DE2606789A1

DE2606789A1 - Oxoindanylpropionsaeuren und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE2606789A1
Application number: DE19762606789
Authority: DE
Inventors: Kiichiro Tanaka; Norio Yoshida
Original assignee: Sankyo Co Ltd
Current assignee: Sankyo Co Ltd
Priority date: 1975-02-19
Filing date: 1976-02-19
Publication date: 1976-09-02
Also published as: GB1502689A; JPS5740132B2; JPS5198255A; ES445336A1; CH618673A5; MX3292E; SE7601714L; US4007179A; BE838689A; CA1054630A; NL7601713A; FR2301508A1; FR2301508B1; DK66476A

Description

PAT ENTANWALTE
SCHIFF ν. FÜNER STREHL SCHÜBEL-HOPF EBBINGHAUS

MÜNCHEN 9O, MARiAHILFPLATZ 2 & 3 POSTADRESSE: D-8 MÜNCHEN 95, POSTFACH 95 O1 6O

DIPL. CHEM. DR. OTMAR DITTMANN (+197B) KARL LUDWIQ SCHIFF DIPL. CHEM. DR. ALEXANDER V. FÜNER · DIPL. INQ. PETER STREHL , DIPL. CHEM. DR? URSULA SCHÜBEL-HOPF DIPL. INS. DIETER EBBINSHAUS TELEFON (Ο8β) 4S2OS4 TELEX !5-23 56B AURO D TELEGRAMME AUROMARCPAT MÜNCHEN

19. Februar 1976 SAMXYO CO., LTD. DA-12 006

Priorität : 19. Februar 1975, Nr. 20 696/75, Japan

Oxoindanylpropionsäuren und Verfahren zu ihrer Herstellung

Die Erfindung "betrifft neue Verbindungen und ein Verfahren zu ihrer Herstellung.

Die Erfindung bezieht sich spezieller auf Oxoindanyipropionsäuren .der Formel

in der R eine Äthyl oder Isopropylgruppe bedeutet, sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.

Die Anmelderin hat gefunden, daß bestimmte Indanylpropionsäuren hohe entzündungshemmende, analgetische und antipyretische Wirkung haben. Diese Indanylpropionsäuren und ein Verfahren zu ihrer Her-

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260678H

stellung sind in der deutschen Patentanmeldung P 25 Ol 459.9 beschrieben. Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein vorteil·- hafteres Verfahren zur Herstellung dieser Indanylpropionsäuren zur Verfugung zu stellen.

!Dabei konnte erfindungsgemäß eine Oxoindanylpropionsäure zur Verfugung gestellt werden, die sich als Zwischenprodukt für die . Synthese der Indany!propionsäure mit entzündungshemmender, analgetischer und antipyretischer Aktivität eignet.

Der Erfindung liegt außerdem die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung dieser als Zwischenprodukt dienenden üxoindanj'lpropionsäure zur Verfügung zu stellen und somit ein verbessertes Verfahren zur Herstellung der Indanylpropionsäuren zu schaffen, die sich als entzündungshemmende, analgetische und antipyretische Mittel eignen.

Gegenstand der Erfindung sind somit Oxoindanylpropionsäuren der Formel

in der R die vorstehend angegebene Bedeutung hat.

Erfindungsgegenstand ist außerdem ein Verfahren zur Herstellung von Oxoindanylpropionsäuren der Formel I, das"dadurch gekennzeichnet ist, daß eine Dicarbonsäure der Eormel

?H-COOH

11 U

HOOC-CH-CH,

60983S/V006

in der R die angegebene Definition hat, mit einem Kondensationsmittel umgesetzt wird.

Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens kann die Kondensationsreaktion durch Zugabe der Dicarbonsäure zu dem Kondensationsmittel und Erhitzen des Gemisches, gewöhnlich auf eine Temperatur im Bereich von 50 bis 120⁰C, durchgeführt werden.

Zu repräsentativen Beispielen für geeignete Kondensationsmittel gehören Mineralsäuren, beispielsweise Polyphosphorsäure, Schwefelsäure und Fluorwasserstoffsäure; Phosphorpentoxid-Methansulfonsäure; sowie Lewis-Säuren, beispielsweise Aluminiumchlorid und Bortrifluorid-lthylätherat.

Die Reaktionsdauer schwankt in Abhängigkeit von der Reaktionstemperatur, beträgt jedoch im allgemeinen etwa 1 bis 5 Stunden. Ein lösungsmittel ist im allgemeinen für die Reaktion nicht erforderlich, da das Kondensationsmittel selbst als lösungsmittel dienen kann. Falls jedoch eine Lewis-Säure verwendet wird, ist es vorteilhaft, ein Lösungsmittel einzusetzen, welches gewöhnlich für Friedel-Crafts-Reaktionen verwendet wird, beispielsweise Schwefelkohlenstoff und Ligroin.

Nach Beendigung der Reaktion kann das gewünschte Reaktionsprodukt (I) mit Hilfe üblicher Methoden aus dem Reaktionsgemisch gewonnen werden. So kann beispielsweise da_s Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen und mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Äther, extrahiert werden. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wird von dem Extrakt abdestilliert, wobei das gewünschte Produkt erhalten wird. Das so erhaltene Produkt kann erforderlichenfalls mit Hilfe einer üblichen Methode, wie durch Vakuumdestillation oder Saulenchromatographie, gereinigt werden. Gemäß einer anderen Ausführungsform kann das gewünschte Produkt durch Umkristallisieren nach der Salzbildung mit einem organischen Amin, beispielsweise Piperidin, Morpholin, Triäthylamin, Dicyclohexylamin oder Dibenzylamin, gereinigt werden.

Die Ausgangsverbindungen der Formel II sind neue Verbindungen und

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können mit Hilfe eines Verfahrens hergestellt werden, das in dem nachstehenden Reaktionsschema gezeigt wird :

JH-COOR

R-CH

(IH)

COOR" COOH²

(IV)

• HOOC-CH-CH

COOR'

R-C-CH₉-¹

COOR²

(V)

CH-COOH CH₅

(II)

In dem vorstehenden Reaktionsschema hat R die vorher definierte

1 2

Bedeutung, R und R bedeuten Alky!gruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und X bedeutet ein Chlor- oder Bromatom.

Das in dem Reaktionsschema gezeigte Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel II wird nachstehend ausführlicher beschrieben.

Der Tricarbonsäureester (V) kann durch umsetzen eines Benzylhalogenids der Eormel III mit einem Malonester der IOrmel IV in Gegenwart einer Alkalimetallverbindung in einem inerten organischen Lösungsmittel hergestellt werden. Das Benzylhalogenid der Formel III kann mit Hilfe des Verfahrens hergestellt werden, das von J.M. Maillard et al. in "Chimie Iherapeutique", Bd. 8, S. 487 (1975) beschrieben ist.

Zu geeigneten Beispielen für Alkalimetallverbindungen gehören Alkalimetallalkoholate, wie Natriummethoxiä, ITatriumäthoxid, Kalium-tert.-butoxid; Alkalimetallamide, wie Natriumamid, Kaliumamid, und Alkalimetallhydride, wie Hatriumhydrid oder Kalium-

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bydrid.

Zu bevorzugten Beispielen für das Lösungsmittel gehören Alkohole, wie Methanol, Äthanol, tert.-Butanöl; Dialkylalkansäureaiflide, wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid; Dirnethylsulfoxid; Äther, v/ie Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxyäthan; sowie aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol. Die Reaktion kann vorzugsweise während 1 "bis 5 Stunden hei O bis 5O⁰C durchgeführt v/erden. Das Reaktionsprodukt kann aus dem Reaktionsgemisch mit Hilfe üblicher Methoden isoliert v/erden. So kann beispielsweise das Gemisch in Eiswasser gegossen und durch Zugabe einer Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, angesäuert werden, wonach die Extraktion mit Hilfe eines geeigneten organischen Lösungsmittels erfolgt. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft, wobei das gewünschte Produkt der Formel V erhalten wird.

Die Dicarbonsäure der Formel II kann hergestellt werden, indem der Tricarbonsäureester (V) der Hydrolyse und nachfolgenden Decarboxylierung unterworfen wird.

Die Hydrolyse kann vorgenommen werden, indem die Verbindung (V) mit einer Säure, wie- Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, oder einer Base, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, in Gegenwart von Wasser behandelt wird. Die Reaktion kann vorzugsweise in Wasser oder in einem wässrigen organischen Lösungsmittel durchgeführt werden, wie einer wässrigen Lösung von Methanol, Äthanol, n-Propanol, Äthylenglycol, Diäthylenglycol, Dimethylformamid oder Dimethylacetamid. Die Reaktion wird bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis HO⁰C während einer Dauer von 1 bis 12 Stunden durchgeführt. Das Produkt kann dann mit Hilfe üblicher Methoden gewonnen werden.

Die Decarboxylierung kann durch Erhitzen des wie vorstehend erhaltenen Produkts auf mehr als 100 bis 200⁰C in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Als Lösungsmittel können zu diesem Zweck Dialkylalkansäureamide, wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, oder aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Toluol, Xylol, Cymol, verwendet werden. Falls

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kein Lösungsmittel verwendet wird, ist es wünschenswert, die Reaktion unter vermindertem Druck oder in einem Inertgas, wie gasförmigem Stickstoff, durchzuführen, um das Auftreten von Rebenreaktionen zu verhindern. Die Reaktionsdauer schwankt hauptsächlich in Abhängigkeit von der Reaktionstemperatur und der Art der Ausgangsmaterialien; sie liegt jedoch im allgemeinen im Bereich von 15 Minuten his 3 Stunden. Das Reaktionsprodukt der Eormel II kann mit Hilfe üblicher Methoden aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden. So wird beispielsweise das Lösungsmittel, falls ein solches vorliegt, abdestilliert und der Rückstand durch Umkristallisieren oder Säulenchromatographie gereinigt.

Die Oxoindany!propionsäure (i) wird unter Bildung der Indanylpropionsäure der Formel

(VI)

reduziert, wobei R die vorstehend gegebene Definition hat.

Diese Reduktion kann durchgeführt v/erden, indem die Verbindung der Formel I in Gegenwart eines Lösungsmittels mit einem Reduktionsmittel behandelt wird. Als Reduktionsmittel kann jedes übliche Reduktionsmittel eingesetzt werden, das befähigt ist, eine Ketogruppe ohne gleichzeitige Reduktion einer Carboxylgruppe in eine Methylengruppe überzuführen. Zu geeigneten Beispielen für das Reduktionsmittel gehören Zinkamalgam-Chlorwasserstoffsäure (Clemmensen-Reduktion); gasförmiger Wasserstoff in Gegenwart eines Metallkatalysators, wie Palladium auf Kohle, Palladiumoxid, Platinoxid, Platinschwamm (Platinmohr) etc. (katalytische Reduktion); Hydrazin-Base, wie Natriumhydroxid, Eatriumäthoxid und dergl. (Wolff-Eischner-Reduktion); Alkylmercaptane, wie 1,2-Äthandithiol, in Gegenwart eines Entschwefelungskatalysators, wie Raney-Nickel (Dithioacetal-Reduktion) und dergl. Das Lösungsmittel unterliegt keiner speziellen Beschränkung, vorausgesetzt, daß es nicht an der Reaktion teilnimmt. Als vorteilhafte Beispiele für Lösungsmit-

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tel eignen sich jedoch Wasser, orgattische Lösungsmittel, wie Alkohole, z.B. Methanol, Äthanol, n-Propanol; Äther, wie Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Diinethoxyäthan; Glycole, wie Äthylenglycol, Diäthylenglycol, Triäthylenglycol; organische Säuren, wie Essigsäure, Propionsäure, oder Gemische der vorstehend angegebenen lösungsmittel mit Wasser. Für die erfindungsgemäß eingesetzte Reaktion können besonders vorteilhaft die Reduktion mit Zinkamalgam-Chlorwasserstoffsäure oder mit Wasserstoff in Gegenwart eines Ketallkatalysators als bevorzugter Katalysator angewendet werden.

Wenn die Reduktion mit Wasserstoff in Gegenwart eines Metallkatalysators, wie Palladium auf Kohle, angewendet wird, so kann die Reaktion vorzugsweise durch Zugabe einer Säure, wie Schwefelsäure, Perchlorsäure, Trifluoressigsäure, p-Toluolsulfonsäure, in üblicher Weise durchgeführt werden. Die Reaktionstemperatur ist nicht besonders kritisch und die Reaktion kann gewöhnlich bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis etwa 200⁰C vorgenommen werden. Bei der Durchführung der katalytischen Reduktion kann die Reaktion bei Raumtemperatur und unter Atmosphärendruck oder bei einem Druck von etwa 2 bis 3 Atmosphären vorgenommen werden und bei der Anwendung eines anderen Reduktionsverfahrens kann die Reaktion vorzugsweise unter Erhitzen auf 70 bis 200⁰C vorgenommen werden.

Die Reaktionsdauer kann in Abhängigkeit von der Reaktionstemperatur, der Art des verwendeten Reduktionsmittels und dergl. variieren, liegt jedoch im allgemeinen bei etwa 1 bis 24 Stunden.

Nach Beendigung der Reaktion kann die gewünschte Verbindung der vorstehend angegebenen Formel VI in üblicher Weise aus dem Reaktionsgemisch gewonnen werden. So werden beispielsv/eise nach Beendigung der Reaktion unlösliche Bestandteile aus dem Reaktionsgemisch abfiltriert, welches dann mit einem geeigneten organischen lösungsmittel extrahiert wird. Die erhaltene organische lösungsmittelschicht wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das lösungsmittel wird dann von dem Extrakt abdestilliert, wobei das gewünschte Produkt erhalten wird. Das so gewonnene gewünschte Produkt kann mit Hilfe üblicher Methoden, wie durch Umkristallisation, Vakuumdestillation, Säulenchromatographie und dergl.,

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erforderlichenfalls weiter gereinigt werden.

Die IndanylpzOpionsäure der Formel VI kann mit Hilfe üblicher Methoden in ihre pharmazeutisch geeigneten Salze übergeführt v/erden. Als pharmazeutisch geeignete Salze lassen sich Salze von Alkali- oder Erdalkalimetallen, wie die Natrium-, Kalium-, Calcium-Salze, Aluminiumsalze, Ammoniumsalze oder Salze mit organischen Basen, wie Triäthylamin, Dicyclohexylamin, Dibenzylamin, Piperidin oder K-Athy!piperidin erwähnen.

Aufgrund des Vorliegens von asymmetrischen Kohlenstoffatomen können optische Isomere der Verbindungen der vorstehend angegebenen allgemeinen Formeln I oder VI erhalten werden. Wenn daher die Verbindung der vorstehend angegebenen Formel I oder VI in Form eines Gemisches der optischen Isomeren erhalten wird, so kann jedes Isomere mit Hilfe einer üblichen Methode zur Ra.zematenspaltung gewonnen werden. Die Verbindung der vorstehend angegebenen Formeln I und VI sind in dieser Beschreibung nur durch eine einzige Formel bezeichnet; diese Formel soll jedoch jedes optische Isomere oder ein Gemisch dieser optischen Isomeren einschließen.

Durch pharmakologische Tests wurde bestätigt, daß alle Verbindungen der vorstehend angegebenen Formel VI hervorragende entzündungshemmende, analgetische und antipyretische Wirkung haben. Die Ergebnisse dieser pharmakologischen Tests sind nachstehend erläutert.

Antiinflammatorische, analgetische und antipyretische Wirkung

Antiinflamma- Analgesie Antipyretische Mittel torische Wir- Wirkung

kung;

2-(2-lthylindan-5-yl)-propionsäure

2-(2-Isopropylindan-5-yl)-propionsäure

	ID	3	^₀(mg/kg, peroral)	1,	7
10,	1	10,5	1,	8
7,	2,5

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Fortsetzurjg_der Tabelle

Acetylsalicylsäure 133 81 194

Die pharmakologischen Tests wurden nach folgenden Verfahren durch geführt :

Geprüft mit Hilfe des Carrageenin-Ödem-Tests bei Ratten (CA. Winter, E.Α.. Risley, G-.W. Fuss; J. Pharmacol. Exp. Therap., 141, 369 (1963)).

Geprüft durch den Wärmeschmerztest bei Ratten (Y. Iizuka, K. Ta naka; Folia Pharmacol«, Japan, 70, 697 (1974)).

Geprüft mit Hilfe des Tl¹G-induzierten Fiebertests bei Meerschweinchen (modifiziertes Verfahren nach S. Kobayashi, H. Takagi; Jap. J. Pharmacol., IS₅ 80 (1968)).

Dabei zeigte sich, daß die Verbindungen der vorstehend angegebenen Formel VI wertvolle entzündungshemmende Mittel, Analgetika und Antipyretika sind.

Zur Verabreichung eignet sich die orale Verabreichung, beispielsweise durch Tabletten, Kapseln, Granulat, Pulver, Sirup, oder auf intestinalem Weg mit Hilfe von Suppositorien. Die Dosierung kann in Abhängigkeit von dem Zustand,Alter, Gewicht und dergl. des Patienten sein, gewöhnlich werden jedoch dem Erwachsenen pro Tag 50 bis 2000 mg in einer Dosis oder in mehreren Teildosen verabreicht.

Mit Hilfe des erfindungsgemäßen Verfahrens können die Indanylpropionsäuren der Formel VI mit Hilfe einer einfachen Verfahrensweise und in guter Ausbeute, ausgehend von Verbindungen der Formel III über die Oxoindanylpropionsäuren der Formel I hergestellt werden.

Durch die Erfindung wird daher ein technisch sehr vorteilhaftes Verfahren zur Herstellung der als Arzneimittel wertvollen Indanylpropionsäuren der Formel VI zugänglich.

Nachstehend werden Beispiele gegeben, die das Verfahren zur Herstellung der Oxoindanylpropionsäuren der Formel I und der Indanylpropionsäuren der Formel VI erläutern.

Beispiel 1

2-(2-Isopropylindan-5~y 1)-PPffpiopsäujre^ ,(VlJ_

(1) ÄthyJL~2₌/^~£2_x2₌diä/tho^
grogionat (V).

Zu einem Gemisch aus 8,5 g einer 50 folgen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl und ISO ml Dimethylformamid wurden tropfenweise 70 g Diäthyldiisopropylmalonat bei einer Temperatur von weniger als 30⁰C gegeben. Zu der Lösung "wurden dann bei 20 bis 30⁰C tropfenweise 40 g Äthyl-2-(4-chlormethylphenyl)~propionat zugefügt, wonach 2 Stunden bei 40 C gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch v/urde in 500 ml Eiswasser gegossen, durch Zugabe von Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Wasser extrahiert, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde unter vermindertem Druck destilliert, wobei 41 g des gewünschten Produkts mit einem Siedebereich von 159 bis 16O°C/0,0O5 mm Hg, als farbloses .Öl erhalten wurden.

Analyse für C₂₂H₅₂Og

Berechnet (#) : C 67,32; H 8,22
Gefunden (#) : C 67,82; H 8,47

(²) 2-A-l2-Carbox2-3-me th^lbut2l2-p.hen2]^-2£2Ei22§^B£§ LlIl

Zu einem Gemisch aus 80 g Kaliumhydroxid und 80 ml Wasser wurden bei 150⁰C tropfenweise 40,8 g Äthyl-2-/4-(2,2-diäthoxycarbonyl-3-methylbutyl)-phenyl/-propicnat zugefügt und das Gemisch wurde

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7 Stunden gerückflußt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch mit Äther gewaschen, durch Zugabe von konzentrierter Chlorwasserstoff säure angesäuert und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser bzw. einer wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde 1 Stunde unter einem vermindertem Druck von 15 mm Hg auf 180 bis 200⁰C erhitzt, wobei 26 g des ge--⁵ wünschten Produkts in Form eines blaßgelben halbfesten Stoffes erhalten wurden.

LlI

Zu 120 ml konzentrierter Schwefelsäure wurden 26 g 2-/A-(2-Carboxy-3-methylbutyl)-phenyl7~propionsäure gegeben und das Gemisch wurde 3 Stunden auf 100⁰C erhitzt. Das Gemisch wurde dann in Eiswasser gegossen und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser ge\^aschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde der Vakuumdestillation unterworfen, wobei 15,7 g des gewünschten Produkts in Form eines farblosen Öls erhalten wurden, das einen Siedepunkt von 184°C/0,002 mm Hg hatte.

Analyse für C₁₅H₁₈O-

Berechnet (?i) : C 73,14; H 7,37
Gefunden (#) : C 73,08; H 7-,51

Entsprechendes Morpholinsalz : P. 130 - 132⁰C

^-^g-Isogro^lisääSzSzillzEiSEi^ESäHS⁸ _ίΥϊ2

(a) Ein Gemisch aus 15 g 2-(2-Isopropyl-l-oxoindan-6-yl)-propionsäure, 40 g Zinkamalgam, 50 ml konzentrierter Chlorwasserstoff säure, 200 ml Dioxan und 30 ml Wasser wurde 15 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch mit Äther extrahiert und der Ätherextrakt wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Iösungssi.1 ' el wurde aus dem Extrakt abdestilliert und der Rückstand wurde atis η-Hexan umkristallisiert, wobei 9,5 g des

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gewünschten Produkts in Eorm farbloser Kristalle erhalten wurden, die einen Schmelzpunkt von 90 bis 91,5 C hatten.

Analyse für O-tc^pO^

Berechnet (%) : C 77,55; H 8,68
Gefunden {f) : C 77,62; H 8,73

Aluminium-bis/2-(2-isop2?opylindan-5-yl)-propionat7

Zu 30 ml Toluol wurden 2,32 g 2-(2-lsopropylindan~5-yl)-propion~ säure und 1,02 g Aluminiunisopropoxid gegeben und das erhaltene Gemisch wurde 3 Stunden am Rückfluß erhitzt. Danach vmrden 10 ml Wasser und 20 ml Isopropanol zugesetzt und das gebildete Gemisch wurde weitere 1,5 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und zu dem Rückstand wurden 30 ml Äthanol gegeben. Der so erhaltene Niederschlag wurde durch Filtration abgetrennt, wobei 2,2 g des gewünschten Produkts in Form weißer Kristalle erhalten wurden.

Analyse für C₅₀H₃QO₅Al-H₂O

• Berechnet (^) : C 68,68; H 7,87

Gefunden {%) : C 68,93; H 7,50

(b) Die katalytische Reduktion wurde bei Raumtemperatur unter Schütteln in einer Vorrichtung für die katalytische Reduktion unter Atmosphärendruck durchgeführt. Dabei wurden 1 g 2-(2-Isopropyl-l-oxoindan-6-yl)-propionsäure, 0,2 g 10 fo Palladium auf Kohle, 0,1 ml konzentrierter Schwefelsäure und 20 ml Äthanol eingesetzt. Nachdem die berechnete Wasserstoffmenge absorbiert war, vmrden unlösliche Bestandteile von dem Reaktionsgemisch abfiltriert und mit Äthanol gewaschen. Danach wurden das Filtrat und die Waschflüssigkeiten kombiniert und das lösungsmittel wurde abdestilliert. Zu dem gebildeten Rückstand wurden 20 ml Wasser zugesetzt, wonach die Extraktion mit Äther erfolgte. Der Ätherextrakt wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde aus dem Extrakt abdestil liert und der Rückstand wurde aus η-Hexan umkristallisiert, wobei

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0,7 g des gewünschten Produkts in Form farbloser Kristalle, P. 90 bis 91,5°C, erhalten wurde. Die Kristalle zeigten keinerlei Schmelzpunktserniedrigung bei der Messung des Mischschmelzpunkts mit dem Produkt des vorstehend angegebenen Beispiels 1 (4)(a) und stimmten außerdem im InfrarotSpektrum völlig mit dem vorstehend angegebenen Produkt überein.

Beispiel 2

2- (2-Äthylindan-5-yl) -propionsäure ("VI₁)

(l) I^!2Zii2-^-(2_x2-diäthox2carbon;£lbut^

Zu einem Gemisch aus 3,0 g einer 50 "folgen Suspension von Natriuinhydrid in Mineralöl und 50 ml Dimethylformamid wurden tropfenweise bei einer Temperatur von weniger als 50 C 11,3 g Diäthyl-äthyl malonat gegeben. Dieser Lösung wurden bei 20 bis 30⁰C tropfenweise 11,3 g Athyl-2-(4-chlormethylphenyl)-propionat zugesetzt, wonach 2 Stunden bei 70 C gerührt wurde. Das Gemisch wurde nach der gleichen Verfahrensweise wie in Beispiel 1 (l) weiter verarbeitet, wobei 14,4 g des gewünschten Produkts in Form eines blaßgelben öls erhalten wurden, das einen Siedebereich von 140 bis 146°C/O,O2 mm Hg hatte.

Analyse für C₂₁H₅₀Og

Berechnet (#) : C 66,64; H 7,99
Gefunden (#) : C 66,61; H 7,63

Zu einem Gemisch aus 14 g Kaliumhydroxid, 100 ml Wasser und 10 ml Äthanol wurden 14 g Äthyl-2-/"4-(2,2-diäthoxycarbonylbutyl)-phenyl7-propionat gegeben und das Gemisch wurde 6 Stunden gerückflußt. Das Reaktionsgemisch wurde nach der gleichen Verfahrensweise wie in Beispiel 1 (2) weiter verarbeitet, wobei 11,1 g eines blaßgelben Öls erhalten wurden. Das Gl wurde 3 Stunden auf 160 bis 170 C erhitzt und der Vakuumdestillation unterworfen, wobei 7,2 g des

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gewünschten Produkts in Forin eines farblosen Öls erhalten wurden, das einen Siedepunkt von 230°C/0,05 mm Hg hatte.

Analyse für C₁₄H₁₈O₄

Berechnet {%) : C 67,18; H 7,25 Gefunden (#) : C 67,03; H 7,37

( 5) 2-^2-Äthj;l-l2Oxoindan~6-2l2r2iO£ionsäur e _(!_)

Zu 35 ml konzentrierter Schwefelsäure wurden 7 g 2.-/Ä-(2-Carboxy-butyl)-phenyl/-propionsäure gegeben und das Gemisch wurde 1 Stunde auf 100 C erhitzt. Das Reaktionsgernisch wurde nach der gleichen Verfahrensweise wie in Beispiel 1 (3) weiter verarbeitet, wobei 4,1 g des gewünschten Produkts mit einem Siedebereich von bis 200°C/0,15 mm Hg in Form eines farblosen Öls erhalten wurden.

Analyse für C₁₄H₁₆O₅

Berechnet (g) : C 72,39; H 6,94 Gefunden (#) : C 72,32; H 7,10

Entsprechendes Piperidinsalz : F. 85 - 86 C ( 4) 2-^2-Äth vl indan-5 32ΐ1ζΕΐ2Εϊ2Β2Ϊ:Η££ LlZ

Ein Gemisch aus 10,5 g 2-(2-lthyl-l-oxoindan-6-yl)-propionsäure, 20 g Zinkamalgam, 30 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure, 150 ml Dioxan und 20 ml Wasser wurde 15 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch mit Äther extrahiert und der Ätherextrakt wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das lösungsmittel wurde aus dem Extrakt abdestilliert und der Rückstand wurde der Vakuumdestillation unterworfen, wobei 8,2 g des gewünschten Produkts in Form einer farblosen öligen Substanz mit einem Kp. von 165 bis 166°C/l,5 mm Hg erhalten wurden.

Analyse für C₁₄H₁₈O₂

Berechnet (^) : C 77,03; H 8,31 Gefunden (%) : C 76,95; H 8,35

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Piperidinsalz der 2~(2-Äthylinaan-5-yl)-propionsäure

Γη 2 ml Benzol -wurde« 360 mg 2-(2-Äthylindan-5-yl)-propionsäure gelöst und zu der Lösung wurden 200 mg Piperidin gegeben. Das lösungsmittel "wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde abgekühlt, wobei 300 mg eines weißen Pulvers erhalten wurden. Das Pulver wurde aus einem Gemisch aus Chloroform und Petroläther umkristallisiert, wobei das gewünschte Produkt in Form farbloser Prismen mit einem E. 95 bis 96⁰C (unter Zersetzung) erhalten wurde.

Analyse für C-jqHpqOp^N

Berechnet (%) : C 75,20; H 9,63; N 4,62 Gefunden (#) : C 74,70; H 9,89; N 4,83

Natr_ium-2-_(_2-äthylindan-5-y_il)_n7propion8.t

Zu 12, 2g 2-(2-Äthylindan-5-yl)-propionsäure wurde eine lösung von 2,2 g Natriumhydroxid in 9 ml Wasser und 21 ml Äthanol gegeben. Nach dem vollständigen Auflösen wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und zu dem Rückstand wurde Äther gegeben. Der so erhaltene Niederschlag wurde durch Filtration gewonnen und mit Äther gewaschen, wobei 12, 9 g eines weißen Pulvers erhalten wurden. Das Pulver wurde aus einem Gemisch von Äthanol und Äther umkristallisiert, wobei das gewünschte Produkt in Form weißer Nadeln, 3?. 178 bis 181⁰C, erhalten wurde.

Analyse für C-, .H₁₇OpNa

Berechnet (#) : C 69,98; H 7,13
Gefunden (^) : C 70,33; H 7,29

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Claims

PATENTANSPRÜCHE

!.·■ Oxoindanylpropionsäuren der Formel

CH-COOH

in der R eine Äthylgruppe oder Tsopropylgruppe "bedeutet, und ihre Salze.
2. 2-(2~Äthyl-l-oxoindan~6-yl)-propionsäure und ihre Salze.
3. 2-(2-Isopropyl-l-oxoindan-6~yl)-propiorjsäure und ihre Salze.
4. Verfahren zur Herstellung einer Oxoindanylpropionsaure der Formel

O ·

CH-COOH

^[3

in der R eine Äthylgruppe oder Is opropy lgruppe "bedeutet, und gegebenenfalls ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet , daß eine Die ar"b on säure der Formel

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HOOC-CH-CII^¹
ι c
R

in der R die vorstehend gegebene Definition hat, mit einem Kondensationsmittel umgesetzt wird und die erhaltene freie Säure gegebenenfalls nach einer üblichen Methode in ihre Salze übergeführt wird.
5. Verfahren nach Anspruch 4> dadurch gekennzeichnet, daß als Kondensationsmittel eine Mineralsäure, Phospborpentoxid-Methansulfonsäure oder eine Lewis-Säure verwendet wird.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß als Mineralsäure Schwefelsäure verwendet wird.
7. Verfahren zur Herstellung einer Indany!propionsäure der Formel

in der R eine Äthylgruppe oder Isopropylgruppe bedeutet, oder ihrer pharmazeutisch geeigneten Salze, dadurch gekennzeichnet , daß eine Oxoindany!propionsäure der Formel

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- lfc -

in der R die vorstehend gegebene Definition hat, in Gegenwart eines Lösungsmittels mit einem Reduktionsmittel umgesetzt wird und die erhaltene freie Säure gegebenenfalls nach einer üblichen Methode in ein pharmazeutisch geeignetes Salz übergeführt v/ird.
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, da£ als Reduktionsmittel Zinkamalgam und Chlorwasserstoff säure, gasförmiger Wasserstoff in Gegenwart eines Metallkatalysators, Hydrazin in Gegenwart einer Base oder ein Alkylmercaptan mit einem Entschwefelungskatalysator verwendet wird.
9. "Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß als Metallkatalysator Palladium auf Kohle verwendet wird.

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