona;
(E)-N-[4-[3-oxo-3-(1-(4-nitrofenil)-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il)-propenil]fenil]acetamida;
(E)-1-[1-(4-nitrofenil)-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il]-3-fenilpropen-1-ona;
(E)-1-[1-(4-trifluorometoxifenil)-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il]-3-fenilpropen-1-ona;
(E)-1-[1-(4-metilfenil)-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il]-3-fenil
propen-1-ona;
(E)-N-[4-[3-oxo-3-(1-(3,4-metilendioxifenil)-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il)-propenil]fenil]acetamida;
Éster metílico del ácido
(E)-4-[3-oxo-3-(1-fenil-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il)-propenil]benzoico;
(E)-1-[1-(2-clorofenil)-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il]-3-fenilpropen-1-ona;
(E)-1-(1-fenil-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il)-3-(3,4-metilendioxifenil)-propen-1-ona;
(E)-1-[1-(3,4-metilendioxifenil)-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il]-3-(4-bromofenil)-propen-1-ona;
(E)-1-[1-(4-clorofenil)-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il]-3-fenilpropen-1-ona;
(E)-1-[1-(3,4-metilendioxifenil)-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il]-3-(4-etoxifenil)-propen-1-ona;
Éster fenílico del ácido
(E)-4-[3-oxo-3-(1-(3,4-metilendioxifenil)-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il)propenil]acético;
(E)-1-[1-(3,4-metilendioxifenil)-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il]-3-(4-hidroxifenil)propen-1-ona;
(E)-1-[1-(3,4-metilendioxifenil)-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il]-3-(4-formilfenil)-propen-1-ona;
(E)-1-[4-[3-oxo-3-(1-(3,4-metilendioxifenil)-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il)-propenil]fenil]-3-fenilurea;
(E)-1-[1-(3,4-metilendioxifenil)-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il]-3-(4-aminofenil)-propen-1-ona;
(E)-1-[1-(3,4-metilendioxifenil)-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il]-3-(4-nitrofenil)-propen-1-ona;
(E)-1-[1-(3,4-metilendioxifenil)-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il]-3-[(4-bis(metilsulfonil)-aminofenil]-propen-1-ona;
Éster metílico del ácido
(E)-4-[3-oxo-3-[1-(3,4-metilendioxifenil)-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il]-propenil]benzoico;
(E)-N-[4-[3-oxo-3-[1-(3,4-metilendioxifenil)-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il]propenil]fenil]metansulfonamida;
(E)-4-[3-oxo-3-[1-(3,4-metilendioxifenil)-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il]propenil]benzamida];
Ácido
(E)-4-[3-oxo-3-[1-(3,4-metilendioxifenil)-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il]-propenil]benzoico;
(E)-1-[1-(3,4-metilendioxifenil)-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il]-3-(4-cianofenil)-propen-1-ona;
(E)-1-[1-(3,4-metilendioxifenil)-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il]-3-(4-trifluorometilfenil)propen-1-ona;
(E)-1-[1-(3,4-metilendioxifenil)-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il]-3-(3,4-metilendioxifenil)propen-1-ona;
(E)-1-[1-(3,4-metilendioxifenil)-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il]-3-(4-clorofenil)-propen-1-ona;
(E)-1-[1-(3,4-metilendioxifenil)-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il]-3-(4-trifluoro-metoxifenil)propen-1-ona;
(E)-1-[1-(3,4-metilendioxifenil)-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il]-3-(4-metilfenil)-propen-1-ona;
(E)-[4-[3-oxo-3-(1-(3,4-metilendioxifenil)-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il)-propenil]fenil]urea;
(E)-1-[1-(3,4-metilendioxifenil)-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il]-3-(4-hidroxi-metilfenil)propen-1-ona;
(E)-N-bencil-4-[3-oxo-3-(1-(3,4-metilendioxifenil)-1,3,4,9-tetrahidro-beta-carbolin-2-il)propenil]benzamida;
(E)-1-[1-(3,4-metilendioxifenil)-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il]-3-(2,4-diclorofenil)propen-1-ona;
(E)-1-[1-(3,4-metilendioxifenil)-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il]-3-(3-metoxi-4-hidroxifenil)propen-1-ona;
(E)-1-(3,4-metilendioxifenil)-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il]-3-(3-hidroxi-4-metoxifenil)propen-1-ona;
(E)-1-[1-(3,4-metilendioxifenil)-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il]-3-(4-fluorofenil)-propen-1-ona;
(E)-1-[1-(3,4-metilendioxifenil)-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il]-3-indan-5-il-1-propen-1-ona;
(E)-N-[4-[3-oxo-3-(1-(3,4-metilendioxifenil)-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il)propenil]benzoil]bencensulfonamida;
(E)-1-[1-(3,4-metilendioxifenil)-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il]-3-(3,4-diclorofenil)propen-1-ona;
(E)-1-[1-(3,4-metilendioxifenil)-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il]-3-(3,4-dimetoxifenol)propen-1-ona;
(E)-1-[1-(3,4-metilendioxifenil)-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il]-3-(3,4-dihidroxifenil)propen-1-ona;
(E)-N-metil-N-[4-[3-oxo-3-(1-(3,4-metilendioxifenil)-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il)propenil]fenil]acetamida;
(E)-2,2-dimetil-N-[4-[3-Oxo-3-(1-(3,4-metilendioxifenil)-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il)propenil]fenil]propionamida;
(E)-1-[1-(3,4-metilendioxifenil)-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il]-3-(3,5-dimetoxifenil)propen-1-ona;
(E)-(N)-(4-[3-[1-(3,4-metilendioxifenil)-6-fluoro-1,3,4,9-tetrahidro-beta-carbolin-2-il]-3-oxopropenil]-fenil}-acetamida;
(E)-1-[1-(3,4-metilendioxifenil)-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il]-3-(3,4,5-trimetoxifenil)propen-1-ona;
(E)-N-[4-[3-oxo-3-(1-(3,4-metilendioxifenil)-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il)propenil]fenil]isobutiramida;
(E)-1-[1-(3,4-metilendioxifenil)-6-fluoro-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il]-3-fenilpropen-1-ona;
(E)-N-(2-metoxietil)-4-[3-oxo-3-(1-(3,4-metilendioxifenil)-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il)propenil]benzamida;
(E)-1-[1-(3,4-metilendioxifenil)-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il]-3-(3-hidroxifenil)propen-1-ona;
(E)-1-[1-(3,4-metilendioxifenil)-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il]-3-(3-metoxifenil)propen-1-ona;
(E)-1-[1-(3,4-metilendioxifenil)-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il]-3-(3-nitrofenil)propen-1-ona;
(E)-1-(1-(3,4-metilendioxifenil)-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il]-3-[4-(2-dimetilaminoetoxi)fenil]propen-1-ona;
(E)-N-(2-morfolin-4-iletil)-4-[3-oxo-3-(1-(3,4-metilendioxifenil)-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il)propenil]benzamida;
(E)-1-[1-(3,4-metilendioxifenil)-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il]-3-[4-(1H-tetrazol-5-il)fenil]propen-1-ona;
(E)-1-[1-(3,4-metilendioxifenil)-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il]-3-(3-aminofenil)propen-1-ona;
(E)-N-ciclohexil-4-[3-oxo-3-(1-(3,4-metilendioxifenil)-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il)propenil]benzamida;
(E)-N-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)-4-[3-oxo-3-(1-(3,4-metilendioxifenil)-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il)propenil]benzamida;
(E)-1-[1-(3,4-metilendioxifenil)-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il]-3-(3-cianofenil)propen-1-ona;
(E)-N-(éster etílico del ácido
4-piperidin-4-carboxílico)-4-[3-oxo-3-(1-(3,4-metilendioxifenil)-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il)propenil]benzamida;
(E)-N-(ácido
4-piperidin-4-carboxílico)-4-[3-oxo-3-(1-(3,4-metilendioxifenil)-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il)propenil]benzamida;
Ácido
(E)-3-[3-oxo-3-[1-(3,4-metilendioxifenil)-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il]-propenil]benzoico;
(E)-1-[1-(3,4-metilendioxifenil)-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il]-3-(3-(4-metilpiperazin-1-carbonil)-fenil)propen-1-ona;
(E)-N-(2-piperazin-1-iletil)-3-[3-oxo-3-(1-(3,4-metilendioxifenil)-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il)propenil]benzamida;
Éster etílico del ácido
(E)-4-[3-oxo-3-(1-(3,4-metilendioxifenil)-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il)-propenil]acético;
(E)-1-[1-(3,4-metilendioxifenil)-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il]-3-(3-tetrazolofenil)propen-1-ona;
Éster metílico del ácido
(E)-2-[3-oxo-3-[1-(3,4-metilendioxifenil)-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il]propenil]benzoico;
Éster metílico del ácido
(E)-3-[3-oxo-3-[1-(3,4-metilendioxifenil)-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il]propenil]benzoico;
Éster etílico del ácido
(E)-1-(4-[3-oxo-3-(1-(3,4-metilendioxifenil)-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il)-propenil]fenil)piperidin-4-carboxílico;
(E)-N-(1-etilpirrolidin-2-il-metil)-3-[3-oxo-3-(1-(3,4-metilendioxifenil)-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il)propenil]benzamida;
(E)-1-[1-(3,4-metilendioxifenil)-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il]-3-(3-(2-dimetilaminoetoxi)fenil)propen-1-ona;
(E)-1-[1-(3,4-metilendioxifenil)-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il]-3-(3,5-diterbutil-4-hidroxifenil)propen-1-ona;
Éster metílico del ácido
(E)-3-[3-oxo-3-[1-(4-metoxicarbonilfenil)-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il]propenil]benzoico;
Ácido
(E)-2-[3-oxo-3-[1-(3,4-metilendioxifenil)-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il]propenil]benzoico;
Éster etílico del ácido
(E)-(4-[3-oxo-3-(1-(3,4-metilendioxifenil)-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il)propenil]fenoxi)acético;
Ácido
(E)-(4-[3-oxo-3-(1-(3,4-metilendioxifenil)-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il)-propenil]fenil)acético;
Ácido
(E)-(4-[3-oxo-3-(1-(3,4-metilendioxifenil)-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il)propenil]fenoxi)acético;
(E)-1-[1-(3,4-metilendioxifenil)-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il]-3-(3-nitro-4-clorofenil)propen-1-ona;
(E)-1-[1-(3,4-metilendioxifenil)-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il]-3-(5-nitro-2-clorofenil)propen-1-ona;
Éster metílico del ácido
(E)-3-cloro-4-[3-oxo-3-[1-(3,4-metilendioxifenil)-1,3,4,9-tetrahidro-beta-carbolin-2-il]propenil]benzoico;
Ácido
(E)-(4-[3-oxo-3-(1-(3,4-metilendioxifenil)-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il)propenil]benziloxi)acético;
(E)-1-[1-(3,4-metilendioxifenil)-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il]-3-(5-amino-2-clorofenil)propen-1-ona;
Ácido
(E)-3-cloro-4-(3-oxo-3-[1-(3,4-metilendioxifenil)-1,3,4,9-tetrahidro-beta-carbolin-2-il]propenil]benzoico;
(E)-1-[1-(3,4-metilendioxifenil)-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il]-3-(3,5-dibromo-4-hidroxifenil)propen-1-ona;
(E)-1-[1-(3,4-metilendioxifenil)-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il]-3-(4-(2-dimetilaminopropoxi)fenil)propen-1-ona;
Éster metílico del ácido
(E)-2-cloro-5-[3-oxo-3-[1-(3,4-metilendioxifenil)-1,3,4,9-tetrahidro-beta-carbolin-2-il]propenil)benzoico;
(E)-1-[1-(3,4-metilendioxifenil)-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il]-3-(4-(2-diisopropilaminoetoxi)fenil)propen-1-ona;
Ácido
(E)-2-cloro-5-[3-oxo-3-[1-(3,4-metilendioxifenil)-1,3,4,9-tetrahidro-beta-carbolin-2-il]propenil]benzoico;
(E)-1-[1-(3,4-metilendioxifenil)-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il]-3-(3-hidroxi-4-nitro-fenil)propen-1-ona;
(E)-1-[1-(3,4-metilendioxifenil)-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il]-3-(3,5-dimetil-4-hidroxifenil)propen-1-ona;
(E)-1-[1-(3,4-metilendioxifenil)-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il]-3-(3-(2-dimetilaminoetoxi)-4-nitro-fenil)propen-1-ona;
(E)-1-[1-(3,4-metilendioxifenil)-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il]-3-(3-(2-dimetilaminoetoxi)-4-amino-fenil)propen-1-ona,
(E)-1-[1-(3,4-metilendioxifenil)-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il]-3-(3-nitro-4-hidroxi-5-metoxifenil)propen-1-ona;
(E)-1-[1-(3,4-metilendioxifenil)-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il]-3-(3-clorofenil)propen-1-ona;
(E)-1-[1-(4-metoxi-fenil)-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il]-3-(2-cloro-5-nitrofenil)propen-1-ona;
(E)-1-[1-(3,4-metilendioxifenil)-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il]-3-(2,6-diclorofenil)propen-1-ona;
(E)-1-[1-(3,4-metilendioxifenil)-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il]-3-(4-metilaminometilfenil)propen-1-ona;
(E)-1-[1-(3,4-metilendioxifenil)-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il]-3-(3-metilfenil)propen-1-ona;
\newpage
(E)-N-metil-(4-[3-oxo-3-(1-(3,4-metilendioxifenil)-1,3,4,9-tetrahidro-beta-carbolin-2-il)propenil]bencensulfonamida;
(E)-1-[1-(3,4-metilendioxifenil)-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il]-3-(3-hidroxi-4-acetilfenil)propen-1-ona;
(E)-1-[1-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il]-3-(2-cloro-5-nitrofenil)propen-1-ona;
(E)-1-[1-(3,4-metilendioxifenil)-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il]-3-(2-hidroxifenil)propen-1-ona;
(E)-1-[1-(3,4-metilendioxifenil)-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il]-3-(3-nitro-2-piperidin-1-ilfenil)propen-1-ona;
(E)-1-[1-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il]-3-fenilpropen-1-ona;
(E)-1-[1-(4-isopropilfenil)-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il]-3-(3-nitrofenil)propen-1-ona;
(E)-1-[1-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il]-3-(3-nitrofenil)propen-1-ona;
(E)-(R)-1-[1-(3,4-metilendioxifenil)-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il]-3-fenilpropen-1-ona;
(E)-(S)-1-[1-(3,4-metilendioxifenil)-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il]-3-fenilpropen-1-ona;
(E)-1-[1-(4-metoxifenil)-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il]-3-(3-nitrofenil)propen-1-ona;
(E)-1-(1-(4-metilfenil)-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il]-3-(2-cloro-5-nitrofenil)propen-1-ona;
(E)-N-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)-3-[3-oxo-3-(1-(3,4-metilendioxi)-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il)propenil]benzamida;
(E)-1-[1-(indan-5-il)-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il]-3-fenilpropen-1-ona;
(E)-1-[1-(3,4-metilendioxifenil)-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il]-3-(3-acetilfenil)propen-1-ona;
(E)-1-[1-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il)]-3-(4-(2-dimetilaminoetoxi)fenil)propen-1-ona;
Éster metílico del ácido
(E)-4-(3-oxo-3-[1-(4-metoxifenil)-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il]propenil]benzoico;
(E)-1-[1-(3,4-metilendioxifenil)-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il]-3-(4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]-oxazin-6-il)propen-1-ona;
(E)-1-[1-(3,4-metilendioxifenil)-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il]-3-(2-hidroxi-5-nitrofenil)propen-1-ona;
Éster metílico del ácido
(E)-4-[3-oxo-3-[1-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il)propenil]benzoico;
Ácido
(E)-4-[3-oxo-3-[1-(4-metoxifenil)-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il]-propenil]benzoico;
Ácido
(E)-4-[3-oxo-3-[1-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il]propenil]benzoico;
(E)-1-[1-(benzofuran-5-il)-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il]-3-fenilpropen-1-ona;
Éster fenílico del ácido
(E)-3-[3-oxo-3-(1-(3,4-metilendioxifenil)-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il)-propenil]fenil)trifluorometansulfónico;
(E)-1-[1-(3,4-metilendioxifenil)-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il]-3-[4-(2-hidroxietoxi)fenil]propen-1-ona;
(E)-1-[1-(benzofuran-5-il-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il)]-3-(4-(2-dimetilaminoetoxi)fenil)propen-1-ona;
(E)-1-[1(3,4-metilendioxifenil)-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il]-3-(2-dimetilaminofenil)propen-1-ona;
(E)-1-[1-(3,4-metilendioxifenil)-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il]-3-(2-piperidin-1-il-fenil)propen-1-ona;
Éster metílico del ácido
(E)-4-[3-oxo-3-[1-(benzofuran-5-il-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il]-propenil]-benzoico;
Ácido
(E)-4-[3-(1-benzofuran-5-il-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il)-3-oxo-propenil]benzoico;
Éster fenílico del ácido
(E)-4-[3-oxo-3-(1-(3,4-metilendioxifenil)-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il)propenil]fenil)trifluorometansulfónico;
(E)-1-[1-(3,4-metilendioxifenil)-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il]-3-(2-(2-dimetilaminoetoxi)fenil)propen-1-ona;
(E)-1-[1-(3-fluoro-4-metoxifenil)-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il]-3-fenilpropen-1-ona;
(E)-(R)-1-[1-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il)]-3-(4-(2-dimetilaminoetoxi)fenil)propen-1-ona;
(E)-[1-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il]-3-fenilpropen-1-ona;
(E)-1-[1-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-1,3,4;9-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il)]-3-(4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil)propen-1-ona;
(E)-1-[1-(3,4-metilendioxifenil)-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il]-3-[4-pirrolidin-1-ilfenil]propen-1-ona;
(E)-(R)-1-(1-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il]-3-(3-nitrofenil)propen-1-ona;
(E)-1-[1-(3,4-metilendioxifenil)-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il]-3-[4-imidazol-1-ilfenil]propen-1-ona;
Éster metílico del ácido
(E)-4-[3-[1-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il]-3-oxo-propenil]benzoico;
(E)-1-[1-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il]-3-(3-nitrofenil)propen-1-ona;
(E)-1-1-[1-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il)]-3-(4-(2-dimetilaminoetoxi)fenil)propen-1-ona;
(E)-1-[1-(3-fluoro-4-metoxifenil)-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il)]-3-(4-(2-dimetilaminoetoxi)fenil)propen-1-ona;
Ácido
(E)-4-[3-[1-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il]-3-oxopropenil]benzoico;
(E)-(R)-1-[1-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il]-3-fenilpropen-1-ona;
(E)-(S)-1-(1-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il)]-3-(4-(2-dimetilaminoetoxi)fenil)propen-1-ona;
(E)-1-[1-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il]-3-(4-aminofenil)propen-1-ona;
(E)-(S)-1-[1-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il]-3-fenilpropen-1-ona;
(E)-(S)-1-[1-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il]-3-(3-nitrofenil)propen-1-ona;
(E)-(R)-1-[1-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il)]-3-(4-(1-(S)-metilpirrolidin-2-il-metoxi)fenil)propen-1-ona;
(E)-(R)-1-[1-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il]-3-(3-hidroxifenil)propen-1-ona;
(E)-(R)-1-[1-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il)]-3-(4-(2-dimetilamino-1-metiletoxi)fenil)propen-1-ona;
(E)-1-(1-fenil-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il)-3-(4-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil)propen-1-ona;
(E)-(R)-1-[1-(3,4-metilendioxifenil)-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il)]-3-(4-(1-(S)-metilpirrolidin-2-il-metoxi)fenil)propen-1-ona;
(E)-(R)-1-[1-(3,4-metilendioxifenil)-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il)]-3-(4-(2-dimetilamino-1-metiletoxi)fenil)propen-1-ona;
(E)-(R)-1-[1-(3,4-metilendioxifenil)-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il)]-3-(4-(2-dimetilaminopropoxi)fenil)propen-1-ona;
Éster metílico del ácido
(E)-4-[3-oxo-3-[1-(3,4-fluorofenil)-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il]propenil]benzoico;
(E)-(R)-[1-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il)]-3-(4-(2-dietilaminoetoxi)fenil)propen-1-ona;
(E)-(R)-1-[1-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il)]-3-(4-(2-dimetilaminopropoxi)fenil)propen-1-ona;
Ácido
(E)-4-[3-oxo-3-[1-(3,4-difluorofenil)-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il]propenil]benzoico;
(E)-(R)-1-[1-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il]-3-(4-aminofenil)propen-1-ona;
(E)-(R)-1-[1-(3,4-metilendioxifenil)-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il]-3-(4-aminofenil)propen-1-ona;
(E)-(R)-1-[1-(3,4-metilendioxifenil)-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il)]-3-(4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil)propen-1-ona;
(E)-(R)-1-[1-(3,4-metilendioxifenil)-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il)]-3-(4-(2-dietilaminoetoxi)fenilpropen-1-ona;
(E)-1-[1-(3-fluoro-4-metoxifenil)-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il)]-3-(3-nitrofenil)propen-1-ona;
(E)-(R)-1-[1-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il]-3-(4-trifluorometilfenil)propen-1-ona;
(E)-(R)-1-[1-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il]-3-(3-trifluorometilfenil)propen-1-ona;
(E)-(R)-1-[1-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il]-3-(4-(2-morfolin-4-iletoxi)fenil)propen-1-ona;
(E)-(R)-1-(1-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il]-3-(4-(2-(etilmetilamino)etoxi)fenil)propen-1-ona;
(E)-1-[1-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il]-3-(4-(3-(dimetilamino)propenil)fenil)propen-1-ona;
(E)-(R)-1-[1-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il]-3-(4-(3-dimetilamino-2-hidroxipropoxi)fenil)propen-1-ona;
(E)-(R)-1-(1-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il)-3-(4-formilfenil)propen-1-ona;
(E)-(R)-1-[1-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il]-3-(4-propilaminometil)fenil)propen-1-ona;
(E)-(R)-1-[1-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il]-3-[4-(2-dimetilaminoetilamino)fenilpropen-1-ona;
(E)-(R)-1-[1-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il]-3-(4-(2-aminoetoxi)fenil)propen-1-ona;
(E)-(R)-1-[1-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il]-3-(4-hidroxifenil)propen-1-ona;
(E)-(R)-1-[1-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il]-3-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilpropen-1-ona;
(E)-(R)-1-[1-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il]-3-(4-metilaminometil)fenil)propen-1-ona;
(E)-(R)-1-[1-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il]-3-(4-isopropilaminometil)fenil)propen-1-ona;
(E)-(R)-1-[1-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il]-3-(4-dimetilaminometil)fenil)propen-1-ona;
(E)-(R)-1-[1-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il]-3-(4-(3-dimetilaminopropoxi)fenil]propen-1-ona;
\newpage
\global\parskip0.950000\baselineskip
(E)-(R)-1-[1-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il]-3-(4-(2-piperidin-1-iletoxi)fenil)propen-1-ona;
(E)-1-[1-(3,4-metilendioxifenil)-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il)-3-(4-(2-piperidin-1-il-etoxi)fenil]propen-1-ona;
Éster ter-butílico del ácido
(E)-(R)-[2-(4-{3-[1-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il]-3-oxopropenil}-fenoxi)etil]metilcarbámico;
(E)-(R)-1-[1-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-1,3,4,9-tetrahidro-\beta-carbolin-2-il]-3-[4-(2-metilaminoetoxi)fenil]propen-1-ona;
y sales y solvatos (por ejemplo, hidratos), farmacéuticamente
aceptables, de tales compuestos.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos inhibidores de PDE preferidos
adicionales para uso de acuerdo con la invención pueden ser
identificados mediante un ensayo sencillo, tal como por exhibir un
ID_{50} menor que aproximadamente 10 mM, preferiblemente menor
que aproximadamente 1 mM en un ensayo in vitro para
determinar la acción inhibidora de la PDE o de la
PDE-5 como se describe en las patentes de Estados
Unidos 6.100.270; WO-A-93/06104;
WO-A-93/07149;
WO-A-93/12095; y
WO-A-94/00453.
Como se ha indicado anteriormente, la presente
invención incluye usos médicos para el tratamiento o prevención de
enfermedades o trastornos mediados o asociados con la
prostaglandina.
Los usos médicos preferidos de la invención
incluyen inhibir la contracción no deseada del músculo liso,
incluida la contracción no deseada del músculo liso inducida por
prostanoides. Los usos médicos de la invención incluyen el
tratamiento de un paciente que padece de o es susceptible a
dismenorrea, parto prematuro, asma y otros estados que puedan ser
mitigados por broncodilatación, inflamación, hipertensión,
coagulación no deseada de la sangre (por ejemplo, para disminuir o
prevenir la trombosis) y otras actividades no deseadas de las
plaquetas, preeclampsia y/o eclampsia y trastornos eosinófilos
relacionados (trastornos eosinófilos).
El tratamiento y/o prevención de la coagulación
no deseada de la sangre puede incluir el tratamiento y profilaxis
de trombosis venosa y embolismo pulmonar, trombosis arterial por
ejemplo isquemia miocardíaca, infarto de miocardio, angina
inestable, y accidente cardiovascular asociado con la trombosis y
trombosis arterial periférica. Los compuestos de pirrolidina de la
invención pueden ser útiles, también, para la anticoagulación que
involucra órganos artificiales, válvulas cardíacas, aplicaciones
médicas (por ejemplo un dispositivo permanente tal como un catéter,
una endoprótesis vascular, etc.) y similares.
La invención incluye, también, usos médicos para
el tratamiento de la infertilidad, que generalmente comprende la
administración de uno o más compuestos de pirrolidina de la
invención a un mamífero, particularmente un primate tal como un ser
humano, que padece o es sospechoso de padecer infertilidad. Véase el
Manual Merck, vol. 2, páginas 12-17 (16ª
ed.) para la identificación de enfermos que padecen o son
sospechosos de padecer infertilidad, que en el caso de los seres
humanos, puede incluir fallos para concebir durante un año de coitos
sin precauciones.
Los usos médicos de la invención pueden ser
particularmente beneficiosos en los mamíferos hembra que padecen un
trastorno ovulatorio. Además, los compuestos de la invención pueden
ser administrados a hembras que experimentan tratamientos de
reproducción asistida tales como fecundación in vitro para,
por ejemplo estimular el desarrollo folicular y la madurez, así
como procedimientos de implantación. En particular, los usos médicos
de la invención pueden usarse junto con tecnología de fecundación
in vitro para reforzar la supervivencia y/o fecundación de
un óvulo de mamífero tal como en el ajuste de la fecundación in
vitro (IVF, en inglés).
Los usos médicos de la invención pueden
emplearse, también, para el control de la madurez cervical al final
de la gestación (por ejemplo, en humanos, el final de la gestación
sería en el tercer trimestre, particularmente desde la semana 30 en
adelante).
Los usos médicos de la invención incluyen,
también, el tratamiento de glaucoma, inhibición o prevención de la
osteopenia tal como para tratar osteoporosis, y para activar la
condensación ósea (por ejemplo, usar como terapia en una fractura
ósea) y otras enfermedades óseas tal como la enfermedad de
Paget.
Los compuestos de la invención serán útiles,
también, para tratar la disfunción sexual, incluida la disfunción
eréctil en el macho.
Los usos médicos de la invención comprenden,
generalmente, la administración de una cantidad eficaz de uno o más
compuestos de pirrolidina de la invención a un individuo que
necesite tal tratamiento incluido un mamífero tal como un primate,
especialmente un ser humano.
Los candidatos típicos para el tratamiento de
acuerdo con los usos médicos de la invención son las personas que
padecen o son sospechosas de padecer cualquiera de los trastornos o
enfermedades anteriores, tales como una hembra susceptible a o que
padece parto prematuro, o un individuo que padece o es susceptible a
la dismenorrea o a la osteopenia no deseada.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Los usos médicos de la invención serán útiles,
también, en el tratamiento de mamíferos distintos a los seres
humanos, incluidas las aplicaciones veterinarias tales como el
tratamiento de caballos y del ganado, por ejemplo, ganado vacuno,
ovejas, vacas, cabras, cerdo y similares, y animales de compañía
como perros y gatos. Los usos médicos de la invención para tratar
el parto prematuro serán particularmente útiles para aplicaciones
veterinarias de ese tipo. Los usos médicos de la invención serán
útiles, también, para el tratamiento de la infertilidad en tales
aplicaciones veterinarias.
Para aplicaciones de diagnóstico o de
investigación, una gran variedad de mamíferos serán individuos
adecuados incluidos los roedores (por ejemplo ratones, ratas y
hámsteres), conejos, primates y cerdo tal como cerdos consanguíneos
y similares. Además, para aplicaciones in vitro, tal como
aplicaciones de diagnóstico y de investigación in vitro,
serán adecuados para usar los fluidos corporales (por ejemplo,
sangre, plasma, suero, fluido celular intersticial, saliva, heces y
orina) y las muestras de células y tejidos de los anteriores
individuos.
Además de administración coordinada con un
compuesto inhibidor de la PDE como se ha discutido anteriormente,
los compuestos de pirrolidina de la invención pueden ser
administrados como una formulación "cóctel" con otros
tratamientos, es decir administración coordinada de uno o más
compuestos de la invención junto con una o más tratamientos
activos, particularmente uno o más agentes conocidos de fecundación.
Por ejemplo, uno o más compuestos de la invención pueden
administrarse en coordinación con una pauta posológica de un agente
que mitigue el dolor, un agente anti-inflamatorio,
o un anticoagulante, dependiendo del indicio que ha de ser tratado.
Los anticoagulantes adecuados para tales terapias de fármacos
coordinadas incluyen, por ejemplo warfarina, heparina, hirudina o
hirulogo o un antiplaquetario tal como ReoPro.
Para el tratamiento de trastornos de la
fecundación, pueden administrarse adecuadamente uno o más compuestos
de la invención en coordinación con agentes de fecundidad conocidos
tal como la Hormona Estimuladora del Folículo y/o la Hormona
Luteinizante tal como Gonal-F, Metrodin HP o
Pergonal.
Los compuestos de pirrolidina de la invención,
como único compuesto terapéutico activo o en una pauta de posología
coordinada tal como junto con uno o más compuestos inhibidores de la
PDE, pueden ser administrados por diversas vías, tal como por vía
oral o por inyección, por ejemplo inyección intramuscular,
intraperitoneal, subcutánea o intravenosa, o localmente tal como
por vía transdérmica, por vía vaginal y vías similares. Los
compuestos de pirrolidina de la invención pueden ser administrados
adecuadamente a un individuo en la forma protonada y soluble en
agua, por ejemplo, como una sal farmacéuticamente aceptable de un
ácido orgánico o inorgánico, por ejemplo hidrocloruro, sulfato,
hemisulfato, fosfato, nitrato, acetato, oxalato, citrato, maleato,
mesilato, etc. Si el compuesto tiene un grupo ácido, por ejemplo un
grupo carboxi, pueden prepararse sales de adición básica. Listas de
sales adecuadas adicionales pueden encontrarse, por ejemplo, en la
Parte 5 de Remington's Pharmaceutical Sciences, 20ª Edición,
2000, Marck Publishing Company, Easton, Pensilvania.
Los compuestos de pirrolidina de la invención
pueden emplearse, solos o en combinación con uno o más de los
agentes terapéuticos de los que se ha hablado anteriormente, como
una composición farmacéutica en mezcla con excipiente convencional,
es decir, sustancias vehículos orgánicas o inorgánicas
farmacéuticamente aceptables adecuadas para aplicación oral,
parenteral, enteral o local, que no reaccionan perjudicialmente con
los compuestos activos y no son perjudiciales para el receptor de
los mismos. Vehículos adecuados farmacéuticamente aceptables
incluyen pero no se limitan a agua, soluciones salinas, alcohol,
aceites vegetales, polietilenglicoles, gelatina, lactosa, amilosa,
estearato de magnesio, talco, ácido silícico, parafina viscosa,
aceite esencial, monoglicéridos y diglicéridos de ácidos grasos,
ésteres de ácido graso petroethral, hidroximetilcelulosa,
polivinilpirrolidona, etc. Los preparados farmacéuticos pueden
esterilizarse y, si se desea, mezclarse con agentes auxiliares, por
ejemplo lubricantes, preservantes, estabilizantes, agentes
humectantes, emulsionantes, sales para influir en la presión
osmótica, tampones, colorantes, saborizantes y/o sustancias
aromáticas y similares que no reaccionan perjudicialmente con los
compuestos activos.
Las composiciones farmacéuticas de la invención
incluyen un compuesto pirrolidina de la invención envasado junto
con instrucciones (escritas) para uso terapéutico del compuesto para
tratar, por ejemplo, parto prematuro, dismenorrea o asma, u otros
trastornos como los aquí descritos, tal como una enfermedad o un
trastorno asociado con o mediado por la prostaglandina.
Para administración oral, pueden formularse
composiciones farmacéuticas que contienen uno o más compuestos de
pirrolidina sustituidos de la invención como, por ejemplo,
comprimidos, pastillas, grageas, suspensiones acuosas u oleosas,
polvos o gránulos dispersables, emulsiones, cápsulas duras o
blandas, jarabes, elixires y similares. Típicamente adecuadas son
comprimidos, píldoras o cápsulas que tienen talco y/o ligante
vehículo de carbohidrato o similar, siendo el vehículo,
preferiblemente, lactosa y/o almidón de maíz y/o almidón de patata.
Puede usarse un jarabe, elixir o similar en el que se emplee un
vehículo endulzado. Las composiciones de liberación sostenida
pueden formularse incluyendo aquellas en las que el componente
activo está protegido con revestimientos diferencialmente
degradables, por ejemplo por microencapsulación, revestimientos
múltiples, etc.
Para aplicación parenteral son soluciones
particularmente adecuadas, por ejemplo, subcutánea, intraperitoneal
o intramuscular, preferiblemente soluciones oleosas o acuosas así
como suspensiones, emulsiones o implantes, incluidos los
supositorios. Las ampollas son dosis unitarias convenientes.
\newpage
Se comprenderá que las cantidades reales
preferidas de los compuestos activos usados en una determinada
terapia variarán de acuerdo con el compuesto específico que va a
ser utilizado, las composiciones particulares formuladas, el modo
de aplicación, el lugar concreto de administración, etc. Las
velocidades óptimas de administración para un determinado protocolo
de administración pueden ser averiguadas fácilmente por los expertos
en la técnica usando ensayos convencionales de determinación de
dosis conducidos con vistas a las directivas anteriormente
mencionadas. Véase también Remington's Pharmaceutical Sciences,
supra. En general, una dosis eficaz adecuada de uno o más
compuestos de pirrolidina de la invención, particularmente cuando se
usa el compuesto o los compuestos más activos de la invención,
estará en el intervalo de desde 0,01 a 100 miligramos por kilogramo
de peso corporal del receptor por día, preferiblemente en el
intervalo de desde 0,01 a 20 miligramos por kilogramo de peso
corporal del receptor por día, más preferiblemente en el intervalo
de 0,05 a 4 miligramos de peso corporal del receptor por día. La
dosis deseada se administra, adecuadamente, una vez al día, o varias
subdosis, por ejemplo 2 a 4 subdosis, se administran a intervalos
apropiados a lo largo del día, u otro horario apropiado. Tales
subdosis pueden ser administradas como formas de dosificación
unitaria, por ejemplo, conteniendo desde 0,05 a 10 miligramos de
compuesto o de compuestos de la invención, por dosis unitaria.
Los siguientes ejemplos son ilustrativos de la
invención. En los ejemplos siguientes, "rac." se refiere
a un racemato o mezcla racémica del compuesto especificado.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
1.1
A una solución metanólica (50 ml) de éster
bencílico del ácido
3-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-2-metoxicarbonilmetil-pirrolidin-1-carboxílico
(obtenido a partir de 3-aminopropanal de acuerdo
con el procedimiento de Macdonald et al: J. Med. Chem. 1998,
41(21), 3919-3922)) (10,0 g. 0,025 mol) se
añadió Pd/C (1,0 g). La mezcla se agitó bajo atmósfera de H_{2}
(1 atm) durante 4 h, después se filtró a través de celite y se
concentró a presión reducida para dar el intermedio deseado (6,0 g,
al 90%) en forma de un aceite incoloro usado en la siguiente etapa
sin purificación adicional. ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta
(mezcla de diastereómeros) 0,05 (s, 6H), 0,87 (s, 9H),
1,65-1,82 (m, 1H), 1,95-2,05 (m,
1H), 2,3-2,7 (m, 2H), 2,95-3,4 (m,
2H), 3,67-3,68 (2s, 3H), 3,90-4,31
(m, 1H); MS (m/z) 274,2 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
1.2
A una solución del intermedio 1.1 (6,0 g, 0,022
mol) en DCM (100 ml) se añadieron dicarbonato de
di-terc-butilo (3,7 ml,
0,026 mol), Et_{3}N (3,7 ml, 0,026 mol) y DMAP (0,6 g). La
solución resultante se agitó a TA (temperatura ambiente) durante 18
h, después se lavó con HCl 1,0 M (2 x 100 ml) y salmuera (100 ml),
se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío para dar el
intermedio deseado (8,0 g, 97%) en forma de un aceite de color
amarillo pálido usado en la siguiente etapa sin purificación
adicional. R_{f} 0,6 (EtOAc/hexano 1/4); ^{1}H NMR
(CDCl_{3}) \delta (mezcla de diastereómeros)
0,04-0,06 (2s, 6H), 0,88-0,90 (2s,
9H), 1,42-1,45 (2s, 9H), 1,70-2,20
(m, 2H), 2,55-2,90 (m, 2H),
3,30-3,55 (m, 2H), 3,60-3,70 (2s,
3H), 3,8-4,0 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 1.3 y
1.4
A una solución del intermedio 1.2 (7,5 g, 0,02
mol) en benceno seco (150 ml), se añadió gota a gota una solución
de Red-Al (6,3 ml, 65 + % en peso de solución en
tolueno, 0,022 mol). Esta solución se agitó a reflujo durante 1 h,
después se enfrió a TA y se enfrió bruscamente con una solución
saturada de sal de Rochelle. La mezcla se extrajo con EtOAc (2 x
150 ml) y la fase orgánica recogida se lavó con salmuera (200 ml),
se secó y se concentro al vacío. La mezcla en crudo de
diastereómeros se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en
columna de gel de sílice usando EtOAc/hexano como eluyente para dar
los intermedios deseados.
Intermedio 1.3 (isómero cis): R_{f}
0,30 (EtOAc/hexano 1/4); ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 0,06 (s,
6H), 0,88 (s, 9H), 1,2-1,4 (m, 2H), 1,45 (s, 9H),
1,90-2,10 (m, 2H), 3,20-3,40 (m,
2H), 3,50-3,72 (m, 2H), 4,00-4,10
(m, 1H), 4,25-4,40 (m, 2H); MS (m/z): 346
(M+1).
Intermedio 1.4 (isómero trans): R_{f}
0,25 (EtOAc/hexano 1/4); ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 0,05 (s,
6H), 0,85 (s, 9H), 1,1-1,2 (m, 1H), 1,45 (s, 9H),
1,70-2,00 (m, 2H), 3,30-3,70 (m,
5H), 3,85-4,02 (m, 2H), 4,53 (dd, J = 5,5 y
9,5 Hz, 1H): MS (m/z): 346 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
1.5
Etapa A (Oxidación
Swern):
Una solución de DCM de cloruro de oxalilo (5,3
ml, 2,0 M, 10,55 mmol) se diluyó con DCM seco (50 ml) y se enfrió a
-70ºC y después se añadió gota a gota una solución de
DMSO (0,92 ml, 13 mmol) en DCM (10 ml). Después de 15 min, a esta
solución se añadió gota a gota una solución del intermedio 1.3 (2,8
g, 8.1 mmol) en DCM (20 ml). La solución resultante se agitó a
-78ºC durante 45 min, después se añadió Et_{3}N (5,6
ml, 40,6 mmol) y la solución se calentó a TA. Después de 15 min, la
solución se diluyó con DCM (100 ml) y se lavó con una solución
saturada de NH_{4}Cl (2 x 100 ml), salmuera (100 ml), se secó
sobre sulfato sódico y se concentró al vacío para dar el intermedio
aldehído (2,75 g, al 97%) usado en la siguiente etapa sin
purificación adicional. R_{f} 0,40 (EtOAc/hexano 1/4);
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 0,04-0,07 (2s,
6H), 0,86 (s, 9H), 1,43 (s, 9H), 1,70-2,05 (m, 2H),
2,50-2,85 (m, 2H), 3,30-3,45 (m,
2H), 4,20-4,30 (m, 1H), 4,39 (dd, J = 6,2 y
12,5 Hz, 1H); MS (m/z): 344 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa B (Reacción de
Wittig):
Una suspensión de bromuro de
(4-carboxibutil)trifenilfosfonio (5,1 g, 11,6
mmol) en THF (40 ml) se enfrió a 0ºC y se añadió KOtBu en porciones
adecuadas. Después de 15 min, se añadió una solución del aldehído
(2,75 g, 8,1 mmol) en THF (10 ml). La mezcla resultante se agitó a
TA durante 18 h, después se diluyó EtOAc (150 ml) y se lavó con una
solución de HCl 1 M (100 ml) y salmuera. La fase orgánica se secó
sobre sulfato sódico y se concentró al vacío para dar el ácido en
crudo que se usó directamente en la siguiente etapa.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa C (Reacción de
esterificación):
A una solución del ácido en crudo en DCM (30 ml)
y MeOH (7 ml) se añadió gota a gota una solución de
trimetilsilildiazometano (50 ml, solución en hexano 2 M, 12 mmol).
La solución resultante se agitó a TA durante 18 h y después se
concentró a presión reducida. El residuo en crudo se sometió a
cromatografía ultrarrápida y se eluyó con EtOAc/hexano para dar el
intermedio deseado (3,1 g, al 88%) en forma de un aceite incoloro.
R_{f} 0,50 (EtOAc/hexano 1/4); ^{1}H NMR (CDCl_{3})
\delta 0,07 (s, 6H), 0,88 (s, 9H), 1,44 (s, 9H),
1,60-1,70 (m, 2H), 1,80-2,15 (m,
4H), 2,20-2,45 (m, 4H), 3,25-3,40
(m, 2H), 3,65 (s, 3H), 3,66-3,90 (m, 1H),
4,25-4,33 (m, 1H), 5,30-5,40 (m,
1H), 5,43-5,58 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
1.6
A una solución del intermedio 1.5 (3,0 g, 6,8
mmol) en THF (20 ml) se añadió gota a gota una solución de TBAF
(7,5 ml, 1,0 M, 7,5 mmol) en THF. La solución transparente se agitó
a TA durante 2 h y después se concentró a presión reducida. El
residuo se diluyó con EtOAc (100 ml), se lavó con agua (100 ml) y
salmuera (100 ml), se secó sobre sulfato sódico y se concentró al
vacío para dar el intermedio alcohol deseado (1,95 g, al 88%) usado
en la siguiente etapa sin purificación adicional. R_{f}
0,40 (EtOAc/hexano 1/1); ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 1,45 (s,
9H), 1,65-1,75 (m, 2H), 1,80-2,00
(m, 2H), 2,10-2,20 (m, 2H),
2,26-2,45 (m, 4H), 3,32-3,50 (m,
3H), 3,66 (s, 3H), 3,75-3,86 (m, 1H),
4,32-4,42 (m, 1H), 5,35-5,55 (m,
2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
1.7
A una solución del intermedio 1.6 (0,5 g, 1,53
mmol) en piridina (5 ml) se añadió cloruro de tosilo. La solución
se agitó a TA durante 10 h y después a 50ºC durante 4 h más. La
mezcla de reacción se concentró al vacío, se diluyó con EtOAc (100
ml) y se lavó con HCl 1,0 M (100 ml) y salmuera (100 ml), se secó
sobre sulfato sódico y se concentró al vacío. El residuo en crudo
se sometió a cromatografía ultrarrápida y se eluyó con EtOAc/hexano
para dar el intermedio deseado (0,51 g, al 70%) en forma de un
aceite incoloro. R_{f} 0,3 (1/4 de EtOAc/hexano); ^{1}H
NMR (CDCl_{3}) \delta 1,20-1,30 (m, 1H), 1,41
(s, 9H), 1,60-1,75 (m, 2H),
1,90-2,15 (m, 4H), 2,20-2,50 (m,
3H), 2,45 (s, 3H), 3,20-3,45 (m, 2H), 3,64 (s, 3H),
3,85-3,95 (m, 1H), 4,91 (c, J = 6,6 Hz, 1H),
5,30-5,45 (m, 2H), 7,32 (d, J = 8,1 Hz, 2H),
7,78 (d, J = 8,1 Hz, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
1.8
A una solución del intermedio 1.7 (0,9 g, 1,80
mmol) en tolueno seco (60 ml) se añadió cloruro de
tetrabutil-amonio (5,0 g, 18,0 mmol). La mezcla de
reacción se agitó a 55ºC durante 48 h, después se diluyó con agua y
se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). La fase orgánica recogida se
lavó con agua (2 x 100 ml), solución saturada de NaHCO_{3} (100
ml) y salmuera (100 ml). La solución orgánica se secó sobre sulfato
sódico y se concentró al vacío para dar el intermedio deseado (0,6
g, al 96%) en forma de un aceite incoloro. R_{f} 0,50
(EtOAc/hexano 1/4); ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 1,46 (s, 9H),
1,60-1,75 (m, 2H), 2,02-2,16 (m,
4H), 2,25-2,55 (m, 4H), 3,38-3,70
(m, 2H), 3,66 (s, 3H), 3,87-4,08 (m, 1H),
4,15-4,25 (m, 1H), 5,30-5,55 (m,
2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
1.9
El intermedio 1.8 (0,30 g, 0,87 mmol) se extrajo
con una solución de HCl en dioxano (6 ml, solución 4 M). La
solución resultante se agitó a 0ºC durante 2 h y después se
concentró a presión reducida. El residuo en crudo se diluyó con una
solución saturada de NaHCO_{3} (50 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x
40 ml). La fase orgánica recogida se lavó con salmuera (100 ml), se
secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida para
dar el intermedio amina (0,24 g, al 95%) usado en la siguiente etapa
sin purificación adicional. MS (m/z): 246 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
1.10
A una solución de
(R)-1-octin-3-ol
(5,0 g, 0,039 mol) en DMF (50 ml) se añadieron cloruro de
terc-butildimetilsililo (7,16 g, 0,0475 mol)
e imidazol (3,2 g, 0,0475 mol). La solución resultante se agitó a TA
durante 18 h, después se diluyó con éter (200 ml) y se lavó con
agua (2 x 200 ml), solución saturada de NH_{4}Cl (200 ml) y
salmuera (200 ml). La solución orgánica se secó sobre sulfato
sódico y se concentró al vacío para dar el compuesto deseado (9,0
g, al 95%) en forma de un aceite incoloro usado en la siguiente
etapa sin purificación adicional. R_{f} 0,9 (EtOAc/hexano
1/9); ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 0,09 (s, 3H), 0,12 (s, 3H),
0,89 (s, 9H), 0,85-1,00 (t, 3H),
1,20-1,70 (m, 8H), 2,35 (s, 1H),
4,30-4,35 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
1.11
A una solución del intermedio 1.10 (0,50 g, 2,08
mmol) en THF seco (15 ml) enfriado a -70ºC se añadió gota
a gota una solución de n-BuLi en hexano (1,36 ml,
1,6 M, 2,18 mmol). La solución resultante se agitó a
-70ºC durante 10 minutos y después se añadió
para-formaldehído (0,16 g, 5,46 mmol). La mezcla
resultante se agitó a TA durante 4 h, después se diluyó con EtOAc
(100 ml) y se lavó con una solución saturada de NH_{4}Cl (100 ml)
y salmuera (100 ml), se secó y se concentró al vacío. El residuo en
crudo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna
(EtOAc/hexano) para dar el compuesto del título (0,42 g, al 75%) en
forma de un aceite incoloro. R_{f} 0,3 (1/9 de
EtOAc/hexano); ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 0,09 (s, 3H), 0,11
(s, 3H), 0,89 (s, 9H), 0,85-0,90 (t, 3H),
1,20-1,70 (m, 8H), 4,27 (s, 2H),
4,30-4,40 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
1.12
Una mezcla heterogénea del intermedio 1.11 (1,0
g, 5,3 mmol) y Pd al 10%/C (cantidad catalítica) en EtOAc (20 ml)
se agitó en una atmósfera de hidrógeno durante 3 h. El disolvente se
filtró por celite y se concentró al vacío para dar un residuo
vítreo de dos productos que se separaron mediante cromatografía
ultrarrápida (EtOAc-hexano 1-9)
dando el alcohol saturado 1.12 (0,79 g, al 77%): R_{f} 0,10
(EtOAc/hexano 1/9), MS (m/z) 276 (M+1) y el aldehído
correspondiente 1.13 (0,24 g, al 23%): R_{f} = 0,47
(EtOAc/hexano 1/9), MS (m/z) 273 (M+1).
\newpage
Intermedio
1.13
Una solución de cloruro de oxalilo en DCM (1,85
ml, 2,0 M, 3,70 mmol) se diluyó con DCM seco (20 ml) y se enfrió a
-70ºC y se añadió gota a gota una solución de DMSO (0,32
ml, 4,55 mmol) en DCM (5,0 ml). Después de 15 min, a la anterior
solución se añadió gota a gota una solución del intermedio 1.12
(0,78 g, 2,84 mmol) en DCM (10 ml). La solución resultante se agitó
a -78ºC durante 45 min, después se añadió Et_{3}N (2,0
ml, 14,23 mmol) y la solución se calentó a TA. Después de 15 min,
la solución se diluyó con DCM (50 ml) y se lavó con una solución
saturada de NH_{4}Cl (2 x 50 ml) y salmuera (50 ml), se secó sobre
sulfato sódico y se concentró al vacío para dar el intermedio
aldehído (0,80 g, al 98%) usado en la siguiente etapa sin
purificación adicional. R_{f} 0,50 (EtOAc/hexano 1/9).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 1.14
A una solución del intermedio 1.9 (0,15 g, 0,61
mmol) y del intermedio 1.13 (0,20 g, 0,74 mmol) en MeOH (10 ml) se
añadió una solución de NaCNBH_{3} en THF (1,2 ml, 1,0 M, 1,20
mmol). La solución resultante se agitó a TA durante 18 h, después
se concentró al vacío, se diluyó con EtOAc (50 ml) y se lavó con una
solución saturada de NaHCO_{3} (50 ml) y salmuera (50 ml). La
solución orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró al
vacío. El residuo en crudo se purificó mediante cromatografía
ultrarrápida en columna usando EtOAc/hexano como eluyente para dar
el intermedio deseado (0,29 g, 96%) en forma de un aceite incoloro.
R_{f} 0,75 (EtOAc/hexano 1/4); MS (m/z): 503
(M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedios 1.15 y
1.16
A una solución del intermedio 1.14 (1,20 g, 1,22
mmol) en dioxano (40 ml) se añadió una solución de HCl en dioxano
(10 ml, 4,0 M). La solución se agitó a TA durante 2 h y después se
concentró a presión reducida. El residuo en crudo se diluyó con una
solución saturada de NaHCO_{3} (20 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x
30 ml). La fase orgánica recogida se lavó con salmuera, se secó y
se concentró a presión reducida. La cromatografía en columna de gel
de sílice eluyendo con EtOAc/hexano permitió la separación de los
dos intermedios diastereómeros. Intermedio 1.15 (primer
isómero, 240 mg): R_{f} 0,5 (EtOAc/hexano 1/1); ^{1}H NMR
(CDCl_{3}) \delta 0,80-0,95 (m, 3H),
1,20-1,80 (m, 15H), 1,95-2,52 (m,
10H), 2,65-2,72 (m, 1H), 2,75-2,85
(m, 1H), 3,15-3,27 (m, 1H),
3,40-3,52 (m, 1H), 3,66 (s, 3H),
3,95-4,05 (m, 1H), 5,40-5,55 (m,
2H). Intermedio 1.16 (segundo isómero, 220 mg):
R_{f} 0,45 (EtOAc/hexano 1/1); ^{1}H NMR (CDCl_{3})
\delta 0,80-0,95 (m, 3H),
1,20-1:80 (m, 15H), 1,95-2,60 (m,
10H), 2,65-2,85 (m, 2H), 3,10-3,25
(m, 1H), 3,40-3,52 (m, 1H), 3,65 (s, 3H),
3,95-4,05 (m, 1H), 5,40-5,55 (m,
2H).
El compuesto del título, ácido
(5Z)-7-[(2R,3R)-3-cloro-1-(4-hidroxinonil)-pirrolidin-2-il]-hept-5-enoico,
se preparó como se indica a continuación. A una solución del
intermedio 1.16 (0,22 g, 0,56 mmol) en MeOH (3,4 ml) y THF (3,4 ml)
se añadió una solución de NaOH en agua (1,13 ml, 1,0 M, 1,134 mmol).
La solución resultante se agitó a TA durante 20 h y después se
concentró a presión reducida. El residuo en crudo se diluyó con agua
(10 ml) y se lavó con éter (2 x 10 ml). La solución acuosa se
liofilizó para obtener el compuesto deseado (240 mg) en forma de un
sólido de color amarillo pálido. MS (m/z) 374 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2a y
2b
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Intermedio
2.1
A una solución de LDA (100 ml, solución de THF
2,0 M) en THF (100 ml) se añadió gota a gota durante un período de
20 minutos a 0ºC, una solución de ácido
ciclobutan-carboxílico (10 g, 0,1 mol) en THF (15
ml). La mezcla resultante se agitó a TA durante 2 h, después se
añadió gota a gota bromoetil-ciclopropano (15 g,
0,11 mmol) y la mezcla se agita a TA durante una noche. A la mezcla
de reacción se añadió HCl 2 N y la mezcla se extrajo con EtOAc. La
capa orgánica se lavó con agua y salmuera para dar el compuesto del
título en forma de un aceite de color amarillo claro (19,2 g), que
se usó en la siguiente etapa sin purificación.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 2.2:
(1-(ciclopropilmetil)ciclobutil]metanol
A una solución de hidruro de aluminio de litio
(150 ml, solución de THF 1,0 M) se añadió gota a gota una solución
del intermedio 2.1 (19 g) en THF (25 ml) y la mezcla se calentó a
reflujo durante 0,5 horas. La mezcla de reacción se enfrió con
hielo y se enfrió bruscamente con la adición lenta de agua. La
mezcla se filtró a través de celite y el filtrado se concentró. El
residuo en crudo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en
columna (EtOAc/hexano) para dar el compuesto del título (8,83 g) en
forma de un aceite incoloro. R_{f} 0,40 (EtOAc/hexano
1/5). 1H NMR (CDCl_{3}) \delta 0,05 (m, 2H), 0,42 (m, 2H), 0,62
(m, 1H), 1,42 (d, J = 6,96 Hz, 2H), 1,78-1,84
(m, 6H), 3,64 (s, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
2.3
A una solución de cloruro de oxalilo (47 ml,
solución en DCM 2,0 M) en cloruro de metileno (100 ml) a
-78ºC se añadió gota a gota una solución de DMSO (13,4
ml) en cloruro de metileno (12 ml) y la mezcla se agitó a esa
temperatura durante 30 minutos. A esta solución se añadió gota a
gota una solución del intermedio 2.3 (8,8 g) en cloruro de metileno
(12 ml) y la temperatura se elevó a -40ºC durante un
período de 30 minutos. A esta solución se añadió gota a gota
Et_{3}N (53 ml) y la temperatura se elevó a 0ºC durante un período
de una hora. A la mezcla de reacción se añadió agua y HCl 2 N y la
mezcla se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó
con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro para
dar el aldehído deseado en forma de un aceite de color amarillo,
que se usará en la siguiente etapa rápidamente sin purificación.
R_{f} 0,7 (EtOAC/hexano 1/5).
A una solución del intermedio aldehído en THF
(50 ml) a -60ºC se añadió gota a gota bromuro de
etinilmagnesio (400 ml, 0,5 M en solución de THF) y la solución se
agitó durante 30 min dejando que la temperatura alcanzara 0ºC. La
reacción se enfrió bruscamente a -60ºC con una solución
saturada de cloruro de amonio (40 ml) y se calentó a TA. La capa
acuosa se extrajo con EtOAc (2 x). Las porciones orgánicas
combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de
magnesio, se filtraron y se concentraron para dar el alcohol deseado
en forma de un aceite de color amarillo claro, que se usó
rápidamente en la siguiente etapa sin purificación.
A una solución del intermedio alcohol (7,86 g,
0,048 mol) en DMF seca (160 ml) se añadieron imidazol (16,25 g,
0,34 mol) y cloruro de
terc-butildimetilsililo (18,0 g, 0,119 mol).
La mezcla se agitó a temperatura ambiente, después se enfrió
bruscamente con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y
se diluyó con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con
cloruro de amonio saturado, agua, salmuera, se secó sobre sulfato
sódico y se evaporó al vacío para dar un residuo oleoso que se
purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna para dar el
compuesto del título (3,44 g) en forma de un aceite incoloro.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta: 0,10 (m, 2H), 0,11 (s, 3H), 0,15
(s, 3H), 0,44 (d, J = 7,69 Hz, 2H), 0,71 (m, 1H), 0,91 (s,
9H), 1,36 (d, J = Hz, 2H), 1,80 (m, 4H), 2,08 (m, 2H), 2,30
(s, 1H), 4,40 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
2.4
A una solución del intermedio 2.3 (3,44 g: 12,4
mmol) en THF (100 ml) a -78ºC se añadió gota a gota
n-BuLi (9,3 ml, 1,6 M en hexano) durante un período
de 10 minutos. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos
antes de la adición de una porción de paraformaldehído (1,49 g, 49,6
mmol). Después, la mezcla se agitó durante 10 minutos, el baño
refrigerante se retiró y la mezcla se agitó a TA durante 18 horas.
La mezcla resultante se trató con cloruro de amonio saturado y
EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó con
sulfato de magnesio, se concentró y se purificó mediante
cromatografía ultrarrápida en columna para dar el compuesto del
título (2,37 g, al 52%) en forma de un aceite incoloro.
R_{f} 0,6 (EtOAc/hexano 1/4) ^{1}H NMR (CDCl_{3})
\delta : 0,10 (m, 2H), 0,11 (s, 3H), 0,15 (s, 3H), 0,44 (m, 2H),
0,71 (m, 1H), 0,91, (s, 9H), 1,31 (m, 1H), 1,62 (m, 1H), 2,04 (m,
4H), 4,28 (s, 2H), 4,43 (s, 1H).
\newpage
Intermedio
2.5
Se agitó una mezcla heterogénea del intermedio
2.4 (2,3 g) y Pd al 10%/C (cantidad catalítica) en MeOH (20 ml) en
una atmósfera de hidrógeno durante 3 horas. El disolvente se filtró
por celite y se concentró al vacío para dar un residuo usado en la
siguiente etapa sin purificación adicional (2,2 g, al 95%):
R_{f} 0,10 (EtOAc/hexano 1/9).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
2.6
Una solución de cloruro de oxalilo en DCM (10
ml, 2,0 M, 2,1 mmol,) se diluyó con DCM seco (10 ml) y se enfrió a
-70ºC y se añadió gota a gota una solución de DMSO (0,18
ml, 2,6 mmol) en DCM (5 ml). Después de 15 min, a la solución
anterior se añadió gota a gota una solución del intermedio 2.5 (0,50
g, 1,6 mmol) en DCM (5 ml). La solución resultante se agitó a
-78ºC durante 45 min, después se añadió Et_{3}N (1,1
ml, 8,0 mmol) y la solución se calentó a TA. Después de 15 min, la
solución se diluyó con DCM. (50 ml) y se lavó con una solución
saturada de NH_{4}Cl (2 x 50 ml) y salmuera (50 ml), se secó sobre
sulfato sódico y se concentró al vacío para dar el intermedio
aldehído (0,37 g, al 80%) usado en la siguiente etapa sin
purificación adicional. R_{f} 0,40 (EtOAc/hexano 1/9).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
2.7
A una solución del intermedio 2.6 (0,37 g, 1,16
mmol) y del intermedio 1.9 (0,28 g, 1,16 mmol) en MeOH (10 ml) se
añadió una solución de NaCNBH_{3} en THF (2,3 ml, 1,0 M, 2,32
mmol). La solución resultante se agitó a TA durante 18 h, después
se concentró al vacío, se diluyó con EtOAc (50 ml) y se lavó con una
solución saturada de NaHCO_{3} (50 ml) y salmuera (50 ml). La
solución orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró al
vacío. El residuo en crudo se sometió a cromatografía ultrarrápida y
se eluyó con EtOAc/hexano para dar el intermedio deseado (0,64 g,
al 99%) en forma de un aceite incoloro. R_{f} 0,60
(EtOAc/hexano 1/4); MS (m/z): 540 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedios 2.8 y
2.9
El intermedio 2.7 (0,64 g, 1,19 mmol) se diluyó
con HCl en una solución de dioxano (10 ml, 4 M). La solución se
agitó a 0ºC durante 2 h y después se concentró a presión reducida.
El residuo en crudo se diluyó con EtOAc (50 ml) y se lavó con una
solución saturada de NaHCO_{3} (20 ml) y salmuera (20 ml). La fase
orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión
reducida. La cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con
EtOAc/hexano produjo la separación de los dos intermedios
diastereómeros. Intermedio 2.8 (primer isómero, 70 mg):
R_{f} 0,4 (EtOAc/hexano 1/1); Intermedio 2.9
(segundo isómero, 90 mg): R_{f} 0,35 (EtOAc/hexano
1/1).
El compuesto del título, ácido
(5Z)-7-(-3-cloro-1-{4-(1-(ciclopropilmetil)-ciclobutil]-4-hidroxibutil}pirrolidin-2-il)hept-5-enoico,
se preparó después como se describe a continuación. A una solución
del intermedio 2.8 (81 mg, 0,19 mmol) en MeOH (0,9 ml) y THF (0,9
ml) se añadió una solución de NaOH en agua (0,29 ml, 1,0 M, 0,29
mmol). La solución resultante se agitó a TA durante 20 h y después
se concentró a presión reducida. El residuo en crudo se diluyó con
agua (10 ml) y se lavó con éter (2 x 10 ml). La solución acuosa se
liofilizó para obtener el compuesto deseado (50 mg) en forma de un
sólido de color amarillo pálido.
El compuesto del título, rac. ácido
(5Z)-7-(-3-cloro-1-{4-[1-(ciclopropilmetil)-ciclobutil]-4-hidroxibutil}
pirrolidin-2-il)hept-5-enoico, se preparó después como se describe a continuación. A una solución del intermedio 2.9 (100 mg, 0,23 mmol) en acetonitrilo (5 ml) se añadió ácido hidroclórico (5 ml, solución 6 M). La solución resultante se agitó a TA durante 24 h y después se liofilizó para dar el compuesto deseado (110 mg) en forma de un sólido de color blanco. MS (m/z) 413 (M+1).
pirrolidin-2-il)hept-5-enoico, se preparó después como se describe a continuación. A una solución del intermedio 2.9 (100 mg, 0,23 mmol) en acetonitrilo (5 ml) se añadió ácido hidroclórico (5 ml, solución 6 M). La solución resultante se agitó a TA durante 24 h y después se liofilizó para dar el compuesto deseado (110 mg) en forma de un sólido de color blanco. MS (m/z) 413 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
3.1
A una solución del intermedio
(R)-1.11 (236,1 mg, 0,874 mmol) en éter (5,0 ml),
enfriada en un baño de hielo-agua, se añadió
mediante jeringuilla, gota a gota, una solución de hidruro de
bis(2-metoxietoxi)aluminio y sodio
(Red-Al) en tolueno (0,320 ml, 65% en peso en
tolueno). La mezcla se agitó durante 5 h y la reacción se enfrió
bruscamente con una sal de Rochelle y se diluyó con acetato de etilo
(20 ml). La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó sobre
sulfato sódico y se evaporó para dar un residuo oleoso incoloro
(0,216 g, 0,794 mmol, al 90,8%). R_{f} 0,10 (EtOAc/hexano
1/9).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
3.2
A una solución del intermedio 3.1 (0,216 g,
0,794 mmol, 1,0 equiv.) en DCM (9,0 ml, 0,12 M) se añadieron
CBr_{4} (0,289 g, 0,873 mmol, 1,1 equiv.) seguido de PPh_{3}
(0,249 g, 0,952 mmol, 1,2 equiv.). La solución resultante se agitó
a TA durante 1/2 h y después se concentró al vacío. El producto en
crudo se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna
(hexanos) para dar fracciones del compuesto deseado (0,208 g, 0,622
mmol, al 78,4%) en forma de un aceite incoloro. R_{f} 0,68,
(EtOAc/hexanos 1/9).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
3.3
A una solución del intermedio 3.2 (0,175 g,
0,524 mol) en DMF (3,0 ml, 0,1 M) se añadieron el intermedio 1.9
(0,130 g, 0,524 mmol) y K_{2}CO_{3} (275 mg, 1,99 mmol). La
mezcla resultante se agitó a 60ºC durante 18 h y después se diluyó
con EtOAc (25 ml). La capa orgánica se lavó con una solución
saturada de NH_{4}Cl (2 x 10 ml), agua (4 x 10 ml) y salmuera (2
x 10 ml), se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se evaporó al
vacío para dar un producto en crudo (311,2 mg), cuya cromatografía
ultrarrápida en columna (3/7 de EtOAc/hexanos) dio fracciones del
compuesto deseado (241,2 mg, 0,483 mmol, al 92,2%) en forma de un
aceite de color amarillo. R_{f} 0,68, (EtOAc/hexanos
1/9).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
3.4
El intermedio 3.3 (122,0 mg, 0,236 mmol) se
disolvió en una solución de HCl 4 M en dioxano (10 ml). La solución
resultante se agitó durante 1 h a TA y después se concentró al vacío
para dar el compuesto del título (0,10 g, al 97,5%).
Después, el compuesto del título, rac.
ácido
(5Z)-7-{(3R)-3-cloro-1-[(2E)-4-hidroxinon-2-enil]-pirrolidin-2-il}hept-5-enoico,
se preparó como se indica a continuación. A una solución del
intermedio 3.4 (93,0 mg, 0,241 mmol) en MeOH (1,1 ml), THF (1,1 ml)
y una solución de NaOH 1 M en agua (0,36 ml, 0,362 mol). La solución
resultante se agitó a TA durante 18 h y después se concentró a
presión reducida para dar la sal sódica. La sal sódica se disolvió
en agua (10 ml) y el residuo orgánico se extrajo con EtOAc (10 ml x
2). La capa acuosa se concentró en un evaporador rotatorio para dar
un residuo sólido. Este residuo se disolvió en agua y se sometió a
liofilización para dar el compuesto del título (55,4 mg, 0,123
mmol, al 49%) en forma de un aceite incoloro. MS (m/z) 372
(M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
4.1
Se hidrogenó una solución del intermedio 1.11
(423,3 mg, 1,556 mmol) en DCM (20,0 ml) en presencia de
Pd/CaCO_{3}/plomo (42,5 mg, catalizador Lindlar). La mezcla
heterogénea se agitó durante 3,5 h y después se filtró por celite.
El filtrado se evaporó para dar un residuo vítreo (0,354 g, 1,29
mmol, al 83,2%). R_{f} 0,10 (EtOAc/hexano 1/9).
Después, el compuesto del título, rac.
ácido
(5Z)-7-{(3R)-3-cloro-1-[(2Z)-4-hidroxinon-2-enil]pirrolidin-2-il}hept-5-enoico
se preparó a partir del intermedio 4.1 y del intermedio 1.9 usando
el procedimiento del Ejemplo 3. MS (m/z) 372 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 5a y
5b
Intermedio
5.1
Una solución de DCM de cloruro de oxalilo (1,0
ml, 2,0 M, 2,0 mmol) se diluyó con DCM seco (15 ml) y se enfrió a
-70ºC y después se añadió gota a gota una solución de
DMSO (0,17 ml, 2,44 mmol) en DCM (7 ml). Después de 15 min, a esta
solución se añadió gota a gota una solución del intermedio 1.6 (0,5
g, 1,53 mmol) en DCM (7 ml). La solución resultante se agitó a
-70ºC durante 45 min, después se añadió gota a gota
Et_{3}N (1,06 ml, 7,6 mmol) y la solución se calentó a TA.
Después de 15 min, la solución se diluyó con DCM (50 ml) y se lavó
con una solución saturada de NH_{4}Cl (2 x 50 ml) y salmuera (50
ml), se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío para dar
el intermedio aldehído (0,49 g, al 98%) usado en la siguiente etapa
sin purificación adicional. R_{f} 0,75 (EtOAc/hexano 1/1);
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 1,48 (s, 9H),
1,50-1,75 (m, 4H), 2,00-2,15 (m,
2H), 2,28 (t, 2H), 2,35-2,70 (m, 4H),
3,45-3,55 (m, 1H), 3,65 (s, 3H),
3,90-4,05 (m, 2H), 5,25-5,55 (m,
2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
5.2
Una solución del intermedio 5.1 (200 mg, 0,62
mmol), ortoformiato de trimetilo (0,86 ml, 7,86 mmol) y
H_{2}SO_{4} (0,03 ml) en MeOH (3 ml) se agitó a TA durante 24
h. Después, la solución se concentró al vacío, se diluyó con EtOAc
(50 ml) y se lavó con una solución saturada de NaHCO_{3} (30 ml) y
salmuera (30 ml). La solución orgánica se secó y se concentró a
presión reducida para dar el intermedio deseado (160 mg, al 98%) en
forma de un aceite de color amarillo pálido usado en la siguiente
etapa sin purificación. ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta
1,60-1,74 (m, 2H), 1,80-2,20 (m,
6H), 2,22-2,38 (m, 3H), 2,85-2,95
(m, 1H), 2,96-3,07 (m, 1H), 3,20 (s, 3H), 3,26 (s,
3H), 3,67 (s, 3H), 5,35-5,55 (m, 2H); MS
(m/z) 272 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
5.3
A una solución del intermedio 5.2 (1,50 g, 5,5
mmol) en i-PrOH (13 ml) se añadió una solución de
ácido D-tartárico (0,83 g, 5,5 mmol) en
i-PrOH (12 ml). La mezcla se agitó a TA durante 2 h
y después a 0ºC durante 30 min. El precipitado de color blanco se
retiró por filtración y se lavó con una pequeña cantidad de
i-PrOH. El residuo se diluyó con EtOAc y se lavó
con una solución saturada de NaHCO_{3} y salmuera, se secó y se
concentró al vacío para dar la amina quiral deseada (0,38 g).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
5.4
A una solución del intermedio 5.3 (100 mg, 0,37
mmol) en MeOH (10 ml) se añadió
1-octen-3-ona (0,17
ml, 1,11 mmol). La solución resultante se agitó a reflujo durante 2
h y después se concentró al vacío. El residuo en crudo se sometió a
cromatografía ultrarrápida y se eluyó con EtOAc/hexano para dar el
intermedio deseado (130 mg, al 89%) en forma de un aceite incoloro.
R_{f} 0,75 (EtOAc/hexano 1/1); ^{1}H NMR (CDCl_{3})
\delta 0,87 (t, 3H), 1,20-1,35 (m, 4H), 1,63 1,75
(m, 2H), 1,80-2,00 (m, 2H),
2,00-2,15 (m, 4H), 2,20-2,60 (m,
10H), 2,95-3,10 (m, 2H), 3,13 (s, 3H), 3,20 (s, 3H),
3,65 (s, 3H), 5,31-5,58 (m, 2H); MS (m/z) 398
(M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 5.5 y
5.6
A una mezcla del intermedio 5.4 (0,12 g, 0,30
mmol) en MeOH (4 ml) y agua (5 ml) se añadieron CeCl_{3} (75 mg,
0,30 mmol) seguido de NaBH_{4} (23 mg, 0,60 mmol). Después de 1 h,
la reacción se diluyó con EtOAc (20 ml) y se lavó con una solución
saturada de NaHCO_{3} (20 ml) y salmuera (20 ml), se secó y se
concentró al vacío para dar una mezcla del intermedio de 2
diastereómeros que se separaron por cromatografía ultrarrápida en
columna de gel de sílice (EtOAc/hexano). Intermedio 5.5 (50 mg):
R_{f} 0,30 (EtOAc/hexano 1/1); ^{1}H NMR (CDCl_{3})
\delta 0,87 (t, 3H), 1,20-1,50 (m, 10H),
1,51-1,86 (m, 4H), 1,90-2,00 (dd,
1H), 2,05-2,20 (m, 4H), 2,30-2,45
(m, 4H), 2,50-2,60 (m, 1H),
2,90-3,02 (m, 1H), 3,11 (s, 3H), 3,20 (s, 3H), 3,25
(t, 1H), 3,64 (s, 3H), 3,66-3,80 (m, 1H),
5,33-5,57 (m, 2H); MS (m/z) 400 (M+1).
Intermedio 5.6 (50 mg): R_{f} 0,20 (EtOAc/hexano 1/1);
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 0,85 (t, 3H),
1,20-1,55 (m, 10H), 1,61-1,80 (m,
4H), 1,90-2,20 (m, 4H), 2,22-2,40
(m, 3H), 2,45-2,60 (m, 2H),
2,90-3,02 (m, 1H), 3,11 (s, 3H), 3,20 (s, 3H), 3,12
(t, 1H), 3,64 (s, 3H), 3,66-3,80 (m, 1H),
5,33-5,57 (m, 2H); MS (m/z) 400 (M+1).
Después, el compuesto del título,
(5Z)-7-[(2R)-1-(3-hidroxioctil)-3-oxopirrolidin-2-il]hept-5-enoato
de metilo, se preparó como se indica a continuación. A una solución
del intermedio 3.7 (50 mg, 0,13 mmol) en THF (2 ml) y H_{2}O (0,2
ml) se añadió una solución de HCl en dioxano (2 ml, solución 4 M).
La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2
horas y después se concentró al vacío para dar el compuesto deseado
(29 mg, al 66%). MS (m/z) 354 (M+1).
Después, el compuesto del título,
(5Z)-7-[(2R)-1-(3-hidroxioctil)-3-oxopirrolidin-2-il]hept-5-enoato
de metilo, se preparó como se indica a continuación. A una solución
del intermedio 3.8 (50 mg, 0,13 mmol) en THF (2 ml) y H_{2}O (0,2
ml) se añadió una solución de HCl en dioxano (2 ml, solución 4 M).
La solución resultante se agitó a TA durante 2 h y después se
concentró al vacío para dar el compuesto deseado (32 mg, al 70%). MS
(m/z) 354 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Intermedio
6.1
A una solución del
1-terc-butil-éster-2-etil-éster
del ácido
3-oxo-pirrolidin-1,2-dicarboxílico
(obtenido a partir de
3-azahexano-1,6-dicarboxilato
de dietilo de acuerdo con el procedimiento de Cooper, J. et
al, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1993,
1313-1317) (15,0 g, 0,058 mol) en THF (600 ml)
enfriado a -78ºC se añadió gota a gota una solución de
L-selectride (58 ml, 1 M, 0,058 mol) en THF. La
solución se agitó a -78ºC durante 1 h, después la
reacción se enfrió bruscamente con una solución de peróxido de
hidrógeno (35 ml, al 30%) y la mezcla de reacción se dejó calentar
a 0ºC. Después, la reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con HCl 1
M y salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío.
El residuo en crudo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida
en columna de gel de sílice usando EtOAc/hexano como eluyente para
dar el intermedio deseado (10 g, al 66%) en forma de un aceite
incoloro. R_{f} 0,50 (EtOAc/hexano 4/1); ^{1}H NMR
(CDCl_{3}) \delta 1,20-1,35 (t, 3H), 1,44 (s,
9H), 1,95-32 (m, 2H), 3,40-3,70 (m,
2H), 4,10-4,42 (m, 3H), 4,55-4,65
(m, 1H); MS (m/z) 260 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
6.2
A una solución del intermedio 6.1 (7,0 g, 0,028
mol) en piridina (50 ml) enfriada a 0ºC se añadió en porciones
cloruro de toluensulfonilo (10,4 g, 0,054 mol). La solución
resultante se agitó a TA durante 20 h y después se concentró al
vacío. El residuo en crudo se diluyó con EtOAc (200 ml) y se lavó
con HCl 1 M (200 ml), agua (100 ml), solución saturada de
NaHCO_{3} (200 ml) y salmuera (200 ml). La solución orgánica se
secó y se concentró a presión reducida. La mezcla en crudo se
purificó por cromatografía ultrarrápida en columna de gel de sílice
usando EtOAc/hexano como eluyente para dar el intermedio deseado
(7,2 g, al 63%) en forma de un aceite incoloro. R_{f} 0,50
(EtOAc/hexano 3/7; ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 1,25 (t, 3H),
1,38 (s, 9H), 2,00-2,30 (m, 2H), 2,44 (s, 3H),
3,40-3,70 (m, 2H), 4,05-4,25 (m,
2H), 4,41 (d, 1H), 5,10-5,20 (m, 1H), 7,34 (d, 2H),
7,76 (d, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
6.3
A una solución del intermedio 6.2 (7,2 g, 0,017
mol) en tolueno (500 ml) se añadió cloruro de tetrabutilamonio (48
g, 0,174 mol). La solución se agitó a 60ºC durante 24 h, después se
diluyó con EtOAc (1500 ml) y se lavó con agua (3 x), solución
saturada de NaHCO_{3} (2 x) y salmuera (1 x). La solución orgánica
se secó y se concentró al vacío para dar el intermedio deseado (5,8
g) en forma de un aceite de color amarillo pálido que se usa en la
siguiente etapa sin purificación adicional. R_{f} 0,70
(EtOAc/hexano 3/7); ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta
1,25-1,32 (m, 3H), 1,44 (s, 9H),
2,10-2,20 (m, 1H), 2,30-2,42 (m,
1H), 3,60-3,75 (m, 2H), 4,15-4,25
(m, 2H), 4,37-4,65 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
6.4
A una solución del intermedio 6.3 (5,8 g, 0,021
mol) en THF (36 ml) y MeOH (4 ml) se añadió en porciones NaBH_{4}
(0,95 g, 0,025 mol). La mezcla resultante se agitó a TA durante 1 h,
después se diluyó con EtOAc (150 ml) y se lavó con una solución
saturada de NaHCO_{3} y salmuera. La solución orgánica se secó
sobre sulfato sódico y se concentró al vacío. El residuo en crudo
se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna de gel de
sílice usando EtOAc/hexano como eluyente para dar el intermedio
deseado (3,0 g, al 75% del intermedio nº 2) en forma de un aceite
incoloro. R_{f} 0,30 (EtOAc/hexano 1/1; ^{1}H NMR
(CDCl_{3}) \delta 1,51 (s, 9H), 2,05-2,15 (m,
1H), 2,30-2,42 (m, 1H), 3,40-3,80
(m, 5H), 4,00-4,30 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
6.5
A una solución del intermedio 6.4 (250 mg, 1,06
mmol), 4-hidroxibenzoato (161 mg, 1,06 mmol) y
trifenilfosfina (307 mg, 1,17 mmol) en THF (10 ml) se añadió DEAD
(0,18 ml, 1,17 mmol). La solución resultante se agitó a Ta durante
18 h y después se concentró a presión reducida. El residuo en crudo
se sometió a cromatografía ultrarrápida y se eluyó con EtOAc/hexano
para dar el intermedio deseado (80 mg, al 20%) en forma de un aceite
incoloro. R_{f} 0,75 (EtOAc/hexano 3/7); ^{1}H NMR
(CDCl_{3}) \delta 1,51 (s, 9H), 2,10-2,20 (m,
1H), 2,40-2,55 (m, 1H), 3,45-3,80
(m, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,90-4,10 (m, 1H),
4,14-4,40 (m, 2H), 4,50-4,60 (m,
1H), 6,91 (d, 2H), 7,96 (d, 2H).
\newpage
Intermedio
6.6
El intermedio 6.5 (60 mg, 0,162 mmol) se
disolvió en una solución de HCl en dioxano (2 ml, solución de HCl 4
M). La mezcla resultante se agitó a TA durante 1 h y después se
concentró al vacío para dar el intermedio deseado (50 mg, al 98%)
usado en la siguiente etapa sin purificación. MS (m/z) 270
(M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
6.7
A una solución del intermedio 6.6 (50 mg, 0,162
mmol) en EtOH (5 ml) se añadieron
1-octen-3-ona (0,072
ml, 0,49 mmol) y Et_{3}N (0,090 ml, 0,65 mmol). La solución
resultante se agitó a reflujo durante 2 h y después se concentró al
vacío. El residuo en crudo se sometió a cromatografía ultrarrápida y
se eluyó con EtOAc/hexano para dar el intermedio deseado (60 mg, al
90%) en forma de un aceite incoloro. R_{f} 0,70
(EtOAc/hexano 3/7); ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 0,85 (t, 3H),
1,15-1,35 (m, 4H), 1,50-1,60 (m,
2H), 2,00-2,10 (m, 1H), 2,25-2,40
(m, 1H), 2,40 (t, 2H), 2,50-2,70 (m, 2H),
2,70-2,87 (m, 2H), 3,10-3,30 (m,
3H), 3,82 (dd, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,97 (dd, 1H),
4,28-4,35 (m, 1H), 6,90 (d, 2H), 7,97 (d, 2H); MS
(m/z) 396 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
6.8
A una mezcla del intermedio 6.7 (0,1 g, 0,25
mmol) en EtOH (3 ml) y agua (3 ml) se añadió CeCl_{3} (62 mg,
0,25 mmol) seguido por NaBH_{4} (15 mg, 0,38 mmol). Después de 1
h, la reacción se diluyó con EtOAc (20 ml) y se lavó con una
solución saturada de NaHCO3 (20 ml) y salmuera (20 ml), se secó y se
concentró al vacío para dar una mezcla del intermedio de 2
diastereómeros (80 mg, al 80%) usado en la siguiente etapa sin
purificación adicional. R_{f} 0,50 y 0,45 (EtOAc/hexano
1/1); MS (m/z)-398 (M+1).
Después, el compuesto del título, ácido
4-{[3-cloro-1-(3-hidroxioctil)pirrolidin-2-il]metoxi}
benzoico, se preparó como se indica a continuación. A una solución
del intermedio 6.8 (80 mg, 0,20 mmol) en agua (0,4 ml), MeOH (1,2
ml) y THF (1,2 ml) se añadió NaOH (32 mg, 0,8 mmol). La solución
resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 h y después se
concentró a presión reducida. La mezcla en crudo se purificó por
RP-HPLC usando ACN/H_{2}O/TFA al 0,1% para dar el
compuesto deseado (150 mg, al 60%) en forma de un aceite incoloro.
^{1}H NMR (D_{2}O) \delta 0,75-0,85 (m, 3H),
1,15-1,50 (m, 4H), 1,75-2,05 (m,
2H), 2,40-2,50 (m, 1H), 2,64-2,75
(m, 1H), 3,40-3,75 (m, 5H),
3,90-4,00 (m, 1H), 4,25-4,35 (m,
1H), 4,40-4,50 (m,
1H),.4,55-4-65 (m, 1H), 7,09 (d,
2H), 8,01 (d, 2H); MS (m/z) 384 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 7a y
7b
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Intermedio
7.1
Se añadió NaH (36 mg, 0,89 mmol) en porciones y
a 0ºC a una solución del intermedio 4.4 (200 mg, 0,85 mmol) en DMF
(5,0 ml). Después de 10 min, se añadió
5-bromometilfuran-2-carboxilato
de metilo (300 mg, 1,27 mmol). La solución resultante se agitó a TA
durante 20 h, después se diluyó con éter (50 ml) y se lavó con HCl 1
N (30 ml), agua (30 ml) y salmuera (30 ml). La solución orgánica se
secó y se concentró al vacío. El residuo en crudo se sometió a
cromatografía ultrarrápida y se eluyó con EtOAc/hexano para dar el
intermedio deseado (200 mg, al 63%) en forma de un aceite incoloro.
R_{f} 0,50 (EtOAc/hexano 3/7); ^{1}H NMR (CDCl_{3})
\delta 1,45 (s, 9H), 2,00-2,12, (m, 1H),
2,30-2,45 (m, 1H), 3,30-3,70 (m,
4H), 3,88 (s, 3H), 3,95-4,15 (m, 1H),
4,42-4,51 (m, 1H), 4,51 (s, 2H), 6,41 (s, 1H), 7,13
(s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
7.2
El intermedio 7,1 (200 mg, 0,54 mmol) se
disolvió en una solución de HCl en dioxano (3 ml, solución de HCl 4
M). La solución resultante se agitó a TA durante 1 h y después se
concentró al vacío para dar el intermedio deseado (160 mg, al 9,8%)
usado en la siguiente etapa sin purificación. MS (m/z) 274
(M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
7.3
A una solución del intermedio 7.2 (160 mg, 0,54
mmol) en EtOH (10 ml) se añadieron
1-octen-3-ona (0,24
ml, 1,61 mmol) y Et_{3}N (0,30 ml, 2,14 mmol). La solución
resultante se agitó a reflujo durante 2 h y después se concentró al
vacío. El residuo en crudo se sometió a cromatografía ultrarrápida y
se eluyó con EtOAc/hexano para dar el intermedio deseado (200 mg,
al 97%) en forma de un aceite incoloro. R_{f} 0,75
(EtOAc/hexano 1/1); ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 0,87 (t, 3H),
1,18-1,35 (m, 4H), 1,50-1,62 (m,
2H), 1,94-2,00 (m, 1H), 2,18-2,30
(m, 1H), 2,39 (t, 2H), 2,54-2,76 (m, 4H),
2,82-2,92 (m, 1H), 3,04-3,18 (m,
2H), 3,34-3,40 (dd, 1H), 3,45-3,52
(dd, 1H), 3,88 (s, 3H), 4,18-4,26 (m, 1H), 4,52 (s,
2H), 6,42 (s, 1H), 7,12 (s, 1H); MS (m/z) 400 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 7.4 y
7.5
A una mezcla del intermedio 7.3 (0,19 g, 0,48
mmol) en EtOH (6 ml) y agua (6 ml) se añadió CeCl_{3} (117 mg,
0,48 mmol) seguido de NaBH_{4} (27 mg, 0,71 mmol). Después de 1 h,
la reacción se diluyó con EtOAc (20 ml) y se lavó con una solución
saturada de NaHCO_{3} (20 ml) y salmuera (20 ml), se secó y se
concentró al vacío para dar una mezcla del intermedio de 2
diastereómeros que se separaron por cromatografía ultrarrápida en
columna de gel de sílice (EtOAc/hexano). Intermedio 7,4 (70 mg):
R_{f} 0,30 (EtOAc/hexano 1/1); MS (m/z) 402 (M+1).
Intermedio 7.5 (80 mg): R_{f} 0,25 (EtOAc/hexano 1/1); MS
(m/z) 402 (M+1).
Después, el compuesto del título, ácido
5-({[3-cloro-1-(3-hidroxioctil)pirrolidin-2-il]metoxi}metil)-2-furoico,
se preparó como se indica a continuación. A una solución del
intermedio 7.4 (70 mg, 0,17 mmol) en agua (0,4 ml), MeOH (1,2 ml) y
THF (1,2 ml) se añadió NaOH (27 mg, 0,70 mmol). La solución
resultante se agitó a TA durante 4 h, después se acidificó con HCl
1 N y se concentró a presión reducida. La mezcla en crudo se
purificó por RP-HPLC usando ACN/H_{2}O/TFA al
0,1% para dar el compuesto deseado (54 mg) en forma de un aceite
incoloro. ^{1}H NMR (CD_{3}OD) \delta
0,85-0,95 (t, 3H), 1,2-1,55 (m, 8H),
1,70-1,95 (m, 2H), 2,30-2,42 (m,
TH), 2,50-2,65 (m, 1H), 3,35-4,00
(m, 8H), 4,50-4,60 (m, 1H), 4,67 (s, 2H), 6,62 (s,
1H), 7,18 (s, 1H); MS (m/z) 388 (M+1).
Después, el compuesto del título, ácido
5-({[3-cloro-1-(3-hidroxioctil)pirrolidin-2-il]metoxi}metil)-2-furoico,
se preparó como se indica a continuación. A una solución del
intermedio 7.5 (80 mg, 0,20 mmol) en agua (0,4 ml), MeOH (1,2 ml) y
THF (1,2 ml) se añadió NaOH (32 mg, 0,80 mmol). Después, la solución
resultante se agitó a TA durante 4 h y se acidificó con HCl 1 N y
se concentró a presión reducida. La mezcla en crudo se purificó por
RP-HPLC usando ACN/H2O/TFA al 0,1% para dar el
compuesto deseado (74 mg) en forma de un aceite incoloro.
^{1}H.NMR (CD_{3}OD) \delta 0,85-0,95 (t, 3H),
1,20-1,55 (m, 8H), 1,70-1,95 (m,
2H), 2,30-2,42 (m, 1H), 2,50-2,65
(m, 1H), 3,35-4,00 (m, 8H),
4,50-4,60 (m, 1H), 4,60 (s, 2H), 6,62 (s, 1H), 7,18
(s, 1H); MS (m/z) 388 (M+1).
\newpage
Ejemplo 8a y
8b
Intermedio
8.1
Etapa A (Oxidación
Swern):
Una solución en DCM de cloruro de oxalilo (1,4
ml, 2,0 M, 2,77 mmol) se diluyó con DCM anhidro (15 ml) y se enfrió
a -70ºC y después se añadió gota a gota una solución de
DMSO (0,24 ml, 3,40 mmol) en DCM (7 ml). Después de 15 min, a esta
solución se añadió gota a gota una solución del intermedio 6.4 (0,50
g, 2,13 mmol) en DCM (7 ml). La solución resultante se agitó a
-70ºC durante 45 min, después se añadió gota a gota
Et_{3}N (1,50 ml, 10,6 mmol) y la solución se calentó a TA.
Después de 15 min, la solución se diluyó con diclorometano (50 ml)
y se lavó con una solución saturada de NH_{4}Cl (2 x 50 ml) y
salmuera (50 ml), se secó sobre sulfato sódico y se concentró al
vacío para dar el intermedio aldehído (0,49 g, al 98%) usado en la
siguiente etapa sin purificación adicional. R_{f} 0,37
(EtOAc/hexano 3/7).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa B (Reacción de
Wittig):
Bromuro de
(4-metoxicarbonilbencil)trifenilfosfonio
(1,36 g, 2,77 mmol) se añadió en porciones y a 0ºC a una solución
de NaHMDS (3,0 ml, 1,0 M en THF, 3,0 mmol) en THF (10 ml). Después
de 15 min, se añadió una solución del intermedio aldehído (0,49 g,
2,12 mmol) en THF (10 ml). La mezcla resultante se agitó a TA
durante 18 h, después se diluyó con EtOAc (600 ml) y se lavó con
una solución de HCl 1 M (60 ml) y salmuera (60 ml). La fase
orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío. El
residuo en crudo se sometió a cromatografía ultrarrápida y se eluyó
con EtOAc/hexano para dar el intermedio olefina deseado (600 mg, al
77%) en forma de un aceite incoloro. R_{f} 0,45
(EtOAc/hexano 3/7); MS (m/z) 366 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
8.2
Una mezcla del intermedio 8.1 (500 mg, 1,36
mmol) y Pd/C (cantidad catalítica) en MeOH (15 ml) se agitó
vigorosamente en atmósfera de H_{2} (1 atm) durante 25 min. La
filtración a través de lecho de celite y la concentración a presión
reducida dieron el intermedio deseado (500 mg, al 98%) en forma de
un aceite incoloro usado en la siguiente etapa sin purificación
adicional. R_{f} 0,50 (EtOAc/hexano 3/7); ^{1}H NMR
(CDCl_{3}) \delta 1,44 (s, 9H), 1,90-2,40 (m,
2H), 2,65-2,82 (m, 2H), 3,40-3,80
(m, 2H), 3,90 (s, 3H), 4,05-4,30 (m, 1H), 7,23 (d,
2H), 7,95 (d, 2H); MS (m/z) 368 (M+1).
\newpage
Intermedio
8.3
El intermedio 8.2 (0,5 g, 1,36 mmol) se disolvió
en una solución de HCl en dioxano (5 ml, solución de HCl 4 M). La
solución resultante se agitó a TA durante 1 h y después se concentró
al vacío para dar el intermedio deseado (410 mg, al 95%) que se usó
en la siguiente etapa sin purificación. MS (m/z) 268
(M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
8.4
A una solución del intermedio 8.3 (206 mg, 0,68
mmol) en EtOH (10 ml) se añadieron
1-octen-3-ona (0,30
ml, 2,04 mmol) y Et_{3}N (0,47 ml, 3,40 mmol). La solución
resultante se agitó a reflujo durante 2 h y después se concentró al
vacío. El residuo en crudo se purificó por cromatografía
ultrarrápida en columna de gel de sílice usando EtOAc/hexano como
eluyente para dar el intermedio deseado (200 mg, al 75%) en forma de
un aceite incoloro. R_{f} 0,40 (EtOAc/hexano 3/7); MS
(m/z) 394 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedios 8.5 y
8.6
A una mezcla del intermedio 8.4 (200 mg, 0,51
mmol) en EtOH (6 ml) y agua (6 ml) se añadieron CeCl_{3} (125 mg,
0,51 mmol) seguido de NaBH_{4} (39 mg, 1,02 mmol). Después de 1 h,
la reacción se diluyó con EtAOc (20 ml) y se lavó con una solución
saturada de NaHCO_{3} (20 ml) y salmuera (20 ml), se secó y se
concentró al vacío para dar una mezcla del intermedio de 2
diastereómeros que se separaron por cromatografía ultrarrápida en
columna (EtOAc/hexano). Intermedio 8.5 (40 mg): R_{f} 0,50
(EtOAc/hexano 1/1); MS (m/z) 396 (M+1). Intermedio 8,6 (45
mg): R_{f} 0,45 (EtOAc/hexano 1/1); MS (m/z) 396
(M+1).
Después, el compuesto del título, ácido
4-{2-[3-cloro-1-(3-hidroxioctil)pirrolidin-2-il]etil}benzoico,
se preparó como se indica a continuación. A una solución del
intermedio 8.5 (45 mg, 0,11 mmol) en agua (0,67 ml), MeOH (2 ml) y
THF (2 ml) se añadió NaOH (50 mg, 1,25 mmol). La solución resultante
se agitó a TA durante 6 h y después se concentró a presión
reducida. La mezcla en crudo se purificó por RP-HPLC
usando ACN/H_{2}O/TFA al 0,1% para dar el compuesto deseado (40
mg, al 60%) en forma de un aceite incoloro. ^{1}H NMR (CD_{3}OD)
\delta 0,85-0,95 (m, 3H),
1,20-1,45 (m, 8H), 1,61-1,72 (m,
1H), 1,80-1,95 (m, 1H), 2,03-2,25
(m, 2H), 2,35-2,45 (m, 1H),
2,55-2,70 (m, 1H), 2,80-3,00 (m,
2H), 3,25-3,40 (m, 1H), 3,45-3,95
(m, 5H), 4,67 (s ancho, 1H), 7,40 (d, 2H), 7,97 (d, 2H); MS
(m/z) 382 (M+1).
Después, el compuesto del título, ácido
4-{2-[3-cloro-1-(3-hidroxioctil)pirrolidin-2-il]etil}benzoico,
se preparó después a partir del intermedio 8.6 usando el
procedimiento del Ejemplo 8.a. ^{1}H NMR (CD_{3}OD) \delta
0,85-0,95 (m, 3H), 1,20-1,55 (m,
8H), 1,61-1,85 (m, 2H), 2,02-2,12
(m, 1H), 2,15-2,28 (m, 1H),
2,35-2,45 (m, 1H), 2,55-2,70 (m,
1H), 2,80-3,05 (m, 2H), 3,45-3,95
(m, 6H), 4,71 (s ancho, 1H), 7,40 (d, 2H), 7,97 (d, 2H); MS
(m/z) 382 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 9a y
9b
Los compuestos del título se prepararon a partir
de ácido ciclobutan-carboxílico, yoduro de propilo y
del intermedio 1.9 usando el procedimiento del Ejemplo 2.
Ejemplo 9a: MS (m/z) 400,2 (M+1)
Ejemplo 9b: MS (m/z) 400,2 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó como la sal
de TFA a partir del intermedio 8.3 y del intermedio 1.13 usando el
procedimiento del Ejemplo 1. ^{1}H NMR (CD_{3}OD) \delta
0,85-0,97 (t, 3H), 1,20-1,65 (m,
10H), 1,68-1,95 (m, 2H), 2,02-2,13
(m, 1H), 2,13-2,26 (m, IH),
2,35-2,45 (m, 1H); 2,55-2,70 (m,
1H), 2,82-3,04 (m, 2H), 3,20-3,62
(m, 4H), 3,70-3,92 (m, 2H),
4,65-4,75 (m, 1H), 7,40 (d, 2H), 7,97 (d, 2H); MS
(m/z) 396 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó como la sal
de TFA a partir del intermedio 8.3 y del ácido
4-(1-butilciclobutil)-4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi)butanal
(obtenido a partir del ácido
ciclobutano-carboxílico y
1-bromobutano como se ha descrito para el intermedio
2.6) usando el procedimiento del Ejemplo 1. ^{1}H NMR
(CD_{3}OD) \delta 0,85-0,97 (t, 3H),
1,20-1,45 (m, 6H), 1,45-2,25 (m,
12H), 2,35-2,45 (m, 1H), 2,55-2,65
(m, 1H), 2,82-3,04 (m, 2H),
3,20-3,62, (m, 4H), 3,70-3,88 (m,
2H), 4,65-4,75 (m, 1H), 7,40 (d, 2H), 7,97 (d, 2H);
MS (m/z) 436 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
12.1
A una solución de éster bencílico del ácido
3-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-2-metoxicarbonilmetil-pirrolidin-1-carboxílico
(obtenido a partir de 3-aminopropanal de acuerdo
con el procedimiento de Macdonald et al: J. Med. Chem. 1998,
41(21), 3919-3922)) (10,0 g. 0,025 mol) en
MeOH (50 ml) se añadió Pd/C (1,0 g). La mezcla se agitó en
atmósfera de hidrógeno (1 atm) durante 4 h, después se filtró a
través de celite y se concentró a presión reducida para dar el
intermedio deseado (6,0 g, al 90%) en forma de un aceite incoloro
que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta (mezcla de diastereómeros) 0,05
(s, 6H), 0,87 (s, 9H), 1,65-1,82 (m, 1H),
1,95-2,05 (m, 1H), 2,3-2,7 (m, 2H),
2,95-3,4 (m, 2H), 3,67-3,68 (2s,
3H), 3,90-4,31 (m, 1H); MS (m/z)
274,2 (M+1).
274,2 (M+1).
A una solución de las tres aminas obtenidas
anteriormente (6,0 g, 0,022 mol) en DCM (100 ml) se añadieron
dicarbonato de di-terc-butilo (3,7
ml, 0,026 mol), Et_{3}N (3,7 ml, 0,026 mol) y DMAP (0,6 g). La
solución resultante se agitó a TA durante 18 h, después se lavó con
HCl 1,0 M (2 x 100 ml) y salmuera (100 ml), se secó sobre sulfato
sódico y se concentró al vacío para dar el intermedio deseado (8,0
g, al 97%) en forma de un aceite de color amarillo pálido que se
usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. R_{f}
0,6 (EtOAc/hexano 1/4); ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta (mezcla
de diastereómeros) 0,04-0,06 (2s, 6H),
0,88-0,90 (2s, 9H), 1,42-1,45 (2s,
9H), 1,70-2,20 (m, 2H), 2,55-2,90
(m, 2H), 3,30-3,55 (m, 2H),
3,60-3,70 (2s, 3H), 3,8-4,0 (m,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
12.2
A una solución del intermedio 12.1 (7,5 g, 0,02
mol) en benceno seco (150 ml) se añadió gota a gota una solución de
Red-Al (6,3 ml, 65+ % en peso de solución en
tolueno, 0,022 mol). Esta solución se agitó a reflujo durante 1 h,
después se enfrió a TA y se enfrió bruscamente con una solución
saturada de sal de Rochelle. La mezcla se extrajo con EtOAc (2 x
150 ml) y la fase orgánica recogida se lavó con salmuera (200 ml),
se secó y se concentró al
vacío.
vacío.
La mezcla en crudo de diastereómeros se purificó
por cromatografía ultrarrápida en columna de gel de sílice usando
EtOAc/hexano como eluyente para dar los intermedios deseados
Intermedio 1.2a (isómero cis): R_{f}
0,30 (EtOAc/hexano 1/4); ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 0,06 (s,
6H), 0,88 (s, 9H), 1,2-1,4 (m, 2H), 1,45 (s, 9H),
1,90-2,10 (m, 2H), 3,20-3,40 (m,
2H), 3,50-3,72 (m, 2H), 4,00-4,10
(m, 1H), 4,25-4,40 (m, 2H); MS (m/z): 346
(M+1).
Intermedio 1.2b (isómero trans): R_{f}
0,25 (EtOAc/hexano 1/4); ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 0,05 (s,
6H), 0,85 (s, 9H), 1,1-1,2 (m, 1H), 1,45 (s, 9H),
1,70-2,00 (m, 2H), 3,30-3,70 (m,
5H), 3,85-4,02 (m, 2H), 4,53 (dd, J = 5,5 y
9,5 Hz, 1H); MS (m/z): 346 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
12.3
Etapa A (Oxidación
Swern):
Una solución de DCM de cloruro de oxalilo (21,0
ml, 2,0 M, 0,043 mol) se diluyó con DCM seco (200 ml) y se enfrió a
-70ºC y después se añadió gota a gota una solución de
DMSO (3,75 ml, 0,053 mol) en DCM (40 ml). Después de 15 min, a esta
solución se añadió gota a gota una solución del intermedio 1.2 (11,4
g, 0,033 mol) en DCM (40 ml). La solución resultante se agitó a
-70ºC durante 45 min, después se añadió gota a gota
Et_{3}N (23,0 ml, 0,165 mol) y la solución se calentó a TA.
Después de 15 min, la solución se diluyó con DCM (200 ml) y se lavó
con una solución saturada de NH_{4}Cl (2 x 300 ml) y salmuera (300
ml), se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío para dar
el intermedio aldehído (11,2 g, al 98%) que se usó en la siguiente
etapa sin purificación adicional. R_{f} 0,37 (EtOAc/hexano
1/4); ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 0,06-0,08
(2s, 6H), 0,86 (s, 9H), 1,44 (s, 9H), 1,70-1,95 (m,
2H), 2,35-2,45 (m, 1H), 2,58-2,81
(m, 1H), 3,35-3,60 (m, 3H),
3,95-4,10 (m, 2H), 9,76 (s, 1H); MS (m/z):
344 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa B (Reacción
Wittig):
Una suspensión de bromuro de
(4-carboxibutil)trifenilfosfonio (20,0 g,
0,044 mol) en THF (250 ml) se enfrió a 0ºC y después se añadió gota
a gota una solución en THF de KOtBu (90 ml, 1,0 M, 0,09 mol).
Después de 15 min, se añadió una solución del intermedio aldehído
(10 g, 0,03 mol) en THF (100 ml). La mezcla resultante se agitó a
TA durante 18 h, después se diluyó en EtOAc (300 ml) y se lavó con
una solución de HCl 1 M (200 ml) y salmuera (200 ml). La fase
orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío para
dar el intermedio ácido en crudo que se usó directamente en la
siguiente etapa sin purificación adicional.
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
Etapa C (Reacción de
esterificación):
A una solución de ácido en crudo en DCM (180 ml)
y MeOH (42 ml) se añadió gota a gota una solución de
trimetilsilildiazometano (50 ml, solución 2 M en hexano, 12 mmol).
La solución resultante se agitó a TA durante 5 h y después se
concentró a presión reducida. El residuo en crudo se purificó por
cromatografía ultrarrápida en columna de gel de sílice usando
EtOAc/hexano como eluyente para dar el intermedio éster deseado 1.5
(8,6 g, al 66%) en forma de un aceite incoloro. R_{f} 0,50
(EtOAc/hexano 1/4); ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 0,03 (s, 6H),
0,88 (s, 9H), 1,44 (s, 9H), 1,60-1,80 (m, 3H),
1,90-2,10 (m, 4H), 2,30 (t, J = 7,72 Hz, 2H),
2,30-2,45 (m, 1H), 3,30-3,55 (m,
3H), 3,65 (s, 3H), 4,01-4,10 (m, 1H),
5,35-5,50 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
12.4
A una solución del intermedio 12.3 (8,0 g, 0,018
mol) en THF (50 ml) se añadió gota a gota una solución de TBAF
(20,0 ml, 1,0 M, 0,02 mol) en THF. La solución transparente se agitó
a TA durante 2 h y después se concentró a presión reducida. El
residuo se diluyó con EtOAc (200 ml), se lavó con agua (2 x 100 ml)
y salmuera (100 ml), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró
al vacío. El residuo en crudo se purificó por cromatografía
ultrarrápida en columna de gel de sílice usando EtOAc/hexano como
eluyente para dar el intermedio alcohol (5,8 g, al 95%) en forma de
un aceite incoloro. R_{f} 0:30 (EtOAc/hexano 1/1); ^{1}H
NMR (CDCl_{3}) \delta 1,46 (s, 9H), 1,65-1,90
(m, 3H), 2,00-2,18 (m, 3H), 2,31 (t, J = 7,3
Hz, 2H), 2,30-2,50 (m, 1H),
3,35-3,75 (m, 3H), 3,66 (s, 3H),
4,05-4,15 (m, 1H), 5,35-5,52 (m,
2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
12.5
Una solución en DCM de cloruro de oxalilo (1,0
ml, 2,0 M, 2,0 mmol) se diluyó con DCM seco (15 ml) y se enfrió a
-70ºC y después se añadió gota a gota una solución de
DMSO (0,17 ml, 2,44 mmol) en DCM (7 ml). Después de 15 min, a esta
solución se añadió gota a gota una solución de intermedio 12.4 (0,5
g, 1,53 mmol) en DCM (7 ml). La solución resultante se agitó a
-70ºC durante 45 min, después se añadió gota a gota
Et_{3}N (1,06 ml, 7,6 mmol) y la solución se calentó a TA.
Después de 15 min, la solución se diluyó con DCM (50 ml) y se lavó
con una solución saturada de NH_{4}Cl (2 x 50 ml) y salmuera (50
ml), se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío para dar
el intermedio aldehído (0,49 g, al 98%) que se usó en la siguiente
etapa sin purificación adicional. R_{f} 0,75 (EtOAc/hexano
1/1); ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 1,48 (s, 9H),
1,50-1,75 (m, 4H), 2,00-2,15 (m,
2H), 2,28 (t, 2H), 2,35-2,70 (m, 4H),
3,45-3,55 (m, 1H), 3,65 (s, 3H),
3,90-4,05 (m, 2,H), 5,25-5,55 (m,
2H).
Una solución del intermedio cetona (200 mg, 0,62
mmol), ortoformiato de trimetilo (0,86 ml, 7,86 mmol) y
H_{2}SO_{4} (0,03 ml) en MeOH (3 ml) se agitó a TA durante 24
h. Después, la solución se concentró al vacío, se diluyó con EtOAc
(50 ml) y se lavó con una solución saturada de NaHCO_{3} (30 ml) y
salmuera (30 ml). La solución orgánica se secó y se concentró a
presión reducida para dar el intermedio deseado (160 mg, al 98%) en
forma de un aceite de color amarillo pálido que se usó en la
siguiente etapa sin purificación. ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta
1,60-1,74 (m, 2H), 1,80-2,20 (m,
6H), 2,22-2,38 (m, 3H), 2,85-2,95
(m, 1H), 2,96-3,07 (m, 1H), 3,20 (s, 3H), 3,26 (s,
3H), 3,67 (s, 3H), 5,35-5,55 (m, 2H); MS
(m/z) 272 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
12.6
A una solución del intermedio 12.5 (1,50 g, 5,5
mmol) en i-PrOH (13 ml) se añadió una solución de
ácido D-tartárico (0,83 g, 5,5 mmol) en
i-PrOH (12 ml). La mezcla se agitó a Ta durante 2 h
y después a 0ºC durante 30 min. El precipitado de color blanco se
retiró por filtración y se lavó con una pequeña cantidad de
i-PrOH. El residuo se diluyó con EtOAc, se
lavó con una solución saturada de NaHCO_{3} y salmuera, se secó y
se concentró al vacío para dar la amina quiral deseada (0,38 g).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
12.7
A una solución del intermedio 12.6 (50 mg, 0,18
mmol) en EtOH (10 ml) se añadió
1-fenil-propenona (79 mg, 0,54
mmol). La solución resultante se agitó a reflujo durante 2 h y
después se concentró al vacío. El residuo en crudo se sometió a
cromatografía ultrarrápida y se eluyó con EtOAc/hexano para dar el
intermedio deseado (70 mg, al 93%) en forma de un aceite incoloro.
R_{f} 0,35 (EtOAc/hexano 1/1); ^{1}H NMR (CDCl_{3})
\delta 1,60-1,73 (m, 2H),
1,80-2,70 (m, 16H), 3,10 (s, 3H), 3,19 (s, 3H), 3,65
(s, 3H), 3,60-3,80 (m, 1H),
5,30-5,50 (m, 2H), 7,10-7,40 (m,
5H); MS (m/z) 418 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
12.8
A una mezcla del intermedio 12.7 (70 mg, 0,17
mmol) en MeOH (4 ml) y agua (5 ml) se añadió CeCl_{3} (42 mg,
0,17 mmol) seguido de NaBH_{4} (13 mg, 0,34 mmol). Después de 1 h,
la reacción se diluyó con EtAOc (20 ml), se lavó con una solución
saturada de NaHCO_{3} (20 ml) y salmuera (20 ml), se secó y se
concentró al vacío para dar una mezcla del intermedio de 2
diastereómeros (60 mg, al 85%) que se usa en la siguiente etapa sin
purificación adicional. R_{f} 0,20 y 0,15 (EtOAc/hexano
1/1); MS (m/z) 420 (M+1).
\global\parskip1.000000\baselineskip
Después, el compuesto del título, ácido
7-(1-(3-hidroxi-4-fenil-butil)-3-oxo-pirrolidin-2-il]-hept-5-enoico,
se preparó como se indica a continuación. Una solución del
intermedio 12.11 (50 mg) en ACN (3 ml) y HCl 6 M (3 ml) se agitó a
TA durante 4 h. Después, la solución se concentró a presión reducida
y se purificó por RP-HPLC (ACN/H_{2}O/TFA al
0,1%) para dar el compuesto deseado (30 mg) en forma de un aceite
incoloro ^{1}H NMR (CD_{3}OD) \delta
1,55-1,75 (m, 2H), 1,80-2,00 (m,
2H), 2,02-2,20 (m, 2H), 2,25-2,40
(m, 2H), 2,60-2,95 (m, 6H),
3,30-3,50 (m, 2H), 3,60-3,85 (m,
2H), 3,90-4,15 (m, 2H), 5,35-5,45
(m, 1H), 5,60-5,70 (m, 1H),
7,15-7,40 (m, 5H); MS (m/z) 360 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
13.1
A una solución del intermedio 12.6 (100 mg, 0,37
mmol) en EtOH (10 ml) se añadió
1-(3-metilfenil)prop-2-en-1-ona
(300 mg, 2,05 mmol). La solución resultante se agitó a reflujo
durante 2 h y después se concentró al vacío. El residuo en crudo se
sometió a cromatografía ultrarrápida y se eluyó con EtOAc/hexano
para dar el intermedio deseado (100 mg, al 63%) en forma de un
aceite incoloro. R_{f} 0,20 (EtOAc/hexano 1/1); MS
(m/z) 432 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
13.2
A una mezcla del intermedio 13.1 (100 mg, 0,23
mmol) en MeOH (5 ml) y agua (5 ml) se añadió CeCl_{3} (90 mg,
0,37 mmol) seguido de NaBH_{4} (50 mg, 1,34 mmol). Después de 1 h,
la reacción se diluyó con EtAOc (20 ml), se lavó con una solución
saturada de NaHCO_{3} (20 ml) y salmuera (20 ml), se secó y se
concentró al vacío para dar una mezcla del intermedio de 2
diastereómeros que se separaron por cromatografía ultrarrápida en
columna (EtOAc/hexano). Primer isómero (50 mg, al 50%)
R_{f} 0,40 (EtOAc/hexano 4/1); MS (m/z) 434 (M+1).
Segundo isómero (45 mg, al 45%), R_{f} 0,35 (EtOAc/hexano
4/1); MS (m/z) 434 (M+1).
Después, el compuesto del título, ácido
(5Z)-7-{(2S)-1-[3-hidroxi-4-(3-metilfenil)butil]-3-oxopirrolidin-2-il}hept-5-enoico,
se preparó como se indica a continuación. Una solución del
intermedio 13.2, segundo isómero (45 mg, 0,10 mmol) en ACN (2 ml) y
HCl 6 M (3 ml) se agitó a TA durante 14 h. Después, la solución se
concentró a presión reducida y se purificó por
RP-HPLC (ACN/H_{2}O/TFA al 0,1%) para dar el
compuesto deseado (38 mg) en forma de un aceite incoloro. ^{1}H
NMR (CD_{3}OD) \delta 1,50-1,73 (m, 2H),
1,75-1,97 (m, 2H), 2,03-2,18 (m,
2H), 2,3 (s, 3H), 2,55-2,90 (m, 6H),
3,20-3,55 (m, 2H), 3,60-3,82 (m,
2H), 3,87-4,15 (m, 2H), 5,35-5,48
(m, 1H), 5,58-5,72 (m, 1H),
6,95-7,20 (m, 4H); MS (m/z) 374 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
14.1
A una solución del intermedio 12.4 (0,5 g,
1,53- mmol) en piridina (5 ml) se añadió cloruro de
tosilo. La solución se agitó a TA durante 10 h y después a 50ºC
durante 4 h más. La mezcla de reacción se concentró al vacío, se
diluyó con EtOAc (100 ml) y se lavó con HCl 1,0 M (100 ml) y
salmuera (100 ml), se secó sobre sulfato sódico y se concentró al
vacío. El residuo en crudo se purificó por cromatografía
ultrarrápida en columna de gel de sílice usando EtOAc/hexano como
eluyente para dar el intermedio deseado (0,51 g, al 70%) en forma
de un aceite incoloro. R_{f} 0,3 (EtOAc/hexano 1/4);
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 1,20-1,30 (m,
1H), 1,41 (s, 9H), 1,60-1,75 (m, 2H),
1,90-2,15 (m, 4H), 2,20-2,50 (m,
3H), 2,45 (s, 3H), 3,20-3,45 (m, 2H), 3,64 (s, 3H),
3,85-3,95 (m, 1H), 4,91 (q, J = 6,6 Hz, 1H),
5,30-5,45 (m, 2H), 7,32 (d, J = 8,1 Hz, 2H),
7,78 (d, J = 8,1 Hz, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
14.2
A una solución of intermedio 14.1 (0,9 g, 1,80
mmol) en tolueno seco (60 ml) se añadió cloruro de tetrabutilamonio
(5,0 g, 18,0 mmol), La mezcla de reacción se agitó a 55ºC durante 48
h, después se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml).
La fase orgánica recogida se lavó con agua (2 x 100 ml), solución
saturada de NaHCO_{3} (100 ml) y salmuera (100 ml). La solución
orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío para
dar el intermedio cloruro (0,6 g, al 96%) en forma de un aceite
incoloro. R_{f} 0,50 (EtOAc/hexano 1/4); ^{1}H NMR
(CDCl_{3}) \delta 1,46 (s, 9H), 1,60-1,75 (m,
2H), 2,02-2,16 (m, 4H), 2,25-2,55
(m, 4H), 3,38-3,70 (m, 2H), 3,66 (s, 3H),
3,87-4,08 (m, 1H), 4,15-4,25 (m,
1H), 5,30-5,55 (m, 2H).
El intermedio anterior (0,30 g, 0,87 mmol) se
trató con una solución 4 M de HCl en dioxano (6 ml). La solución
resultante se agitó a 0ºC durante 2 h y después se concentró a
presión reducida. El residuo en crudo se diluyó con una solución
saturada de NaHCO_{3} (50 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 40 ml).
La fase orgánica recogida se lavó con salmuera (100 ml), se secó
sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida para dar el
intermedio amina (0,24 g, al 95%) que se usó en la siguiente etapa
sin purificación adicional. MS (m/z): 246 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
14.3
A una solución del intermedio 14.2 (100 mg, 0,41
mmol) en EtOH (10 ml) se añadió
1-m-tolil-propenona
(326 mg, 2,04 mmol). La solución resultante se agitó a reflujo
durante 2 h y después se concentró al vacío. El residuo en crudo se
sometió a cromatografía ultrarrápida y se eluyó con EtOAc/hexano
para dar el intermedio deseado (150 mg, al 95%) en forma de un
aceite incoloro. R_{f} 0,80 (EtOAc/hexano 1/1); ^{1}H NMR
(CDCl_{3}) \delta 1,62-1,73 (m, 2H),
1,80-2,70 (m, 13H), 2,90-3,00 (m,
1H), 3,05-3,15 (m, 1H), 3,19 (s, 3H), 3,65 (s, 3H),
3,72 (s, 2H), 3,87-3,97 (m, 1H),
5,35-5,50 (m, 2H), 7,00-7,25 (4H);
MS (m/z) 406 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 14.4 y
14.5
A una mezcla del intermedio 14.3 (150 mg, 0,37
mmol) en EtOH (5 ml) y agua (5 ml) se añadió CeCl_{3} (91 mg,
0,37 mmol) seguido de NaBH_{4} (42 mg, 1,11 mmol). Después de 1 h,
la reacción se diluyó con EtAOc (20 ml) y se lavó con una solución
saturada de NaHCO_{3} (20 ml) y salmuera (20 ml), se secó y se
concentró al vacío para dar una mezcla del intermedio de 2
diastereómeros que se separaron por cromatografía ultrarrápida en
columna de gel de sílice (EtOAc/hexano). Intermedio 3.4 (50 mg):
R_{f} 0,40 (EtOAc/hexano 1/1); ^{1}H NMR (CDCl_{3})
\delta 1,60-1,75 (m, 2H),
1,90-2,50 (m, 17H), 2,75-2,85 (m,
2H), 2,95-3,05 (m, 1H), 3,30-3,40
(m, 1H), 33,65 (s, 3H), 3,90-4,04 (m, 2H),
5,35-5,55 (m, 2H), 6,95-7,25, (m,
4H); MS (m/z) 408 (M+1). Intermedio 3.5 (54 mg):
R_{f} 0,35 (EtOAc/hexano 1/1); ^{1}H NMR (CDCl_{3})
\delta 1,45-1,80 (m, 4H),
1,95-2,50 (m, 13H), 2,55-2,90 (m,
4H), 3,05-3,20 (m, 2H), 3,60 (s, 3H),
3,90-4,10 (m, 2H), 5,40-5,55 (m,
2H), 6,95-7,22 (m, 4H); MS (m/z) 408
(M+1).
Después, el compuesto del título, ácido
7-[3-cloro-1-(3-hidroxi-4-m-tolil-butil)-pirrolidin-2-il]-hept-5-enoico
(primer isómero en TLC), se preparó como se indica a continuación.
A una solución del intermedio 14.4 (50 mg, 0,12 mmol) en agua (0,4
ml), MeOH (1,2 ml) y THF (1,2 ml) se añadió NaOH (32 mg, 0,8 mmol).
La solución resultante se agitó a TA durante 5 h y después se
concentró a presión reducida. La mezcla en crudo se purificó por
RP-HPLC usando ACN/H_{2}O/TFA al 0,1% para dar el
compuesto deseado (25 mg). ^{1}H NMR (CD_{3}OD) \delta
1,62-1,95 (m, 4H), 2,10-2,20 (m,
2H), 2,25-2,40 (m, 5H), 2,50-2,70
(m, 3H), 2,70-2,90 (m, 2H),
3,25-3,40 (m, 2H), 3,45-3,65 (m,
2H), 3,70-3,88 (m, 2H), 3,91-4,03
(m, 1H), 4,38-4,49 (m, 1H),
5,40-5,50 (m, 1H), 5,65-5,79 (m,
1H), 6,98-7,22 (m, 4H); MS (m/z) 394 (M+1).
\newpage
Ejemplo 15a y
15b
Intermedio
15.1
Una solución de
di-isopropilamida de litio (100 ml, 2,0 M, 200 mmol)
en heptano/tetrahidrofurano/benceno se diluyó con 100 ml de THF
anhidro. A la solución de LDA a 0ºC se añadieron gota a gota 10 g
(100 mmol) de ácido ciclobutancarboxílico en 15 ml de THF anhidro
durante 20 minutos en atmósfera de Argón. La mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 3 horas. A la mezcla de reacción se
añadieron 11,4 ml (100 mmol) de yoduro de butilo a 0ºC. La mezcla
de reacción se calentó a TA y se agitó durante una noche. Se usó HCl
(2 N) para ajustar el pH a 2\sim3. La mezcla se extrajo con EtOAc
(3 x 200 ml). La fase orgánica combinada se lavó con 100 ml de
salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. Así, se obtuvo el
producto en crudo que se usó directamente en la siguiente etapa.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
15.2
A una solución de hidruro de aluminio y litio
(120 ml, 1,0 M, 150 mmol) en THF se añadió gota a gota a TA una
solución de intermedio 15.1 sintetizado anteriormente en THF (25
ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 30 minutos y se dejó
enfriar a TA durante una noche. Se añadió agua gota a gota a 0ºC
hasta que dejó de burbujear. La mezcla se filtró a través de un
lecho de Celite y se lavó con éter (3 x 450 ml). El filtrado se
concentró. La cromatografía ultrarrápida del producto en crudo de
gel de sílice, eluyendo con EtOAc/hexanos (1:10) dio 8,83 g (2
etapas al 62%) del producto puro en forma de un aceite incoloro.
R_{f} 0,5 (EtOAc/hexanos 1:4) ^{1}HNMR (CDCl_{3})
\delta 3,53 (s, 2H), 1,65\sim1,90 (m, 4H), 1,40\sim1,55 (m,
2H), 1,15\sim1,35 (m, 4H), 0,95 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
15.3
A 31,6 ml de 2,0 M (63,3 mmol) de cloruro de
oxalilo en diclorometano se añadieron 100 ml de DCM seguido de 9,0
ml (126 mmol) de dimetilsulfóxido en atmósfera de Ar a
-78ºC. La mezcla se agitó a -78ºC durante 30
min. A esta mezcla se añadieron 6,00 g (42,2 mmol) de
(1-butilciclobutil)metanol en 10 ml de DCM.
La temperatura se dejó calentar a -40ºC durante 40
minutos. A esta mezcla se añadieron gota a gota 35,3 ml (253 mmol)
de Et_{3}N. Después de que se completara la adición, la
temperatura se dejó calentar a 0ºC durante 1 h. Se añadió agua (30
ml) a la mezcla de reacción. El pH de la mezcla se ajustó a \sim6
usando HCl 2 N. Después de la extracción con DCM (2 x 100 ml), la
fase orgánica combinada se combinó, se lavó con salmuera y se secó
(Na_{2}SO_{4}). La concentración dio 6,0 g del producto en crudo
en forma de un aceite incoloro, que se usó directamente en la
siguiente etapa
\newpage
Intermedio
15.4
A 253 ml de 0,5 M (126 mmol) de bromuro de
etinilmagnesio en THF se añadieron 5,92 g (42,2 mmol) de
1-butilciclobutancarbaldehído en crudo sintetizado
anteriormente en 10 ml de THF a -60ºC. La mezcla de
reacción se dejó calentar a 0ºC durante 1,5 h. La mezcla se enfrió
de nuevo a -60ºC y se añadieron gota a gota 50 ml de
NH_{4}Cl acuoso saturado para enfriar bruscamente la reacción.
Después de calentar a TA, la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 100
ml). La fase orgánica combinada se lavó con 50 ml de salmuera, se
secó (MgSO_{4}) y se concentró. El producto en crudo (6,26 g) se
obtuvo en forma de un aceite incoloro, que se usó directamente en la
siguiente etapa.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
15.5
A 6,26 g (37,6 mmol) de
1-(1-butilciclobutil)prop-2-in-1-ol
en crudo en DMF (20 ml) se añadieron imidazol (3,1 g, 45,2 mmol) y
cloruro de
terc-butil-dimetilsililo (6,8
g, 45,2 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante una
noche, después se concentró para retirar la DMF, se diluyó con 100
ml de EtOAc y se añadieron 100 ml de NH_{4}Cl acuoso saturado.
Después de la separación, la fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x
100 ml). La fase orgánica combinada se lavó con 50 ml de salmuera,
se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró. La cromatografía
ultrarrápida de gel de sílice del producto en crudo (eluido con
hexanos) dio el intermedio del título (6,82 g, 3 etapas al 58%) en
forma de un aceite incoloro.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
15.6
A una solución del intermedio 15.5 (6,82 g, 24,3
mmol) en THF (150 ml) se añadió gota a gota a -78ºC una
solución de n-BuLi en hexanos (18,2 ml, 1,6 M, 29,2
mmol). La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 40 min,
después de lo cual se añadió paraformaldehído (1,82 g, 60,8 mmol) en
una porción insuficiente. Después de agitar a -78ºC
durante 10 min, el baño se retiró y la mezcla se dejó calentar a TA
durante una noche. Se añadió NH_{4}Cl acuoso saturado (100 ml)
seguido de 200 ml de EtOAc. La fase orgánica se separó y la fase
acuosa se extrajo con 2 x.100 ml de EtOAc. La fase orgánica
combinada se lavó con 100 ml de salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4})
y se concentró al vacío. La cromatografía (gel de sílice,
EtOAc/hexanos 1:15) del producto en crudo dio el intermedio del
título (4,15 g, al 55%) en forma de un aceite incoloro.
R_{f} 0,3 (EtOAc/hexanos 1:15). ^{1}H NMR (CDCl_{3})
\delta 4,29 (s, 2H), 4,24 (s, 1H), 1,95\sim2,10 (m, 2H),
1,74\sim1,82 (m, 2H), 1,40\sim1,70 (m, 4H), 1,20\sim1,35 (m,
4H), 0,93 (s, 3H), 0,90 (s, 9H), 0,14 (s, 3H), 0,09 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
15.7
A una solución del Intermedio 15.6 (2,00 g, 6,44
mmol) en MeOH (100 ml) se añadió Pd al 10%/C (340 mg, 0,32 mmol).
La mezcla se sometió a hidrogenación Parr durante 2 h. La mezcla de
reacción se filtró a través de un lecho de celite, se lavó con MeOH
y se concentró al vacío. El producto en crudo (1,91 g) se usó en la
siguiente etapa sin purificación adicional.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
15.8
Una solución de cloruro de oxalilo en
diclorometano (4,6 ml, 2,0 M, 9,2 mmol) enfriada a -78ºC
se diluyó con DCM (12 ml) y después se añadió gota a gota una
solución de DMSO (1,30 ml, 18,4 mmol) en DCM (5 ml). La solución se
agitó a -78ºC durante 30 min y después se añadió gota a
gota una solución del intermedio 15.7 (1,91 g, 6,07 mmol) en DCM (2
ml). La temperatura se dejó calentar hasta -40ºC durante
30 minutos. A esta mezcla se añadió gota a gota Et_{3}N (5,1 ml,
36,4 mmol). Después de que se completara la adición, la temperatura
se dejó calentar hasta 0ºC durante 1 h. El pH de la mezcla se ajustó
a \sim 6 usando HCl 2 N. Después de la extracción con DCM (3 x 50
ml), la fase orgánica combinada se combinó, se lavó con salmuera y
se secó (Na_{2}SO_{4}). La concentración dio el producto en
crudo, que se sometió a cromatografía (gel de sílice, EtOAc/Hexanos
1:15). El aceite del producto deseado (0,96 g, al 48%, 2 etapas) se
obtuvo en forma de un aceite incoloro. ^{1}H NMR (CDCl_{3})
\delta 9,77 (s, 1H), 3,50 \sim3,55 (m, 1H), 2,40\sim2,50 (m,
1H), 2,08\sim2,16 (m, 2H), 1,15\sim1,95 (m, 15H), 0,93 (s, 3H),
0,90 (s, 9H), 0,05 (s, 6H).
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
Intermedio
15.9
A una mezcla del intermedio 1.9 (100 mg, 0,407
mmol) y del intermedio 15.8 (128 mg, 0,407 mmol) en MeOH anhidro (5
ml) se añadió gota a gota una solución de NaCNBH_{3} en THF (0,82
ml, 1,0 M) en THF. Después de 4 h a TA, la mezcla de reacción se
concentró y se diluyó con 15 ml de EtOAc y se lavó con 10 ml de una
solución acuosa saturada de NaHCO_{3}. La fase acuosa se extrajo
con 2 x 10 ml de EtOAc. La fase orgánica combinada se lavó con 10
ml de salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró. La
cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluida con
EtOAc/Hexanos 1:15) dio 30 mg (14%) de los productos diastereómeros
mezclados en forma de un aceite incoloro. R_{f} 0,37
(EtOAc/hexanos 1:9). MS (m/z) 542,5 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 15.10 e Intermedio
12.11
A las mezclas diastereómeras del intermedio 15.9
(30 mg, 0,06 mmol) se añadieron 2,5 ml de 4,0 M de HCl en dioxano.
La mezcla de reacción se agitó a TA durante 2 h. Después, ésta se
concentró, se diluyó con EtOAc (5 ml) y se lavó con 5 ml de
NaHCO_{3} acuoso saturado. La fase acuosa se extrajo con 3 x 5 ml
de EtOAc. La fase orgánica combinada se lavó con 5 ml de salmuera,
se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró. Después de la
cromatografía, el 1^{er} diastereómero (Intermedio 15.10: 4 mg, al
16%) y 4 mg del segundo diastereómero (Intermedio 15.11: 4 mg, al
16%) se aislaron ambos en forma de un aceite incoloro.
Intermedio 15.10: ^{1}H NMR (CDCl_{3})
\delta 5,40\sim5,55 (m, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,45 (ancho, 1H),
3,25 (ancho, 1H), 2,35\sim2,30 (m, 2H), 2,25\sim1,50 (m, 21H),
1,20\sim1,45 (m, 8H), 0,90\sim0,95 (m, 3H). MS (m/z)
428,3.
Intermedio 12.11: ^{1}H NMR (CDCl_{3})
\delta 5,40\sim5,55 (m, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,45 (ancho, 1H),
3,25 (ancho, 1H), 2,35\sim2,30 (m, 2H), 2,25\sim1,50 (m, 21H),
1,20\sim1,45-(m, 8H), 0,90\sim0,95 (m, 3H). MS (m/z)
428,3.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
15a
A 4,0 mg (4,3 \mumol) del Intermedio 15.10 se
añadieron 0,5 ml de NaOH 1,0 N en MeOH, 0,5 ml de THF y 4 gotas de
agua. La mezcla se agitó a TA durante 60 h. Después de la
concentración, la mezcla se extrajo con 3 x 7 ml de EtOAc. La fase
orgánica combinada se lavó con salmuera y se secó
(Na_{2}SO_{4}). La concentración dio el producto en forma de
una película orgánica (cuantitativa). ^{1}H NMR (CD_{3}OD)
\delta 5,65\sim5,75 (m, 1H), 5,45\sim5,55 (m, 1H),
3,40\sim3,80 (m, 9H), 2,10\sim2,70 (m, 10H), 1,45\sim2,10 (m,
13H), 1,20\sim1,45 (m, 4H), 0,88\sim0,98 (m, 3H). MS
(m/z) 414,3.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
15b
A 4,0 mg (4,3 \mumol) del Intermedio 15.11 se
añadieron 0,5 ml de NaOH 1,0 N en MeOH, 0,5 ml de THF y 4 gotas de
agua. La mezcla se agitó a TA durante 60 h. Después de la
concentración, la mezcla se extrajo con 3 x 7 ml de EtOAc. La fase
orgánica combinada se lavó con salmuera y se secó
(Na_{2}SO_{4}). La concentración dio el producto en forma de
una película orgánica (cuantitativa). ^{1}H NMR (CD_{3}OD)
\delta 5,65\sim5,75 (m, 1H), 5,45\sim5,55 (m, 1H),
3,40\sim3,80 (m, 9H), 2,10\sim2,70 (m, 10H), 1,45\sim2,10 (m,
13H), 1,20\sim1,45 (m, 4H), 0,89\sim0,99 (m, 3H). MS
(m/z) 414,3.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 16a y
16b
Intermedio
16.1
\global\parskip1.000000\baselineskip
A una solución de ácido m-tolil
acético (2,0 g, 0,013 mol) en DMF (20 ml) se añadieron hidrocloruro
de N,O-dimetil-hidroxilamina (1,6
g, 0,016 mol), EDC (3,06 g, 0,016 mol), HOAt (2,17 g, 0,016 mol) y
DiPEA (11,6 ml, 0,067 mol). La solución resultante se agitó a TA
durante 18 h, después se diluyó con EtOAc (200 ml) y se lavó con HCl
1 M (100 ml), agua (100 ml), solución saturada de NaHCO_{3} (100
ml) y salmuera (100 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato
sódico y se concentró al vacío para dar el intermedio del título
(2,2 g, al 88%) en forma de un aceite incoloro que se usó en la
siguiente etapa sin purificación adicional.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
16.2
A una solución del intermedio 16.1 (2,2 g, 0,011
mol) en THF seco (100 ml) se añadió gota a gota a 0ºC una solución
de bromuro de vinilmagnesio (12 ml, 1,0 M, 0,012 mol). La solución
resultante se agitó a 0ºC durante 1 h y después se enfrió
bruscamente con una solución saturada de NH_{4}Cl (100 ml). La
mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). La fase orgánica recogida
se lavó con salmuera, se secó y se concentró al vacío para dar el
intermedio del título que se usó en la siguiente etapa sin
purificación adicional.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
16.3
Una mezcla del intermedio 1.9 (100 mg, 0,407
mmol) y del intermedio 16.2 (326 mg, 2,0 mmol) en EtOH (5 ml) se
sometió a reflujo durante 2 h y después se concentró a presión
reducida. El residuo en crudo se purificó por cromatografía en
columna de gel de sílice (EtOAc/hexanos) para dar el compuesto del
título (150 mg, al 95%) en forma de un aceite incoloro.
R_{f} 0,8 (EtOAc/hexanos 1/1).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 16.4 y
16.5
A una mezcla del intermedio 16.3 (150 mg, 0,37
mmol) en EtOH (5 ml) y agua (5 ml) se añadieron
CeCl_{3}\cdotH_{2}O (91 mg, 0,37 mmol) seguido de NaBH_{4}
(42 mg, 1,11 mmol). Después de 1 h, la reacción se diluyó con EtOAc
(20 ml) y se lavó con una solución saturada de NaHCO_{3} (20 ml) y
salmuera (20 ml), se secó y se concentró al vacío para dar una
mezcla del intermedio de 2 diastereómeros que se separaron por
cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/hexano).
Intermedio 13.4 (50 mg): R_{f} 0,40 (EtOAc/hexano 1/1); MS
(m/z) 408 (M+1). Intermedio 13.5 (40 mg): R_{f}
0,35 (EtOAc/hexano 1/1); MS (m/z) 408 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
16a
A una solución del intermedio 16.4 (50 mg, 0,13
mmol) en THF (2 ml) y MeOH (2 ml) se añadió una solución de NaOH
(0,98 mg) en H_{2}O (0,7 ml). La solución resultante se agitó a TA
durante 4 horas. Después, la solución se purificó por
RP-HPLC (ACN/H_{2}O/TFA al 0,1%) para dar el
compuesto deseado (22 mg).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
16b
A una solución del intermedio 16.5 (50 mg, 0,13
mmol) en THF (2 ml) y MeOH (2 ml) se añadió una solución de NaOH
(0,98 mg) en H_{2}O (0,7 ml). La solución resultante se agitó a TA
durante 4 horas. Después, la solución se purificó por
RP-HPLC (ACN/H_{2}O/TFA al 0,1%) para dar el
compuesto deseado (32 mg).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
17.1
A una solución del intermedio 8.3 (0,15 g, 0,56
mmol) y el intermedio 1.13 (0,23 g, 0,84 mmol) en MeOH (10 ml) se
añadió una solución de NaCNBH_{3} en THF (1,0 ml, 1,0 M, 1,20
mmol). La solución resultante se agitó a TA durante 18 h, después
se concentró al vacío, se diluyó con EtOAc (50 ml) y se lavó con una
solución saturada de NaHCO_{3} (50 ml) y salmuera (50 ml). La
solución orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró al
vacío. El residuo en crudo se purificó por cromatografía
ultrarrápida en columna de gel de sílice (EtOAc/hexanos) para dar
el intermedio deseado (0,08 g, al 30%) en forma de un aceite
incoloro. R_{f} 0,70 (EtOAc/hexano 3/7); MS (m/z):
524 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
17.2
A una solución del intermedio 17.1 (0,08 g) en
dioxano (2 ml) se añadió una solución de HCl en dioxano (2 ml, 4,0
M). La solución se agitó a TA durante 2 h y después se concentró a
presión reducida. El residuo en crudo se diluyó con una solución
saturada de NaHCO_{3} (20, ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml).
La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó y se
concentró a presión reducida para dar el intermedio del título que
se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. MS
(m/z): 450,3 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del intermedio 17.2 en MeOH (2
ml) y THF (2 ml) se añadió una solución de NaOH (0,09 g) en agua
(0,7 ml). La solución resultante se agitó a TA durante 4 h y después
se purificó por RP-HPLC (ACN/H_{2}O/TFA al 0,1%)
para dar el compuesto del título (38 mg). MS (m/z) 374
(M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Intermedio
18.1
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento que se ha descrito para el intermedio 16.1 a
partir del ácido
1-fenil-ciclopropancarboxílico.
R_{f} 0,30 (EtOAc/hexanos 3/7).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
18.2
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento que se ha descrito para el intermedio 16.2
usando el intermedio 16.1. R_{f} 0,90 (EtOAc/hexanos
3/7).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
18.3
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento que se ha descrito para el intermedio 13.1 del
(5Z)-7-[(2S)-3,3-dimetoxipirrolidin-2-il]hept-5-enoato
de metilo (intermedio 5.3) y para el intermedio 18.2. R_{f}
0,30 (EtOAc/hexanos 1/1); MS (m/z) 444 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
18.4
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento que se ha descrito para el intermedio 13.2 a
partir del intermedio 18.3 (mezcla de diastereómeros).
R_{f} 0,50 y 0,45 (EtOAc/hexanos 1/1); MS (m/z) 446
(M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó en forma de
una sal de TFA de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito en
el Ejemplo 13 a partir del Intermedio 18.4. MS (m/z) 386
(M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
19.1
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento que se ha descrito para el intermedio 15.1 a
partir del ácido ciclobutancarboxílico y
(bromometil)ciclopropano.
\newpage
Intermedio
19.2
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento que se ha descrito para el intermedio 15.2 a
partir del intermedio 19.1.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
19.3
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento que se ha descrito para el intermedio 15.3 a
partir del intermedio 19.2.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
19.4
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento que se ha descrito para el intermedio 15.4 a
partir del intermedio 19.3.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
19.5
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento que se ha descrito para el intermedio 15.5 a
partir del intermedio 19.4. R_{f} 0,8 (EtOAc/hexanos
1/9).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
19.6
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento que se ha descrito para el intermedio 15.6 a
partir del intermedio 19.5. R_{f} 0,7 (EtOAc/hexanos
1/4).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
19.7
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento que se ha descrito para el intermedio 15.7 a
partir del intermedio 19.6.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
19.8
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento que se ha descrito para el intermedio 15.8 a
partir del intermedio 19.7. R_{f} 0,5 (1/9 de EtOAc/hexanos).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
19.9
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento que se ha descrito para el intermedio 15.9 a
partir del intermedio 19.7 y
(5Z)-7-[(2S)-3,3-dimetoxipirrolidin-2-il]hept-5
enoato de metilo (intermedio 5.3): R_{f} 0,7 (EtOAc/hexanos
3/7).
\newpage
Intermedio
19.10
A una solución del intermedio 19.9 (0,62 g) en
THF (5 ml) y H_{2}O (1 ml) se añadió una solución de HCl en
dioxano (6 ml, 4,0 M). La solución resultante se agitó a TA durante
1 h, después se diluyó con EtOAc (50 ml) y se lavó con una solución
saturada de NaHCO_{3} (50 ml) y salmuera (50 ml). La fase orgánica
se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío para dar el
intermedio del título (0,15 g, al 34%) que se usó en la siguiente
etapa sin purificación adicional. R_{f} 0,4 (EtOAc/hexanos
3/2); MS (m/z) 406 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del intermedio 19.10 (20 mg) en
THF (0,4 ml) y MeOH (0,4 ml) se añadió una solución de NaOH (20 mg)
en H_{2}O (0,13 ml). La solución resultante se agitó a TA durante
18 h y después se concentró al vacío para dar el compuesto del
título en forma de sal sódica, MS (m/z) 392 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento que se ha descrito para Ejemplo 1 a partir de
(S)-1-octin-3-ol
y rac.
(5Z)-7-[(2R,3R)-3-cloropirrolidin-2-il)hept-5-enoato
de metilo (intermedio 1.9). MS (m/z) 375 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
21.1
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento que se ha descrito para el intermedio 2.1 a
partir del ácido ciclobutancarboxílico y bromuro de etilo.
\newpage
Intermedio 21.2
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento que se ha descrito para el intermedio 2.2 a
partir del ácido 1-etilciclobutancarboxílico
(intermedio 21.1). R_{f} 0,40 (EtOAc/hexanos 1/4)
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
21.3
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento que se ha descrito para el intermedio 2.3 a
partir de (1-etilciclobutil)metanol
(intermedio 21.2).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
21.4
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento que se ha descrito para el intermedio 2.4 de
1-etilciclobutancarbaldehído (intermedio 21.3).
R_{f} 0,50 (EtOAc/hexanos 1/5).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
21.5
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento que se ha descrito para el intermedio 2.5 a
partir de
1-(1-etilciclobutil)prop-2-in-1-ol
(intermedio 21.4). R_{f} 0,8 (EtOAc/hexanos 1/9).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
21.6
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento que se ha descrito para el intermedio 2.6 a
partir de
terc-butil{[1-(1-etilciclobutil)prop-2-inil]oxi}dimetilsilano
(intermedio 21.5). R_{f} 0,6 (EtOAc/hexanos 1/4).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
21.7
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento que se ha descrito para el intermedio 2.7 a
partir del intermedio 21.6. R_{f} 0,4 (EtOAc/hexanos
1/5).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
21.8
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento que se ha descrito para el intermedio 2.8 a
partir del intermedio 21.7. R_{f} 0,8 (EtOAc/hexanos
1/5).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento que se ha descrito para el ejemplo 2 a partir
del intermedio 21.8. MS (m/z) 387 (M+1).
\newpage
Ejemplos
22-25
Los compuestos de la invención se ensayaron en
un ensayo de unión del receptor EP2 del siguiente protocolo. Como
se refiere en el presente documento, la expresión "ensayo estándar
de unión de receptor EP2" designa al siguiente protocolo que
permite la determinación de la afinidad de los compuestos de ensayo
del receptor EP2.
Una mezcla que contiene de 20 \mug de
membranas del receptor EP2, 0,5 mg de aglutinina de germen de trigo
revestida con perlas de PVT-SPA, más o menos un
compuesto de pirrolidina de la invención (25 \mul por pocillo) o
10 \muM de PGE2 en frío a DMSO al 1% y ^{3}H-PGE
20 nM en tampón de ensayo que contenía MES 25 mM, MgCl_{2} 10 mM,
AEDT 1 mM, pH 6,0 se incubaron en placas Corning 3600 en un agitador
de placas durante 2 h a temperatura ambiente. La unión de
^{3}H-PGE2 se evaluó contando las placas en el
recuento superior usando el programa ^{3}H SPA dpm2. El % de
unión y el valor K_{i} para los inhibidores se calculó basado en
los parámetros de competición de un sitio usando el programa prisma
Graphpad. Los valores K_{i} se exponen en la Tabla I que sigue al
Ejemplo 25 de más adelante.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la invención se ensayaron en
un ensayo de cAMP total como sigue. Las células
HEK293-EBNA transfectadas con receptores
pCEP4-hEP2 se sembraron en placas opacas de 96
pocillos (Costar 3917) a 4 x 10^{4} células por pocillo en 100
\mul de medio de cultivo (D-MEM/F12 complementado
con FBS al 10%, L-glutamina 2 nM y 250 \mug/ml de
higromicina; todos ellos de GibcoBRL) y se incubaron a 37ºC. Después
se incubar durante una noche, el medio de cultivo se retiró de cada
pocillo y se reemplazó con 45 \mul de medio de ensayo que
consistía en D-MEM/F-12 sin rojo de
fenol, BSA al 0,1% (GibcoBRL) y
3-isobutil-1-metil-xantina
(Sigma) 0,1 mM. Después de 15 minutos de incubación a 37ºC,
16-16-dimetil PEG-2
o compuestos a concentraciones deseadas en 20 \mul de medio de
ensayo se añadieron a las células y se incubaron adicionalmente a
37ºC durante 1 h. El cAMP total (intracelular y extracelular) se
midió usando un sistema de ELISA de exploración cAMP (Tropix,
CS1000). Los resultados (EC_{50} (\muM)) se muestran en la Tabla
I que viene a continuación del Ejemplo 25 más adelante.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la invención se ensayaron en
un ensayo de unión de receptor EP4 del siguiente protocolo que
permite la determinación de la afinidad de los compuestos de ensayo
para el receptor EP4.
Una mezcla conteniendo 20 \mug de membranas de
receptor EP4, 0,5 mg de aglutinina de germen de trigo revestido con
perlas PVT-SPA, más o menos un compuesto de la
invención (25 \mul por pocillo) o 10 \muM de PGE2 en frío a
DMSO al 1% y 20 nM ^{3}H-PGE2 en tampón de ensayo
que contenía 25 mM de MES, MgCl_{2} 10 mM, AEDT 1 mM, pH 6,0, se
incubaron en placas de Corning 3600 sobre un agitador de placas
durante 2 h a temperatura ambiente. La unión de
^{3}H-PGE2 se evaluó contando las placas en el
recuento superior usando el programa ^{3}H SPA dpm2. El % de
unión y el valor de K_{i} para los inhibidores se calculó basado
en el parámetro de competición de un sitio usando el programa
prisma Graphpad. Los valores de K_{i} para EP4 se exponen en la
Tabla I que sigue al Ejemplo 25 siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la invención pueden ser
ensayados en un ensayo de cAMP total de la forma siguiente. Las
células HEK293-EBNA transfectadas con receptores
pCEP4-hEP4 se sembraron en placa opaca de 96
pocillos (Costar 3917) a 4 x 10^{4} células por pocillo en 100
\mul de medio de cultivo (D-MEM/F12 complementado
con FBS al 10%, L-glutamina 2 nM y 250 \mug/ml de
higromicina; todos ellos de GibcoBRL) y se incubaron a 37ºC. Después
de incubación durante una noche, el medio se retiró de cada pocillo
y se reemplazó con 45 \mul de medio de ensayo que consistía en
D-MEM/F-12 sin rojo de fenol, BSA al
0,1% (GibcoBRL) y de
3-isobutil-1-metil-xantina
(Sigma) 0,1 mM. Después de 15 minutos de incubación a 37ºC, a las
células se añaden 16-16-dimetil
PGE-2 o compuestos de la invención a
concentraciones deseadas en 20 \mul de medio de ensayo y se
incuban adicionalmente a 37ºC durante 1 hora. El cAMP total
(intracelular y extracelular) puede medirse usando un sistema de
ELISA de exploración cAMP (Tropix, CS1000).
Claims (21)
1. Un compuesto de la siguiente Fórmula IV:
en la
que
A es O, S, CR^{2}R^{3};
B es (CR^{2}R^{3})_{n} o está
ausente; o
A y B tomados en combinación forman un grupo
1,2-vinileno sustituido opcionalmente o un grupo
etinilo;
V es (CR^{2}R^{3})_{m}, arilo
divalente opcionalmente sustituido, o heteroarilo divalente
opcionalmente sustituido;
L es C(O)Z;
G es halógeno; y en donde G está presente en la
posición 3 del anillo de pirrolidina;
Q es (CR^{2}R^{3})_{q} que puede
incluir 0 ó 1 enlace doble o triple
carbono-carbono;
U es un grupo alquilo C_{1-12}
opcionalmente sustituido;
Z es hidroxi, alquilo C_{1-12}
opcionalmente sustituido, alquenilo C_{2-12}
opcionalmente sustituido con uno o más enlaces insaturados,
alquinilo C_{2-12} opcionalmente sustituido con
uno o más enlaces insaturados, heteroalquilo opcionalmente
sustituido, heteroalquenilo opcionalmente sustituido,
heteroalquinilo opcionalmente sustituido, amino, NR^{4}R^{5},
cicloalquilo C_{3-8} opcionalmente sustituido,
heterocicloalquilo C_{3-8} opcionalmente
sustituido que contiene uno o más átomos N, O o S,
aril-carbocíclico C_{6-18}
opcionalmente sustituido que contiene 1 a 3 anillos independientes o
condensados, heteroarilo opcionalmente sustituido que contiene uno o
más átomos N, O o S, arilalquilo C_{6-18}
opcionalmente sustituido que incluye compuestos de uno o múltiples
anillos, o heteraril-alquilo
C_{1-4} opcionalmente sustituido;
n es un número entero seleccionado de
0-3;
m es un número entero seleccionado de
1-6;
q es un número entero seleccionado de
0-5;
R^{2} y R^{3} se seleccionan,
independientemente, en cada aparición del grupo que consiste de
hidrógeno, hidroxi, halógeno, alquilo C_{1-12}
opcionalmente sustituido, alquenilo C_{2-12}
opcionalmente sustituido con uno o más enlaces insaturados,
alquinilo C_{2-12} opcionalmente sustituido con
uno o más enlaces insaturados, heteroalquilo opcionalmente
sustituido, heteroalquenilo opcionalmente sustituido y
heteroalquinilo opcionalmente sustituido; y
R^{4} y R^{5} se seleccionan,
independientemente, en cada aparición del grupo que consiste en
hidrógeno, alquilo C_{1-12} opcionalmente
sustituido, cicloalquilo C_{3-8} opcionalmente
sustituido, heterocicloalquilo C_{3-8}
opcionalmente sustituido que contiene uno o más átomos N, O o S,
alquenilo C_{2-12} opcionalmente sustituido con
uno o más enlaces insaturados, alquinilo C_{2-12}
opcionalmente sustituido con uno o más enlaces insaturados,
heteroalquilo opcionalmente sustituido, heteroalquenilo
opcionalmente sustituido, heteroalquinilo opcionalmente sustituido,
arilo carbocíclico C_{6-18} opcionalmente
sustituido que contiene 1 a 3 anillos independientes o condensados,
heteroarilo opcionalmente sustituido que contiene uno o más átomos
N, O o S, arilalquilo C6-18 opcionalmente sustituido
que incluye compuestos de anillo simple o múltiple y
heteroaril-alquilo C_{1-4}
opcionalmente sustituido,
o R^{4} y R^{5} tomados en combinación es un
heterocicloalquilo C_{3-8} opcionalmente
sustituido que contiene uno o más átomos N, O o S; y sales del mismo
farmacéuticamente aceptables;
en donde heteroalquilo se selecciona de alcoxi
C_{1-12}, alquilo
C_{1-12}-tio, alquilo
C_{1-12}-sulfinilo que tiene uno o
más grupos sulfóxido, alquilo
C_{1-12}-sulfonilo que tiene uno o
más grupos sulfonilo, y alquilo
C_{1-12}-amino.
\newpage
heteroalquenilo se selecciona de alcoxi
C_{1-12}, alquilo
C_{1-12}-tio, alquilo
C_{1-12}-sulfinilo que tiene uno o
más grupo sulfóxido, alquilo
C_{1-12}-sulfonilo que tiene uno o
más grupos sulfonilo y alquilo
C_{1-12}-amino incluyendo todos
uno o más dobles enlaces carbono-carbono,
heteroalquinilo se selecciona de alcoxi
C_{1-12}, alquilo
C_{1-12}-tio alquilo
C_{1-12}-sulfinilo que tiene uno o
más grupo sulfóxido, alquil
C_{1-12}-sulfonilo que tiene uno o
más grupos sulfonilo y alquil
C_{1-12}-amino incluyendo todos
uno o más dobles enlaces triples
carbono-carbono,
heteroarilo se selecciona de un grupo
heteroaromático monocíclico, o de anillo condensado bicíclico o
tricíclico que contiene uno o más N, O o S átomos, y
en el que los sustituyentes opcionales se
seleccionan del grupo constituido por halógeno; ciano; hidroxilo;
nitro; azido; un grupo alcanoílo C_{1-6};
carboxamido; grupos alquilo C_{1-12}; grupos
alquenilo C_{2-12} y alquinilo
C_{2-12} con uno o más enlaces insaturados; grupos
alcoxi C_{1-12} con uno o más enlaces oxígeno;
ariloxi; grupos alquilo
C_{1-12}-tio que tiene uno o más
enlaces tioéter; grupos alquilo
C_{1-12}-sulfinilo con uno o más
enlaces sulfinilo; grupos alquilo
C_{1-12}-sulfonilo con uno o más
enlaces sulfonilo; grupos amino alquilo
C_{1-12}-amino con uno o más
átomos N; aril-carbocíclico con 6 o más carbonos;
aralquilo que tiene de 1 a 3 anillos independientes o condensados y
desde 6 a aproximadamente 18 átomos de anillo de carbono; aralcoxi
que tiene de 1 a 3 anillos independientes o condensados y de 6 a 18
átomos de carbono en el anillo; o un grupo heteroaromático o
heteroalicíclico que tiene de 1 a 3 anillos independientes o
condensados con 3 a aproximadamente 8 miembros por anillo y uno o
más átomos de N, O o S.
\vskip1.000000\baselineskip
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que el compuesto es de la siguiente Fórmula V:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
A se selecciona de O y CH_{2};
B es CR^{2}R^{3} o ausente en la que R^{2}
y R^{3} se seleccionan, independientemente, de H y alquilo
C1-6; o A y B tomados en combinación forman un grupo
1,2-vinileno;
G es halógeno;
L es C(O)Z;
Q es (CR^{2}R^{3})_{q} que puede
incluir 0 ó 1 dobles enlaces C=C;
U es
-CR^{6}R^{7}-W, en la que R^{6} y
R^{7} se seleccionan, independientemente, de H y alquilo
C_{1}-C_{6}; o R^{6} y R^{7} pueden formar
un cicloalquilo C_{3}-C_{6} con el carbono al
que están unidos;
V se selecciona de
(CR^{2}CR^{3})_{m}, arilo y heteroarilo;
W se selecciona de hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{6} alquilo
C_{1}-C_{6}, arilo y heteroarilo;
Z es hidroxi;
m es un número entero seleccionado de 1, 2, 3,
4, 5 y 6;
q es un número entero seleccionado de 0, 1, 2,
3, 4 y 5.
\newpage
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que el compuesto tiene la siguiente Fórmula VI:
en la
que
G es halógeno;
L es C(O)Z;
Q es (CR^{2}R^{3})_{q} en donde
R^{2} y R^{3} se seleccionan, independientemente, de H y alquilo
C_{1}-C_{6};
U es
-CR^{6}R^{7}-W, en la que R^{6} y
R^{7} se seleccionan, independientemente, de H y alquilo
C_{1}-C_{6}; o R^{6} y R^{7} pueden formar
un cicloalquilo C_{3}-C_{6} con el carbono al
que están unidos;
V se selecciona de arilo y heteroarilo;
W se selecciona de hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6} y cicloalquilo
C_{3}-C_{6} alquilo
C_{1}-C_{6};
Z es hidroxi;
q es un número entero seleccionado de 1 y 2.
\vskip1.000000\baselineskip
4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
3, en el que G es cloro.
5. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que V es arilo.
6. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que V es fenilo
7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que el compuesto tiene la siguiente Fórmula VII:
en la
que
B es CH_{2} o está ausente;
G es halógeno;
L es C(O)Z;
Q es (CR^{2}R^{3})_{q} en la que
R^{2} y R^{3} se seleccionan, independientemente, de H y alquilo
C_{1}-C_{6};
U es
-CR^{6}R^{7}-W, en la que R^{6} y
R^{7} se seleccionan, independientemente, de H y alquilo
C_{1}-C_{6}; o
R^{6} y R^{7} pueden formar un cicloalquilo
C_{3}-C_{6} con el carbono al que están
unidos;
V se selecciona de arilo y heteroarilo;
W se selecciona de hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6} y cicloalquilo
C_{3}-C_{6} alquilo
C_{1}-C_{6};
Z es hidroxi;
q es un número entero seleccionado de 1 y 2.
\vskip1.000000\baselineskip
8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
7, en el que G es cloro.
9. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que V es fenilo o furilo.
10. El compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que el compuesto es de la siguiente Fórmula
VIII:
en la
que
G es halógeno;
L es C(O)Z;
Q es (CR^{2}R^{3})_{q} que puede
incluir 0 ó 1 doble enlace C=C en la que R^{2} y R^{3} se
seleccionan, independientemente, de H y alquilo
C_{1}-C_{6};
U es
-CR^{6}R^{7}-W, en la que R^{6} y
R^{7} se seleccionan, independientemente, de H y alquilo
C_{1}-C_{6}; o R^{6} y R^{7} pueden formar
un cicloalquilo C_{3}-C_{6} con el carbono al
que están unidos;
V es (CR^{2}R^{3})_{m};
W se selecciona de hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6} y cicloalquilo
C_{3}-C_{6} alquilo
C_{1}-C_{6};
Z es hidroxi;
m es un número entero seleccionado 1, 2 y 3;
q es un número entero seleccionado de 1 y 2.
\vskip1.000000\baselineskip
11. El compuesto de acuerdo con la
reivindicación 10, en el que G es cloro.
12. El compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que el compuesto tiene la siguiente Fórmula
IX:
en la
que
G es halógeno;
L es C(O)Z;
Q es (CR^{2}R^{3})_{q} en la que
R^{2} y R^{3} se seleccionan, independientemente, de H y alquilo
C_{1}-C_{6};
U es
-CR^{6}R^{7}-W, en la que R^{6} y
R^{7} se seleccionan independientemente de H y alquilo
C_{1}-C_{6}; o R^{6} y R^{7} pueden formar
un cicloalquilo C_{3}-C_{6} con el carbono al
que están unidos;
V es (CR^{2}R^{3})_{m};
W se selecciona de arilo y heteroarilo;
Z es hidroxi;
q es un número entero seleccionado de 1 y 2;
m es un número entero seleccionado 1, 2 y 3.
\vskip1.000000\baselineskip
13. El compuesto de acuerdo con la
reivindicación 12, en el que G es cloro.
14. El compuesto de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones precedentes, en el que W es arilo.
15. El compuesto de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones precedentes, en el que W es fenilo.
16. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que el compuesto es:
Ácido 7-[(2R,
3R)-3-cloro-1-(4-hidroxinonil)-pirrolidin-2-il]-hept-5-enoico;
Ácido
7-(-3-cloro-1-{4-[1-(ciclopropilmetil)ciclobutil]-4-hidroxibutil}pirrolidin-2-il)hept-5-enoico;
Ácido
7-{(3R)-3-cloro-1-[(2E)-4-hidroxinon-2-enil]pirrolidin-2-il}hept-5-enoico;
Ácido
7-{(3R)-3-cloro-1-[(2Z)-4-hidroxinon-2-enil]pirrolidin-2-il}hept-5-enoico;
7-[(2R)-1-(3-hidroxioctil)-3-oxopirrolidin-2-il]hept-5-enoato
de metilo;
Ácido
4-{[3-cloro-1-(3-hidroxioctil)pirrolidin-2-il]metoxi}benzoico;
Ácido
5-({[3-cloro-1-(3-hidroxioctil)pirrolidin-2-il]metoxi}metil)-2-furoico;
Ácido
4-{2-[3-cloro-1-(3-hidroxioctil)pirrolidin-2-il]etil}benzoico;
Ácido
7-{3-cloro-1-[4-hidroxi-4-(1-propilciclobutil)butil]pirrolidin-2-il}hept-5-enoico;
Ácido
4-(2-{3-cloro-1-[(4R)-4-hidroxinonil]pirrolidin-2-il}etil}benzoico;
Ácido
(5Z)-7-{1-[3-hidroxi-3-(1-fenilciclopropil)propil]-3-oxopirrolidin-2-il}hept-5-enoico;
Ácido
(5Z)-7-{1-[3-hidroxi-4-(3-metilfenil)butil]-3-oxopirrolidin-2-il}hept-5-enoico;
Ácido (5Z)-7-{(2S,
3R)-3-cloro-1-[(3R)-3-hidroxi-4-(3-metilfenil)butil]pirrolidin-2-il}-hept-5-enoico;
Ácido (5Z)-7{(2S,
3R)-3-cloro-1-[(3S)-3-hidroxi-4-(3-metilfenil)butil]pirrolidin-2-il}-hept-5-enoico;
Ácido
(5Z)-7-[1-(3-hidroxi-4-fenilbutil)-3-oxopirrolidin-2-il]hept-5-enoico;
Ácido
(5Z)-7-{(2S,3R)-1-[4-(1-butilciclobutil)-4-hidroxibutil]-3-cloropirrolidin-2-il)-hept-5-enoico;
Ácido
7-(1-{4-[1-(ciclopropilmetil)ciclobutil]-4-hidroxibutil}-3-oxopirrolidin-2-il)-heptanoico;
Ácido
4-{2-[(2S,3R)-3-cloro-1-(4-hidroxinonil)pirrolidin-2-il]etil}benzoico;
Ácido
(5Z)-7-{(2S,3R)-3-cloro-1-[4-(1-etilciclobutil)-4-hidroxibutil]pirrolidin-2-il}-hept-5-enoico;
Ácido
(5Z)-7-[(2S,3R)-3-cloro-1-(4-hidroxinonil)pirrolidin-2-il]hept-5-enoico
o ácido
4-(2-{1-[4-(1-butilciclobutil)-4-hidroxibutil]-3-cloropirrolidin-2-il}etil)benzoico;
y sales de los mismos farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
17. Un derivado de pirrolidina de acuerdo con
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 para uso como un
medicamento.
18. Un derivado de pirrolidina de acuerdo con
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 así como los isómeros,
formas ópticamente activas como enantiómeros, diastereómeros y
mezclas de estos, así como sales de los mismos para uso en la
prevención o en el tratamiento del parto prematuro, dismenorrea,
asma, hipertensión, infertilidad o trastornos de la fertilidad,
disfunción sexual, coagulación no deseada de la sangre, una
enfermedad o trastorno destructivo de los huesos, preeclampsia o
eclampsia, o un trastorno eosinófilo.
19. Uso de un derivado de pirrolidina de acuerdo
con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 así como isómeros,
formas ópticamente activas como enantiómeros, diastereómeros y
mezclas de estos, así como sales de los mismos para la preparación
de un medicamento para la prevención o el tratamiento del parto
prematuro, dismenorrea, asma, hipertensión, infertilidad o
trastornos de la fertilidad, disfunción sexual, coagulación no
deseada de la sangre, una enfermedad o trastorno destructivo de los
huesos, preeclampsia o eclampsia, o un trastorno eosinófilo.
20. Una composición farmacéutica que comprende
un vehículo farmacéuticamente aceptable y uno o más compuestos de
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16.
21. La composición de la reivindicación 20, en
la que el compuesto se envasa junto con instrucciones para uso del
compuesto para tratar el parto prematuro, dismenorrea, asma,
hipertensión, infertilidad o trastornos de la fertilidad, disfunción
sexual, coagulación no deseada de la sangre, una enfermedad o
trastorno destructivo de los huesos, preeclampsia o eclampsia, o un
trastorno eosinófilo.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US34262001P | 2001-12-20 | 2001-12-20 | |
| US342620P | 2001-12-20 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2337887T3 true ES2337887T3 (es) | 2010-04-30 |
Family
ID=23342570
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES02793091T Expired - Lifetime ES2337887T3 (es) | 2001-12-20 | 2002-12-19 | Derivados de pirrolidina en calidad de moduladores de prostaglandina. |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US7335680B2 (es) |
| EP (1) | EP1458679B1 (es) |
| JP (1) | JP4554931B2 (es) |
| AT (1) | ATE455758T1 (es) |
| AU (2) | AU2002358772B2 (es) |
| CA (1) | CA2469075C (es) |
| DE (1) | DE60235198D1 (es) |
| ES (1) | ES2337887T3 (es) |
| IL (2) | IL162602A0 (es) |
| WO (1) | WO2003053923A2 (es) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7335680B2 (en) * | 2001-12-20 | 2008-02-26 | Laboratoires Serono Sa | Pyrrolidine derivatives as prostaglandin modulators |
| WO2004032965A1 (ja) | 2002-10-10 | 2004-04-22 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | 内因性修復因子産生促進剤 |
| KR100843244B1 (ko) | 2007-04-19 | 2008-07-02 | 삼성전자주식회사 | 반도체 소자 및 그 제조 방법 |
| US7547685B2 (en) | 2004-11-08 | 2009-06-16 | Allergan, Inc. | Therapeutic substituted pyrrolidone compounds |
| US7893107B2 (en) | 2005-11-30 | 2011-02-22 | Allergan, Inc. | Therapeutic methods using prostaglandin EP4 agonist components |
| US7557095B2 (en) * | 2006-05-12 | 2009-07-07 | Allergan, Inc. | Therapeutic compounds |
| US7550448B2 (en) * | 2006-05-24 | 2009-06-23 | Allergan, Inc. | Therapeutic compounds |
| MX2009012043A (es) | 2007-05-08 | 2010-02-18 | Nat Univ Corp Hamamatsu | Activador de celulas t citotoxicas que comprende agonista ep4. |
| AU2008254717B2 (en) * | 2007-05-23 | 2014-06-05 | Allergan, Inc. | Cyclic lactams for the treatment of glaucoma or elevated intraocular pressure |
| US7964596B2 (en) | 2008-03-07 | 2011-06-21 | Allergan, Inc. | Therapeutic compounds |
| EP2149554A1 (de) | 2008-07-30 | 2010-02-03 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Indolylamide als Modulatoren des EP2-Rezeptors |
| EP2149551A1 (de) | 2008-07-30 | 2010-02-03 | Bayer Schering Pharma AG | N-(Indol-3-ylalkyl)-(hetero)arylamidderivate als Modulatoren des EP2-Rezeptors |
| EP2149552A1 (de) | 2008-07-30 | 2010-02-03 | Bayer Schering Pharma AG | 5,6 substituierte Benzamid-Derivate als Modulatoren des EP2-Rezeptors |
| KR20110083733A (ko) * | 2008-11-10 | 2011-07-20 | 화이자 리미티드 | 피롤리딘 |
| JPWO2010087425A1 (ja) | 2009-01-30 | 2012-08-02 | 国立大学法人京都大学 | 前立腺癌の進行抑制剤および進行抑制方法 |
| TW201326154A (zh) | 2011-11-28 | 2013-07-01 | 拜耳知識產權公司 | 作為ｅｐ２受體拮抗劑之新穎２ｈ－吲唑 |
| JP6400479B2 (ja) | 2012-10-29 | 2018-10-03 | 株式会社カルディオ | 肺疾患特異的治療剤 |
| US9968716B2 (en) | 2013-10-15 | 2018-05-15 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Drug-eluting stent graft |
Family Cites Families (43)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3873566A (en) * | 1973-02-28 | 1975-03-25 | Du Pont | 3-Pyrazolidinones and pyrazolidines |
| DE2451160A1 (de) * | 1973-10-30 | 1975-05-07 | Du Pont | 3-pyrazolidinone und pyrazolidine |
| US3976660A (en) * | 1974-08-15 | 1976-08-24 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Pyrrolidine derivatives |
| DE2527989A1 (de) | 1975-06-24 | 1977-01-27 | Hoechst Ag | Pyrrolidone und verfahren zu ihrer herstellung |
| US4033989A (en) | 1975-09-17 | 1977-07-05 | The Upjohn Company | 9-Deoxy-PGF2 Analogs |
| US4003911A (en) | 1975-09-26 | 1977-01-18 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Selected 3-pyrrolidinones and 2,4-pyrrolidindiones |
| US4090019A (en) | 1976-05-10 | 1978-05-16 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Geminal prostaglandin analogs |
| US4211876A (en) | 1979-06-13 | 1980-07-08 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | 3-Pyrazolidinone carboxamides |
| US4753945A (en) | 1986-02-19 | 1988-06-28 | Eye Research Institute Of Retina Foundation | Stimulation of tear secretion with phosphodiesterase inhibitors |
| US5091431A (en) | 1988-02-08 | 1992-02-25 | Schering Corporation | Phosphodiesterase inhibitors |
| US5010086A (en) | 1990-02-28 | 1991-04-23 | Sterling Drug Inc. | Imidazopyridines, compositions and use |
| GB9013750D0 (en) | 1990-06-20 | 1990-08-08 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| GB9119704D0 (en) | 1991-09-14 | 1991-10-30 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| GB9121028D0 (en) | 1991-10-03 | 1991-11-13 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| GB9126260D0 (en) | 1991-12-11 | 1992-02-12 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| GB9213623D0 (en) | 1992-06-26 | 1992-08-12 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| GB9218322D0 (en) | 1992-08-28 | 1992-10-14 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| US5605814A (en) | 1993-08-31 | 1997-02-25 | Merck Frosst Canada Inc. | DNA encoding human prostaglandin receptor EP2 |
| GB9514465D0 (en) | 1995-07-14 | 1995-09-13 | Glaxo Lab Sa | Chemical compounds |
| US6143746A (en) | 1994-01-21 | 2000-11-07 | Icos Corporation | Tetracyclic cyclic GMP-specific phosphodiesterase inhibitors, process of preparation and use |
| GB9514160D0 (en) | 1994-07-25 | 1995-09-13 | Zeneca Ltd | Aromatic compounds |
| GB9417532D0 (en) | 1994-08-31 | 1994-10-19 | Zeneca Ltd | Aromatic compounds |
| GB9423911D0 (en) | 1994-11-26 | 1995-01-11 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| TW502026B (en) | 1995-06-20 | 2002-09-11 | Zeneca Ltd | Aromatic compounds useful as antagonists of e-type prostaglandins, processes for the preparation thereof, pharmaceutical compositions comprising the compounds, and intermediates |
| TW434240B (en) | 1995-06-20 | 2001-05-16 | Zeneca Ltd | Aromatic compounds, preparation thereof and pharmaceutical composition comprising same |
| US5834468A (en) | 1995-07-07 | 1998-11-10 | Zeneca Limited | Substituted aryl and heteroaryl compounds as E-type prostaglandin antagonists |
| GB9514473D0 (en) | 1995-07-14 | 1995-09-13 | Glaxo Lab Sa | Chemical compounds |
| GB9514464D0 (en) | 1995-07-14 | 1995-09-13 | Glaxo Lab Sa | Medicaments |
| TR199802282T2 (xx) | 1996-05-10 | 1999-03-22 | Icos Corporation | Karbolin t�revleri. |
| EP0941221B1 (en) | 1996-11-20 | 2003-02-26 | ALTANA Pharma AG | Substituted dihydrobenzofurans as pde inhibitors |
| UA59384C2 (uk) | 1996-12-20 | 2003-09-15 | Пфайзер, Інк. | Похідні сульфонамідів та амідів як агоністи простагландину, фармацевтична композиція та способи лікування на їх основі |
| AT404730B (de) * | 1997-04-07 | 1999-02-25 | Holderchem Ag | Acryl-copolymere und polymerzusammensetzungen sowie deren verwendung als additive oder beimischungen zur verbesserung der eigenschaften von dispersionen und baustoffen |
| US6043252A (en) | 1997-05-05 | 2000-03-28 | Icos Corporation | Carboline derivatives |
| DK1000035T3 (da) | 1997-07-25 | 2003-03-17 | Altana Pharma Ag | Substituerede 6-phenylphenanthridiner |
| US6006735A (en) | 1997-09-12 | 1999-12-28 | Park Industries, Inc. | Automated stoneworking system and method |
| US6156753A (en) | 1997-10-28 | 2000-12-05 | Vivus, Inc. | Local administration of type III phosphodiesterase inhibitors for the treatment of erectile dysfunction |
| US6127363A (en) | 1997-10-28 | 2000-10-03 | Vivus, Inc. | Local administration of Type IV phosphodiesterase inhibitors for the treatment of erectile dysfunction |
| GB9725953D0 (en) | 1997-12-08 | 1998-02-04 | Pfizer Ltd | Compounds useful in therapy |
| US6211197B1 (en) | 1998-10-07 | 2001-04-03 | Merck Frosst Canada & Co. | Prostaglandin receptor ligands |
| GB9822238D0 (en) | 1998-10-12 | 1998-12-09 | Pfizer Ltd | Process for preparation of pyrazolo[4,3-D]pyrimidin-7-ones and intermediates thereof |
| UA72293C2 (en) | 1999-12-22 | 2005-02-15 | Pfizer Prod Inc | Ep4 receptor selective agonists (variants) for treating conditions presenting with low bone mass and pharmaceutical composition |
| PL368046A1 (en) * | 2001-07-16 | 2005-03-21 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Prostaglandin analogues_as ep4 receptor agonists |
| US7335680B2 (en) * | 2001-12-20 | 2008-02-26 | Laboratoires Serono Sa | Pyrrolidine derivatives as prostaglandin modulators |
-
2002
- 2002-12-19 US US10/499,346 patent/US7335680B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-12-19 CA CA2469075A patent/CA2469075C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-12-19 IL IL16260202A patent/IL162602A0/xx unknown
- 2002-12-19 ES ES02793091T patent/ES2337887T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-12-19 DE DE60235198T patent/DE60235198D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-12-19 AU AU2002358772A patent/AU2002358772B2/en not_active Ceased
- 2002-12-19 EP EP02793091A patent/EP1458679B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-12-19 JP JP2003554640A patent/JP4554931B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-12-19 AT AT02793091T patent/ATE455758T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-12-19 WO PCT/EP2002/014593 patent/WO2003053923A2/en active Application Filing
-
2004
- 2004-06-17 IL IL162602A patent/IL162602A/en not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-11-21 US US11/943,684 patent/US7635713B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2009
- 2009-02-19 AU AU2009200663A patent/AU2009200663B2/en not_active Ceased
- 2009-08-03 US US12/534,292 patent/US8058305B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE455758T1 (de) | 2010-02-15 |
| WO2003053923A2 (en) | 2003-07-03 |
| US7335680B2 (en) | 2008-02-26 |
| AU2009200663B2 (en) | 2011-09-15 |
| AU2002358772B2 (en) | 2008-11-20 |
| US7635713B2 (en) | 2009-12-22 |
| IL162602A (en) | 2011-07-31 |
| AU2009200663A1 (en) | 2009-03-12 |
| WO2003053923A3 (en) | 2004-01-29 |
| JP4554931B2 (ja) | 2010-09-29 |
| AU2002358772A1 (en) | 2003-07-09 |
| US20080114051A1 (en) | 2008-05-15 |
| JP2005517665A (ja) | 2005-06-16 |
| US8058305B2 (en) | 2011-11-15 |
| DE60235198D1 (de) | 2010-03-11 |
| CA2469075A1 (en) | 2003-07-03 |
| US20090292000A1 (en) | 2009-11-26 |
| IL162602A0 (en) | 2005-11-20 |
| EP1458679B1 (en) | 2010-01-20 |
| US20050176800A1 (en) | 2005-08-11 |
| EP1458679A2 (en) | 2004-09-22 |
| CA2469075C (en) | 2011-09-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2337887T3 (es) | Derivados de pirrolidina en calidad de moduladores de prostaglandina. | |
| ES2305310T3 (es) | Compuestos de pirazolidinona como ligandos de los receptores de ep2 y/o ep4 de prostaglandinas. | |
| JP4808380B2 (ja) | Ｈｉｖプロテアーゼ阻害剤としてのカルバミン酸エステル | |
| JP3847333B2 (ja) | 炎症性疾患の治療に用いられるｉｖ型ホスホジエステラーゼ阻害剤としての３‐（３，４‐ジオキシフェニル）‐ピロリジン | |
| US20030220228A1 (en) | Nitrosated and nitrosylated cyclooxygenase-2 inhibitors, compositions and methods of use | |
| JP5977819B2 (ja) | Ｃ型肝炎ウイルス阻害剤 | |
| EA020816B1 (ru) | Ингибиторы вирусов flaviviridae | |
| TW581761B (en) | Compounds useful as metalloprotease inhibitors and pharmaceutical composition comprising the same | |
| KR20060072142A (ko) | Ｃｒｆ 길항제 및 이환식 복소환 화합물 | |
| JP2014504643A (ja) | Ｃ型肝炎ウイルス阻害剤 | |
| JP2022508657A (ja) | アミノ酸化合物およびその使用方法 | |
| AU2010202008A1 (en) | Substituted 2,4-dihydro-pyrrolo (3,4-b) -quinolin-9-one derivatives useful as phosphodiesterase inhibitors | |
| TWI656120B (zh) | 組織蛋白酶半胱胺酸蛋白酶抑制劑 | |
| ES2874882T3 (es) | Derivados de carboxamida | |
| KR20010012256A (ko) | 프로테아제 억제제 | |
| US7220749B2 (en) | Nitrosated and/or nitrosylated cyclooxygenase-2 selective inhibitors, compositions and methods of use | |
| ES2208595T3 (es) | Derivados del acido hidroxamico. | |
| EP0705259B1 (en) | Phenyrrole derivatives and their use as dopamine d3 antagonists | |
| WO2000058296A1 (en) | Protease inhibitors | |
| ES2213102T3 (es) | Compuestos de anillos pirrolicos fusionados, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de las mismas. | |
| US5585377A (en) | Sulfonamides useful as carbonic anhydrase inhibitors | |
| AU2011254072A1 (en) | Pyrrolidine derivatives as prostaglandin modulators | |
| JPH10251218A (ja) | スルホンアミド誘導体 | |
| ZA200205707B (en) | Nitrosated and nitrosylated cyclooxygenase-2 inhibitors, compositions and methods of use. | |
| HU205100B (en) | Process for producing oxygen-cotaining six-member-hetrocyclic compounds and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient |