DE2747987C2 - - Google Patents

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    • C07D303/32—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by aldehydo- or ketonic radicals

Description

Die Erfindung betrifft 4-Amino-benzo(b)bicyclo[3.3.1]nonen- Derivate der allgemeinen Formel
in der R₁ und R₂ jeweils ein Wasserstoffatom oder eine C₁- bis C₆-Alkylgruppe und X und Y jeweils ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Hydroxy-, C₁- bis C₆-Alkyl- oder C₁- bis C₆-Alkoxygruppe bedeuten und die punktierte Linie eine gegebenenfalls vorhandene weitere Bindung angibt, sowie deren pharmakologisch verträglichen Salze.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen wertvolle biologische Aktivitäten, besonders eine deutliche antidepressive Aktivität ohne andauernden Einfluß auf den Appetit. In dieser Beziehung unterscheiden sich diese Verbindungen wesentlich von ähnlichen Verbindungen, wie sie aus der US-PS 40 08 277 bekannt sind, nämlich 11-Amino-benzo(b)-bicyclo[3.3.1]nona-3,6(10a)-dienen. Gerade diese zuletzt genannten Verbindungen besitzen eine fortdauernd appetithemmende Wirkung und eine mäßige antidepressive Wirksamkeit und ein Wirksamkeits- bzw. Aktivitätsmuster, das diese Verbindungen zur Behandlung von depressiven Personen ungeeignet macht.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen die punktierte Linie eine weitere Bindung angibt, können sehr bequem hergestellt werden durch Kondensation und gleichzeitige Umlagerung einer Verbindung der allgemeinen Formel II
in der X und Y die oben angegebene Bedeutung haben und R eine geeignete austretende Gruppe darstellt mit einem Amin der allgemeinen Formel
oder einem Salz davon, wobei R₁ und R₂ die oben angegebene Bedeutung haben.
Die austretende Gruppe R der Ausgangsverbindung II ist ein Jod-, Brom- oder Chloratom, eine Ester-, Äther- und insbesondere eine Sulfonylgruppe, z. B. eine Tosyloxy- oder Mesyloxygruppe.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I mit einer gesättigten Bindung, d. h. Einfachbindung, in 2-Stellung des Moleküls können hergestellt werden aus den entsprechenden ungesättigten Verbindungen der Formel I durch Hydrierung in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, wie Pt, PtO₂, Pd/C oder vorzugsweise Raneynickel.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II sind ebenfalls neu. Sie können ebenfalls nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden.
Eine sehr bequeme Ausgangssubstanz zur Synthese der Verbindungen der allgemeinen Formel II ist eine Verbindung der allgemeinen Formel III oder IV:
in der X und Y die oben angegebene Bedeutung haben und R₃ ein Wasserstoffatom oder eine bekannte Schutzgruppe ist.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel III können auf übliche Weise hergestellt werden, ausgehend von einem gegebenenfalls substituierten Enamin oder β-Tetralon. Das fragliche Tetralon wird mit Acrolein in das entsprechende 4-Hydroxy-benzo(b)-bicyclo­ [3.3.1]nonen-11-on umgewandelt. Die 4-Hydroxygruppe kann zusätzlich durch eine bekannte Hydroxyl-Schutzgruppe geschützt sein, wie eine Benzyl-, Tetrahydropyranyl- oder vorzugsweise eine Acylgruppe, z. B. eine Acetyl- oder Benzoylgruppe.
Die Sulfonylierung der 4-Hydroxygruppe mit beispielsweise Tosyl- oder Mesylchlorid und anschließende Entfernung der Sulfonyloxygruppe ergibt eine Verbindung der allgemeinen Formel IV.
Die Kondensation des 2-Tetralon-enamins mit Acrolein kann durchgeführt werden in Gegenwart eines tertiären Amins in einer Vielzahl von Lösungsmitteln bei Temperaturen zwischen ungefähr 30 und 120°C, aber vorzugsweise beim Siedepunkt des angewandten Lösungsmittels. Das folgende Fließschema zeigt kurz ein Verfahren zur Herstellung des Produktes der allgemeinen Formel II, ausgehend von einer Verbindung der allgemeinen Formel III oder IV.
Fließschema
Ein kürzeres und direkteres Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I besteht darin, daß man ausgeht von einem α,b-ungesättigten oder einem gesättigten Keton der allgemeinen Formel:
in der X, Y und die punktierte Linie die oben angegebene Bedeutung haben. Eine Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel V kann, wie in dem Fließschema angegeben, hergestellt werden.
Eine Verbindung der allgemeinen Formel I kann auch hergestellt werden durch reduktive Aminierung des Ketons der allgemeinen Formel V mit Formamid, N-Alkylformamid, N,N-Dialkylformamid oder einem Amin der allgemeinen Formel HNR′₁R′₂, wobei R′₁ und R′₂ die für R₁ und R₂ angegebene Bedeutung haben können, in Gegenwart eines Reduktionsmittels.
Bekannte Reduktionsmittel in diesem Zusammenhang sind Ameisensäure oder Ameisensäurederivate (LEUCKART-Reaktion), Metallhydride, besonders komplexe Metallhydride, wie Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid, Natriumcyanoborhydrid, Natriumtrimethoxyborhydrid oder Di-isobutylaluminiumhydrid, und Alkalimetalle, vorzugsweise Natrium in Alkohol, wie Äthanol oder Isopropanol.
Allgemein führt eine reduktive Aminierung des a,β-ungesättigten Ketons der allgemeinen Formel V (die punktierte Linie zeigt eine zusätzliche Bindung an) zu einem Gemisch des gesättigten und ungesättigten Amins der allgemeinen Formel I. Das Verhältnis, in dem die beiden Komponenten in dem Gemisch vorhanden sind, hängt streng von dem Reduktionsmittel ab. Bei der Verwendung von Ameisensäure oder Ameisensäurederivaten als Reduktionsmittel erhält man hauptsächlich das gesättigte Amin der allgemeinen Formel I.
Das Gemisch von gesättigten und ungesättigten Verbindungen kann durch physikalische Mittel, z. B. durch Kristallisation, Säulenchromatographie und Dünnschichtchromatographie getrennt werden.
Wenn Formamid oder N-Alkylformamid bei der oben angegebenen reduktiven Aminierung verwendet werden, ist die entstehende Verbindung in erster Linie ein N-Formylderivat einer Verbindung der allgemeinen Formel I, das hydrolysiert werden kann, um das primäre Amin der allgemeinen Formel I oder das sekundäre Amin der allgemeinen Formel I zu erhalten, oder auf übliche Weise reduziert werden kann, wobei die Formylgruppe in die Methylgruppe umgewandelt wird.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ferner erhalten werden durch Reduktion der Oximgruppe einer Verbindung der Formel:
in der X, Y und die punktierte Linie die oben angegebenene Bedeutung haben und R₄ ein Wasserstoffatom oder eine C₁- bis C₄- Alkyl- oder C₇- bis C₁₀-Phenylalkylgruppe bedeutet. Eine Verbindung der allgemeinen Formel VI kann hergestellt werden durch Umsetzung des Ketons der allgemeinen Formel V mit Hydroxylamin oder einem Hydroxylaminalkyl- oder Phenylalkyläther.
Irgendein für die Reduktion eines Oxims bekanntes Reduktionsmittel kann angewandt werden, wie Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, Metallhydride, besonders Lithiumaluminiumhydrid, Alkalimetalle, besonders Natrium in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Äther, Benzol oder Alkohol oder Zinkstaub oder ein Alkalimetallamalgam, z. B. Lithiumamalgam oder Natriumamalgam in beispielsweise Natriumhydroxid.
Diese Reduktion ergibt hauptsächlich die gesättigten Verbindungen der allgemeinen Formel I.
Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I besteht in der Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel VII:
in der X, Y, R und die punktierte Linie die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Amin der allgemeinen Formel HNR₁R₂, wobei R₁ und R₂ die oben angegebene Bedeutung haben, oder einem Salz davon.
Die Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel VII kann, wie in dem Reaktionsschema angegeben, hergestellt werden aus einer Verbindung der allgemeinen Formel V durch Reduktion der Oxogruppe zu einer Hydroxylgruppe und anschließende Umwandlung dieser Hydroxylgruppe in eine bekannte austretende Gruppe, wie oben angegeben. Die Reduktion des Ketons V zu dem entsprechenden Alkohol kann durchgeführt werden durch irgendein Reduktionsmittel, wie es für derartige Umwandlungen bekannt ist, z. B. Wasserstoff in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, Metallhydride, wie Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid, Natriumcyanoborhydrid und Aluminiumhydrid. Ausgehend von dem α,β-ungesättigten Keton kann auch der α,β-ungesättigte Alkohol erhalten werden, wobei Reduktionsmittel verwendet werden, die im wesentlichen die konjugierte Doppelbindung nicht angreifen, wie Natriumborhydrid und besonders Aluminiumisopropoxid in Isopropanol (MEERWEIN-PONNDORF-Reduktion) oder Aluminiumhydrid.
Ein Verfahren zur Herstellung von primären Aminen der allgemeinen Formel I, besonders gesättigten Aminen, das dem zuletzt genannten Verfahren verwandt ist, besteht in einer Reduktion eines Azids der allgemeinen Formel:
in der X, Y und die punktierte Linie die oben angegebene Bedeutung haben. Die Reduktion wird in einer Weise durchgeführt, wie sie für die Reduktion von Aziden bekannt ist, z. B. mit Hilfe von komplexen Metallhydriden, wie LiAlH₄. Für andere Reduktionsmittel wird auf die bekannten chemischen Handbücher verwiesen.
Das Azid der allgemeinen Formel VIII wird hergestellt durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel VII mit Natrium- oder Kaliumaziden.
An die oben erwähnten ersten Reaktionen zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können sich weitere Umsetzungen zur Umwandlung einer Verbindung der allgemeinen Formel I in ein funktionelles Derivat, wie ein Salz oder zur Umwandlung einer erfindungsgemäßen Verbindung in eine andere erfindungsgemäße Verbindung anschließen.
So ist es möglich, einen Substituenten an den Phenylkern in einen anderen Substituenten, der der Definition von X und/oder Y entspricht, umzuwandeln. Beispielsweise kann eine Methoxygruppe umgewandelt werden in eine Hydroxylgruppe, z. B. durch Behandlung mit geschmolzenem Pyridin-hydrochlorid in Abwesenheit eines Lösungsmittels oder durch Hydrolyse mit HBr; eine Hydroxygruppe kann umgewandelt werden in eine Alkoxygruppe oder ein Halogenatom auf an sich bekannte Weise.
Die erfindungsgemäßen Amine, die an dem Stickstoffatom nicht-substituiert oder monosubstituiert sind (R₁ und/oder R₂ = Wasserstoff), können auf übliche Weise alkyliert werden, z. B. durch Umsetzung der Verbindung mit einem (Ar)alkylhalogenid oder durch Acylierung der Verbindung mit anschließender Reduktion der Carbonylgruppe.
Zur Einführung von Methylgruppen an das Stickstoffatom kann das ESCHWEILER-CLARKE-Verfahren oder die Umsetzung mit Formaldehyd oder Halogenameisensäureestern und anschließende Reduktion mit beispielsweise Natriumcyanoborhydrid vorzugsweise angewandt werden.
Alle diese zusätzlichen Umwandlungen können durchgeführt werden nach den oben erwähnten ersten Umsetzungen und entsprechend bekannten Verfahren. Soweit spezielle Reagentien für diese weiteren Umsetzungen erwähnt sind, können diese selbstverständlich durch andere in der organischen Chemie bekannte Reagentien ersetzt werden, die eine ähnliche Wirkung wie die speziellen angegebenen Reagentien besitzen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen drei Asymmetriezentren. Dadurch kann eine Verbindung der allgemeinen Formel I in Form eines Gemisches aus zwei racemischen Diastereoisomeren der allgemeinen Formel I bestehen, indem die Aminogruppe entweder in Exo- oder in Endo-Stellung ist. Die racemischen Diastereoisomeren der allgemeinen Formel I können gegebenenfalls durch physikalische Verfahren, wie fraktionierte Kristallisation, Säulenchromatographie, präparative Dünnschichtchromatographie oder Gegenstromverteilung, getrennt werden.
Die Trennung der Diastereoisomeren kann jedoch auch in einer früheren Stufe der Synthese durchgeführt werden, z. B. an der Verbindung der allgemeinen Formel II A, wie sie in dem Fließschema angegeben ist, oder der Verbindung der allgemeinen Formel VII. Diese Trennung in einer frühen Synthesestufe führt offensichtlich direkt zu einem speziellen Diastereoisomer der allgemeinen Formel I.
Die racemischen Gemische der Diastereoisomeren der allgemeinen Formel I können, gegebenenfalls, auf übliche Weise mit Hilfe einer optisch aktiven Säure, z. B. (+)- oder (-)-Weinsäure aufgetrennt werden. Diese Auftrennung kann jedoch ebenfalls zu einem früheren Zeitpunkt der Synthese stattfinden. In diesem Falle führt die Synthese zu einer optisch aktiven Verbindung der allgemeinen Formel I.
Sowohl die racemischen als auch die optisch aktiven Diastereoisomeren der allgemeinen Formel I sowie deren Gemische fallen in den Rahmen der Erfindung.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I können aus dem Reaktionsgemisch in Form eines pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes isoliert werden, je nach den Bedingungen, unter denen die Reaktion durchgeführt wird. Die pharmazeutisch verträglichen Salze können auch erhalten werden durch Behandlung der freien Base I mit einer organischen oder anorganischen Säure, wie HCl, HBr, HJ, H₂SO₄, H₃PO₄, Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Maleinsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure und Ascorbinsäure.
Der Ausdruck "Alkyl", wie er bei der Definition von X, Y, R₁ und R₂ bei der allgemeinen Formel I verwendet wird, bedeutet eine gesättigte, verzweigte oder unverzweigte Kohlenwasserstoffgruppe wie eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, n-Butyl-, Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Isopropyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, n-Pentyl-, Isopentyl-, Cyclopentyl- und Hexylgruppe. Das gleiche gilt für die Alkylgruppen, die in den angegebenen "Alkoxy"-Gruppen vorhanden sind, wie sie für die Definition von X und Y angegeben sind. Unter Halogenatom ist vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom zu verstehen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können enteral oder parenteral, vorzugsweise in einer täglichen Dosis von 0,01 bis 10 mg/kg Körpergewicht verabreicht werden.
Im Gemisch mit geeigneten Hilfsmitteln können die Verbindungen der allgemeinen Formel I zu festen Dosiseinheiten verpreßt werden, wie zu Pillen, Tabletten und Drag´es oder in Kapseln eingebaut werden.
Mit Hilfe geeigneter Flüssigkeiten können die Verbindungen der allgemeinen Formel I auch als Injektionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen zubereitet werden.
Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen besitzen die allgemeine Formel
in der die punktierte Linie die oben angegebene Bedeutung hat und R₁ und R₂ jeweils ein Wasserstoffatom oder eine C₁- bis C₄-Alkylgruppe bedeuten und X und Y jeweils ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine C₁- bis C₄-Alkylgruppe sind sowie die Salze dieser Verbindungen.
Besonders sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel IX bevorzugt, in denen die punktierte Linie eine zusätzliche Bindung anzeigt, X ein Wasserstoffatom und Y ein Halogenatom ist, und besonders die Verbindung der Formel:
und deren Salze.
Die starke antidepressive Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen sowie ihre geringe anorektische Wirkung gehen aus dem folgenden Versuchsbericht hervor.
I. Hemmung des muriziden Verhaltens
Die Abnahme der Neigung von Ratten, Mäuse zu töten, wird allgemein als Hinweis auf eine mögliche anti-depressive Aktivität angesehen. Die Abnahme oder Hemmung dieses muriziden Verhaltens ist in ED₅₀-Werten angegeben.
II. Anorektische Wirkung
Ratten, die zu Beginn des Versuchs zwischen 340 und 400 g wogen, wurden für diesen Versuch herangezogen. Die zu untersuchenden Verbindungen wurden in das Futter der Ratten gemischt. Das mit Arzneimittel behandelte Futter wurde dann 7 Tage verfüttert und die Wirkungen des Arzneimittels bzw. der Arzneimittel auf die tägliche Futteraufnahme notiert.
a) Vergleichsverbindung der Formel:
Bei Verabreichung der Vergleichsverbindung (0,1% im Futter) betrug die Futteraufnahme zu Beginn am Tag 0 26 g, fiel nach zwei Tagen auf 12 g und stieg nach sieben Tagen wieder leicht auf 15 g. Im gleichen Zeitraum (nach sieben Tagen) war die tägliche Futteraufnahme von nicht behandelten Ratten nahezu gleich wie am Tag 0, nämlich 27 g. Daher betrug nach sieben Tagen die Verringerung der Futteraufnahme, bezogen auf die Vergleichsgruppe, noch etwa 45%.
b) Erfindungsgemäße Verbindung:
Eine derartige anhaltende anorektische Wirkung, wie sie bei der Vergleichsverbindung auftritt, wurde bei der erfindungsgemäßen Verbindung (0,1% im Futter) nicht beobachtet. Die anfängliche Futteraufnahme fiel von 28 g am Tage 0 auf 19 g nach zwei Tagen, stieg aber nach 7 Tagen nahezu auf den Anfangswert von 24 g.
c) Andere erfindungsgemäße Verbindungen:
Anorektische Wirkung
III. Serotonerge Wirkung (oder 5-HT*-Aktivität)
Viele anti-depressive Arzneimittel führen zu Wirkungen auf das zentrale 5-HT*-System. Es ist allgemein anerkannt, daß diese Wirkungen eine wichtige Rolle beim Wirkungsmechanismus von anti-depressiven Mitteln spielen. Durch 5-HT*-induzierte Kontraktionen von Streifen des Rattenfundus wurden angewandt, um die 5-HT*-Rezeptor-Wechselwirkungen nachzuweisen. Arzneimittel mit Affinität zu den 5-HT-Rezeptoren können ähnliche Kontraktionen hervorrufen oder können durch Serotonin-induzierte Kontraktionen hemmen. Wenn eine Verbindung selbst Kontraktionen hervorruft und wenn diese Kontraktionen durch übliche Anti-Serotonin-Wirkstoffe antagonisiert werden, wird angenommen, daß die Verbindung als 5-HT-Antagonist wirkt (in anderen Worten: eine serotoninartige Aktivität besitzt).
Die antagonistische Wirkung der Testverbindung ist gekennzeichnet durch den pD₂-Wert, der dem negativen Logarithmus der Konzentration des Antagonisten ist, der eine Konzentration von 50% der Maximalreaktion induziert (in anderen Worten: ein hoher pD₂-Wert bedeutete eine starke antagonistische Wirkung).
Die Erfindung wird durch die nachfolgenden Beispiele näher erläutert.
Ausgangsprodukte
Die Herstellung der 8-Chlor-substituierten Ausgangsprodukte der allgemeinen Formel II wird beschrieben, ausgehend von 6-Chlor-2-tetralon. Andere Ausgangssubstanzen der allgemeinen Formel II werden auf ähnliche Weise hergestellt.
A. 6-Chlor-2-tetralon-pyrrolidin-enamin
Eine Lösung von 260 g 6-Chlor-2-tetralon in 1,5 l Benzol und 208 ml Pyrrolidin wurde 2,5 Stunden unter Verwendung eines Dean-Stark-Wasserabscheiders unter Stickstoff am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, wobei am Ende der Destillation Stickstoff durchgeleitet wurde. Der Rückstand wurde mit Hexan verrieben. Man erhielt 276 g (82%) 6-Chlor-tetralon-pyrrolidin-enamin, Fp. 121-122°C.
B. 8-Chlor-4-hydroxy-benzo(b)bicyclo[3.3.1]nonen-11-on
B.1. 390 g 6-Chlor-2-tetralon-pyrrolidin-enamin wurden in einzelnen Anteilen innerhalb von 10 Minuten unter Rühren zu einer Lösung von 214 ml Acrolein in 3,0 l Methylendichlorid, das auf -50 bis -55°C gekühlt worden war, zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten bei -50 bis -55°C gerührt, dann die Temperatur innerhalb von 3 Stunden auf +5°C erhöht; dann wurden 420 ml Wasser zugegeben und anschließend 400 ml 5n Salzsäure, und das entstehende 2phasige Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und über Nacht stehengelassen. Die Schichten wurden getrennt und die wäßrige Schicht mit Methylendichlorid extrahiert. Die Methylendichloridauszüge wurden mit 1n Salzsäure, wäßriger Salzlösung gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft. Man erhielt ein Gemisch (ungefähr 60 : 40) von 8-Chlor-4-exo- und 8-Chlor-4-endo-hydroxy-benzo(b)bicyclo[3.3.1]nonen-11-on als Öl (371 g).
B.2. 389 ml Acrolein wurden unter Rühren zu einer Lösung von 738 g 6-Chlor-2-tetralon in 738 ml Tetrahydrofuran und 738 ml Triäthylamin unter Stickstoffatmosphäre zugegeben und das Gemisch 2,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt.
Die Lösungsmittel wurden im Vakuum abdestilliert und Triäthylamin schließlich durch azeotrope Destillation mit 2,75 l Toluol in Anteilen von 250 ml entfernt.
Das rohe Ketalgemisch (810 g) wurde in Toluol gelöst, durch Tonerde filtriert und das Eluat eingedampft. Man erhielt ein Gemisch (60 : 40) von 8-Chlor-4-exo- und 8-Chlor-4-endo- hydroxy-benzo(b)bicyclo[3.3.1]nonen-11-on als Öl (792 g).
C. 4-Exo- und 4-Endo-benzoyloxy-8-chlor-benzo(b)bicyclo[3.3.1]nonen-11-on
Eine Lösung von 52 g 8-Chlor-4-exo- und 8-Chlor-4-endo- hydroxy-benzo(b)bicyclo[3.3.1]nonen-11-on in 104 ml Pyridin wurde unter Rühren auf 2°C gekühlt und 30,5 ml Benzoylchlorid zugetropft, wobei die Temperatur unter 10°C gehalten wurde. Es wurde weitere 3,5 Stunden bei 5 bis 10°C gerührt. Dann wurde zu dem gekühlten Gemisch unter Rühren Wasser zugegeben, um das Produkt auszufällen, das in Methylendichlorid gelöst, mit 2n Salzsäure und Wasser auf einen pH-Wert von 7 gewaschen, getrocknet und eingedampft wurde. Man erhielt 62 g eines Gemisches von 4-Exo- und 4-Endo-benzoyloxy-8-chlor-benzo(b)bicyclo[3.3.1]nonen-11-on (ungefähr 60 : 40).
Eine Lösung des Produktes in Methylendichlorid wurde durch eine Tonerdesäule filtriert, eingeengt und der Rückstand aus Methylendichlorid-Cyclohexan umkristallisiert. Man erhielt 26 g reines 4-Exo-benzoyloxy-8-chlor-benzo(b)bicyclo[3.3.1]nonen-11-on, Fp. 184-186°C. Die Mutterlauge wurde über Tonerde chromatographiert, wobei man weitere 7,5 g reines 4-Exo-benzoyloxy-8-chlor-benzo(b)bicyclo[3.3.1]nonen-11-on und 18,5 g reines 4-Endo-benzoyloxy- 8-chlor-benzo(b)bicyclo[3.3.1]nonen-11-on, Fp. 120-122°C erhielt.
D. 4-Exo-benzoyloxy-8-chlor-benzo(b)bicyclo[3.3.1]nonen
550 g Zinkwolle wurden mit einer Lösung von 40 g Quecksilberchlorid in 700 ml Wasser und 350 ml konz. Salzsäure amalgamiert. Die wäßrige Schicht wurde abdekantiert und durch 400 ml Wasser, 600 ml konz. Salzsäure und 600 ml Toluol ersetzt. 205 g 4-Exo-benzoyloxy-8-chlor-benzo(b)bicyclo[3.3.1]nonen-11-on (enthaltend 10% 4-Endo-benzoyloxy-Isomer) wurden zu dem oben angegebenen Gemisch zugegeben, das dann unter heftigem Rühren 24 Stunden am Rückfluß erhitzt wurde. Nach dem Abkühlen wurde die Toluolschicht abgetrennt, dreimal mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, wobei man 190 g eines gelben Öls erhielt. Beim Umkristallisieren aus Leichtbenzin erhielt man 4-Exo-benzoyloxy-8-chlor-benzo(b)bicyclo[3.3.1]nonen, Fp. 111-112°C.
E. 8-Chlor-4-exo-hydroxy-benzo(b)bicyclo[3.3.1]nonen
Eine Suspension von 105 g 4-Exo-benzoyloxy-8-chlor- benzo(b)bicyclo[3.3.1]nonen in 600 ml Äthanol wurde 1 Stunde in 120 ml 10n Kaliumhydroxidlösung unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Lösung in Wasser gegossen und das ausgefallene gummiartige Produkt in Methylendichlorid gelöst. Der Methylendichloridauszug wurde dreimal mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Beim Umkristallisieren aus Äther-Leichtbenzin erhielt man 65 g 8-Chlor-4-exo-hydroxy-benzo(b)bicyclo[3.3.1]nonen, Fp. 141-143°C.
F. 8-Chlor-benzo(b)bicyclo[3.3.1]nonen-4-on
90 ml JONES-Reagens wurden innerhalb von 15 Minuten zu einer Lösung von 65 g 8-Chlor-4-exo-hydroxy-benzo(b)bicyclo[3.3.1]nonen in 500 ml Aceton gegeben, wobei die Temperatur unter 10°C gehalten wurde. Nach 30 Minuten wurde das Reaktionsgemisch vollständig vom Wasser befreit und mit Methylendichlorid extrahiert. Der Methylendichloridauszug wurde dreimal mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Man erhielt 60 g 8-Chlor-benzo(b)bicyclo[3.3.1]nonen-4-on als rohes gelbes Öl, das ohne weitere Reinigung bromiert wurde. Eine reine Probe, Fp. 58-60°C, wurde erhalten durch Umkristallisieren aus Äther-Leichtbenzin.
G. 3-Brom-8-chlor-benzo(b)bicyclo[3.3.1]nonen-4-on
105 g 8-Chlor-benzo(b)bicyclo[3.3.1]nonen-4-on wurden in einem Gemisch aus 60 ml Methylendichlorid und Äther (1 : 1) gelöst und die Lösung in einem Eis-Salz-Bad gekühlt. Dann wurden 24,5 ml Brom zu der Lösung zugegeben und das Kühlbad 5 Minuten nach vollständiger Zugabe entfernt. Nach weiteren 5 Minuten wurde die Lösung klar und unmittelbar darauf trat eine Ausfällung eines weißen Feststoffes ein. Das Kühlbad wurde nochmals 10 Minuten angewandt, um eine vollständige Ausfällung des Produktes sicherzustellen, das dann abfiltriert und auf dem Filter mit kaltem Äther gewaschen wurde. Man erhielt 120 g eines weißen Feststoffs, der ohne weitere Reinigung dihydrobromiert wurde. Beim Umkristallisieren aus Methylendichlorid/Äther erhielt man 3-Brom-8-chlor-benzo(b)bicyclo[3.3.1]nonen-4-on, Fp. 168-170°C.
H. 8-Chlor-benzo(b)bicyclo[3.3.1]nona-2,6a(10a)-dien-4-on
Eine Suspension von 310 g Calciumcarbonat in 1,1 l Dimethylacetamid wurde bis unmittelbar unter die Rückflußtemperatur erhitzt; dann wurden 52 g wasserfreies Lithiumbromid und 155 g 3-Brom-8-chlor-benzo(b)bicyclo[3.3.1]nonen-4-on schnell zugegeben. Nach 1,5 Stunden langem Erhitzen unter Rückfluß und heftigem Rühren wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt, in Wasser gegossen und vorsichtig mit 5n Salzsäure angesäuert, um einen Feststoff zu erhalten, der abfiltriert und in Äther gelöst wurde. Die Ätherlösung wurde viermal mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei man einen Rückstand erhielt, der beim Verreiben mit einem kleinen Volumen Äther 93 g eines schaumartigen Rückstandes ergab. Beim Filtrieren des Mutterlaugenmaterials in Methylendichlorid gelöst, durch eine kurze Kieselsäuresäule und anschließendes Umkristallisieren erhielt man weitere 6 g.
Umkristallisieren aus Methylendichlorid/Äther ergab 8-Chlor-benzo(b)bicyclo[3.3.1]nona-2,6a(10a)-dien-4-on als weißlichen Feststoff, Fp. 118-119°C.
I. 8-Chlor-2,3-exo-epoxy-benzo(b)bicyclo[3.3.1]nonen-4-on
25 g 8-Chlor-benzo(b)bicyclo[3.3.1]nona-2,6a(10a)- dien-4-on wurden in 325 ml Methanol gelöst, dann schnell auf -5°C abgekühlt, wobei eine feine Suspension entstand. Es wurden 18 ml 4n Natriumhydroxidlösung und 23 ml 30%iges Wasserstoffperoxid gleichzeitig innerhalb von 20 Minuten zugegeben, wobei die Temperatur unter 0°C gehalten wurde. Das Kühlbad wurde entfernt und die Suspension 1,5 Stunden gerührt. Dann wurde Wasser zugegeben und weitere 15 Minuten gerührt, um einen weißen Niederschlag zu erhalten, der abfiltriert und in Methylendichlorid gelöst wurde. Die Methylendichloridlösung wurde viermal mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, wobei man das Produkt als klares Öl erhielt (23 g). Beim Umkristallisieren aus Äther erhielt man 21,5 g 8-Chlor-2,3-exo-epoxy-benzo(b)bicyclo[3.3.1]nonen-4-on als Prismen, Fp. 93-94°C.
J. 8-Chlor-2-exo-hydroxy-benzo(b)bicyclo[3.3.1]nona- 3,6a(10a)dien
Eine Lösung von 20 g 8-Chlor-2,3-exo-epoxy-benzo(b)bicyclo[3.3.1]nonen-4-on in 200 ml Methanol und 1,7 ml Essigsäure wurden schnell auf 0°C abgekühlt, wobei ein dichter kristalliner Niederschlag entstand. Dann wurden 13 ml Hydrazinhydrat innerhalb von ungefähr 10 Minuten zugegeben, so daß die Temperatur nicht über 5°C stieg. Nach 15 Minuten wurde das Wasser aus dem Reaktionsgemisch entfernt und das gelbe gummiartige Produkt in Methylendichlorid extrahiert. Der Methylendichloridauszug wurde dreimal mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, wobei man ein rohes Produkt in Form eines orangefarbenen Öls erhielt (18 g), das durch eine kurze Kieselsäuresäule in Toluol filtriert wurde. Beim Umkristallisieren aus Äther/Leichtbenzin (Petroläther) erhielt man 12,3 g 8-Chlor-2-exo-hydroxy-benzo(b)­ bicyclo[3.3.1]nona-3,6a(10a)dien als leicht gelbe Nadeln, Fp. 102-103°C.
K. 2-Brom-8-chlor-benzo(b)bicyclo[3.3.1]nona-3,6a(10a)dien
11 g 8-Chlor-2-exo-hydroxy-benzo(b)bicyclo[3.3.1]nona-3,6a(10a)dien wurden in 120 ml Methylendichlorid gelöst und die Lösung mit Bromwasserstoffgas bei Raumtemperatur gesättigt. Nach 10 Minuten wurde eiskaltes Wasser zugegeben und die organische Schicht abgetrennt und dreimal mit weiteren Anteilen von eiskaltem Wasser gewaschen. Bei Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum erhielt man 13 g 2-Brom-8-chlor- benzo(b)bicyclo[3.3.1]nona-3,6a(10a)dien als braunes Öl, das mit verschiedenen Aminen ohne weitere Reinigung behandelt wurde.
L. 2,8-Dichlor- und 4,8-Dichlor-benzo(b)bicyclo[3.3.1]nona-2,6a(10a)dien
Chlorwasserstoffgas wurde langsam durch eine Methylendichloridlösung von 3 g 8-Chlor-2-exo-hydroxy-benzo(b)­ bicyclo[3.3.1]nona-3,6a(10a)-dien geleitet. Während 30 Minuten wurde die Temperatur der Lösung von 30 auf 0°C verringert, dann eiskaltes Wasser zugegeben und die Methylendichloridschicht weitere dreimal mit Wasser gewaschen. Beim Trocknen und Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum erhielt man ein Gemisch von 2-Exo-8-dichlor-benzo(b)bicyclo­ [3.3.1]nona-3,6a(10a)-dien und 4-Exo-8-dichlor-benzo(b)­ bicyclo[3.3.1]nona-2,6a(10a)dien im Verhältnis 3 : 2.
Beispiel 1 8-Chlor-4-dimethylamino-benzo(b)bicyclo[3.3.1]nona-2,6a(10a)dien
35 ml Dimethylamin wurden unter Rühren zu einer Lösung von 3,5 g 2-Brom-8-chlor-benzo(b)bicyclo[3.3.1]nona-3,6a(10a)-dien (erhalten gemäß K) in 15 ml Äther zugegeben. Das Gemisch wurde 1,5 Stunden bei 0°C gerührt, dann das Kühlbad entfernt und das Amin abgedampft. Zu dem Rückstand wurde Wasser zugegeben, mit Methylendichlorid extrahiert, dreimal mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Man erhielt 3,0 g eines rohen Produktes, das die Titelverbindung als Hauptkomponente enthielt. Dieses rohe Produkt wurde mit Chlorwasserstoff in Methylendichlorid behandelt und anschließend das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand mit Äther verrieben, wodurch restliche neutrale Substanzen entfernt wurden. Das verbleibende Produkt wurde aus dem Hydrochlorid gewonnen und vorsichtig über 100 g Tonerde chromatographiert, wobei mit Toluol eluiert wurde. Die Fraktionen, die noch Gemische waren, wurden erneut chromatographiert, wobei mit Toluol zu Hexan (2 : 1) eluiert wurde. Alle Fraktionen, die das reine, langsamer laufende Isomer enthielten, wurden zusammengegeben und wieder in das Hydrochloridsalz umgewandelt. Beim Umkristallisieren aus Methanol/Äther erhielt man 1,45 g 8-Chlor- 4-exo-dimethylamino-benzo(b)bicyclo[3.3.1]nona-2,6a(10a)dien-hydroch-lorid, Fp. 225°C (Sublimation).
Die folgenden Verbindungen wurden auf analoge Weise hergestellt:
4-Exo-dimethylamino-benzo(b)bicyclo[3.3.1]nona-2,6a(10a)dien · HCl, Fp. 202-218°C,
8-Chlor-4-exo-methylamino-benzo(b)bicyclo[3.3.1]nona-2,6a(10a)dien · HCl, Fp. 245-260°C,
4-Exo-methylamino-benzo(b)bicyclo[3.3.1]nona-2,6a(10a)dien · HCl, Fp. 180°C (Sublimation),
4-Exo-amino-8-chlor-benzo(b)bicyclo[3.3.1]nona-2,6a(10a)dien · HCl, Fp. 225°C (Zers.),
4-Exo-amino-benzo(b)bicyclo[3.3.1]nona-2,6a(10a)dien · HCl, Fp. 210°C (Sublimation),
4-Exo-dimethylamino-8-methoxy-benzo(b)bicyclo[3.3.1]nona-2,6a(10a)di-en (Öl),
8-Chlor-4-exo-dimethylamino-9-nitro-benzo(b)bicyclo­ [3.3.1]nona-2,6a(10a)dien (Öl).
Beispiel 2 4-Exo-dimethylamino-benzo(b)bicyclo[3.3.1]nona-2,6a(10a)dien
2,9 g 4-Exo-chlor-benzo(b)bicyclo[3.3.1]nona-2,6a(10a)dien, die aus dem entsprechend L erhaltenen Gemisch isoliert worden waren, wurden in 10 ml trockenem Tetrahydrofuran mit 15 ml Dimethylamin 4 Stunden auf 70°C erhitzt. Das Gemisch wurde eingedampft und der Rückstand in Methylendichlorid aufgenommen. Die Methylendichloridlösung wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und zu 2,8 g eines rohen Produktes eingedampft. Beim Chromatographieren über 140 g Tonerde und Eluieren mit Toluol und Leichtbenzin (3 : 2) und Isolieren der langsamer laufenden Fraktion (900 mg) erhielt man die Titelverbindung als freie Base, die in Methylendichlorid in das Hydrochlorid umgewandelt wurde. Beim Umkristallisieren aus Methanol/Äther erhielt man 850 mg 4-Exo-dimethylamino-benzo(b)bicyclo[3.3.1]nona-2,6a(10a)dien-hydroch-lorid als weiße Prismen, Fp. 210-215°C.
Die folgenden Verbindungen wurden auf analoge Weise hergestellt:
8-Chlor-4-exo-dimethylamino-benzo(b)bicyclo[3.3.1]nona-2,6a(10a)dien- · HCl, Fp. 225°C (Sublimation),
4-Exo-methylamino-benzo(b)bicyclo[3.3.1]nona-2,6a(10a)dien · HCl, Fp. 180°C (Sublimation).
Beispiel 3 4-Exo-amino-benzo(b)bicyclo[3.3.1]nonen
Zu 0,5 g 4-Exo-amino-benzo(b)bicyclo[3.3.1]nona- 2,6a(10a)dien in 50 ml THF wurden 200 mg 10% Palladium auf Aktivkohle zugegeben. Dann wurde Wasserstoff in das Gemisch geleitet, bis die theoretische Menge aufgenommen war, das Gemisch filtriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Man erhielt 0,5 g einer öligen Substanz.
Beispiel 4 A) Herstellung des Ausgangsmaterials 4-Formamido-benzo(b)bicyclo[3.3.1]nonen
Eine Lösung von 50 g Benzo(b)bicyclo[3.3.1]nonen-4- on in einem Gemisch aus 200 ml Formamid und 100 ml Ameisensäure wurde 1,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt und in ein Gemisch von Eis und Kaliumhydroxidlösung gegossen. Nach ungefähr 15 Stunden langem Stehen wurde der Niederschlag abfiltriert, in Methylendichlorid gelöst, zur Neutralität gewaschen und chromatographiert. Man erhielt 20 g 4-Endo-formamido- benzo(b)bicyclo[3.3.1]nonen.
B) 4-Amino-8-chlor-benzo(b)bicyclo[3.3.1]nonen
Eine Lösung von 4 g des unter A) erhaltenen 8-Chlor-4-endo-formamid-benzo(b)bicyclo[3.3.1]nonens in 40 ml Äthanol und 4 ml 10m Kaliumhydroxidlösung wurde 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde eingeengt und das Amin durch Zugabe von überschüssigem Wasser ausgefällt. Beim Extrahieren mit Äther erhielt man 4 g 8-Chlor-4-endo-amino-benzo(b)bicyclo[3.3.1]nonen als Öl; Fp. des HCl-Salzes: 240°C (Zers.).
Auf analoge Weise wurden die folgenden Verbindungen als ölige Substanz erhalten:
4-Endo-amino-benzo(b)bicyclo[3.3.1]nonen;
4-Endo-amino-8-methoxy-benzo(b)bicyclo[3.3.1]nonen;
4-Endo-amino-8-hydroxy-benzo(b)bicyclo[3.3.1]nonen;
4-Endo-amino-9-methyl-benzo(b)bicyclo[3.3.1]nonen.
Beispiel 5 8-Chlor-4-methylamino-benzo(b)bicyclo[3.3.1]nonen
Eine Suspension von 0,92 g Lithiumaluminiumchlorid in 20 ml Tetrahydrofuran wurde zu einer Lösung von 3,5 g 8-Chlor- 4-endo-formamido-benzo(b)bicyclo[3.3.1]nonen (Beispiel 4 A) in 4 ml Dioxan gegeben und das Gemisch 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 2 ml Wasser, 1 ml 4n Natriumhydroxidlösung und 2,5 ml Wasser wurden die anorganischen Feststoffe abfiltriert. Das Filtrat wurde eingeengt, mit Wasser verdünnt und das Produkt in Äther extrahiert. Man erhielt 3,5 g der rohen Titelverbindung (Endoform) als Öl. Die Verbindung wurde weiter gereinigt durch Säulenchromatographie über Silicagel, Fp. des HCl-Salzes 196°C (Zers.).
Auf analoge Weise wurde 4-Endo-methylamino-benzo(b)bicyclo[3.3.1]nonen als ölartige Substanz erhalten.
Beispiel 6 8-Chlor-4-endo-dimethylamino-benzo(b)bicyclo[3.3.1]nonen
Auf analoge Weise wie in Beispiel 4A) beschrieben wurden 10 g 8-Chlor-benzo(b)bicyclo[3.3.1]nonen-4-on in einem Gemisch aus 40 ml Dimethylformamid und 20 ml Ameisensäure unter Rückfluß erhitzt. Das entstehende Produkt wurde in ein Gemisch von Eis und Kaliumhydroxidlösung gegossen. Das alkalische Gemisch wurde mit Methylendichlorid extrahiert und die Methylendichloridschicht gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Die erhaltene ölartige Substanz (6,5 g) wurde in das HCl-Salz umgewandelt; Fp. 192°C (Zers.).
Beispiel 7 8-Chlor-4-exo-amino-benzo(b)bicyclo[3.3.1]nonen
Zu 0,5 g 8-Chlor-4-endo-mesyloxy-benzo(b)bicyclo[3.3.1]nonen (Fp. 206-208°C), das aus der entsprechenden 4-Endo- hydroxyverbindung (Fp. 88-92°C) durch Umsetzung mit Mesylchlorid erhalten worden war, wurden 3 ml Dimethylformamid und 0,2 g Natriumazid gegeben. Das Gemisch wurde 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt, dann in Wasser gegossen und anschließend mit Methylendichlorid extrahiert. Die Methylendichloridschichten wurden getrocknet und zur Trockene eingedampft. Man erhielt 0,4 g einer ölartigen Substanz, 8-Chlor-4-exo-azido-benzo(b)bicyclo[3.3.1]nonen.
Dieses Öl wurde zu einer Suspension von 300 mg LiAlH₄ in trockenem Äther gegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt, 1,2 ml Wasser zu dem Gemisch zugetropft und anschließend filtriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Man erhielt 0,3 g einer ölartigen Substanz, Fp. des HCl-Salzes 200°C (Zers.).
Beispiel 8 8-Chlor-4-exo-dimethylamino-benzo(b)bicyclo[3.3.1]nonen
Eine Lösung von 1,25 g 8-Chlor-4-exo-amino-benzo(b)bicyclo[3.3.1]nonen in einem Gemisch aus 1,2 ml Ameisensäure und 1 ml Formalin wurde 1 Stunde auf 90 bis 100°C erhitzt, dann mit Wasser und einem geringen Überschuß Kaliumhydroxidlösung verdünnt. Das Gemisch wurde mit Äthylendichlorid extrahiert, wobei man 1,2 g der Titelverbindung als Öl erhielt. Dieses Öl wurde in das HCl-Salz umgewandelt, Fp. 230°C (Zers.).
Die gleiche Verbindung wurde erhalten durch Umsetzung von Dimethylamin mit 8-Chlor-4-endo-mesyloxy-benzo(b)bicyclo[3.3.1]nonen.
Beispiel 9 8-Chlor-4-exo-methylamino-benzo(b)bicyclo[3.3.1]nonen
3 g 8-Chlor-4-exo-amino-benzo(b)bicyclo[3.3.1]nonen, 20 ml Ameisensäure und 20 ml Formamid wurden 45 Minuten unter Rückfluß erhitzt, dann abgekühlt und in Wasser gegossen. Das Gemisch wurde mit Methylendichlorid extrahiert und die Methylendichloridfraktion mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft. Man erhielt 2,5 g einer öligen Substanz (8-Chlor-4-formamidderivat), Rf in Dichloräthan : Methanol : Wasser (95 : 5 : 0,2) = 0,82 auf SiO₂. Dieses Öl (0,2 g) in 20 ml THF wurde zu 320 mg LiAlH₄ in 20 ml THF zugegeben und entsprechend der zweiten Stufe des Beispiels 8 weiterverarbeitet. Man erhielt 2 g 8-Chlor-4-exo-methylamino- derivat als Öl, Fp. des HCl-Salzes 250°C.

Claims (5)

1. 4-Amino-benzo(b)bicyclo[3.3.1]nonen-Derivate der allgemeinen Formel in der R₁ und R₂ jeweils ein Wasserstoffatom oder eine C₁- bis C₆-Alkylgruppe und X und Y jeweils ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Hydroxy-, C₁- bis C₆-Alkyl- oder C₁- bis C₆-Alkoxygruppe bedeuten und die punktierte Linie eine gegebenenfalls vorhandene weitere Bindung angibt, sowie deren pharmakologisch verträglichen Salze.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ und R₂ jeweils ein Wasserstoffatom oder eine C₁- bis C₄-Alkylgruppe und X und Y jeweils ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine C₁- bis C₄-Alkylgruppe und die punktierte Linie eine gegebenenfalls vorhandene weitere Bindung bedeuten.
3. Verbindung nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die Formel oder ein pharmakologisch verträgliches Salz davon.
4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
  • a) eine Verbindung der allgemeinen Formel in der X und Y die oben angegebene Bedeutung haben und R ein Jod-, Brom- oder Chloratom, eine Ester-, Äther- oder eine Sulfonylgruppe als austretende Gruppe ist, umsetzt mit einem Amin der allgemeinen Formel oder einem Salz davon, wobei R₁ und R₂ die oben angegebene Bedeutung haben, oder
  • b) eine Verbindung der allgemeinen Formel in der X, Y und die punktierte Linie die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt mit Formamid, N-Alkylformamid, N,N-Dialkylformamid oder einem Amin der allgemeinen Formel oder einem Salz davon, wobei R₁ und R₂ die oben angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart eines Reduktionsmittels und gegebenenfalls anschließend das N-Formylderivat reduziert oder hydrolysiert, oder
  • c) eine Verbindung der allgemeinen Formel in der X, Y und die punktierte Linie die oben angegebene Bedeutung haben und R₄ ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkyl- oder Phenylalkylgruppe ist, reduziert oder
  • d) eine Verbindung der allgemeinen Formel in der die punktierte Linie, X, Y und R die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt mit einem Amin der allgemeinen Formel oder einem Salz davon, wobei R₁ und R₂ die oben angegebene Bedeutung haben, oder
  • e) eine Verbindung der allgemeinen Formel in der die punktierte Linie, X und Y die oben angegebene Bedeutung haben, reduziert und anschließend die nach einer der Varianten a) bis e) erhaltenen Verbindung gegebenenfalls an dem Stickstoffatom alkyliert, wenn entweder R₁ oder R₂ oder beide Wasserstoffatome sind, und/oder gegebenenfalls in den einzelnen Stereo- und/oder optischen Isomeren auftrennt und/oder gegebenenfalls, wenn in 2(3)-Stellung eine Doppelbindung vorhanden ist, die Verbindung reduziert und/oder gegebenenfalls in ein pharmakologisch verträgliches Salz umwandelt.
5. Arzneimittel mit antidepressiver Wirkung, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 bis 3, zusammen mit üblichen Zusätzen oder Hilfsmitteln.
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