DE1668208B2 - Tricyclische Amine, deren Salze, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Mittel - Google Patents

Description

(ΧΠ)

CH₂-CH₂-CH₂-N

CH₃

in der X die oben gegebene Bedeutung haben und D eine Acylgruppe oder eine veresterte Carboxylgruppe bedeutet, hydrolytisch spaltet,

worauf man, in beliebiger Reihenfolge, gewünschtenfalls eine erhaltene M ethylamino verbindung methyliert, gewünschtenfalls eine erhaltene Dimethylaminoverbindung durch Desmethylierung in eine Monomethylaminoverbindung überführt, gewünschtenfalls eine unsubstituierte Gruppe X in eine chlor- oder bromsubstituierte Vinylengruppe X überführt, gewünschtenfalls eine erhaltene 10,11-Dihydroverbindung dehydriert, gewünschtenfalls die Isomeren aus einem erhaltenen Isomerengemisch isoliert und gewünschtenfalls eine erhaltene Base in ein Salz überführt

11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß man 1 -Chlor-10,1 l-dihydro-5-

(3-dimethylaminopropyl)-5-hydroxy-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten reduziert, worauf man das erhaltene Produkt durch Desmethylierung in die entsprechende Monomethylaminoverbindung überführt

12. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß man 1 -Chlor-5-(3-dimethylaminopropyl)-5-hydroxy-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten dehydratisiert und gewünschtenfalls die geometrischen Isomeren aus dem erhaltenen Isomerengemisch isoliert.

(X)

50

in der X die oben gegebene Bedeutung hat und T ein Alkalimetallatom bedeutet, mit einer Verbindung der Formol

CH₃

L-CH₂-CH₂-CH₂-N (XI)

\ CH₃

in der L ein Halogenatom oder einen substituierten Sünonyloxyrcsi bedeutet, umsetzt oder daß man

5H-Dibenzo[a,d]-cycloheptene und 10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]-cycloheptene mit einer basischen Seitenkette in 5-Stellung sind bereits als antidepressiv wirkende Psychopharmaka bekannt, z.B. 10,11-Dihy-

dro-5-(3-dimethylaminopropyliden)-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten und 10,ll-Dihydro-5-(3-methylaminopropyliden)-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten.

Es wurde nun überraschend gefunden, daß tricyclische Amine der allgemeinen Formel

CH-CH₂-CH₂-N

CH₃

in der P-; ein Wässerstoffatom oder eine Methvleruppe. R ein Chlor- oder Fluoratom und X eine Äthylengruppe

oder eine gegebenenfalls durch ein Chlor- oder Bromatom substituierte Vinylengruppe bedeuten und die gestrichelte Bindung hydriert sein kann, sowie Salze dieser Verbindungen, die sich vo.i den bekannten Vertretern der genannten Verbindungsgruppe durch die Anwesenheit eines Chlor- oder Fluoratoms in 1-Stellung unterscheiden, durch eine beträchtlich erhöhte antidepressive Wirkung und stark verminderte Toxizität auszeichnen. Als besonders vorteilhaft ist die fehlende oder 9ur geringfügig anticholinergische Wirkung zu erwähnen. Die Verbindungen der Formel I zeichnen sich außerdem durch vielfältige Wirkungen auf das Nervensystem aus. So sind narkosepotenzierende, adrenolytische, sedative, antihistaminartige und lokalanästhetische Wirkungen festgestellt worden.

Verbindungen der Formel I mit einer exocyclischeri Doppelbindung in 5-Stellung bilden geometrische Isomere. Auch diese Isomere zeigen die vorstehend erwähnten überragenden Eigenschaf: en. Sie werden im folgenden als a- bzw. ß-lsomere bezeichnet

In der obigen Formel I bedeutet R bevorzugt ein Chloratom. X ist voi zugsweise eine unsubstituierte Äthylen- oder Vinylengruppe, kann aber auch eine durch ein Chlor- oder Bromatom substituierte Vinylengruppe darstellen. Besonders interessante Vertreter von Verbindungen der Formel I sind z. B.:

l-Chlor-10,ll-dihydro-5-(3-methylarrinopropyl)-

5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten,
l-Chlor-5-(3-dimethylaminopropyliden)-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten
(insbesondere dessen /Msomeres),
l-Chlor-5-(3-methylaminopropyliden)-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten
(insbesondere dessen J3-Isomeres),
1 -Chlor-10,11 -dihydro-5-(3-dimethylamino-

propyl)-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten,
1 -Chlor-10,11 -dihydro-5-(3-dimethylaminopropyliden)-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten
(insbesondere dessen /Msomeres),
l-Chlor-S-p-dimethylaminopropylJ-SH-dibenzo-

[a,d]-cyclohepten,
1-Chlor-10-(bzw. 1 l-)brom-5-(3-dimethylamino-

propyliden)-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten
und

l,10-(bzw. 11 -)Dichlor-5-(3-dimethylaminopropyliden)-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung von Acyclischen Aminen der Formel I sowie von Salzen dieser Verbindungen und ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
R

Yi CH-CH₂-CH₂-Y₂

4
\

R₁

(Π)

-N

CH₃

in der Ri, R und X die oben gegebene Bedeutung haben und eines der Symbole Yi und Y₂ ein Wasserstoffatom und das andere Hydroxylgruppe bedeutet, reduziert oder dehydratisiert oder daß man

b) eine Verbindung der allgemeinen Formel

(1Π)

in der R und X die oben gegebene Bedeutung haben und W ein Halogenatom bedeutet, mit einem Dimethylaminopropylmagnesiumhalogenid umsetzt oder daß man
c) eine Verbindung der allgemeinen Formeln

(IV)

CH-CH₂-CH₂-Z

(V)

CH-CH₂-CH₂-N(CHj)₃A-

oder

(VI)

CH-CH = CH₂

in denen R, X und die gestrichelte Bindung die gegebene Bedeutung haben, Z ein Halogenatom oder einen substituierten Sulfonylrest und A das Anion einer Säure darstellt, mit Methylamin oder Dimethylamin behandelt, oder daß man d) ein primäres Amin der allgemeinen Formel

(VD)

CH — CH₂-CH₂-NH^

in der R, X und die gestrichelte Bindung die oben gegebene Bedeutung haben, methyliert oder daß man

e) eine Verbindung der allgemeinen Formel

(VID)

in der R, X und die gestrichelte Bindung die oben gegebene Bedeutung haben debenzyliert oder daß man

f) eine Verbindung der allgemeinen Formel
R

CH-CH₂-CH₂-N⁺ B

(IX)

in der R und X die oben gegebene Bedeutung haben, eines der Symbole Pi und P2 ein Wasserstoffatom und das andere ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe bedeuten oder Pi und P2 zusammen eine zusätzliche Bindung darstellen, Q den Rest eines Aldehyds und B das Anion einer Säure bedeuten, mit wäßriger Säure bei erhöhter Temperatur behandelt oder daß man
g) eine Verbindung der allgemeinen Formel

(X)

in der X die oben gegebene Bedeutung hat und T ein Alkalimetallatom bedeutet, mit einer Verbindung der Formel

CH₃

L-CH₂-CH₂-CH₂-N (XI)

CH₃

in der L ein Halogenatom oder einen substituierten Sulfonyloxyrest bedeutet, umsetzt oder daß man

h) eine Verbindung der allgemeinen Formel

CH₂-CH₂-CH₂-N

(XII)

CH₃

in der X die oben gegebene Bedeutung haben und D eine Acylgruppe oder eine veresterte Carboxylgruppe bedeuten, hydrolytisch spaltet,

worauf man, in beliebiger Reihenfolge, gewünschtenfalls eine erhaltene Methylaminoverbindung methyliert, gewünschtenfalls eine erhaltene Dimethylaminoverbindung durch Desmethylierung in eine Monomethylaminoverbindung überführt, gewünschtenfalls eine unsubstituierte Gruppe X in eine chlor- oder bromsubstituierte Vinylengruppe X überführt, gewünschtenfalls eine erhaltene 10,11-Dihydroverbindung dehydriert, gewünschtenfalls die Isomeren aus einem erhaltenen Isomerengemisch isoliert und gewünschtenfalls eine erhaltene Base in ein Salz überführt.

Nach einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird ein Carbinol der allgemeinen Formel II reduziert oder dehydratisiert.

Bevorzugte Ausgangsstoffe sind Verbindungen der Formel II, in denen Yi eine Hydroxylgruppe und Y₂ Wasserstoff darstellen.

Die Reduktion von Verbindungen der Formel II führt zu exocyclisch gesättigten Verbindungen der Formel I. Die Reduktion läßt sich zweckmäßig mit nascierendem Wasserstoff, z. B. Zink, in Eisessig durchführen. Ein anderes, sehr geeignetes Reduktionsmittel ist Jodwasserstoffsäure. Durch Behandeln einer Verbindung der

4(i Formel II mit Jodwasserstoffsäure, insbesondere in Anwesenheit von rotem Phosphor, gelangt man besonders glatt zu Verbindungen der Formel I, welche in 10,11-Stellung gesättigt sind. Bei der Reduktion arbeitet man bevorzugt in Anwesenheit eines Lösungsmittels, wie Essigsäure oder Essigsäureanhydrid, und bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches.

Die Dehydratisierung der Verbindungen der Formel II führt zu Verbindungen der Formel I mit einer exocyclischen Doppelbindung in 5-Stellung. Diese Dehydratisierung wird zweckmäßig unter Verwendung von Mineralsäuren, wie Chlor- oder Bromwasserstoffsäure, durchgeführt, wobei in wasserfreiem oder wäßrigem Medium gearbeitet werden kann. Vorzugsweise wird die Dehydratisierung in äthanolischer Salzsäure bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches ausgeführt Sie gelingt jedoch auch durch Erwärmen, z. B. bei 50° C bis Rückflußtemperatur, vorzugsweise bei Rückflußtemperatur, mit einem hochsiedendem wasserfreiem Lösungsmittel, wie Dimethylsuifoxid. Andere übliche Wasserabspaltungsmittel können ebenfalls eingesetzt werden, z. B. Acetylchlorid, Essigsäureanhydrid, Trifluoressigsäureanhydrid, Schwefelsäure oder Phosphoroxichlorid, p-Toluolsulfochlorid, Zinkchlorid oder Kaliumbisulfat, z.B. in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise in Chloroform oder Methylenchlorid, und bei einer Temperatur zwischen

Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches.

Das in der obigen Umsetzung eingesetzte Carbinol der Formel [I kann z. B. in an sich bekannter Weise durch Umsetzen des entsprechenden tricyclischen 5-Ketons mit geeigneten Gridgnard-Verbindunen erhalten worden sein. Die tricyclischen 5-Ketone sind nach an sich bekannten Methoden erhältlich, wobei jedoch zu beachten ist, daß die Einführung eines Chlor- oder Bromatoms in 10-(bzw, ll-)SteIlung von 1-Chlor- ,„ (oder Fluor-)5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten-5-on bevorzugt unter Zugabe des entsprechenden Halogens mit gleichzeitiger Belichtung erfolgt. Das resultierende l-Chlor-(oder Fluor-)10,ll-dichlor~ oder -dibrom-10,11-dihydro-5H-dibenzö[a,d]-cyeiohepten-5-on spaltet nach , Zugabe von Alkali ein Molekül Chlor-) oder Bromwasserstoff ab, wobei ein l-Chlor-(oder Fluor-) 10-(bzw. 11 -)chlor-(oder Brom-)5H -dibenzofa.dJ-cyclohepteri-S-on entsteht

Carbinole der Formel H, in denen Yi Hydroxyl und Y2 Wasserstoff darstellen, werden zweckmäßig wie folgt erhalten:

Falls ein Carbinol der Formel II, in der Ri Methyl bedeutet, hergestellt werden soll, setzt man ein entsprechendes tricyclisches 5-Keton direkt z. B. mit Dimethylaminopropyl-magnesiumchlorid um und hydrolysiert anschließend das Reaktionsprodukt. Bedeutet Ri Wasserstoff, so empfiehlt es sich, Methylbenzyl-aminopropyl-magncsiumchlorid als Reagenz für die Umsetzung zu verwenden. Nach beendeter Umsetzung und jo anschließender Hydrolyse setzt man das entstandene Produkt mit Chlorameisensäureäthylester um und hydrolysiert anschließend die entstandene 5-Hydroxy-5-[3-{methyl-carbäthoxy-amino)-propyl]-Verbindung, wobei eine spontane Decarboxylierung unter Bildung der entsprechenden 5-Hydroxy-5-(3-methy!aminopropyl)-Verbindung eintritt.

Carbinole der Formel II, in denen umgekehrt Yi Wasserstoff und Y2 Hydroxyl bedeuten, erhält man beispielsweise dadurch, daß man ein entsprechendes tricyclisches 5-Keton mit Äthylmagnesiumbromid umsetzt und das Reaktionsprodukt hydrolysiert. Die entstandene 5-Hydroxy-5-äthyl-Verbindung wird mit Acetylchlorid dehydratisiert und anschließend mit Ameisensäure und Wasserstoffperoxid behandelt. Es entsteht eine 5-Hydroxy-5-(l-hydroxy äthyl)-Verbindung, welche mit wäßriger Schwefelsäure zu der entsprechenden 5-Acetyl-Verbindung dehydratisiert wird. Durch Behandeln mit Formaldehyd und Methylbzw. Dimethylamin-hydrochlorid erhält man eine 5-(Methyl- bzw. Dimethylaminopropionyl)- Verbindung, die nach Reduktion mit Natriumborhydrid in das entsprechende Carbinol übergeht.

Nach einer anderen bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird ein Halogenid der Formel III mit einem Dimethylaminopropylmagnesiumhalogenid umgesetzt Nach dieser Umsetzung erhält man exocyclisch gesättigte Verbindungen der Formel L Sie ist besonders geeignet für die Herstellung von solchen exocyclisch gesättigten Verbindungen der Formel I, die gleichzeitig eine Doppelbindung in 10,11-Stellung tragen. Nach einer bevorzugten Ausführungsform wird eine Verbindung der Formel III, in der W Chlor darstellt, entweder in fester, fein pulverisierter Form oder in einem indifferenten organischen Lösungsmittel wie z. B. in absolutem Äther, Benzol, Tetrahydrofuran, in eine Suspension von Dimethylaminopropylmagnesiumchlorid in einem der vorstehend genannten, indifferentan Lösungsmittel eingetragen. Die Umsetzung wird zweckmäßig bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches vorgenommen. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsprodukt der Hydrolyse unterworfen, bevorzugt unter praktisch neutralen Bedingungen, z. B. durch Behandeln mit wäßriger Ammoniumchloridlösung.

Das Ausgangshalogenid der Formel Uli kann nach an sich bekannten Methoden, z. B. durch Reduktion des entsprechenden tricyclischen 5-Ketons und anschließende Halogenierung der enstandenen 5-Hydroxy-Verbindung gewonnen werden.

Eine weitere Ausführungsform des erfindungsgemä-8en Verfahrens besteht darin, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formeln IV, V oder VI mit Methylamin oder Dimethylamin behandelt.

In der obigen Formel IV stellt Z bevorzugt ein Chloroder Bromatom dar. Substituierte Sulfonylreste Z sind vor allem niedere Alkylsulfonyloxyreste, wie Mesyloxy; Phenylsulfonyloxyreste; niedere Alkylphenylsulfonyloxyreste, wie Tosyloxy oder Phenyl-niedere Alkylsulfonyloxyreste wie Phenylmesyloxy. Das Anion A leitet sich bevorzugt von einer anorganischen Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure oder Schwefelsäure ab.

Die Umsetzung von Methyl- bzw. Dimethylamin mit einer Verbindung der Formel IV, in der Z Halogen bedeutet, stellt eine bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens dar.

Die Umsetzung der Verbindungen der Formeln IV, V und VI mit Methyl- oder Dimethylamin wird zweckmäßig in einem geschlossenen Gefäß bei erhöhter Temperatur, beispielsweise bei etwa 50— 175° C, vorgenommen. Die Umsetzung kann in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Benzol oder Toluol erfolgen. Vorzugsweise arbeitet man in Gegenwart eines Überschusses an Methyl- bzw. Dimethylamin. Bei Umsetzung von Verbindungen der Formel IV dient dieser Überschuß als säurebindendes Mittel. Auch andere säurebindende Mittel können indes eingesetzt werden, z. B. wasserfreies Kaliumcarbonat Die Verbindungen der Formel VI werden vorzugsweise in Gegenwart eines Metalls, z. B. in Gegenwart von Natrium oder Lithium, e.nes Metallamids, z.B. in Gegenwart von Natrium- oder Kaliumamid, oder einer metallorganischen Verbindung, z. B. in Gegenwart von Phenyllithium oder einer Grignard-Verbindung, umgesetzt Besonders vorteilhaft ist die Verwendung einer Grignard-Verbindung.

Die Ausgangsverbindung der Formel IV läßt sich beispielsweise durch Umsetzen des entsprechenden tricyclischen 5-Ketons mit einem Methoxypropylmagnesiumhalogenid, anschließende Hydrolyse, Reduktion oder Dehydratisierung des entstandenen Carbinols und Behandeln des entstandenen Produktes mit einem Halogenierungsnüttel herstellen. Das ebenfalls als Ausgangsmaterial einsetzbare quaternäre Salz der Formel V kann durch Quaternisieren der entsprechenden Amino-, Monomethylamino- oder Dimethylamino-Verbindung mit einem Methylierungsmittel, wie Methylchlorid, Methylbromid, Methyljodid oder Dimethylsulfat, erhalten werden. Die Ausgangsverbindung der Formel IV ist z.B. durch Umsetzen mit einer Allyl-Grignardverbindung aus dem entsprechenden tricyclischen 5-Keton erhältlich.

Nach einer anderen Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird ein primäres Amin der

Formel VII methyliert. Die Methylierung kann durch Behandeln mit einem üblichen Methylierungsmittel, wie z. B. Methyljodid, Methyltosylat oder Dimethylsulfat, vorzugsweise bei einer Temperatur von ca. 15-75°C, durchgeführt werden Nach einer anderen Arbeitsweise wird eine Mischung von Formaldehyd und Ameisensäure, bevorzugt in Überschuß und bei erhöhter Temperatur, z. B. zwischen ca. 50⁰C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches, mit einem primären Amin der Formel VII umgesetzt. Eine bevorzugte Ausführungsform für die Herstellung von sekundären Aminen der Formel I besteht darin, daß man ein primäres Amin der Formel VII mit einem Halogenameisensäureester, z. B. mit Chlor- oder Bromameisensäureäthylester, zu einem Carbamat umsetzt und dieses anschließend mit einem Metallhydrid, wie Lithiumaluminiumhydrid oder Diisobutylaluminiumhydrid, reduziert. Beide Reaktionsstufen werden bevorzugt in einem inerten Lösungsmittel, z. B. Äther oder Tetrahydrofuran, und bei einer Temperatur zwischen etwa Raumtemperatur und der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches, insbesondere bei Rückflußtemperatur, durchgeführt. Nach einer anderen Methode zur Herstellung von sekundären Aminen der Formel I wird ein primäres Amin der Formel VII mit Chloral, vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie Chloroform oder Benzol, und bei erhöhter Temperatur, z.B. zwischen ca. 50°C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches, umgesetzt. Die entstandene Formylaminoverbindung wird anschließend mit einem Metallhydrid, z. B. Lithiumaluminiumhydrid in wasserfreiem Äther, zum sekundären Amin der Formel I reduziert. Eine weitere Methode zur Herstellung von sekundären Aminen der Formel I besteht im Umsetzen eines primären Amins der Formel VII mit Formaldehyd, vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol oder Toluol, und bei einer Temperatur zwischen etwa Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches. Die entstandene Schiffsche Base wird anschließend durch Reduktion in ein sekundäres Amin der Formel I übergeführt Diese Reduktion geschieht zweckmäßig mit einem Metallhydrid, wie Natriumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid in wasserfreiem Äther oder Dioxan.

Die Ausgangsverbindung der Formel VII kann auf vielen Wegen erhalten worden sein sein. Aminopropyilidenverbmdungen der Formel VII werden z. B. duroh Austauschen der Ketogruppe des entsprechenden 5-Ketons gegen eine Äthylidengruppe (mittels Grignard), durch anschließendes Halogenieren und Behandeln mit einem Cyanid und eine anschließende Reduktion erhalten. Die Aminopropylverbindung der Formel VII stellt man zweckmäßig durch Umsetzen der entsprechenden 5-Methoxypropyl- oder 5-Methoxypropyl-5-hydroxy-Verbindung mit Jodwasserstoff, Behandeln der entstandenen Jodpropylverbindung mit Phthalimidkalium und anschließend mit Hydrazin her.

Nach einer weiteren Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird so vorgegangen, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII debenzyliert Bei der Debenzylierang wird die an das Stickstoffatom gebundene Benzylgruppe gegen ein Wasserstoffatom ausgetauscht Hierbei entsteht ein sekundäres Amin der Formel I.

Die Ausgangsverbindungen der Formel VIII kann zweckmäßig durch Reaktion einer der vorangehenden Verbindungen der Formeln IV, V oder VI mit Methylbenzylamin hergestellt worden sein.

Eine weitere Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht im Behandeln einer Verbindung der allgemeinen Formel IX mit wäßriger Säure bei erhöhter Temperatur. Gegebenenfalls eingesetzte Carbinole der Formel IX werden bei dieser Umsetzung dehydratisiert. Gleichzeitig wird der Substituent Q entfernt, und es entstehen sekundäre Amine der Formel I. In der Formel IX bedeutet Q bevorzugt den Rest eines aromatischen Aldehyds, z. B. den Benzylidenrest. Der Rest B bedeutet vorzugsweise das Anion einer starken

ίο anorganischen oder organischen Säure, z. B. das Anion der Salzsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, oder insbesondere das Anion der Toluolsulfonsäure. Nach einer bevorzugten Ausführungsform wird eine Verbindung der Formel IX, in der Pi eine Hydroxylgruppe und P₂ ein Wasserstoffatom bedeuten, mit wäßriger Schwefelsäure bei etwa 50-150° C umgesetzt.

Die Ausgangsverbindung der Formel IX wird z. B. dadurch erhalten, daß man eine entsprechende 5-Hydroxy-5-(3-aminopropyl)-Verbindung (hergestellt durch Umsetzen des entsprechenden 5-Ketons mit einem Alkalimetall und Behandeln der entstehenden Alkalimetallverbindung mit einem Aminopropylhalogenid), eine entsprechende 5-(3-Amino-1 -hydroxypropyl)-Verbindung (hergestellt durch Umsetzen der entsprechenden 5-Acetylverbindung mit Formaldehyd und Ammoniumchlorid, gefolgt durch Reduktion mit Natriumborhydrid) oder eine Verbindung der Formel VII mit einem Aldehyd, z. B. mit Benzaldehyd, umsetzt und die

jo entstandene Schiffsche Base mit einem Methylierungsmittel, wie Methylchlorid, Dimethylsulfat, Methylmesylat, Methylbenzolsulfonat oder insbesondere Methyltosylat bei erhöhter Temperatur quaternisiert Die erhaltene Verbindung der Formel IX kann ohne weitere

j5 Reinigung weiter verarbeitet werden. Oft empfiehlt es sich sogar, sie nicht zu isolieren, sondern das Reaktionsgemisch gleich anschließend mit wäßriger Säure bei erhöhter Temperatur, wie oben angegeben, umzusetzen.

Eine weitere Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht in der Umsetzung einer Verbindung der Formel X mit einer Verbindung der Formel XI. Durch diese Umsetzung werden exocyclisch gesättigte Verbindungen der Formel I erhalten. In der Formel X stellt das Symbol T bevorzugt Natrium, Kalium oder Lithium dar. L in der Formel XI ist bevorzugt ein Chloratom. In seiner Bedeutung als substituierter Sulfonyloxyrest bedeutet L vorzugsweise einen niederen (Cyclo-)alkylsulfonylrest wie Mesyloxy, Cyclopropylsulfonyloxy; den Phenylsulfonyloxyrest; einen niederen Alkylphenylsulfonyloxyrest wie Tosyloxy; oder einen Phenyl- niederen Alkylsulfonyloxyrest, wie Phenylmesyloxy. Die Reaktion wird zweckmäßig in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Hexan,

Heptan, Äther usw, in einem Temperaturbereich zwischen etwa der Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches durchgeführt

Die in der obigen Reaktion eingesetzte Ausgangsverbindung der Formel X kann z. B. durch Behandeln des

ω entsprechenden 5-Ketons oder der 5-Hydroxyverbindung mit Aluminiumisopropoxid und anschließendes Umsetzen mit einem Alkalimetallamid oder -hydrid erhalten worden sein.

Nach einer weiteren Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens werden Verbindungen der allgemeinen Formel XII hydrolytisch gespalten, wobei sekundäre, entsprechende Amine der Formel I entstehen. Die Gruppe D kann z. B. eine Acylgruppe bedeuten,

wie eine niedere Alkanoylgruppe, ζ. Β. Formyl, Acetyl; eine Phenyl-niedere Alkanoylgruppe, z. B. Benzoyl; eine niedere Alkylsulfonylgruppe, ζ. B. Mesyl; die Phenylsulfonylgruppe; eine niedere Alkylphenylsulfonylgruppe, ζ. B. Tosyl; oder eine Phenyl-niedere Alkylsulfonylgruppe, z. B. Phenylmesyl. In ihrer Bedeutung als veresterte Carboxylgruppe stellt die Gruppe D vorzugsweise eine niedere Carbalkoxygruppe, wie Carbomethoxy, Carbäthoxy, Carbisopropoxy; die Carbophenoxygruppe; oder eine niedere Carbophenylalkoxygruppe, wie Carbobenzoxy, dar. Die Spaltung verläuft bei den nicht-schwefelhaltigen Gruppen D unter den für saure oder alkalische Hydrolyse üblichen Bedingungen, z. B. unter Erwärmen, d. h. bei einer Temperatur zwischen ca. 50° C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches, in Gegenwart einer äthanolischen Lösung von Salzsäure, Essigsäure, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid. Die alkalische Hydrolyse ist bevorzugt. Bei schwefelhaltigen Gruppen D empfiehlt es sich, die Spaltung durch Behandeln z. B. mit Bromwasserstoffsäure in Essigsäure in Anwesenheit von Phenol, mit einem Alkalimetall und einem hochsiedenden Alkohol, z. B. Natrium und Butanol, oder mit Jodwasserstoffsäure und Phosphoniumjodid, auszuführen. Derartige Umsetzungen erfolgen zweckmäßig unter Erwärmen, d. h. bei einer Temperatur zwischen ca. 50⁰C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches.

Die Ausgangsverbindung der Formel XH kann z. B. durch Erwärmen einer Verbindung der Formel X in Äther mit einem Methyl-D-aminopropylhalogenid, worin das Symbol D die obige Bedeutung hat, erhalten worden sein.

Die in der oben angegebenen Weise hergestellten Verbindungen der Formel I können, falls gewünscht, zusätzlichen Umwandlungen unterworfen werden:

Eine erhaltene Methylaminoverbindung der Formel 1 kann nach an sich bekannten Methoden in eine Dimethylamino-Verbindung, z. B. durch Behandeln mit einem Methylierungsmittel, wie Methyljodid, Methylmesylat, Methyltosylat oder Dimethylsulfat, vorzugsweise bei einer Temperatur von ca. 15 —75° C, umgewandelt werden. Nach einem anderen Vorgehen wird eine Mischung von Formaldehyd und Ameisensäure, bevorzugt in Überschuß und bei erhöhter Temperatur, z.B. zwischen ca. 50°C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches, mit der Methylaminoverbindung der Formel I umgesetzt

Erhaltene Dimethylamino-Verbindungen der Formel I können in die entsprechenden Monomethylamino-Verbindungen umgewandelt werden. Eine besonders geeignete Ausführungsform dieser Umwandlung besteht darin, daß man die Dimethylamino-Verbindung der Formel I mit einem Halogencyan, bevorzugt mit Bromcyan, umsetzt Die Reaktion wird zweckmäßig in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. Benzol, Äther, Tetrahydrofuran oder Methylenchlorid, und bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Gemisches durchgeführt Die entstandene N-Cyano-N-methylamino-Verbindung wird anschließend in akalischem oder saurem Medium in an sich bekannter Weise hydrolysiert, wobei die Monomethylamino-Verbindung der Formel I je nach dem verwendeten Hydrolysierungsmedium als Base oder Säureadditionssalz gebildet wird.

Nach einer anderen Ausführungsform zur Desmethylierung von Dimethylamino-Verbindungen der Formel I werden diese Verbindungen mit einem Halogenameisensäureester behandelt und das entstandene Carbamat hydrolisiert. Der alkoholische Anteil des einzusetzenden Halogenameisensäureesters leitet sich bevorzugt von folgenden Alkoholen ab: einem niederen Alkohol, z. B. Methanol, Äthanol, IsoDropanol; Phenol; oder einem niederen Phenylalkanol, z. B. Benzylalkohol. Das Halogenatom stellt zweckmäßig Chlor dar. Die Umsetzung mit dem Halogenameisenester erfolgt zweckmäßig in einem hochsiedenden inerten Lösungsmittel wie Xylol oder Toluol und bei einer Temperatur zwischen ca. 50⁰C ίο und der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches, bevorzugt bei Rückflußtemperatur. Die anschließende Hydrolyse kann unter alkalischen oder sauren Bedingungen, z. B. mit Hilfe von Kaliumhydroxid in Butanol oder von Bromwasserstoff in Eisessig, und bei einer Temperatur zwischen ca. 5Cr C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches durchgeführt werden.

Unsubstituierte Gruppen X, d. h. die Äthylengruppe und die Vinylengruppe X, können in eine halogensubstituierte Vinylengruppe übergeführt werden. Die unsubstituierte Vinylengruppe X lagert durch Behandeln mit z. B. gasförmigem Chlor, bevorzugt in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrachlorkohlenstoff, und unter Zufuhr von Licht, zwei Chloratome an. Die Temperatur ist nicht kritisch, sie liegt jedoch bevorzugt zwischen der Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches. Die Äthylengruppe X kann mit einem Überschuß an Halogenierungsmittel, wie N-Bromsuccinimid, N-Chlorsuccinimid, Brom, Chlor oder Sulfurylchlorid, behandelt werden, wodurch zwei Halogenatome gegen zwei Wasserstoffatome in 10,11-Stellung ausgetauscht werden. Diese Reaktion erfolgt vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrachlorkohlenstoff, Benzol, Heptan, Chloroform oder Tetrahydrofuran, und bei erhöhter Temperatur, z. B. bei 50° C j5 bis zum Siedepunkt des Reaktionsgemisches. Es ist sehr vorteilhaft, eine kleine Menge eines Reaktionsbeschleunigers, wie Azo-bis-butyronitril oder Dibenzoylperoxid, zuzusetzen sowie einen Halogenwasserstoffakzeptor, z. B. Pyridin, Triäthylamin, Collidin, Allylchlorid oder ein Epoxid. Durch Behandeln einer in der angegebenen Weise erhaltenen lO.ll-Dihalogen-lO.ll-dihydro-Verbindung mit einer anorganischen oder organischen Base, z. B. Natronlauge, Kaliumcarbonat oder Triäthylamin, wird ein Molekül Halogenwasserstoff abgespalten, und es entsteht eine Verbindung der Formel I mit einer halogensubstituierten Vinylengruppe in 10.11-Stellung. Die Temperatur hierfür ist nicht kritisch, sie liegt jedoch bevorzugt zwischen der Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches.
so 10,11-Dihydro-Verbindungen der Formel 1 können in 10,11-Stellung dehydriert werden. Dies geschieht zweckmäßig durch Erhitzen, z.B. auf 150—25O⁰C, mit einem Katalysator, wie Palladiumkohle, Raney-Nickel oder Platindioxid, zweckmäßig in einem inerten Lösungsmittel, z. B. Tetrahydronaphtalin oder Diäthylenglykclmonomethyläther.

Nach einer anderen Ausführungsweise zur Dehydrierung von 10,11-Dihydroverbindungen der Formel 1 werden nach Einführung einer Schutzgruppe an einer gegebenenfalls vorhandenen Monomethylaminogruppe durch Halogenierung ein oder zwei Halogenatome in 10- bzw. 11-Stellung angelagert, welche, wie im Folgenden erläutert, unter Bildung einer 10,11-Doppelbindung, abgespalten werden können. Nach Abspalten der gegebenenfalls vorhandenen Schutzgruppe erhält man ein in 10,11-Stellung ungesättigtes Amin der Formel I.
Repräsentative Vertreter geeigneter Schutzgruppen

sind: die Cyanidgruppe oder eine veresterte Carboxygruppe, wie Carbomethoxy, Ctrbäthoxy, Carboisopropoxy, Carbophenoxy und Carbobenzoxy. Die Cyanidgruppe wird zweckmäßig durch Reagieren mit einem Halogencyan, bevorzugt mit Bromcyan, z. B. in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol, Äther, Tetrahydrofuran oder Methylenchlorid, und bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches eingeführt Die Einführung der veresterten Carboxylgruppe erfolgt z. B. durch Umsetzen mit einem entsprechenden Halogenameisensäureester wie einem Chlorameisensäureester. Diese Umsetzung erfolgt vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, z. B. Chloroform, Xylol oder Toluol, und zwischen etwa Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches. Falls für die Einführung der Cyanidgruppe oder einer veresterten Carboxylgruppe eine Monomethylamino-Verbindung der Formel I eingesetzt wird, empfiehlt es sich, ein säurebindendes Mittel, z. B. Triäthylamin oder Pyridin, zuzusetzen. Die Reaktion verläuft dann besonders schnell, oft bereits bei Raumtemperatur.

Eine weitere Schutzgruppe, die sich für die Einführung in eine Monomethylamino-Verbindung der Formel I eignet, ist die sich von einer niederen Carbonsäure ableitende Acylgruppe, z. B. Acetyl, Isobutyryl, Benzoyl oder Phenylacetyl. Die Einführung einer derartigen Schutzgruppe erfolgt z. B. durch Umsetzen einer Monomethylamino-Verbindung der Formel I mit Acetylchlorid oder Acetanhydrid, zweckmäßig in Gegenwart eines säu^rebindenden Mittels, z. B. Triäthylamin oder Pyridin. Die Reaktion kann zwischen etwa Raumtemperatur und der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches erfolgen, obwohl die Raumtemperatur oft ausreichend ist. y,

Die erhaltene, am Stickstoffatom gegebenenfalls geschützte Verbindung wird anschließend mit einem Halogenierungsmittel, wie N-Bromsuccinimid, N-Chlorsuccinimid, Brom. Chlor oder Sulfurylchlorid behandelt, wodurch je nach Menge des eingesetzten Halogenie- ₄<i rungsmittels, ein oder zwei Halogenatome gegen ein bzw. zwei Wasserstoffatome in 10- bzw. 11-Stellung ausgetauscht werden. Diese Reaktion erfolgt vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrachlorkohlenstoff, Benzol, Heptan, Chloroform oder Tetrahy- drofuran, und bei erhöhter Temperatur, z. B. bei 50° C bis zum Siedepunkt des Reaktionsgemisches. Es ist sehr vorteilhaft, eine kleine Menge eines Reaktionsbeschleunigers, wie Azo-bis-butyronitril oder Dibenzoylperoxid, zuzusetzen sowie einen Halogenwasserstoffakzeptor, z. B. Pyridin, Triäthylamin, Collidin, Allylchlorid oder ein Epoxid. Eine entstandene, in 10- bzw. 11-Stellung monohalogenierte 10,11-Dihydroverbindung wird anschließend mit einem basischen Mittel, z. B. mit Natriumhydroxid, Kaliumcarbonat oder Triäthylamin, bei einer Temperatur zwischen etwa Raumtemperatur und dem Siedepunkt d&> Reaktionsgemisches behandelt, wodurch unter Abspaltung von Halogenwasserstoff eine 10,11-ständige Doppelbindung gebildet wird. Erhaltene 10,11 -Dihalogen-10,11 -dihydro-Verbindun- _bo gen können mit Zink in Äther oder Dioxan umgesetzt werden. Hierdurch entsteht ebenfalls eine 10,11-ständige Doppelbindung. Nun wird eine am Stickstoffatom Vorhandene Schutzgruppe in der vorher beschriebenen Weise hydrolytisch abgespalten, und es entsteht ein in b5 10,11 -Stellung ungesättigtes Amin der Formel I.

Erhaltene, unsymmetrische substituierte Verbindun-

j— τ? 1 1 j:_ -.: i:.—u_ r\ iu:_.J..

gCII UCl rUIUlGl 1, UIC ClIIC CAinjrillSlUC U\J\J\J^llJlll\iUU£ tragen, und deren Salze können in ihre geometrischen Isomeren, d.h. «- bzw. j3-Isomeren, getrennt werden. Die Trennungsmethoden sind an sich bekannt Bevorzugt trennt man die geometrischen Isomeren durch fraktionierte Kristallisation der Säureadditionssalze aus einem Lösungsmittel, z.B. Aceton, oder aus einem Lösungsmittelgemisch, ζ. B. Methanol/Diäthyläther.

Erhaltene, unsymmetrisch substituierte, exocyclisch gesättigte Verbindungen und deren Salze liegen als Racemate vor. Sie können in ihre optischen Isomeren in an sich bekannter Weise, z.B. durch Umsetzung mit optisch aktiven Säuren, wie Weinsäure oder Camphersulfosäure, und anschließende Kristallisation aufgetrennt werden.

Die Erfindung betrifft auch die Herstellung der Säureadditionssalze der tricyclischen Amine der Formel I. Solche Salze sind beispielsweise diejenigen mit organischen Säuren, wie Oxalsäure, Zitronensäure, Essigsäure, Milchsäure, Maleinsäure und Weinsäure, oder mit anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure.

Die Verfahrensprodukte können als Heilmittel z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenteral Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, z. B. — Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche öle, Gummi, Polyalkylenglykole oder Vaseline, enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z. B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln, oder in flüssiger Form, z. B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.

Beispiel 1

500 g l-Chlor-lO.U-dihydro-S-p-dimethylaminopropy])-5-hydroxy-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten, 437 g roter Phosphor, 4000 ml Eisessig und 2160 ml 57%ige Jodwasserstoffsäure werden in einer Argonatmosphäre 3 Stunden unter Rückflußbedingungen erwärmt Die Suspension wird filtriert, das Filtrat mit 2000 ml siedendem Wasser gewaschen und anschließend auf 20° abgekühlt Die sich abscheidenden Kristalle werden durch Dekantieren abgetrennt und die Mutterlauge unter vermindertem Druck eingeengt. Die vereinigten Rückstände werden in 15 000 ml Wasser suspendiert, mit Eis gekühlt und unter Rühren mit konzentrierter Natronlauge auf pH 10 -12 eingestellt Die Lösung wird mit 4000 ml Methylenchlorid extrahiert, und die organische Phase wird nacheinander mit gesättigter Kochsalzlösung und Natriumthiosulfatlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 2000 ml Äther aufgelöst, von unlöslichen Teilen abfiltriert und anschließend wieder eingedampft Man erhält gelbes, öliges 1 -Chlor-10,11 -dihydro-5-(3-dimethylaminopropyl)-5H-dibenzo[a,b]-cyclohepten. Das Hydrochloric! dieser Verbindung kristallisiert aus Aceton/ Äther und schmilzt bei 149— 153°C.

Das als Ausgangsverbindung eingesetzte 1-Chlo:r-10,11 -dihydro-S-^-dimethylaminopropylJ-S-hydroxy-5H-dibenzo[a,d)-cyclohepten wird wie folgt hergestellt:

gicrung Cucf mägncSiüiTi-ijpaiic

ου,υ g Vjiiman

030 145/6

werden in 800 ml absoluten Äther mit einer Spur Jod unter Rückflußbedingungen erhitzt Anschließend wird innerhalb 2 Stunden eine Lösung von 390 g Dimethylaminopropylchlorid in 500 ti absolutem Tetrahydrofuran eingetropft Es wird weitere 3 Stunden unter Rückflußbedingungen erhitzt Zu den erhaltenen, auf 15°C abgekühlten Suspension wird innerhalb 15 Minuten eine Lösung von 242,7 g I-Chlor-lO.ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten-5-on in 500 ml absolutem Tetrahydrofuran zugetropft und das Ganze noch 12 Stunden unter Rückflußbedingungen erhitzt Das Reaktionsgemisch wird anschließend auf 15° abgekühlt und mit 500 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung hydrolisiert Das Ganze wird filtriert und mit Methylenchlorid nachgewaschen. Das Filtrat wird mit Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft Der zurückbleibende gelbe Rohstoff wird aus 6000 ml hochsiedendem Petroläther umkristallisiert Man erhält l-Chlor-10,ll-dihydro-5-{3-dimethylaminopropyiJ-S-hydroxy-SH-dibenzofa.dJ-cy- clohepten, das bei 131 — 132°C schmilzt

Beispiel 2

10g 1 -Chlor-10,11 -dihydro-5-(3-dimethylaminopropyl)-5-hydroxy-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten werden mit 50 ml Äthanol und 11 ml 30%ige äthanolische Salzsäure 1 Stunde unter Rückflußbedingungen erhitzt Das Ganze wird unter vermindertem Druck eingedampft und anschließend aus Methanol/Äther umkristallisiert Man erhält 1 -Chlor-10,1 l-dihydro-5-(3-dime- ίο thylaminopropylidenJ-SH-dibenzota.dJ-cyclohepten-hydrochlorid, das bei 208—21O⁰C schmilzt Diese Verbindung stellt ein Gemisch der beiden geometrischen Isomeren « + β im Verhältnis 1 :1 dar. Das Isomerengemisch wird nochmals aus Merhanol/Äther r, umkristallisiert. Man erhält das /J-Isomere mit Schmelzpunkt 222—225° C. Aus der Mutterlauge kristallisiert das «Isomere aus. Schmelzpunkt 202-206⁰C.

Beispiel 3

10 g l-Chlor-S-p-dimethylaminopropylJ-S-hydroxy-5H-dibenzo[a,dJ-cyclohepten werden in 50 ml absolutem Äthanol und 11 ml 30%ige äthanolischer Salzsäure

1 Stunde unter Rückflußbedingungen erhitzt. Das Ganze wird unter vermindertem Druck eingedampft, in Wasser aufgenommen, mit Äther gewaschen und mit

2 η-Natronlauge alkalisch gemacht Diese Lösung wird mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält l-Chlor-5-(3- dimethylaminopropyliden)-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten als ein zähes öl. Diese Verbindung stellt ein Gemisch der beiden Isomeren im Verhältnis ca. 1 :1 dar. Das Hydi-ochlorid schmilzt bei 193— 194⁰C.

Die Anreicherung des ^-Isomeren gelingt durch Umkristallisation des genannten Hydrochlorids aus Methanol/Äther. Ein 75%iges Produkt zeigt ein Schmelzpunkt von 212-219°C, während ein 94%iges Produkt bei 216-221⁰C schmilzt. Aus der Mutterlauge gewinnt man das «-Isomere als 97,8°/oiges Produkt mit einem Schmelzpunkt von 99— 110°C.

Da? als Ausgangsverbindung eingesetzte l-Ch!or-5-(3-dimethylaminopropyl)-5-hydroxy-5H-dibenzo[a,d]- cyclohepten wird wie folgt hergestellt:

17 g Magnesium und 85 g Dimethylaminopropylchlorid werden nach der im Beispiel 1 angegebenen Arbeitsweise miteinander umgesetzt. Die entstandene /~ίπίτηαι-Λ\/Λΐ·ΗιηΛιιη<ϊ \uir-H Harm mit Pinpr 1 rSciino νΓΛΠ

40

52 g l-Chlor-SH-dibenzoLa^lJ-cyclohepten-S-on in 500 ml absolutem Tetrahydrofuran versetzt Die Aufarbeitung geschieht in derselben Weise wie in Beispiel 1 angegeben. Man erhält l-CWor-5-{3-diinethylaminopropyl)-5-hydroxy-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten vom

Schmelzpunkt 134— 136"C. Das daraus hergestellte Hydrochlorid schmilzt nach Umkristallisieren aus Methanol/Äther bei 226-227°C

Beispiel 4

Ein Gemisch von 20 g l-Chlor-10.U-dihydro-5-(3-chlorpropylidenJ-SH-dibenzota.dJ-cyclohepten, 80 ml absolutem Methanol und 30 g Methylamin wird in einem Autoklav unter einem Stickstoffdruck von 6 Atmosphären 12 Stunden bei 120° erhitzt Die Lösung wird anschließend unter vermindertem Druck eingedampft und der gelbe, ölige Rückstand mit methanolischer Salzsäure behandelt Es fällt l-ChIor-10,1 t-dihydro-5-(3-methylaminopropylidenJ-SH-dibenzofa.dJ-cycloheptenhydrochlorid aus. Nach Umkristallisieren aus Methanol/ Äther schmilzt diese Verbindung bei 209—210⁰C Sie besteht aus einem Gemisch der α- und /Msomeren im Verhältnis von ca. 3 :2.

Das als Ausgangsverbindung verwendete 1-Chlor-

10,11 -dihydro-S-i.S-chlorpropyliden^SH-dibenzofa.d]-cyclohepten wird wie folgt hergestellt:

Zu 14 g Gilman-Legierung in 100 ml absolutem Äther wird nach Zugabe einer Spur Jod oder Methyljodid eine Lösung von 45,6 g 1 -Chlor-3-methoxypropan in 300 ml absolutem Äther innerhalb ca. 30 Minuten unter Rückflußbedingungen eingetropft Das Reaktionsgemisch wird noch 3 Stunden weiter erhitzt Nach Abkühlen auf 20⁰C wird eine Lösung von 48,5 g

l-Chlor-lO.ll-dihydro-SH-dibenzofa.dJ-cyclohepten-5-on in 160 ml Tetrahydrofuran innerhalb 30 Minuten zugegeben. Das Ganze wird anschließend 12 Stunden unter Rückflußbedingungen erhitzt Das Reaktionsgemisch wird nun unter Kühlung mit 150 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung hydrolysiert, filtriert, mit Chloroform nachgewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das erhaltene, rohe 1-Chlor-10,11-

dihydro-5-(3-methoxypropyl)-5-hydroxy-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Äther/Petroläther bei 80-81⁰C.

53,3 g l-Chlor-lCll-dihydro-S-p-methoxypropyO-S-hydroxy-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten werden in 250 ml Methanol und 53 ml 3O°/oige methanolischer Salzsäure 1 Stunde unter Rückflußbedingungen erhitzt. Das Ganze wird unter vermindertem Druck eingedampft, in Äther aufgenommen, mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und wieder eingedampft Man erhält 1 -Chlor-10,11 -dihydro-5-(3-methoxypropyliden)-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten als ein gelbes öl.

48,5 g l-Chlor-lO.ll-dihydro-S-ß-methoxypropyliden)-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten werden in 150 ml Methylenchlorid gelöst, auf 10°C abgekühlt und innerhalb 15 Minuten mit einer Lösung von 30 g Bortrichlorid in 150 ml Methylenchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird noch 19 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Das Ganze wird dann auf Eiswasser gegossen, mit Methylenchlorid extrahiert, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Eindampfen erhält man 1 -Chlor-10,1 l-dihydro-5-(3-:hlorpropyliden)-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten als gelboranges öl, welches langsam auskristallisiert.

Beispiel 5

Ersetzt man in Beispiel 4 das l-Cblor-10,1 l-dihydro-5-(3-cMorpropyliden)-5H-dibenzo[a_>d]-cyclohepten durch

1 -CMor-S-ß-dilorpropylidenJ-SH-dibenzoia.dJ-cyclohepten, so erhält man unter sonst gleichen Bedingungen das 1 -Chlor-S-p-methylamino-propyliden-SH-dibenzofa.dj-cyclohepten-hydrochlorid. Ein Gemisch der beiden α- und /!-Isomeren dieser Verbindung schmilzt bei 208—216°C

Das für diese Umsetzung als Ausgangsverbindung eingesetzte l-Chlor-S-p-chlorpropylidenJ-SH-dibenzo[a,d]-cyclohepten wird wie folgt hergestellt:

Zu 10,5 g Gibnan-Legierung in 100 ml absolutem Äther wird nach Zugabe einer Spur Jod und 1—3 Tropfen Methyljodid eine Lösung von 34,1 g l-Chlor-3-methoxypropan in 300 ml absolutem Äther innerhalb ca. 30 Minuten unter Rückflußbedingungen eingetropft Nach Zugabe von 150 ml Tetrahydrofuran wird das Reaktionsgemisch noch 3 Stunden weiter erhitzt. Nach Abkühlen auf 20⁰C wird eine Lösung von 36 g l-Chlor-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten-5-on in 300 ml Tetrahydrofuran innerhalb von 15 Minuten zugegeben Das Ganze wird anschließend 15 Stunden unter Rückflußbedingungen erhitzt Das Reaktionsgemisch wird nun unter Kühlung mit 150 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung, hydrolysiert, filtriert, mit Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält l-Chlor-5-(3-methoxypropyl)-5-hydroxy-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten als ein gelbes, zähes öl.

50 g l-Chlor-5-(3-methoxypropyl)-5-hydroxy-5H-dibenzo[a,d1 cyclohepten werden in 250 ml absolutem Methanol gelöst, mit 50 ml 30%iger methanolischer Salzsäure 1 Stunde unter Rückflußbedingungen erhitzt r> und anschließend unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in Äther aufgenommen, mii Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft Man erhält l-Chlor-5-(3-methoxypropyliden)-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten als rotes öl.

42,8 g l-Chlor-5-(3-methoxypropyliden)-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten werden in 150 ml Methylenchlorid auf — 10⁰C abgekühlt. Es wird nun innerhalb 15 Minuten eine Lösung von 26,7 g Bortrichlorid in 150 ml Methylenchlorid zugetropft. Das Reaktionsgemisch « wird noch 19 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Anschließend wird das Ganze auf Eiswasser gegossen, mit Methylenchlorid extrahiert, mit Wasser gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet Der Rückstand wird in Benzol aufgenommen und durch Filtrieren an 30G g 5η Silikagel gereinigt Man erhält l-Chlor-S-^-chlorpropyliden)-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten als rotes öl, welches aus Petroläther kristallisiert wird. Schmelzpunkt 53-60° C.

Beispiel 6

55

5,6 g Magnesiumspäne werden in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran suspendiert und mit einer Spur Jod und Methyljodid versetzt. Zu diesem Gemisch wird innerhalb ca. 20 Minuten eine Lösung von 26 g Dimethylami- w> nopropylchlorid in 100 ml Tetrahydrofuran unter Rückflußbedingungen eingetropft. Das Ganze wird noch 3 Stunden weiter gekocht. Nach Abkühlen auf 20°C wird innerhalb 15 Minuten eine Lösung von 25,2 g l.S-Dichlor-SH-dibenzota.dJ-cyclohepten in 250 ml Te- hi trahydrofuran zugetropft. Das Gemisch wird anschließend 15 Stunden unter Rückflußbedingungen erhitzt, ahpekühlt und mit 200 ml eesättißter Ammoniumchloridlösung hydrolysiert Das Ganze wird filtriert und mit Methylenchlorid nachgewaschen. Das Filtrat wird mit Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft Man erhält l-Chlor-5-(3-dimethylaminopropyl)-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten als ein zähes Öl, das bei ca, 160°C/0,01 mm Hg siedet

Beispiel 7

Zu einer Lösung von 55 g Bromcyan in 500 ml Methylenchlorid wird eine Lösung von 102^5 g 1 -Chlor-10,11 -dihydro-S-iS-dimethylaminopropylJ-SH-dibenzofa.dj-cyclohepten in 500 ml Methylenchlorid eingetropft Das Ganze wird 12 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und anschließend auf Eiswasser gegossen. Die Methylenchloridphase wird mit 2 n-Salzsäure und Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft Der Rückstand -stellt ein gelbes öl dar, daß aus Äther kristallisiert wird. Man erhält 1-Chlor-J 0,11-dihy-

dro-S-p-N-cyan-N-methylaminopropylJ-SH-dibenzota,d]-cyclohepten, Schmelzpunkt 69—71°C Diese Verbindung kann nach Auflösung in Benzol/Äther an 500 g Silikagel chromatographisch weiter gereinigt werden.

Ein Gemisch von 650 g 1 -Chlor-10,11 -dihydro· 5-(3-N-

cyan-N-methy'aminopropylJ-SH-dibenzota.dJ-cyclohepten, 4000 ml Eisessig, 2000 ml Wasser und 1000 ml konzentrierter Salzsäure werden 24 Stunden unter Rückflußbedingungen erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingeengt, mit 20 000 ml eiskaltem Wasser verdünnt und mit 5000 ml Methylenchlorid gewaschen. Das Ganze wird mit konzentrierter Natronlauge alkalisch gemacht und die gebildete Fällung in Methylenchlorid aufgenommen. Durch Einengen der Methylenchloridlösung entsteht ein braun-rotes Öl, das durch Zugabe von methanolischer Salzsäure in das kristalline 1 -Chlor-10,11-dihydro-5-(3-methylaminopropyl)-5H-dibenzo[a,d]-cycloheptenhydrochlorid übergeht. Diese Verbindung schmilzt nach Umkristallisation aus Methanol/Äther bei 168 — 169° C.

Beispiel 8

In einer Lösung von 2,1 g Bromcyan in 20 ml Methylenchlorid wird eine Lösung von 5,4 g l-Chlor-5-

(3-dimethylaminopropyliden)-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten-hydrochlorid eingetropft. Das Ganze wird noch 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend mit Wasser, 2-n-Salzsäure und Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält das rohe, gelbe 1 -Chlor-5-(3-N-cyan-N-methylaminopropyliden)-5H-dibenzo[a,d]-cyclonepten als ein öl, das in Benzol gelöst und an 50 g Silikagel chromatographisch gereinigt wird.

Ein Gemisch von 4,4 g l-Chlor-5-(3-N-cyan-N-methylaminopropyliden)-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten, 40 ml Eisessig, 24 ml Wasser und 8 ml konzentrierte Salzsäure werden 24 Stunden unter Rückflußbedingungen erhitzt. Die Aufarbeitung erfolgt nach den Angaben von Beispiel 3. Man erhält l-Chlor-5-(3-methylaminopropyliden)-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten als rotes öl. Das entsprechende Hydrochlorid schmilzt bei 208-216°C und stellt ein Gemisch der beiden λ- und /(-Isomeren dar. Durch Umkristallisation aus Methanol/ Äther erhält man das Λ-lsomere, Schmelzpunkt 218-224-C.

Beispiel 9

15 g l-FIuor-10,ll-dihydro-5-(3-di<nethylaminopropyl)-5-hydroxy-5H-dibenzo[a,d]-cycloiiepten werden mit 100 ml absolutem Äthanoi und 12 ml 30%iger äthanolischer Salzsäure 2 Stunden unter Rückflußbedingungen erhitzt Das Ganze wird unter vermindertem Druck eingedampft Die Aufarbeitung erfolgt in der gleichen Weise wie im Beispiel 1 angegeben. Man erhält l-Fluör-10,ll-dihydro-5-(3-dimethylaminopropyliden)-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten, dessen Hydrochlorid nach Umkristallisieren aus Methanol/Äther bei 187—200° schmilzt Die Verbindung stellt ein Gemisch der beiden «- und ^-Isomeren dar.

Das als Ausgangsverbindung eingesetzte 1-Fluor-10,ll-dihydro-5-(3-dimethylaminopropyl)-5-hydroxy-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten wird wie folgt hergestellt:

14,8 g pulverisiertes Phthalsäureanhydrid, 18,5 g o-Fluorphe'nylessigsäure und 0,5 g frisch geschmolzenes Natriumacetat werden 3 Stunden auf 235—240⁰C erhitzt, und das entstehende Wasser wird abdestilliert Das heiße Reaktionsgemisch wird in eine Reibschale entleert und pulverisiert Das rohe Produkt wird aus Aceton/Petroläther umkristallisiert Man erhält o-Fluorbenzylidenphthalid, das bei 148—151° C schmilzt

72,6 g o-Fluorbenzylidenphthalid, 5S.0 g roter Phosphor und 450 ml Jodwasserstoff säure (d = 1,75) werden in einer Argon-Atmosphäre 24 Stunden unter Rückflußbedingungen erhitzt. Das Reaktionc-jemisch wird abgekühlt, mit 500 ml Wasser versetzt und filtriert. Der Rückstand wird mit 2 η-Natronlauge auf 80° C erwärmt und wieder filtriert. Die alkalische Lösung wird angesäuert, mit Methylenchlorid extrahiert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der zurückbleibende rohe Feststoff wird aus Aceton/tiefsiedendem Petrolä'the^r umkristallisiert Man erhält weiße Kristalle von 2-(o-Fluorphenyläthyl)-benzoesäure, die bei 93-94-C schmelzen.

280 g Polyphosphorsäure wird auf 120° C erhitzt. Es werden nun 70,0 g 2-(o-Fluorphenyläthyl)-benzoesäure in einer Argon-Atmosphäre auf einmal hinzugefügt, und das Reaktionsgemisch wird anschließend 3 Stunden bei 150⁰C gehalten. Das heiße Reaktionsgemisch wird auf Eiswasser gegossen und mit Äther extrahiert. Die Ätherauszüge werden mit Wasser 2 n-Natriumhydroxid und wiederum mit Wasser bis zu neutraler Reaktion gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt Der Rückstand wird unter stark vermindertem Druck destilliert.

Man erhält ein gelbes öl, das beim Stehen allmählich kristallisiert Es wird l-Fluor-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten-5-on erhalten, das bei 64—65° schmilzt

19,1 g Gilman-Legierung und eine Spur Jod werden in 150 ml absolutem Äther suspendiert und mit 88 g dimethylaminopropylchlorid in 200 ml Tetrahydrofuran wie im Beispiel 1 umgesetzt Der entstandenen Suspension wird bei 2O⁰C innerhalb 1 Stunde eine Lösung von 50 g l-Fluor-lO.ll-dihydro-SH-dibenzo[a,d]-cyclohepten-5-on in 250 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Das Ganze wird noch 15 Stunden unter RückfluBbedingungen erhitzt und nach dem Erkalten· mit gesättigter Ammoniumchloridlösung hydrolysiert. Das Reaktionsgemisch wird abfiltriert, mit Methylenchlorid nachgewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält rohes !-Fluor-10,!l-dihydro-5-(3-dim??hylamino propyl)-5hydroxy-5H-dibenzo[a4]-cyclohepten, daß aus hochsiedendem Petroläther kristallisiert Schmelzpunkt 115-117°.

15

Beispiel 10 g 1 -Fluor-10,11 -dihydro-S-iS-dimethylaminopro-

pyl)-5-hydroxy-5H-dibenzo[a,dJ-cyclohepten werden in einer Argonatmosphäre mit 14 g rotem Phosphor, 250 g Eisessig und 70 ml 57%iger Jodwasserstoffsäure 3 Stunden unter RückfluBbedingungen erhitzt Das Gemisch wird heiß filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt Der Rückstand wird mit 2 η-Natronlauge versetzt und in Methylenchlorid aufgenommen. Man erhält ein grünliches öl, daß noch durch Chromatographie in Benzollösung an der 20fachen Menge Aluminiumoxyd gereinigt wird. Man erhäit 1-Fluor-10,1 l-dihydro-5-(3-dimethylaminopropyl)-5H-dibenzo[a,dJ-cyclohepten> dessen Hydrochlorid nach Umkristallisieren aus Methanol/Äther bei 169-170° C schmilzt

Beispiel 11

11,9 g l-Chlor-irXbzw.UJ-brom-S-p-dimethylaminopropyl)-5-hydroxy-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten werden in 100 ml äthanolischer, 32%iger Salzsäure 15 Stunden unter Rückflußbedingungen erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingeengt, wobei ein Rohgemisch, bestehend aus den «- und ß-Isomeren von l-Chlor-10-(bzw. ll-)brom-5-(3-dimethylaminopropylidenJ-SH-dibenzofa.dj-cycloheptenhydrochlorid erhalten wird. Dieser wird in Wasser gelöst, durch Zugabe von 2 η-Natronlauge alkalisch gemacht und mit Chloroform ausgezogen. Der Chloroformextrakt wird mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft Der Rückstand wird in Benzol gelöst und an der 30fachen Menge Aluminiumoxid (Aktivitätsstufe II) filtriert Das Filtrat wird eingedampft mit methanolischer Salzsäure angesäuert und erneut eingedampft Aus Aceton kristallisiert reines 1-Chlor-10-(bzw. 11 -Jbrom-S-ß-dimethylaminopropylidenJ-SH-dibenzofa.di-cyclohepten-hydrochlorid, das aus 96,5% «-Isomerem und 3,5% /Msomerem besteht und bei 221—224°C schmilzt. Das /Msomere kann aus der Mutterlauge gewonnen werden.

Das als Ausgangsmaterial eingesetzte 1-Chlor-10-(bzw. 11 -Jbrom-S-p-dimethylaminopropylJ-S-hydroxy-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten kann wie folgt hergestellt werden:

21,3 g l-Chlor-SH-dibenzofa.dj-cyclohepten-S-on werden in 200 ml Tetrachlorkohlenstoff suspendiert und mit einer Lösung von 14 g Brom in 40 ml Tetrachlorkohlenstoff im Laufe von etwa 45 Minuten versetzt Während dieser Zeit wird das Reaktionsgemisch mit einer 500-W-Lampe belichtet Das Reaktionsgemisch wird nach beendeter Zugabe noch 30 Minuten weiter belichtet, anschließend 12 Stunden weiter gerührt und alsdann filtriert. Der feine Niederschlag wird mit Petroläther gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Das erhaltene l-Chlor-lO.ll-dibrom-lO.lldihydro-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten-5-on wird sofort in 300 ml Äthanol suspendiert, mit einer Lösung von 5,5 g Kaliumhydroxid in 10 ml Wasser versetzt und während 4 Stunden unter Rückflußbedingungen erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, in Äther aufgenommen, mit Wasser gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Die trockene ätherische Lösung wird auf 500 ml eineeenet. Das zurückbleibende, kristalline 1-Chlor-10-

(bzw. 1 i-Jbrom-SH-dibenzofa.dJ-cyclohepten-S-on schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei 125—127⁰C.

2,76 g Gilman-Legierung werden in 10 ml abs. Äther mit einer Spur Jod und ein paar Tropfen Methyljodid erhitzt. Anschließend wird innerhalb 1 Stunde eine Lösung von 10,5 g Dimethylaniinopropylchlorid in 50 ml abs. Tetrahydrofuran eingetropft. Darauf wird eine Stunde unter Riickflußbedingungen erhitzt. Zu der erhaltenen, auf 0—5°C abgekühlten Suspension wird ι ο innerhalb 40 Minuten eine Lösung von 17,3 g 1-Chlor-10-(bzw. 1 l-)brom-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten-5-on in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran zugetropft und das Ganze noch 3 Stunden unter Riickflußbedingungen erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird unier H Kühlen mit 20 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung hydrolysiert und anschließend filtriert. Der Rückstand wird mit Äther nachgewaschen. Die kombinierten Filtrate werden mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das rohe 1-Chlor-10-(bzw. ll-)brom-5-(3- 2» dimethylaminopropylJ-S-hydroxy-SH-dibenzofa.d^cyclohepten schmilzt nach dem Umkristallisieren aus 150 ml hochsiedendem Petroläther bei 117 -118° C.

Beispiel 12 ^r>

25 g 1,l0-(bzw. 11-)Dichlor-5-(3-dimethylaminopropyl)-5-hydroxy-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten werden mit 100 ml abs. Äthanol und 150 ml äthanolischer, 30°/oiger Salzsäure 15 Stunden unter Rückflußbedingun- j< > gen erhitzt. Das Reaktionsgemisuh wird unter vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand in Wasser gelöst, mit 2 m-Natronlauge alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid ausgezogen. Der Methylenchlorid-Auszug wird mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat r> getrocknet und eingedampft. Man erhält l,10-(bzw. 11 -JDichlor-S-p-dimethylaminopropylidenJ-SH-dibenzo[a,d]-cyclohepten als ein gelbes Öl. Dieses öl wird zur Reinigung in Benzol aufgenommen und an 200 g Aluminiumoxid (Aktivitätsstufe II) filtriert. Das erhaltene Produkt stellt ein Gemisch der λ- und ^-Isomere im Verhältnis von ca. 1 :1 dar. Durch Überführen dieses Produktes in das entsprechende Hydrochlorid und Umkristallisieren aus Aceton fällt zuerst ein Produkt vom Schmelzpunkt 222—224° C aus, das aus 94% des <r> Λ-Isomeren und 6% des /Msomeren von l,10-(bzw. 11 -JDichlor-S-p-dimethylaminopropylidenJ-SH-dibenzofa.dj-cyclohepten-hydrochlorid besteht. Aus der Mutterlauge gewinnt man ein Produkt mit Schmelzpunkt 132—140⁰C bestehend aus 17% Λ-Isomerem und 83% /!-Isomerem. Durch wiederholte Kristallisationen ist eine weitere Anreicherung des ^-Isomeren möglich.

Das als Ausgangsmaterial eingesetzte l,10-(bzw.

11 -JDichlor-S-p-dimethylaminopropylJ-S-hydroxy-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten wird wie folgt hergestellt:

51,6 g l-Chlor-SH-dibenzofa.dj-cyclohepten-S-on werden in 300 ml Tetrachlorkohlenstoff gelösL Unter Erwärmen auf etwa 60⁰C und Belichten mit einer 500-W-Lampe wird innerhalb 10 Minuten eine 18%ige «> (Gewicht pro Volumen)Lösung von Chlor in Tetrachlorkohlenstoff eingetropft Das Reaktionsgemisch wird weitere 10 Minuten belichtet und anschließend abgekühlt Das auskristallisierende 1,10,1 l-Trichlor-lO.ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten-5-on wird abfil- *>s triert getrocknet, dann sofort in 760 ml Äthanol gelöst und mit 33 g Kaliumcarbonat und 30 ml Wasser versetzt. Das Ganze wird 8 Stunden unter Rückflußbedingungen erhitzt. Die sich beim Abkühlen abscheidenden Kristalle werden abfiltriert und in Chloroform aufgenommen. Die Chloroformlösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Nach Umkristallisieren aus Äthanol erhält man l,10-(bzw. 11-)Dichlor-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten-5-on als lange Nadeln, die bei 143-145° schmelzen.

6,04 g Gilman-Legierung werden in 20 ml abs. Äther mit einer Spur Jod und einem Tropfen Methyljodid erhitzt. Anschließend wird eine Lösung von 21,9 g Dimethylaminopropylchlorid in 100 ml abs. Tetrahydrofuran langsam zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird anschließend während 2 Stunden auf 5O⁰C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf 0⁰C wird eine Lösung von 33 g

l,10-(bzw. 1 l-JDichlor-SH-dibenzofa.dJ-cyclohepten-5-on in 200 ml abs. Tetrahydrofuran innerhalb von 15 Minuten zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden unter Rückflußbedingungen erhitzt, dann auf 0°C abgekühlt, mit 100 ml einer kalt gesättigten Ammoniumchlorid-Lösung versetzt und anschließend filtriert. Der Rückstand wird mit Äther nachgewaschen. Die kombinierten Filtrate werden mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand liefert nach dem Umkristallisieren aus hochsiedendem Petroläther 1,10-(bzw. 11 -JDichlor-S-ß-dimethylaminopropylJ-S-hydroxy-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten, Schmelzpunkt

92-94° C.

Beispiel 13

Herstellung von Tabletten nachstehender Zusammensetzung:

l-Chlor-lO.ll-dihydro-5-(3-methylaminopropyl)-5H-dibenzo[a,d]cycloheptenhydrochlorid 28,05 g

Milchzucker 110,00 g

Maisstärke 573Sg

Talkum 3,40 g

Magnesiumstearat 0,60 g

200,00 g

Die Ingredienzien werden innig miteinander vermischt und zu Tabletten von je 200 mg gepreßt. Anschließend werden sie mit Äthylcellulose und Polyäthylenglykol überzogen.

Beispiel 14

Herstellung von Tabletten nachstehender Zusammensetzung:

1 -Chlor-5-(3-dimethylaminopropyliden)-5H-dibenzo[a,d]-

cyclohepten-hydrochlorid 28,05 g

Milchzucker 110,00 g

Maisstärke 57,95 g

Talkum 3,40 g

Magnesiumstearat 0,60 g

200,00 g

Die Ingredienzien werden innig miteinander vermischt und zu Tabletten von je 200 mg gepreßt Anschließend werden sie mit Äthylcellulose und Polyäthylenglykol überzogen.

Claims (9)

Patentansprüche:

1. Tricyclische Amine der allgemeinen Formel R

b) eine Verbindung der allgemeinen Formel

(I)

CH-CH₂-CH₂-N

\ CH₃

in der Ri ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, R ein Chlor- oder Fluoratom und X eine Äthylengruppe oder eine gegebenenfalls durch ein Chlor- oder Bromatom substituierte Vinylengruppe bedeuten und die gestrichelte Bindung hydriert sein kann, und Salze dieser Verbindungen.

2. l-Chlor-10,1 l-dihydro-5-(3-methylaminopropyl)-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten und Salze dieser Verbindung.

3. 1 -Chlor-S-ß-dimethylaminopropylidenJ-SH-dibenzo[a,d]-cyclohepten und Salze dieser Verbindung.

4. 1 -Chlor-S-^-methylaminopropylidenJ-SH-dibenzo[a,d]-cyclohepten und Salze dieser Verbindung.

5. 1 -Chlor-10,11 -dihydro-5-(3-dimethylaminopropyliden)-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten und Salze dieser Verbindung.

6. 1 -Chior-S-ß-dimethylaminopropyO-SH-dibenzo[a,d]-cyclohepten und Salze dieser Verbindung.

7. 1-Chlor-10-(bzw. ll-)brom-5-(3-dimethylaminopropyliden)-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten und Salze dieser Verbindung.

8. l,10-(bzw. ll-)Dichlor-5-(3-dimethylaminopropyliden)-5H-dibenzo[a,d]-cydohepten und Salze dieser Verbindung.

9. Mittel mit Wirksamkeit auf das Nervensystem, dadurch gekennzeichnet, daß es ein tricyclisches Amin gemäß einem der Anspräche 1 —8 oder ein entsprechendes Salz als wirksamen Bestandteil neben überaus festen oder flüssigen Trägern und/oder Excipientien enthält.

Ϊ0. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 — 8, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel

CH-CH₂-CH₂-N

(II)

R.

CH₃

in der Ri, R und X die oben gegebene Bedeutung haben und eines der Symbole Yi und Y₂ ein Wasserstoffatom und das andere eine Hydroxylgruppe bedeutet, reduziert oder dehydratisiert oder daß man

in der R und X die oben gegebene Bedeutung haben und W ein Halogenatom bedeutet, mit einem Dimethylaminopropylmagnesiumhalogenid umsetzt oder daß man c) eine Verbindung der allgemeinen Formeln

(IV)

CH-CH₂-CH₂-Z

CH-CH₂-CH₂-N(CHj)₃A

oder

(VI)

CH-CH = CH₂

in denen R, X und die gestrichelte Bindung die oben gegebene Bedeutung haben, Z ein Halogenatom oder einen substituierten Sulfonyloxyrest und A das Anion einer Säure darstellt, mit Methylamin oder Dimethylamin behandelt oder daß man d) ein primäres Amin der allgemeinen Formel

(VlI)

CH-CH₂-CH₂-NH,

in der R, X und die gestrichelte Bindung die oben gegebene Bedeutung haben, meihyiiert oder daß man

e) eine Verbindung der allgemeinen Formel R

CH-CH₂-CH₂-N

CH₂

lü

CH₃

(vm)

in der R, X und die gestrichelte Bindung die oben gegebene Bedeutung haben, debenzyliert oder daß man
f) eine Verbindung der allgemeinen Formel

15

20

CH,

P₁ CH-CH₂-CH₂-N⁺ B"

/ Il

P₂ Q jo

(ix)

in der R und X die oben gegebene Bedeutung haben, eines der Symbole Pi und P₂ ein Wasserstoffatom und das andere ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe bedeuten oder Pi und P₂ zusammen eine zusätzliche Bindung darstellen, Q den Rest eines Aldehydes und B das Anion einer Säure bedeuten, mit 4< > wäßriger Säure bei erhöhter Temperatur behandelt oder daß man
g) eine Verbindung der allgemeinen Formel

45

h) eine Verbindung der allgemeinen Formel F