ES2305310T3 - Compuestos de pirazolidinona como ligandos de los receptores de ep2 y/o ep4 de prostaglandinas. - Google Patents
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Abstract
El uso de un compuesto de la siguiente fórmula VI: (Ver fórmula) en la que M es COX, donde X es OR'' y R'' es H; D es (CH2)n 0 0 donde n'''' es 2; Q es (CH2)n 0 0 0 donde n'''''' es 0 o 1; R 5 es H o alquilo C1-C6 ramificado o no ramificado; R 6 es alquilo C1-C6 ramificado o no ramificado, aril-alquilo C1-C6 sin sustituir o sustituido, heteroaril-alquilo C1-C6 sin sustituir o sustituido, cicloalquil C3-C6-alquilo C1-C6 sin sustituir o sustituido o cicloalquilo C3-C6 sin sustituir o sustituido, donde el término "sustituido" significa que dichos grupos pueden estar sustituidos con 1 a 3 o 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxilo, nitro, azido, alcanoilo, carboxamido, grupos alquilo, grupos alquenilo y alquinilo, grupos alcoxi, ariloxi, grupos alquiltio, grupos alquilsulfinilo, grupos alquilsulfonilo, grupos aminoalquilo, aril-carbocíclico, aralquilo, aralcoxi, grupo heteroaromático o heteroalicíclico que tiene 1 a 3 anillos separados o fusionados con 3 a aproximadamente 8 miembros por anillo y uno o más átomos de N, O o S; y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad seleccionada entre parto prematuro, inducción a la ovulación, dismenorrea, asma, hipertensión, trastornos de infertilidad o de fertilidad, enfermedad destructiva de los huesos, disfunción renal, deficiencia inmunitaria, inflamación, trastornos de la piel, ojo seco, úlceras, trastorno del sueño, coagulación sanguínea no deseada, preeclampsia o eclampsia, control de la maduración uterina, disfunción sexual, glaucoma, pérdida ósea no deseada, o un trastorno de los eosinófilos.
Description
Compuestos de pirazolidinona como ligandos de
los receptores EP2 y/o EP4 de prostaglandinas.
La presente invención se refiere a compuestos de
pirazolidinona sustituida, y a métodos de tratamiento y
composiciones farmacéuticas que utilizan o comprenden uno o más de
tales compuestos. Los compuestos de la invención son útiles para
una variedad de terapias, incluyendo el tratamiento de parto
prematuro, dismenorrea, asma, hipertensión, trastornos de
infertilidad o de fertilidad, coagulación sanguínea no deseada,
preeclampsia o eclampsia, un trastorno de los eosinófilos,
disfunción sexual, osteoporosis y otras enfermedades o trastornos
destructivos de los huesos, y otras enfermedades y trastornos
asociados con los receptores EP2 y/o EP4 de las prostaglandinas.
Se han descrito ciertos receptores de
prostanoides y moduladores de estos receptores. Véase en general
Eicosanoids: From Biotechnology to Therapeutic Applications
(Plenum Press, New York); Journal of Lipid Mediators and Cell
Signalling 14: 83-87 (1996); The British
Journal of Pharmacology, 112: 735-740 (1994);
solicitudes PCT WO 96/06822, WO 97/00863, WO 97/00864, y WO
96/03380; EP 752421; patentes de Estados Unidos Nos. 6.211.197,
4.211.876 y 3.873.566; GB 1428431 y Bennett et al. J. Med.
Chem., 19(5): 715-717 (1976).
Se ha descrito que la acción fisiológica de la
prostaglandina E2 (PGE2) está mediada por la interacción con el
receptor o receptores de la prostaglandina E. Se han identificado
cuatro subtipos del receptor EP de la prostaglandina: EP1, EP2,
EP3, y EP4. Se ha descrito el receptor EP2 de prostaglandina
incluyendo la clonación del mismo. Véanse las patentes de Estados
Unidos Nos. 5.605.814 y 5.759.789. Se ha descrito que la unión de
PGE2 a la proteína del receptor EP2 da como resultado un incremento
de los niveles de cAMP, lo que puede causar la relajación del
músculo liso. Véase la patente de Estados Unidos. No. 5.605.814. La
unión de PGE2 al receptor EP4 también causa incrementos en los
niveles de cAMP que llevan a la relajación del músculo liso.
Se ha publicado también que la deleción genética
del receptor EP2 indica un papel clave en la fertilidad normal de
las mujeres y en el control de la presión sanguínea. Véase
Journal of Clinical Investigation,
103(ii):1539-1545 (1999).
Sería deseable tener nuevos compuestos y métodos
para el tratamiento de enfermedades y trastornos asociados con los
receptores EP2 y/o EP4 de las prostaglandinas. También sería
deseable tener nuevos compuestos para el tratamiento de
enfermedades y trastornos asociados con la activación inapropiada de
los receptores EP2 y/o EP4.
Se han encontrado ahora compuestos de tipo
pirazolidinona sustituida que son útiles para una variedad de
terapias, incluyendo el alivio, prevención y/o tratamiento del
parto prematuro, dismenorrea, asma, hipertensión, disfunción
sexual, osteoporosis y otras enfermedades o trastornos destructivos
de los huesos, inflamación, y otras enfermedades y trastornos
asociados con los receptores EP2 y/o EP4 de las prostaglandinas.
Los compuestos de la invención tienen los
nitrógenos del anillo de pirazolidinona totalmente sustituidos, con
uno o dos sustituyentes opcionales no hidrógeno en otras posiciones
del anillo (esto es, posiciones de carbono nuclear).
Los compuestos de la invención tienen la
siguiente fórmula VI:
en la
que
M es COX, donde X es OR'' y R' es H;
D es (CH_{2})_{n''} donde n'' es
2;
Q es (CH_{2})_{n'''} donde n''' es 0
o 1;
R^{5} es H o alquilo
C_{1}-C_{6} opcionalmente ramificado;
R^{6} es alquilo
C_{1}-C_{6} opcionalmente ramificado,
aril-alquilo C_{1}-C_{6}
opcionalmente sustituido, heteroaril-alquilo
C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido,
cicloalquil C_{3}-C_{6}-alquilo
C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido o
cicloalquilo C_{3}-C_{6} opcionalmente
sustituido.
Una realización particularmente preferida de la
invención son los derivados de pirazolidinona según la fórmula VI
en la que M es -C(O)OH; D es -(CH_{2})_{2};
Q es -(CH_{2})_{n'''} donde n''' es un número entero de
0-1; R^{5} es H o alquilo
C_{1}-C_{6} opcionalmente ramificado,
preferiblemente H, metilo o etilo; R^{6} es alquilo
C_{1}-C_{6} opcionalmente ramificado,
preferiblemente butilo, pentilo, n-isobutilo,
1-metil-propilo, cicloalquil
C_{3}-C_{6}-alquilo
C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido,
preferiblemente ciclobutilo, cicloalquilo
C_{3}-C_{6} opcionalmente sustituido, bencilo
opcionalmente sustituido opcionalmente fusionado, preferiblemente no
fusionado;
Otros compuestos más preferidos de la invención
incluyen los definidos en la fórmula VI en la que M, n'' son como
se han definido antes; n''' es 1, R^{5} es H o alquilo
C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido; R^{6}
es alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente ramificado,
preferiblemente butilo, pentilo, n-isobutilo,
1-metil-propilo, cicloalquil
C_{3}-C_{6}-alquilo
C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido,
preferiblemente ciclobutil-alquilo
C_{1}-C_{6}.
Otro grupo de compuestos de la invención más
preferido incluye los definidos en fórmula VI en la que M, n'' son
como se han definido antes; n''' es 0; R^{5} es H; R^{6} es
-CHR^{7}-W, donde R^{7} es H, o alquilo
C_{1}-C_{6}, preferiblemente H o metilo, lo más
preferiblemente H; W es arilo opcionalmente sustituido,
preferiblemente fenilo, fenilo sustituido o heteroarilo
opcionalmente sustituido.
Los compuestos preferidos de la invención
presentan una buena actividad de unión en los ensayos estándar de
unión a los receptores EP2 y/o EP4 de las prostaglandinas. Tales
ensayos se definen en los Ejemplos 31 y 33, que siguen.
Como se ha expuesto antes, los compuestos de la
invención son útiles para el tratamiento de enfermedades y
trastornos asociados con las prostaglandinas, particularmente la
prostaglandina E2. Los métodos terapéuticos de la invención en
general comprenden administrar una cantidad eficaz de uno o más
compuestos como se describen aquí a un mamífero que lo
necesite.
Los compuestos de
5-pirrolidinona 1,2-sustituida de la
invención son particularmente útiles para el tratamiento de un
mamífero que sufre o está predispuesto a sufrir (terapia
profiláctica) parto prematuro, dismenorrea, asma y otras
enfermedades tratadas por broncodilatación, hipertensión, enfermedad
cardíaca congestiva, rechazo de trasplante de tejido u órgano,
coagulación sanguínea no deseada y otras actividades plaquetarias no
deseadas, preeclampsia y/o eclampsia, y trastornos relacionados con
los eosinófilos. Los compuestos de 5-pirrolidinona
1,2-sustituida de la invención son útiles también
para tratar a un mamífero que padece o es sospechoso de padecer
infertilidad, particularmente un mamífero hembra que padece
infertilidad. Los compuestos de 5-pirrolidinona
1,2-sustituida de la invención pueden ser
particularmente beneficiosos para el tratamiento de los mamíferos
hembras que padecen un trastorno ovulatorio. Adicionalmente, los
compuestos de 5-pirrolidinona
1,2-sustituida de la invención se pueden
administrar a las hembras que están siendo sometidas a tratamientos
reproductores tales como la fertilización
in-vitro o procedimientos de implantación,
por ejemplo, para estimular el desarrollo y maduración folicular.
Los compuestos de pirazolidinona sustituida de la invención también
pueden tener utilidad como un medio aditivo para la maduración
in vitro de folículos, oocitos y/o la
pre-implantación de embriones para mejorar la
eficacia de los protocolos de tratamiento de IVF (fertilización
in vitro). Los compuestos de la invención son útiles también
para tratar la disfunción sexual, incluyendo la disfunción eréctil
del varón, la enfermedad fibrótica asociada y el trastorno de
excitación sexual femenina.
Los compuestos preferidos de la invención serán
útiles también para el tratamiento de la pérdida ósea no deseada
(por ejemplo osteoporosis, particularmente en las mujeres) o para
promover de otra manera la formación ósea y el tratamiento de otras
enfermedades óseas tales como la enfermedad de Paget, cicatrización
o reemplazamiento de injertos óseos, y similares.
Los compuestos preferidos de la invención serán
útiles también para tratar enfermedades inflamatorias y/o
autoinmunes incluyendo, pero sin limitarse a ellas, artritis
reumatoide, esclerosis múltiple, psoriasis, enfermedad inflamatoria
del intestino y colitis ulcerosa.
Los compuestos de la invención son útiles
también para el tratamiento de un sujeto que padece o está
predispuesto a la disfunción renal, incluyendo un mamífero que
padece o está predispuesto a la insuficiencia renal aguda o
crónica, glomerulonefritis o uremia.
Los compuestos de la invención son útiles
también para el tratamiento de un sujeto que padece o está
predispuesto a un trastorno inmunitario incluyendo una enfermedad o
trastorno de deficiencia inmunitaria, incluyendo un trastorno tal
como los asociados con una infección viral particularmente una
infección retroviral tal como una infección por HIV. Se beneficiará
particularmente de tales terapias un ser humano que padece o está
predispuesto al SIDA.
Los compuestos de la invención serán útiles
además para reducir la presión intraocular elevada de un sujeto,
por ejemplo a través de la relajación del músculo ciliar aislado
pre-contraído. En particular, un mamífero tal como
un ser humano que padece o está predispuesto a glaucoma u otro
trastorno asociado con la presión intraocular elevada. Los
compuestos de la invención serán útiles también para el tratamiento
de un mamífero, particularmente un ser humano, que padece o está
predispuesto al ojo seco.
Los compuestos de la invención serán útiles
también para favorecer el sueño en un sujeto, por ejemplo para
tratar a un mamífero particularmente un ser humano que padece o está
predispuesto a un trastorno del sueño tal como los que pueden ser
asociados con una edad avanzada, por ejemplo un ser humano de 65
años o mayor.
Los compuestos de la invención serán útiles
además para tratar a un mamífero que padece o está predispuesto a
úlceras, particularmente úlceras gástricas. Tales terapias se pueden
llevar a cabo conjuntamente en un paciente que está siendo tratado
con un agente anti-inflamatorio, que puede favorecer
las úlceras gástricas.
Los compuestos de la invención se pueden
administrar también a un mamífero particularmente un ser humano que
padece o está predispuesto a un trastorno de la piel,
particularmente piel seca (ictiosis) o exantema.
En otro aspecto, la invención proporciona el uso
de un compuesto de pirazolidinona sustituida, de la fórmula VI,
para el tratamiento o prevención (incluyendo tratamiento
profiláctico) de una enfermedad o condición como se describe aquí,
incluyendo parto prematuro, inducción a la ovulación, maduración
uterina, dismenorrea, asma, hipertensión, trastornos de
infertilidad o de fertilidad, coagulación sanguínea no deseada,
preeclampsia o eclampsia, un trastorno de los eosinófilos,
disfunción sexual, osteoporosis y otras enfermedades o trastornos
destructivos de los huesos, disfunción renal (aguda y crónica),
trastorno o enfermedad por deficiencia inmunitaria, ojo seco,
trastornos de la piel tales como ictiosis, presión intraocular
elevada tal como la asociada con glaucoma, trastornos del sueño,
úlceras, y otras enfermedades y trastornos asociados con las
prostaglandinas y sus receptores.
En otro aspecto más, la invención utiliza un
compuesto de pirazolidinona sustituida, incluyendo un compuesto de
la fórmula VI, para la preparación de un medicamento para el
tratamiento o prevención (incluyendo tratamiento profiláctico) de
una enfermedad o condición como se describe aquí, incluyendo
infertilidad, parto prematuro, asma, hipertensión, disfunción
sexual incluyendo disfunción eréctil, osteoporosis y otras
enfermedades o trastornos destructivos de los huesos, inflamación,
y otras enfermedades y trastornos asociados con el receptor EP2 de
prostaglandina.
La invención proporciona también composiciones
farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos de pirazolidinona
sustituida de la invención y un vehículo adecuado para las
composiciones. Otros aspectos de la invención se describen más
adelante.
Se ha descubierto ahora que los compuestos de
pirazolidinona sustituida, incluyendo los compuestos de la fórmula
VI anterior, son útiles para el tratamiento de una variedad de
trastornos, particularmente enfermedades y trastornos asociados con
las prostaglandinas, especialmente con el receptor de prostaglandina
E2, por ejemplo inhibiendo la contracción del músculo liso inducida
por los prostanoides.
Los grupos de sustituyentes alquilo adecuados de
los compuestos de la invención (que incluyen los compuestos de la
fórmula VI como se ha definido antes) tienen típicamente de 1 a
aproximadamente 12 átomos de carbono, más preferiblemente de 1 a
aproximadamente 8 átomos de carbono, aún más preferiblemente 1, 2,
3, 4, 5, o 6 átomos de carbono. Como se usa en esta memoria, el
término alquilo a menos que se modifique de otra manera se refiere
tanto a los grupos cíclicos como a los no cíclicos, aunque
naturalmente los grupos cíclicos comprenderán al menos tres
carbonos como miembros del anillo. Los grupos alquenilo y alquinilo
preferidos de los compuestos de la invención tienen uno o más
enlaces insaturados y típicamente de 2 a aproximadamente 12 átomos
de carbono, más preferiblemente de 2 a aproximadamente 8 átomos de
carbono, aún más preferiblemente 2, 3, 4, 5, o 6 átomos de carbono.
Los términos alquenilo y alquinilo como se usan en esta memoria se
refieren tanto a los grupos cíclicos como a los no cíclicos, aunque
generalmente son más preferidos los grupos no cíclicos lineales o
ramificados. Los grupos alcoxi preferidos de los compuestos de la
invención incluyen grupos que tienen uno o más enlaces de oxígeno y
de 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono, más preferiblemente de
1 a aproximadamente 8 átomos de carbono, y aún más preferiblemente
1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono. Los grupos alquiltio preferidos
de los compuestos de la invención incluyen aquellos grupos que
tienen uno o más enlaces tioéter y de 1 a aproximadamente 12 átomos
de carbono, más preferiblemente de 1 a aproximadamente 8 átomos de
carbono, y aún más preferiblemente 1, 2, 3, 4, 5, o 6 átomos de
carbono. Los grupos alquilsulfinilo preferidos de los compuestos de
la invención incluyen aquellos grupos que tienen uno o más grupos
sulfóxido (SO) y de 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono, más
preferiblemente de 1 a aproximadamente 8 átomos de carbono, y aún
más preferiblemente 1, 2, 3, 4, 5, o 6 átomos de carbono. Los
grupos alquilsulfonilo preferidos de los compuestos de la invención
incluyen aquellos grupos que tienen uno o más grupos sulfonilo
(SO_{2}) y de 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono, más
preferiblemente de 1 a aproximadamente 8 átomos de carbono, y aún
más preferiblemente 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono. Los grupos
aminoalquilo preferidos incluyen aquellos grupos que tienen uno o
más grupos de amina primaria, secundaria y/o terciaria, y de 1 a
aproximadamente 12 átomos de carbono, más preferiblemente de 1 a
aproximadamente 8 átomos de carbono y aún más preferiblemente 1, 2,
3, 4, 5, o 6 átomos de carbono. Los grupos de amina secundaria y
terciaria son generalmente más preferidos que los restos de amina
primaria. Los grupos heteroaromáticos adecuados de los compuestos
de la invención contienen uno o más átomos de N, O o S e incluyen,
por ejemplo, cumarinilo incluyendo 8-cumarinilo,
quinolinilo incluyendo 8-quinolinilo, piridilo,
pirazinilo, pirimidilo, furilo, pirrolilo, tienilo, tiazolilo,
oxazolilo, oxidizolilo, triazol, imidazolilo, indolilo,
benzofuranilo y benzotiazol. Los grupos heteroalicíclicos adecuados
de los compuestos de la invención contienen uno o más átomos de N,
O o S e incluyen, por ejemplo, grupos tetrahidrofuranilo, tienilo,
tetrahidropiranilo, piperidinilo, morfolino y pirrolidinilo. Los
grupos aril-carbocíclicos adecuados de los
compuestos de la invención incluyen compuestos de anillo sencillo y
de anillos múltiples, incluyendo los compuestos de anillos múltiples
que contienen grupos arilo separados y/o fusionados. Los grupos
aril-carbocíclicos típicos de los compuestos de la
invención contienen 1 a 3 anillos separados o fusionados y de 6 a
aproximadamente 18 átomos de carbono en el anillo. Los grupos
aril-carbocíclicos específicamente preferidos
incluyen fenilo; naftilo incluyendo 1-naftilo y
2-naftilo; bifenilo; fenantrilo; antracilo; y
acenaftilo. Los grupos carbocíclicos sustituidos son
particularmente adecuados incluyendo fenilo sustituido, tal como
fenilo 2-sustituido, fenilo
3-sustituido, fenilo 4-sustituido,
fenilo 2,3-sustituido, fenilo
2,4-sustituido, y fenilo
2,4-sustituido; y naftilo sustituido, incluyendo
naftilo sustituido en las posiciones 5, 6 y/o 7.
Los grupos aralquilo adecuados de los compuestos
de la invención incluyen compuestos de anillo sencillo y de anillos
múltiples, incluyendo los compuestos de anillos múltiples que
contienen grupos arilo separados y/o fusionados. Los grupos
aralquilo típicos contienen 1 a 3 anillos separados o fusionados y
de 6 a aproximadamente 18 átomos de carbono en el anillo. Los
grupos aralquilo preferidos incluyen bencilo y metilennaftilo
(-CH_{2}-naftilo), y otros grupos
aralquil-carbocíclicos, como se ha expuesto
antes.
Los grupos heteroaralquilo adecuados de los
compuestos de la invención incluyen compuestos de anillo sencillo y
de anillos múltiples, incluyendo los compuestos de anillos múltiples
que contienen grupos heteroaromáticos separados y/o fusionados,
donde tales grupos están sustituidos sobre un enlace alquilo. Más
preferiblemente, un grupo heteroaralquilo contiene un grupo
heteroaromático que tiene 1 a 3 anillos, 3 a 8 miembros anulares en
cada anillo y de 1 a 3 heteroátomos (N, O o S), sustituido sobre un
enlace alquilo. Los grupos heteroaromáticos adecuados sustituidos
sobre un enlace alquilo incluyen por ejemplo, cumarinilo incluyendo
8-cumarinilo, quinolinilo incluyendo
8-quinolinilo, piridilo, pirazinilo, pirimidilo,
furilo, pirrolilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo, oxidizolilo,
triazol, imidazolilo, indolilo, benzofuranilo y benzotiazol.
Los grupos
heteroalquil-alicíclicos adecuados de los compuestos
de la invención incluyen compuestos de anillo sencillo y de anillos
múltiples, donde tales grupos están sustituidos sobre un enlace
alquilo. Más preferiblemente, un grupo
heteroalquil-alicíclico contiene al menos un anillo
que tiene 3 a 8 miembros en el anillo, de 1 a 3 heteroátomos (N, O
o S), sustituido sobre un enlace alquilo. Los grupos
heteroalicíclicos adecuados sustituidos sobre un enlace alquilo
incluyen por ejemplo grupos tetrahidrofuranilo, tienilo,
tetrahidropiranilo, piperidinilo, morfolino y pirrolidinilo.
Como se ha expuesto antes, los grupos R^{1},
R^{1}', R^{2}, R^{2}', R^{3}, R^{4}, E, G, M, Q, U, y V
están opcionalmente sustituidos. Un grupo R^{1}, R^{1}',
R^{2}, R^{2}', R^{3}, R^{4}, E, G, M, Q, U, y V
"sustituido" u otro sustituyente puede estar sustituido con un
grupo distinto de hidrógeno en una o más posiciones disponibles,
típicamente 1 a 3 o 4 posiciones, con uno o más grupos adecuados
tales como los descritos en esta memoria. Los grupos adecuados que
pueden estar presentes sobre un grupo R^{1}, R^{1}', R^{2},
R^{2}', R^{3} y R^{4} "sustituido" u otro sustituyente,
incluyen por ejemplo: halógeno tal como fluoro, cloro, bromo y
yodo; ciano; hidroxilo; nitro; azido; alcanoilo tal como un grupo
alcanoilo C_{1-6} tal como acilo y similares;
carboxamido; grupos alquilo incluyendo aquellos grupos que tienen 1
a aproximadamente 12 átomos de carbono, o 1, 2, 3, 4, 5, o 6 átomos
de carbono; grupos alquenilo y alquinilo incluyendo grupos que
tienen uno o más enlaces insaturados y de 2 a aproximadamente 12
carbonos, o 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono; grupos alcoxi
incluyendo aquellos que tienen uno o más enlaces de oxígeno y de 1
a aproximadamente 12 átomos de carbono, o 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos
de carbono; ariloxi tal como fenoxi; grupos alquiltio incluyendo
aquellos restos que tienen uno o más enlaces tioéter y de 1 a
aproximadamente 12 átomos de carbono, o 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de
carbono; grupos alquilsulfinilo incluyendo aquellos restos que
tienen uno o más enlaces sulfinilo y de 1 a aproximadamente 12
átomos de carbono, o 1, 2, 3, 4, 5, o 6 átomos de carbono; grupos
alquilsulfonilo incluyendo aquellos restos que tienen uno o más
enlaces sulfonilo y de 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono, o
1, 2, 3, 4, 5, o 6 átomos de carbono; grupos aminoalquilo tales como
los grupos que tienen uno o más átomos de N y de 1 a
aproximadamente 12 átomos de carbono, o 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de
carbono; aril-carbocíclicos que tienen 6 o más
carbonos; aralquilo que tiene 1 a 3 anillos separados o fusionados
y de 6 a aproximadamente 18 átomos de carbono en el anillo, siendo
bencilo un grupo preferido; aralcoxi que tiene 1 a 3 anillos
separados o fusionados y de 6 a aproximadamente 18 átomos de carbono
en el anillo, siendo O-bencilo un grupo preferido;
o un grupo heteroaromático o heteroalicíclico que tiene 1 a 3
anillos separados o fusionados con 3 a aproximadamente 8 miembros
por anillo y uno o más átomos de N, O o S, por ejemplo cumarinilo,
quinolinilo, piridilo, pirazinilo, pirimidilo, furilo, pirrolilo,
tienilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, indolilo,
benzofuranilo, benzotiazolilo, tetrahidrofuranilo,
tetrahidropiranilo, piperidinilo, morfolino y pirrolidinilo.
Los sustituyentes preferidos de los grupos
R^{1}, R^{2}, R^{1}', R^{2}' y los sustituyentes en el
anillo de grupos carbocíclicos o heteroaromáticos de los compuestos
de la invención incluyen hidroxi; halógeno (F, Cl, Br y I)
hidroxilo; azido; nitro; alquilo opcionalmente sustituido que tiene
de 1 a aproximadamente 12 carbonos tal como metilo, etilo, propilo
y butilo y grupos ramificados tales como isopropilo,
sec-butilo y terc-butilo, e incluyendo alquilo
halogenado, particularmente fluoro-alquilo que tiene
de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono; alcoxi opcionalmente
sustituido que tiene de 1 a aproximadamente 12 carbonos tal como
metoxi, etoxi, propoxi y butoxi, e incluyendo alcoxi halogenado;
alquiltio opcionalmente sustituido que tiene de 1 a aproximadamente
6 carbonos tal como metiltio y etiltio; alquilsulfinilo
opcionalmente sustituido que tiene de 1 a aproximadamente 6
carbonos tal como metilsulfinilo (-S(O)CH_{3}) y
etilsulfinilo (-S(O)CH_{2}CH_{3});
alquilsulfonilo opcionalmente sustituido que tiene de 1 a
aproximadamente 6 carbonos tal como metilsulfonilo
(-S(O)_{2}CH_{3}) y etilsulfonilo
(-S(O)_{2}CH_{2}CH_{3}); y arilalcoxi
opcionalmente sustituido tal como benciloxi
(C_{6}H_{5}CH_{2}O-); carboxi (-COOH) y alcanoilo tal como
alcanoilo que tiene uno o más grupos ceto y de 1 a aproximadamente
12 carbonos tal como formilo (-C(-O)H), acetilo, y
similares.
Una realización particularmente preferida de la
invención son los derivados de pirazolidinona según la fórmula VI
en la que M es -C(O)OH; D es -(CH_{2})_{2};
Q es -CH_{2})_{n'''} donde n''' es 0 o 1; R^{5} es H,
alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente ramificado,
preferiblemente H o metilo o etilo; R^{6} es alquilo
C_{1}-C_{6} opcionalmente ramificado,
preferiblemente butilo, pentilo, n-isobutilo,
1-metil-propilo, cicloalquil
C_{3}-C_{6} -alquilo
C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido,
ciclobutil-alquilo C_{1}-C_{6}
preferiblemente sustituido, aril-alquilo
C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido,
preferiblemente bencilo opcionalmente fusionado o
heteroaril-alquilo C_{1}-C_{6}
opcionalmente sustituido.
Otra realización particularmente preferida de la
invención son los derivados de pirazolidinona según la fórmula VI
en la que M es -C(O)OH; D es -(CH_{2})_{2};
Q es -(CH_{2})_{n'''} donde n''' es 1; R^{5} es H o
alquilo C_{1}-C_{6}, preferiblemente H, metilo o
etilo; y R^{6} es alquilo C_{1}-C_{6},
preferiblemente butilo, pentilo o
1-metil-propilo, cicloalquil
C_{3}-C_{6}-alquilo
C_{1}-C_{6}, preferiblemente
1-(ciclopropilmetil)ciclobutilo o
1-etilciclobutilo.
Otra realización particularmente preferida de la
invención son los derivados de pirazolidinona según la fórmula VI
en la que M es -C(O)OH; D es -(CH_{2})_{2};
Q es -(CH_{2})_{n'''} donde n''' es 0; R^{5} es H;
R^{6} es-CHR^{7}-W, donde
R^{7} es H o metilo, preferiblemente H; W es arilo opcionalmente
fusionado, preferiblemente fenilo opcionalmente fusionado,
preferiblemente fenilo no fusionado, preferiblemente fenilo no
sustituido o fenil-alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido (sustituido con un grupo
seleccionado entre halógeno, trifluorometilo,
oxo-trifluorometilo), tal como
-CH(CH_{3})Phe,
3-cloro-bencilo,
3-fluoro-bencilo,
3-yodo-bencilo,
3-trifluorometoxi-bencilo,
3-trifluorometil-bencilo o
heteroarilo opcionalmente sustituido tal como
5-metil-(1,3) benzodioxol.
Otra realización particularmente preferida de la
invención son los derivados de pirazolidinona según la fórmula VI
en la que M es -C(O)OH; D es -(CH_{2})_{2};
Q es -(CH_{2})_{n'''} donde n''' es 0; R^{5} es H;
R^{6} es-CHR^{7}-W, donde
R^{7} es H; W es fenilo sustituido con alquilo
C_{1}-C_{6}, preferiblemente metilo.
Se debe entender que los grupos sustituyentes
alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo y aminoalquilo
descritos antes incluyen grupos en los que un heteroátomo está
directamente unido a un sistema de anillos, tal como un grupo
aril-carbocíclico o grupo heteroaromático o grupo
heteroalicíclico incluyendo grupo pirazolidinona, así como grupos
en los que un heteroátomo del grupo está separado de dicho sistema
de anillos por un enlace alquileno, por ejemplo de 1 a
aproximadamente 4 átomos de carbono.
El término "alquilo
C_{1}-C_{6}" se refiere a grupos alquilo
monovalentes ramificados o no ramificados que tienen 1 a 5 átomos
de carbono. Ejemplos de este término son grupos tales como metilo,
etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo,
terc-butilo, n-hexilo y similares.
El término "cicloalquil
C_{3}-C_{6}-alquilo
C_{1}-C_{6}" se refiere a grupos alquilo
C_{1}-C_{6}, como se ha definido antes, que
tienen como sustituyentes anillos carbocíclicos saturados que tienen
3 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen
etil-ciclobutilo,
ciclopropilmetil-ciclobutilo y similares.
El término "cicloalquilo
C_{3}-C_{6}" se refiere a anillos
carbocíclicos saturados que tienen 3 a 6 átomos de carbono. Los
ejemplos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo,
ciclohexilo, ciclohexenilo y similares.
El término "arilo" se refiere a grupos
carbocíclicos aromáticos de 6 a 14 átomos de carbono que tienen un
anillo sencillo (por ejemplo fenilo) o anillos múltiples condensados
(por ejemplo naftilo). Los ejemplos incluyen fenilo, naftilo,
fenantrenilo y similares.
El término "aril-alquilo
C_{1}-C_{6}" se refiere a grupos alquilo
C_{1}-C_{6}, como se ha definido antes, que
tienen un sustituyente arilo como se ha definido antes. Los ejemplos
incluyen bencilo.
El término "heteroarilo" se refiere a un
grupo heteroaromático monocíclico, o a un grupo heteroaromático
bicíclico o tricíclico de anillos fusionados que contiene al menos
un heteroátomo seleccionado entre S, N y O. Ejemplos particulares
de grupos heteroaromáticos incluyen piridilo opcionalmente
sustituido, pirrolilo, furilo, tienilo, imidazolilo, oxazolilo,
isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo,
1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo,
1,2,3-oxadiazolilo,
1,2,4-oxadiazolilo,
1,2,5-oxadiazolilo,
1,3,4-oxadiazolilo,
1,3,4-triazinilo, 1,2,3-triazinilo,
benzofurilo, [2,3-dihidro]benzofurilo,
isobenzofurilo, benzotienilo, benzotriazolilo, isobenzotienilo,
indolilo, isoindolilo, 3H-indolilo,
bencimidazolilo,
imidazo[1,2-a]piridilo,
benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzodioxolilo, quinolizinilo,
quinazolinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, cinnolinilo,
naftiridinilo, pirido[3,4-b]piridilo,
pirido[3,2-b]piridilo,
pirido[4,3-b]piridilo, quinolilo,
isoquinolilo, tetrazolilo,
5,6,7,8-tetrahidroquinolilo,
5,6,7,8-tetra-hidroisoquinolilo,
purinilo, pteridinilo, carbazolilo, xantenilo o benzoquinolilo.
El término "heteroaril-alquilo
C_{1}-C_{6}" se refiere a grupos alquilo
C_{1}-C_{6} que tienen un sustituyente
heteroarilo, incluyendo 2-furilmetilo,
2-tienilmetilo,
2-(1H-indol-3-il)etilo
y similares.
El término "heteroalquilo" como se usa aquí
incluye alcoxi, alquiltio, alquilamino, alquilsulfinilo y
alquilsulfonilo. El término "heteroalquenilo" como se usa en
esta memoria incluye grupos tales como alcoxi, alquiltio,
alquilamino, alquilsulfinilo y alquilsulfonilo que incluyen además
uno o más dobles enlaces carbono-carbono,
típicamente uno o dos dobles enlaces
carbono-carbono. El término "heteroalquinilo"
como se usa en esta memoria incluye grupos tales como alcoxi,
alquiltio, alquilamino, alquilsulfinilo y alquilsulfonilo que
incluyen además uno o más triples enlaces
carbono-carbono, típicamente uno o dos triples
enlaces carbono-carbono.
El término "sustituyente ácido" se usa para
un sustituyente que comprende un hidrógeno ácido que, dentro del
contexto de la invención, significa un grupo que tiene un átomo de
hidrógeno que puede ser separado mediante una base dando un anion o
su correspondiente sal o solvato. Los principios generales de acidez
y basicidad de los materiales orgánicos están implícitos y se deben
entender como definitorios del sustituyente ácido. No serán
detallados aquí. Sin embargo, aparece una descripción en
Streitwieser, A. and Heathcock, C. H. "Introduction to Organic
Chemistry, Second Edition" (Macmillan, New York, 1981), pages
60-64. Generalmente, los grupos ácidos de la
invención tienen valores pK menores que los del agua, usualmente
menores que pK = 10, típicamente menores que pK = 8, y
frecuentemente menores que pK = 6. Se eligen entre los ácidos de
carbono, azufre, fósforo y nitrógeno, típicamente los ácidos
carboxílico, sulfúrico, sulfónico, sulfínico, fosfórico y fosfónico.
Son ejemplos de sustituyentes ácidos -CO_{2}H, -OSO_{3}H,
-SO_{3}H, -SO_{2}H, -OPO_{3}H_{2} y -PO_{3}H_{2}.
Los compuestos específicamente preferidos de la
invención incluyen los siguientes compuestos representados, y las
sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos.
ácido
4-[2-(2-(3-hidroxioctil)-5-oxopirazolidin-1-il)etil]benzoico;
ácido
4-{2-[2-(4-hidroxinon-2-inil)-5-oxopirazolidin-1-il]etil}benzoico;
ácido
4-{2-[2-(4-hidroxinonil)-5-oxopirazolidin-1-il]etil}benzoico;
ácido
4-(2-{2-[(2Z)-4-hidroxinon-2-enil]-5-oxopirazolidin-1-il}etil)benzoico;
ácido
4-(2-{2-[(2E)-4-hidroxinon-2-enil]-5-oxopirazolidin-1-il}etil)benzoico;
ácido
4-{2-[2-(4-hidroxioctil)-5-oxopirazolidin-1-il]etil}benzoico;
ácido
4-{2-[2-(4-hidroxi-6-metilheptil)-5-oxopirazolidin-1-il]etil}benzoico;
ácido
4-{2-[2-(4-hidroxi-5-metiloctil)-5-oxopirazolidin-1-il]etil}benzoico;
ácido
4-{2-[2-(4-etil-4-hidroxioctil)-5-oxopirazolidin-1-il]etil}benzoico;
ácido
4-{2-[2-(4-hidroxi-4-metilheptil)-5-oxopirazolidin-1-il]etil}benzoico;
ácido
4-{2-[2-(4-hidroxi-4,7-dimetiloctil)-5-oxopirazolidin-1-il]etil}benzoico;
ácido
4-{2-[2-(3-hidroxi-5-metilhexil)-5-oxopirazolidin-1-il]etil}benzoico;
ácido
4-{2-[2-(3-ciclobutil-3-hidroxipropil)-5-oxopirazolidin-1-il]etil}benzoico;
ácido
4-{2-[2-((4S)-hidroxinonil)-5-oxopirazolidin-1-il]etil}benzoico;
ácido
4-{2-[2-((4R)-hidroxinonil)-5-oxopirazolidin-1-il]etil}benzoico;
ácido
4-[2-(2-{4-[1-(ciclopropilmetil)ciclobutil]-4-hidroxibutil}-5-oxopirazolidin-1-il)etil]benzoico;
ácido
4-(2-{2-[4-(1-etilciclobutil)-4-hidroxibutil]-5-oxopirazolidin-1-il}etil)benzoico;
ácido
4-(2-{2-[3-hidroxi-4-(3-metilfenil)butil]-5-oxopirazolidin-1-il}etil)benzoico;
ácido
4-{2-[2-(3-hidroxi-4-fenilbutil)-5-oxopirazolidin-1-il]etil}benzoico;
ácido
4-(2-{2-[4-(3-yodofenil)-3-hidroxibutil]-5-oxopirazolidin-1-il}etil)benzoico;
ácido
4-(2-{2-[4-(3-bromofenil)-3-hidroxibutil]-5-oxopirazolidin-1-il}etil)benzoico;
ácido
4-[2-(2-{3-hidroxi-4-[3-(trifluorometoxi)fenil]butil}-5-oxopirazolidin-1-il)etil]benzoico;
ácido
4-(2-{2-[4-(3-fluorofenil)-3-hidroxibutil]-5-oxopirazolidin-1-il}etil)benzoico;
ácido
4-[2-(2-{3-hidroxi-4-[3-(trifluorometil)fenil]butil}-5-oxopirazolidin-1-il)etil]benzoico;
ácido
4-(2-{2-[(3S,4S)-3-hidroxi-4-fenilpentil]-5-oxopirazolidin-1-il}etil)benzoico;
ácido
4-(2-{2-[4-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-hidroxibutil]-5-oxopirazolidin-1-il}etil)benzoico;
ácido
4-(2-{2-[4-(3-clorofenil)-3-hidroxibutil]-5-oxopirazolidin-1-il}etil)benzoico;
ácido
4-(2-{2-[(4R)-3-hidroxi-4-fenilpentil]-5-oxopirazolidin-1-il}etil)benzoico;
y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los compuestos de la invención se pueden
preparar fácilmente. En los siguientes esquemas ilustrativos 1, 2 y
3, se dan ejemplos de procedimientos sintéticos adecuados. Se debe
apreciar que los compuestos mostrados en los siguientes esquemas se
dan solamente a título de ejemplos, y una variedad de otros
compuestos se pueden emplear de una manera similar como se describe
más adelante. Adicionalmente, aunque en algunos casos los esquemas
1, 2 y 3 detallan ciertas condiciones de reacción preferidas, se
pueden emplear adecuadamente otras condiciones y reactivos. En el
Esquema 1, V es H y U de modo adecuado tiene el mismo significado
que este sustituyente como se ha definido antes para la fórmula V o
es R^{6} según la fórmula VI. En los esquemas 2 y 3, los
sustituyentes V y U de modo adecuado tienen el mismo significado
que aquellos sustituyentes que se han definido antes para la
fórmula V o son respectivamente R^{5} y R^{6} según la fórmula
VI.
En el Esquema 1 que sigue, se hace reaccionar la
hidrazina protegida con un aralquilo activado en presencia de una
base para proporcionar el reactivo de hidrazina sustituida que se
puede ciclar hasta un compuesto de pirazolidinona después de
tratamiento con un reactivo tal como cloruro de
3-halopropionilo en presencia de una base.
Otras sustituciones del nitrógeno nuclear de la
posición 1 (esto es, adición de grupos R^{1} o R^{1}' como
aquellos grupos que se han especificado en las fórmulas anteriores)
se pueden conseguir fácilmente mediante el uso de reactivos
adecuados que sufrirán la sustitución nucleófila tales como un
reactivo alquilo que tiene un grupo lábil adecuado por ejemplo
halo, sulfonilo sustituido (por ejemplo mesilo o tosilo), y
similares.
La sustitución adicional de los nitrógenos
nucleares (particularmente grupos R^{2} y R^{2}' como aquellos
grupos que se han especificado en las fórmulas anteriores) se pueden
conseguir mediante el tratamiento apropiado de la pirazolidinona
formada de este modo, por ejemplo como se muestra en el Esquema 1,
por separación ácida del grupo protector de nitrógeno (BOC),
seguido por reacción con un reactivo de Michael, y reducción de la
cetona hasta un sustituyente hidroxi-alquilo
preferido. Se pueden emplear otros reactivos para proporcionar
otros sustituyentes de dichos nitrógenos nucleares, por ejemplo
otros reactivos \alpha,\beta-insaturados tales
como sulfinilos \alpha,\beta-insaturados,
sulfonilos, nitritos, y similares, que pueden ser además
funcionalizados como se desee.
Esquema
1
El Esquema 2 que sigue, representa una ruta
alternativa para los compuestos de la invención, que incluye la
reacción del reactivo haluro de propargilo sustituido, con un
reactivo de pirazolidinona que tiene un nitrógeno nuclear
secundario. El haluro de propargilo puede ser injertado sobre dicho
nitrógeno del anillo en presencia de una base, y el grupo
acetilénico sustituido puede ser además funcionalizado como se
desee, por ejemplo puede ser hidrogenado hasta un enlace
alquenileno o alquileno.
Esquema
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El Esquema 3 que sigue, representa también otros
métodos para la síntesis de los compuestos de la invención, que
incluye la adición de un haluro de alilo a un nitrógeno nuclear
secundario de una pirazolidinona que se puede preparar como se
representa de forma general en el Esquema 1 anterior. El enlace
insaturado se puede funcionalizar además como se indica a título de
ejemplo en el Esquema 3 que sigue.
\newpage
Esquema
3
Las síntesis adicionales preferidas de los
compuestos de la invención se detallan en los ejemplos que
siguen.
Como se ha expuesto antes, los compuestos
preferidos de la invención presentan una buena actividad en los
ensayos estándar in vitro de unión a los receptores EP2 y/o
EP4. Las referencias que se hacen aquí a "ensayos estándar de
unión a los receptores EP2 y EP4" se pretende que se refieran al
protocolo como se define en el Ejemplo 31 y Ejemplo 32, que siguen.
Generalmente los compuestos preferidos de la invención tienen una Ki
(\muM) de aproximadamente 100 o menos, más preferiblemente
aproximadamente 50 o menos, aún más preferiblemente una Ki (\muM)
de aproximadamente 10 o 20 o menos, incluso más preferiblemente una
Ki (\muM) de aproximadamente 5 o menos en tales ensayos estándar
definidos de unión a los receptores EP2 y EP4 como se indica en el
Ejemplo 31 y Ejemplo 32 que siguen.
Como se ha indicado antes, los presentes
compuestos se pueden usar en métodos para tratar o prevenir
enfermedades o trastornos mediados o asociados a las
prostaglandinas.
Los métodos terapéuticos preferidos incluyen
inhibir la contracción no deseada del músculo liso, incluyendo la
contracción no deseada del músculo liso inducida por prostanoides.
Los métodos de la invención incluyen el tratamiento de un paciente
que padece o está predispuesto a dismenorrea, parto prematuro, asma
y otras condiciones que se pueden aliviar por broncodilatación,
inflamación, hipertensión, coagulación sanguínea no deseada (por
ejemplo para reducir o prevenir la trombosis) y otras actividades
plaquetarias no deseadas, preeclampsia y/o eclampsia y trastornos
relacionados con los eosinófilos (trastornos de los
eosinófilos).
El tratamiento y/o prevención de la coagulación
sanguínea no deseada puede incluir el tratamiento y profilaxis de
la trombosis venosa y embolia pulmonar, trombosis arterial por
ejemplo isquemia miocárdica, infarto de miocardio, angina
inestable, ictus asociado con trombosis, y trombosis arterial
periférica. Los compuestos de la invención también pueden ser
útiles para la anticoagulación que implica órganos artificiales,
válvulas cardíacas, implementación medicamentosa (por ejemplo un
dispositivo permanente tal como un catéter, endoprótesis vascular,
etc.) y similares.
Los compuestos de la invención pueden ser usados
también en métodos para el tratamiento de la infertilidad, que
generalmente comprenden la administración de uno o más compuestos de
la invención a un mamífero, particularmente un primate tal como un
ser humano, que padece o es sospechoso de padecer infertilidad.
Véase el Merck Manual, vol. 2, pages 12-17
(16^{th} ed.) para la identificación de pacientes que padecen o
son sospechosos de padecer infertilidad, que en el caso de los
seres humanos, puede incluir el retraso en la concepción después de
un año de relaciones sexuales sin protección.
Los métodos de tratamiento pueden ser
particularmente beneficiosos para los mamíferos hembras que padecen
un trastorno ovulatorio. Adicionalmente, los compuestos de la
invención se pueden administrar a las hembras que están siguiendo
tratamientos de reproducción asistida tal como fertilización
in-vitro, por ejemplo para estimular el
desarrollo y la maduración folicular, así como procedimientos de
implantación. En particular, los métodos de tratamiento de la
invención se pueden usar conjuntamente con la tecnología de
fertilización in vitro para mejorar la supervivencia y/o
fertilización de un huevo de un mamífero tal como en el caso de la
IVF.
Los métodos de tratamiento se pueden emplear
también para el control de la maduración uterina, en el final del
embarazo (por ejemplo en los seres humanos, el final del embarazo
debería ser el tercer trimestre, particularmente de la semana 30 en
adelante).
Los métodos terapéuticos de la invención
incluyen también el tratamiento del glaucoma, inhibición o
prevención de pérdida ósea tal como para tratar la osteoporosis, y
para favorecer la formación ósea (por ejemplo para usar como
terapia en una fractura de huesos) y otras enfermedades óseas tal
como la enfermedad de Paget.
Los compuestos de la invención serán útiles
también para tratar la disfunción sexual, incluyendo la disfunción
eréctil del varón.
Los métodos terapéuticos de la invención
comprenden en general la administración de una cantidad eficaz de
uno o más compuestos de la invención a un sujeto incluyendo un
mamífero, tal como un primate, especialmente un ser humano, que
necesite tal tratamiento.
Los candidatos típicos para el tratamiento de
acuerdo con los métodos de la invención son personas que padecen o
son sospechosas de padecer cualquiera de los trastornos o
enfermedades citados antes, tal como un mamífero hembra
predispuesta o que padece parto prematuro, o un sujeto que padece o
está predispuesto a dismenorrea o a una pérdida ósea no
deseada.
Los métodos de tratamiento de la invención serán
útiles también para el tratamiento de otros mamíferos aparte de los
seres humanos, incluyendo para aplicaciones veterinarias tales como
para tratar caballos y otros animales de cría, por ejemplo, ganado,
ovejas, vacas, cabras, cerdos y similares, y mascotas tales como
perros y gatos. Los métodos de la invención para tratar el parto
prematuro serán particularmente útiles para tales aplicaciones
veterinarias. Los métodos terapéuticos de la invención también serán
útiles para el tratamiento de la infertilidad en dichas
aplicaciones veterinarias.
Para aplicaciones de diagnóstico o
investigación, una amplia variedad de mamíferos serán sujetos
adecuados incluyendo los roedores (por ejemplo ratones, ratas,
hámsteres), conejos, primates y cerdos tales como cerdos
consanguíneos y similares. Adicionalmente, para aplicaciones in
vitro, tales como aplicaciones de diagnóstico e investigación
in vitro, serán adecuados para uso los fluidos corporales
(por ejemplo, sangre, plasma, suero, fluido intersticial celular,
saliva, heces y orina) y muestras de células y tejidos de los
sujetos anteriores.
Los compuestos de la invención se pueden
administrar como una formulación "cocktail", esto es,
administración coordinada de uno o más compuestos de la invención
junto con uno o más de otros agentes terapéuticos activos,
particularmente uno o más de otros agentes de fertilidad conocidos.
Por ejemplo, se pueden administrar uno o más compuestos de la
invención en coordinación con una pauta terapéutica de un agente
para alivio del dolor, un agente anti-inflamatorio,
o un anti-coagulante, dependiendo de la indicación a
ser tratada. Los anti-coagulantes adecuados para
tales terapias coordinadas de fármacos incluyen por ejemplo,
warfarina, heparina, hirudina o hirulog o un antiplaquetario tal
como ReoPro.
Para el tratamiento de trastornos de la
fertilidad, se pueden administrar de forma adecuada uno o más
compuestos de la invención en coordinación con uno o más agentes de
fertilidad conocidos tales como la hormona estimulante y/o la
hormona leutinizante de los folículos tales como
Gonal-F, Metrodin HP o Pergonal, para uso
simultáneo, secuencial o separado.
Los compuestos de la invención se pueden
administrar por una variedad de vías, tales como oralmente o por
inyección, por ejemplo, inyección intramuscular, intraperitoneal,
subcutánea o intravenosa, o tópicamente tal como transdérmicamente,
vaginalmente y similares. Los compuestos de la invención se pueden
administrar de forma adecuada a un sujeto en la forma protonada y
soluble en agua, por ejemplo, como una sal farmacéuticamente
aceptable de un ácido orgánico o inorgánico, por ejemplo,
hidrocloruro, sulfato, hemi-sulfato, fosfato,
nitrato, acetato, oxalato, citrato, maleato, mesilato, etc. Si el
compuesto tiene un grupo ácido, por ejemplo un grupo carboxi, se
pueden preparar sales de adición de bases. Listas de sales
adicionales adecuadas se pueden encontrar en la Parte 5 de
Remington's Pharmaceutical Sciences, 20^{th} Edition, 2000,
Marck Publishing Company, Easton, Pennsylvania.
Los compuestos de la invención se pueden
emplear, o bien solos o bien en combinación con uno o más de otros
agentes terapéuticos como se ha expuesto antes, como una composición
farmacéutica en mezcla con excipientes convencionales, esto es,
vehículos orgánicos o inorgánicos farmacéuticamente aceptables
adecuados para aplicación oral, parenteral, enteral o tópica que no
reaccionen de forma perjudicial con los compuestos activos y que no
sean perjudiciales para el receptor de los mismos. Los vehículos
adecuados farmacéuticamente aceptables incluyen pero sin limitarse
a ellos, agua, soluciones salinas, alcohol, aceites vegetales,
polietilenglicoles, gelatina, lactosa, amilosa, estearato de
magnesio, talco, ácido silícico, parafina viscosa, aceite
perfumante, monoglicéridos y diglicéridos de ácidos grasos, ésteres
petroethral de ácidos grasos,
hidroximetil-celulosa, polivinilpirrolidona, etc.
Las preparaciones farmacéuticas se pueden esterilizar y si se desea
se pueden mezclar con agentes auxiliares, por ejemplo, lubricantes,
conservantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulsificantes,
sales para influir en la presión osmótica, tampones, colorantes,
aromatizantes y/o sustancias aromáticas y similares que no
reaccionan de forma perjudicial con los compuestos activos.
Las composiciones farmacéuticas de la invención
incluyen un compuesto de la invención empaquetado junto con
instrucciones (escritas) para el uso terapéutico del compuesto para
tratar por ejemplo, el parto prematuro, la dismenorrea o el asma, u
otro trastorno como se ha descrito aquí, tal como una enfermedad o
trastorno asociado o mediado por los receptores EP2 y/o EP4 de las
prostaglandinas.
Para administración oral, las composiciones
farmacéuticas que contienen uno o más compuestos de pirazolidinona
sustituida de la invención se pueden formular por ejemplo en
comprimidos, pastillas, comprimidos para chupar, suspensiones
acuosas u oleosas, polvos dispersables o gránulos, emulsiones,
cápsulas duras o blandas, jarabes, elixires y similares. Son
típicamente adecuados los comprimidos, grageas o cápsulas que tienen
un aglutinante talco y/o un vehículo carbohidratado o similares,
siendo el vehículo preferiblemente lactosa y/o almidón de maíz y/o
almidón de patata. Se puede usar un jarabe, elixir o similares en
los que se emplea un vehículo edulcorado. Se pueden formular
composiciones de liberación sostenida incluyendo aquellas en las que
el componente activo se protege con cubiertas degradable de forma
diferencial, por ejemplo, mediante microencapsulación,
recubrimientos múltiples, etc.
Para aplicación parenteral, por ejemplo,
sub-cutánea, intraperitoneal o intramuscular, son
particularmente adecuadas las soluciones, preferiblemente
soluciones oleosas o acuosas así como suspensiones, emulsiones, o
implantes, incluyendo supositorios. Las ampollas son dosis unitarias
convenientes.
Se podrá apreciar que las cantidades preferidas
reales de los compuestos activos usados en una terapia dada variará
según el compuesto específico a ser utilizado, las composiciones
particulares formuladas, el modo de aplicación, el sitio particular
de administración, etc. Las tasas de administración óptimas para un
protocolo de administración dado pueden ser determinadas fácilmente
por los expertos en la técnica usando los ensayos de determinación
de las dosis convencionales realizados con respecto a las
recomendaciones mencionadas. Véase también Remington's
Pharmaceutical Sciences, citado antes. En general, una dosis
eficaz adecuada de uno o más compuestos de la invención,
particularmente cuando se usa el compuesto o compuestos más potentes
de la invención, estará en el intervalo de 0,01 a 100 miligramos
por kilogramo de peso corporal del receptor al día, preferiblemente
en el intervalo de 0,01 a 20 miligramos por kilogramo de peso
corporal del receptor al día, más preferiblemente en el intervalo
de 0,05 a 4 miligramos por kilogramo de peso corporal del receptor
al día. La dosis deseada se administra adecuadamente una vez al día,
o se administran varias sub-dosis, por ejemplo 2 a
4 sub-dosis, a intervalos apropiados a lo largo del
día, u otro programa apropiado. Tales sub-dosis
pueden ser administradas como formas farmacéuticas unitarias, por
ejemplo, que contienen de 0,05 a 10 miligramos de
compuesto(s) de la invención, por dosis unitaria.
El texto completo de todos los documentos
citados en esta memoria se incorpora aquí como referencia. Los
siguientes ejemplos no limitantes son ilustrativos de la
invención.
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Ejemplos
1-30
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Intermedio 1.1
Se añadió gota a gota una solución de
trimetilsilildiazometano 2 M en hexano (0,072 mol, 36 ml) a una
solución de ácido 4-(bromoetil)benzoico (15 g, 0,065 mol) en
DCM (150 ml) y MeOH (36 ml). Se agitó la solución resultante a
temperatura ambiente durante 2 h y después se concentró a presión
reducida para obtener el compuesto del epígrafe (15,8 g, 98%) como
un aceite amarillo pálido. ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 3,2 (t,
2H), 3,6 (t, 2H), 3,9 (s, 3H), 7,3 (d, 2H), 8,0 (d, 2H).
Intermedio 1.2
A una solución del Intermedio 1.1 (15,6 g, 0,065
mol) en acetonitrilo (150 ml), se añadieron carbazato de
terc-butilo (8,6 g, 0,065 mol), NaHCO_{3} (22,0 g, 0,26
mol) y una cantidad catalítica de NaI. Se mantuvo a reflujo la
mezcla resultante durante 24 h y después se concentró a presión
reducida. El residuo crudo se diluyó con EtOAc (200 ml) y se lavó
con agua (200 ml) y salmuera (200 ml), se secó sobre sulfato de
sodio y se concentró en vacío. Se purificó el residuo crudo por
cromatografía rápida en columna usando EtOAc/hexano como eluyente
para obtener el compuesto del epígrafe (5,5 g, 30%) como un sólido
blanco. R_{f} 0,5 (EtOAc/hexano 1/1); ^{1}H NMR
(CDCl_{3}) \delta 1,44 (s, 9H), 2,85 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 3,15
(t, J = 7,3 Hz, 2H), 3,89 (s, 3H), 7,29 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,95
(d, J = 7,0 Hz, 2H).
Intermedio 1.3
A una solución del Intermedio 1.2 (1,7 g, 5,77
mmol) en DMF (30 ml), se añadieron K_{2}CO_{3} (1,6 g, 11,5
mmol) y cloruro de cloro-propionilo (0,55 ml, 5,77
mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante
18 h, después se diluyó con EtOAc (100 ml) y se lavó con agua (2
\times 100 ml) y salmuera (100 ml). Se secó la solución orgánica
y se concentró a presión reducida. Se purificó la mezcla cruda por
cromatografía rápida en columna usando EtOAc/hexano como eluyente
para obtener el compuesto del epígrafe (1,1 g, 55%) como un aceite
incoloro. R_{f} 0,4 (EtOAc/hexano 1/1); ^{1}H NMR
(CDCl_{3}) \delta 1,5 (s, 9H), 2,4 (t, 2H), 2,95 (d, 2H), 3,72
(t, 2H), 3,90 (s, 3H), 4,05 (t, 2H), 7,29 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,95
(d, J = 7,0 Hz, 2H).
Intermedio 1.4
Se recogió el Intermedio 1.3 (1,0 g, 0,0028 mol)
en DCM (5 ml) y se trató con TFA (5 ml). Se agitó la solución
resultante a temperatura ambiente durante 1 h y después se concentró
a presión reducida. Se diluyó el aceite crudo con EtAOc (50 ml) y
se lavó con una solución saturada de NaHCO_{3} (50 ml) y salmuera
(50 ml), se secó y se concentró para obtener el compuesto del
epígrafe (0,61 g, 88%) como un sólido amarillo. ^{1}H NMR
(CDCl_{3}) \delta 2,48 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 2,98 (t, J = 7,3 Hz,
2H), 3,29 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,73 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,89 (s,
3H), 7,29 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,96 (d, J = 7,0 Hz, 2H); MS
(m/z) 249 (M+1).
\newpage
Intermedio 1.5
A una solución del Intermedio 1.4 (0,46 g, 1,86
mmol) en iPrOH, se añadieron Et_{3}N (1,3 ml, 9,3 mmol) y
1-octen-3-ona (0,83
ml, 5,6 mmol). Se agitó a reflujo la solución resultante durante 2
h, después se concentró en vacío y el aceite crudo se purificó por
cromatografía rápida en columna (EtOAc/hexano) para obtener el
compuesto del epígrafe (0,50 g, 72%) como un aceite incoloro.
R_{f} 0,2 (EtOAc); ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 0,89
(t, J = 5,1 Hz, 3H), 1,20-1,40 (m, 4H),
1,52-1,60 (m, 2H), 2,42 (t, J = 7,3 Hz, 2H),
2,30-2,60 (m, 4H), 2,92 (t, J = 7,3 Hz, 2H),
2,90-3,20 (m, 4H), 3,4-3,9 (m, 2H),
3,89 (s, 3H), 7,29 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 7,93 (d, J = 6,7 Hz, 2H);
MS (m/z) 375 (M+1).
Intermedio 1.6
A una solución del Intermedio 1.5 (0,50 g, 1,34
mmol) en EtOH (6 ml) y agua (10 ml) enfriada a -15ºC, se añadieron
CeCl_{3} (0,33 g, 1,34 mmol) seguido por NaBH_{4} (0,076 g, 2
mmol). Después de 10 minutos se diluyó la reacción con EtAOc (50
ml) y se lavó con agua (50 ml) y salmuera (50 ml), se secó y se
concentró en vacío para obtener el compuesto crudo (0,5 g, 98%) que
se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
R_{f} 0,15 (EtOAc); MS (m/z) 377,4 (M+1).
El compuesto del epígrafe, ácido
4-[2-(2-(3-hidroxioctil)-5-oxopirazolidin-1-il)etil]benzoico
(Ejemplo 1), se preparó después como sigue. A una solución del
Intermedio 1.6 (200 mg, 0,53 mmol) en agua (2 ml), MeOH (6 ml), y
THF (6 ml), se añadió NaOH (64 mg, 1,6 mmol). Se agitó la solución
resultante a temperatura ambiente durante 8 h, después se concentró
a presión reducida. Se purificó la mezcla cruda por
RP-HPLC usando ACN/H_{2}O y TFA al 0,1% para
obtener el compuesto deseado (150 mg, 60%) como un aceite incoloro.
^{1}H NMR (CD_{3}OD) \delta 0,91 (t, 3H),
1,15-1,75 (m, 10H), 2,2-2,8 (m, 2H),
2,85-3,05 (m, 4H), 3,20-3,45 (m,
6H), 3,6-3,8 (m, 2H), 7,34 (d, J = 8,0 Hz, 2H),
7,95 (d, J = 8,0 Hz, 2H), MS (m/z) 362 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 2.1
A una solución de
1-octin-3-ol (5,0 g,
0,039 mol) en DMF (50 ml), se añadieron cloruro de
terc-butildimetilsililo (7,16 g, 0,0475 mol) e imidazol (3,2
g, 0,0475 mol). Se agitó la solución resultante a temperatura
ambiente durante 18 h, después se diluyó con éter (200 ml) y se
lavó con agua (2 \times 200 ml), solución saturada de NH_{4}Cl
(200 ml), y salmuera (200 ml). La solución orgánica se secó sobre
sulfato de sodio y se concentró en vacío para obtener el compuesto
deseado (9,0 g, 95%) como un aceite incoloro que se usó en la
siguiente etapa sin purificación adicional. R_{f} 0,9
(EtOAc/hexano 1/9); ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 0,09 (s, 3H),
0,12 (s, 3H), 0,89 (s, 9H), 0,85-1,00 (t, 3H),
1,20-1,70 (m, 8H), 2,35 (s, 1H),
4,30-4,35 (m, 1H).
Intermedio 2.2
A una solución del Intermedio 2.1 (0,50 g, 2,08
mmol) en THF seco (15 ml) enfriada a -70ºC, se añadió gota a gota
una solución 1,6 M de n-BuLi en hexano (1,36 ml, 2,18 mmol).
Se agitó la solución resultante a -70ºC durante 10 minutos y
después se añadió paraformaldehído (0,16 g, 5,46 mmol). Se agitó la
mezcla resultante a temperatura ambiente durante 4 h, después se
diluyó con EtOAc (100 ml) y se lavó con una solución saturada de
NH_{4}Cl (100 ml) y salmuera (100 ml), se secó y se concentró en
vacío. Se purificó el residuo crudo por cromatografía rápida en
columna (EtOAc/hexano) para obtener el compuesto del epígrafe (0,42
g, 75 %) como un aceite incoloro. R_{f} 0,3 (EtOAc/hexano
1/9); ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 0,09 (s, 3H), 0,11 (s, 3H),
0,89 (s, 9H), 0,85-0,90 (t, 3H),
1,20-1,70 (m, 8H), 4,27 (s, 2H),
4,30-4,40 (m, 1H).
Intermedio 2.3
A una solución del Intermedio 2.2 (0,42 g, 1,55
mmol) en DCM (10 ml), se añadieron PPh_{3} (0,49 g, 1,86 mmol) y
CBr_{4} (0,62 g, 1,86 mmol). Se agitó la solución resultante a
temperatura ambiente durante 1 h, después se concentró en vacío y
el residuo crudo se purificó por cromatografía rápida en columna
(EtOAc/hexano 0,5/9,5) para obtener el compuesto deseado (0,55 g,
99%) como un aceite incoloro. R_{f} 0,9 (EtOAc/hexano
1/9); ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 0,09 (s, 3H), 0,11 (s, 3H),
0,89 (s, 9H), 0,85-0,90 (t, 3H),
1,20-1,70 (m, 8H), 3,92 (s, 2H),
4,33-4,43 (m, 1H).
Intermedio 2.4
A una solución del Intermedio 1.4 (0,3 g, 1,2
mmol) en DMF (10 ml), se añadieron el Intermedio 2.3 (0,50 g, 1,55
mmol), K_{2}CO_{3} (0,33 g, 2,38 mmol), y una cantidad
catalítica de NaI. Se agitó la mezcla resultante a 50ºC durante 2
h, después se diluyó con EtOAc (50 ml) y se lavó con agua (50 ml) y
salmuera (50 ml). Se secó la solución orgánica sobre sulfato de
sodio y se concentró en vacío. Se purificó la mezcla cruda por
cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc/hexano) para dar
el compuesto del epígrafe (0,25 g, 45%) como un aceite incoloro.
R_{f} 0,5 (EtOAc/hexano 1/1); ^{1}H NMR (CDCl_{3})
\delta 0,09 (s, 3H), 0,11 (s, 3H), 0,88 (s, 9H),
0,8-1,00 (m, 3H), 1,20-1,45 (m, 9H),
1,55-1,70 (m, 2H), 2,85-3,00 (m,
3H), 3,20-3,43 (m, 2H), 3,50-3,60
(m, 2H), 3,89 (s, 3H), 4,25-4,35 (m, 1H), 7,26 (d, J
= 8,1 Hz, 2H), 7,96 (d, J = 8,1 Hz, 2H); MS (m/z) 501,2
(M+1).
Intermedio 2.5
Se disolvió el Intermedio 2.4 (45 mg, 0,09 mmol)
en una solución de HCl 4 M en dioxano (4 ml). Se agitó la solución
resultante a temperatura ambiente durante 1 h y después se concentró
en vacío para obtener el compuesto del epígrafe (40 mg) que se usó
en la siguiente etapa sin purificación adicional. MS (m/z)
387 (M+1).
El compuesto del epígrafe, ácido
4-{2-[2-(4-hidroxinon-2-inil)-5-oxopirazolidin-1-il]etil}benzoico
(Ejemplo 2), se preparó a partir del Intermedio 2.5 como se
describe en el Ejemplo 1 para proporcionar el compuesto del
epígrafe (20 mg, 50%) que se obtuvo como un aceite incoloro viscoso.
^{1}H NMR (acetona-d_{6}) \delta 0,87 (t, J =
7,0 Hz, 3H), 1,20-1,70 (m, 8H),
2,90-3,00 (m, 2H), 3,30-3,45 (m,
2H), 3,60-4,00 (m, 4H), 4,32 (t, J = 6,6 Hz, 1H),
7,38 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,00 (d, J = 8,4 Hz, 2H); MS (m/z)
373 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 3.1
Se agitó una mezcla del Intermedio 2.4 (80 mg,
0,16 mmol) y paladio al 10% sobre carbono (10 mg) en MeOH (5 ml) en
atmósfera de hidrógeno (1 atm) durante 1 h. Se filtró la mezcla a
través de celita y se concentró en vacío para obtener el compuesto
del epígrafe (80 mg, 98%) como un aceite incoloro. MS (m/z)
505,5 (M+1).
Intermedio 3.2
Se disolvió el Intermedio 3.1 (80 mg, 0,16 mmol)
en una solución de HCl 4 M en dioxano (4 ml). Se agitó la solución
resultante a temperatura ambiente durante 1 h y después se concentró
en vacío para obtener el compuesto del epígrafe (50 mg) que se usó
en la siguiente etapa sin purificación adicional. MS (m/z)
391 (M+1).
Se preparó entonces el compuesto del epígrafe,
ácido
4-{2-[2-(4-hidroxinonil)-5-oxopirazolidin-1-il]etil}benzoico
(Ejemplo 3), a partir del Intermedio 3.2 como se ha descrito para
preparar el compuesto del Ejemplo 1, para proporcionar el ácido
4-{2-[2-(4-hidroxinonil)-5-oxopirazolidin-1-il]etil}benzoico
(35 mg, 45%) como un aceite incoloro viscoso. ^{1}H NMR
(acetona-d_{6}) \delta 0,87 (J = 7,0 Hz, 3H),
1,20-1,80 (m, 12H), 2,50-3,05 (m,
6H), 3,20-3,80 (m, 4H), 7,39 (d, J = 8,4 Hz, 2H),
7,90 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,4 (br s, 2H); MS (m/z) 377,5
(M+1).
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 4.1
Se hidrogenó una mezcla del Intermedio 2.2 (100
mg) y Pd/CaCO_{3} (10 mg) en DCM (5 ml) a 1 atm durante 3 h,
después se filtró a través de celita y se concentró en vacío para
obtener el intermedio deseado (98 mg, 98%) como un aceite incoloro.
R_{f} 0,3 (EtOAc/hexano 1/9); ^{1}H NMR (CDCl_{3})
\delta 0,09 (s, 3H), 0,12 (s, 3H), 0,89 (s, 9H),
0,85-1,00 (t, 3H), 1,20-1,80 (m,
8H), 4,12 (dd, J = 5,1 y 10,1 Hz, 1H), 4,22 (dd, J = 6,2 y 10,1 Hz,
1H), 4,35 (dd, J = 5,1 y 6,6, 1H), 5,4-5,6 (m,
1H).
Intermedio 4.2
A una solución del Intermedio 4.1 (420 mg, 1,54
mmol) en DCM seco (15 ml), se añadieron PPh_{3} (490 mg, 1,86
mmol) y CBr_{4} (617 mg, 1,86 mmol). Se agitó la solución
resultante a temperatura ambiente durante 1 h y después se
concentró en vacío. Se purificó el residuo crudo por cromatografía
rápida (EtOAc/hexano 0,5/9,5) para obtener el intermedio deseado
(510 mg, 97%) como un aceite incoloro. R_{f} 0,9
(EtOAc/hexano 1/9); ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 0,09 (s, 3H),
0,12 (s, 3H), 0,89 (s, 9H), 0,85-1,00 (t, 3H),
1,20-1,60 (m, 8H), 3,90-4,05 (m,
2H), 4,40-4,50 (m, 1H), 4,45-4,52
(m, 1H), 4,58-4,70 (m, 1H).
Intermedio 4.3
A una solución del Intermedio 1.4 (140 mg, 0,56
mmol) en DMF (6 ml), se añadieron el Intermedio 4.2 (250 mg, 0,75
mmol), K_{2}CO_{3} (500 mg, 3,61 mmol), y una cantidad
catalítica de NaI. Se agitó la mezcla resultante a 50ºC, durante 2
h, después se diluyó con EtOAc (50 ml) y se lavó con agua (50 ml) y
salmuera (50 ml). Se secó la solución orgánica sobre sulfato de
sodio y se concentró en vacío. Se purificó la mezcla cruda por
cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc/hexano) para dar
el compuesto del epígrafe (85 mg, 30%) como un aceite incoloro.
R_{f} 0,6 (EtOAc/hexano 1/1); ^{1}H NMR (CDCl_{3})
\delta 0,09 (s, 3H), 0,11 (s, 3H), 0,88 (s, 9H),
0,8-1,00 (m, 3H), 1,20-1,45 (m,
10H), 2,90-3,00 (m, 3H), 3,10-3,24
(m, 2H), 3,30-3,45 (m, 2H), 3,90 (s, 3H),
4,30-4,40 (m, 1H), 5,35-5,45 (m,
1H), 5,55-5,70 (m, 1H), 7,28 (d, J = 8,0 Hz, 2H),
7,94 (d, J = 8,0 Hz, 2H); MS (m/z) 503 (M+1).
Intermedio 4.4
Se disolvió el Intermedio 4.3 (80 mg, 0,159
mmol) en una solución de HCl 4 M en dioxano (4 ml). Se agitó la
solución resultante a temperatura ambiente durante 1 h y después se
concentró en vacío para obtener el compuesto del epígrafe (70 mg)
que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. MS
(m/z) 389,2 (M+1).
\newpage
El compuesto del epígrafe, ácido
4-(2-{2-[(2Z)-4-hidroxinon-2-enil]-5-oxopirazolidin-1-il}etil)benzoico
(Ejemplo 4), se preparó a partir del Intermedio 4,4 según el
procedimiento del Ejemplo 1, para proporcionar ácido
4-(2-{2-[(2Z)-4-hidroxinon-2-enil]-5-oxopirazolidin-1-il}etil)benzoico
como un aceite incoloro viscoso. ^{1}H NMR
(metanol-d_{4}) \delta 0,85-0,95
(t, 3H), 1,20-1,70 (m, 8H),
2,90-3,00 (m, 2H), 3,20-3,30 (m,
2H), 3,45-3,55 (m, 2H), 3,30-3,40
(m, 1H), 5,50-5,70 (m, 2H), 7,38 (d, J = 8,4 Hz,
2H), 7,95 (d, J = 8,4 Hz, 2H); MS (m/z) 375 (M+1).
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Intermedio 5.1
A una solución del Intermedio 2.2 (200 mg, 0,74
mmol) en éter seco (5 ml), se añadió gota a gota a 0ºC, una
solución de Rojo-Al al 65% en tolueno (0,28 ml, 0,88
mmol). Se agitó la solución resultante a 0ºC durante 4 h y a
temperatura ambiente durante 15 min. Se sofocó la reacción por la
adición de una solución saturada de sal de Rochelle (40 ml) y se
extrajo con EtOAc (50 ml). Se lavó la solución orgánica con salmuera
(50 ml), se secó y se concentró en vacío para obtener el intermedio
deseado (750 mg, 95%) como un aceite incoloro. R_{f} 0,3
(EtOAc/hexano 1/9); ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 0,09 (s, 3H),
0,12 (s, 3H), 0,89 (s, 9H), 0,85-1,00 (t, 3H),
1,20-1,50 (m, 8H), 4,10-4,20 (m, 3H)
5,60-5,82 (m, 2H).
Intermedio 5.2
A una solución del Intermedio 5.1 (750 mg, 2,77
mmol) en DCM seco (15 ml), se añadieron PPh_{3} (800 mg, 3,04
mmol) y CBr_{4} (1010 mg, 3,04 mmol). Se agitó la solución
resultante a temperatura ambiente durante 1 h y después se
concentró en vacío. Se purificó el residuo crudo por cromatografía
rápida (EtOAc/hexano 0,5/9,5) para obtener el intermedio deseado
(460 mg, 50%) como un aceite incoloro. R_{f} 0,9
(EtOAc/hexano 1/9); ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 0,09 (s, 3H),
0,12 (s, 3H), 0,90 (s, 9H), 0,85-0,95 (t, 3H),
1,20-1,60 (m, 8H), 3,95(d, J = 7,4 Hz, 2H),
4,10-4,20 (m, 1H), 4,65-4,90 (m,
2H), 4,58-4,70 (m, 1H).
Intermedio 5.3
A una solución del Intermedio 1.4 (100 mg, 0,40
mmol) en DMF (5 ml), se añadieron el Intermedio 5.2 (200 mg, 0,60
mmol), K_{2}CO_{3} (140 mg, 1,01 mmol), y una cantidad
catalítica de NaI. Se agitó la mezcla resultante a 50ºC durante 2
h, después se diluyó con EtOAc (50 ml) y se lavó con agua (50 ml) y
salmuera (50 ml). Se secó la solución orgánica sobre sulfato de
sodio y se concentró en vacío. Se purificó la mezcla cruda por
cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc/hexano) para dar
el compuesto del epígrafe (120 mg, 60%) como un aceite incoloro.
R_{f} 0,4 (EtOAc/hexano 1/1); ^{1}H NMR (CDCl_{3})
\delta 0,09 (s, 3H), 0,11 (s, 3H), 0,88 (s, 9H),
0,8-1,00 (m, 3H), 1,20-1,60 (m,
10H), 2,90-3,00 (m, 3H), 3,10-3,25
(m, 2H), 3,30-3,45 (m, 2H), 3,89 (s, 3H),
4,05-4,15 (m, 1H), 4,55-4,72 (m,
2H), 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,94 (d, J = 8,0 Hz, 2H); MS
(m/z) 503 (M+1).
Intermedio 5.4
Se disolvió el Intermedio 5.3 (120 mg, 0,24
mmol) en una solución de HCl 4 M en dioxano (4 ml). Se agitó la
solución resultante a temperatura ambiente durante 1 h y después se
concentró en vacío para obtener el compuesto del epígrafe (80 mg,
86%) que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. MS
(m/z) 389,2 (M+1).
El compuesto del epígrafe, ácido
4-(2-{2-[(2E)-4-hidroxinon-2-enil]-5-oxopirazolidin-1-il}etil)benzoico
(Ejemplo 5), se preparó a partir del Intermedio 5.4 como se
describe en el Ejemplo 1 anterior, para proporcionar ácido
4-(2-{2-[(2E)-4-hidroxinon-2-enil]-5-oxopirazolidin-1-il}etil)benzoico
(50 mg, 56%) como un aceite incoloro viscoso. ^{1}H NMR
(metanol-d_{4}) \delta 0,85-0,95
(m, 3H), 1,20-1,60 (m, 8H),
2,20-2,80 (m, 2H), 2,90-3,05 (m,
2H), 3,40-3,90 (m, 4H), 3,95-4,10
(m, 1H), 5,60-5,80 (m, 2H), 7,38 (d, J = 8,4 Hz,
2H), 7,95 (d, J = 8,4 Hz, 2H); MS (m/z) 375 (M+1).
Intermedio 6.1
A una solución de
hept-1-in-3-ol
(5,0 g, 0,0446 mol) en DMF seca (50 ml), se añadieron imidazol (3,64
g, 0,054 mol) y cloruro de terc-butildimetilsililo (6,06 g,
0,054 mol). Se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente
durante 18 h y después se trató con NH_{4}Cl saturado (25 ml) y
acetato de etilo (250 ml). Se lavó la capa orgánica con NH_{4}Cl
saturado (50 ml), agua (4 \times 100 ml) y salmuera (2 \times
100 ml), se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró en vacío
para obtener el producto crudo (9,57 g, 95%), como un aceite
amarillo, que se usó en la siguiente etapa sin purificación
adicional. R_{f} 0,9 (EtOAc/hexano 1/9); ^{1}H NMR
(CDCl_{3}) \delta 0,09 (s, 3H), 0,12 (s, 3H), 0,89 (s, 9H),
1,31-1,38 (m, 4H), 1,65-1,67 (m,
2H), 3,35 (s, 1H), 4,32-4,33 (m, 1H).
Intermedio 6.2
Se cargó un matraz secado en la estufa con una
solución del Intermedio 6.1 (4,14 g, 0,018 mol) en THF (180 ml, 0,1
M) en atmósfera de nitrógeno. Se enfrió la solución a -70ºC, en un
baño de acetona-hielo seco, y después se añadió una
solución 1,6 M de n-BuLi en hexano (14 ml, 0,022 mol), gota a
gota, a lo largo de 15 minutos. Se agitó la mezcla durante 0,5 h
más, al tiempo que se añadió paraformaldehído sólido (2,2 g, 0,073
mol), en una porción, en atmósfera de nitrógeno. Se continuó la
agitación durante otros 10 minutos, y después se separó el baño de
enfriamiento. Se dejó que la solución resultante reaccionara a
temperatura ambiente durante 18 h y después se trató con NH_{4}Cl
saturado (100 ml) y acetato de etilo (300 ml). Se lavó la capa
orgánica con NH_{4}Cl saturado (2 \times 100 ml), agua (2
\times 100 ml) y salmuera (200 ml), se secó sobre sulfato de
sodio, y se concentró en vacío para dar un residuo oleoso amarillo.
Se purificó el residuo por cromatografía rápida en columna
(EtOAc/hexano, 1/9) para dar el producto deseado (4,02 g, 86%) como
un aceite incoloro. R_{f} 0,16 (EtOAc/hexano 1/9); ^{1}H
NMR (CDCl_{3}) \delta 0,09 (s, 3H), 0,11 (s, 3H),
0,88(s, 3H), 0,89 (s, 9H), 1,40-1,26 (m, 4H),
1,6-1,61 (m, 2H), 4,27 (d, J = 1,8 Hz, 2H),
4,37-4,34 (m, 1H).
Intermedio 6.3
A una solución del Intermedio 6.2 (0,60 g, 2,34
mmol) en DCM (15 ml), se añadieron PPh_{3} (0,74 g, 2,80 mmol) y
CBr_{4} (0,93 g, 2,80 mmol). Se agitó la solución resultante a
temperatura ambiente durante 1 h, después se concentró en vacío y
el residuo crudo se purificó por cromatografía rápida en columna
(EtOAc/hexano 0,5/9,5) para obtener el compuesto deseado (0,60 g,
80%) como un aceite incoloro. R_{f} 0,9 (EtOAc/hexano
1/9); ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 0,10 (s, 3H), 0,12 (s, 3H),
0,89 (s, 9H), 0,85-0,90 (m, 3H),
1,25-1,45 (m, 4H), 1,60-1,70 (m,
2H), 3,92 (s, 2H), 4,35-4,42
(m, 1H).
(m, 1H).
Intermedio 6.4
A una solución del Intermedio 1,4 (100 mg, 0,40
mmol) en DMF (10 ml), se añadieron el Intermedio 6.3 (257 mg, 0,80
mmol), K_{2}CO_{3} (167 mg, 1,21 mmol), y una cantidad
catalítica de NaI. Se agitó la mezcla resultante a 50ºC durante 2
h, después se diluyó con EtOAc (50 ml) y se lavó con agua (50 ml) y
salmuera (50 ml). Se secó la solución orgánica sobre sulfato de
sodio y se concentró en vacío. Se purificó la mezcla cruda por
cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc/hexano) para dar
el compuesto del epígrafe (100 mg, 51%) como un aceite incoloro.
R_{f} 0,6 (EtOAc/hexano 1/1); ^{1}H NMR (CDCl_{3})
\delta 0,07 (s, 3H), 0,09 (s, 3H), 0,88 (s, 9H),
0,80-0,95 (m, 3H), 1,20-1,40 (m,
4H), 1,55-1,70 (m, 2H), 2,90-3,00
(m, 3H), 3,25-3,40 (m, 2H),
3,50-3,60 (m, 2H), 3,89 (s, 3H),
4,25-4,35 (m, 1H), 7,26 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,96
(d, J = 8,1 Hz, 2H); MS (m/z) 487,3 (M+1).
Intermedio 6.5
Se agitó una mezcla del Intermedio 6.4 (100 mg,
0,21 mmol) y paladio al 10% sobre carbono (10 mg) en MeOH (5 ml) en
atmósfera de hidrógeno (1 atm) durante 1 h. Se filtró la mezcla a
través de celita y se concentró en vacío para obtener el compuesto
del epígrafe (80 mg, 98%) que se usó en la siguiente etapa sin
purificación adicional. R_{f} 0,5 (EtOAc/hexano 1/1);
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 0,07 (s, 3H), 0,09 (s, 3H), 0,88
(s, 9H), 0,80-0,95 (m, 3H),
1,20-1,60 (m, 6H),
2,40-2,70(m, 2H), 2,90-3,00
(m, 2H), 3,05-3,30 (m, 2H),
3,60-3,70 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 7,26 (d, J = 8,1
Hz, 2H), 7,96 (d, J = 8,1 Hz, 2H); MS (m/z) 491 (M+1).
Intermedio 6.6
Se disolvió el Intermedio 6.5 (100 mg, 0,20
mmol) en una solución de HCl 4 M en dioxano (4 ml). Se agitó la
solución resultante a temperatura ambiente durante 1 h y después se
concentró en vacío para obtener el compuesto del epígrafe (80 mg)
que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. MS
(m/z) 487 (M+1).
El compuesto del epígrafe, ácido
4-{2-[2-(4-hidroxioctil)-5-oxopirazolidin-1-il]etil}benzoico
(Ejemplo 6), se preparó a partir del Intermedio 6,6 como se
describe en el Ejemplo 1 anterior, para proporcionar ácido
4-{2-[2-(4-hidroxioctil)-5-oxopirazolidin-1-il]etil}benzoico
(28 mg, 30%) como un aceite incoloro viscoso. ^{1}H NMR
(metanol-d_{4}) \delta 0,85-0,95
(m, 3H), 1,20-1,80 (m, 1OH),
2,30-3,00 (m, 6H), 3,40-4,00 (m,
3H), 7,35 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,00 (d, J = 8,4 Hz, 2H); MS
(m/z) 363 (M+1).
Intermedio 7.1
A una solución de
5-metil-hex-1-in-3-ol
(5,0 g, 0,045 mol) en DMF seca (50 ml), se añadieron imidazol (3,64
g, 0,054 mol) y cloruro de terc-butildimetilsililo (6,06 g,
0,054 mol). Se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente
durante 2,5 h y después se trató con NH_{4}Cl saturado (25 ml) y
EtOAc (250 ml). Se lavó la capa orgánica con NH_{4}Cl saturado
(50 ml), agua (4 \times 100 ml) y salmuera (2 \times 100 ml),
se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró en vacío para obtener
el producto crudo (9,84 g, 97,5%), como un aceite amarillo, que se
usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. R_{f}
0,9 (EtOAc/hexano 1/9); ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 0,10 (s,
3H), 0,13 (s, 3H), 0,90-0,88 (m, 15H),
1,53-1,46 (m, 1H), 1,65-1,58 (m,
1H), 1,87-1,77 (septete, J = 6,6 Hz, 1H),
2,36-2,35 (t, J = 1,84 Hz, 1H),
4,39-4,37(m, 1H).
Intermedio 7.2
Se cargó un matraz secado en la estufa con una
solución del Intermedio 7.1 (4,08 g, 0,0181 mol, 95%) en THF (180
ml, 0,1 M) en atmósfera de nitrógeno. Se enfrió la solución a -70ºC,
en un baño de acetona-hielo seco, y después se
añadió, gota a gota, una solución 1,6 M de n-BuLi en hexano
(12 ml, 0,019 mol) a lo largo de 20 minutos. Se agitó la mezcla
durante otros 15 minutos, al tiempo que se añadió paraformaldehído
sólido (1,88 g, 0,0724 mol), en una porción, en atmósfera de
nitrógeno. Se continuó la agitación durante otros 10 minutos, y
después se separó el baño de enfriamiento. Se dejó que la solución
resultante reaccionara a temperatura ambiente durante 18 h y
después se trató con NH_{4}Cl saturado (100 ml) y EtOAc (300 ml).
Se lavó la capa orgánica con NH_{4}Cl saturado (2 \times 100
ml), agua (2 \times 100 ml) y salmuera (200 ml), se secó sobre
sulfato de sodio, y se concentró en vacío para dar un residuo oleoso
amarillo. Se purificó el residuo por cromatografía rápida en
columna (EtOAc/hexano, 1/9) para dar fracciones del intermedio
deseado (2,57 g, 55%) como un aceite incoloro. R_{f} 0,24
(EtOAc/hexano 1/9); ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 0,98 (d, J =
1,08 Hz, 3H), 0,12 (d, J = 0,72 Hz, 3H), 0,91-0,88
(m, 15H), 1,52-1,44 (m, 1H),
1,63-1,56 (m, 1H), 1,85-1,75
(septete, J = 6,95 Hz, 1H), 4,28-4,27 (m, 2H),
4,44-4,40 (m, 1H).
Intermedio 7.3
A una solución del Intermedio 7.2 (0,60 g, 2,34
mmol) en DCM (15 ml), se añadieron PPh_{3} (0,74 g, 2,80 mmol) y
CBr_{4} (0,93 g, 2,80 mmol). Se agitó la solución resultante a
temperatura ambiente durante 1 h, después se concentró en vacío y
el residuo crudo se purificó por cromatografía rápida en columna
(EtOAc/hexano 0,5/9,5) para obtener el compuesto deseado (0,50 g,
67%) como un aceite incoloro. R_{f} 0,9 (EtOAc/hexano
1/9); ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 0,10 (s, 3H), 0,12 (s, 3H),
0,80-1,00 (m, 15H), 1,41-1,51 (m,
1H), 1,55-1,65 (m, 1H), 1,75-1,85
(m, 1H), 3,92 (s, 2H), 4,40-4,50 (m, 1H).
Intermedio 7.4
A una solución del Intermedio 1.4 (100 mg, 0,40
mmol) en DMF (10 ml), se añadieron el Intermedio 7.3 (255 mg, 0,80
mmol), K_{2}CO_{3} (167 mg, 1,21 mmol), y una cantidad
catalítica de NaI. Se agitó la mezcla resultante a 50ºC durante 2
h, después se diluyó con EtOAc (50 ml) y se lavó con agua (50 ml) y
salmuera (50 ml). Se secó la solución orgánica sobre sulfato de
sodio y se concentró en vacío. Se purificó la mezcla cruda por
cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc/hexano) para dar
el compuesto del epígrafe (60 mg, 31%) como un aceite incoloro.
R_{f} 0,5 (EtOAc/hexano 1/1); ^{1}H NMR (CDCl_{3})
\delta 0,07 (s, 3H), 0,09 (s, 3H), 0,88 (s, 9H),
0,80-0,95 (m, 15H), 1,30-1,80 (m,
3H), 2,90-3,00 (m, 3H), 3,25-3,40
(m, 2H), 3,50-3,60 (m, 2H), 3,88 (s, 3H),
4,25-4,35 (m, 1H), 7,26 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,96
(d, J = 8,1 Hz, 2H); MS (m/z) 487,3 (M+1).
Intermedio 7.5
Una mezcla del Intermedio 7.4 (50 mg, 0,10 mmol)
y paladio al 10% sobre carbono (10 mg) en MeOH (5 ml), se agitó en
atmósfera de hidrógeno (1 atm) durante 1 h. Se filtró la mezcla a
través de celita y se concentró en vacío para obtener el compuesto
del epígrafe (48 mg, 98%) que se usó en la siguiente etapa sin
purificación adicional. R_{f} 0,45 (EtOAc/hexano 1/1), MS
(m/z) 491 (M+1).
Intermedio 7.6
Se disolvió el Intermedio 7.5 (48 mg, 0,10 mmol)
en una solución de HCl 4 M en dioxano (4 ml). Se agitó la solución
resultante a temperatura ambiente durante 1 h y después se concentró
en vacío para obtener el compuesto del epígrafe (80 mg) que se usó
en la siguiente etapa sin purificación adicional. MS (m/z)
377 (M+1).
El compuesto del epígrafe, ácido
4-{2-[2-(4-hidroxi-6-metilheptil)-5-oxopirazolidin-1-il]etil}benzoico
(Ejemplo 7), se preparó a partir del Intermedio 7.6 como se
describe en el Ejemplo 1 para proporcionar ácido
4-{2-[2-(4-hidroxi-6-metilheptil)-5-oxopirazolidin-1-il]etil}benzoico
(18 mg, 40%) como un aceite incoloro viscoso. ^{1}H NMR
(metanol-d_{4}) \delta 0,85-0,95
(m, 3H), 1,20-1,80 (m, 10H),
2,30-3,00 (m, 6H), 3,40-4,00 (m,
3H), 7,35 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,00 (d, J = 8,4 Hz, 2H); MS
(m/z) 363 (M+1).
Intermedio 8.1
A una solución de
4-metil-hept-1-in-3-ol
(2,53 g, 0,02 mol) en DMF seca (25 ml), se añadieron imidazol (1,63
g, 0,024 mol) y cloruro de terc-butildimetilsililo (3,62 g,
0,024 mol). Se agitó la solución resultante a temperatura ambiente
durante 18 h y después se trató con NH_{4}Cl saturado (15 ml) y
EtOAc (120 ml). Se lavó la capa orgánica con NH_{4}Cl saturado
(20 ml), agua (4\times20 ml) y salmuera (2\times20 ml), se secó
sobre sulfato de sodio, y se concentró en vacío para obtener un
producto crudo (4,65 g, 97%), como un aceite amarillo, que se usó
en la siguiente etapa sin purificación adicional. R_{f} 0,9
(EtOAc/hexano 1/9); ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 0,08 (s, 3H),
0,12 (s, 3H), 0,96-0,85 (m, 15H),
1,57-1,10 (m, 4H), 1,69-1,61 (m,
1H), 2,33 (t, J = 2,20 Hz, 1H), 4,22-4,18 (m,
1H).
Intermedio 8.2
Se cargó un matraz secado en la estufa con una
solución del Intermedio 8.1 (4,09 g, 0,017 mol, 95%) en THF (170
ml, 0,1 M) en atmósfera de nitrógeno. Se enfrió la solución a -70ºC,
en un baño de acetona-hielo seco, y después se
añadió, gota a gota, una solución 1,6 M de n-BuLi en hexano
(13 ml, 0,020 mol) a lo largo de 15 minutos. Se agitó la mezcla
durante otros 20 minutos, al tiempo que se añadió paraformaldehído
sólido (2,11 g, 0,070 mol), en una porción, en atmósfera de
nitrógeno. Se continuó la agitación durante otros 10 minutos, y
después se separó el baño de enfriamiento. Se dejó que la solución
resultante reaccionara a temperatura ambiente durante 18 h y
después se trató con NH_{4}Cl saturado (100 ml) y EtOAc (300 ml).
Se lavó la capa orgánica con NH_{4}Cl saturado (2 \times 100
ml), agua (2 \times 100 ml) y salmuera (200 ml), se secó sobre
sulfato de sodio, se filtró, y se concentró en vacío para dar un
residuo oleoso amarillo (4,52 g). Se purificó el residuo por
cromatografía rápida en columna (EtOAc/hexano, 1/9) para dar
fracciones del intermedio deseado (3,48 g, 76%) como un aceite
amarillo. R_{f} 0,24 (EtOAc/hexano 1/9); ^{1}H NMR
(CDCl_{3}) \delta 0,07 (s, 3H), 0,11 (s, 3H),
0,94-0,85 (m, 15H), 1,56-1,08 (m,
4H), 1,69-1,59 (m, 1H), 4,25-4,23
(m, 1H), 4,28 (s, 2H).
Intermedio 8.3
A una solución del Intermedio 8.2 (0,63 g, 2,34
mmol) en DCM (15 ml), se añadieron PPh_{3} (0,74 g, 2,80 mmol) y
CBr_{4} (0,93 g, 2,80 mmol). Se agitó la solución resultante a
temperatura ambiente durante 1 h, después se concentró en vacío y
el residuo crudo se purificó por cromatografía rápida en columna
(EtOAc/hexano 0,5/9,5) para obtener el compuesto deseado (0,54 g,
70%) como un aceite incoloro. R_{f} 0,9 (EtOAc/hexano
1/9); ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 0,08 (s, 3H), 0,12 (s, 3H),
0,80-1,00 (m, 15H), 1,10-1,70 (m,
5H), 3,93 (s, 2H), 4,20-4,30 (m, 1H).
Intermedio 8.4
A una solución del Intermedio 1.4 (100 mg, 0,40
mmol) en DMF (10 ml), se añadieron el Intermedio 8.3 (266 mg, 0,80
mmol), K_{2}CO_{3} (110,6 mg, 0,80 mmol), y una cantidad
catalítica de NaI. Se agitó la mezcla resultante a temperatura
ambiente durante 48 h, después se diluyó con EtOAc (50 ml) y se lavó
con agua (50 ml) y salmuera (50 ml). Se secó la solución orgánica
sobre sulfato de sodio y se concentró en vacío. Se purificó la
mezcla cruda por cromatografía en columna sobre gel de sílice
(EtOAc/hexano) para dar el compuesto del epígrafe (110 mg, 55%)
como un aceite incoloro. R_{f} 0,7 (EtOAc/hexano 1/1);
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 0,07 (s, 3H), 0,09 (s, 3H),
0,80-0,95 (m, 15H), 1,00-1,70 (m,
5H), 2,90-3,00 (m, 2H), 3,25-3,40
(m, 2H), 3,55-3,70 (m, 2H), 3,89 (s, 3H),
4,25-4,35 (m, 1H), 7,26 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,96
(d, J = 8,1 Hz, 2H); MS (m/z) 501 (M+1).
Intermedio 8.5
Se agitó una mezcla del Intermedio 8.4 (100 mg,
0,10 mmol) y paladio al 10% sobre carbono (10 mg) en MeOH (5 ml) en
atmósfera de hidrógeno (1 atm) durante 1 h. Se filtró la mezcla a
través de celita y se concentró en vacío para obtener el compuesto
del epígrafe (100 mg, 98%) que se usó en la siguiente etapa sin
purificación adicional. R_{f} 0,65 (EtOAc/hexano 1/1), MS
(m/z) 503 (M+1).
Intermedio 8.6
Se disolvió el Intermedio 8.5 (100 mg, 0,20
mmol) en una solución de HCl 4 M en dioxano (4 ml). Se agitó la
solución resultante a temperatura ambiente durante 1 h, después se
concentró en vacío para obtener el compuesto del epígrafe (70 mg,
91%) que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. MS
(m/z) 389,3 (M+1).
El compuesto del epígrafe, ácido
4-{2-[2-(4-hidroxi-5-metiloctil)-5-oxopirazolidin-1-il]etil}benzoico
(Ejemplo 8), se preparó a partir del Intermedio 8.6 como se
describe en el Ejemplo 1 anterior, para proporcionar ácido
4-{2-[2-(4-hidroxi-5-metiloctil)-5-oxopirazolidin-1-il]etil}benzoico
(18 mg, 20%) como un aceite incoloro viscoso. ^{1}H NMR
(metanol-d_{4}) \delta 0,80-1,80
(m, 11H), 2,30-3,00 (m, 6H),
3,40-4,00 (m, 3H), 7,35 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,00
(d, J = 8,4 Hz, 2H); MS (m/z) 375 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 9.1
Se cargó un matraz secado en la estufa con
3-etil-hept-1-in-3-ol
(1,0 g, 0,007 mol) y DMF seca (7,0 ml). A esta solución, enfriada
en un baño de hielo, se añadió Et_{3}N (4,0 ml, 0,029 mol) seguido
por adición gota a gota de metanosulfonato de
terc-butildimetilsililtrifluoro (2,5 g, 0,014 mol) en
atmósfera de nitrógeno. Se agitó la mezcla resultante a temperatura
ambiente durante 18 h y después se diluyó con EtOAc (80 ml). Se
lavó la capa orgánica con una solución saturada de NH_{4}Cl (30
ml), agua (4 \times 20 ml) y salmuera (40 ml), se secó sobre
sulfato de sodio, se filtró, y se evaporó para obtener el compuesto
deseado (1,80 g, 98%), como un aceite amarillo, que se usó en la
siguiente etapa sin purificación adicional. R_{f} 0,9
(EtOAc/hexano 1/9); ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 0,15 (s, 6H),
0,96-0,84 (m, 15H), 1,65-1,29 (m,
8H), 2,39 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 9.2
Se cargó un matraz secado en la estufa con una
solución del Intermedio 9.1 (1,80 g, 0,007 mol) en THF (72,0 ml,
0,1 M) en atmósfera de nitrógeno. Se enfrió la solución a -70ºC, en
un baño de acetona-hielo seco, y después se añadió
gota a gota, una solución 1,6 M de n-BuLi en hexano (5,4 ml,
0,0086 mol), a lo largo de 10 minutos. Se agitó la mezcla durante
0,5 h más, al tiempo que se añadió paraformaldehído sólido (0,87 g,
0,004 mol), en una porción, en atmósfera de nitrógeno. Se continuó
la agitación durante otros 10 minutos, y después se separó el baño
de enfriamiento. Se dejó que la solución resultante reaccionara a
temperatura ambiente durante 18 h y después se trató con NH_{4}Cl
saturado (100 ml) y EtOAc (300 ml). Se lavó la capa orgánica con
NH_{4}Cl saturado (2 \times 100 ml), agua (2 \times 100 ml) y
salmuera (200 ml), se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró
en vacío para dar un residuo oleoso amarillo. Se purificó el residuo
por cromatografía rápida en columna (EtOAc/hexano 1/9) para dar el
intermedio deseado (4,02 g, 86%) como un aceite incoloro.
R_{f} 0,16 (EtOAc/hexano 1/9); ^{1}H NMR (CDCl_{3})
\delta 0,14 (s, 6H), 0,94-0,85 (m, 15H),
1,45-1,27 (m, 4H), 1,64-1,55 (m,
4H), 4,29 (d, J = 6,22 Hz, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 9.3
A una solución del Intermedio 9.2 (0,50 g, 1,76
mmol) en DCM (6,0 ml), se añadieron PPh_{3} (0,86 g, 3,17 mmol) y
CBr_{4} (1,1 g, 3,17 mmol). Se agitó la solución resultante a
temperatura ambiente durante 1 h y después se concentró en vacío.
El producto crudo se purificó por cromatografía rápida en columna
(hexano) para obtener fracciones del compuesto deseado (0,83 g,
80%) como un aceite incoloro. R_{f} 0,83, (EtOAc/hexano
1/9). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 0,15 (s, 6H),
0,94-0,85 (m, 15H), 1,45-1,27 (m,
4H), 1,64-1,55 (m, 4H), 3,94 (s, 2H).
\newpage
Intermedio 9.4
A una solución del Intermedio 1.4 (113,1 mg,
0,446 mol) en DMF (4,5 ml), se añadieron el Intermedio 9.3 (310,7
mg, 0,898 mmol), K_{2}CO_{3} (386 mg, 2,80 mmol) y una cantidad
catalítica de NaI. Se agitó la mezcla resultante a temperatura
ambiente durante 18 h y después se diluyó con EtOAc (25 ml). Se lavó
la capa orgánica con una solución saturada de NH_{4}Cl
(2\times10 ml), agua (4 \times 10 ml) y salmuera (2 \times 10
ml), se secó sobre sulfato de sodio, y se evaporó en vacío para dar
un producto crudo que se purificó sobre cromatografía rápida en
columna (EtOAc/hexano 3/7) para obtener el compuesto deseado (142,6
mg, 62%) como un aceite amarillo. ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta
0,10 (s, 6H), 0,91-0,80 (m, 15H),
1,33-1,23 (m, 4H), 1,61-1,53 (m,
4H), 2,94 (t, J = 7,32 Hz, 2H), 3,30 (s, 2H), 3,57 (s, 2H), 3,86 (s,
3H), 7,26 (d, J = 8,06 Hz, 2H), 7,93 (d, J = 7,69 Hz, 2H); MS
(m/z) 515 (M+1).
Intermedio 9.5
Una mezcla heterogénea del Intermedio 9.4 (142,6
mg, 0,277 mmol) y paladio al 10% sobre carbono (10 mg) en MeOH (10
ml), se agitó en atmósfera de hidrógeno (1 atm) durante 1 h. Se
filtró la mezcla a través de celita y se concentró en vacío para
obtener el compuesto del epígrafe (139,0 mg, 97%), como un aceite
incoloro, que se usó en la siguiente etapa sin purificación
adicional. ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 0,061 (s, 6H),
0,91-0,81 (m, 15H), 1,31-1,23 (m,
4H), 1,54-1,36 (m, 4H), 2,67 (s, 2H), 2,98 (t, J =
6,96 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 8,06 Hz, 2H), 7,95 (d, J = 8,06 Hz, 2H);
MS (m/z) 519 (M+1).
Intermedio 9.6
Se disolvió el Intermedio 9.5 (139,0 mg, 0,268
mmol) en una solución de HCl 4 M en dioxano (10 ml). Se agitó la
solución resultante a temperatura ambiente durante 1 h y después se
concentró en vacío para obtener el compuesto del epígrafe (108 mg,
99,6%) que se usó en la siguiente etapa sin purificación
adicional.
El compuesto del epígrafe, ácido
4-{2-[2-(4-etil-4-hidroxi-octil)-5-oxo-pirazolidin-1-il]-etil}benzoico
(Ejemplo 9), se preparó a partir del Intermedio 9.6 según el
procedimiento descrito para el Ejemplo 1 anterior para proporcionar
ácido
4-{2-[2-(4-etil-4-hidroxi-octil)-5-oxo-pirazolidin-1-il]-etil}benzoico
(10,6 mg, 41,7%) como un aceite incoloro viscoso. ^{1}H NMR
(CD_{3}OD) \delta 0,94-0,83 (m, 6H), 1,48, (s,
2H), 2,98-2,95 (m, 2H), 3,21 (s, 2H),
3,30-3,28 (m, 2H), 7,35-7,32 (m,
2H), 7,94-7,90 (m, 2H); MS (m/z) 391
(M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 10.1
Se cargó un matraz secado en la estufa con
3-metil-hex-1-in-3-ol
(1,02 g, 0,009 mol) y DMF seca (9,0 ml). A esta solución, enfriada
en un baño de hielo, se añadió Et_{3}N (4,6 ml, 0,033 mol) seguido
por adición gota a gota de trifluorometanosulfonato de
terc-butildimetilsililo (2,9 g, 0,016 mol) en atmósfera de
nitrógeno. Se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente
durante 18 h y después se diluyó con EtOAc (50 ml). Se lavó la capa
orgánica con una solución saturada de NH_{4}Cl (30 ml), agua
(4\times20 ml) y salmuera (40 ml), se secó sobre sulfato de
sodio, y se evaporó para obtener el compuesto deseado (2,05 g,
99,6%), como un aceite amarillo, que se usó en la siguiente etapa
sin purificación adicional. R_{f} 0,9 (EtOAc/hexano 1/9);
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 0,152 (s, 3H), 0,156 (s, 3H),
0,85-0,84 (m, 9H), 0,91 (t, J = 6,69 Hz, 3H), 1,41
(s, 3H), 1,61-1,44 (m, 4H), 3,37 (s, 1H).
Intermedio 10.2
Se cargó un matraz secado en la estufa con una
solución del Intermedio 10.1 (2,05 g, 0,009 mol) en THF (91,0 ml,
0,1 M) en atmósfera de nitrógeno. Se enfrió la solución a -70ºC, en
un baño de acetona-hielo seco, y después se añadió,
gota a gota, una solución 1,6 M de n-BuLi en hexano (8,0 ml,
0,013 mol) a lo largo de 15 minutos. Se agitó la mezcla durante 0,5
h más, al tiempo que se añadió paraformaldehído sólido (1,4 g,
0,004 mol), en una porción, en atmósfera de nitrógeno. Se continuó
la agitación durante otros 15 minutos, y después se separó el baño
de enfriamiento. Se dejó que la solución resultante reaccionara a
temperatura ambiente durante 18 h y después se trató con NH_{4}Cl
saturado (100 ml) y EtOAc (300 ml). Se lavó la capa orgánica con
NH_{4}Cl saturado (2 \times 100 ml), agua (2 \times 100 ml) y
salmuera (200 ml), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se
concentró en vacío para dar un residuo oleoso amarillo. Se purificó
el residuo por cromatografía rápida en columna (EtOAc/hexano, 1/9)
para dar fracciones del intermedio deseado (1,61 g, 69%) como un
aceite incoloro. R_{f} 0,16 (EtOAc/hexano 1/9); ^{1}H NMR
(CDCl_{3}) \delta 0,14 (s, 6H), 0,85 (s, 9H), 0,90 (t, J = 7,32
Hz, 3H), 1,40 (s, 3H), 1,59-1,41 (m, 4H), 4,28 (d, J
= 6,22 Hz, 2H).
Intermedio 10.3
A una solución del Intermedio 10.2 (0,48 g, 1,88
mmol) en DCM (8,0 ml), se añadieron PPh_{3} (0,89 g, 3,4 mmol) y
CBr_{4} (0,63 g, 3,4 mmol). Se agitó la solución resultante a
temperatura ambiente durante 1 h y después se concentró en vacío.
El producto crudo se purificó por cromatografía rápida en columna
(hexano) para obtener fracciones del compuesto deseado (0,58 g,
96%) como un aceite incoloro. R_{f} 0,75, (EtOAc/hexano
1/9). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 0,15 (s, 6H), 0,85 (s, 9H),
0,91 (t, J = 7,32 Hz, 3H), 1,39 (s, 3H), 1,63-1,42
(m, 4H), 3,93 (s, 3H).
Intermedio 10.4
A una solución del Intermedio 1.4 (80,1 mg,
0,323 mmol) en DMF (3,0 ml), se añadieron el Intermedio 10.3 (380
mg, 1,20 mmol), K_{2}CO_{3} (267,4 mg, 1,93 mmol) y una cantidad
catalítica de NaI. Se agitó la mezcla resultante a temperatura
ambiente durante 18 h y después se diluyó con EtOAc (30 ml). Se lavó
la capa orgánica con una solución saturada de NH_{4}Cl (2
\times 5 ml), agua (4 \times 10 ml) y salmuera (2 \times 10
ml), se secó sobre sulfato de sodio, y se evaporó en vacío para dar
un residuo crudo. Por purificación por cromatografía rápida en
columna (EtOAc/hexano 3/7) se obtuvo el compuesto deseado (143,4 mg,
29,5%) como un aceite incoloro. ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta
0,11 (s, 6H), 0,84 (s, 9H), 0,90 (t, J = 7,32, 3H), 1,38 (s, 3H),
1,58-1,38 (m, 4H), 2,96 (t, J = 7,32 Hz, 2H), 3,32
(s, 2H), 3,57 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 7,29 (d, J = 8,06, 2H), 7,95
(d, J = 8,06 Hz, 2H); MS (m/z) 487 (M+1).
Intermedio 10.5
Una mezcla heterogénea del Intermedio 10.4
(203,6 mg, 0,407 mmol) y paladio al 10% sobre carbono (10 mg) en
MeOH (10 ml), se agitó en atmósfera de hidrógeno (1 atm) durante 1
h. Se filtró la mezcla a través de celita y se concentró en vacío
para obtener el compuesto del epígrafe (151,3 mg, 74%), como un
aceite incoloro, que se usó en la siguiente etapa sin purificación
adicional. ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 0,06 (s, 6H), 0,85 (s,
9H), 0,88 (t, J = 7,32 Hz, 3H), 1,16 (s, 3H),
1,52-1,24 (m, 8H), 2,66 (t, J = 6,96 Hz, 2H), 2,98
(t, J = 7,32 Hz, 2H), 3,18 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 7,29 (d, J = 8,06
Hz, 2H), 7,95 (d, J = 8,06 Hz, 2H); MS (m/z) 491 (M+1).
Intermedio 10.6
Se disolvió el Intermedio 10.5 (91,0 mg, 0,186
mmol) en una solución de HCl 4 M en dioxano (10 ml). Se agitó la
solución resultante a temperatura ambiente durante 1,5 h y después
se concentró en vacío para obtener el éster metílico del ácido
4-{2-[2-(4-hidroxi-4-metil-heptil)-5-oxo-pirazolidin-1-il]-etil}-benzoico
(86,2 mg, 99,6%) que se usó en la siguiente etapa sin purificación
adicional.
El compuesto del epígrafe, ácido
4-{2-[2-(4-hidroxi-4-metil-heptil)-5-oxo-pirazolidin-1-il]-etil}-benzoico
(Ejemplo 10), se preparó a partir del Intermedio 10.6 como se ha
descrito en el Ejemplo 1 anterior, para proporcionar ácido
4-{2-[2-(4-hidroxi-4-metil-heptil)-5-oxo-pirazolidin-1-il]-etil}-benzoico
(11,9 mg, 18,0%) como un aceite incoloro viscoso. ^{1}H NMR
(CD_{3}OD) \delta 0,93 (t, J = 6,96 Hz, 3H), 1,14 (s, 3H),
1,54-1,34 (m, 8H), 3,0-2,96 (m,
2H), 2,76 (br t, 2H), 3,23 (br t, 2H), 3,30-3,28 (m,
3H), 7,34 (d, J = 8,06 Hz, 2H), 7,92 (d, J = 8,06 Hz, 2H); MS
(m/z) 363 (M+1).
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\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 11.1
Se cargó un matraz secado en la estufa con
3,6-dimetil-1-heptin-3-ol
(1,0 g, 0,007 mol) y DMF seca (7,0 ml). A esta solución, enfriada
en un baño de hielo, se añadió Et_{3}N (3,6 ml, 0,025 mol) seguido
por adición gota a gota de trifluorometanosulfonato de
terc-butildimetilsililo (2,5 g, 0,014 mol) en atmósfera de
nitrógeno. Se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente
durante 18 h y después se diluyó con EtOAc (80 ml). Se lavó la capa
orgánica con solución saturada de NH_{4}Cl (30 ml), agua (4
\times 20 ml) y salmuera (40 ml), se secó sobre sulfato de sodio,
y se evaporó para obtener el compuesto deseado (1,8 g), como un
aceite amarillo, que se usó en la siguiente etapa sin purificación
adicional. R_{f} 0,9 (EtOAc/hexano 1/9); ^{1}H NMR
(CDCl_{3}) \delta 0,15 (s, 6H), 0,88-0,84 (m,
15H), 1,38-1,29 (m, 1H), 1,42 (s, 3H),
1,54-1,48 (m, 2H), 1,62-1,55 (m,
2H), 2,38 (s, 1H).
Intermedio 11.2
A una solución del Intermedio 11.1 (1,83 g,
0,007) en THF seco (72 ml) enfriada a -70ºC, en un baño de hielo
seco-acetona, se añadió gota a gota una solución 1,6
M de n-BuLi en hexano (6,0 ml, 0,01 mol) a lo largo de 12
minutos. Se agitó la solución resultante a -70ºC durante 0,5 h más y
después se añadió paraformaldehído sólido (0,86 g, 0,029 mol), en
una porción, en atmósfera de nitrógeno. Después de 10 minutos, se
separó el baño de enfriamiento y se agitó la mezcla a temperatura
ambiente durante la noche, y después se diluyó con EtOAc (100 ml).
Se lavó la capa orgánica con una solución saturada de NH_{4}Cl
(100 ml), agua (100 ml) y salmuera (100 ml), se secó sobre sulfato
de sodio saturado, se filtró y se evaporó en vacío para dar un
producto crudo. Por purificación por cromatografía rápida en columna
(EtOAc/hexano 1/9) se obtuvo el compuesto deseado (0,93 g, 45,5%)
como un aceite incoloro. R_{f} 0,15 (EtOAc/hexano 1/9);
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 0,15 (s, 6H), 0,85 (s, 9H), 0,87
(d, J = 6,59 Hz, 6H), 1,36-1,27 (m, 1H), 1,39 (s,
3H), 1,60-1,46 (m, 4H).
Intermedio 11.3
A una solución del Intermedio 11.2 (365 mg, 1,29
mmol) en 10 ml de DCM, se añadieron PPh_{3} (407 mg, 1,55 mmol) y
CBr_{4} (513 mg, 1,55 mmol). Se agitó la solución resultante a
temperatura ambiente durante 1 h y después se concentró en vacío.
El residuo crudo se purificó por cromatografía rápida en columna
(EtOAc/hexano 0,5/9,5) sobre gel de sílice para obtener el
compuesto deseado (437 mg, 98%) como un aceite incoloro. ^{1}HNMR
(CDCl_{3}) \delta 0,16 (s, 6H), 0,85 (s, 9H), 0,87 (s, 3H), 0,89
(s, 3H), 1,25-1,35 (m, 1H), 1,39 (s, 3H),
1,45-1,65 (m, 4H), 3,93 (s, 2H).
Intermedio 11.4
A una solución del Intermedio 1.4 (117 mg, 0,47
mmol) en DMF (8 ml), se añadieron el Intermedio 11.3 (325 mg, 0,938
mmol), K_{2}CO_{3} (195 mg, 1,41 mmol), y una cantidad
catalítica de NaI. Se agitó la mezcla resultante a 50ºC durante 2
h, después se diluyó con EtOAc (50 ml) y se lavó con agua (50 ml) y
salmuera (50 ml). Se secó la solución orgánica sobre
Na_{2}SO_{4} y se concentró en vacío. Se purificó la mezcla
cruda por cromatografía en columna sobre gel de sílice
(EtOAc/hexano) para dar
4-{2-[2-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-4,7-dimetiloct-2-inil)-5-oxopirazolidin-1-il]etil}benzoato
de metilo (110 mg, 45%) como un aceite incoloro. ^{1}H NMR
(CDCl_{3}) \delta 0,12 (s, 6H), 0,84 (s, 9H), 0,86 (s, 3H),
0,87 (s, 3H), 1,25-1,35 (m, 1H), 1,39 (s, 3H),
1,45-1,60 (m, 4H), 2,94-2,95 (m,
4H), 3,25-3,35 (br m, 2H),
3,55-3,65 (br m, 2H), 3,89 (s, 5H), 7,26 (d, J = 7,9
Hz, 2H), 7,94 (d, J = 7,9 Hz, 2H); MS (m/z) 514,7 (M+1).
\newpage
Intermedio 11.5
Una mezcla del Intermedio 11.4 (110 mg, 0,214
mmol) y paladio al 10% sobre carbono (11,4 mg, 5 mol %) en MeOH (10
ml), se agitó en atmósfera de hidrógeno (1 atm) durante 2 h. Se
filtró la mezcla a través de celita y se concentró en vacío para
obtener
4-{2-[2-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-4,7-dimetiloctil)-5-oxopirazolidin-1-il]etil}benzoato
de metilo, que se usó en la siguiente etapa sin purificación. MS
(m/z) 519,1 (M+1).
Intermedio 11.6
Se disolvió el Intermedio 11.5 en una solución
de HCl 4 M en dioxano (5 ml). Se agitó la solución resultante a
temperatura ambiente durante 2 h y después se concentró en vacío
para obtener el alcohol libre. El compuesto crudo se usó
directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional. MS
(m/z) 405,3 (M+1).
El compuesto del epígrafe, ácido
4-{2-[2-(4-hidroxi-4,7-dimetiloctil)-5-oxopirazolidin-1-il]etil}benzoico
(Ejemplo 11), se preparó a partir del Intermedio 11.6 según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 1 anterior para proporcionar
ácido
4-{2-[2-(4-hidroxi-4,7-dimetiloctil)-5-oxopirazolidin-1-il]etil}benzoico
(14,9 mg, 14%) como un aceite incoloro. ^{1}H NMR
(metanol-d_{4}) \delta 0,80-1,00
(m, 7H), 1,10-1,30 (m, 6H),
1,35-1,60 (m, 7H), 2,70-2,85 (m,
2H), 2,90-3,05 (m, 2H), 3,15-3,35
(m, 4H), 7,45 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,93 (d, J = 8,5 Hz, 2H); MS
(m/z) 391,2 (M+1).
Intermedio 12.1
A una solución de
5-metil-1-hexil-3-ol
(670 mg, 5,97 mmol) en DCM (15 ml), se añadió Pd/CaCO_{3} (130
mg). Se hidrogenó (1 atm) la mezcla a temperatura ambiente durante
6 h. Después de separar el catalizador a través de filtración por
celita, se separó el disolvente en vacío para dar 500 mg del
compuesto del epígrafe como un aceite incoloro que se usó en la
siguiente etapa sin purificación. ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta:
0,92 (d, 6H), 1,30-1,32 (m),
1,41-1,44 (m), 1,71-1,74 (m), 4,15
(m, 1H), 5,08 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 5,20 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 5,80
(m, 1H).
Intermedio 12.2
A una solución del Intermedio 12.1 (500 mg, 4,4
mmol) en DCM (10 ml), se añadió reactivo peryodinano de
Dess-Martin (2,05 g, 4,84 mmol) y se agitó la
solución a temperatura ambiente durante 20 minutos. Se añadió éter
(20 ml) a la mezcla, y más tarde se añadieron 15 ml de solución de
NaOH 1,3 M. Se agitó la mezcla durante 10 minutos adicionales. Una
vez que se disolvió todo el precipitado en la capa acuosa, se
extrajo la solución con éter (3 \times 50 ml). Las capas
orgánicas reunidas se lavaron con solución de NaOH 1,3 M (100 ml) y
salmuera (100 ml), se secaron y se concentraron para dar 500 mg del
compuesto del epígrafe como un aceite incoloro que se usó en la
siguiente etapa sin purificación.
Intermedio 12.3
A una solución del Intermedio 12.2 (134 mg, 1,2
mmol) en isopropanol (10 ml), se añadieron el Intermedio 1.4 (75
mg, 0,30 mmol) y Et_{3}N (94 ml, 10,30 mmol). Se mantuvo la
reacción a reflujo durante 2 h y después se concentró a presión
reducida. Se disolvió el residuo en EtOAc (56 ml) y se lavó con HCl
1 N (50 ml), NaHCO_{3} al 5% (50 ml), y salmuera (50 ml), se secó
sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se evaporó a presión reducida. El
producto crudo se purificó por cromatografía rápida en columna (gel
de sílice; para dar el compuesto del epígrafe como un aceite
incoloro (100 mg, 92%). R_{f} = 0,2 (EtOAc); MS (ES) m/e
361,2 (MH^{+}); ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 0,91 (d, J =
6,59 Hz, 6H), 2,14 (m, 1H), 2,30 (d, J = 6,96 Hz, 2H), 2,51 (m,
2H), 2,93 (t, J = 7,32 Hz, 2H), 2,90-3,09 (m, 4H),
3,87 (s, 3H), 7,26 (d, J = 7,69 Hz, 2H), 7,94 (d, J = 7,32 Hz,
2H).
Intermedio 12.4
A una solución del Intermedio 12.3 (160 mg, 0,44
mmol) en MeOH (2 ml) a -15ºC, se añadió CeCl_{3}, 6H_{2}O (165
mg, 0,44 mmol) en agua (1 ml). Después se añadió NaBH_{4} (35 mg,
0,67 mmol) en una porción. Se agitó la mezcla de reacción durante
15 minutos y se evaporó, se disolvió en EtOAc, se lavó con salmuera
(50 ml), se secó (NaSO_{4}) y se concentró en vacío para obtener
el compuesto del epígrafe (150 mg) como un aceite incoloro que se
usó en la siguiente etapa sin purificación. MS (m/z) 363,2
(M+1)
El compuesto del epígrafe, ácido
4-{2-[2-(3-hidroxi-5-metilhexil)-5-oxopirazolidin-1-il]etil}benzoico
(Ejemplo 12), se preparó a partir del Intermedio 12.4 como se
describe en el Ejemplo 1 anterior, para proporcionar ácido
4-{2-[2-(3-hidroxi-5-metilhexil)-5-oxopirazolidin-1-il]etil}benzoico
(59 mg, 50%) como un aceite incoloro viscoso. ^{1}H NMR
(metanol-d_{4}) \delta 0,9 (d, 6H), 1,24 (m,
1H), 1,40 (m, 1H), 1,52 (m, 1H), 1,61 (m, 1H), 1,79 (m, 1H), 2,90
(m, 2H), 3,0 (m, 2H), 3,2 (m, 2H) 3,75 (m, 1H), 7,34 (d, J = 7,69
Hz, 2H), 7,90 (d, J = 7,32 Hz, 2H); MS (m/z) 349,2
(M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 13.1
A una solución de
4-metil-1-heptil-3-ol
(695 mg, 5,5 mmol) en DCM (5 ml), se añadió Pd/CaCO_{3} (139 mg).
Se hidrogenó (1 atm) la mezcla a temperatura ambiente durante 4 h.
Después de separar el catalizador por filtración a través de
celita, se separó el disolvente bajo vacío para dar el Intermedio
13.1 (500 mg) como un aceite incoloro que se usó en la siguiente
etapa sin purificación. ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta: 0,92 (d,
6H), 1,30-1,32 (m), 1,41-1,44 (m),
1,71-1,74 (m), 4,15 (m, 1H), 5,08 (d, J = 10,8 Hz,
1H), 5,20 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 5,80 (m, 1H).
Intermedio 13.2
A una solución del Intermedio 13.1 (700 mg, 5,5
mmol) en DCM (10 ml), se añadió reactivo peryodinano de
Dess-Martin (2,57 g, 6,6 mmol) y se agitó la
solución a temperatura ambiente durante 20 minutos. Se añadió éter
(20 ml) a la mezcla, y más tarde se añadieron 15 ml de solución de
NaOH 1,3 M. Se agitó la mezcla durante 10 minutos adicionales. Una
vez que se disolvió todo el precipitado en la capa acuosa, se
extrajo la solución con éter (3\times50 ml). Las capas orgánicas
reunidas se lavaron con solución de NaOH 1,3 M y salmuera, se
secaron, y se concentraron para obtener el compuesto del epígrafe
(500 mg) como un aceite incoloro que se usó en la siguiente etapa
sin purificación.
Intermedio 13.3
A una solución del Intermedio 13.2 (151 mg, 1,2
mmol) en isopropanol (10 ml), se añadieron el Intermedio 1.4 (75
mg, 0,30 mmol) y Et_{3}N (94 \mul, 0,03 mmol). La reacción se
mantuvo a reflujo durante 2 h y después se concentró a presión
reducida. Se disolvió el residuo crudo en EtOAc (50 ml) y se lavó
con solución de HCl 1 N (50 ml), NaHCO_{3} al 5% (50 ml), y
salmuera (50 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se
evaporó a presión reducida. El producto crudo se purificó por
cromatografía rápida en columna (EtOAc) para dar el compuesto del
epígrafe como un aceite incoloro (98 mg, 87%). R_{f} 0,2
(EtOAc); MS (ES) m/e 375,2 (M+H+).
\newpage
Intermedio 13.4
A una solución del Intermedio 13.3 (96 mg, 0,257
mmol) en MeOH (2 ml) a -15ºC, se añadió una solución de CeCl_{3},
6H_{2}O (96 mg, 0,257 mmol) en agua (1 ml). Después se añadió
NaBH_{4} (15 mg, 0,386 mmol) en una porción. Se agitó la mezcla
de reacción durante 15 minutos y después se evaporó, se disolvió en
EtOAc (40 ml), se lavó con salmuera (50 ml), se secó (NaSO_{4}) y
se concentró en vacío para obtener el compuesto del epígrafe (150
mg) como un aceite incoloro que se usó en la siguiente etapa sin
purificación. MS (m/z) 377,2 (M+1).
El compuesto del epígrafe, ácido
4-{2-[2-(3-hidroxi-4-metilheptil)-5-oxopirazolidin-1-il]etil}benzoico,
se preparó a partir del Intermedio 13.4 como se describe en el
Ejemplo 1 anterior, para proporcionar ácido
4-{2-[2-(3-hidroxi-4-metilheptil)-5-oxopirazolidin-1-il]etil}benzoico
(15 mg, 16%) que se obtuvo como un aceite incoloro viscoso. ^{1}H
NMR (metanol-d_{4}) \delta
0,85-1,00 (m, 6H), 1,15-1,85 (m,
7H), 2,50-2,90 (m, 4H), 2,9-3,0 (m,
2H), 3,2-3,4 (m, 2H) 3,60-3,70 (m,
1H), 7,35 (d, J = 8,06 Hz, 2H), 7,93 (d, J = 8,06 Hz, 2H); MS
(m/z) 363,2 (M+1).
Intermedio 14.1
Se cargó un matraz secado en la estufa con
(3S)-oct-1-in-3-ol
(2,0 g, 0,016 mol), DMF seca (16 ml), imidazol (1,3 g, 0,019 mol) y
cloruro de terc-butildimetilsililo sólido (2,88 g, 0,019
mol). Se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante
18 h y después se diluyó con ETOAc (80 ml). Se lavó la capa orgánica
con una solución saturada de NH_{4}Cl (30 ml), agua (4 \times
20 ml) y salmuera (40 ml), se secó sobre sulfato de sodio, se
filtró, y se evaporó para obtener el compuesto deseado (4,13 g),
como un aceite amarillo, que se usó en la siguiente etapa sin
purificación adicional. R_{f} 0,9 (EtOAc/hexano 1/9);
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 0,09 (s, 3H), 012 (s, 3H),
0,91-0,84 (m, 12H), 1,30-1,27 (m,
4H), 1,43-1,36 (m, 2H), 1,68-1,62
(m, 2H), 2,36-2,35 (m, 1H),
4,33-4,30 (m, 1H).
Intermedio 14.2
A una solución del Intermedio 14.1 (4,13 g,
0,017) en THF seco (170 ml) enfriada a -70ºC, en un baño de hielo
seco-acetona, se añadió gota a gota una solución 1,6
M de n-BuLi en hexano (13 ml, 0,021 mol) a lo largo de 12
minutos. Se agitó la solución resultante a -70ºC durante 0,5 h más,
y después se añadió paraformaldehído sólido (2,47 g, 0,082 mol) de
una vez. Después de 10 minutos, se retiró el baño de enfriamiento y
se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 18 h y después se
diluyó con EtOAc (100 ml). Se lavó la capa orgánica con una
solución saturada de NH_{4}Cl (100 ml), agua (100 ml) y salmuera
(100 ml), se secó sobre sulfato de sodio saturado, se filtró, y se
evaporó en vacío para dar un producto crudo. Por purificación por
cromatografía rápida en columna (EtOAc/hexano 1/9) se obtuvo el
compuesto deseado (3,0 g, 65%) como un aceite incoloro.
R_{f} 0,15 (EtOAc/hexano 1/9); ^{1}H NMR (CDCl_{3})
\delta 0,09 (s, 3H), 0,11 (s, 3H), 0,89-086 (m,
12H), 1,33-1,24 (m, 4H), 1,42-1,37
(m, 2H), 1,66-1,60 (m, 2H), 4,275 (s, 2H), 4,36 (t,
J = 6,59 Hz, 1H).
Intermedio 14.3
A una solución del Intermedio 14.2 (420 mg, 1,56
mmol) en DCM (10 ml), se añadieron PPh_{3} (490 mg, 1,86 mmol,
1,2 eq.) y CBr_{4} (617 mg, 1,86 mmol, 1,2 eq.). Se agitó la
solución resultante a temperatura ambiente durante 1 h y después se
concentró en vacío. Se purificó el residuo crudo por cromatografía
rápida en columna (EtOAc/hexano 0,5/9,5) sobre gel de sílice para
obtener el compuesto deseado (462 mg, 89%) como un aceite incoloro.
^{1}HNMR (CDCl_{3}) \delta 0,10 (s, 3H), 0,12 (s, 3H),
0,88-1,00 (m, 12H), 1,20-1,45 (m,
6H), 1,55-1,75 (m, 2H), 3,93 (s, 2H), 4,37 (t, J =
6,4 Hz, 1H).
Intermedio 14.4
A una solución del Intermedio 1.4 (106 mg, 0,43
mmol) en DMF (8 ml), se añadieron el Intermedio 14.3 (284 mg, 0,854
mmol), K_{2}CO_{3} (178 mg, 1,29 mmol), y una cantidad
catalítica de NaI. Se agitó la mezcla resultante a 50ºC durante 2
h, y se dejó que se enfriara a temperatura ambiente durante la
noche. Se diluyó la mezcla de reacción con éter (20 ml) y se lavó
con agua (20 ml) y salmuera (10 ml). Se extrajo la capa acuosa con
éter (2 \times 10 ml). La fase orgánica reunida se secó sobre
Na_{2}SO_{4} y se concentró en vacío. Se purificó la mezcla
cruda por cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc/hexano
1/3) para dar el compuesto del epígrafe (80,8 mg, 38%) como un
aceite incoloro. R_{f} 0,14 (EtOAc/hexano 1/3); ^{1}H
NMR (CDCl_{3}) \delta 0,07 (s, 3H), 0,09 (s, 3H),
0,85-0,95 (m, 12H), 1,20-1,50 (m,
6H), 1,55-1,70 (m, 2H), 2,90-3,00
(m, 4H), 3,25-3,40 (ancho, 2H),
3,50-3,65 (ancho, 2H), 3,89 (s, 5H),
4,29-4,32 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 7,2 Hz,
2H), 7,94 (d, J = 7,2 Hz, 2H).
Intermedio 14.5
Una mezcla del Intermedio 14.4 (80,8 mg, 0,162
mmol) y paladio al 10% sobre carbono (8,6 mg, 5 mol %) en MeOH (10
ml), se agitó en atmósfera de hidrógeno (1 atm) durante 1 h. Se
filtró la mezcla a través de celita y se concentró en vacío para
obtener el compuesto del epígrafe (81 mg, cuantitativo), que se usó
en la siguiente etapa sin purificación.
Intermedio 14.6
Se disolvió el Intermedio 14.5 (81 mg, 0,161
mmol) en una solución de HCl 4 M en dioxano (5 ml). Se agitó la
solución resultante a temperatura ambiente durante 1 h y después se
concentró en vacío para obtener el intermedio alcohol libre (60 mg,
96%). El compuesto crudo se usó directamente para la siguiente etapa
sin purificación adicional. MS (m/z) 391,3 (M+1).
El compuesto del epígrafe, ácido
4-{2-[2-((4S)-hidroxinonil)-5-oxopirazolidin-1-il]etil}benzoico,
se preparó a partir del Intermedio 14.6 según el procedimiento
descrito antes para el Ejemplo 1, para proporcionar ácido
4-{2-[2-((4S)-hidroxinonil)-5-oxopirazolidin-1-il]etil}benzoico
(38,5 mg, 48%, 3 etapas) como un aceite incoloro. ^{1}H NMR
(metanol-d_{4}) \delta 0,80-0,90
(m, 3H), 1,20-1,75 (m, 12H),
2,10-3,10 (m, 6H), 3,15-4,00 (m,
5H), 7,34 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,94 (d, J = 8,0 Hz, 2H); MS
(m/z) 377,3 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 15.1
A una solución de
(3R)-oct-1-in-3-ol
(1,0 g, 0,0079 mol) en DMF seca (50 ml), se añadieron imidazol (0,84
g, 0,012 mol) y cloruro de terc-butildimetilsililo sólido
(1,80 g, 0,012 mol). Se agitó la mezcla resultante a temperatura
ambiente durante 18 h y después se trató con NH_{4}Cl saturado (25
ml) y EtOAc (250 ml). Se lavó la capa orgánica con NH_{4}Cl
saturado (50 ml), agua (4 \times 100 ml) y salmuera (2 \times
100 ml), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró
en vacío para obtener un producto crudo (1,86 g, 98%), como un
aceite amarillo, que se usó en la siguiente etapa sin purificación
adicional. R_{f} 0,9 (EtOAc/hexano 1/9); ^{1}H NMR
(CDCl_{3}) \delta 0,09 (s, 3H), 0,12 (s, 3H),
0,91-0,85 (m, 12H), 1,33-1,25 (m,
2H), 1,46-1,36 (m, J = 6,59 Hz, 2H),
1,68-1,62 (m, 2H), 2,36 (d, J = 1,83 Hz, 1H), 4,32
(td,
J = 6,59 Hz, 1,83, 1H).
J = 6,59 Hz, 1,83, 1H).
\newpage
Intermedio 15.2
A una solución del Intermedio 15.1 (1,87 g,
0,0078) en THF seco (78 ml) enfriada a -70ºC, en baño de hielo
seco-acetona, se añadió gota a gota una solución 1,6
M de n-BuLi en hexano (7,0 ml, 0,011 mol) a lo largo de 10
minutos. Se agitó la solución resultante a -70ºC durante 0,5 h más,
y después se añadió paraformaldehído sólido (2,47 g, 0,0824 mol) de
una vez. Después de 10 minutos, se separó el baño de enfriamiento,
y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 18 h, y después
se diluyó con EtOAc (100 ml). Se lavó la capa orgánica con una
solución saturada de NH_{4}Cl (100 ml), agua (100 ml) y salmuera
(100 ml), se secó sobre sulfato de sodio saturado, se filtró, y se
evaporó en vacío para dar un residuo oleoso que se purificó por
cromatografía rápida en columna (EtOAc/hexano 1/9) para obtener el
compuesto deseado (0,5 g, 23%) como un aceite incoloro.
R_{f} 0,06 (EtOAc/hexano 1/9); ^{1}H NMR (CDCl_{3})
\delta 0,09 (s, 3H), 0,11 (s, 3H), 0,89-0,88 (m,
12H), 1,45-1,25 (m, 6H), 1,67-1,61
(m, 2H), 4,27 (d, J = 6,22 Hz, 2H), 4,36 (t, J = 6,22, 1H).
Intermedio 15.3
A una solución del Intermedio 15.2 (0,47 g, 1,23
mmol) en DCM (8,0 ml), se añadieron PPh_{3} (0,48 g, 1,84 mmol) y
CBr_{4} (0,61 g, 1,84 mmol). Se agitó la solución resultante a
temperatura ambiente durante 1 h y después se concentró en vacío
para obtener un producto crudo que por cromatografía rápida en
columna (hexano) dio el compuesto deseado (0,39 g, 94%) como un
aceite incoloro. R_{f} 0,75 (EtOAc/hexano 1/9). ^{1}H
NMR (CDCl_{3}) \delta 0,09 (s, 3H), 0,12 (s, 3H), 0,88 (m, 12H),
1,31-1,25 (m, 4H), 1,45-1,35 (m,
2H), 1,67-1,61 (m, 2H), 3,92 (s, 2H), 4,36 (t,
1H).
Intermedio 15.4
A una solución del Intermedio 1.4 (0,142 g, 0,60
mmol) en DMF (20 ml), se añadieron el Intermedio 15.3 (380 mg, 1,20
mmol), K_{2}CO_{3} (497 mg, 3,60 mmol) y una cantidad catalítica
de NaI. Se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente
durante 18 h y después se diluyó con EtOAc (80 ml). Se lavó la capa
orgánica con una solución saturada de NH_{4}Cl (20 ml), agua (4
\times 20 ml) y salmuera (2 \times 20 ml), se secó sobre
sulfato de sodio, se filtró, y se evaporó en vacío para dar un
producto crudo. Por purificación por cromatografía rápida en
columna (EtOAc/hexano 3/7) se obtuvieron fracciones del compuesto
deseado (247,2 mg, 82,4%) como un aceite incoloro. ^{1}H NMR
(CDCl_{3}) \delta 0,07 (s, 3H), 0,088 (s, 3H),
0,88-0,85 (m, 12H), 1,41-1,25 (m,
6H), 1,66-1,58 (m, 2H), 2,96 (t, J = 7,32 Hz, 2H),
4,36 (t, J = 6,22 Hz, 1H); MS (m/z) 501 (M+1).
Intermedio 15.5
Una mezcla heterogénea del Intermedio 15.4
(203,6 mg, 0,407 mmol) y paladio al 10% sobre carbono (10 mg) en
MeOH (10 ml), se agitó en atmósfera de hidrógeno (1 atm) durante 1
h. Se filtró la mezcla a través de celita y se concentró en vacío
para obtener el compuesto del epígrafe (151,3 mg, 74%), como un
aceite incoloro, que se usó en la siguiente etapa sin purificación
adicional. ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 0,03 (s, 3H), 0,04 (s,
3H), 0,90-0,86 (m, 12H), 1,48-1,26
(m, 10H), 2,69 (br s, 2H), 2,97 (t, J = 7,32 Hz, 2H), 3,19 (br s,
2H).
Intermedio 15.6
Se disolvió el Intermedio 15.5 (151,3 mg, 0,30
mmol) en una solución de HCl 4 M en dioxano (10 ml). Se agitó la
solución resultante a temperatura ambiente durante 1 h y después se
concentró en vacío para obtener el compuesto del epígrafe (115,0
mg, 98%).
El compuesto del epígrafe, ácido
4-{2-[2-((4R)-hidroxi-nonil)-5-oxo-pirazolidin-1-il]-etil}benzoico
(Ejemplo 15), se preparó a partir del Intermedio 15.6 según el
procedimiento descrito para el Ejemplo 1 anterior para proporcionar
ácido
4-{2-[2-((4R)-hidroxi-nonil)-5-oxo-pirazolidin-1-il]-etil}benzoico
(54,3 mg, 41,7%) como un aceite incoloro viscoso. ^{1}H NMR
(metanol-d_{4}) \delta 0,89 (m, 3H),
1,66-1,31 (m, 8H), 2,28 (s, 2H),
2,99-2,96 (m, 2H), 3,25 (bs, 2H), 3,53 (bs, 2H),
7,33 (d, J = 8,06 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,06 Hz, 1H), 7,94 (d, J =
8,06 Hz, 1H), 9,91 (d, J = 8,06 Hz, 1H); MS (m/z) 377
(M+1).
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Intermedio 16.1
Se cargó un matraz secado en la estufa con
3-metil-oct-1-in-3-ol
(1,29 g, 9,17 mmol) y DMF seca (9,0 ml). A esta solución, enfriada
en un baño de hielo, se añadió Et_{3}N (4,6 ml, 33,02 mmol)
seguido por la adición gota a gota de trifluorometanosulfonato de
terc-butildimetilsililo (2,9 g, 16,5 mmol) bajo nitrógeno.
Se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 18 h y
después se diluyó con EtOAc (80 ml). Se lavó la capa orgánica con
una solución saturada de NH_{4}Cl (30 ml), agua (4 \times 20 ml)
y salmuera (40 ml), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se
evaporó en vacío para obtener el compuesto deseado (2,27 g, 97,6%),
como un aceite amarillo, que se usó en la siguiente etapa sin
purificación adicional. R_{f} 0,85 (EtOAc/hexano 1/9).
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 0,15 (s, 3H),
0,90-0,85 (m, 12H), 1,34-1,25 (m,
4H), 1,41 (s, 3H), 1,50-1,43 (m, 2H),
1,61-1,53 (m, 2H), 2,38 (s, 1H).
Intermedio 16.2
A una solución del Intermedio 16.1 (2,3 g, 9,055
mmol) en THF seco (90 ml) enfriada a -70ºC, en un baño de hielo
seco-acetona, se añadió gota a gota una solución 1,6
M de n-BuLi en hexano (8,0 ml, 12,8 mmol) a lo largo de 15
minutos. Se agitó la solución resultante a -70ºC durante 0,5 h más,
y después se añadió paraformaldehído sólido (2,47 g, 0,0824 mol) de
una vez. Después de 15 minutos, se separó el baño de enfriamiento,
y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 18 h, y después
se diluyó con EtOAc (100 ml). Se lavó la capa orgánica con una
solución saturada de NH_{4}Cl (100 ml), agua (100 ml) y salmuera
(100 ml), se secó sobre sulfato de sodio saturado, se filtró, y se
evaporó en vacío para dar un residuo oleoso. Por purificación por
cromatografía rápida en columna (EtOAc/hexano 1/9) se obtuvo el
compuesto deseado (1,70 g, 66%) como un aceite incoloro.
R_{f} 0,23 (EtOAc/hexano 1/9); ^{1}H NMR (CDCl_{3})
\delta 0,14 (s, 3H), 0,89-0,84 (m, 12H),
1,34-1,24 (m, 4H), 1,39 (s, 3H),
1,51-1,42 (m, 2H), 1,59-1,52 (m,
2H), 4,28 (d, J = 6,22 Hz, 1H).
Intermedio 16.3
A una solución del Intermedio 16.2 (1,16 g,
4,084 mmol) en diclorometano (14 ml), se añadieron PPh_{3} (1,93
g, 7,35 mmol) y CBr_{4} (2,44 g, 7,35 mmol). Se agitó la solución
resultante a temperatura ambiente durante 1 h y después se
concentró en vacío para obtener un producto crudo que por
cromatografía rápida en columna (hexano) dio el compuesto deseado
(1,40 g, 99%) como un aceite incoloro. R_{f} 0,78
(EtOAc/hexano 1/9); ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 0,15 (s, 3H),
0,90-0,84 (m, 12H), 1,32-1,26 (m,
2H), 1,45-141 (m, 2H), 1,38 (s, 3H),
1,60-1,54 (m, 4H), 3,93 (s, 3H).
Intermedio 16.4
A una solución del Intermedio 1.4 (142,6 mg,
0,575 mmol) en DMF (5,0 ml), se añadieron el Intermedio 16.3 (397,9
mg, 1,15 mmol), K_{2}CO_{3} (477,0 mg, 1,38 mmol) y una cantidad
catalítica de NaI. Se agitó la mezcla resultante a temperatura
ambiente durante 18 h y después se diluyó con EtOAc (80 ml). Se lavó
la capa orgánica con una solución saturada de NH_{4}Cl (2
\times 20 ml), agua (4 \times 20 ml) y salmuera (20 ml), se
secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se evaporó en vacío para
dar un producto crudo. Por purificación por cromatografía rápida en
columna (EtOAc/hexano 3/7) se obtuvo el compuesto deseado (171,0 mg,
63,4%) como un aceite incoloro. ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta
0,11 (s, 6H), 0,86-0,82 (m, 12H),
1,30-1,23 (m, 4H), 1,52-1,40 (m,
2H), 1,58-1,52 (m, 2H), 2,95 (t, J = 7,32 Hz, 2H),
3,31 (br s, 2H), 3,56 (br s, 2H), 3,38 (s, 3H), 7,28, (d, J = 8,06
Hz, 2H), 7,95 (d, J = 8,06 Hz, 2H).
Intermedio 16.5
Una mezcla heterogénea del Intermedio 16.4
(171,0 mg, 0,333 mmol) y paladio al 10% sobre carbono (10 mg) en
MeOH (5,0 ml), se agitó en atmósfera de hidrógeno (1 atm) durante 3
h. Se filtró la mezcla a través de celita y se concentró en vacío
para obtener el compuesto del epígrafe. (116,7 mg, 68%), como un
aceite incoloro, que se usó en la siguiente etapa sin purificación
adicional. ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta (0,06 (s, 6H), 0,85
(m, 12H), 1,16 (s, 3H), 1,60-1,25 (m, 12H), 2,65 (br
t, 2H), 2,98-2,94 (br t, 2H), 3,13 (br s, 2H), 3,88
(s, 3H), 2,28 (d, J = 8,06 Hz, 2H), 7,94 (d, J = 8,06 Hz, 2H); MS
(m/z) 519 (M+1).
Intermedio 16.6
Se disolvió el Intermedio 16.5 (116,7 mg, 0,226
mmol) en una solución de HCl 4 M en dioxano (10 ml). Se agitó la
solución resultante a temperatura ambiente durante 0,5 h y después
se evaporó el disolvente en vacío para obtener el compuesto del
epígrafe (99,0 mg, 0,224 mmol, 99,4%) que se usó en la siguiente
etapa sin purificación adicional.
El compuesto del epígrafe ácido
4-{2-[2-(4-hidroxi-4-metilnonil)-5-oxopirazolidin-1-il]-etil}-benzoico
(Ejemplo 16), se preparó a partir del Intermedio 16.6 según el
procedimiento descrito para el Ejemplo 1 para proporcionar ácido
4-{2-[2-(4-hidroxi-4-metilnonil)-5-oxopirazolidin-1-il]-etil}-benzoico
(18,8 mg, 21,3%) como un aceite incoloro viscoso. ^{1}H NMR
(metanol-d_{4}) \delta 0,90 (t, J = 6,59 Hz,
3H), 1,14 (s, 2H), 1,55-1,28 (m, 10H), 2,78 (br t,
H), 2,98 (t, J = 6,96 Hz, 2H), 3,24 (br t, 2H), 3,30 (m, 1H), 7,34
(d, J = 8,42 Hz, 2H), 7,93 (d, J = 8,42 Hz, 2H); MS (m/z)
391 (M+1).
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Intermedio 17.1
A una solución de dietil-amina
(2,19 g, 30 mmol) y Et_{3}N (3,33 g, 33 mmol) en THF (50 ml), se
añadió gota a gota cloruro de ciclobutanocarboxilo (3,56 g, 30
mmol) a 0ºC. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente
durante 1 h y se separó el precipitado por filtración y se eliminó
el THF en vacío. El aceite resultante se disolvió en EtOAc (100
ml), se lavó con HCl 0,2 N (100 ml), NaHCO_{3} al 5% (100 ml) y
salmuera (100 ml), se secó (MgSO_{4}) y se concentró en vacío
para obtener el compuesto del epígrafe (4,4 g, 95% de rendimiento)
como un aceite amarillo claro que se usó en la siguiente etapa sin
purificación. ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 1,1 (m, 6H),
1,7-2,3 (m, 6H), 3,2 (m, 3H), 3,3 (q, J = 7,32 Hz,
2H).
Intermedio 17.2
A una solución del Intermedio 17.1 (500 mg, 3,3
mmol) en THF a 0ºC, se añadió bromuro de
vinil-magnesio (9,9 ml, solución 1,0 M en THF) gota
a gota y la mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 0,5 h. Se
subió lentamente la temperatura de reacción hasta temperatura
ambiente a lo largo de un periodo de 2 h y se sofocó con solución
saturada de NH_{4}Cl. La mezcla de reacción resultante se extrajo
con EtOAc (50 ml), se lavó con HCl 0,2 N (50 ml), NaHCO_{3} al 5%
(50 ml) y salmuera (50 ml), se secó (MgSO_{4}), y se concentró
para obtener el compuesto del epígrafe (60 mg) como un aceite
incoloro que se usó en la siguiente etapa sin purificación.
\newpage
Intermedio 17.3
A una solución del Intermedio 17.2 (60 mg, 0,55
mmol) en isopropanol (10 ml), se añadieron el Intermedio 1.4 (75
mg, 0,30 mmol) y Et_{3}N (94 \mul, 0,30 mmol) y la mezcla de
reacción se mantuvo a reflujo durante 2 h. Se concentró después la
mezcla de reacción a presión reducida y se disolvió en EtOAc (40
ml). Se lavó la capa orgánica con solución de HCl 1 N (40 ml),
NaHCO_{3} al 5% (40 ml) y salmuera (40 ml), se secó sobre
Na_{2}SO_{4} y se evaporó a presión reducida. Se purificó
después el producto crudo por cromatografía rápida en columna
(EtOAc) para dar el compuesto del epígrafe como un aceite incoloro
(25 mg). R_{f} 0,2 (EtOAc); MS (m/z) 359,2
(M+1).
Intermedio 17.4
A una solución del Intermedio 17.3 (25 mg, 0,07
mmol) en MeOH (2 ml) a -15ºC, se añadió CeCl_{3}6H_{2}O (26 mg,
0,07 mmol) en agua (1 ml). Después se añadió NaBH_{4} (4 mg, 0,11
mmol) en una porción. La mezcla de reacción se agitó durante 15
minutos y se evaporó la mezcla, se disolvió en EtOAc, se lavó con
salmuera y se secó (NaSO4) para obtener el compuesto del epígrafe
(20 mg) como un aceite incoloro que se usó en la siguiente etapa
sin purificación. MS (m/z) 361,2 (M+1).
El compuesto del epígrafe, ácido
4-{2-[2-(3-ciclobutil-3-hidroxipropil)-5-oxopirazolidin-1-il]etil}benzoico
(Ejemplo 17), se preparó como sigue. A una solución del Intermedio
17.4 (20 mg, 0,06 mmol) en THF/MeOH/agua (10 ml, 3:3:1) se añadió
NaOH (20 mg, 0,5 mmol) y se agitó la mezcla durante 4 h. Se
acidificó la solución a pH = 2-3 con solución de
HCl 1 N y se purificó la mezcla cruda por HPLC preparativa para dar
el compuesto del epígrafe (9 mg, 43%) como un aceite incoloro.
^{1}H NMR (metanol-d_{4}) \delta 0,4 (m, 1H),
1,6 (m, 1H), 1,75-2,10 (m, 6H), 2,40 (m, 1H), 2,90
(m, 2H), 3,0 (t, J = 6,96 Hz, 2H), 3,2 (m, 6H) 3,50 (m, 1H), 7,34
(d, J = 8,06 Hz, 2H), 7,90 (d, J = 8,42 Hz, 2H); MS (m/z)
347,2 (M+1).
Intermedio 18.1
A una solución de LDA (100 ml, solución 2,0 M en
THF) en THF (100 ml), se añadió gota a gota a lo largo de un
periodo de 20 minutos a 0ºC, una solución de ácido
ciclobutano-carboxílico (10 g, 0,1 mol) en THF (15
ml). Se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 2
h, después se añadió gota a gota bromoetilciclopropano (15 g, 0,11
mol) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche.
Se añadió a la mezcla de reacción HCl 2 N y se extrajo la mezcla
con EtOAc. Se lavó la capa orgánica con agua y salmuera para obtener
el compuesto del epígrafe como un aceite amarillo claro (19,2 g),
que se usó en la siguiente etapa sin purificación.
Intermedio 18.2
A una solución de hidruro de litio y aluminio
(150 ml, solución 1,0 M en THF) se añadió gota a gota una solución
del Intermedio 18.1 en THF (25 ml) y se mantuvo la mezcla a reflujo
durante 0,5 h. Se enfrió la mezcla de reacción con hielo y se
añadió éter, seguido por la adición lenta de una solución saturada
de sulfato de sodio (25 ml). Se agitó la mezcla a temperatura
ambiente hasta que se convirtió en una suspensión blanca, después
se añadió sulfato de sodio y se filtró la mezcla y se concentró el
filtrado. Se purificó el residuo crudo por cromatografía rápida en
columna (EtOAc/hexano) para obtener el compuesto del epígrafe (8,8
g) como un aceite incoloro. R_{f} 0,40 (EtOAc/hexano 1/5);
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 0,05 (m, 2H), 0,42 (m, 2H), 0,62
(m, 1H), 1,42 (d, J = 6,96 Hz, 2H), 1,78-1,84 (m,
6H), 3,64
(s, 2H).
(s, 2H).
Intermedio 18.3
A una solución de cloruro de oxalilo (47 ml,
solución 2,0 M en DCM, 0,024 mol) en DCM (100 ml) a -78ºC, se añadió
gota a gota una solución de DMSO (13,4 ml) en DCM (12 ml) y se agitó
la mezcla a esa temperatura durante 30 minutos. A esta solución se
añadió gota a gota una solución del Intermedio 18.2 (8,8 g) en DCM
(12 ml) y se subió la temperatura a -40ºC a lo largo de un periodo
de 30 minutos. A esta solución se añadió gota a gota Et_{3}N (53
ml) y se subió la temperatura a 0ºC a lo largo de un periodo de una
hora. Se añadieron a la mezcla de reacción agua y HCl 2 N y se
extrajo la mezcla con DCM. Se lavó la capa orgánica con agua y
salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro para obtener el
compuesto del epígrafe como un aceite amarillo, que se usó en la
siguiente etapa sin purificación adicional. Rf 0,7
(EtOAC/hexano 1/5).
Intermedio 18.4
A una solución del Intermedio 18.3 en THF (50
ml) a -60ºC, se añadió gota a gota bromuro de etinilmagnesio (400
ml, solución 0,5 M en THF) y se agitó la solución durante 30 minutos
dejando que la temperatura alcance 0ºC. Se sofocó la reacción a
-60ºC con solución saturada de cloruro de amonio (40 ml) y se
calentó a temperatura ambiente. Se extrajo la capa acuosa con
EtOAc. Las porciones orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se
secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron
para obtener el compuesto del epígrafe como un aceite amarillo
claro, que se usó en la siguiente etapa sin purificación
adicional.
Intermedio 18.5
A una solución del Intermedio 18.4 (7,86 g,
0,048, mol) en DMF seca (160 ml), se añadieron imidazol (16,25 g,
0,34 mol) y cloruro de terc-butildimetilsililo (18,0 g, 0,119
mol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente. Se sofocó la
reacción con solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se
diluyó con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con cloruro
de amonio saturado, agua y salmuera, se secó sobre sulfato de
sodio, y se evaporó en vacío para dar un residuo oleoso que se
purificó por cromatografía rápida en columna para obtener el
compuesto del epígrafe (3,44 g) como un aceite incoloro. ^{1}H NMR
(CDCl_{3}) \delta 0,10 (m, 2H), 0,11 (s, 3H), 0,15 (s, 3H),
0,44 (d, J = 7,69 Hz, 2H), 0,71 (m, 1H), 0,91 (s, 9H), 1,36 (d, J =
Hz, 2H), 1,80 (m, 4H), 2,08 (m, 2H), 2,30 (s, 1H), 4,40 (s, 1H).
Intermedio 18.6
A una solución del Intermedio 18.5 (3,44 g, 12,4
mmol) en THF (100 ml) a -78ºC, se añadió gota a gota n-BuLi
(9,3 ml, 1,6 M en hexano) a lo largo de un periodo de 10 minutos. Se
agitó la mezcla de reacción durante 30 minutos antes de añadir
paraformaldehído (1,49 g, 49,6 mmol) en una porción. Después se
agitó la mezcla durante 10 minutos, se separó el baño de
enfriamiento y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 18
horas. Se sofocó la mezcla resultante con solución saturada de
cloruro de amonio y EtOAc. Se lavó la capa orgánica con agua y
salmuera, se secó con sulfato de magnesio, se concentró y se
purificó por cromatografía rápida en columna para obtener el
compuesto del epígrafe (2,37 g, 52% de rendimiento) como un aceite
incoloro. R_{f} 0,6 (EtOAc/hexano 1/4) ^{1}H NMR
(CDCl_{3}) \delta 0,10 (m, 2H), 0,11 (s, 3H), 0,15 (s, 3H),
0,44 (m, 2H), 0,71 (m, 1H), 0,91 (s, 9H), 1,31 (m, 1H), 1,62 (m,
1H), 2,04 (m, 4H), 4,28, (s, 2H), 4,43 (s, 1H).
Intermedio 18.7
A una solución del Intermedio 18.6 (590 mg, 1,92
mmol) en DCM (10 ml), se añadieron CBr_{4} (700 mg, 2,11 mmol) y
PPh_{3} (604 mg, 2,30 mmol). Se agitó la solución resultante a
temperatura ambiente durante 1 hora. Por concentración de la
reacción seguido por cromatografía rápida en columna se obtuvo el
compuesto del epígrafe (640 mg, 90% de rendimiento) como un aceite
incoloro. R_{f} 0,9 (EtOAc/hexano 1/9). ^{1}H NMR
(CDCl_{3}) \delta 0,10 (m, 2H), 0,11 (s, 3H), 0,15 (s,
3H), 0,44 (m, 2H), 0,71 (m, 1H), 0,91, (s, 9H), 1,31 (m, 1H), 1,62, (m, 1H), 2,04 (m, 4H), 3,90 (s, 2H), 4,43 (s, 1H).
3H), 0,44 (m, 2H), 0,71 (m, 1H), 0,91, (s, 9H), 1,31 (m, 1H), 1,62, (m, 1H), 2,04 (m, 4H), 3,90 (s, 2H), 4,43 (s, 1H).
Intermedio 18.8
A una solución del Intermedio 18.7 (640 mg, 1,72
mmol) en DMF (10 ml), se añadieron el Intermedio 1.4 (287 mg, 1,16
mmol), K_{2}CO_{3} (962 mg, 6,96 mmol) y KI (cantidad
catalítica) a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla resultante
durante 2 días y medio. Se separó la DMF a presión reducida y se
disolvió el residuo resultante en EtOAc, se lavó con agua y
salmuera, se secó (MgSO4), se concentró y se purificó por
cromatografía rápida en columna para obtener el compuesto del
epígrafe (309 mg, 49% de rendimiento) como un aceite incoloro.
R_{f} 0,6 (EtOAc/hexano 1:1). ^{1}H NMR (CDCl_{3})
\delta 0,06 (m, 2H), 0,08 (s, 3H), 0,12 (s, 3H), 0,42 (m, 2H),
0,70 (m, 1H), 0,90 (s, 9H), 1,31 (m, 1H), 1,58 (s, 2H), 1,62 (m,
1H), 1,80 (m, 4H), 2,01 (m, 2H), 3,0 (m, 4H), 3,30 (m, 2H), 3,59
(m, 2H), 3,90 (s, 3H), 4,37 (s, 1H), 7,29 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 7,95
(d, J = 8,06 Hz, 2H).
Intermedio 18.9
A una solución del Intermedio 18.8 (309 mg,
0,574 mmol) en MeOH (10 ml), se añadieron paladio al 10% sobre
carbono (30 mg) y 1 gota de HCl concentrado. Se agitó la mezcla
resultante en atmósfera de hidrógeno durante 18 horas. Se filtró la
mezcla a través de celita y se concentró para obtener el compuesto
del epígrafe (230 mg)
4-[2-(2-{4-[1-(ciclopropilmetil)ciclobutil]-4-hidroxibutil}-5-oxopirazolidin-1-il)etil]benzoato
de metilo, como un aceite incoloro. MS (m/z) 429 (M+1).
El compuesto del epígrafe ácido
4-[2-(2-{4-[1-ciclopropilmetil)ciclobutil]-4-hidroxibutil}-5-oxopirazolidin-1il)etil]benzoico
(Ejemplo 18) se preparó como sigue. A una solución del Intermedio
18.9 (230 mg, 0,54 mmol) en 6 ml de MeOH/THF (1:1) a temperatura
ambiente se añadió NaOH (216 mg, 5,4 mmol) en agua (1 ml). Se agitó
la mezcla resultante durante 2 horas. Se acidificó la solución a pH
= 2-3 con solución de HCl 1 N y se purificó la
mezcla cruda por RP-HPLC preparativa para dar el
compuesto del epígrafe (60 mg, 27%) ácido
4-[2-(2-{4-[1-(ciclopropilmetil)ciclobutil]-4-hidroxibutil}-5-oxopirazolidin-1-il)etil]benzoico
como un polvo blanco. ^{1}H NMR (metanol-d_{4})
\delta 0,06 (m, 2H), 0,44 (d, 2H), 0,80 (m, 1H), 1,28 (m, 2H),
1,54 (m, 3H), 1,78-1,98 (m, 6H), 1,80 (m, 4H), 2,80
(m, 2H), 3,0 (t, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,60 (m, 1H), 7,29 (d, J = 8,42
Hz, 2H), 7,95 (d, J = 8,06 Hz, 2H) MS (m/z) 415,2 (M+1).
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Intermedio 19.1
A una solución de LDA (100 ml; solución 2,0 M en
THF) en THF (100 ml) se añadió gota a gota a lo largo de un periodo
de 20 minutos enfriando con hielo, una solución de ácido
ciclobutano-carboxílico (10 g, 0,1 mol) en THF (15
ml) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 h. Se
añadió a la mezcla gota a gota yodoetano (15,6 g, 0,1 mol) y se
agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió a
la mezcla de reacción HCl 2 N y se extrajo la mezcla con acetato de
etilo. Se lavó la capa orgánica con agua y salmuera para obtener el
compuesto del epígrafe como un aceite amarillo claro (22,4 g), que
se usó en la siguiente etapa sin purificación.
Intermedio 19.2
A una solución de hidruro de litio y aluminio
(150 ml, solución 1,0 M en THF) se añadió gota a gota una solución
del Intermedio 19.1, en THF (25 ml) y se mantuvo la mezcla a reflujo
durante 0,5 h. Se enfrió la mezcla de reacción con hielo, después
se diluyó con éter, seguido por la adición lenta de una solución
saturada de sulfato de sodio (25 ml). Se agitó la mezcla a
temperatura ambiente hasta que se convirtió en una suspensión
blanca, después se añadió sulfato de sodio y se filtró la mezcla y
se concentró el filtrado. Se purificó el residuo crudo por
cromatografía rápida en columna (EtOAc/hexano) para obtener el
compuesto del epígrafe (6,5 g) como un aceite incoloro.
R_{f} 0,40 (EtOAc/hexano 1/4); ^{1}H NMR (CDCl_{3})
\delta 0,81 (t, J = 7,32 Hz, 3H), 1,51 (q, J = 7,32 Hz, 2H),
1,68-1,85 (m, 6H), 3,52 (s, 2H).
\newpage
Intermedio 19.3
A una solución de cloruro de oxalilo (42,8 ml,
solución 2,0 M en DCM) en DCM (100 ml) a -78ºC, se añadió gota a
gota una solución de dimetilsulfóxido (12,1 ml) en cloruro de
metileno (12 ml) y se agitó la mezcla a esa temperatura durante 30
minutos. Se añadió gota a gota a esta solución una solución del
Intermedio 19.2 (6,5 g) en DCM (12 ml) y se subió la temperatura a
-40ºC a lo largo de un periodo de 30 minutos. Se añadió a esta
solución gota a gota ET_{3}N (48 ml) y se subió la. temperatura a
0ºC a lo largo de un periodo de 1 h. Se añadieron a la mezcla de
reacción agua y HCl 2 N y se extrajo la mezcla con DCM. Se lavó la
capa orgánica con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de
magnesio anhidro para obtener el compuesto del epígrafe como un
aceite amarillo, que se usará rápidamente en la siguiente etapa sin
purificación. R_{f} 0,7 (EtOAC/hexano 1/5).
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Intermedio 19.4
A una solución del Intermedio 19.3 en THF (50
ml) a -60ºC, se añadió gota a gota una solución de bromuro de
etinilmagnesio (342 ml, solución 0,5 M en THF) y se agitó la
solución durante 30 minutos dejando que la temperatura alcance 0ºC.
Se sofocó la mezcla a -60ºC con solución saturada de cloruro de
amonio (40 ml) y se calentó a temperatura ambiente. Se extrajo la
capa acuosa con acetato de etilo. Las porciones orgánicas reunidas
se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se
filtraron, y se concentraron para obtener el compuesto del epígrafe
como un aceite amarillo claro, que se usó rápidamente en la
siguiente etapa sin purificación. R_{f} 0,5 (EtOAc/hexano
1/5).
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Intermedio 19.5
A una solución del Intermedio 19.4 (8,5 g, 52
mmol) en DMF a temperatura ambiente, se añadieron imidazol (4,28 g,
63 mmol) y cloruro de terc-butildimetilsililo (9,50 g, 63,0
mmol). Se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante
18 horas. Se filtró el precipitado resultante y se eliminó la DMF en
vacío. Se añadió una solución saturada de NH_{4}Cl y se extrajo
la mezcla con EtOAc (2 \times). La fase orgánica recogida se lavó
con agua y salmuera, se secó con MgSO4, se concentró y se purificó
por cromatografía rápida en columna para dar el compuesto del
epígrafe (9,2 g, 64% de rendimiento para las 3 etapas anteriores)
como un aceite incoloro. R_{f} 0,8 (hexano); ^{1}H NMR
(CDCl_{3}) \delta 0,10 (s, 3H), 0,15 (s, 3H),
0,88-0,90 (m, 12H), 1,26 (m, 2H), 1,66 (m, 2H), 1,76
(m, 2H), 2,05 (m, 2H), 2,35, (s, 1H, 4,22 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 19.6
A una solución del Intermedio 19.5 (9,2 g, 36,4
mmol) en THF (100 ml) a -78ºC, se añadió gota a gota una solución
de n-BuLi (27,3 ml, 1,6 M en hexano) a lo largo de un periodo
de 10 minutos. Se agitó la mezcla de reacción durante 30 minutos
antes de añadir paraformaldehído (4,37 g, 145,6 mmol) en una
porción. Después se agitó la mezcla durante 10 minutos, se separó
el baño de enfriamiento y se agitó la mezcla a temperatura ambiente
durante 18 horas. Se trató la mezcla resultante con cloruro de
amonio saturado y EtOAc. Se lavó la capa orgánica con agua y
salmuera, se secó con sulfato de magnesio, se concentró y se
purificó por cromatografía rápida en columna para obtener el
compuesto del epígrafe (6,8 g, 66% de rendimiento) como un aceite
incoloro. R_{f} 0,6 (EtOAc/hexano 1/4); ^{1}H NMR
(CDCl_{3}) \delta 0,09 (s, 3H), 0,15 (s, 3H), 0,87 (t, J = 7,32
Hz, 3H), 0,90 (s, 9H), 1,52 (m, 2H), 1,64 (m, 2H), 1,66, (m, 2H),
1,76 (m, 2H), 2,03 (m, 2H), 4,26 (s, 1H), 4,28 (s, 1H).
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Intermedio 19.7
A una solución del Intermedio 19.6 (0,328 g,
1,048 mmol, 1,0 eq.) en DCM (9,0 ml, 0,12 M), se añadieron PPh_{3}
(0,373 g, 1,38 mmol, 1,2 eq.) y CBr_{4} (0,456 g, 1,38 mmol, 1,2
eq.). Se agitó la solución resultante a temperatura ambiente
durante 1/2 h y después se concentró en vacío. El producto crudo se
purificó por cromatografía rápida en columna (hexano) para obtener
fracciones del compuesto deseado (0,365, g, 1,04 mmol, 100%) como
un aceite incoloro. R_{f} 0,68, (EtOAc/hexano 1/9); ^{1}H
NMR (CDCl_{3}) \delta 0,09 (s, 3H), 0,15 (s, 3H), 0,89 (t, J =
7,32 Hz, 3H), 0,90 (s, 9H), 1,56 (m, 2H), 1,64 (m, 2H), 1,66 (m,
2H), 1,76 (m, 2H), 2,03 (m, 2H), 3,93 (s, 2H), 4,25 (s, 1H).
\newpage
Intermedio 19.8
A una solución del Intermedio 19.7 (307,3 mg,
0,883 mol) en DMF (3,0 ml, 0,1 M), se añadieron el Intermedio 1.4
(130 mg, 0,524 mmol), K_{2}CO_{3} (386 mg, 2,80 mmol) y una
cantidad catalítica de NaI Se agitó la mezcla resultante a
temperatura ambiente durante 18 h y después se diluyó con EtOAc (25
ml). Se lavó la capa orgánica con una solución saturada de
NH_{4}Cl (2\times10 ml), agua (4\times10 ml) y salmuera
(2\times10 ml), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se
evaporó en vacío para dar un producto crudo (311,2 mg) que por
cromatografía rápida en columna (EtOAc/hexano 3/7) dio las
fracciones del compuesto deseado (241,2 mg, 0,483 mmol, 92,2%) como
un aceite amarillo. ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 0,07 (s, 3H),
0,11 (s, 3H), 0,89 (t, J = 7,32 Hz, 3H), 0,90 (s, 9H), 1,56 (m,
2H), 1,64 (m, 2H), 1,66 (m, 2H), 1,76 (m, 2H), 2,03 (m, 2H), 2,95
(t, 2H), 3,3 (m, 2H), 3,59 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 4,20 (s, 1H), 7,28
(d, J = 8,42, Hz, 2H), 7,94 (d, J = 8,06 Hz, 2H).
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Intermedio 19.9
Una mezcla heterogénea del Intermedio 19.8
(105,7 mg, 0,294 mmol) y paladio al 10% sobre carbono (10 mg) en
MeOH (5,0 ml), se agitó en atmósfera de hidrógeno (1 atm) durante 1
h. Se filtró la mezcla a través de celita y se concentró en vacío
para obtener el compuesto del epígrafe (122 mg, 80,3%), como un
aceite incoloro, que se usó en la siguiente etapa sin purificación
adicional.
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Intermedio 19.10
Se disolvió el Intermedio 19.9 (122,0 mg, 0,236
mmol) en una solución de HCl 4 M en dioxano (10 ml). Se agitó la
solución resultante a temperatura ambiente durante 1 hora y después
se concentró en vacío para obtener el compuesto del epígrafe (101
mg, 97,5%) ácido
4-(2-{2-[4-(1-etilciclobutil)-4-hidroxibutil}-5-oxopirazolidin-1-il}etil)benzoico.
El compuesto del epígrafe ácido
4-(2-{2-[4-(1-etilciclobutil)-4-hidroxibutil}-5-oxopirazolidin-1-il}etil)benzoico
(Ejemplo 19) se preparó como sigue. A una solución del Intermedio
19.10 (101,0 mg, 0,251 mmol) en MeOH (3 ml), THF (3 ml), y agua (1
ml) se añadió NaOH (16,0 mg, 1,6 mmol). Se agitó la solución
resultante a temperatura ambiente durante 8 h y después se
concentró a presión reducida. Se purificó la mezcla cruda por
RP-HPLC usando ACN/H_{2}O y TFA al 0,1% para
obtener el compuesto del epígrafe (55,4 mg, 0,123, mmol, 49%) ácido
4-(2-{2-[4-(1-etilciclobutil)-4-hidroxibutil]-5-oxopirazolidin-1-il}etil)benzoico
como un aceite incoloro. ^{1}H NMR
(metanol-d_{4}) \delta 0,92 (t, 3H), 1,30 (m,
8H), 1,98-2,0 (m, 2H), 2,81 (t, 2H), 2,99 (m, 2H),
3,25 (m, 2H), 3,45 (d, J = 9,89 Hz, 1H), 7,29 d, J = 8,42 Hz, 2H),
7,95, (d, J = 8,06 Hz, 2H); MS (m/z) 389 (M+1).
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Intermedio 20.1
A una solución de ácido
(3-metilfenil)acético (1,0 g, 6,7 mmol) en
DMF (20 ml), se añadieron hidrocloruro de
N,O-dimetilhidroxilamina (0,78 g, 8,04 mmol), EDC
(1,54 g, 8,04 mmol), HOBt (1,06, g, 8,04 mmol), y
N,N-diisopropiletilamina (7,0 ml, 40,2 mmol). Se
agitó la solución a temperatura ambiente durante 18 h, después se
diluyó con EtOAc (150 ml) y se lavó con HCl 1 M (100 ml), agua (100
ml), solución saturada de NaHCO3 (100 ml), y salmuera (100 ml). Se
secó la solución orgánica sobre sulfato de sodio y se concentró en
vacío para obtener la amida deseada (1,2 g, 98%) que se usó en la
siguiente etapa sin purificación adicional. R_{f} 0,8
(EtOAc/hexano 1/1).
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Intermedio 20.2
A una solución del Intermedio 20.1 (1,2 g ml,
6,2 mmol) en THF (50 ml), se añadió gota a gota a 0ºC una solución
en THF de bromuro de vinilmagnesio (6,2 ml, 1,0 M, 6,2 mmol). Se
agitó la mezcla a 0ºC durante una hora adicional y después se
sofocó con una solución saturada de NH_{4}Cl (100 ml). Se extrajo
la mezcla resultante con EtOAc (2 \times 100 ml). La fase
orgánica recogida se lavó con salmuera (100 ml), se secó sobre
sulfato de sodio y se concentró en vacío para obtener la enona
deseada (1,1 g) que se usó en la siguiente etapa sin purificación
adicional.
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Intermedio 20.3
A una solución del Intermedio 1.4 (0,46 g, 1,86
mmol) y el Intermedio 20.2 (1,2 g) en EtOH, se añadió Et_{3}N
(0,47 ml, 3,4 mmol). Se agitó la solución resultante a reflujo
durante 2 h, después se concentró en vacío y el aceite crudo se
purificó por cromatografía rápida en columna (EtOAc/hexano) para
obtener el compuesto del epígrafe (0,21 g, 27%) como un aceite
incoloro. R_{f} 0,3 (EtOAc/hexano 4/1); MS (m/z)
409,5 (M+1).
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Intermedio 20.4
A una solución del Intermedio 20.3 (0,20 g, 0,49
mmol) en THF (6 ml), se añadieron a -15ºC una solución en THF de
(R)-CBS (0,25 ml, 1 M, 0,25 mmol) seguida por una
solución en THF de BH_{3}.THF (0,51 ml, 1 M, 0,51 mmol). Después
de 10 minutos se dejó que se calentara la reacción y se agitó a
temperatura ambiente durante 18 h adicionales. Se diluyó la mezcla
de reacción con EtAOc (50 ml) y se lavó con una solución saturada de
NaHCO_{3} (50 ml) y salmuera (50 ml), se secó y se concentró en
vacío para obtener el compuesto crudo que es usó en la siguiente
etapa sin purificación adicional. MS (m/z) 411,5 (M+1).
El compuesto del epígrafe ácido
4-(2-{2-[3-hidroxi-4-(3-metilfenil)butil]-5-oxopirazolidin-1-il}etil)benzoico
(Ejemplo 20) se preparó como sigue.
(Ejemplo 20) se preparó como sigue.
A una solución del Intermedio 20.4 en agua (2
ml), MeOH (6 ml), y THF (6 ml), se añadió NaOH (64 mg, 1,6 mmol).
Se agitó la solución resultante a temperatura ambiente durante 8 h y
después se concentró a presión reducida. Se purificó la mezcla
cruda por RP-HPLC usando ACN/H_{2}O para obtener
el compuesto deseado como un sólido blanco. ^{1}H NMR
(metanol-d_{4}) \delta 1,50-1,80
(m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,65-2,82 (m, 2H),
2,85-3,00 (m, 4H), 3,10-3,20 (m,
2H), 3,40-3,85 (m, 2H), 3,85-3,98
(m, 1H), 6,98-7,18 (m, 4H), 7,33 (d, 2H), 7,92 (d,
2H); MS (m/z) 397,5 (M+1).
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Se preparó el Ejemplo 21 usando los
procedimientos del Ejemplo 20 partiendo de ácido fenilacético para
dar el compuesto 21 como un sólido blanco. ^{1}H NMR
(metanol-d_{4}) \delta 1,45-1,75
(m, 2H), 2,70-3,05 (m, 12H),
3,10-3,20 (m, 2H), 3,90-3,98 (m,
1H), 7,15-7,40 (m, 6H), 7,85-8,00
(d, 2H); MS (m/z) 383,5 (M+1).
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Se preparó el Ejemplo 22 usando los
procedimientos del Ejemplo 20 partiendo de ácido
(3-yodofenil)acético para dar el compuesto
22 como un sólido blanco. ^{1}H NMR
(metanol-d_{4}) \delta 1,50-1,68
(m, 2H), 2,20-2,65 (m, 2H),
2,70-2,80 (m, 2H), 2,85-3,10 (m,
4H), 3,10-3,25 (m, 2H), 3,25-3,45
(m, 5H), 3,85-4,00 (m, 1H), 7,07 (t, 1H),
7,20-7,40 (m, 3H), 7,50-7,70 (m,
2H), 7,93 (d, 2H); MS (m/z) 509 (M+1).
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Se preparó el Ejemplo 23 usando los
procedimientos del Ejemplo 20 partiendo de ácido
(3-bromofenil)acético para dar el compuesto
23 como un sólido blanco. ^{1}H NMR
(metanol-d_{4}) \delta 1,65-1,95
(m, 2H), 2,70-2,85 (m, 2H), 3,07 (t, 2H),
3,20-3,40 (m, 5H), 3,60-3,90 (m,
4H), 3,96-4,05 (m, 1H), 7,15-7,50
(m, 6H), 7,96 (d, 2H); MS (m/z) 462 (M+1).
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Se preparó el Ejemplo 24 usando los
procedimientos del Ejemplo 20 partiendo de ácido
[3-(trifluorometoxi)fenil]acético para dar el
compuesto 24 como un sólido blanco. ^{1}H NMR
(metanol-d_{4}) \delta 1,50-1,75
(m, 2H), 2,20-2,75 (m, 2H),
2,75-3,00 (m, 6H), 3,05-3,22 (m,
2H), 3,45-3,85 (m, 2H), 3,89-4,00
(m, 1H), 7,07-7,30 (m, 5H), 7,38 (t, 1H), 7,85 (d,
2H); MS (m/z) 467 (M+1).
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Se preparó el Ejemplo 25 usando los
procedimientos del Ejemplo 20 partiendo de ácido
(3-fluorofenil)acético para dar el compuesto
25 como un sólido blanco. ^{1}H NMR
(metanol-d_{4}) \delta 1,50-1,80
(m, 2H), 2,20-2,75 (m, 2H),
2,75-3,10 (m, 6H), 3,10-3,60 (m,
4H), 3,85-3,98 (m, 1H), 6,88-7,18
(m, 3H), 7,22-7,47 (m, 3H), 7,92 (d, 2H); MS
(m/z) 401 (M+1).
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Se preparó el Ejemplo 26 usando los
procedimientos del Ejemplo 20 partiendo de ácido
[(3-trifluorometil)fenil]acético para
dar el compuesto 26 como un sólido blanco. ^{1}H NMR
(metanol-d_{4}) \delta 1,50-1,80
(m, 2H), 2,20-2,75 (m, 2H),
2,75-3,00 (m, 6H), 3,10-3,20 (m,
2H), 3,40-3,90 (m, 2H), 3,90-3,98
(m, 1H), 7,20 (d, 2H), 7,45-7,63 (m, 4H), 7,86 (d,
2H); MS (m/z) 451 (M+1).
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Se preparó el Ejemplo 27 usando los
procedimientos del Ejemplo 20 partiendo de ácido
(2S)-2-fenilpropanoico para dar el
compuesto 27 como un sólido blanco. MS (m/z) 397,5 (M+1).
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Se preparó el Ejemplo 28 usando los
procedimientos del Ejemplo 20 partiendo de ácido
1,3-benzodioxol-5-ilacético
para dar el compuesto 28 como un sólido blanco. ^{1}H NMR
(metanol-d_{4}) \delta 1,45-1,75
(m, 2H), 2,20-2,65 (m, 2H),
2,65-3,80 (m, 2H), 2,80-3,05 (m,
4H), 3,10-3,25 (m, 2H), 3,40-3,80
(m, 2H), 3,85-3,95 (m, 1H), 5,90 (s, 2H),
6,65-7,80 (m, 3H), 7,20 (d, 2H), 7,85 (d, 2H); MS
(m/z) 427 (M+1).
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Se preparó el Ejemplo 29 usando los
procedimientos del Ejemplo 20 partiendo de ácido
(3-clorofenil)acético para dar el compuesto
29 como un sólido blanco. ^{1}H NMR
(metanol-d_{4}) \delta 1,48-1,75
(m, 2H), 2,20-2,65 (m, 2H),
2,75-3,00 (m, 6H), 3,10-3,25 (m,
2H), 3,40-3,85 (m, 2H), 3,90-4,05
(m, 1H), 7,15-7,38 (m, 6H), 7,85 (d, 2H); MS
(m/z) 417,5 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el Ejemplo 30 usando los
procedimientos del Ejemplo 20 partiendo de ácido
(2R)-2-fenilpropanoico para dar el
compuesto 30 como un sólido blanco. ^{1}H NMR
(metanol-d_{4}) \delta 1,25-1,70
(m, 6H), 2,10-2,70 (m, 2H),
2,75-3,05 (m, 6H), 3,10-3,20 (m,
2H), 3,80-3,90 (m, 1H), 7,15-7,40
(m, 7H), 7,92 (d, 2H); MS (m/z) 397,5 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la invención y los compuestos
de referencia fueron analizados en un ensayo de unión al receptor
EP2 del siguiente protocolo. Como se denomina aquí, el término un
"ensayo estándar de unión al receptor EP2" designa el
siguiente protocolo.
Se incuban en placas Corning 3600 en un agitador
de placas durante 2 horas a temperatura ambiente, una mezcla que
contiene 20 \mug del receptor de membrana EP2, 0,5 mg de perlas
PVT-SPA recubiertas con aglutinina de germen de
trigo, aproximadamente un compuesto de la invención (25 \mul por
pocillo) o PGE2 10 \muM fría en DMSO al 1% y
^{3}H-PGE2 20 nM en tampón de ensayo que contiene
MES 25 mM, MgCl_{2} 10 mM, EDTA 1 mM, pH 6,0. Se evalúa la unión
de ^{3}H-PGE2 contando las placas en el recuento
superior usando el programa H SPA dpm2. Se calculan los % de unión
y el valor Ki para los inhibidores basándose en el parámetro de
competición de un sitio usando el programa Graphpad prism. Los
valores Ki se indican en la Tabla I que sigue.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la invención y los compuestos
de referencia fueron analizados en un ensayo de cAMP total como
sigue. Las células HEK293-EBNA transfectadas con
receptores pCEP4-hEP2 se sembraron en placas opacas
de 96 pocillos (Costar #3917) a 4\times10^{4} células por
pocillo en 100 \mul de medio de cultivo (D-MEM/F12
suplementado con FBS al 10%, L-glutamina 2 nM, y
250 \mug/ml de higromicina; todos de GibcoBRL) y se incubaron a
37ºC. Después de incubación durante la noche, se separó el medio de
cada pocillo y se reemplazó con 45 \mul de medio de ensayo que
consistía en D-MEM/F-12 libre de
rojo fenol, BSA al 0,1% (GibcoBRL) y
3-isobutil-1-metil-xantina
0,1 mM (Sigma). Después de 15 minutos de incubación a 37ºC, se
añadieron a las células
16-16-dimetil-PGE-2
o los compuestos a las concentraciones deseadas en 20 \mul de
medio de ensayo y después se incubaron a 37ºC durante 1 hora. Se
midió el cAMP total (intra- y extra-celular) usando
un sistema ELISA de cribado de cAMP (Tropix, #CS1000).
Los resultados de los ensayos de los Ejemplos 31
y 32 se muestran en la Tabla I que sigue (EC50 (nM)).
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(Tabla pasa a página
siguiente)
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Los compuestos de la invención y los compuestos
de referencia se analizaron en un ensayo de unión al receptor EP4
del siguiente protocolo.
Se incuban en placas Corning 3600 en un agitador
de placas durante 2 horas a temperatura ambiente, una mezcla que
contiene 20 \mug del receptor de membrana EP4, 0,5 mg de perlas
PVT-SPA recubiertas con aglutinina de germen de
trigo, aproximadamente un compuesto de la invención de
5-pirrolidinona 1,2-sustituida (25
\mul por pocillo) o PGE2 10 \muM fría en DMSO al 1% y
^{3}H-PGE2 20 nM en tampón de ensayo que contiene
MES 25 mM, MgCl2 10 mM, EDTA 1 mM, pH 6,0. Se evalúa la unión de
^{3}H-PGE2 contando las placas en el recuento
superior usando el programa H SPA dpm2. Se calculan los % de unión y
el valor Ki para los inhibidores basándose en el parámetro de
competición de un sitio usando el programa Graphpad prism. Los
valores Ki de EP4 se indican en la Tabla II que
sigue.
sigue.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la invención y los compuestos
de referencia fueron analizados en un ensayo de cAMP total como
sigue. Las células HEK293-EBNA transfectadas con
receptores pCEP4-hEP4 se sembraron en placas opacas
de 96 pocillos (Costar #3917) a 4\times10^{4} células por
pocillo en 100 \mul de medio de cultivo (D-MEM/F12
suplementado con FBS al 10%, L-glutamina 2 nM, y
250 \mug/ml de higromicina; todos de GibcoBRL) y se incubaron a
37ºC. Después de incubación durante la noche, se separó el medio de
cada pocillo y se reemplazó con 45 \mul de medio de ensayo que
consistía en D-MEM/F-12 libre de
rojo fenol, BSA al 0,1% (GibcoBRL) y
3-isobutil-1-metil-xantina
0,1 mM (Sigma). Después de 15 minutos de incubación a 37ºC, se
añadieron a las células
16-16-dimetil-PGE-2
o los compuestos de la invención a las concentraciones deseadas en
20 \mul de medio de ensayo y después se incubaron a 37ºC durante
1 hora. Se midió el cAMP total (intra- y
extra-celular) usando un sistema ELISA de cribado
de cAMP (Tropix, #CS1000). Los resultados (EP4 EC_{50} (nM)) se
muestran en la Tabla II que sigue inmediatamente.
Los resultados de los ensayos de los Ejemplos 33
y 34 se indican en la siguiente Tabla II. En la Tabla II, el
compuesto ensayado se identifica tanto por el número correspondiente
del Ejemplo sintético anterior como por la estructura del compuesto
ensayado.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La invención ha sido descrita en detalle con
referencia a las realizaciones preferidas de la misma.
Claims (16)
1. El uso de un compuesto de la siguiente
fórmula VI:
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\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
M es COX, donde X es OR' y R' es H;
D es (CH_{2})_{n''} donde n'' es
2;
Q es (CH_{2})_{n'''} donde n''' es 0
o 1;
R^{5} es H o alquilo
C_{1}-C_{6} ramificado o no ramificado;
R^{6} es alquilo
C_{1}-C_{6} ramificado o no ramificado,
aril-alquilo C_{1}-C_{6} sin
sustituir o sustituido, heteroaril-alquilo
C_{1}-C_{6} sin sustituir o sustituido,
cicloalquil C_{3}-C_{6}-alquilo
C_{1}-C_{6} sin sustituir o sustituido o
cicloalquilo C_{3}-C_{6} sin sustituir o
sustituido,
donde el término "sustituido" significa que
dichos grupos pueden estar sustituidos con 1 a 3 o 4 sustituyentes
seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxilo,
nitro, azido, alcanoilo, carboxamido, grupos alquilo, grupos
alquenilo y alquinilo, grupos alcoxi, ariloxi, grupos alquiltio,
grupos alquilsulfinilo, grupos alquilsulfonilo, grupos
aminoalquilo, aril-carbocíclico, aralquilo,
aralcoxi, grupo heteroaromático o heteroalicíclico que tiene 1 a 3
anillos separados o fusionados con 3 a aproximadamente 8 miembros
por anillo y uno o más átomos de N,
O o S;
O o S;
y las sales farmacéuticamente aceptables del
mismo, para la preparación de una composición farmacéutica para el
tratamiento de una enfermedad seleccionada entre parto prematuro,
inducción a la ovulación, dismenorrea, asma, hipertensión,
trastornos de infertilidad o de fertilidad, enfermedad destructiva
de los huesos, disfunción renal, deficiencia inmunitaria,
inflamación, trastornos de la piel, ojo seco, úlceras, trastorno del
sueño, coagulación sanguínea no deseada, preeclampsia o eclampsia,
control de la maduración uterina, disfunción sexual, glaucoma,
pérdida ósea no deseada, o un trastorno de los eosinófilos.
2. El uso según la reivindicación 1, en el que
la enfermedad es una enfermedad inflamatoria y/o una enfermedad
autoinmune seleccionada entre artritis reumatoide, esclerosis
múltiple, psoriasis, enfermedad inflamatoria del intestino y
colitis ulcerosa.
3. El uso según la reivindicación 1, en el que
la enfermedad es osteoporosis.
4. El uso según la reivindicación 1, en el que
la enfermedad es un trastorno de infertilidad o de fertilidad.
5. El uso según la reivindicación 1, en el que
la enfermedad es un trastorno ovulatorio.
6. El uso según la reivindicación 4, en el que
el compuesto se usa en combinación con al menos un agente de
fertilidad.
7. El uso según la reivindicación 6, en el que
el agente de fertilidad se selecciona entre la hormona estimulante y
la hormona leutinizante de los folículos.
\newpage
8. Un compuesto de la siguiente fórmula VI:
en la
que
M es COX, donde X es OR' y R' es H;
D es (CH_{2})_{n''} donde n'' es
2;
Q es (CH_{2})_{n'''} donde n''' es 0
o 1;
R^{5} es H o alquilo
C_{1}-C_{6} ramificado o no ramificado;
R^{6} es alquilo
C_{1}-C_{6} ramificado o no ramificado,
aril-alquilo C_{1}-C_{6} sin
sustituir o sustituido, heteroaril-alquilo
C_{1}-C_{6} sin sustituir o sustituido,
cicloalquil C_{3}-C_{6}-alquilo
C_{1}-C_{6} sin sustituir o sustituido o
cicloalquilo C_{3}-C_{6} sin sustituir o
sustituido,
donde el término "sustituido" significa que
dichos grupos pueden estar sustituidos con 1 a 3 o 4 sustituyentes
seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxilo,
nitro, azido, alcanoilo, carboxamido, grupos alquilo, grupos
alquenilo y alquinilo, grupos alcoxi, ariloxi, grupos alquiltio,
grupos alquilsulfinilo, grupos alquilsulfonilo, grupos
aminoalquilo, aril-carbocíclico, aralquilo,
aralcoxi, grupo heteroaromático o heteroalicíclico que tiene 1 a 3
anillos separados o fusionados con 3 a aproximadamente 8 miembros
por anillo y uno o más átomos de N, O o S;
y las sales farmacéuticamente aceptables del
mismo.
9. Un compuesto según la reivindicación 8, en el
que n''' es 1; R^{6} se selecciona entre alquilo
C_{1}-C_{6}, cicloalquil
C_{3}-C_{6}-alquilo
C_{1}-C_{6}.
10. El compuesto según las reivindicaciones 8 o
9, en el que n''' es 1; R^{5} es H, metilo o etilo; R^{6} es
alquilo C_{1}-C_{6} o cicloalquil
C_{3}-C_{6}-alquilo
C_{1}-C_{6}.
11. El compuesto según la reivindicación 8, en
el que n''' es 0; R^{5} es H; R^{6} es
-CHR^{7}-W, donde R^{7} es H o alquilo
C_{1}-C_{6}; W es arilo o heteroarilo.
12. El compuesto según la reivindicación 8, en
el que n''' es 0; R^{5} es H; R^{6} es
-CHR^{7}-W, donde R^{7} es H o alquilo
C_{1}-C_{6}; W es fenilo.
13. El compuesto según la reivindicación 12, en
el que R^{6} es -CHR^{7}-W, donde R^{7} es H o
metilo; W es fenilo no fusionado sustituido con un grupo
seleccionado entre H, halógeno, -OCF_{3}, y -CF_{3}.
14. El compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 8 a 13, seleccionado del grupo que consiste en:
ácido
4-[2-(2-(3-hidroxioctil)-5-oxopirazolidin-1-il)etil]benzoico;
ácido
4-{2-[2-(4-hidroxinon-2-inil)-5-oxopirazolidin-1-il]etil}benzoico;
ácido
4-{2-[2-(4-hidroxinonil)-5-oxopirazolidin-1-il]etil}benzoico;
ácido
4-(2-{2-[(2Z)-4-hidroxinon-2-enil]-5-oxopirazolidin-1-il}etil)benzoico;
ácido
4-(2-{2-[(2E)-4-hidroxinon-2-enil]-5-oxopirazolidin-1-il}etil)benzoico;
ácido
4-{2-[2-(4-hidroxioctil)-5-oxopirazolidin-1-il]etil}benzoico;
ácido
4-{2-[2-(4-hidroxi-6-metilheptil)-5-oxopirazolidin-1-il]etil}benzoico;
ácido
4-{2-[2-(4-hidroxi-5-metiloctil)-5-oxopirazolidin-1-il]etil}benzoico;
ácido
4-{2-[2-(4-etil-4-hidroxioctil)-5-oxopirazolidin-1-il]etil}benzoico;
ácido
4-{2-[2-(4-hidroxi-4-metilheptil)-5-oxopirazolidin-1-il]etil}benzoico;
ácido
4-{2-[2-(4-hidroxi-4,7-dimetiloctil)-5-oxopirazolidin-1-il]etil}benzoico;
ácido
4-{2-[2-(3-hidroxi-5-metilhexil)-5-oxopirazolidin-1-il]etil}benzoico;
ácido
4-{2-[2-(3-ciclobutil-3-hidroxipropil)-5-oxopirazolidin-1-il]etil}benzoico;
ácido
4-{2-[2-((4S)-hidroxinonil)-5-oxopirazolidin-1-il]etil}benzoico;
ácido
4-{2-[2-((4R)-hidroxinonil)-5-oxopirazolidin-1-il]etil}benzoico;
ácido
4-[2-(2-{4-[1-(ciclopropilmetil)ciclobutil]-4-hidroxibutil}-5-oxopirazolidin-1-il)etil]benzoico;
ácido
4-(2-{2-[4-(1-etilciclobutil)-4-hidroxibutil]-5-oxopirazolidin-1-il}etil)benzoico;
ácido
4-(2-{2-[3-hidroxi-4-(3-metilfenil)butil]-5-oxopirazolidin-1-il}etil)benzoico;
ácido
4-{2-[2-(3-hidroxi-4-fenilbutil)-5-oxopirazolidin-1-il]etil}benzoico;
ácido
4-(2-{2-[4-(3-yodofenil)-3-hidroxibutil]-5-oxopirazolidin-1-il}etil)benzoico;
ácido
4-(2-{2-[4-(3-bromofenil)-3-hidroxibutil]-5-oxopirazolidin-1-il}etil)benzoico;
ácido
4-[2-(2-{3-hidroxi-4-[3-(trifluorometoxi)fenil]butil}-5-oxopirazolidin-1-il)etil]benzoico;
ácido
4-(2-{2-[4-(3-fluorofenil)-3-hidroxibutil]-5-oxopirazolidin-1-il}etil)benzoico;
ácido
4-[2-(2-{3-hidroxi-4-[3-(trifluorometil)fenil]butil}-5-oxopirazolidin-1-il)etil]benzoico;
ácido
4-(2-{2-[(3S,4S)-3-hidroxi-4-fenilpentil]-5-oxopirazolidin-1-il}etil)benzoico;
ácido
4-(2-{2-[4-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-hidroxibutil]-5-oxopirazolidin-1-il}etil)benzoico;
ácido
4-(2-{2-[4-(3-clorofenil)-3-hidroxibutil]-5-oxopirazolidin-1-il}etil)benzoico;
ácido
4-(2-{2-[(4R)-3-hidroxi-4-fenilpentil]-5-oxopirazolidin-1-il}etil)benzoico;
y las sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
15. Una composición farmacéutica que comprende
un vehículo farmacéuticamente aceptable y uno o más compuestos de
una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 14.
16. El compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 8 a 14, para uso como un medicamento.
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