DE2451160A1 - 3-pyrazolidinone und pyrazolidine - Google Patents
3-pyrazolidinone und pyrazolidineInfo
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Description
E.I. Du Pont de Nemours and Company, Wilmington, Del./USA
3-Pyrazolidinone und Pyrazolidine
(Zusatz zu Patent ... Patentanmeldung P 23 23 193.8)
Die Erfindung betrifft Pyrazolidinone und Pyrazolidine, die am Ringstickstoff verschiedene Sauerstoff enthaltende
aliphatische Substituenten enthalten. Die neuen Verbindungen werden durch selektive Alkylierung der Stickstoffatome
von Pyrazol oder 3-Pyrazolidinon hergestellt. Sie ähneln den Prostaglandinen und ihren Derivaten. Die natürlichen
Prostaglandine der Reihen E, F und A haben mehrere Asymmetriezentren und sind schwierig zu synthetisieren.
Im Gegensatz hierzu haben die Verbindungen gemäss der Erfindung weniger Asymmetriezentren, da sie zwei 3wertige
Stickstoffatome im Ring anstelle von zwei asymmetrischen Kohlenstoffatomen enthalten, so daß weniger Isomere gebildet werden.
Es ist bekannt, daß 2-Methyl-3-pyrazolidinon hergestellt
werden kann, indem zuerst das 1-Benzoylderivat gebildet, dann mit Methylsulfat alkyliert und der Benzoylrest durch
Säurehydrolyse entfernt wird (Dorn und Zubeck, Z.Chem. £,
218 (1968)). Kürzlich setzten Dorn und DiIeher (Journal für prakt. Chemie, _3_I2' (1971), 229 - 335 Benzylchlorformiat
mit 3-Pyrazolidinonhydrochlorid um und erhielten i-Benzyloxycarbonyl-3-pyrazolidinon. Diese Verbindung wurde
mit Formaldehyd und Morpholin zu 2-Morpholinomethyl-1-benzyl-
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oxycarbonyl-3-pyrazolidinon umgesetzt. Wenn die letztgenannte
Verbindung mit Platlnoxyd als .Katalysator hydriert
wurde, verlor sie jedoch den Morpholinomethylrest, aber
nicht die Benzyloxycarboxylgruppe. Kein Hinweis auf eine prostaglandinartige Struktur iait Stickstoff als Heteroatom im Rhg wurde gefunden. :
nicht die Benzyloxycarboxylgruppe. Kein Hinweis auf eine prostaglandinartige Struktur iait Stickstoff als Heteroatom im Rhg wurde gefunden. :
Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel
worin I
ι A für Ch=CH, C^c oder C5H4 steht, j
R ein Wasserstoffatom, Alkalimetall, Aminsalz, Alkylrest
oder Cycloalkylrest mit je 12 C-Atomen ist, ;
m den Wert 0 oder 1 hat, '
η für eine Zahl von 0 bis 6 steht, ;
ρ eine Zahl von 0 bis 6 ist,
Y und Z für 0 oder H2 stehen mit der Maßgabe, daß in
Fällen, in denen einer dieser Reste für 0 steht, der
andere H0 ist, I j
Fällen, in denen einer dieser Reste für 0 steht, der
andere H0 ist, I j
R1 für H, CH3 oder C2H5 steht, :
R2 für H, CH3, C2H5, CH=CH2 oder C=CH steht, ,
R3 ein Wasserstoffatom oder Alkanoylrest mit 2 bis 4
C-Atomen ist, '.
R4 für H, F, CH., oder C0Hc steht,
Rb für H, F, CH3 oder C2H5 und
Q für H, CH3, CF2CH3 oder CF3 steht, ;
mit der Maßgabe, daß R1, R4 und R5 Wasserstoffatome sind,
wenn R2 kein Wasserstoffatom ist.
Die Erfindung umfaßt ferner die pharmazeutisch unbedenk-509819/1100
lichen Säur^additionssalze der vorfctehenden Verbindungen.
Bevorzugt werden Verbindungen der vorstehenden Formel,
in der ρ einen Wert von 3 bis 5 hat. Unter diese Gruppe
13 fallen Verbindungen, in denen Q für CE-. steht, R , R , R
c 2
und R Wasserstoffatome sind, R für H oder CH3 steht,
m den Wert O und η einen Wert von 4 bis 6 n.at. Ferner gehüren
zu dieser Gruppe von bevorzugten Verbindungen die vorstehenden Verbindungen, in denen jedoch m den Wert 1
hat, A eine Gruppe der Formel CßH. ist und η den Wert O
bis 4 hat. ί
Die neuen Verbindungen, in denen Y für O und Z für H2 steht,
werden hergestellt, indem man a) ein 3-Pyrazolidinon, das an der 1-Stellung eire Schutzgruppe enthält, die unter milden
Bedingungen beispielsweise durch Hydrierung entfernbar ist, mit einem ^-Halogencarboxylat, d.h. einem O-Halogenalkansäureester,
einem cJ-Halogenalkinsäureester oder einem
«^-Halogen(methylenphenylen)alkansäureester, worin.das
Halogen vorzugsweise Brom oder Jod ist, umsetzt, b) die Schutzgruppe entfernt und c) die 1-Stellung mit einem
Vinylketon oder einem acetylenisehen Keton alkyliert und
anschließend eine Reduktion vornimmt. Durch Wahl der Reaktionsteilnehmer oder durch weitere Umwandlungen werden
die Produkte gemäss der Erfindung erhalten.
Die Verbindungen, in denen Z für O und Y für H2 stehen,
werden erhalten, indem man a) ein Vinylketon der Formel
O
1 " 4 R
1 " 4 R
CH2=CR-C-CP. R- (CH2) Q oder ein acetylenisches Keton
" 4 S
CHSCC-CR RJ (CII2) Q mit einem 3-Pyrazolidinon, das an der 1-Stellung eine Schutzgruppe enthält, die unter milden Bedingungen beispielsweise durhh Hydrierung entfernbar ist, umsetzt, b) die Schutzgruppe entfernt und c) das Pyrazolidon mit einemO-Halogencarboxylat der oben genannten Art umsetzt. .. . .
CHSCC-CR RJ (CII2) Q mit einem 3-Pyrazolidinon, das an der 1-Stellung eine Schutzgruppe enthält, die unter milden Bedingungen beispielsweise durhh Hydrierung entfernbar ist, umsetzt, b) die Schutzgruppe entfernt und c) das Pyrazolidon mit einemO-Halogencarboxylat der oben genannten Art umsetzt. .. . .
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Die Verbindungen, in denen Y und Z beide H
siiid, werden durch Umsetzen von Pyrazol mit den vorstehend
genannten w-IIalogencarboxylaten oder ungesättigten Ketonen
hergestellt. Eine Schutzgruppe ist nicht erforderlich, da nur ein Stickstoffatom des Pyrazols unter den angewandten
Bedingungen alkyliert wird. Beispielsweise wird Pyrazol mit einem ^-Halogencarboxylat in Gegenwart einer starken
Base zu einem N-alkyliertPn Pyrazol umgesetzt. Die Reduktion
der Ringdoppelbinaungen ergibt ein N-alkyliertes
Pyrazolidin, das dann mit einem ungesättigten Keton umgesetzt wird, um das zweite Stickstoffatom im Ring zu alkylieren.
Die Reihenfolge der Reaktion kann umgekehrt werden, d.h. das Pyrazol kann zuerst mit dem ungesättigten
Keton zum N-alkylierten Pyrazol und das letztere dann mit
einem<3-Halogencarboxylat zum N,N1-Dialkylpyrazoliumsalz
umgesetzt werden, das zu einem N,N1-Dialkylpyrazolidin
reduziert wird.
Die neuen Verbindungen gemäss der Erfindung wurden mit dem
Pyrazolidinring als wichtiges Merkmal bezeichnet, jedoch kann beispielsweise eine gemäss Beispiel 1 hergestellte
Verbindung als Prostansäurederivat, z.B. d,l-15-Hydroxy-9-keto-8,12-diazaprostansäure
oder als Prostaglandin 15 (R,S)-Tetrahydro-8,12-diazaprostaglandin A1 bezeichnet
werden.
In den folgenden Beispielen werden spezielle Ausführungsformen der Erfindung beschrieben. In diesen Beispielen
sind alle Teile und %sätze auf das Gewicht bezogen, falls nicht anders angegeben.
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7^3l-Oxo-1· (3"-hydroxy-u-octyl)pyrazolidin-21-yl7-heptanoat;
Y=O, Z=H2. m=0, n=5,R=tBu, H, Na;
a) i-Benzyloxycarbonyl-3-pyrazolidinon (1)
Eine Lösung von 106 g (1 Mol) Natriumcarbonat in 1 1
Wasser wird in einem Eisbad gekühlt und mit einem Paddelrührer gerührt, während 124 g (1 Mol) 3-Pyrazolidinonbydrocblorid
portionsweise zugesetzt werden. Der erhaltenen Lösung werden innerhalb von 2 bis 3 Stunden unter ständigem
Kühlen und kräftigem Rühren 174 g (1,02 Mol) 3enzylchlorformiat
zugetropft. Das Gemisch wird ohne Kühlung 2 Stunden gerührt, worauf es neutral ist. Der Feststoff
wird abfiltriert und mit 300 ml Wasser in einen 2 1-Erlenmeyerkolben
überführt. Der Aufschlämmung werden 800 ml 5/^ige NaOH-LÖsung in etwa 10 Minuten zugesetzt. Das Gemisch
wird 30 Minuten gerührt. Nach dieser Zeit ist der größte Teil des Feststoffs gelöst, jedoch bleibt etwas
unlösliches Öl zurück. Das wässrige Gemisch wird zur Entfernung des unlöslichen Öls filtriert. Das klare Filtrat
wird dann in einem Eisbad gekühlt, während unter kräftigem Rühren 100 ml .konzentrierte Salzsäure zugetropft
werden. Der weiße Feststoff wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und bei 75°C unter hohem Vakuum 24 Stunden getrocknet.
Hierbei, werden 141 g (64$) 1-Benzyloxycarbonyl-3-pyrazolidinon
(3-0xopyrazolidiri-1-carbonsäurebenzylester)
(D vom Schmelzpunkt 98 bis 98,5°C erhalten. '.
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| C | 5 | H | 1 | 2 | N | |
| 59 | .99 | 5 | ,49 | 1 | 2 | ,72 |
| 60 | ,35- | .64 | ,83 | |||
-6-
Elementaranaly3e:
Berechnet für C11H12NgO,:
Gefunden:
\mBV(0HCl,): 2,94, 3,15, 3,28, 3,32, 5,85, 6,31, 6,67,
max j
14,45
PMR (CDCl5, TMS): 441 (5, Phenyl), 312 (2, s, Benzyl),
PMR (CDCl5, TMS): 441 (5, Phenyl), 312 (2, s, Benzyl),
240 (2, t, J=8,5, CH2N), (2, t, J=8}5,
CH2CO) bei 60 Mz.
b) 1-Benzyloxycarbony1-2(6'-tert.-butoxycarbonylhexyl)-3-pyra2oliäinon (2)
Br(CH2)6COtBu
Ein Gemisch von 53 g (0,2 Mol) tert.-Butyl-7~broraueptanoat,
48 g (0,21 Mol) i-Benzyloxycarbonyl-3-pyrazolidinon,
50 g Natriumcarbonat und 2 g Natriumiodid in 200 ml trockenem Hexamethylphosphorsäuretriamid (HMPA) wird
6 bis 7 Tage bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Das Gemisch wird in 1 1 Wasser gegossen und mit Äther
extrahierte Der Äther wird dreimal mit Wasser, einmal mit einer geringen Menge 5$.iger NaOH-Lösung gewaschen, dann
über Na2SO. getrocknet und eingedampft, wobei 80,6 g (100$) rohes Produkt als Öl eibalten werden. Das rohe
Produkt (1-Benzyloxycarbonyl-2-(6'-tert.-butoxycarbonylhexyl)-3-pyrazolidinon)
wird unmittelbar in der anschliessenden Hydrogenolyse verwendet. ' ;
Der in der gleichen Weise aus Äthyl-7~bromheptanoat hergestellte
entsprechende Äthylester hat die nachstehend genannten Kennzahlen. Die Destillation bis zur vollständigen
Verdampfung ergibt bei 175 bis 180°C/0,028 mm Hg
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| (84/0. | -iT- | 63, | C | 7 | H | 7, | N | |
| 63, | 81 | 7 | ,50 | 7, | 44 | |||
| ein farbloses Öl | H28N2O, | 78 | ,42 | 61 | ||||
| Elernentaranalyse: | ||||||||
| Berechnet für C20 | ||||||||
| Gefunden: | ||||||||
HR-Maesenspektrum: Berechnet 376, 1998,· beobachtet 376,2031;
Xmax(0HCl5); 3,31, 3,47, 5,8-5,9; 6,12 (schwach),
6,29, 6,67
c) 2(6>-tert.-Butoxycarbonyl·)hexyl·-3-p.yrazolic^inon
P O
A ^ CH2)6CO2C(CH3) 3 A (CH2)6C02C(CH^
/ N τ,, Ir, / W
 T
Χ V^ ffiih \ »Η + CO2 + 00H3
C-O-CH
I!
Der tert.-Butylester wird dem Äthylester vorgezogen, weil
der letztere während der Destillation bei hoher Temperatur etwas polymeres Amid oder Lactam zu bilden pflegt.
In eine 500 ml-Hydrierflaeche werden 40 g (0,1 Mol) rohes
1-Benzyloxycarbonyl-2(6'-tert.-butoxycarbonyl)hexyl-3-pyrazolidinon,·
100 ml Äthanol, 8,0 ml Eisessig und 3,0 ρ 5#ige Palladiumkohle als Katalysator gegeben. Das Gemisch
wird auf einer Parr-Schüttelvorrichtung 1,75 bis 2,0
Stunden hydriert. Der Gesamtdruckabfall in der Flasche (vom Parr-Behälter isoliert) beträgt 3,16 bis 3,87 kg/cm2.
Die Flasche wird.vorsichtig abgeblasen und der Inhalt
durch einen Trichter der Porosität M filtriert und unter
vermindertem Druck auf etwa 75 ml eingeengt (Temperatur unter 400C). Die als Rückstand verbleibende Flüssigkeit
wird in einen Scheidetrichter gegossen, der 13,0 ml konzentrierte HCl, 75 ml H2O und 250 g Eis en ehält, und
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schnell mit 150 ml und dann mit 50 ml Äther extrahiert.
Der Äther-wird verworfen. Die wässrige Schient wird
schnell in ein 1 1-Becberglas in einem Eisbad überführt.
Nach Zusatz von 200 ml frischem Äther werden 25 E Na2CO*
unter Rühren in einigen Portionen zugesetzt. Nach erfolgtem Zusatz wird die kalte alkalische Lösung 5 Minuten
gerührt und dann in einen Scheidetrichter überführt. Die Ätherschicht wird abgetrennt uud beiseite gestellt. Die
wässrige Schicht wird erneut zweimal mit je 100 ml frischem Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherschichten
werden über wasserfreiem Na^CO, getrocknet. Der Äther
wird unter vermindertem Druck abgedampft (Temperatur unter 550C), wobei 19 g rohes 2(6'-tert.-Butoxycarbonyl)hexyl-3-pyrazolidinon
als gelbes Öl erhalten werden.
Der rohe Ester wird aus etwa 0,5 g MgO in einer Kugelrohr-Verdampfungsdestillationsapparatur
(Kugel an Kugel) bei etwa 150 bis 160°C/0,004 mm Hg destilliert, wobei eine farblose Flüssigkeit erhalten wird, die unter Stickstoff
gehalten wird. Die Ausbeute an reinem Ester beträgt etwa 13 g (48$) für die beiden Stufen, bezogen auf tert.-Butyl-7-bromheptanoat.
:
Berechnet für σΐ4Η26Ν2Ο3:
Gefunden:
Die Flüösigkeitschromatographie (Äthanol-Wasser) ergibt,
daß dieses Material eine Reinheit von 99»53$ hat. Die
Massenspektroskopie bestätigt die zugeordnete molekulare Zusammensetzung mit m/e von M bei 270; Hauptfragmentionen
m/e 214 (M-56), m/e 196 (M-56-HgO), m/e 57 (t-Bu+).
XmaxCHCl3: 2,95 (NH), 5,81, 5,95 (CO), 8,05, 8,68^.
Mit p-Chlorphenylisothiocyanat reagiert das Amin zu einem
festen Phenylharnstoffderivat in 96$iger Ausbeute. Durch
zwei Kristallisationen aus Äthanol werden weiße Plättchen vom Schmelzpunkt 114 bi3 1200C erhalten.
"§-^9-8197 t"TOO -
| C | 9 | H | 1 | 0 | N | |
| 62 | ,19 | 9 | ,69 | 1 | 0 | ,36 |
| 62 | ,40 | ,38 | ,49 | |||
Elernen-baranalyse Berechnet für C2
Gefunden:
| 1 | H | .2-4511 | 60 | |
| C | 14 | 6, | N | |
| 57, | 6, | 88 9,55 | £1 | |
| 57, | 84 9,42 | 8, | ||
| 8, | ||||
| ,06 | ||||
| .39 |
d) 7^3'-Oxo-1' (3"-OXO-H-OCt-1"-enyl) pyra:dLidin-2-yl7-heptansäure-tert.-buty!ester, trans (4)
ι
ι
H - (CH2)6C02tBu HG=
1—Octin-3-on kann wie folgt hergestellt werden: Acetylen
wird zu Hexanal in Gegenwart von Kaliumhydroxydpulver und Glyme gegeben (Verfahren von H.A.Stansbury jr., und
W.R. Proops, J.Org.Chem. 2]_f 279 (1962)); wobei Amyläthinylcarbinol
vom Siedepunkt 8O°C/13 mm Hg erhalten wird, das dann mit Jones-Reagens oxydiert wird, wobei
1-Octin-3-on vom Siedepunkt 66υ0/15 mm Hg erhalten wird
(siehe K.Bowden und Mitarbeiter, J.Chum.Soc<.3j3 (1946)).
Eine Lösung von 2,704 g (10 mMol) des gemäß Abschnitt(c)"
hergestellten Amins 4 und 1,242 g (10 mMol) 1-0ctin-3-on in etwa 75 ml trockenem Äthanol (R.H.Manske, J.Am.Cbem.
Soc.53, 1106 (1931)) wird 1,5 Stunden unter Stickstoff
bei der Rückflußteirperatur gehalten. Das Gemisch wirä
gekühlt und in einem Meßkolben auf 100 ml verdünnt. Ein aliquoter Teil von 1,0 ml wird für die UV-Analysc entnommen.
(Amax 322 nm; 16500; bei Verwendung von gewöhnlichem
"absolutem" Äthanol hat ε einen Wert von etwa
12000.)
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-1ο-
Durch Eindampfen der Äthanollösung unter vermindertem
Druck wird ein dunkles rot-bernsteinfarbenes Öl erhalten, Seine PMR-Spektren bei 220 and 60 MHz-(CDCl. TMS) ent-
Druck wird ein dunkles rot-bernsteinfarbenes Öl erhalten, Seine PMR-Spektren bei 220 and 60 MHz-(CDCl. TMS) ent-
3 sprechen fast reinem'vinylogem Hydrazid und zeigen
zwei Dublettvinylprotonen bei 7,54 und 5,37 ppm (J=13Hz);
Massenspektrum mit hoher Auflösung: M m/e berechnet
394,2831, beobachtet 394,2870; λ._.ν(CHCl,): 3,40, 3,49, 5,82, 5,92, 6,15 und 6,33 s (vinyi.oges Amid), 10,35
(trans-Doppelbindung) /U.
394,2831, beobachtet 394,2870; λ._.ν(CHCl,): 3,40, 3,49, 5,82, 5,92, 6,15 und 6,33 s (vinyi.oges Amid), 10,35
(trans-Doppelbindung) /U.
Die katalytische Reduktion des Enaminoketons kann vorgenommen
werden, ohne es zu isolieren.
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-li7/3'-Oxo-1 · (3"oxooctyl)pyraüOlidin-2'-yl7iieptansäuretert.-butylester
und 7/3'-Oxo-1· (3"-hydroxyoctyl)-pyrazolidin-2'-yl7heptansäure-tert.-butylester
(C)
.(CH2)6C0tBu
H2
JStOH
| NaBH1 | ) | < | γ'' |
| EtOH | • | 6 | |
| DH2JgCO2^Bl] | |||
| n-C H | |||
(1) Eine Lösung von 2,7o g (lomMol) des Amins 2 und 1,24 g
(1o mMol) 1-0ctin-3-on in 75 ml trockenem Äthanol wird 1,75Stunden unter Stickstoff am Rückflußkühler erhitzt
und dann gekühlt und mit 25 ml trockenem Äthanol in eine Hydrierflasche überführt, die 1,o g eines Katalysators aus
5 % Plaf-.in auf Aktivkohle enthält. Die Reduktion in einer
Parr-Schüttelvorrichtung mit Wasserstoff ist in etwa 25 Minuten beendet. Nach 2 Stunden unter Wasserstoff wird die
Äthanollösung von 7/3' -Oxo-1'- (3" -oxooctyl) pyrazolidin-21-yl7heptansäure-tert.-butylester
(6) durch eine Glasfritte der Porosität M filtriert. Das hellgelbe Filtrat wird in
Eis gekühlt und sofort mit 1,5 g NaBH4 behandelt. Die Äth*·.-nollösung
wird 3o Minuten unter Kühlung und dann 1 Stunde ohne Kühlung gerührt. Sie wird dann unter vermindertem Druck
auf etwa 3o ml eingeengt, in 2oo ml Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Der Äther wird mit Wasser gewaschen, über
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2SO4 getrockent und eingedampft, wobei ein gelbes öl
erhalten wird, das gemäss Dünnschichtchromatographie : (Benzol-Aceton 2 : 1 an Kieselgel) zu etwa 60 % aus dem
Hydroxyoctylpyrazolidinon der Formel 7 (Rf = o,38) besteht.
Der Pyrazolidinonalkohol wurde in der nachstehend beschriebenen Weise unter Verwendung einer Probe aus einer anderen,
in größerem Maßstab durchgeführten Probe, die jedoch d.=>3
gleiche Infrarotspektrum und den gleichen Rf-Wert hatte,
charakterisiert: J)ie Chromatographie von 5 g des rohen
Aminoalkohols an 15c g basischem Aluminiumoxyd der Qualität III und Elution mit Hexan-Benzol, Benzol una Äther-Benzol
(1 : 1) ergab im letzten Eluat 2,41 g Aminoalkohol mit 9o % Reinheit. Eine Fraktion, die gemäss Dünnschichtchromatographie
eine Reinheit von fast I00 % hatte, wurde analysiert. HRMS m/e von M berechnet für co2H42N204:
398,3144; beobachtet: 398,3146;λ v (CIiCIo) 335o (an
max j .
innermolekularen Wasserstoff gebundenes OH), 238o ( ^NH )
172o (Ester CO), 1675 (Amid CO) cm""1. j
(2) Alternatives Verfahren: ;
Eine Lösung von 1o,8 g des Amins (3_) in 5o ml trockenem Äthanol wird mit 6,0 g 1-0ctin-3~on 2 Stunden am Rückflußkühler erhitzt, auf Raumtemperatur gekühlt und auf loo ml
verdünnt. Die dunkelrote Lösung wird in einer Parr-Schüttelvorrichtung
über 3,ο g eines Katalysators aup 5 % Rhodium auf Aktivkohle bei Raumtemperatur und etwa 2,8 kg/cm
3 Stunden hydriert. Der Katalysator wird durch eine Glasfr itte abfiltriert. Zum gelben Filtrat werden unter Rühren
3,5 g Natriumborhydrid gegeben. Nach 3 Stunden wird das ; Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck auf etwa 25 ml
eingeengt, in 2οσ r.il Wasser gegossen und 3 Mal mit Äther
extrahiert. Der Äther wird 3^ial mit Wasser gewaschen, das
verworfen wird. Der Äther wird dann 2 mal mit insgesamt 2oo ml Eiswasser, das 16 ml konzentrierte Salzsäure enthält,
gewaschen, wobei die wässrige Extraktionsschicht unmittelbar in überschüssiges festes Natriumcarbonat, das
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i -13- j
mit Äther bedeckt ist, geleitet wird. Durch Abdampfen d«=r>
Äthers, der das saure extrahierte Material enthält, werden
2,o7 g des eingesetzten Amins _3 erhalten. Die nach der
Extraktion mit 2oo ml wässriger Säure verbleibende ursprüngliche Ätherschicht wird erneut 3 mal schnell mit insgesamt
16 ml konzentrierter Salzsäure in 2oo ml Eiswasser und dann mit gesättigter Natriumcarbonatlösung extrahiert.
Durch Abdampfen des Äthers werben 9,6 g roher Aminoalkohol J5 erhalten, der im wesentlichen frei vom Amin 3_ ist. Der
Aminoalkohol lässt sich viel weniger leicht aus der Ätherphase extrahieren, weil vielleicht der basische Charakter
des Aminostickstoffs durch innermolekulare Wasserstoffbindung
mit der Hydroxylgruppe vermindert wird:
CO2tBu
s/S/
Die chemische Entfernung des eingesetzten Amins _3 ist
wichtig, weil es sich durch Säulenchromatographie nur schwer vom Aminoalkohol £ abtrennen· läßt. Das eingesetzte
Amin 3 kann aus einer umgekehrten Mannich-Reaktion während der katalytischen Hydrierung (5 -*" J) und aus der Hydrogenolyse
des Aminoalkohols 6. durch überschüssiges Natriumborhydrid
in der Ketonreduktionsstufe stammen.
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Η · + CII2O + CIl3C -(
Die 7,5 g Aminoalkohol ji können durch Chromatographie an
23o g basischem Aluminiumoxyd der Aktivität IV bei EIution
mit Benzol, Äther und Äthylacetat weiter gereinigt werden. Mit dem letztgenannten Lösungsmittel werden 3,4 g
reiner Aminoalkohol _6 als dickes öl erhalten. HRMS berechnet m/e von M+ für C 22H42N2°4: 398»3142» beobachtet
398,3138; im wesentlichen kein 27o-Ion (Amin); Dünnschichtchromatographie
(Kieselgel, Aceton-Bensol 2:1, Sichtbarmachung durch Jod und Sichtbarmachung durch Verkohlen mit
Schwefelsäure) ergab die Anwesenheit nur einer Komponente.
(3) Andere Methoden zur Herstellung der Verbindungen 4 und
EtOH
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-15-
EtOH
AAA/
CO2UJU
Amylvinylcarbinol (Siedepunkt 74°C/15 mm hg) kann durch Umsetzung
von Amylmagnesiumbromid mit Acrolein hergestellt werden. Das Carbinol kann zu Amylvinylketon oxydiert
werden, zweckmässig nach der Oxydationsmethode von H.C.
Brown (J.Org.Chem. J36_, 387 (1971)) mit wässriger Chromsäure/
Äther. Hierbei wird das Oxydationsmittel im überschuss von 25 % verwendet. Die Reaktion wird bei 5 - 1o°C durchgeführt.
Das Keton wird der fraktionierten Destillation durch eine Drehbandkolonne unterworfen. Es siedet bei 64°C/16 mm. Ein
Polymerisationsinhibitor, z.B. o,2 Gew.-% p-Methoxyhydrochinon,
wird dem Destillat zugesetzt, um Polymerisation
während der Lagerung zu verhindern. I
Eine Lösung von 1o,8 g (4o mMol) des Amins 3_ und 6,56 g
(52 mMül) Amylvinylketon in 5o ml trockenem Äthanol wird 4f25 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die rf.ann vorgenommene
Dünnschichtchromatographie an Kieselgel (2:1 Aceton/Benzol; Sichtbarmachung mit Jod) ergabt die Anwesenheit
des Ketons j| als Flecken bei Rf o,63 und weniger
als 1 % des eingesetzten Amins 3_. Unter gutem Rühren werden
:vdem Reaktionsgemisch 2fo g Natriumborhydrid zugesetzt.
Nach 2,75 Stunden wird eine weitere Menge von 1,c g Natriumborhydrid
zugegeben. Nach einer Reaktionszeit von insgesamt 3 Stunden wird das Gemisch in einen Scheidetrichter gegossen,
der 2oo g Eiswasser und etwas Äther enthält. Nach dem Mischen wird die Ätherschicht abgelassen und die wässrige
Schicht einmal mit frischem Äther extrahiert. Die vereinig-
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ten Ätherschichten v/erden drei mal mit Wasser gewaschen,
über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei etv/a 18g eines gelben Öls erhalten werden, das gemäss Dünnschichtchromatographie aus im wesentlichen reinem Aminoalkohol 6 in Mischung mit nur wenig Aniylvinylcarbinol besteht. Eine Lösung des Aininoalkohols im Hexan wird auf eine Chromatographiesäule aufgegeben, die 5oo g basisches AJuminiumoxyd der Aktivität IV enthält und mit Benzol, Äther und Äthylacetat in dieser Ite-henfolge eluiert. Durch
Abdampfen des Äthylacetats werden 8,7 g reiner Aminoalkohol 6 erhalten (Ausbeute 55 %, bezogen auf das Amin j).
über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei etv/a 18g eines gelben Öls erhalten werden, das gemäss Dünnschichtchromatographie aus im wesentlichen reinem Aminoalkohol 6 in Mischung mit nur wenig Aniylvinylcarbinol besteht. Eine Lösung des Aininoalkohols im Hexan wird auf eine Chromatographiesäule aufgegeben, die 5oo g basisches AJuminiumoxyd der Aktivität IV enthält und mit Benzol, Äther und Äthylacetat in dieser Ite-henfolge eluiert. Durch
Abdampfen des Äthylacetats werden 8,7 g reiner Aminoalkohol 6 erhalten (Ausbeute 55 %, bezogen auf das Amin j).
" ■ . I
(f) 7/3'-OxO-I1(3"-hydroxyoctyl)pyrazolidin-2'-yl7heptan-
säurehydrochlortd (7)
Etwa 3,5 g des Aminoalkohole £ werden
in 25 ml Chloroform gelöst. Durch die Lösung lässt man
5 Minuten gasförmigen Chlorwasserstoff perlen. Das Gemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur stehengelassen,
worauf 1 Tropfen Wasser zugesetzt wird. Hierbei erscheint
5 Minuten gasförmigen Chlorwasserstoff perlen. Das Gemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur stehengelassen,
worauf 1 Tropfen Wasser zugesetzt wird. Hierbei erscheint
sofort eine ölige Phase, Das Gemisch wird 1 Stunde ge-
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rührt, worauf das Chloroform abgedampft wird. Hierbei
werden 4,ο g des Hydrochlorids J a!s braune glasförmige
Substanz erhalten, für die eine Reinheit von etwa 9o % ermittelt wird. '.
Diese braune glasartige Substanz kann gereinigt werden,
indem sie auf dem Dampfbad mit 35 ml 2N Salzsäure bis zu einer Temperatur von 7o°C erhitzt und das Gemisch dann
mit loo inl destilliertem Wassei verdünnt, gekühlt und
zwei mal mit Äther extrahiert wird. Die klare, farblose wässrige Schicht wird zur Trockene eingedampft, wobei
2,74 g des oben genannten Hydrochlorids (7) als farblose glasartige Substanz erhalten wird. Durch Silylierung
mit N-Trimethylsilylimidazol in Pyridin wird das Bis-trimethylsilylderivat
(des freien Amins) erhalten. Analyse durch Massenspektroskopie mit hoher Auflösung: m/e M
berechnet für C24H5O N2°4Si2 486'33°6'" gefunden 486,3319.
(g) 7/3'-Oxo-1'-(3"-hydroxyoctyl)pyrazolidin-2'-yl7heptansäure
Natriurasalz
CO2-Na+
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In 29,6 rc! 5%igem wässrigem Natriumbicarbonat werden
1,56 g reines Säurehydrochlorid ]_ un+ver Mchtem Erwärmen gelöst. Die Lösung wird gekühlt und zur Entfernung einer geringen Spur von ausgeflocktem Material filtriert. Das
klare FiItrat enthält somit etwa 5 Gew.-% des vorstehend genannten Natriumsalzes (8) in einer mit Ndtriumbicarbonat gepufferten wässrigen Lösung.,
1,56 g reines Säurehydrochlorid ]_ un+ver Mchtem Erwärmen gelöst. Die Lösung wird gekühlt und zur Entfernung einer geringen Spur von ausgeflocktem Material filtriert. Das
klare FiItrat enthält somit etwa 5 Gew.-% des vorstehend genannten Natriumsalzes (8) in einer mit Ndtriumbicarbonat gepufferten wässrigen Lösung.,
Durch Ansäuern des Natriumsalzes mit 1 Äquivalent Salzsäure wird die Carbonsäure erhalten. Bei Verwendung von
2 Äquivalenten der Säure wird das Carbonsäureaminsalz erhalten, wie vorstehend beschrieben. Das Natriumsalz, die
Carbonsäure und die Carbonsäureaminsalze sind einander pharmakologisch im wesentlichen gleichwertig.
Wenn bei dem in Beispiel 1 beschriebenen Versuch das
tert.-Butyl-7-bromheptanoat von Teil 1 (b) durch ein molares Äquivalent des in Spalte A der folgenden Tabelle I
genannten ^-Halogenesters ersetzt wird, wird als Produkt ;
der in Spalte B genannte Ester erhalten. Verwendet man den in Spalte B genannten Ester anstelle einer äquivalenten
Menge 1-Benzyloxycarbonyl-2(6'-tert.-butoxycarbonyl)-
hexyl-3-pyrazolidinon (2) bei dem in Beispiel 1 (c) beschriebenen
Versuch, erhält rran das in Spalte C genannte Produkt. Umsfetzung des in Spalte C genannten Produkts mit
einem Alkylvinylketon von Spalte D wie bei dem in Bei- [ spiel 1 (e) (3) beschriebenen Versuch ergibt das in Spalte
E genannte Ketoalkylpyrazolidinon. Reduktion des letzte
ren mit Natriumborhydrid wie in Beispiel 1 (e) (3) ergibt den in Spalte F genannten Aminoalkohol. Behandlung
des in Spalte F genannten Aminoalkohole mit HCl führt zum entsprechenden Carbonsäurehydrochlorid, und Behandlung des
in Spalte F genannten Salzes mit NaIICO3, wie in Beispiel
1 (g) ergibt das in Spalte G genannte Salz.
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•Η •Η
r-i
O
N Π) U >ι
Οι
01 Q)
•μ
α) •Η 3 +>
•Η •μ IQ
CO •Η
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Q) +» ΐΗ π!
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^—*
111 O CVJ
c\s O
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111 ϋ
OJ
CM O
CVJ O O
<τη
■ο
CO
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Spalte A
,1) ICH2CO2C12H25(Il)
Fortsetzung Tabelle
Ί
Spalte 3
1) BrCHpCH2CO2C10H (η)
m)
η)
S CH2CH2CO2C10H21(Ii)
ti
\/ KC
- (CH2) 4CO2CH(CH3) 2
Spalte A
Spalte B
p) BrCH2-f \
• CH3CO2CH3
r)
CO2CH3
r) ^
P) "
CO2CH3
CjO OD
Spalte C (einfach substituiertes Pyrazolidinon)
CH2C=C(CH2)3CO2CH3
b)
d)
Spalte D (ungesättigtes Keton)
a) CK2=CECO(CH2) CH3
c) CH2=CKCOCP2CHgCH-
d) CK2=CKCO(CH
e) CK2=CKCO(CK2)
f) CH2=C-CO(CH2)^CH3
caE5
Spalte C
,,CH^CH=CH(CK2)
tt
tt
It
i)
CH2CHgCOgC10H21Cn)
•KS
m)
Spalte D
g) CKg=CHCO(CH2)^CF,
h) 2263
i) CH2=CHCOCr2(CHg)^CH3
3) CH2=CKCOCHFCH2CF2Ch3
3) CH2=CKCOCHFCH2CF2Ch3
1) CH2=C-COC(CH3)2(CH2)5CH3
CH-
n) CH2=CHCOC(C2K5J gCH2CH3
1 to
Spalte C
Spalte D
n)
/CH2-(J)-(CH2)^CO2C4H9Cn) J 2 3
(CH2)^CO2C4H9Cn)
NH.
o) CH2=CHCO(CH2)^CF3
CH.
P)
q).
CO2CH3
ρ) CH2=CKCO(CH2)2
σ) CH2=CHCOCF2C2K5
r) CH2=C-COCHF(CH2) CF3
C2H5
C2H5
s) CH2=CKCO(CH2)^CH.
4s.
Fortsetzung Tabelle I
Spalte E (Ketoalkylpyrazolidinon) Spalte F (Aminoalkohol)
a) 0 _ / N . a) O .
«i CH2C=C(CHg)3CO2CH3 ,, CHpC=C (CK2 ^COpCHo
b)
cn '
Si C) U · .CE2C=C(CHg)3COgCH3
xCF2CH
6
)H ■
SO(CHa)3OO2CB3 ' ■ b) . 1^H2C=C(CHa)3CO2CH3
SO(CHa)3OO2CB3 ' ■ b) . 1^H2C=C(CHa)3CO2CH3
H 1^
OH
H /JH2C=CCKpCO2C !Un) U /CKgC=CCHgCOgC3K7(Xi) · ^
'— ^3CF CH3
1 CD
0 OH O
Spalte E
e) O
CH
C2K
/CH2CH=CH(CH2)
Spalte F e) O
1H
H C=CCHgCO2C3H7Cn)
6η·
C=CCH2CO2C3K7(Ii)
OH
/CH2CH=CH(CH2)
(CH2)6CH3
O
CK CH=CH(CH2) ,
OH
Spalte E
Spalte F
° /CH2CH=CH(CH2) 3CO2C2H5
CH2CH=CHC CH2) 3C02C2H5
OH
CHPCH2CF2CH3
OH
1
ro
fc)
(CH
.CH2CH2CO2C10H21(^)
OH
H
(U
H
tu
(D •μ H
a co
ω +»
ns co
iS
= O
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CTl O CO OO
Spalte E
q)
CH2CO2OH3
O £°2CH3
' Q2H5
Il
s)
VW (CH2) 4CH3
;
Spalte F
OH
r)
C02CSL
CH
C2H^
'VN/ÖEF (CH2) 3CF3
OH
OK
-3ο-
C N
O)
ω •Ρ
O Em
α) +j
«ι ω
«23 CO
I^
if
a co
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o !
Fortsetzung Tabelle I
Spalte G
A \ 0 m) 0
OH cn CD CO OO
CH0CH=CH(CH2) 3CO2Ha A ^CH2CH2CO2Na
C (CJa A-CH2CH3
OH ·
to ; v .·. CHFCH2CF2CH3 . ( ^
OH -
ÖH '
k) 0 '
CHpCO2Ha
S/ 2 2 ■ ο) Ο
S/ 2 2 ■ ο) Ο
CH3
0H " . OH
1^- CH2OH2CO2K, P)" ■-.- -0H2C°£Ha
cn ο co
Spalte G
' CH
OH
r)
COgITa
ff/
CH,
HP (CH2) .CF3 .
OH
OH
7/3'-Oxo-1'-(3"-hydroxy-n-decyl)pyrazolidin-2'-yl?-
heptansäure-tert.-butylester, Säure.und Natriumsalz
(9, a,b,c)
Y=O, Z=H9, m=O, n=5, R=tBu, H, Na; R1=R2=R3=R4=R5=Q=H,
P = 6 λ
COptBu (-H, 2
H 9a.($b>
9c)
Auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise kann Heptylvinylearbinol
(Siedepunkt 94°C/5 ram Hg) durch Umsetzung von 1-Bromheptan mit Acrolein hergestellt werden. Durch
Oxidation des Carbinols mit Jones-Reagenz wird Heptylvinylketon (Siedepunkt 9o bis 92°C/1o mm Hg) erhalten.
Die Behandlung von 5,4 g des Amins 3^ 111^t 3,5 g Heptylvinylketon
in 75 ml Äthanol bei Raumtemperatur für 18 Stunden ergibt 7/3'-Oxo-1·-(3"-oxo-n-decyl)-pyra^olidin-21-yl7heptansäure-tert.-butylester.
Durch Reduktion dieses Ketons mit Natriumborhydrid in Äthanol und an··
schliessende Chromatographie an 45o g basischem Aluminiumoxyd der Aktivität IV wird nach Elution mit Äther
der 7/3'-Oxo-1'-(3"-hydroxy-n-decyl)pyrazolidin-2'-yl?
heptansäure-tert.-butylester (9a) erhalten. Behandlung dieses Esters mit überschüssigem Chlorwasserstoff in
feuchtem Chloroform führt zur entsprechenden Säure, der 7/3*-Oxo-1'-(3"-hydroxy-n-decyl)pyrazolidin-2*-yl/-heptansäure
(9b), die durch Behandlung mit einem oder mehreren Äquivalenten Natriumhydroxyd oder saurem Natriumphosphat
in ihr Natriumsalz (9c) umgewandelt wird. Analyse durch Massenspektroskopie mit hoher Auflösung,
m/e: berechnet für silyliertes HCl-SaIz der Carbonsäure C26H54N2O4Si2 514.3619, gefunden 514.3651,
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(A) l-Benzyloxycarbonyl-2(3'-oxo-n-octyl)-3-pyrazolidinon
(1o), 1-Benzyloxycarbonyl-2(3'-hydroxy-n-octyl)3-pyrazolidinon
(11) und 2(3'-Hydroxy-n-octyl)-3-pyrazolidinon
(12)
MlD (n)
N-JJJ-OCH2^
EtOH
H2/Pd
EtOH ■ 11 0
i-Octen-3-ol wird mit Jones-CrO_-Reagenz in Aceton zu
Axiiylvinylketon (AVK) oxydiert. Die Verbindung siedet bei
64 C/16 mm Hg und wird zur Verhinderung der Polymerisation
mit einer Spur p-Methoxyphenol gelagert.
Zu einer Suspension von 22 g (o,1 Mol) Benzyloxycarbonyl-3-
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pyrazolidinon in 75 ml wasserfreiem Äthanol werden bei !
45°C 13,ο g (15,6 ml; o,1o3 Mol) Amylvinylketon und
dann o,2o ml 4o%iges Tetramethylammoniumhydroxyd iTriton-B)
in Methanol gegeben. Das Reaktionsgemisch wird für
1 Stunde am Rückflußkühler erhitzt und gekühlt, worauf ■ ;
2 Tropfen Eisessig zugesetzt werden. Dies e äthanoli- ;
sehe Lösung enthält die nahezu reine Verbindung 1o. Ein aliquoter Teil zeigt nach Isolierung des Produkts durch
aufeinanderfolgende Behandlung mit Wasser, Äther und ; 5%igem NaIICO3 bei der Dännschichtchromatographie eine
einzelne Komponente (Kieselgel, Entwicklung mit Aceton- :
Benzol (2 : 1), R^ = ο,63 durch Sichtbarmachung mit '
— 1 ' Jod);A„0 (ohne Lösungsmittel) 172o breit, 15oo cm ; .
Πια X i
PMR (CDCl7) 447 Hz (Singlett, Phenyl) 316 (Singlett, !
J I
Fläche 2, OCHO0 ) usw. bei 60 Mriz; Massenspektroskopie
mit hoher Auflösung, m/e: berechnet für c-| 9H2GN3O4: ;
346.1889; gemessen 346.19333. Der Rest der äthanolischen Lösung der Verbindung 1_o wird in einem Eisbad gerührt,
wobei 1,6 g Natriumborhydrid zugesetzt werden. Das Reaktionsgemisch wird 3o Minuten unter Kühlung und dann
1 Stunde ohne Kühlung gerührt und in 3oo ml Eiswasser
gegossen. Dieses wässrige Gemisch wird 2 mal mit je j 15o ml Äthylacetat extrahiert, das mit 5 %igem NaHCO3
gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft wird, wobei 33 g (96 %) der fast reinen Verbindung 11
erhalten werden. Rf = etwa o.58, Dünnschichtchromatographie
unter den gleichen Bedingungen, wie vorstehend
für die Verbindung Io angegeben; ^ (ohne Lösungs- '
•■-.1 nix .
mittel) 34öo cm" (OH); PMR stimmt mit den erwarteten
Werten überein; Massenspektroskopie mit hoher Auflösung,
m/e: berechnet für C19H28N3O4 348.2o47; gefunden
348.2o76, ohne 346-Ion. Eine Lösung von 32 g dieses Öls
in 75 ml Äthanol mit 1o ml Eisessig wird dann in einer
Parr-Schüttelvorrichtung über 3,ο g 5%iger Palladiumkohle
hydriert. Nach Aufhören der schnellen Wasserstoffaufnahme wird die äthanolische Lösung filtriert und das
Filtrat unter vermindertem Druck (Temperatur unter 4o°C)
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auf etwa 4o ml eingeengt. Die rötliche Flüssigkeit wird
in 15o ml Eiswasser gegossen, das 1o ml konzentrierte HCl enthält, und zwei Mal mit Äther extrahiert, der verworfen
wird. Die kalte wässrige Phase wird dann mit etwa 1oo ml Äthylacetat abgedeckt und unter Rühren durch
Zusatz von Na2CO3 auf pH 9 basisch gestellt. Das Äthylacetat
wird abgezogen und die wässrige Phase zwei Mal erneut mit insgesamt 25o ml Äthylacetat extrahiert. ι
Die vereinigten Äthylacetatlösungen werden über Na2SO,
getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei 13,6 g ( 69 %) der nahezu reinen Verbindung V2_ als
etwas luftempfindliches, hellgelbes öl erhalten werden. Dieses öl ist in Äther unlöslich. Die reine Verbindung
2j2 wird durch Destillation von Kolben zu Kolben (bulb
to bulb distillation) isoliert, wobei 12 g eines dicken, farblosen oder sehr hellgelben Öls bei 13o bis 14o°C/
| o,o17 mm Hg erhalten | werden. | 65 | H | o7 | 13 | N |
| Elementaranalyse: | C | 69 | 13, | 13 | 13 | .o7 |
| berechnet C11H22N3O2 | 61, | 1o. | .29 | |||
| gefunden | 66. | |||||
Massenspektroskopie mit hoher Auflösung: berechnet
214.1863, gemessen 214.17o3. >\ m=v (CHCl7) 2,95, 3,o9, 3,39, 3,49, 5,96 (C=O), 9,25 (CIIOH) u ; Rf = o,2o auf Kieselgel, Aceton-Benzol (2 : 1), Sichtbarmachung mit Jod.
214.1863, gemessen 214.17o3. >\ m=v (CHCl7) 2,95, 3,o9, 3,39, 3,49, 5,96 (C=O), 9,25 (CIIOH) u ; Rf = o,2o auf Kieselgel, Aceton-Benzol (2 : 1), Sichtbarmachung mit Jod.
Eine Lösung der Verbindung 1j2 in Isopropanol reagiert
mit p-ChlorphenyIisothiocyanat zu einem p-Chlorphenylthioharnstoffderivat
vom Schmelzpunkt 1o4 bis 197°C.
Dieses Derivat ist identisch (nach dem Misch-Schmelzpunkt und IR-Spektrum) mit dem p-Chlorphenylthioureid der Verbindung £, hergestellt nach der nachstehend im
Teil (B) beschriebenen alternativen Synthese.
Dieses Derivat ist identisch (nach dem Misch-Schmelzpunkt und IR-Spektrum) mit dem p-Chlorphenylthioureid der Verbindung £, hergestellt nach der nachstehend im
Teil (B) beschriebenen alternativen Synthese.
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B) 1(β,ß,ß-Trichloräthoxycarbonyl)-2-(3'-oxo-n-octyl)-3-pyrazolidinon
(14), 1(ß,ß,ß-Trichloräthoxycarbonyl)-2-(3-hydroxy-n-octyl)-3-pyrazolidinon
(15) und eine andere Methode zur Herstellung der Verbindung (12)
II.
CIU=CH-C-CrH11Cn)
. 13
XC-OCH0CCIo
OH
OCH0C
11
.0
Zn
X « Cl (15) oder H (16}
5Ό98 19/1100
Eine Lösung von 26,2 g (o,1 MwI) 1(β,β,β-Trichloräthoxycarbonyl)-3-pyrazolidinon
(J_3_) in 75 ml Äthanol wird mit
15,6 ml Amylvinylketon und Tetramethylammoniumhydroxyd
behandelt und am Rückflußkühler erhitzt. Nach Istündigem Erhitzen am Rückflußkühler wird das Reaktionsgemisch
mit o,15 ml Eisessig behandelt, wobei eine Lösung von fast reinem 1(ß,β,β-Trichloräthoxycarbonyl)-2-(3-oxo-noctyl)-3-pyrazolidinon
(J_4J erhalten wirr*. Dünnschichtchromatographie
eines aliquoten Teils an Kieselgel mit Aceton-Benzol (1 : 1): R^ = o,67 mit Sichtbarmachung
durch Verkohlen mit H2SO4. Die alkoholische Lösung der
Verbindung 1_4_ wird gekühlt und bei 15 bis 2o°C gehalten,
während 3,ο g Natriumborhydrid zugesetzt werden. Nach 1 Stunde wird das Reaktionsgemisch in 5oo ml Eiswasser
gegossen und mit Äther extrahiert. Der Äther wird mit Wasser und 5 %iger HCl gewaschen, über Netriumsulfat
getrocknet und eingedampft, wobei 22,5 g eines Gemisches der Verbindungen JJ5 und J_£ in Form eines Öls erhalten
werden. Dünnschichtchromatographie: Rf = o,47 und o,54
unter den für die Dünnschichtchromatographie der Verbindung j_4_ beschriebenen Bedingungen. Massenspektroskopie
mit hoher Auflösung: berechnet für C. .H2ON2O.Cl^:
388.Ο724; gemessen 388.o725; berechnet für C14H26N2O4:
286, gefunden 286 (intensiver). Durch Behandlung von 3,9 g der Verbindungen 1_5 und J_6_ mit 4,ο g Zinkstaub in
2o ml 9o%iger Essigsäure für 2 Stunden bei 25°C werden
o,54 g (25 %) der Verbindung 1j2_ als öl erhalten. Die
Verbindung wird mit Hilfe ihres wasserlöslichen Hydrochlorids isoliert und als ihr Derivat mit p-Chlorphenylisothiocyanat
identifiziert. Schmelzpunkt I06 bis 11o°C (Isopropanol).
Elementaranalyse berechnet für C1J
gefunden
| C | H | 96 | N |
| 56,2 | 7, | 18 ' | 1O1 |
| 56,15 | 7, | 11j | |
| r94 | |||
| 1o |
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12
1-(Bx β,ß-Trichloräthyloxycarbonyl)-3-pyrazolidinon
wird in der bereits beschriebenen Weise hergestellt.
C) 7/3'-Oxo-2'(3"-Hydroxy-n-octyl)-pyrazolidin-1'-yl/
heptansäureäthylester (17) und sein Hydrochlorid" (17a) . ,
Y=H0, Z=O, ra=0, n=5, R=Et, R1=R2=R3=R4=R5=H, Q=CH-, '
P=32 ; ■
OH
n ΛΑΛΛ
17
17a
Ein Gemisch von 8,56 g (4o mMol) Pyrazolidinon 12, 12,5 g Äthyl-7-jodheptanoät (44 mMol) und 1o g wasserfreiem Natriumcarbonat in 75 ml Tetramethylensulfön
wird in einer verschlossenen Flasche 7 Tage bei Raumtemperatur gerührt und dann 1,5 Stunden auf 8o bis 85°C
erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt, in 5oo ml ' 5%ige NaHCO3-Lösung gegossen und 2 mal mil? Äther extrahiert.
Der Äther wird 3 mal mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat gut getrocknet.
Die trockene Ätherlösung (3oo ml) wird in einen
trockener
Scheidetrichter filtriert und mit überschüssiger/gasförmiger
HCl im überschuss durchperlt, wobei ein unlösliches schweres öl, das Hydrochlorid von
509819/1100
)-2'-(3"-hydroxy-n-octyl)-pyrazolidin-1'-]
heptansäureäthylester (17a)erhalten wird. Nach 5 Minuten
wird die überstehende Ätherschicht durch Dekantieren entfernt und zur Entfernung einer geringen Menge des
Hydrochlorids zentrifugiert. Das Hydrochlorid wird mit - dem größeren Teil des Hydrochlorids in den Scheidetrichter
zurückgegeben. Es wird mit frischem Äther gewaschen, worauf der Äther wie vorher durch Dekantieren
entfernt und zentrifugiert wird. Zum Hydrochlorid im Scheidetrichter werden dann gesättigte NaHCO3~Lösung im
überschuss und etwa 25o ml frischer Äther gegeben. Das Gemisch wird gerührt und die Ätherschicht abgezogen,
mit 5%igem NaHCO3 gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet und eingedampft, wobei 8,37 g (Ausbeute 57 %) der fast reinen Verbindung Yj_ erhalten
werden. Dünnschichtchromatographie (Kieselgel, Aceton-Behzol (2:1) Sichtbarmachung durch Jod): Rf = o,59;
für eine andere, im kleineren Maßstab hergestellte Probe:
X (ohne Lösungsmittel) 34oo (OH) 1725 (CO0Et), ·
max λ *»
1675 (CON) cm ; Massenspektroskopie mit hoher Auflösung: berechnet für C2O H38N2°4: 37°·2829» gemessen
37Ο.2824.
Nach einer anderen Methode wird die Verbindung V7 wie
folgt hergestellt: Ein Gemisch von 8,6 g (4o mMol) '
Pyrazolidinon 1_2, 13 g Äthyl-7-Jodheptanoat (46 mMol), 1o g Natriumbicarbonat und 75 ml Tetramethylensulfön
wird 48 Stunden bei 60 + 1°C gerührt. Das Raaktionsgemisch wird gekühlt, in 5oo ml 5 %ige NaHC03-Lösung gegossen
und 2 mal mit Äther extrahiert. Der Äther wird 3 mal mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet und in einen Scheidetrichter filtriert. Man lässt trockene HCl durchperlen, wobei ein unlösliches
schweres öl, das Hydrochlorid (17a) des Esters (17) erhalten wird. Nach 15 Minuten wird die überstehende
Ätherschicht mit einer Spritze abgezogen und das ül zwischen 2oo ml Äther und überschüssiger gesättigter
509819/1 100
NaHCO3~Lösung aufgeteilt. Der Äther wird über Na^SO,
getrocknet und abgedampft, wobei 7,37 g des Esters V7 erhalten werden. ^ max 2,95, 3.,4o, 3,49, 5,78,
5,9, 6,ο γ. ;
7^3'-Oxo-2'(3"-hydroxy-n-octyl)pyrazolidin-1'-yl/-heptansäure,
Natriumsalz (18) i
Y=H2,Z=O, m=0, n=5, R=Na, R1=R2=R3=R4=R5=H, Q=CH3,
P=3
' i
NaOH
2ä !
Eine Lösung von 4,69 g (12,6 mMol) des Esters 1_7
mit 14,ο ml wässrigem 1,oN-Natriumhydroxyd in ;
75 ml Äthanol wird 4 Tage bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt und dann unter vermindertem Druck
zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 82 ml o,1-molarem Na^HPO4 aufgenommen und der pH
mit einigen Tropfen 2n-HCl auf etwa 8 eingestellt, wobei eine Lösung des für biologische Zwecke geeigneten
Natriumsalzes IMB erhalten wird. j
Bei Verwendung einer äquivalenten Menge des in Spalte A von Tabelle II genannten Alkylvinylketons anstelle
des Amylvinylketons in Beispiel 3 (A) oder 3(B)
(und nach Reduktion mit NaEH4 und mit Wasserstoff
über Palladium) wird das in Spalte B genannte monosubstituierte Pyrazolidinon erhalten. ,
Wenn die in Spalte B von Tabelle II genannte Verbindung,
mit einer äquivalenten Menge des in Spalte C ge-
509819/1100
nanntenί^-Iialogenesters (nach dem in Beispiel 3 (C) beschriebenen
Verfahren) oder mit den in Spalte C genannten Halogenmethylphenylalkansäureestern (nach dem
Verfahren der Beispiele 12 - 17) umgesetzt wird, wird der in Spalte D genannte Pyrazolidinylester erhalten.
Oxidation eines in Spalte D genannten Esters mit Chromsäure in Aceton oder vorzugsweise mit dem CrCK-PyridIn-Komplex
in Methylenchlorid (J.Org.Chem. 35, (197o), 4000) ergibt das entsprechende Keton. Die Verwendung
einiger dieser Ketone wird in den Tabellen III und IV ] (s. (f) - (i) und (n) - (q)) beschrieben. Durch Behandlung
des in Spalte D genannten Esters mit gasförmiger HCl wird das entsprechende Hydrochlorid erhalten.
Wenn eine äquivalente Menge eines in Spalte D genannten Esters anstelle des 7/31-Oxo-2'(3"-hydroxy-n-octyl)- !
pyrazolidin-1'-y^heptansäureäthylesters in Beispiel 4
und eine äquivalente Menge wässriges Tetramethylammoniumhydroxyd anstelle von wässrigem Natriumhydroxyd verwendet
wird, wird das in Spalte E genannte Aminsalz erhalten. Verseifung eines in Spalte D genannten Esters
mit einem Äquivalent wässrigem KOH ergibt das in Spalte
F genannte Kaliumsalz.
509819/1100
•Η +J (O
-43-
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| M | O | ϋ | ■ | • | € |
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| Λ | lviny | =CHCO ( | ||||||
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| to | ||||||||
509819/1100
CD
CO
OO
Spalte A
te) CH2=CHCO(CHg)^CP3
te) CH2=CHCO(CHg)^CP3
f) CH2=C-CO(CHg)6CH3
C2H5
g) CHg=CHCO(CH2) 4C
h) CHg=CHCO(CHg)6CH3
i) CH2=CHCOOTg ( CH2) J1
Spalte B
NH
OH
im
(CHg)6CH3
OH
Spalte A
j) CH2=CHCOCHFCH2Cf2CH3
k) CH2=CHCOCf2CH2CH3
1) CH2=C-COC(CH3)2(CHg)5CH
CH3
m) CH2=CHCOC(C5H5)
Spalte B
CHFCHaCF2CH3
OH
CF2CH2CH3
OH
C(CIt3)2(CH2)5CH,
■ O'i .
Spalte
) CH2=CHCOCH3
Spalte B
JTH
ι
ι
OH
O CD OO
o)
CH
p) CH2=CHCO(CH2)CF3
q)
r) CH2=C-COCHF(CHg)3CF3
OH
CHF(CH2) 3CF3
bH
Spalte
S) CH2=CHCO(CH2)^CH3
a) ICH2C=C(CH2)3CO2Et
b) BrCH2CH=C(CH2)3CO2CH.
c) BrCH2CH=CH(CH2)
Spalte B
0 OH
=C(CH2)^CO.Et
OH
CH2CH=CH(CHg)3CO2CH3
OH
N/ CH2CH=CH(CH2) 3C02tBu
B OH
245
CD O
Tabelle II - Fortsetzung
Spalte C Spalte D
d) BrCH2CH=CH(CH2)3CO2tBu 1) ^ c^CH-CH(CHg)3CO^Ba
0 ■ OH f) BrCH2(CH2) ^
0 OH
e) . CHpCH=CH(CH2) C0?tBu
OH
s)
cn
cn
Tabelle II -■ Fortsetzung Spalte C Spalte D
h) I(CH2)_C02tBu h)
cni 1J "■■-·. " i) ^ ^CH2J7CO2IBU
O / ι
°°; y τ
- ■ . · 0 OH
υ OH
CHFCH2CF2CH3
0 OH
Tabelle II - Fortsetzung
co i
Spalte C
1) BrCH2C-C-CH2CO2CH(CH3)
m)
11
η)
Spalte D
CH2C-CCH2CO2CH(CK3)
^C(CH3)2(CE2)5CH
OH
πι) „ CH2-C=C-CH2CO2CH(CH3),
OH
OH-
Y CH
OH
OJ O
OJ O O OJ
OJ
X)
Q)
«5 0. W
Pi
509819/1100
N -(J Φ (O 4-' U
G Pm
509819/1100
co' co:
Spalte E
Tabelle II - Fortsetzung
Spalte F
.1)
OH
OH
CHpCO2N(CH-) 2 2 3'
CH
OH
ο)
CSU-// \\-CH,/* ,.C(UC
OH
CH2CO2K
,CH
0 OH 'ο OH
* In den Spalten E und F entsprechen die Buchstaben a)/b) etc. der Vorstufe in Spalte D
5/3'-Oxo-2'(3"-hydroxy-n-octyl)pyrazolidin-1'-yl7pentansäureäthylester
(19) und sein Hydrochlorid (19a) Y=H-,Z=O, m=0, n=3, R=Et, R1=!*2=]*3=!*4=!*5=^ Q=CH7,
pH Q CH
iiaCO c ι
NH - 3 . VVV\ C-OEt
. aa
JTOI ■■>
H'Cl
Ein Gemisch von 2,14 "g (1o mMol) des Amins J_2^ 3,ο g
(14,4 mMol) Äthyl-5~bromvalerat, 1,o g wasserfreiem
Natriumcarbonat und 2o ml wasserfreiem Tetramethylensulfon wird auf dem Dampfbad 16,5 Stunden erhitzt, gekühlt
und in 15o ml 5 %iges NaHCO3 gegossen. Durch Extraktion
mit Äther (2 mal mit je I00 ml), Waschen des Äthers mit Wasser, Trocknen und Zugabe von gasförmiger
HCl in der für die Synthese des Esters 1_7 beschriebenen
Weise, wird das Hydrochlorid (19a) als schweres öl erhalten. Dieses Öl wird zwischen überschüssigem gesättigtem
NaHCO3 und Äther aufgeteilt, wobei in der Ätherphase nach dem Trocknen 1,4 g des Esters _1J3 erhalten
werden, Einzelkomponente gemäss Dünnschichtchromatcgraphie (Kieselgel, 2:1-Aceton-Benzol, Sichtbarmachung
mit Jod): Rf = o, 5; ^v (ohne Lösungsmittel)
2,95 (OH), 3,4o, 3,49, 5,75 (Ester), 5,95 (CON); 509 819 /TTo 0"~
Massenspektroskopie mit hoher Auflösung: berechnet für C18C34N2O4 342.225ο, gemessen 342.2547
4/3'-Oxo-2·(3"-hydroxy-n-octyl)pyrazolidin-1'-yüjbuttersäureäthylester
(2o) und sein Hydrochlorid
Y=H9,Z=O, m=0, n=2, R=Et, R1=R2=R3=R4=R5=H, Q=CH,,, p=3
Br(CH2)
12
Der vorstehend genannte Ester (2o) und sein Hydrochlorid werden aus 4,28 g Amin J_2, 7,ο g Ä'thyl-4-brombutyrat,
0,5 g Natriumjodid, 4o ml Tetramethylensulfön und
4 g wasserfreiem Natriumcarbonat bei 600C für 4 Tage hergestellt, wobei 1,9o g des Esters 2£ (28 %) erhalten
werden. Hassenspektroskopie mit hoher Auflösung: berechnet für C17H32N2O4 328.236ο, gemessen 328.237ο.
7/3' -Oxo-2l(3"-hydroxy-n-octyl)pyrazolidin-1' -yl7heptan
säure-tert.-butylester (21) und sein Hydrochloridsalz
Y=H2,Z=O, m=0, n=5, R=tBu,R1=R2=R3=R4=R5=H, Q=CH3,p=3
509819/1100
-«■-.ft-
Br(CHg)6CO tBu
Ein Gemisch von 2,14 g des Amins 3, 2,9 g tert.-Butyl-7-bromheptanoat,
25 ml Tetramethylensulfon, 2,ο g Natriumcarbonat und o,5 g Natriumjodid wird 9 Tage in einem mit
Stopfen versehenen Kolben bei Raumtemperatur gerührt. ! Der erhaltene Ester 2*[ und das Hydrochlorid werden auf die im vorstehenden Beispiel (für die Verbindung 2o) beschriebene Waise isoliert. Die Dünnschichtchromatographie des
Esters an Kieselgel (2;1-Aceton-Benzoü) ergibt eine Einzelkomponente R^ = o,6; Massenspektroskopie mit hoher Auflösung m/e von M : berechnet für C22H42N2°4: 398·3142»
gemessen 398.3142.> max (CHCl3): 2,93, 5,81, 5,95, 7,17, ; 7,3o, 8,68 u.
Stopfen versehenen Kolben bei Raumtemperatur gerührt. ! Der erhaltene Ester 2*[ und das Hydrochlorid werden auf die im vorstehenden Beispiel (für die Verbindung 2o) beschriebene Waise isoliert. Die Dünnschichtchromatographie des
Esters an Kieselgel (2;1-Aceton-Benzoü) ergibt eine Einzelkomponente R^ = o,6; Massenspektroskopie mit hoher Auflösung m/e von M : berechnet für C22H42N2°4: 398·3142»
gemessen 398.3142.> max (CHCl3): 2,93, 5,81, 5,95, 7,17, ; 7,3o, 8,68 u.
i Beispiel 8 j
7/3'-Oxo-1·-(3"-hydroxy-3"-methyl -n-octyDpyrazolidin- ;
2'~yl7heptansäure-tert.Butylester (22) !
Y=O, Z-Uy, m=0, n=5, R=tBu,R =R =R4=R5=H, R2=CH,, Q=CH7, p-=3
COotBu CH0Li
\AK/V
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Ein Gemisch von 1,38 g (11 mMol) Amylvinylketon und 2,7o g
(Io raMol) 2(61-tert.-Butoxycarbonyl)-hexyl-3-pyrazolidinon
wird 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wobei der 7/3'-Oxo-1'(3"-oxo-n-octyl)pyrazolidin-2'-yl7heptansäuretert.butylester
(5) erhalten wird. Das Öl wird in 75 ml trockenem Äther gelöst und die Lösung in einem Eisbad gekühlt,
während 1o ml 1,6-molares Lithiummethyl in Äther
unter Rühren zugesetzt wird. Das Eisbad wird nach 15 Min. entfernt und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtempe
ratur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann in 1o%iges wässriges Ammoniumchlorid gegossen und 2 mal mit Äther
extrahiert. Der Äther wird 2 mal mit 5 %igem wässrigem NaHCO3 gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei 3,92g
eines Öls erhalten werden. Durch Chromatographie des Öls an 11o g basischem Aluminiumoxyd der Aktivität IV, Elution
mit Äther und Äther-Äthylacetat-Gemischen werden in dem mit 1 : 1-Äther-Äthylacetat erhaltenen Eluat etwa o,9 g
eines Öls erhalten, das aus Petroläther kristallisiert wird, wobei 7/3'-Oxo-1'-(3"-hydroxy-3"-methyl-n-octyl)py~
razolidin-2'-yl7heptansäure-tert.-Butylester (22) vom '
Schmelzpunkt 41 bis 42°C erhalten wird. Massenspektroskopie
mit hoher Auflösung: berechnet für C23H44N2°4 412·32^9
gemessen 412.33ο5. ;
Der tert.-Butylester wird in das entsprechende Alkalisalz der Carbonsäure umgewandelt, indem er mit 1 Äquivalent
Alkalihydroxyd in einem Lösungsmittel, z.B. Äthanol, am Rückflusskühler erhitzt wird. '
Wenn anstelle von 7/3'-Oxo-1'-(3"-oxo-n-octyl)-pyrazolidin-2yl/heptansäure-tert.-Butylester
die auf die in Beispielen 1 und 3 beschriebene Weise hergestellten, in Spalte A von Tabelle III genannten Ketone mit Lithiummethyl
behandelt werden, werden die in Spalte B genannten tertiären Methylcarbinole erhalten. Wenn die in Spalte A genannten
Ketone keine tert.-Butylester, sondern wesentlich schwächer sterisch gehinderte Ester, z.B. Methyl- oder
50981 9/1100
Äthylester sind, werden die in Spalte B genannter, tertiären
M^-thylcarbinole in besseren Ausbeuten erhalten, indem
Grignardverbindungen, z.B. Methylmagnesiumbromid, verwendet und bei etwas niedrigeren Reaktionstemperaturen, z.B.
bei O0C, gearbeitet wird. Wenn Lithiumäthyl oder .Magnesiumäthylbromid
anstelle von Lithiummethyl bei den Reaktionen mit den in Spalte A genannten Ketonen verwendet werden,
wercen die in Spalte C genannten tertiären Äthylcarbinole ;
erhalten. . '
509819/1100
co
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509819/1100
Eabelle III - Fortsetzung
Οι CD j CXJj
Spalte A e) Keton (e)/ Tabelle I, Sp. E
CE2C=C(CHg)3CO2Et
CF2CH3
^ y
4CF
Spalte B
1/3CH
O OH .
O OH .
-Λ CH CH=CH(CHp)0CO tBu
OH
OH
Tabelle III - Fortsetzung
Spalte A
· CH2CO2C2H5
J)' Keton" (b), Tabelle I, Sp. E
k) K3ton (e),Tabelle I, Sp. E
1) Keton (h), Tabelle I, Sp. E
Spalte B
ö .—
OH
CiI2C-C (CHg) 3σο 2 σΗο
OH
'S"
/CHgC-CCH2COgC3H7(n)
C2K5
OH
ι) ο
LI
CH2CH=CH(CH2) o
OH
Tabelle III - Fortsetzung
cn ο co
Spalte A
m) Ketoil· (p), Tabelle ~I, Sp. E
n) . /CH2CH=CH(CH2)3CO2CH3
0)
CH20H=0H( CH2) ,
Spalte C
9.
OH
C2H5
OH
CH2CH=CH(CH2) C02tBu
CH ^
OH
p) _ OH2
0H
O OH
Spalte A
Spalte C
CH2CO2C2H5
7/3'-Οχο-1'(3"-hydroxy-3"-methyl-n-decyl)pyrazolidin-2'-yl/heptansäure-tert.-Butylester
(24) Y=O, Z=llyl m=0, n=5, R=tBu, R1=R3=R4=R5=H, R2=CH,, Q=CH-,
P=5 J
COtBu , ·
2 CHp=CHCOC7Ih q(η)
' CHo
OH
Eine Lösung von 3,39 g (22 mMol) Heptylvinylketon und
5,4 g (2o mitol) 2 (61 -tert.-Bütoxycarbonyl) -hexyl-3-pyrazolidinon
in 5o ml trockenem Äthylenglykoldimethyläther wird 2,5 Tage bei Raumtemperatur gerührt, wobei eine
Lösung von 7/31-Oxo-1(3"-oxo-n-decyl)pyrazolidin-2'-yl?"
heptansäure-tert.-Butylester (23) erhalten wird. Diesem Ester wird unter Kühlen auf etwa -3o°C Lithiummethyl in
Äther (etwa 4o mMol) zugesetzt, worauf das Reaktionsgemisch
der Erwärmung auf Raumtemperatur überlassen und 2f5 Stunden gerühtt wird. Das Reaktionsgemisch wird in
der gleichen Weise wie für die Verbindung 22 beschrieben, aufgearbeitet, wobei 6,7 g der rohen Verbindung 2j4 erhalten
werden, die durch Chromatographie an 18o g basischem Aluminiumoxyd der Aktivität IV gereinigt wird. Massenspektroskopie
mit hoher Auflösung: berechnet für C25H48N2O4: 44o.3611, gemessen 44O.3633.
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7^3'-Όχο-1' (3"-Äthinyl-3"-hydroxy-n-octyl)pyrazolidin-2l
yl7heptansäure- text.-Butylester (25) Y=O, Z=II2, m=0, n=5, R=t.Bu, R3=R3=R4=R5=H, R2=-C=CH,
Q=CH3,p=3
C02tBu
. EDA
Zu einer Lösung von 5 mMol 7^3*-Oxo-1'(3"-oxo-n-octyl)pyra
zolin-21-yl^heptansäure-tert.-Butylester (5) in 25 ml
trockenem Äthylenglykoldimethyläther, der mit Acetylen gesättigt ist, werden o,6o g Lithiumacetylidäthylendiaminkom
plex gegeben. Das Gemisch wird 2o Minuten gerührt und hierbei mit Eis gekühlt und dann 2,5 Tage bei Raumtemperatur
gehalten. Das Gemisch wird dann 2 Stunden am Rückflußkühler erhitzt. Wenn die Dünnschichichromatographie
die Anwesenheit von unveränderter Verbindung 5_ anzeigt,
werden etwa 1o ml Dimethylsulfoxyd und o,6o g weiteres
Lithiumacetylid-EDA zugesetzt, worauf das Gemisch weitere 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann in Wasser
gegosser und mit Äther extrahiert wird. Durch Abdampfen des Äthers werden 1,6 g der rohen Verbindung 25^ erhalten.
Massenspektroskopie mit hoher Auflösung: berechnet für C24H22N2°4: 422·3144' gemessen 422.3127.
Wenn bei dem in Beispiel 1o beschriebenen Versuch die in
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Spalte A von Tabelle IV genannten Ketone anstelle des 7/3'-Oxo-1'-3"-oxo-n-octyl)pyrazolin-2'-yl/heptansäuretert.-Butylester
verwendet werden, werden die in Spalte B genannten acetylenischen tertiären Carbinole erhalten.
Verwendung von 1 Äquivalent Lithiumvinyl anstelle des Lithiumacetylid-Äthylendiamin-Komplexes und Acetylen
bei dem in Beispiel 1o beschriebenen Versuch ergibt nach Umsetzung mit den in Spalte- A genannten Ketonen die
in Spalte C genannten entsprechenden tertiären Vinyl- : carbinole. Bei Verwendung von Lithiumvinyl und Anwendung
niedrigerer Reaktionstemperaturen, z.B. O0C, werden bessere
Ausbeuten an tertiären Vinylcarbinolen erhalten, besonders wenn die in Sp. A genannten Ketone keine |
tertiären Butylester, sondern weniger sterisch gehinderte Ester, z.B. Methyl- oder Mthylester, sind. Durch Hydrolyse
der in den Spalten B und C genannten Ester mit ; Alkalihydroxyden, wie in Beispiel 8, werden die entsprechenden
Alkalisalze erhalten. Ansäuerung dieser Salze mit 1 Äquivalent Mineralsäure ergibt die entsprechenden
Carbonsäuren.
509819/1100
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509819/1100
cn ο co
Spalte A e) Ke.ton(e)f Tabelle I, Sp. E
f) CHgC=C(CHg)3COgEt
ε)
CHgCH=CH(CHg)3C02tBu
Ii . Ii ο ο
Spalte B
CO2CH3
/CH J \\ / 2
C=CH
OH
CH0C=
,CO2Et
C=CH
OH
CH2CH=CH(CH )-COtBa
/
C=CH
OH
C=CH
OH
Spalte A
i)
/CH2
CH2CO2C2H5
j) Ke£on (b), Tabelle I, Sp. E
Keton (e) , Tabelle I, Sp. E
1) Keton (h)/ Tabelle I, Sp. E
Spalte B
Spalte C
1) 0
OH
CH=CH2 [/CH
"OH
CH2C=aCH2C0gC3Hr(n)
CH=CH2
OH
Π CH2CH=CH(CHg)3CO2C2H5
ζ f CH=CH2
vN\y\)/(CH2)6CH3
OH
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O CvI O O
to0
50981 9/1100
Tabelle IV - Fortsetzung
Spalte A
Spalte C
CH2CO2C2H5
Beispiel 11
7/3'-Oxo-1' (3^-hydroxy-3",8II,8"-trifluor-n-octyl)-pyrazolidin-2'-yl7heptansäure-uert.-Butylester
(27)
Y=O, 2=H2, m=0, n=5, R=t.Bu, Ii, NaJ R1=R2=R3=R4=R5=H,
Q=CF3, p=3
C02tBu "
CH2=CHC (CH2) 4CF3
Eine Lösung von 5,4 g (2o mMol) 2(6'-tert.-Butoxycarbonyl)hexyl-3-pyrazolidinon
und 4,5 g (25 mMcl) 1,1,1-Trifluorpent-5-ylvinylketon
in 75 ml Äthanol wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, worauf die Lösung des Ketons
2£ in Eis gekühlt und mit 1,6g Natriumborhydrid behandelt
wird. Das Eis lässt man langsam schmelzen. Das Reaktionsgemisch
wird etwa 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wird in Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Der Äther
wird abgedampft, wobei ein öl erhalten wird, das auf 24o g basisches Aluminiumoxyd der Aktivität IV aufgebracht
wird. Durch Elution mit Benzol und dann mit Äther werden im Äther 4,65 g 7/3'-Oxo-1·(3"-Hydroxy-8",8",8"-trifluorn-octyl)heptansäure-tert.-Butylester
(27) erhalten. Rf = of4 (Kieselgel, 2:1-Aceton-Benzol), Massenspektroskopie
mit hoher Auflösung: berechnet für C22H39F3N2°4 452·286ο#
gemessen 452.2835.
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B). 7/31-Oxo-1·(3"-hydroxy-8",8",b"-trifluor-n-octyl)7-heptansäurehydrochlorid
(25) und Natriumsalz (29)
Jn ein Geraisch von 3,91 g tert.-Butylester 27, o,25 ml
Wasser und etwa 5o ml Chloroform lässt man etwa 3o xMin. gasförmigen Chlorwasserstoff perlen. Nach etwa 1o Min.
wird das Gemisch trübe und das Hydrochlorid ^8_ erscheint
als ölige Phase. Nach beendeter Zugabe von HCl wird das
Gemisch weitere 2 Stunden gerührt und dann in einem Rotationsverdampfer eingedampft, wobei 4,37 g der Verbindung
^8_ afc farblose glasartige Substanz erhalten werden.
Massenspektroskopie mit hoher Auflösung (des in Pyridin hergestellten Disilylderivats der Verbindung
28) ; berechnet C24II47F3O4N2S^2 54o.3oo4, gemessen
54Ο.2988. !
Durch Behandlung der Verbindung 1_£ mit Wasser und genügend
Na-jPO-, um eine Lösung mit pH 8 zu bilden, wird eine
mit Phosphat gepufferte wässrige Lösung des Natriumsalzes (29) erhalten.
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Das für die Herstellung der Verbindung 2°_ verwendete
1,1,1-Trifluorpent-5-ylvinylketon wird wie folgt hergestellt:
Mä ·
~Ξ—» BrMg(CH2) 4CF3 CHg^CIlCHO
CH2=CH-CH-(CH2)^CP3 ^ CH2-CHC(CH2)^CF3
OK 0
Ein in einem 1-Liter-Autokla\ren enthaltendes Gemisch von
I00 g (o,55 Mol) 5-Bromvaleriansäure, 4o g (2,o Mol)
Fluorwasserstoff, I80 g (1,65 Mol) Schwefeltetrafluorid
und 2oo ml Methylenchlorid wird 2o Stunden bei 2 8 bis 29°C
gerührt. Der Autoklav wird abgeblasen und sein Inhalt in 1 1 Eiswasser gegossen. Das wässrige Gemisch wird mit
Methylenchlorid extrahiert und das Methylenchlorid nacheinander 2 mal mit Wasser und dann mit überschüssiger
NaHCO--Lösung gewaschen. Die gewaschene Lösung wird über MgSO. getrocknet, filtriert und destilliert, wobei 71 g
(63 %) 1,1,1-Trifluor-5-brompentan vom Siedepunkt 68 bis
7o°C/66 mm Hg erhalten werden. > ^v 113o, 121o, 125o,
. max
1285 cm"1,
Elementaranalyse:
berechnet gefunden
berechnet C1-H0BrF
DO
| C | H | 93 | 27, | F | |
| 29 | ,3 | 3, | 98 | 28, | 8 |
| 29 | /79 | 3. | 3 | ||
1,1,1-Trifluor-5-brompentan wird durch Umsetzung mit Magnesium
in Äther in die Grignard-Verbindung umgewandelt. Zu dieser Verbindung wird dann tropfenweise unter Rühren
eine Lösung von Acrolein in Äther zugesetzt, wobei die Temperatur des Reaktionsgemisches durch äußeres Kühlen
bei 1o bis 15 C gehalten wird. Das Reaktionsgemisch wird
1 Stunde am Rückflußkühler erhitzt, gekühlt und in 1o%iges wässriges NH-Cl gegossen. Durch Extraktion mit Äther und
509819/ 1100
Destillation wird Trifluorpentylvinylcarbinol vom
Siedepunkt 78 bis 79°C/G nun Hg erhalten, n^5 1,391ο
Durch Oxidation dieses Carbinols mit Chromsäure in Aceton wird das Keton vom Siedepunkt 560C/3 mm Hg er-
25
halten. nD 1,39oo;Massenspektroskopie mit hoher Auflösung:
berechnet für CgI^1F3O 18o.o761, gemessen
18o.o77o; * "3,27, 3,37, 3,44, 5,92, 6,15, 8,9, j
Iu α. Χ ·
1o,13, 1o,37 u . Dem destillierten Keton wird ι
p-Methoxyphenol (3 Gew.-%) zugesetzt, um Polymerisation zu verhindern. i
Beispeil 12
ρ /^3-Oxo-2(31-hydroxy-n-octyl)-pyrazolidin-1-yl7methyl^
benzoesäuremethylester (3o), Methylesterhydrochlorid und Natriumsalz (3oa)
Y=H2,Z=O, A=P-C6H4, m=1, n=0, R=Me, Na," R1=R2=R3=R4=
R^=H, Q=CH-, p=3
OH
1
1
OH
ΛΛΑΛΛ
CH2\3~ C02Me
Na2CO
NaOH
20a
p-Bromäthylbenzoylbromid wird durch Erhitzen am
Rückflußkühler in Methanol in den p-Brommethylbenzoesäuremethylestsr
umgewandelt. PMR (CDCl3) 23o Hz (CO2CH3), 265 Hz (CH2Br) bei 60 MIIz.
509819/TTÜO
Eine Lösung von 4,3 g (2o mMol) 2- (3'-Hydroxy-n-octyl)-3-pyrazolidinon
(s. Verbinduig 12 von Beispiel 3) und 6,6 g (2 9 mMol) p-Brommethylbenzoes.äuremethylest^r in
25 ml trockenem Tetramethylensulfon mit 5,ο g wasserfreiem
Natriumcarbonat und o,2 g Natriumjodid wird 4 Tage bei Raumtemperatur gerührt und dann 1,5 Stunden
auf dem Dampfbad erhitzt. Das Gemisch wird gekühlt, in 15o ml 5 %iges NaHCO3 gegossen und dann 2 mal mit je
I00 ml Äther extrahiert. Der Äther wird mit Wasser gewaschen (3 χ 5o ml), über wasserfreiem Na^SO.getrocknet
und in einen Scheidetrichter filtriert. Durch Zusatz von gasförmigem Chlorwasserstoff im überschuss wird das
Hydrochlorid als Öl abgeschieden. Vom Öl wird die überstehende Ätherschicht durch Dekantieren entfernt. Das
Öl wird mit frischem Äther gewaschen, der durch Dekantieren entfernt wird, wobei day Hydrochlorid des Esters
3o erhalten wird. Dieses Öl wird zv/ischen überschüssiger gesättigter Natrxumbicarbonatlosung und Äther aufgeteilt,
wobei man nach dem Abdampfen der über Na2SO.
getrockneten Ätherschicht 5,93 g (82 %) des Äthers 3o
erhält. Die Dünnschichtchromatographie (Kieselgel, 2:1-Aceton-Benzol,
Sichtbarmachung mit Jod) ergibt eine
Einzelkomponente mit R^ von o,58; λ (ohne Lösungs-
r max
mittel); 2,93 (OH), 3,38, 3,4o, 3,49, 5,79, 5,95, 6,19,
6,32, 7,82, 9,o, 9,78 u; Massenspektroskopie mit hoher Auflösung: berechnet für C„ H3 N2°4 362·2226» gemessen
362.2212. j
Durch Verseifen des Esters 3£ mit 1 Äquivalent 1,on-Natriumhydroxyd
in Äthanol wird eine Lösung des Natriumsalzes der Verbindung 3oa erhalten.
Beispiel 13 ;
p-^3-Oxo-2(3'-hydroxy-n-octyl)pyrazolidin-i-yl/methyl I pKenylessigsäuremethylester
(31) und das Esterhydro-J
Chlorid
Y=H ,Z=O, A=p-C,H,, m=n=1, R=Me, R1=R2=R3=R4=R5=Ii,
Q=CR3, p=3
509819/1100
O OH
Αη/\Λ/\/\ ICH
31
Phenylessigsäure wird chlormethyliert, wobei ein Gemisch von o-, m- und p-(Chlormethyl)-phenylessigsäuren erhalten
wird. Durch mehrmaliges Umkristallisieren aus CCl4 wird
reine p-(Chlormethyl)phenylessigsäure vom Schmelzpunkt
154 bis 156°C erhalten (M.N. Bogdanov, J.Gen.Chem.USSR
(engl. Übers.) 167o (1958)). Durch Behandlung dieser
Säure mit Methanol in Gegenwart von trockener HCl bei Raumtemperatur über Nacht wird der p-(Chlormethyl)phenylessigsäuremethylester
als farblose Flüssigkeit erhalten. Diese wird mit Natriumjodid in Aceton behandelt, wobei
der feste p-(Jodmethyl)phenylessigsäuremethylester erhalten wird. Dieser Ester wird unmittelbar für die folgende
Reaktion verwendet.
Ein Gemisch von 4,o7 g (19 mMol) des Amins 1_2, 5,8 g (2o
mMol) p-(Jodmethyl)phenylessigsäuremethylester, 5,5 g wasserfreiem Natriumcarbonat und 5o ml Tetramethylensulfon
wird 2 Tage bei Raumtemperatur im Dunkeln gerührt und dann 2 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt. Das Gemisch wird
gekühlt, in 25o ml 5 %ige.3 NaHCO3 gegossen und 3 mal mit
je 125 ml Äther extrahiert. Der Äther wird 3 mal mit
Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und in einen Scheidetrichter filtriert. In den Äther
50981 9/1100
wird Chlorwasserstoff geleitet, bis sich kein lösliches öl mehr abscheidet. Nach dem Absetzen des Öls wird die
überstehende Ätherschicht mit einer Spritze abgezogen. Das verbleibende Öl (das Hydrochlorid) wird dann zwischen
überschüssigen 5 Sigem Natriumbicarbonat und Äther aufgeteilt
c Die Ätherphase'wird über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei 5,2 9 c
(71 %) de1? Esters _3_1_ als hellgelbes Öl erhalten wird, das
gemäss Dünnschichtchromatographie (Kieselgel, 2:1-Aceton-Benzol)
rein ist; R^ o,65, Sichtbarmachung mit Jod. Das Öl konnte farblos erhalten werden, indem es von einer Säule
von basischem Aluminiumoxyd (Aktivität IV) mit 3:1-Benzol-Äthylacetat eluiert wird. Massenspektroskopie mit hoher :
Auflösung: berechnet für C2iii32ls2O4 376.227o, gemessen :
376.2315; λ ^ (ohne Lösungsmittel) 2,9o, 5,72, 5,95, :
6,58, 7,27, 8,66 u. ι
p-^3-Oxo-2(31-hydroxy-n-octyDpyrazolidin-1-yl^methylphenylessigsäure
(32a) und das Natriumsalz (32)
Y=H0, Z=O, A=P-C^H4, m=n=1, R=H, Na; R1=R2=R3=R4=R5=H,
~ ~ , P=3
_7~ CH2CO2Na
V CH2CO2H
5 09819/1100
Eine Lösung von 5,53 g (14,7 mMol) des Esters _3_1 i° 6o ml
Methanol wird in Eis gekühlt und mit einer Lösung "on 1,56 g (14,7 mMol) Na2CO3 in 55 ml Wasser behandelt. Das
Gemisch wird 2,5 Stunden unter Kühlen und dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von loo ml Wasser
wird die Lösung 2 mal mit ja loo ml Methylenchlorid extrahiert.
Das Methylenchlorid wird verwerfen. Die wässrige Phase, die das Natriumsalz 22_ enthält, wird dann
vorsichtig mit verdünnter HCl gerade bis zu dem Punkt angesäuert, bei dem der letzte Tropfen den Beginn der erneuten
Auflösung der öligen Fällung der Verbindung 32a verursacht (pH etwa 6). Das Öl wird in 2oo ml Methylenehlorid
extrahiert. (Die Zugabe: einiger weiterer Tropfen verdünnter HCl zur verbleibenden/wässrigen Schicht verursacht keine Trübung oder ölige Fällung, wenn die Ansäaerung
richtig durchgeführt wird.) Die Methylenchloridschicht wird über Na2SO4 getrocknet und eingedampft, wobei
nach dem Trocknen unter hohem Vakuum bei 500C 4,51 g (80 %) der Säure 32a als hellgelbe glasartige Substanz
erhalten werden, λ ^ (ohne Lösungsmittel) 2,9-3,2 breit,
3,4,3,5, 3,7-4,1 breit, 5,8, 6,0-6,1, 6,58 Schulter bei
6,62, 6,85, 7,o5, 13,6 15,ο u; !
Massenspektroskopie mit hoher Auflösung: berechnet für C20H30N2O4 362.22o4, gemessen 362.22o4; für das bis-Trimethylsily!derivat
berechnet 5o6.2994, gemessen 5o6.3o28.
Beispiel 15 j
ß-jfp- /~^3-OxotJ2 (3'-hydroxy-n-octyl)pyrazolidin-1-yl7
methyljf phenyly propionsäure (35a), ihr Methylester" (33),
das Esterhydrochlorid (34) und das Natriumsalz (35)
Y=H2, Z=O, A=P-C6H4, m=1, n=2, R=CH3, Na, H; R1=R2=R3=R4=
R_5=H,_ Q=CH3, p=3 .
:
509819/1100
-8ο-
)Η
Na0CO
2
2
H2O
N.
HCl/EtoO
(CH2^C02CH
23
OH
N N.
.CH
H'O
2
2
0 OH
νΑΑΛΛ
HCl
N'
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I5o g (1,ο Mol) ß-Phenylpropionsäure wird bromäthyliert,
indem HBr-Gas 3,5 Stunden bei 5o bis 55°C in ein Gemisch aus der Säure, 4o g para-Formaldehyd
und 2oo ml 48%iger wässriger HBr geleitet wird. Hierbei wird ein Gemisch von o-, m- und p-Brommethylphenylpropionsäuren
erhalten, aus dem das p-Isomere durch Umkristallisation aus CCl. isoliert werden
kann. Die erhaltene ß (p-Broitun'ethylphenyl)propionsäure
(1oo g, 41 %) schmilzt bei 133 bis 316°C. .
Elementar analyse: £ H' Br_
berechnet C10H11BrO2 49,4 4,55 32,9
gefunden 49,67 4,78 33,o5
Die Bromsäure (5o g) wird in den Methylester in Methanol (3oo ml) und Methyl-o-formiat (2o ml) mit wasserfreiem
HBr als Katalysator umgewandelt, wobei 42,5 g ß-(p-Brommethylphenyl)propionsäuremethylester vom
,Schmelzpunkt 38 bis 42°C (Hexan) erhalten werden. Gemäss1 PMR-Spektroskopie enthält das Produkt etwa
2o % ß-(p-Methoxymethylphenyl)propionsäuremethylester,
Ein Gemisch von 1o,7 g (5o mMol) Pyrazolidinon 12,
16 g ß-(p-Brommethylphenyl)propionsäuremethylester, Io g Natriumcarbonat und I00 ml Tetramethylensulfon
wird 8 Tage bei Raumtemperatur gerührt und dann 4 Stunden in einem Dampfbad erhitzt. Das Gemisch wird
gekühlt, in 5oo ml Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Das Hydrochlorid _34_ und der freie Ester ^3
(14,3 g, 73%) werden nach dem gleichen Verfahren isoliert, wie es zur Herstellung des Esters Jto und seines
Hydrochlorids angewandt wurde. '
Durch Hydrolyse des Esters 3_3 mit Natriumcarbonat in
Äthanol-Wasser wird das wasserlösliche Natriumsalz 35 erhalten. Eine auf pH 6 angesäuerte und mit Methylenchlorid
extrahierte wässrige Lösung des Salzes ^5.
ergibt die Säure 3j3a. *max 2,45, 3,4o, 2,48, 3,5-4,o,
509819/ 1100
5,8ο, 6,οο, 6,6ο u; Massenspektroskopie mit hoher Auflösung:
berechnet für C 2-|H32N2O4 376·236°» gemessen
376.2336. Durch Silylierung wird ein. intensives 52o m/c· Ion erhalten (376 + 2 TMS).
Beispiel 16
f\ pj|[3-Oxo-2 (3* -hydroxy-n-octyl) pyrazolidin-1 -yljnethylj
phenyljbuttersäuremethylester (36), sein Hydrochlorid
(37), Natriumsalz (38) und die Säure (39) Y=H2, Z=O, A=p-CfiHd, m=1, R=H, CH., ^a; R1=R2=R3=R4=R5=
H, Q=CH3, p=3, n=3 J
• BrCH
12
(CH^)3CO2CH3
NaOH
CH2)3CO2CH3
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H^k)3COaH
22
4-Phenylbuttersäure (15ο σ) wird 3,5 Stunden bei 6ο - 65°C
48%iger
in 2oo ml/HBr mit 36 g Paraformaldehyd und gasförmigem HBr und dann 1,5 Stunden bei 7o - 75 C ohne Zusatz von HBr bromäthyliert, wobei ein Geraisch der o-, m- und p-Isomeren erhalten wird, aus dem reine 4-(ρ-Brommethylphenyl) buttersäure vom Schmelzpunkt 137 bis 138°C durch ümkristallisation aus CCl. isoliert wird. Durch Behandlung der Säure in Äther-Tatrahydrofuran mit Diazomethan wird der Methylester von 4-.(p~Brommethylphenyl) butter-
in 2oo ml/HBr mit 36 g Paraformaldehyd und gasförmigem HBr und dann 1,5 Stunden bei 7o - 75 C ohne Zusatz von HBr bromäthyliert, wobei ein Geraisch der o-, m- und p-Isomeren erhalten wird, aus dem reine 4-(ρ-Brommethylphenyl) buttersäure vom Schmelzpunkt 137 bis 138°C durch ümkristallisation aus CCl. isoliert wird. Durch Behandlung der Säure in Äther-Tatrahydrofuran mit Diazomethan wird der Methylester von 4-.(p~Brommethylphenyl) butter-
säure als Flüssigkeit erhalten. j
Durch Umsetzung dieser Verbindung mit Pyrazolidinon V2^
wird der Methylester 3_6_ erhalten, aus dem sein Hydrochlorid
(37), das Natriumsalz (38) und die freie Säure (39) nach den in Beispiel 74 beschriebenen allgemeinen Verfahren
leicht erhalten werden. Massenspektroskopie mit hoher Auflösung für die Säure 3_9: berechnet für C 22H34N2°4 39°·2517'
gemessen 39o.2528.
Beispiel 17
f -jp//l-Oxo-2 (3'-hydroxy-n-octyl)pyrazolidin-1-yl7methyiy
phenyl/buttersäure!sopropylester (4o) und sein Hydrochlorid
(41)
Y=H9,Z=O, A=p-C,-H,, m=1, n=3, R=i-Pr, R1=R2=R3=R4=R5=H,
Q=CH3, p=3 b 4
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NaHCO, 3
40
?) ,CO2CH (CH-Cl-
Ϊ1
* ι
4-(p-Brommethylphenyl)buttersäure wird in Isopropanol, das
wasserfreien HBr enthält, in ihren Isopropylester umgewandelt. Die Reaktion wird über einem 4A-Molekularsieb 2 Tage
bei Raumtemperatur durchgeführt. Dieser Ester ist eine farblose Flüssigkeit.
12 mit I
Das Amin/(2,14 g) wird/3, 9 g dieses Esters in 25 ml Tetramethylensulf
on über 8,ο g wasserfreiem Natriumbicarbonat 3 Tage bei 5o°C umgesetzt. Durch Verarbeitung des Reaktionsgemisches auf die in Beispiel 15 beschriebene Weise werden
der Ester 4_o und sein Hydrochlorid 4λ_ erhalten. Massenspektroskopie
mit hoher Auflösung: berechnet für C25H4oN2°4
(Ester 4o): m/e 432.2986, gefunden 432.3o45.
509819/1100
Beispiel 18
β-Γρ-/ /3-OXO-1(3'-hydroxy-n-octyl)pyrazolidin-2-yl7-methyljphenyl/propionat
(45) und (46) .
A) ß/p^T- (ß1 r β,'β1 -Trichloräthoxycarbonyl)-3-oxo-pyrazolidin-2-yl7itiethyl/phenylpropionsäureisopropylester
(42) __ "
BrCK9
N-H *
1ΪΜΡΛ, KaHCO3
Ein Gemisch von 26,2 g 1. (ß, β,β-Trichloräthoxycarbonyl) 3-pyrazolidinon
1_3, 16 g ß- (p-Brommethy 1 phenyl) -propionsäüreisopropylester
in 1oo ml trockenem Hexamethylphosphorsäuretriamid und 2o g wasserfreiem Natriumbi- '
carbonat wird 19 Tage bei Raumtemperatur gerührt und dann in 5oo ml Wasser gegossen * Das wässrige Gemisch
wird 2 mal mit Äther extrahiert und der Ätherextrakt nacheinander mit Wasser, 5 %igem NaHCO3 und abschliessend
mit 5 %iger HCl gewaschen. Durch Abdampfen des Äthera werden 22,7 g rohes Produkt erhalten. Das Produkt wird aus etwa I00 ml Cyclohexan kristallisiert,
wobei ß-^P^T(ß',ß',ß'-Trichloräthoxycarbonyl)-pyra-
509819/1100
zolidin-2-yl7methyl7-phenylpropionsäureisopropylester
(42) vom Schmelzpunkt 91 - 92°C erhalten wird.λ
max
CHCl3, 3,36, 5,83, 6,2o, 6,6o, 12,23,u.
Elementaranalyse; C H N Cl^
berechnet C19H23N2O5Cl3 48,99 4,98 6,o2 22,84
gefunden 48,99 5,o7 6,15 22.92
B) ß-^p (2/-0xopyra2olidin-2-yl)methylphenylpropionsäureisopropylester
(43)
in.
Zu einer Lösung von 7,ο g der Verbindung £2_ in 5o ml
Methanol werden 4 g Zinkgranulat gegeben, das eine Korngrösse von o,84 mm hat und vorher durch Waschen mit Salpetersäure-Schwefelsäure
gereinigt worden ist. Das Gemisch wird bis zu leichtem Rückfluss erhitzt, worauf
kräftige Kohlendioxyuentwicklung stattfindet. Wenn die Reaktion nachlässt, wird das Gemisch weitere o,75 Stunden
am Rückflusskühler erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann gekühlt und filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem
Druck auf etwa 2o ml eingeengt. Das Konzentrat wird dann mit Wasser gemischt. Das Gemich wird mit NaKCO3
auf pH 8 eingestellt. Durch Extraktion mit Ähtylacetat werden in der organischen Schicht 4,3 g des Esters 4_3
als öl erhalten.
Der Ester 42_ kam auch 1 Stunde mit Zinkstaub in 83 %iger
Essigsäure bei 0 bis 5°C behandelt werden. Durch Verarbeiten des Reaktionsproduktes auf die vorstehend· be-
50 98T97TT0Ö
schriebene Weise wird der farblose Ester A2_ in einer Ausbeute
von etwa 4o % erhalten.
Massenspektroskopie mit hoher Auflösung: berechnet für C16H22N2°3 29°·1629' gemessen m/c von M+ 29o.163o.
Durch Behandlung von o,545 g des Esters 4_3 in 3,ο ml
Isopropylalkohol mit o,32 g -o-Chlorphenylisothiocyanat
werden o,75 g (87 %) des Thioureids erhalten. Schmelzpunkt nach Umkristallisation aus Isopropanol 117 - 118°C;
*>™=,v 3,o3, 3,37, 5,81, 6,3o, 6,62 Schulter, 6,67, 12,o9
IU el X
Elementaranalyse berechnet für C23H3
gefunden
C/ ß-/p //3-ÜXO-1 (31 -hydroxy-n-octyl)pyrazolidin-2-yl7~
methyl7-phenyl7propionsäureisopropylester (45), und das Natriumsalz (46)
| C | 05 | 5 | H | 9 | N | 4 |
| 6o, | 4o | 5 | ,7o | 9 | ,1 | 1 |
| 6o, | ,51 | ,1 | ||||
Y=O, Z=H9,A=P
4 5
R =R°=H, Q=CH
R =R°=H, Q=CH
, m=1 , n=2, p=3, R=i-Pr, Na;R1=R2=R3=
EtOH
EtOlI
JSaOH >
/y
Hk 0
(CHo)?C0 CH(CH
OH 509819/1100
Zu einer Lösung von 3,o2 g des Esters 4_3_ in 25 ml Ätnanol
werden 1,44 g Amylvinylketon gegeben. Die erhaltene Lösung wird etwa 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Hierbei wird eine Lösung des Ketons 4_4_ erhalten, die
dann in Eis gekühlt und mit o,8 g Natriumborhydrid behandelt wird. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde in der
Kälte und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann in 2oo ml Wasser gegossen. Durch Extraktion mit Äther
VVW.-
und Abdampfen des Äthers wird ein öl erhalten, das gemäss
Dünnschichtchromatographie an Kieselgel den Ester 45 und etwas Amin 4_3 enthält. Dieses öl wird wieder in
Äther gelöst und 4 mal mit o,5 n-HCl gewaschen, wobei der
größte Teil des Amins 4_3_ entfernt wird und der größte
Teil des Esters 4_5_ im Äther zurückbleibt. Durch Abdampfen
des Äthers wird der rohe Ester 4_5 erhalten, der durch Elution von basischem Aluminiumoxyd der Aktivität IV mit
einem Gemisch von Benzol und Äther im Volumenverhältnis von 2:1 gereinigt wird. Bei Dünnschichtchromatographie
an Kieselgel (2 : 1 -Aceton-Benzol) wird festgestellt, daß das Öl 4_5 rein ist (R^ = o,72); Massenspektroskopie
mit hoher Auflösung: berechnet für C24H38N4°2 418·2829*
gemessen 418.223; * av 3400, 175o, 1675, 1512, 116o,
. max ;
82o cm" . j
Durch Verseifen einer äthanolischen Lösung des Esters 45 mit einem Äquivalent 1,o η-Natriumhydroxyd bei Raumtemperatur
für mehrere Tage wird das Natriumsalz 4_£ erhalten
. !
Beispiel 19
w
N- (6-Carboäthoxy-n-hexyl) -N1 - (3' -hydroxy-n-octyUpyrazolidin
(5o) :
Y=Z=H9, m=O, n=5, R=Et, Na, H;, R1=R2=R3=R4=R5=H, Q=CH..,
2
i
A) N(3-0xo-n-octyl)pyrazol (47) und N(3-Hydroxy-n-octyl)
pyrazol (48)
509819/1 100
NaBHA
EtOII
Eine Lösung von 17,ο g (ο,25 Mol) Pyrazol und 38,ο g
(o,3o Mol)Amylvinylketon in 2 5o ml Äthanol wird 5 Stunden am Rückflußkühler erhitzt und dann in Eis gekühlt, wobei
eine Lösung von N-(3-Oxo-n-octyl)pyrazol (47) erhalten wird.
Diese Lösung wird bei 2o - 25°C gerührt und hierbei von außen gekühlt, wobei 8,ο g Natriumborhydrid in Portionen
zugesetzt werden. Nach erfolgter Zugabe wird das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei 25 C gerührt und dann unter vermindertem
Druck auf etwa 15o ml eingeengt, in 6oo ml Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Der Äther wird 3 mal mit
je 2oo ml 5 %iger wässriger HCl gewaschen. Die vereinigten HCl-Schichten Werden mit frischem Äther rückgewaschen.
Die HCl-Lösung wird dann mit überschüssigem Na3CO3 auf pH
9 basisch gestellt und mit Äther extrahiert. Nabh dem Trocknen (Na2SO^) und Eindampfen werden 3o g (61 %) einer farblosen
Flüssigkeit erhalten. Gemäss PMR-Spektroskopie wird festgestellt, daß das Produkt aus fast reinem N(3-Hydroxyn-octyl)pyrazol
(48) besteht. (CDCl3, TMS) 449 (d, 1, J= 2, CHN), 445 (d, 1, J=2, CHN), 373 (t, 1, J= 2, C^CH-C),
259 (t, 2, J=7, CH N), 21o (m, 1, OH) Hz bei 60 MHz. Bei der Destillation dieser Flüssigkeit werden ein geringer Vorlauf
von Pyrazol und dann 26,5 g reine Verbindung 4J^ vom
Siedepunkt 95 - 1oo°C/o,oo5 Torr erhalten. ^ (ohne Lösungsmittel) 2,98, 3,42, 3,49, 6,60, 7,27, 9,18 u
509819/1 100
iiassenspektroskopie mit hoher Auflösung m/e berechnet
für C11H20N2O: 196.157-S gemessen 196.1573.
B) N-(6-Carbäthyoxy-n-hexyl)-N* (31-hydroxy-n-octyl)-pyrazoliumjodid (49)
Als Lösungsmittel für diese Reaktion kann Tetramethylensulfon oder N,N-Dimethylformamid verwendet werden,
jedoch wird mit Acetonitril eine bessere Ausbeute als mit N,N-Dimethylformamid erhalten, und die Αμία^βί-tung
ist leichter als mit Tetramethylensulfon.
Eine Lösung von 5,88 g (3o mMol) Pyrazdlalkohol 4_8 und
1o,o g (35 mMol) Äthyl-7-jodheptanoat in 18 ml trockenem Acetonitril wird in einem verschlossenen, evakuierten
Glasrohr 2o Stunden bei 135°C gehalten. Das hellgelbe Reaktionsgemisch wird unter Vakuum (5o°C)
zut Entfernung des Acetonitrils eingedampft, wobei das rohe Pyrazoliumsalz £9_ erhalten wird, das gemäss
PMR-Spektroskopie wenig oder keinen unveränderten Alkohol
£8_ enthält. Das rohe Produkt wird mit 15 ml 5 %igem wässrigem NaHCO-, und 75 ml Äther in einem
Scheidetrichter gemischt. Die untere (dritte) Phase wird abgezogen. Dieses schwere Öl wird in loo ml Äthylacetat
gelöst und mit einigen ml Wasser gewaschen, das 509819/1100
"91" 245116Ό
einige Krisalle von Na2S2O- enthält, um das Jod zu
entfernen. Die klare farblose Äthylacetatlösung wird über wasserfreiem Na2SO. getrocknet und unter vermindertem
Druck eingedampft, wobei 1o,8 g (75 %) des Pyrazoliumsalzes 49_ erhalten werden. Die Dünnschichtchromatographie
(Kieselgel, Aceton) lässt eine einzelne polare Komponente erkennen. Das PMR-Spektrum
ist durchaus charakteristisch: (CDCl3, TMS) 516 (t
(oder zwei sich überschneidende Dubletts) 2, J= 2,5,
CH-N), 4o4 (t, 1, J- 2,5, .-.CHr., 285 (m, 4, NCH3),
24o (q,2, J=7, OCH2), 73 (t, 3, J=7 OCH2CH3) Hz bei
60 MHz.
C) N-(6-Carboäthoxy-n-hexyl)-N1-(3'-hydroxy-n-octyl)
pyrazolidin (5o)
sa.
Eine Lösung von 5,8 g (12 mMul) des Pyrazoliumsalzes
49 in loo ml wasserfreiem Äthylenglykoldimethyläthei wird mit 0,8 g (21 mMol) Natriumborhydrid von analytischer
Reinheit 16 Stunden unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird bei 3o°C
unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft,
509819/1100
vorsichtig mit 1oo ml 2,5 %iger wässriger HCl und dann
ir.it Äther in einem Scheidetrichter gemischt. Die Ätherschicht wird vorsichtig abgetrennt und die wässrige
Schicht zusammen mit der öligen (dritten) Phase mit überschüssigem Na2CO3 auf pH 9 eingestellt. Durch zweimalige
Extraktion mit je I00 ml Äther und Abdampfen der getrockneten Ätherschicht werden 2,5 g eines Öls erhalten, das
auf Benzol auf eine Säule von 9o g basischem Aluminiumoxyd der Aktivität IV aufgebracht wird. Durch Elution
mit Benzol und anschließend mit Äther-Benzol(25 : 75) i werden 1,56 g des Pyrazolidins 5>o als farblose bewegliche Flüssigkeit erhalten, λ (ohne Lösungsmittel) 3400
ir.it Äther in einem Scheidetrichter gemischt. Die Ätherschicht wird vorsichtig abgetrennt und die wässrige
Schicht zusammen mit der öligen (dritten) Phase mit überschüssigem Na2CO3 auf pH 9 eingestellt. Durch zweimalige
Extraktion mit je I00 ml Äther und Abdampfen der getrockneten Ätherschicht werden 2,5 g eines Öls erhalten, das
auf Benzol auf eine Säule von 9o g basischem Aluminiumoxyd der Aktivität IV aufgebracht wird. Durch Elution
mit Benzol und anschließend mit Äther-Benzol(25 : 75) i werden 1,56 g des Pyrazolidins 5>o als farblose bewegliche Flüssigkeit erhalten, λ (ohne Lösungsmittel) 3400
max ;
(OH), 1725 (CO2Et) cm ; eine Komponente durch Dünnschichtchroinatographie
(Kieselgel, 2 : 1-Aceton-Benzol, Sichtbarmachung mit Jod) R^ - o,54; Massenspektroskopie mit hoher
Auflösung: berechnet für C2O il4oN203 356.3o37, gemessen
356.3o4o. I
356.3o4o. I
Bessere Ausbeuten des Pyrazolidins 5_o können durch Zusatz
der Säure zum Rdduktionsgemisch erhalten werden. Es wird
angenommen, daß der günstige Einfluss der Säure auf
Protonierung und anschließende Reduktion eines als Zwischenprodukt/gebildeten Pyrazolins zurückzuführen ist : z.B.
angenommen, daß der günstige Einfluss der Säure auf
Protonierung und anschließende Reduktion eines als Zwischenprodukt/gebildeten Pyrazolins zurückzuführen ist : z.B.
°2
509819/1100
Hierin sind R und R die Seitenkette des Pyrazoliumsalzes
49 und des Pyrazolidins 5o.. Offensichtlich ist in Abwesenheit
einer genügenden Protonenquelle das Pyrazolidin
51_ ein Hauptprodukt der Reduktion und. kann während der Aufarbeitung
leicht mit Luft oxydiert werden, wobei das ursprüngliche
Pyrazoliumsalz erhalten wird. Ein verbessertes Reduktionsverfahren kann beispielsweise wie folgt
durchgeführt werden:
Eine Lösung von 14,4 g (3o mMol) des Pyrazoliumsalzes £9
in .1oo ml wasserfreiem Äthylenglykoldimethyläther wird
mit Ji.,25 g (33 mMol) reinem Natriumborhydrid 64 Stunden
bei Raumtemperatur in einem verschlossenen Kolben gerührt. Dann werden langsam unter Rühren 9,2 ml (16o mMol) Eisessig
und anschließend 1,3o g Natriumborhydrid portionsweise
unter Kühlen in einen. Wasserbad innerhalb von 5 Min.
zugesetzt. Nach 1o Minuten werden weitere 1,3o g Natriumborhydrid zugesetzt. Die Zugaben sind von einer gewissen
Schaumbildung begleitet. Nach 2 Stunden werden weitere 1,3o g Natriumborhydrid zugesetzt, worauf das Reaktionsgemisch 1 Tag bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt
wird. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft und dann vorsichtig mit 9o ml 3o %iger Essigsäure
und anschließend mit 7o ml 2,5 %iger HCl und genügend Wasser zur Auffüllung auf insgesamt etwa 2oo ml
behandelt. Dann wird mit konzentrierter HCl auf pH 1 oder 2 eingestellt und das Gemisch 2 mal mit Äther extrahiert.
Die Ätherschicht wird abgedampft und das erhaltene Gemisch von Essigsäure und Produkt mit überschüssigem 5 %igem
Na^CO- behandelt und mit Äther extrahiert; Der Ätherextrpkt
wird mit 5 %igem wässrigem NaHCO3 gewaschen, getrocknet
und eingedampft, wobei 8,51 g (79 %) Pyrazolidin 5o
als farbloses Öl erhalten werden. Rf (wie oben) o,5o;
Massenspektroskopie mit hoher Auflösung: berechnet für C2oH4oN2°3 356·3°37» gemessen 356.3o58.
T098 1 9/ΊΤθΟ ~
D) N(6-Carboxy-n-hexyl)N'-(3'-hydroxy-n-octyl)-pyrazolidin, ftatriumsalz (52)
1o,o g Pyrazolidin 5o (28 mMol) in 5o ml Äthanol und !
14 ml 2,ο n-Natriumhydroxyd werden 4 Stunden am Rückflußkühler erhitzt, über Nacht stehengelassen und dann bei
6o°C unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in einer geringen Wassermenge aufgenommen
und 2 mal mit Äther extrahiert, worauf die wässrige Phase bei 6o°C unter vermindertem Druck zur Trockene
eingedampft wird, wobei das Natriumsalz jj2_ als farbloses
Pulver erhalten wird. !
Durch Ansäuern des Natriumsalzes 52_ mit 1 oder 2 Äquivalenten Mineralsäure HX wird die entsprechende Carbonsäure
(53) bzw. das entsprechende Carbonsäuresalz (54) erhalten,
§2
509819/1100
HX
Wenn bei dem vorstehend beschriebenen Versuch (Teil A) ' ein Keton, aus Spalte A von Tabelle V anstelle von Amylvinylketon
verwendet wird, wird das in Spalte B genannte Ketoalkylpyrazol anstelle von N(31-Oxo-n-octyl)pyrazol
erhalten. Durch Reduktion des Ketoalkylpyrazols in Spalte B mit NaBH4 wird das in Spalte C genannte Hydroxyalkylpyrazol
erhalten. Durch Verwendung des in Spalte C genannten liydroxyalkylpyrazols anstelle von N- (3-0xo-noctyl)-pyrazol
und durch Verwendung des O-Halogenalkansäureesters
in Spalte D anstelle von Äthyl-7-jodheptanoat bei dem in Teil B beschriebenen Versuch wird das ;
in Spalte E genannte Pyrazoliumsalz erhalten. Durch Verwendung
des in Spalte E genannten Pyrazoliumsalzes anstelle des Pyrazoliumsalzes bei dem in Te:1 C beschriebenen
Versuch wird bei dem ersten oder zweiten (verbesserten) Verfahren das in Spalte F genannte N,N1-disubstituierte
Pyrazolidin erhalten. Verseifung des in Spalte F genannten Esters mit NaOH (oder dem Hydroxyd eines beliebigen
anderen physiologisch unbedenklichen Alkalimetalls) wie in Teil D ergibt das entsprechende Metallsalz. Im
Falle von NaOH ist dieses Salz das in Spalte G genannte Salz. j
Wenn das in Spalte B genannte Ketoalkylpyrazol mit der in
Spalte H genannten organometallisehen Verbindung nach
einem Verfahren, das dem in den Beispielen 8 bis 1o beschriebenen Verfahren analog ist, Mxandelt wird, wird das
in Spalte I genannte entsprechende tertiäre Carbinolpyra- zol erhalten. Alkylierung des in Spalte I genannten Pyra-
509819/1100
zols mit dem in Spalte D genannten entsprechenden O-Halogenalkansäureester
wie in Teil B das vorstehenden Beispiels ergibt das Pyrazolium.salz, das mit NaBH. auf die
in (A) beschriebene Weise reduziert und dann durch Behanclung mit einem Äquivalent NaOH zu dem in Spalte J
genannten Carboxylatsalz verseift werden kann. ;
509819/1100
Π PU Ui
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co
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509819/1100
Sp. A
Sp. B
e) CH =CHCO(CH2)
CD CO OO
f) CH2=C-CO(CH2)
g) CK2=CHCO (CH2)
h) CH2=CHCO (CH2)
C2H5
. r
(CH2)6CH3
cn
1)
i) /^n
cn
CD
Tabelle V (Fortsetzung) Sp.a · Sp. t B
CH2-CHCOCHPCH2CP2Ch. · ' j)
CHFCH2CP2CH3
0 fc) CH|CHC0CP2CH2CH3 . k)
co · 0 " "
co 1) CH2=C-C0C(CH3)2(CH2)5CH3 . 1)
m) CH2=CHCOC(C2H5) 2CH2CH3 m)
n) CH2=CHCOCH3 . n) ^n
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5 0 9 819/110 0
Sp. .C
a)
D)
c)
d)
e)
OH
OH
OH
Tabelle V (Fortsetzung)
Sp. D
(CH2)^CF3
a) I(CH2)gC02tBu
b)
BrCH2CH=CE(CH2)3C0 C2Hc
d)
e) ICH2C^C(CH2)
So.. C
OH
S)
OH
OH
Tabelle V (Fortsetzung)
'Sp. D
f) ICH2C=C (CH2) -CO2CH3
ti
Tabelle V (Fortsetzung)
Sp.,
Nv/\/CHFCH2CP2CH3
OH Sp.
CD CD OO
OH
OH
lH ClCH,
H2-// \
ro
CT) O
-P Q) CO
ro
■Β
Ρ«
t-l Q)
509819/1100
Tabelle V (Fortsetzung)
Sd.. C
ΌΗ Sp. D
r) I(CH
OH
Sp. E
al + (CH2)6C02tBu
OH
(CH2)6C02tBii
OH
s) I(CH2)6C02C10H11(n)
Sp. , ρ
(CH2)6C02tBu
J'
OH
Tabelle V (Fortsetzung) Sp. E . . Sp* F
^ CH2QH=CH(CH2)3CO2C2K5 c) CH2CH=CH(CH2)
222
CFpCH0CH3 Br-
OH
OH
CH2CH=CH(CH2) CO2C H5 CH2CH=CH(CH2
ο N/ \/V/\CIl2'3 2 3
οο OH OH
e) e) CH2CIC(CK0) ,COpCH-,
+ /■ιττ η—η t rtTj ^ λιλ r»tT . /
ä- Z) *- ~)
^ 3
OH OH
^ / ritr, ^ "'3 / J /W Cj2H5 _ ^
CT)
τ ο
Tabelle V (Fortsetzung)
SE. β)
OH Sp. ρ
(CH2)
4 3
.OH
vn ο co oo
h)
t OH
OH
OH
HFCH2CF2CH3
OH
Tabelle V (Fortsetzung)
Sp. E
Sp. , F
CH2C02CH2<]
CH
1)
CH2C02-CH2-<j
1)
OH
m)
2 CH2CH3 Br"
OH
CH CO -CH2-<j
OH
ψ CH
H )2(CH2)5CH
CH
CH,
Tabelle V (Fortsetzung)
Sp, E
Sp. P
CH-
OH
OH
ρ) "+ CH2CH=CH(CH2) CO2CH,
(CH2),
OH \N/
CH-
CH
OH
N<-CH2CH=CH( CH2) 3CO2CH
OH
.Tabelle V (Fortsetzung)
Sp. j; . Sp. ρ
q) ' q)
^>CHCHCH(CH)C0CH /CH2CH=CH(CH2)
OH
CHF(CH2),CFo \/N \ J\/ CHF(CH )
OH OH
OH ' mi
/(CH2)6C02C10E11(n)
OH
• OH ·
- Tabelle V (Fortsetzung)
Sp. G _. · Sp. H
*° OH
σο . · JCi
CFgCH2CH3
OH
OH
OH ■
b) w,r /CHg)6COgNa b) CH =CHLi
OH - - _λ
Tabelle V (Fortsetzung) Sp. G _^^ Sp.f K
OH f) CHgC=C(CH2)3CO2Na
 CN^CH2C-C(CHg)3CO2Na 7 a·^
OH iN/(°H2)6C02^ h>
. . ■
OH ■■ . ο
a,
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5 09819/1100
m)
Tabelle V (Fortsetzung)
.. H
CH2CO Na
/ShZ08S Λ^
\A
OH
CH,
OH
m)
n) HC-CNa
■ CH
P)
CH=CH(CHg)3CO2SIa
Y (CH 2)2 CF3
OH
ρ) C2H-MgBr
ω +J u
ο
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ro
«J
C, O Ü
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509819/ 1 1OO
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-116-
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509819/1100
Tabelle V (Fortsetzung)
CD-CD OO
OH
CH=CH,
(CH2)6CH3
OH
i) - a)
CH.
OH
Sp._ J
(CH2)6C02Na
j ■ . .CHo
CF
(CH2)CCO2Na
CH=CH2
OH
i) - m)
CH2
r cn
OH
•P (L)
ω •μ
O
Ρ«
-118-
— O
509819/1100
Als /alternative können viele Pyrazolidine gemäss der Erfindung
durch Reduktion der entsprechenden 3-Pyrazolidinone hergestellt werden. Das Reagenz der Wahl für die
Durchführung dieser Reduktion ist Diboran.
111 (CH2) nCO2R
r (CII2) Q THF
(CH2) nCO2R
TIIF
OR3
N(6-Carboxy-n-hexyl)N'-(3'-hydroxy-8',8',8'-trifluoro-noctyl)pyrazolidinhydrochlorid
(55)
Y=Z=H9, m=O, n=5, R=R1=R2=R3=R4=R5=H, Q=CF^, p=3
2)HCl
)H
Cl-
OH
Zu einer Lösung von o,226 g 7/3'-Οχϋ-Γ (3"-hydroxy-8"f8"#8"·
trifluoro-n-octyl]_/heptansäure-tert.-Butylester (Beisp. 11)
5 0 9 8 19/1100
in 5 nil trockenem Tetrahydrofuran werden 1,5 rnl Imolares
Diboran in Tetrahydrofuran gegeben. Das Reaktionsgemisch
wird 1 Stunde am Rückflusskühler erhitzt und dann gekühlt, worauf 1,o ml 2,o-molare wässrige HCl zugesetzt werden.
Das erhaltene Gemisch wird 1 Stunde arn Rückflusskühler erhitzt und dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt.
Durch Eindampfen des Gemisches zur Trockene unter vermindertem Druck wird ein Feststoff erhalten. Durch Extraktion
des Feststoffs mit Äthanol und Eindampfen der klaren äthanolischen
Lösung wird ein farbloses Öl erhalten, das hauptsächlich aus der gewünschten Carbonsäure 5_5 besteht.
Die Massenspektroskopie mit hoher Auflösung des silylierten Produkts in Pyridin ergibt ein Ausgangsion mit m/e
526.32o8;berechnet für das Disilylderivat C24H49F3O3N2Si2
526.3331. :
Wenn die in Spalte A der folgenden Tabelle VI genannten Carbinole mit einem überschuss der in Spalte B genannten
entsprechenden Alkansäureanhydride behandelt werden, werden die in Spalte C genannten Ester erhalten. Wenn das
Carbinol ein sekundärer Alkohol ist, wird die Reaktion ■zweckmässig 12-24 Stunden in Pyridin bei Raumtemperatur
durchgeführt. Wenn das Carbinol ein tertiärer Alkohol ist, wird ein Gemisch des tertiären Alkohols und des Alkansäureänhydrids
in Benzol mit einem 2-molaren Überschuss von 4-Dimethylaminopyridin bei Raumtemperatur behandelt, bis
die Dünnschichtchromatographie erkennen lässt, dak die
Veresterung vollendet ist. Bei beiden Verfahren wird das überschüssige Alkansäureanhydrid durch Rühren des Reaktionsgemisches mit 5o %igem wässrigem Pyridin versetzt, worauf
der Ester in üblicher Weise, z.B. durch Extraktion und Säulenchromatographie, isoliert wird. ;
509819/1 100
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509819/11 σο
Tabelle VI (Fortsetzung)
Sp. A' Sp. B
s CH2CK=CH(CH ) CO tBu
r CH=CH2
OH
e) (CH3
OH
f) (CH CH2CO) 0
Έ/
C=CH |
OH
g) (CH3CO)2O
Öl C 3
öl
co
-123-
er
r-t
T-I
Q)
Λ (ti
•V
509819/1100
Die neuen Verbindungen, in den Y=O, Z=H2 und R -R ~H,
können hergestellt werden durch
können hergestellt werden durch
(A) Zusammenführen eines 3-Pyrazolidinons der Formel
.NH
I
N-P
I
N-P
t '
worin P eine Schutzgruppe ist, mit einer im wesentlichen
äquimolaren Menge eines ^-halogenierten Carboxylats der Formel I
XCH2(A)m(CH2)nCO2R, ι
in der X Chlor, Brom oder Jod ist, in Gegenwart einer
Base und eines Lösungsmittels unter Bildung einer Verbindung der Formel ]
Base und eines Lösungsmittels unter Bildung einer Verbindung der Formel ]
-CH2(A)m(CH2)nC02Ri
KP
(B) Entfernen der Schutzgruppe P vom Produkt der Stufe (A) unter milden Bedingungen, z.B. durch Hydrierung oder
Hydrolyse mit einem molaren Äquivalent einer Base,
z.B. einem Alkalihydroxyd, unter Bildung einer Verbindung der Formel
Hydrolyse mit einem molaren Äquivalent einer Base,
z.B. einem Alkalihydroxyd, unter Bildung einer Verbindung der Formel
N-CH2(A)m(CH2)nC02R, \
NH
(C) Zusammenführen des Produkts der Stufe (B) mit einer im wesentlichen äquimolaren Menge eines ungesättigten
Ketons der Formel
0 '.
Il
(1) CH2=CR1 -C-CKhv(CUo^Q oder j
0
(2)
(2)
5 0 9 8 19/1100
-125-unter Bildung eines Produkts der Formel
ο) yvcH2(Mm(cH2)jycn ■ q bzw<
"N-CH2(A)m(cH2)nco2R
(D) (a) Reduktion der Ketogruppe des Produkts der Stufe
(C) (3) zum entsprechenden Alkohol der Formel
,N-CH2CHR1-CH-CR4R5(CH2) Q
OH .
oder
(b) Reduktion der Ketogruppe und der konjugierten äthylenischen Gruppe des Produkts der Stufe (C)
(4) zum entsprechenden Alkohol der Formel
N-CH2(A)11(CHg)nCO2R
OH j
worin R, R , R , R , A, m, η, ρ und Q die oben genannten
Bedeutungen haben.
Zur Herstellung einer Verbindung, in der Y=O, Z=H2,
R1=R3=R4=R5=H und R2 nicht für Wasserstoff steht, wird
die Ketonverbindung
509819/ 1100
N-CH2(A)m(CH2)nC02R ·
^ (CK2)
Il
mit einer Metallkohlenwasserstoffverbindung, z.B. einer
2 Grignard-Verbindung R MgX oder einer Lithiumalkylverbin-
2
duny R Li zum Alkohol
duny R Li zum Alkohol
W-CH2(A)m(CH2)nC02R
OH umgesetzt.
Zur Herstellung einer Verbindung, in der Y=O, Z=H und
R für eine andere Gruppe als Wasserstoff steht, wird
eine Hydroxyverbindung der folgenden Formeln 0
H-CH2CHR1^H-CrV(CH2)PQ;
OH
VCH2(A)1n(CH2)CO2R
H-CH2CH2-CH-CR4r5(CH2)
OH
P ■
N-CH2(A)m(CH2)nC02R
-CRi|R5- (CH2) pQ
OH 5 0 9 819/1100
3 mit einer Acylierungsverbindung der Formel RX oder
(R )„Ο/ in der R ein Alkanoylrest mit 2-4 C-Atomon und
X Chlor, Brom oder Jod ist, umgesetzt.' Die OH-Gruppe wird hierbei in die Estergruppe OR umgesetzt. ,
2 3 Die Verbindungen, in denen Z=O, Y=H2 und R =R =H ist,
werden im wesentlichen nach den gleichen Reaktionen herge stellt mit dem Unterschied, daß die Aufeinanderfolge der
vorstehend beschriebenen Stufen (B) und (D) umgekehrt wird, Ü.h.ein 3-Pyrazolidinon der vorstehenden Stufe (A)
wird mit einem ungesättigten Keton der Stufe (D) umgesetzt, die Schutzgruppe entfernt und die Verbindung mit
demoJ-halogenierten Carboxylat der Stufe (B) umgesetzt.
2 Die vorstehend genannten Verbindungen, ir. denen R kein
Wasserstoff ist, werden hergestellt durch Umsetzung der entsprechenden Ketonverbindung mit einer Metal!kohlenwasserstoff
verbindung, wie für die Verbindungen beschrieben, in denen Y=O und Z=H2.
Ähnlich- werden die oben genannten Verbindungen, in denen die Gruppe R nicht Wasserstoff ist, durch Umsetzung der
entstehenden Hydroxyverbindungen mit einem Acetylierungsmittel auf ähnliche Weise wie die Verbindungen, in denen
Y = 0 und Z = H2 ist, erhalten. j
Eine Verbindung, in der Y=Z=H2, wird nach einem Verfahren
hergestellt, bei dem man j
(A) Pyrazol bei 2o - 15o°C mit einer äquiraolaren Menge
eines ungesättigten Ketons der Formel j
Hp) Q
η v *- P
η v *- P
0 .
509819/1100
behandelt, wobei ein mono-N-alkyliertes Pyrazol der
Formel
.N -'CIVCRI-C-CiA^(CH2) Q
'2 ö
gebildet wird
509819/1TÖO
(B) die Ketogruppe des Produkts der Stufe (A) reduziert,
(C) das in Stufe (B) erhaltene Produkt mit einer Verbindung
der Formel
XCII2(A)
in der X Chlor, Brom oder Jod ist, erhitzt, wobei üi
Pyrazoliumsalz der Formel
N+-CH2(A)m(CH2)nC02R
OH . j
! erhalten wird, ί
(D) das Pyrazoliumsalz der Stufe (C) zu einem Ν,Ν'-disub- [
stituierten Pyrazolidin reduziert und j
(E) wahlweise die OH-Gruppe des Produkts der Stufe (D) mit R X oder (R3J2O als Acylier
schriebenen Weise acyliert.
schriebenen Weise acyliert.
R X oder (RJ)..O als Acylierungsmittel in der oben be-
Verbindungen der Formel
_CH2(A)ra(CH2)nC02R
$ -CH2CHR1CR2CR^R5(CH2) Q
OH
in der R kein Wasserstoff ist, werden hergestellt durch
Umsetzung des N-alkylierten Pyrazols der Stufe (A) mit
einer Metallkohlenwasserstoffverbindung, z.B. einer Grignard-Verbindung, oder einer Lithiumalkylverbindung anstelle
der Stufe (B) und anschließendes Erhitzen des Reaktionsprodukts wie in der Stufe (C) mit einem Halogencarboxylat,
worauf die Stufe (D) und wahlweise die Acylierung wie in der Stufe (E) folgt.
50981 9/1100
Verbindungen der Formeln
"" Ö
"" Ö
(CH2)pP
in denen A, R, R , R , R , R , R , m, η, ρ und Q die oben
genannten Bedeutungen haben, sind wertvolle Zwischenpro- ' dukte für die Herstellung der Endprodukte gemäss der Er- I findung.
genannten Bedeutungen haben, sind wertvolle Zwischenpro- ' dukte für die Herstellung der Endprodukte gemäss der Er- I findung.
Die Halogencarboxylate haben die allgemeine Struktur
XCH9 (A) (CH9)' CO0R, in der X Chlor, Brom oder Jod ist und
XCH9 (A) (CH9)' CO0R, in der X Chlor, Brom oder Jod ist und
£* III £ Ti 6
A, m, η und R die oben genannten Bedeutungen haben.
Einige dieser Ester sind im Handel erhältlich, andere j können aus den entsprechenden iO-Bromsäuren und dem ent- :
sprechenden Alkohol nach üblichen Veresterungsverfahren
hergestellt werden (s. beispielsweise C. Buehler, D' . ! Pearson, Survey of Organic Synthesis, Wiley-Interscience,
N.Y. 197o, Kap. 14). j
hergestellt werden (s. beispielsweise C. Buehler, D' . ! Pearson, Survey of Organic Synthesis, Wiley-Interscience,
N.Y. 197o, Kap. 14). j
η XCH9 (CILJ CO9R
0 Methyljodacetat
1 Äthyl-ß-brompropionat
2 tert.-Butyl-4-brompropionat
2 tert.-Butyl-4-chlorpropionat
2 tert.-Butyl-4-chlorpropionat
2 p-Chlcrbengyl-4-brombutyrat j
3 Methyl-5-brombutyrat I 3 n-Octyl-5-bromvalerat '
3 Isooctyl-S-chlorvalerat
4 ■Isopropyl-6-bromhexanoat
4— — Valeryl-6-bromhexanoat —
509819/1100
4 tert.-Butyl-6-bromhexanoat
5 Äthyl-7-bromheptanoat
5 tert.-Butyl-7-jodheptanoat
5 Cyclopentyl-V-bromheptanoat
5 Cyclohexyl^-bromheptanoat
5 3-Phenylpropyl-7-bromheptanoat
5 n-Dodecyl-7-bromheptanoat
6 tert.-Butyl-8-bromoctanoat
Die jodierten Ester werden durch Finkelstein-Halogenidaustausch
mit den entsprechenden bromierten Estern hergestellt (Buehler und Pearson, loc.cit., S. 339)
(NaI in Aceton), oder die bromierten Ester können direkt für die Herstellung der 2-Alkanoatderivate in Gegenwart
von Natriumjodid hergestellt werden, wobei der reaktionsfähigere jodierte Ester in situ gebildet wird.·
Mit den bromierten Estern kann auch die Verbindung "\_
von Beispiel 1 in Abwesenheit von Natriumjodid alkyliert
werden, jedoch verläuft diese Reaktion langsamer. Als Lösungsmittel kann Dimethylsulfoxyd verwendet werden,
jedoch wird Hexamethylphosphorsäuretriamid (HMPA) bevorzugt, wenn eine Schutzgruppe vorhanden ist, die in der
nächsten Stufe durch Hydrogenolyse entfernt werden muss.
Die säuren XCH2(CgH4)(CH2) COΛ1 werden durch Chlormethylierung
oder Brommethylierung der ^-Arylalkansäuren hergestellt.
I
(CH2)nC02H
CH2°
(CHg)nCO2H
50981 9/1100
(CH ) CO H +
^n 2
CH2X
Gemische der ο-, m- und p-Isomeren werden durch diese
Reaktionen hergestellt (I.N. Nazarov et al, Bull.Acad.
Sei. USSR, Div.Chem.Sci., 1o3 (1957)), und die bevorzugten p-Isomeren lassen sich durch fraktionierte
Kristallisation leicht isolieren. Aus den Mutterlaugen dieser Kristallisationen können die entsprechenden o-
und m-Isortieren durch Säulenchromatographie oder im Falle
ihrer Methylesterderivate durch präparat!ve Gaschromatographie
isoliert werden.
Die Chlormethylierung «Lrd am besten in Gegenwart von
Zinkchlorid durchgeführt (s. G.A. Olah und W.S. Tolygyese
in Olah, Friedel-Crafts and Related Reactions, Bd. II, Teil 2, Kap. XXI, Interscience 1964). Die Benzylchloride
lassen sich durch Umsetzung mit NaJ in Aceton leicht in die entsprechenden Benzyljodide umwandeln.
Zwar wird berichtet, daß die Brommethylierung zu weniger guten Ausbeuten als die Chlormethylierung führt (Organic
Reactions, Bd. I, Kap. 3, S. 72, Wiley and Sons, N.Y. 1942), jedoch erwies sich im Falle derW-Phenylalkansäuren
dß Brommethylierung als zweckmässiger. Die erhaltenen Benzylbromide sind bessere N-Alkylierungsmittel als die
entsprechenden Benzylchloride, und es ist nicht erforderlich, sie vor der Umsetzung mit Aminen des Typs 4 in
die entsprechenden verhältnismässig instabilen Benzyljodide umzuwandeln. Bessere Ausbeuten an Brommethylie-
509819/1100
rungsprodukten werden erhalten, wenn die Reaktionen in
Abwesenheit von zugesetzten Zinksalzen durchgeführt werden.
Die k)-Halogenmethylalkansauren können beispielsweise durch
Umsetzung mit Diazoalkanen in Äther oder durch (säurekatalysierte)
Fischer-Veresterung mit Alkoholen in ihre Alky!ester umgewandelt werden; j
* MCH2)nC02H RNg
XCH2
'CH0)-CO0H ROH
1 *■* * Γι *J *
C ** Cm. L)V
XCH2" ' ·
Im letzteren Fall werden die Ausbeuten erhöht, wenn der Alkohol im Überschuss verwendet wird, und es kann ein
Trockenmittel, z·.B. ein 3S- oder 4&-Molekularsieb verwendet
werden, tert.-Butylester^önnen durch Umsetzung der Säuren mit Isobutylen in Gegenwart von Schwefelsäure
hergestellt werden. i
Carbonsäuren, die Komponenten enthalten, in denen A für C=C und CH=CH (d.h. m=1), können wie folgt hergestellt
werden: Durch Verwendung von Homologen des bekannten acetylenischen Esters Methyl-7-jodheptinoat XCH2C=C(CH2)n~
CO2CH3; X=I, n=3, R=CH3) (Ferdinand! und Just, Can.J.
Chem. £9, 1o7o (1971)) können die 2-substituierten acetylenischen
und äthylenischen Py.razolidinon-Analogen hergestellt werden. Ausgehend von einem in der ersten Spalte
5 09819/1100
.if 3 V.
der folgenden Tabelle genannten Ester wird durch die analoge Folge von Reaktionen der in der zweiten Spalte
genannte entsprechende acetylenische Ester erhalten, in
dem das Halogen in Abhängigkeit davon, ob LiBr oder NaI als Metallhalogenid verwendet wird, entweder Brom
oder Jod ist.
Ester acetylenischer Ester
n=1 Äthylbromacetat Äthyl-5-halopent-3-inoat n=2 Äthyl-3-brompropionat Propyl 6-halohex-4-inoat
n=3 Äthyl-4-brombutyrat Methyl-7-halohept-5-inoat.
Für die Synthese von Ä.thyl-^-halogenbut-^-inoat, d.h. :
für den Fall, in dem η den Wert O hat, kann, ausgehend vom Äthylpropiolat, die folgende Synthesefolge angewendet
werden: '
HCrC-CO2Et Cn2° s, !
H+2 '
CH3SOp1Cl.
CH0SO OCH0C=C-CO2Et MX
3 2 2 * ' ;
Aceton
XCH9C=C-CO2Et
Acetylenische halogensubstituierte Ester der vorstehenden allgemeinen Struktur werden zur Herstellung der,
acetylenischen und äthylenischen Analogen (die letzteren durch Reduktion über Ni2B oder dem Lindlar-Katalysator)
durch die folgenden Reaktionsfolgen hergestellt (P ist eine Schutzgruppe):
509819/1100
• ο
:sc(CH2)
CD CO 00
Entfernung · von ρ
CH2CSC(CH2)
'JL JCHpC
■/Υ
Η-
=C (CH2JnCO2R Ir
or Ni«Β
IT
»PCH3
,ch2chSch (CH2) J1
CA»
J NaDH„ ν
TQj
.O =
to O
OJ
Ph
·. -TS
•σ
Ti
509819/1100
5 0 9 8 19/1100
Der Lindlar-Katalysator (H. Lindlar, Helv.Chim.Acta 35, 446 (1952)) besteht aus Palladium auf Calciumcarbonat,
das durch Zusatz von Bleiacetat und Chinolin deaktiviert worden ist. Dieser Katalysator ist für
die Hydrierung von Olefinen inaktiv und die Hydrierung von Acetylenen über diesem Material hört nach
Aufnahme von 1 Mol Wasserstoff praktisch auf. Palladium auf Bariumsulfat mit synthetischem Chinolin ist
ein ähnlicher Katalysator, jedoch in der Reproduzierbarkeit und Leichtigkeit der Herstellung etwas überlegen
(D.J. Cram und N.L. Allinger, J.Am.Chem.Soc. :
78, 2518 (1956)). Beide Katalysatoren führen zu Öle- ' finen der cis-Konfiguration. Es ist auch möglich, j
Nickelborid (Ni2B), insbesondere das als P-2 bezeichnete
Nickelbor id (H. C. Brown und CA. Brown, JACS JB5, 1oo5 (1963)) als Katalysator für die katalytische ;
Reduktion der acetylenischen Verbindungen zu cis-Olefinen zu verwenden. Die anderen vorstehend genannten
Reaktionen werden analog zu den Reaktionen für die früher beschriebenen Herstellungen durchgeführt. '
Die im vorstehenden Schema dargestellten cis-äthylenischen
Analogen können auch durch eine Reihe von Re- . aktionen analog den in Beispiel 1 beschriebenen unter
Verwendung der cis-allylischen ^Halogenester '
XCK2CH=CH(CH2JnCO2R anstelle des gesättigten ^-Halogenalkanoatesters
XCH2(CH2JnCO2R hergestellt werden.
Beispielsweise wird durch Umsetzung von Pyrazolidinonhydrochlorid mit ß,ß,ß-Trichloräthylchlorformiat
i-(ß,ß,ß-Trichloräthyloxycarbonyl)-3-pyrazolidinon
(Schmelzpunkt 15.1 - 152°C) erhalten, wie bereits beschrieben. Behandlung der Verbindung mit Äthyl-7-brom-5-heptanoat
(Offenlegungsschrift 2 121 361) in Gegenwart von Natriumcarbonat in Hexamethylphosphorsäuretriamid
nach einem Verfahren, das dem in Beispiel 1b beschriebenen analog ist, führt zu 1-(β,β,β-Trichloräthyloxycarbonyl)-2(6'-äthoxycarbopyl-2'-hexenyl)-
509819/1100
3-pyrazolidinon als öl.
/\ HA^/V\cq2Efc y\N/WV\ COoEt
II-C-OCIIpCClo
0
Die Schutzgruppe wird durch Behandlung einer Lösung dieses Öls in 9o fciger Essigsäure mit Zinkpulver bei
Raumtemperatur für 3 Stunden und anschließende Isolierung des 2(6'-Äthoxycarbonyi-2-hexenyl)-3-pyrazolidinons
über sein wasserlösliches Hydrochlorid glatt entfernt,
wie in Beispiel 1c beschrieben. Das freie Amin wird durch vorsichtige Destillation unter hohem Vakuum
erhalten, wie in Beispiel 1c beschrieben. I
Dieses Amin kann dann mit 1 Äquivalent 1-Octin-3-on in Äthanol behandelt werden, wie in Beispiel 1d beschrieben,
wobei der 7/3 '-Oxo-1' (3"-oxooct-1 "-enyUpyrazolidin-2f-yl/hept-5-en-1-onsäureäthylester
als orange-bernsteinfarbenes Öl erhalten wird. ,
Das entsprechende einfach ungesättigte Keton wird durch Behandeln des Amins mit Amylvinylketon in Äthanol auf
die in Beispiel 1e-3 beschriebene Weise hergestellt, wobei der 7/3'-Oxo-1' (3"-oxooctyl)pyrazolidin-2-yl7-hept-5-en-1-onsäureäthylester,
ein im reinen Zustand
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farbloses viskoses Öl, erhalten wird. Dieses Öl wird mit Natriumborhydrid in /ithanol auf die in Beispiel 1e-3
beschriebene Weise reduziert, wobei Alkohol 7/3'-OxO-I1-(3"-hydroxyoctyl)-pyrazolidin-2'-yl/hept-S-en-1-onsäureäthylester
erhalten wird.
CO2Et
0
K H/\*A/\ Co2
K H/\*A/\ Co2
\ Kv C ΗΊ-(η)
V V/5 H
Dieser Ester kann durch Behandlung seiner Lösung in Methanol mit genau 1 Äquivalent 1,o n-Natriumhydroxyd quantitativ
in das entsprechende Natriumsalz der Säure, d.h. 7{_ 3'-Oxo-I1 (3-hydroxyoctyl) pyrazolidin-2'-yl7hept-5-Qn-1-onsäure,
Natriumsalz, umgewandelt werden. Das reine Natriumsalz wird erhalten, wenn das Reaktionsgemisch einige
Tage (unter Stickstoff) bei Raumtemperatur stehengelassen und dann zur Trockene eingedampft wird.
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ΖΉΎΤ6 0
Die die aliphatische 3-0xykette enthaltende Komponente,
die in den neuen Pyrazolidonen und Pyrazolidinen gemäss der Erfindung vorhanden ist, wird durch Umsetzung eines
Vinylketons oder acetylenischen Ketons mit einem Pyrazolidon oder Pyrazol, das ein Wasserstoffatom am Ringstickstoff
enthält, gebildet, wobei eine 3-Oxoverbindung erhalten
wird. Wenn ein acetylenisches Keton verwendet wird, werden durch katalytische Reduktion der letztgenannten
Verbindungen über Pd/C oder vorzugsweise Rh/C die entsprechenden gesättigten Ketone erhalten. Es ist auch
möglich, die Reduktion durch ä/erwendung von 1 Äquivalent
Iiithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran oder Äther oder mit anderen Aluminiumhydriden, z.B. Natrium-bis(2-methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid,
in Benzol oder Äther ; durchzuführen. Die bevorzugte Reduktion der Doppelbindung
anstelle der Ketogruppe durch katalytische Reduktion oder Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid ist typisch für ;
viele "vinyloge Amide" (Martin, J. Org.Chem., _3_T_ 943
(1966),, Walker, loc.cit. 27, 4227 (1962)). j
Wenn die N-Alkylierung mit acetylenischen Ketonen der :
Formel I
o !
11 k 5 i
HCHC-C-CR H (CH2) Q j
durchgeführt wird, enthält das gebildete Pyrazol oder Pyrazolidin die Gruppe
S41. Ί
\-CH=CH-C-CR R' (CH )_Q I
S 2 P
aus der durch anschließende Reduktion der äthylenischen Doppelbindung die Gruppe ;
• o
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in der H den Rest R1 der allgemeinen Formel ersetzt hat,
entsteht. j
Geeignet sind beispielsweise die acetylenischen Ketone der
4 5
vorstehenden Formel, in der R und R Wasserstoff sind und
vorstehenden Formel, in der R und R Wasserstoff sind und
Q für CH3 steht, z.B.
p=O Äthyläthinylketon
ρ = 1 Äthinylpropylketon
ρ = 2 Äthinylbutylketon
ρ = 3 Amyläthinylketon
ρ = 4 Hexyläthinylketon
ρ = 5 Heptyläthinylketon
ρ = 6 Octyläthinylketon
Die Reduktion der ck,ß-Doppelbindung wird vermieden, wenn
Vinylketone anstelle von acetylenischen Ketonen verwendet
werden. Vinylketone werden für die Reaktion im allgemeinen bevorzugt. Sie haben die Struktur
Vinylketone anstelle von acetylenischen Ketonen verwendet
werden. Vinylketone werden für die Reaktion im allgemeinen bevorzugt. Sie haben die Struktur
" 4 5
H C=CR1C-CR R (CII ) Q 2 2 p
Hierzu gehören, wenn R =R =R =H und Q=H und CH3,die folgenden
Verbindungen j p=0 Methylvinylketon (Q=H) j p?0 . Äthylvinylketon (Q=CH3) j
ρ = 1 Propylvinylketon , j ρ = 2 Butylvinylketon
ρ = 3 Amylvinylketon ,
ρ = 4 Hexylvinylketon ρ = 5 Heptylvinylketon ρ = 6 Octylvinylketon
Die ersten beiden Ketone sind im Handel erhältlich. Die
anderen lassen sich leicht durch Oxidation (z.B. mit einem Jones-Reagenz) der entsprechenden Vinylalkylcarbinole herstellen, wie beispielsweise oben für die Herstellung von
anderen lassen sich leicht durch Oxidation (z.B. mit einem Jones-Reagenz) der entsprechenden Vinylalkylcarbinole herstellen, wie beispielsweise oben für die Herstellung von
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Amylvinyl3:eton und Heptylvinyxketon beschrieben.
Vinylketone der vorstehenden Formel, in der R für H, CH3
oder Äthyl, R4 für H, CH3 oder Äthyl, R5 für H, CH3 oder
Äthyl, ρ für O bis 6 und Q für CH3, CF2CH3 oder CF3
steht, werden durch eine Folge von Reaktionen, die durch die folgenden Gleichungen, in denen X ein Halogenatom
(Cl, Br oder I) ist, dargestellt sind, hergestellt.
4 5 Die aus der Halogenverbindung XCR (R )(CH2) Q erhaltene ;
Grignard-Verbindung wird beispielsweise mit einem ungesättigten Aldehyd der Formel CH2=C(R1JCHO behandelt, wobei
ein Carbinol erhalten wird, dessen Oxidation zum Vinylketon führt. Die eingesetzten Halogenverbindungen sind entweder
bekannt oder nach üblichen Syntheseverfahren hergestellt worden. Typisch sind beispielsweise die folgenden Synthesen
von XCR4 (R5) (CH2) Q: ;
Br(CH2J7CF3 - durch Umsetzung von Br(CH2J7CO3H und SF4
(s. Beispiel 11) . . !
Br (CH3)2(CH2)5CH3 - durch Reaktion von HBr mit 2-Methyl-2-
heptanol
I (CH2J6CF3 - durch Reaktion von 1(CH2J6CO2H und SF4 (s. ;
Beispiel 11)
ClC (CII3) 2 (CH2) 3CF3 durch Umsetzung der aus CF3
erhaltenen Grignard-Verbindung mit Aceton und anschließende Umsetzung des erhaltenen tertiären Carbinols mit HCl
50981 9/1100
ICII(CIl9) (CH-J .,CF CH. - durch Umsetzung von 4-Chlor-2-butanon
mit SF4 zu 2,2-Difluoro-4-chlorbutanon und anschließende
Umsetzung der Grignard-Verbindung des letzteren mit Acetaldehyd und Umwandlung des hierbei gebildeten sekundären Alkohols
in das Mesylat. Durch Behandlung des Mesylats mit Natriumjodid in Aceton wird das Difluoralkyljodid erhalten.
BrCH(CH3)(CH2J3CH3 - durch Einwirkung von Tetrabrcmkohlenstoff
und Triphenylphosphin auf 2-Pentanol. \
ClC(C2H5J2CH2CH3 - durch Einwirkung von HCl auf Triäthylcarbinol.
!
Durch Umwandlung von Halogenverbindungen, wie sie vorstehend genannt wurden, in die Grignard-Verbindungen durch
Umsetzung mit Magnesium in Äther oder Tetrahydrofuran oder auch in die Lithiumalkylderivate und anschließende
Umsetzung des metallorganischen Derivats mit den olefinischen Aldehyden Acrolein, Methacrolein oder Äthacrolein
^2-Ä'thyl-2-propenal (Spalte A)-/ werden Vinylcarbinole erhalten,
die sich mit Chromsäure leicht in die entsprechenden Vinylketone umwandeln lassen, für die die nachstehend
genannten (Spalte B) typisch sind. ;
509819/1100
-VfiC-
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ro
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Die Vinylketone der Formel CH2=CR1COCR4 (R5) (CII2) Q, in
der r'* und R Fluor enthalten, können nach zwei verschiedenen
Verfahren hergestellt werden: durch Umsetzung des entsprechenden Fluoracylchlorids mit Äthylen und anschließende
Dehydrochlorierung (Verfahren 1), oder durch Umsetzung des entsprechenden Fluoraldehyds mit Lithiumvinyl
und anschließende Oxidation des erhaltenen Carbinols zum Keton (Verfahren 2).
Verfahren 1
Q(CH2)pCR5FCOCl -^J- Z->
Ä(CH2)pCR5FCOCH2ClI2CX
B
-HCl ^ '"CRSfCCH=CH0
-HCl ^ '"CRSfCCH=CH0
Base oder ~*~"2'p
spontan
spontan
hierin steht R5 für H, CH3 oder Äthyl.
Die Synthese von Alkylvinylketonen nach dieser Verfahrensweise findet bekanntlich in Gegenwart von Aluminiumchlorid,
Zinn (IV)-chlorid oder Zinkchlorid statt. Das ß-Chlorketon-Additionsprodukt verliert HCl leicht entweder
spontan oder durch milde alkalische Behandlung (Catch et al, J.Chem.Soc. 278 (1948); Colonge und Mostafavi,
Bull.Sod.Chim.France £ (5), 341 (1939)). Die Fluorsäuren,
aus denen die Acylchloride hergestellt werden, werden entweder in der Literatur beschrieben oder lassen :
sich leicht nach Verfahren herstellen, die den für die Synthese von eng verwandten Fluorsäuren beschriebenen Verfahren
analog sind, zur Herstellung von o(-Fluorsäuren sind
mehrere allgemeine Verfahren bekannt (E.L.M.. Patteson et.
al, Can.J.Chem., £3_/ 17o° (1965); E. Elkirk et al, Comp.
Rend.Ser. C, 2_6_2 (9), 763 (1966); E. Elkirk , Bull.Soc.
Chim.France, 2254 (1964)). Diese Säuren lassen sich ihrerseits durch Einwirkung bekannter Reagenzien wie SOCl2 oder
PCl5 glatt in die entsprechenden Acylchloride (zur Verwendung
bei der Friedel-Crafts-Addition an Äthylen) um
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wandeln (s. beispielsweise Buehler und Pearson, "Survey of Organic Syntheses", Wiley-Interscience, T97o, K?.p. 15).
<\,ck -Difluorpropionsäure und <^-,σ^-Difluorbuttersäure sind
Beispiele bekannter <^,o(-Difluoralkansäuren. Die </.^(-Difluoralkansauren
können durch Umsetzung von Schwefeltetrafluorid mit der entsprechenden <*-Ketoalkansäure oder
dem Ester hergestellt werden. Wenn die Reaktion unter milden Bedingungen, z.B. bei 1o°C in CH2Cl2 als Lösungsmittel
in Gegenwart von HF als Katalysator durchgeführt wird, wird dia Ketogruppe der ^-Ketoalkansäure in eine gem-Difluorgruppe
umgesetzt, während die Carbonsäuregruppe und in geringerem Maße die Estergruppe in eine Acylfluoridgruppe
umgewandelt wird. Durch Hydrolyse des ^/oC-Diflroracylfluorids
und/oder des o^^-Difluoralkansäureesters
wird die <^,<?{-Difluoralkansäure erhalten. ;
Bei Anwendung des Verfahrens 1 werden die in Spalte A genannten Säuren über ihre Säurechloride in die in Spalte B
genannten Vinylketone umgewandelt. :
Spalte A Spalte B j
513
co?H . Ji-C4H9C3
O2H 'CF3 (CH2) 3CiIFCpCK=CH2
H " . CH3CF2CH2CIIFCOCh=CH2
Methode 2
Diese Synthese von Fluoralkylvinylketonen kann durch die
folgenden Gleichungen dargestellt werden:
FR 5CH
• . J 1
OH
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Die als Ausgangsmaterialien eingesetzten Fluoraldehydo
Q(CH2) CFRJCHO können nach üblichen Verfahren der organischen Synthese hergestellt werden. Beispielsweise werden durch Reduktion von Fluoralkansäuren mit LiAlH4 oder
NaAlH (OCH2CH2OCII3 )2 die Aldehyde (oder ihre Hydrate) erhalten. Auch andere Verfahren zur Herstellung von o(-Fluoraldehyden sind bekannt (z.B. J. Cantacuzine und D. Kicard, Bull.See.Chim.France, 1967 (5), 15o7; F.L.iM. Pattison,
loc.cit). In einigen Fällen sind diese Verfahren zweckmässiger als die Reduktion der Fluoralkansäuren.
Q(CH2) CFRJCHO können nach üblichen Verfahren der organischen Synthese hergestellt werden. Beispielsweise werden durch Reduktion von Fluoralkansäuren mit LiAlH4 oder
NaAlH (OCH2CH2OCII3 )2 die Aldehyde (oder ihre Hydrate) erhalten. Auch andere Verfahren zur Herstellung von o(-Fluoraldehyden sind bekannt (z.B. J. Cantacuzine und D. Kicard, Bull.See.Chim.France, 1967 (5), 15o7; F.L.iM. Pattison,
loc.cit). In einigen Fällen sind diese Verfahren zweckmässiger als die Reduktion der Fluoralkansäuren.
Bei Anwendung des Lithiumvinyl-Verfahrens des Verfahrens
2 werden die in Spalte A genannten Aldehyde
in 2 Stufen in die in Spalte B genannten Ketone umgewandelt.
in 2 Stufen in die in Spalte B genannten Ketone umgewandelt.
Spalte A Spalte B j
1 JV-C6H13CHFCHO C5H13CHFCCH=CH2 i
O I
CH3CH2CF (Et) CHO CH3CII2CF (Et) CCII=CH2 \
■ 1. · ι
CP3(CH2J4CHO CP3(CH2J4CCTI=CH2 j
1 !
Die 3-hydroxyaliphatische Komponente des Ν,Ν-substituierten
Pyrazolidins oder Pyrazolidons wird nach Umsetzung
des monosubstituierten Pyrazols oder Pyrazolidons mit dem Vinylketon . j
des monosubstituierten Pyrazols oder Pyrazolidons mit dem Vinylketon . j
erhalten, wobei die Gruppierung
-CHg-CHRi-C-C A5 (CII2 )pQ
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an den Ringstickstoff gebunden wird. Die Carbonylgruppe der letzteren kann zur Hydroxylgruppe reduziert oder
mit einem 1 bis 2 C-Atome enthaltenden Metal!kohlenwasserstoff
zur Gruppe
OH
umgesetzt werden. Die Hydroxylgruppe kann dann, wie vorstehend
angegeben, mit niederen Alkanoylhalogeniden oder Anhydriden, z.B. mit Essigsäure-, Propionsäure- oder
n-Buttersäureanhydrid oder Säurechloriden zu
5(CH2)pQ
i,
acyliert v/erden. Die Reaktion wird am zweckmässigsten
in warmem Pyridin durchgeführt. i
Eine entfernbare Schutzgruppe (P), auch als "blockierende Gruppe" bezeichnet, wird im allgemeinen in der Synthesefolge
verwendet, um die Bindung einer zweiten Gruppe an den weniger reaktionsfreudigen Ringstickstoff zu
lenken. Besonders vorteilhaft ist die Benzyloxycarbonylgruppe. Diese Gruppe der 2-Alkanoatderivate kann zweckmässig
durch Hydrierung in einem Lösungsmittel, z.B. Äthanol, über Palladiumkohle als Katalysator unter milden
Bedingungen entfernt werden. Die Benzyloxycarbonylgruppe kann auch durch Behandlung mit Bromwasserstoff in Eisessig
entfernt werden, jedoch ist dies weniger zweckmässig, weil die Estergruppe des Moleküls unter diesen Bedingungen
hydrolysiert wird. Auch andere Schutzgruppen der in der Peptidchemie allgemein bekannten Art können für
die Umwandlung von Pyrazolidinonhydrochlorid in 2-Carbalkoxyalkyl-3-pyrazolidinone
verwendet werden. Beispielsweise führt die Umsetzung von 3-Pyrazolidinon mit ß,ß,ß-Trichioräthylchlorformiat
(Windhoiz und Johnston, Tet. Letters, 2555 (1967)) unter Schotten-Baumann-Bedingungen
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zu 1- (ß^ß-TrichloräthyloxycarbonyD-S-pyrazolidinon
wie folgt:
ClCOCJ-UCCl.
49,6 g (o,4 Mol) 3-Pyrazolidinonhydrochlorld in 4oo ml
Wasser werden in einem Rundkolben gerührt, während 42,4 g (o,4 Mol) Natriumcarbonat in Portionen zugesetzt wird.
Der erhaltenen Lösung, die mit einem Eisbad gekühlt und mit einem Paddelrührer kräftig gerührt wird, werden 86,4 g
(4o8 Mol) ß,ß,ß-Trichloräthylchlorformiat tropfenweise innerhalb von 3o Minuten zugesetzt. Das Reaktionsgemisch
wird über Nacht ohne Kühlen gerührt und der Feststoff abfiltriert. Der weisse Feststoff wird mit Wasser und dann
mit Äther-Hexan (Volumenverhältnis 1:1) gut gewaschen, wobei nach dem Trocknen 94 g (9o %) 1-(ß,ß,ß-Trichloräthyloxycarbonyl)-3-pyrazolidinon
erhalten werden. Durch .Kristallisation aus Chloroform (etwa 35o ml) werden etwa
84 g reines Material erhalten. Eine andere, in gleicher Weise hergestellte Probe hatte einen Schmelzpunkt von
| 151 - 152°C. | C | H | N |
| ElementaranaIyse | 27,55 | 2,7ο | 1o,7o |
| berechnet C^H7Cl3N2O3 | 27,34 | 2,64 | 1o. 9o |
| gefunden | |||
™=^ (CHCl,): 2,95 scharf (NH) und 5,84 μ (C=O).
max -j /
Durch Behandlung dieser Verbindung mit XCIiL (CH2JnCO2R wird,
der Ester erhalten. Die Schutzgruppe wird durch Einwirkung von Zink in Essigsäure oder heissem Methanol entfernt,
wobei das Pyrazolidinon erhalten wird, wie durch die folgende Gleichung dargestellt:
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-Aöe-
nC02H
Eine andere Schutzgruppe ist p-Nitrobenzoyl. Diese Gruppe
kann durch Verseifen mit 1 Äquivalent einer Base entfernt werden. R. Boissanas (Advances in Org.Chem. J3, 175
(1963)) u nd Fieser und Fieser (Reagents for Organic
Synthesis, Wiley-Interscience N.Y., Bd. I, II und III )
beschreiben eine Anzahl anderer N-Schutzgruppen, von denen viele für die vorstehend beschriebene Umwandlung verwendet
werden können. :
Die Schutzgruppe (P) wird unter milden Bedingungen entfernt, d.h. unter Bedingungen, durch die die (P)-Gruppe
entfernt wird, aber keine unerwünschten Veränderungen anderer Teile des Moleküls verursacht werden. Geeignet als
solche Bedingungen sind die Hydrolyse, Hydrierung oder die Verwendung von Zink in Essigsäure oder Methanol bei
O bis 5o°C oder höher.
Die folgenden Schematas veranschaulichen ferner die Her- :
stellung beider Isomerenkonfigurationen der asymmetrischen Pyrazolidinone gemäss der Erfindung. Hierbei ist "P" ]
eine "Schutzgruppe", und die anderen Variablen haben ;
die bereits genannten Bedeutungen, wobei R im allgemeinen ein niederer Alkylrest oder Cycloalkylrest ist. Die Reste
R1, R , R , R , R^ und Q sind vorzugsweise Wasserstoff
und in diesen Gleichungen so angegeben.
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ΊΙ
(CH2J1-7CH3
II
t . CH=C-C(CHp)1-7CHt5
Red. x/ ' ·
?J
-P '■ 5Ξ5 >
\^
n^nA
cd O QH »9 9H
Entfernung U yV/S.
vo". P. . /1J (CHa)1-7CHs
Β" '
CH2(A)m(CH2)nC02R
R '
CH^(A)1n(CH2 )n
IHX
OH
. V\
Il
5 0 9 819/1100
Die Herstellung der isomeren 3-Pyrazolidinone mit einer
Carbonsäuregruppe in 2-Stellung wird nachstehend weiter
veranschaulicht. "P" ist eine "Schutzgruppe", und die anderen Variablen haben die bereits genannten Bedeutungen.
509819/1 100
*
O O
cvi CVJ
to
Il
Cn
•■rl
Cm O O
'cvi
if
W O
Vc
te— £
öl
509819/1100
-J&5--
HX
if x
KOI!
OH
OH
2Ηχ
X OH
OH
509819/1100
Die Verbindungen A werden durch umsetzung von 3-Pyrazolidinonhydrochlorid
mit dem entsprechenden Schutzgruppenreagenz beispielsweise, der in der Peptidcheiuie
bekannten 7\rt hergestellt. Die Verwendung in der Synthesefolge und die genaue Methode zur Entfernung der Schutzgruppe
(P) hängt von der Art der Schutzgruppe ab, aber im allgemeinen werden Gruppen, die durch Reduktion oder
milde alkalische Hydrolyse entfernt werden können, nach Umsetzung mit dem <3-Halogenalkanoat XCH0(A) (CH9) CO9R
δ m & η δ
oder Michael — Addition des Vinylketone CH9=CR COCR-R
(CII2) Q, z.B. CH2=CHCO (CH2) 2_6CH3 und Reduktion der
Ketonseitenkette entfernt. . :
Die Wahl der Schutzgruppe P hängt ein wenig von der Art der in den Zwischenprodukten B oder L gebundenen Seitenketten
ab. Wenn die Gruppe A beispielsweise ein Pheny- -lenrest ist, hat die Seitenkette von L eine Benzyl-Stickstoff-Bindung,
die der Hydrogenolyse zugänglich ist. In diesem Fall ist es vorteilhaft, eine Schutzgruppe wie
ßfßjß-^Erichloräthoxycarbonyl zu verwenden, die durch
Reagenzien, die die Benzylfunktion nicht spalten, z.B. Zink in Methanol (s. Beispiel 18), entfernt werden kann.
Andere N-Schutzgruppen P, die verwendet und beispielsweise durch Behandlung mit Säuren abgespalten werden können,
sind beispielsweise tertiäres Butyloxycarbonyl, tertiäres Amyloxycarbonyl, Triphenyli.,ethyl ("Trityl"), Tritylsulfenyl/
p-Toluolsulfonyl, 2-(p-Toluolsulfonyl)-äthoxycarbonyl
und p-Nitrocarbobenzoxy. Die allgemein brauchbarste Schutzgruppe ist jedoch die "Carbobenzoxy"- oder Benzyloxycarbonylgruppe.
ι
Die Michael — Addition von A und M an die Alkylvinylketone
kann in Alkohol oder einem aprotisehen Lösungsmittel,
z.B. Äther, unter Verwendung einer katalytischen Menge einer Base, z.B. Hydroxydion oder tertiäres Amin..
durchgeführt werden.
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Die Reduktion der Ketone B und N wird mit einem Reduktionsmittel,
z.B. Bor- oder Aluminiumhydrid, das die Schutzgruppe vor der Reduktion der Ketogruppe nicht abspaltet,
durchgeführt. Bevorzugt für diesen Zweck wird Natriumborhydrid. Wenn jedoch die Reduktion von B mit Wasserstoff
beispielsweise über einem Rhodiumkatalysator durchgeführt wird, finden Hydrogenolyse der Schutzgruppe in
Konkurrenz mit der Reduktion der Carbonylgruppe und reduzierende Cycloalkylierung unter Bildung von |
statt.
Das nach Entfernung der Schutzgruppe von C erhaltene Amin D wird dann mit der entsprechenden Halogenverbindung
XCH9(A) (CH9) CO9R, worin X Chlor, Brom oder Jod ist und
£m
III Z, W. Ct
R die oben genannte Bedeutung hat, jedoch vorzugsweise ein Alkylrest mit 1-12 C-Atomen ist, N-alkyliert.
Die Alkylierung von D verläuft bei Raumtemperatur langsam, jedoch werden erhöhte Temperaturen (5o - 125°C) bevorzugt.
Die Alkylierung kann in Äthanol durchgeführt werden, jedoch wird Tetramethylensulfon als Lösungsmittel bevorzugt.
Die Anwesenheit einer Base, z.B. NaHCO3 oder Na9CO-,/
steigert die Ausbeute an Alkylierungsprodukt E.
Das Alkylierungsprodukt E wird zweckmässig von Nebenprodukten,
z.B. unverändertem halogeniertem Ester oder olefinischem Ester, der durch Dehydrohalogenierung des halogenierten
Esters entstanden ist, abgetrennt, indem es aus Äther als Hydrochlorid ausgefällt wird. Die Verbindung
E kann durch Behandlung mit wässrigem NaHCO3 rückgebildet
und beispielsweise durch Behandlung mit Maleinsäure oder Perchlorsäure in ein neues Salz F umgewandelt werden, oder
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sie kann mit 1 Äquivalent eines Alkalihydroxyds zu einem Carboxylatsalz G hydrolysiert werden. Das Salz G kann
seinerseits durch Neutralisation auf pH 6 in einem wässrigen System in die freie Säure H (inneres Salz) umgewandelt
werden, oder es kann durch weiteres Ansäuern in J, das HX-SaIz der Carbonsäure, umgewandelt werden. Wenn
R tert.-Butyl ist, kann E durch Behandlung mit einem oder mehreren Äquivalenten einer starken Säure HX in Wasser
oder Chloroform in die entsprechende Säure oder Hydrohalogenidsalze umgewandelt werden. Aminsalze können
durch Umsetzung der Säuren H mit pharmazeutisch unbedenklichen Aminen hergestellt werden.
Durch Verwendung von Homologen des acetylenischen Esters Methyl-7-jcdhept-5-inoat XCH2CsC(CH2JnCO2CH3; X=I,
n=3, R=CH3) (Ferdinandi und Just, loc.cit) können die
1-substituierten acetylenischen und äthylenischen Pyrazolidinon-Analogen
hergestellt werden. Die Herstellung dieser Ester, in denen η den Wert 1-3 hat, wurde bereits
beschrieben. :
Die N-Alkylierung der Amine D mit XCH2(A)m(CH2JnCO2R
zu E kann in Abwesenheit eines Lösungsmittels oder in Lösungsmitteln wie Äthanol, Dimethylformamid oder fiexamethylphosphorsäuretriamid
durchgeführt werden. Gute Ergebnisse werden jedoch hierbei mit Tetramethylensulfon,
insbesondere bei Raumtemperatur oder leicht erhöhten Temperaturen, z.B. 5o - 11o°C, und in Gegenwart von
Protonenakzeptoren, z.B. NaHCO3 oder Na2CO3 erhalten.
Die Verbindungen D und E werden zweckmässig durch Ausfällen aus Äther als ihre Hydrochloride gereinigt. Die
freien Amine E und D werden durch Behandlung mit einer wässrigen Base, z.B. NaHCO3, rückgebildet. Die Verseifung
der Ester E und D wird in Gegenwart von 1 Äquivalent •wässriger Base MOII, worin M im allgemeinen ein Alkalimetall
ist, durchgeführt, wobei die Carboxylatsalze G
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und Q erhalten werden, die ihrerseits durch Behandlung mit 1 oder 2 Äquivalenten einer Halogensäure HX in die
Säuren (innere Salze) H oder R oder in die Säurehydrohalogenide J und S umgewandelt werden können. Außer dem Hydrochlorid
können andere pharmazeutisch unbedenkliche Säureadditionssalze, z.B. die Sulfate, Phosphate, Acetate,
Citrate und Tartrate, unter Verwendung der entsprechenden
Säure hergestellt werden. Durch Behandlung von H und R mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Amin, z.B.
tris(HydroxymethyDaminomethan oder Triäth anolamin, werden
die Aminsalze K und T erhalten. :
Die beschriebenen N,N'-dxsbustituierten Pyrazolidine werden
durch die nachstehende Folge von Reaktionen hergestellt:
1 ·
R4
(CII2) pQ
(CII2) Q
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(CH2) Q
7 (Λ) m (CH,) nCO7R ^
(r2 = H or CTI , C3II5,
CIl=CH, or C=CII)
H+
DH
X-
Alkanoylchlorid- -
Pyridin
Die Verbindungen gemäss der Erfindung sind aufgrund ihrer
polaren Carboxyl- und Aminfunktionen in Verbindung mit lypophilen
Kohlenwasserstoffketten oberflächenaktive Verbindungen (Emulgatoren oder Detergentien) in sauren, neutralen
oder basischen wässrigen Systemen. In verdünnter Säure bildet "die Aminfunktion ein wasserlösliches Salz, wodurch
die Auflösung selbst der Esterform dieser Verbindungen möglich ist. Die Alkali- oder Aminsalze der Carbonsäuren
sind mit schwach basischen wässrigen Lösungen verträglich und darin löslich. Die Carbonsäuren selbst sind im wesentlichen
neutral, weil sie als innere Salze mit dem Aminteil des iMoleküls vorliegen, und diese inneren Salze sind bei
pH-Werten im neutralen Bereich in Wasser geringfügig löslich.
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8
Die Verbindung/von Abschnitt (g) von Beispiel 1, d.h. das
Die Verbindung/von Abschnitt (g) von Beispiel 1, d.h. das
Natriumsalz der 7/3'-Oxo-1'-(3"-hydroxyoctylpyrazolidin-2'-yl/heptansäure,
auch als Ratriumsalz von 8,12-Diaza-9-keto~15(+)hydroxyprostansäure
"bezeichnet, bat eine prosta- , glandinartige Wirkung. Beispielsweise fand Stimulierung
des Ileums der Ratte (glatter Muskel) statt, wenn die Verbindung in einer Konzentration voia mehr als etwa 50 «g/ml
des Perfusionsbades vorhanden war,-wobei alle zwei bis
drei Sekunden rhythmische Kontraktionszuckungen statt-
—5
fanden. Acetylcholin (10 Mol) induziert eine starke
fanden. Acetylcholin (10 Mol) induziert eine starke
Kontraktion, die in 2 bis 3 Sekunden auf eine maximale
Spannung steigt, und erhält diese Spannung 1 bis mehrere Sekunden vor der Entspannung aufrecht. Wenn das vorstehend
beschriebene Pyrazolidinonderivat mit Acetylcholin verwendet wird, fällt die Spannung auf die Hälfte des Spitzenwertes und bleibt dort für eine lange Zeit. Über diesen
Effekt wurde für die Prostaglandine PGE und PG^2 von
Horton, British Journal of Pharmacology 24, 472 (1965) berichtet. Die Stimulation der glatten Muskulatur durch
Prostaglandine behandeln auch J.E. Pike und Mitarbeiter in "Prostaglandins", Hobel Symposium Nr.2, S.Bergstrom
und B. Samuelsson, Interscience, Stockholm 1967, Seite 161. Die Steigerung des Tonus der glatten Muskulatur durch
diese Diazaprostansäure wird nicht durch Verbindungen gehemmt, die die Rezeptoren für Neurotransmitter blockieren,
wenn diese Verbindungen in Konzentrationen verwendet werden, die zur Blockierung der Neurotransmitter genügen.
Bei viel höheren Konzentrationen blockieren jedooh einige
der Neurotransmitterblocker die YJirkungen der Diazaprostansäure.
!
Die Verbindungen 9c und 29 haben eine ähnliche stimulierende Wirkung auf die glatte Muskulatur wie die Verbindung 8, jedoch
hat die Verbindung 9c eine höhere Wirksamkeit als die Verbindung 8. !
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Jie Senkung des Blutdrucks lot ebenfalls typisch für die
Prostaglandine, insbesondere die Prostaglandine der Reihen E (Pike, loc.cit.) und A (J.Lee und Mitarbeiter
ip Ann.N.Y.Acad-Sciences, Vol.180, Rarnwell und Shaw,
N,Y, Acad.Sciences, 1971, 218). Wenn die Verb. 8 anästhesierten
hypertensiven Ratten, die mit Desoxycorticosteronacetat behandelt worden sind, intravenös 'injiziert wird, beträgt
die ED™ 0,2 mg/kg, wobei die ED,Q.die Dosis ist, die zur
Senkung des Blutdrucks bei einer Gruppe von Ratten um den
Mittelwert von 50 mm Hg notwendig ist.
Einige der Ester sind Prostaglandin-Antagonisten bei InvitrO'-Tests
unter Verwendung von Streifen des Rattenute-.-rus,
Beispielsweise bewirkt der Äthylester V7 in einer Konzentration von 80 ug/ml eine 5O^ige Hemmung der durch
eine Testdosis eines natürlichen Prostaglandins PGE1 oder
PGE2 verursachten Kontraktion. Die Testdosis des natürlichen
Prostaglandins wird auf die Konzentration eingestellt»
die erforderlich ist, um etwa 75$ der maximalen
Stimulation der glatten Muskulatur zu erzielen. Unter ähnlichen Bedingungen bewirkt der entsprechende tert.-Butylester
21. eine 50^ige Hemmung bei 40 ug/ml. Die Verbindungen,
die einen Phenylenrest (A=C6H4) enthalten, sind
Prpstaglandin-Antagonisten. Der Methylester 3£ verursacht '
eine 5o%ige Hemmung bei 5o ug/ml, während beim Ester 3_T '.
eine Dosis von 60 ^ig/ml erforderlich ist. Der Methylester
33 und die entsprechende Säure 35a verursachen eine 5o %ige
Hemmung bei Konzentrationen von 25 ug/ml. Das Methylesterhydrochlorid 3J7 verursacht eine 5o %ige Hemmung bei 15 ug/ml
Und die Säure 29_ eine 5o %ige Hemmung bei 75 - 80 ug/ml.
Der Ester 4o verursacht eine 5o %ige Hemmung des Fundusmus- '
kels der Ratte bei etwa 80 ug/ml.
Die Metallsalze und Aminsalze dieser Carbonsäuren haben sehr ähnliche biologischeEigenschaften wie die entsprechenden
Säuren.
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Prostaglandine scheinen an Entzündungsfieber und Schmerzerscheinungen
beteiligt zu sein. Aspirin beispielsweise übt offensichtlich seine günstigen medikamentösen Wirkungen auf
diese Prozesse aufgrund seiner Fähigkeit aus, die Synthese von Prostaglandinen in vivo zu hemmen. Verbindungen, die
als Prostaglandin-Antagonisten wirksam sind, sind daher anerkannter Maßen von potentiellem Wert als entzündungshemmende
Mittel oder Antipyretika oder Analgetika oder für die Behandlung gewisser Formen der Diarrhöe oder des Schocks.
Einige der Ester und Säuren gemäss der Erfindung hemmen oder
verhindern experimentell erzeugte Ulzer bei Ratten. ;
oder Aminsalze '
Die Säuren, ihre Metall- / und ihre Hydrohalogenide haben
andere proetaglandinartige Eigenschaften. Das Salz J38 bewirkt
bei 25 ug/ml eine Steigerung des Tonus der glatten
Muskulator in vitro am Uterus der Ratte. Bei· niedrigeren Konzentrationen
senöibilisiert es den Muskel für die stimulierenden Wirkungen von ProstaglandinE*. Das Salz 5£ hemmt die
mit Epinephrin erzeugte Lipolyse in Fettzellen der Ratte.
Der pharmakologische Wert von prostaglandinartigen Verbindungen
bei spiel sv/ei se als Mittel zum Abschwellen der Nasenschleimhäute,
Bronchiodilatoren, Abortivmittel, geburtseinleitenden Mitteln und Antihypertonika ist allgemein anerkannt.
Beispielsweise zeigen die Verbindungen einen potentiellen Viert als Bronchiodilatatorien. Meerschweinchen wurden
in eine geschlossene Kammer gesetzt, die 60 Sekunden mit einer o,2 %igen (2 mg/ml) Histamindiphosphatlösung besprüht worden
war. Beim Einsatz von Atemnot und Konvulsionen wurde das Tier aus der Kammer genommen und die Zeit als Kontrollzeit notiert.
Nur Tiere mit einer Kontrollprcstrationszeit im Bereich von 32 - Ho Sekunden wurden für den Test verwendet. Nach einer
Erholungszeit von 4 Stunden wurden die Tiere in einer zweiten Kammer 2 Minuten den Testverbindungen ausgesetzt und eine
weitere Minute in der Kammer belassen, bevor sie erneut dem Histaminaerosol in der ersten Kammer ausgesetzt wurden. Der
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Einsatz von Atemnot und Konvulsionen bei der zweiten Einwirkung
des Histamins wurde als Testzeit notiert. Der "Schutz" wurde als Testzeit geteilt durch die Kontrollzeit
berechnet. Die Ergebnisse sind nachstehend in Tabelle VIII genannt.
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Tabelle -1VXEI
; . Verbindung
PGE isoproterenol
N- (β-Carboxy-n-hexyl) Ν*-(3'-hydroxy-n-octyl)
Pyrazolidin (Verbg. 5£)
7/5'-Oxo-1'-(3"-hydroxy-
8", 8""", 8" , -trif Iuoro-n-octylj7
heptani säure, Natr.i umsalz
(verbg. 1£)
7/3"' -Oxo-1' -(3"-hydroxyn-octyl)pyrazolidin-2·-yl/
' heptane säure, Natriumsalz
(verbg. §.)
7/3"' -Oxo-1' -(3"-hydro2cy-n
decyl)pyrazolidin-2 r-yl/ heptan säure, Natriumsalz
(Verbg. 9c)
Konzentration
Schutz
0.7 Hg/ml 11.1
24 mg/ml
10 mg/ml
2.0 mg/ml
3.0 mg/ml
' 1.7 2.4
1.6
1.5
.1.7
2.0
245116°
Die Beziehung der prostaglandinartigen Eigenschaften oder
antagonistischen Eigenschaften können von der Konzentration abhängig sein. Beispielsweise ist das Salz 7 im Uterus
der Ratte als Prostaglandin-Antagonist bei 5o ug/ml wirksam,
während es bei Konzentrationen über 75 ug/ml die Wirkung von ProstaglandinE2 hat. Die Säuren und Salze der
Verbindungen gemäss der Erfindung sind gewöhnlich Prostaglandin-"Nachahmer",
während die Ester Prostaglandin-Antagonisten sind.
Die Verbindungen gemäss der Erfindung können zu üblichen Arzneimittelzubereitungen für die Verabreichung an Mensch
und Tier für beliebige bekannte Verabreichungsarten, z.B. nasal, oral, parenteral, rektal oder örtlich, formuliert
werden. Die Verbindungen können auch in polymeren Einbettmitteln für die Freigabe über lange Zeit eingearbeitet
werden. Besonders vorteilhaft sind biologisch abbaubare polymere Stoffe, z.B. Homopolymerisate von Milchsäure oder
Glykolsäure, ihre Gemische oder Copolymerisate. Diese aus;
Wirkstoff und Polymerisat bestehenden Arzneistoffe können als kleine Teilchen in Suspension injiziert, als Korn inplantiert
oder als Filme auf die Haut oder Wunden gesprüht werden. Der Wirkstoff wird dann langsam freigegeben, und
das Polymerisat wird zu physiologisch normalen Substanzen abgebaut.
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Claims (5)
- PatentansprücheVerbindungen der FormelY ." N - CH2 (A)1n(CH2Jn CO2RK - CH0CHR1CR2CR4R5(CH0)nQ Z OR3worinA für Ch=CH, C=C oder C6H4 steht,R ein Wasserstoffatom, Alkalimetall, Aminsalz, Alkyl-rest oder Cycloalkylrest mit je 12 C-Atomen ist, m den Wert 0 oder 1 hat, η für eine Zahl von 0 bis 6 steht, ρ eine Zahl von O bis 6 ist, Y und Z für O oder H2 stehen mit der Maßgabe, daß inFällen, in,denen einer dieser Reste für O steht, der andere H0 ist,R1 für H, CH3 oder C3H5 steht, R2 für H, CH3, C2H5, CH=CH2 oder C=Ch steht, R3 ein Wasserstoffatom oder Alkanoylrest mit 2 bis C-Atomen ist,R4 für H, F, CH3 oder C3H5 steht, R5 für H, F, CH3 oder C3H5 und Q für H, CH3, CF2CH3 oder CF3 steht, mit der Maßgabe, daß R1, R4 und R5 Wasserstoffatome sind,wenn R kein Wasserstoffatom ist, undSalze der Verbindungen mit pharmazeutisch unbedenklichen Säuren. I
- 2. Verbindungen nach Anspruch 1, in denen Y für steht.509819/1 1 00
- 3. Verbindungen nach Anspruch 1, in denen Z für O steht.
- 4. Verbindungen nach Anspruch 1, in denen Y=Z=H-ist.
- 5. Verbindungen nach Anspruch 1, in denen m dei. Wert0 hat.6. Verbindungen nach /Anspruch 1, in denen m den Viert1 hat.7. Verbindungen nach Anspruch 1, in denen ρ einen Viert von 3 bis 5 hat.8. Verbindungen nach Anspruch 1, in denen R für H steht.9. Verbindungen "nach Anspruch 1, in denen R ein tertiärer Butylrest ist.To. Verbindungen nach Anspruch 1, in denen R ein Alkalimetall ist.11. Verbindungen nach Anspruch 1o, in denen R Natrium ist.12. Verbindungen nach Anspruch, 1, in denen R=R= η ist. ;η = 4 bis 6, R , R , R , R und R jeweils H sind und13. Verbindungen nach Anspruch 7, in denen rn = O, η = 4 bis 6, R ,Q für CH3 steht,14. Verbindungen nach Anspruch 7, in denen m = 1, η = 0 bis 4, R1, R'ud Q für CH3 steht.509819/1100η = 0 bis 4, R1, R2, R3, R4 und R5 jeweils für H stehen15. 7^3 K)xo-1l-(3"-hydroxy-n-octyl)pyrazolidin-2'-yl7-heptancäure, ihr tert.-Butylester und ihr Natriumsalz,16. 7^3'-Oxo-1'-(3"-hydroxy-n-decyl)pyrazolidin-2·-yl/-heptansäure, ihr tertrButylester und ihr Natriumsalz.17. 7^3'-Oxo-1'-(3"-hydroxy-3"-methyl-n-octyl)pyrazclidin-2'-yl7heptansäure und ihr tert.-Butylester.18. 7p1-Oxo-1 '-(3"-hydroxy-3"-methyl-n-decyl)pyra-zolidin-21-yl7heptansäure und ihr tert.-Butylester.19. 7^3'-Oxo-1I-(3"-äthinyl-3"-hydroxy-n-octyl)pyrazolidin-21-yl/heptansäure und ihr tert.-Butylester.20. 7/31-Oxo-1I-(3"-hydroxy-8"/D",8"-trifluor-noctyl)pyrazolidin-2'-yljfeptansäure,.ihr tert.-Butylester, ihr Hydrochlorid und ihr Natriumsalz. ■21. ß-{p-/^3-Oxo-1 (31 -hydroxy-n-octyljpyrazolidin-2-yl7methyl7phenylJ propionsäure, ihr Isopropylesterund ihr Natriumsalz.22. 7/3'-Οχο-2·(3"-hydroxy-n-octyl)pyrazolidin-1"-yl7heptansäure und ihr Natriumsalz.23. Äthylester der Säure nach Anspruch 22 und sein Hydrochlorid.24. 5^3l-Oxo-2*-(3"-hydroxy-n-octyl)pyrazolidin-1'-yl7pentansäure.25. Äthylester der Säure nach Anspruch 24 und sein Hydrochlorid.26. 4/3l-Oxo-2'-(3"-hydroxy-n-octyl)pyrazolidin-1· yl7buttersäure.50981 9/110027. Äthylester der Säure nach Anspruch 26 und sein Hydrochlorid. :28. 7^3l-Oxo-2l-(3"hydroxy-n-octyl)pyrazolidin-1V- 'yl/heptansäure. j■ ι29. Tert.-Butylester der Säure nach Anspruch 2 8 undsein Hydrochlorid. ' ·3°· p-^/3-Oxo-2- (31 -hydroxy-n-octyljpyrazolidin-i-yl7methyljbenzoesäure und ihr Natriumsalz. j31. Methylester der Säure nach Anspruch 3o. j32. p-/^3-Oxo-2(3'-hydroxy-n-octyl)pyrazolidin-1-yl7methyljphenylessigsäure. \33. Methylester der Säure nach Anspruch 32 und : sein Hydrochlorid. i34. Natriumsalz der Säure nach Anspruch 32.35. ß-/p-/-^3-Oxo-2 (3'-hydroxy-n-octyl)pyrazolidin-1-yi7methy1/phenylj propionsäure, ihr Methylester undihr Natriurasalz. :36. Y|p 1/3-OX.O-2 (3'-hydroxy-n-octyUpyrazolidin-i- ; yl7methyljphenyljbuttersäure. j37. Methylester der Säure nach Anspruch 36 und sein Hydrochlorid.38. Isopropylester der Säure nach Anspruch 36 und 'sein Hydrochlorid.39. Tert.-Butylester der Säure nach Anspruch 36.509819/1100-JH0T-4o. Das Natriumsalz der Säure nach Anspruch 36,41. N-(6-Carboxy-n-hexyl)-N1-(31-hydroxy-n-octyl)-pyrazolidin, ihr Äthylester und ihr Natriumsalz.42. N-(6-Carboxy-n-hexyl)-N1-(31-hydroxy~8', 8', 8'-trifluor-n-octyl)pyrazolidin. und ihr Hydrochloric.43. Verbindungen der Fcrmelin derA = CH=CH, C=C oder CgH.,R=H, Alkalimetall, Aminsalz, Alkyl oder Cycloalkyl mitbis zu 12 C-Atomen, m = 0 oder 1 und η = O bis 6 ist.44. Verbindungen der Formel 0>t /-«ti. orrr>-*-r<r>2rco'D-'/ λ«ττ N r\ir-uupv/iut ojLi Uli J.I I vup/^iNHin derA = CH=CH, C=C oder C5H4,R = H, Alkalimetall, Aininsalz, Alkyl oder Cycloalkyl mitbis zu 12 C-Atomen, m = O oder 1,
η = O bis 6,
ρ = O bis 6
R1 = H, CH3 oäer C2H55098 19/1100R2 = H, CH,, C9H1-, CII=CH oder C=CH R = H oder Alkanoyl mit 2 bis 4 C-Atomen,R4 = H, F, CII3 oder C3H5,R5 = II, F, CH3 oder C3H5, Q= H, CH-,, CF9CH-, oder14 5 mit der Maßgabe, daß, wenn R , R und R jeweils für2
II stehen, R nicht für H steht.4.5. Verfahren zur Herstellung von'Verbindungen nach2 3 Anspruch 1, worin Y = O, Z= H9 und R=R= II, dadurchgekennzeichnet, daß man nacheinander(A) ein 3-Pyrazolidinon der Formelin der P eine Schutzgruppe ist, mit einer im wesentlichen äquimolaren Menge eines o-halogenierten Carboxylats der FormelXCH2(A)1n(CH2) nC02Rin der X Chlor, Brom oder Jod ist, in Gegenwart einer Base und eines Lösungsmittels bei 0 bis 15o°C zu einer Verbindung der Formel
0umsetzt,50981 9/1100(B) die Schutzgruppe P vom Produkt der Stufe (A) unter milden Bedingungen, z.B. durch Hydrierung oder Hydrolyse bei O bis 5o°C entfernt und hierbei eine Verbindung der FormelN-CH2(A)ra(CH2)n NHbildet,bei O - 1οοφ0(C) das Produkt der Stufe (B)/in Gegenwart oder Abwesenheit eines Loaungsmittels mit einer im wesentlichen äquimolaren irlenge eines ungesättigten Ketons der Formel ;(1) CH2~CRJ-C-CR'^(CH2)pQ oderO (2)zu einem Produkt der Formelbzw.umsetzt und509819/1100(D) die Ketoseitenketten das Produkts der Stufe (C)
unter Bildung eines Alkohols der FormelN-CH2(A)m(CH2)nC02R . 'N-CH2CHR1-CH-CR4r5(cH2)pQ bzw. ;OH ■ .
(6) 0 . jN-CH2(A)m(CH2)nC02RJi-CH2-CH2-CK-CR^RS(CH2) Q :OH- !ι 4 «; reduziert, worin R, R , R , R", A, m, η, ρ und Qdie in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben.46. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen3 2
nach Ansprach 1, worin Y=O, Z=H-, R =H und R nifahtfürH steht, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen derFormelQ :mit einer Metallkohlenwasserstoffverbindung aus der '2
aus Grignard-Verbindungen der Formel R MgX und Lithium-alkyl der Formel R Li bestehenden Gruppe zu einem Alkohol der Formel ;■ ■ 0 . iM-CH2(A)n(CHg)nCO2R ,N-CH2-CHRl-CR2-CR4R5(CH2)pQ \OH :509819/110012 4 5
un.cetzt, worin R, R , R , R , R , A, πι, η, ρ und Q die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben.47. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, worin Y=O, Z=U und R kein Wasserstoff ist, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der I'ormel(CH2)nC02RN-CH2(A)m(CH2)nC02RH-CH2CH2-CH-CR4R5(CH2)pQ 0HoderCH2(A)m(CH2)nC02ROH '3 3mit einem Acylierungsmittel der Formel RX oder (R )20, worin X Chlor, Brom oder Jod ist, zusammenführt und hierbei eine Verbinduny bildet, in der die OH-Gruppe in3 1 2 3 4 S-OR umgewandelt worden ist, wobei R, R , R , R , R , R , A, m, η, ρ und Q die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben.48. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, worin Z=O.. Y=H2 und gekennzeichnet, daß man nacheinander2 3 nach Anspruch 1, worin Z=O.. Y=H9 und R =R =H, dadurch509819/1100(A) ein 3-Pyrazolidinon der Formelin der P eine Schutzgruppe ist, bei O bis 1oo°C mit einer im wesentlichen äquimolaren Menge eines ungesättigten Ketons der FormelIl(1) CH2=CR1-C-CRi|R5(CH2)pQ oder0
(2) CH-C-C-CR^R5(CH2) Qzu einem Produkt der FormelΉ5(CH2) Q bzw.H-CH=CH-C-CR^(egg) Q3- umsetzt, ;(B) die Schutzgruppe P aus dem Produkt der Stufe (A) unter milden Bedingungen, z.B. durch Hydrierung oder Hydrolyse bei O bis 5o°C entfernt und ein Produkt bildet, in dem die Gruppe P durch H ersetzt ist,(C) das Produkt der Stufe (B) mit einer im wesentlichen äquimolaren Menge eines^-halogenierten Carboxylate509819/1100der Formelinder X Chlor, Brom oder Jod ist, in Gegenwart einer Base und eines Lösungsmittels bei 0 bis 15o°C umsetzt und eine Verbindung der FormelI bzw.T*-CH2(A)a(CH2)nC02RIlN-CH=CH-C-ClAi5(CH2)pQ ,bildet,(D) die Ketosextenketten des Produkts der Stufe (C) reduziert und hierbei einen Alkohol der Formeloh-CH2CHR1-C-CRifR5(CH2)pQ(8) 7, OHN-CH2-CH2-CH-CR4R5(CH2)pQN-CH2(A)m(CH2)nC02R14 bildet, wobei R, R , R , R , A, m, η, ρ und Q die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben.509819/149. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen3 2 nach Anspruch 1, worin Z = O, Y=H2' R =H un(^ R nicht 3 für H steht, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel0 οIl- CH2-CHR1-C-CR H-CH2(A)m(CH2)nC02Rmit einer Metallkohlenwasserstoffverbindung aus der2 aus Grignardverbindungen der Formel R MgX und Li-2 thiumalkyl der Formel R Li bestehenden Gruppe zu einem Alkohl der FormelOH ιN-CH2CHR1-C-CRV(CH2)pQ H-CH2(i\)m(CH2)nC02Rumsetzt, worin R, R , R , R , R , A, m, η, ρ und Q die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben.5o. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, worin Z=O, Y=H2 und R nicht für H steht, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der FormelOH-CH2CHR1-CH-CRi|R5(CH2) Q N-CH2(A)m(CH2)nC02R. OHN-CH0CHp-CH-CR21R5 ( CH0) O1ι 2 ^ ^'P oderH-CH (A)m(CH2OnCO2R509819/1100mit einer Acylierungsverbindung aus der Gruppe R3X und (R3)2O, in der X Chlor, Brom oder Jod ist , umsetzt, eine Verbindung, in der die OH-Gruppe in die -OR -Gruppe umgewandelt ist, erhält, wobei R, R ,R ,R , R , R , A, m, η, ρ und Q die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben.51. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, worin Y=Z=H„, dadurch gekennzeichnet, daß man(A) Pyrazol bei 2o - 15o°C mit einer äquimolaren Menge eines ungesättigten Ketons der FormelCH2=CR1-C-CR2^R5 (CH2) Q 0behandelt und ein mono-N-alkyliertes Pyrazol bildet,(B) die Ketogruppe dieser Verbindung reduziert,(C) das N-alkylierte Pyrazol mit einer Verbindung der Formelin der X Chlor, Brom oder Jod ist, behandelt und50981 9/1100ein Pyrazoliumsalz bildet, '(D) das in der Stufe (C) erhaltene Pyrazoliumsalz reduziert und hierbei das N,N1-disubstituierte Pyrazolidin bildet und ..... j(E) wahlweise die Hydroxylgruppe des in Stufe (D) erhaltenen Pyrazolidins mit einem*Acylierungsmittel der Formel RX oder (R )2°f worin X die oben genannte Bedeutung hat, acyliert und hierbei ein Produkt nach Anspruch 1 bildet, in dem Rf R , R , R , R , A, m, η, ρ und Q die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben. j52. Pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend Verbindungen nach Ansprüchen 1-44 und pharmazeutische Träger.509819/1 100
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Cited By (3)
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|---|---|---|---|---|
| EP0006353A1 (de) * | 1978-06-15 | 1980-01-09 | Beecham Group Plc | Prostaglandinanaloge Imidazolderivate, ein Verfahren zu deren Herstellung und eine pharmazeutische Zusammensetzung, die diese enthält |
| EP0006719A1 (de) * | 1978-06-15 | 1980-01-09 | Beecham Group Plc | Prostaglandinanaloge Imidazolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und eine sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung |
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- 1974-10-30 JP JP12532174A patent/JPS5071675A/ja active Pending
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| EP0006353A1 (de) * | 1978-06-15 | 1980-01-09 | Beecham Group Plc | Prostaglandinanaloge Imidazolderivate, ein Verfahren zu deren Herstellung und eine pharmazeutische Zusammensetzung, die diese enthält |
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