DE2618721C2 - Benzo(b)-bicyclo[3,3,1]nonene, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Mittel, die diese Verbindungen enthalten - Google Patents

Benzo(b)-bicyclo[3,3,1]nonene, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Mittel, die diese Verbindungen enthalten

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Description

in eine unsubstituierte oder ein- oder zweifach substituierte Aminogruppe überführt und anschließend gegebenenfalls
a) eine Verbindung, in der eine Formylgruppe an das Stickstoffatom gebunden ist, hydrolysiert oder reduziert und/oder
b) eine Verbindung, in der R3 eine Hydroxygruppe ist und/oder an das Stickstoffatom ein Wasserstoffaiom gebunden ist, mit einem Acylierungsmittel acyliert und/oder
c) eine Verbindung, in der an das Stickstoffatom ein Wasserstoffatom gebunden ist, direkt oder über eine Acylierung und anschließende Reduktion der Acylgruppe alkyliert und/oder
d) eine Verbindung, in der X oder Y eine Methoxygruppe bedeutet, zu der entsprechenden Hydroxy-substituierten Verbindung hydrolysiert und/oder
e) eine so erhaltene Verbindung in ein pharmakologisch geeignetes Salz umwandelt und
gegebenenfalls vor oder nach diesen Umsetzungen die erhaltene Verbindung in die einzelnen Diastereoisomeren und/oder einzelnen optischen Antipoden auftrennt. 4. Pharmazeutische Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäß Anspruch 1.
Die Erfindung betrifft biologisch wirksame tricyclische Verbindungen, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und pharmazeutische Mittel, enthaltend diese Verbindungen, entsprechend den voranstehenden Patentansprüchen. Sie betrifft insbesondere Benzo(b)-bicyclo[3,3,1]nonene der allgemeinen Formel I
R.
in der X und Y jeweils ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Hydroxygruppe, eine Ci- bisCb-Alkyl- oder Cp bis Cb-Alkoxygruppe oder eine Nitrogruppe, Ri und R2 jeweils ein Wasserstoffatom oder eine CV bis Ci-Alkylgruppe bedeuten und Ri eine freie Hydroxygruppe bedeutet oder eine Hydroxygruppe, die durch eine aüphatische Carbonsäure mit 1 bis 8 C-Atomen oder durch Benzoesäure, eine Toluylsäure, o- oder p-Chlorbenzoesäure, p-Methoxybenzoesäure, Phenylessigsäure, Phenylpropionsäure, Zimtsäure, Phenylbuttersäurc, p-Mcthylphenylessigsäure oder p-Nitrobenzoesäure verestert ist, sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, besonders
anorektische (appetilzügelnde) Aktivität Außerdem ist die Toxizität der Verbindungen sehr gering.
Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind solche der Formel I, bei denen Ri und R2 jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten, der Benzolkern durch ein oder zwei Halogenatome substituiert ist und R3 eine Hydroxygruppe, eine aliphatische Ci- bis Ce-Acyloxygruppe oder eine Benzoyloxygruppe bedeutet.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach üblichen Verfahren, wie sie in der Literatur für ähnliche Verbindungen angegeben sind, hergestellt werden.
Eine sehr bequeme Ausgangssubstanz für die Synthese der Verbindungen der Formel I ist eine Substanz der allgemeinen Formel II
10
(II)
15
in der X, Y und R3 die oben angegebene Bedeutung haben.
Diese Verbindungen II können auf übliche Weise hergestellt werden, ausgehend von einem gegebenenfalls substituierten (X ,ynd/oder Y) /7-TetraIon. Dieses Tetraion, das im Handel erhältlich ist oder leicht auf übliche Weise aus im Handel erhältlichen Tetraionen hergestellt werden kann, wird mit Pyrrolidin behandelt und ergibt das entsprechende 2-(Pyrrolidino)-enamin. Das Enamin wird mit Acrolein bei niedriger Temperatur in das entsprechende 4-Hydroxy-benzo(b)-bicycIo[33,l]nonen-ll-on umgewandelt. Wahlweise kann das Tetraion direkt mit Acrolein bei erhöhter Temperatur in Gegenwart eines tertiären Amins wie Trimethylamin umgesetzt werden, um direkt das entsprechende 4-Hydroxy-benzo(b)-bicycIo[3,3,l]nonen~ll-on zu ergeben. Die 4-Hydroxygruppe dieser Verbindung kanc gegebenenfalls veräthert oder verestert werdsn. Die Kondensation des 2-TetraIonenamins mit Acrolein kann vorzugsweise bei Temperaturen von —60 bis +25"C in einer Vielzahl von Lösungsmitteln durchgeführt werden. Die besten Bedingungen sind jedoch niedrige Temperaturen von —50 bis —45°C für die Zugabe von Acrolein, wobei man anschließend die Temperatur in geregelter Weise auf Raumtemperatur innerhalb von bis zu drei Stunden steigen läßt
Die alternative d.rekte Kondensation des gegebenenfalls substituierten (X und/oder Y) /9-Tetralons. mit Acrolein kann vorzugsweise bsi Temperaturen zwischen +30 und + 1200C in einer Vielzahl von Lösungsmitteln durchgeführt werden, am bester jedoch beim Siedepunkt des angewandten Lösungsmittels in Gegenwart eines tertiären Alkylamins wie Triethylamin r-ier Trimethylamin.
Ausgehend von einer Verbindung der Formel II können die erfindungsgemäßen Amine I am bequemsten durch reduktive Aminierung hergestellt werden.
Dieses Verfahren besteht in einer Umsetzung des Ausgangsketons H mit Formamid, N-Alkylformamid oder N.N-Dialkylformamid oder mit einem Amin der allgemeinen Formel III
R!
HNJ
N ^ (HD
R2
in der Ri' und R2' die für Ri und R2 angegebene Bedeutung haben mit Ausnahme einer Acylgruppe, in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels.
Ein für diese Umsetzung sehr geeignetes Reduktionsmittel ist Ameisensäure ode; ein Ameisensäurederivat, /.. B. ein Salz der Ameisensäure mit dem Amin der Formel III. In dem zuletzt genannten Falle ist die getrennte Zugabe des Amins III sogar überflüssig. Diese Reaktion kann bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise im Bereich von 80 bis 150c C, und am bequemsten beim Siedepunkt des Reaktionsgemisches durchgeführt werden.
Andere geeignete Reduktionsmittel sind Metallhydride wie Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid, Natriumtrimethoxyborhydrid und/oder Diisobutylaluminiumhydrid, ein Alkalimetall, vorzugsweise Natrium, in einem Alkohol wie Äthanol oder Isopropanol oder Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Raney-Nickel, Pt, PtO2, Pd/C. Einige Reduktionsmittel können die Äther- oder die Estergruppe, die gegebenenfalls in 4-Stellung vorhanden ist, gleichzeitig abspalten, wobei man Verbindungen mit einer Hydroxygruppe in 4-Stellung erhält, ζ. B. bei LiAlH4.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ferner erhalten werden durch Reduktion der Iminogruppe einer Verbindung der allgemeinen Formel IV
(IV)
in der X. Y und Rj die oben angegebene Bedeutung haben und R.| ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine Alkoxygruppe oder eine Alkylgruppe(l bis 6 C) bedeutet.
Die Verbindungen der Formel IV können hergestellt werden durch Umsetzung des Ketons Il mit einem
60
primären Amin der Formel III (Ri' = H) oder mit Hydroxylamin oder einem Hydroxylaminalkyläther unter alkalischen Bedingungen auf eine für die Herstellung von Iminen oder Oximen übliche Weise.
Die Reduktion des Amins IV wird unter milden Reaktionsbedingungen mit Hilfe von Standardverfahren zur Reduktion einer Iminogruppe durchgeführt Zum Beispiel kann die Reduktion durchgeführt werden durch Hydrierung in Gegenwart eines Katalysators wie Raney-Nickel, Pt oder PtO2, mit einem Metallhydrid, besonders komplexen Metallhydriden, die abgeleitet sind von Aluminium oder Bor, wie Lithiumaluminiumhydrid, gelöst oder suspendiert in einer Flüssigkeit wie Äther; mit einem Alkalimetall, vorzugsweise Natrium, z. B. in Äther, Benzol oder Alkohol oder mit Natriumamalgam oder Zinkstaub in beispielsweise Natriumhydroxid. Die Reaktion kann gleichzeitig zu einer Abspaltung der 4-Äther- oder der 4-Estergruppe unter Bildung des entsprechenden 4-AIkohols führen, je nach dem angewandten Reduktionsmittel.
Ein drittes Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung besteht darin, daß man ausgeht von der Hydroxylverbindung der Formel V
I Il IX
-OH
in der X und Y die oben angegebene Bedeutung haben und Rs eine verätherte oder vereste.vce Hydroxygruppe bedeutet.
Die Verbindung V kann erhalten werden durch Reduktion des entsprechenden Ketons II unter milden Bedingungen, so daß die Gruppe Rs nicht entfernt wird. Ein geeignetes Reduktionsmittel für diese Umsetzung ist Natriumborhydrid.
Die Hydroxyverbindung V kann auf verschiedene Weise in «ias entsprechende Amin umgewandelt werden. Zum Beispiel kann die Hydroxylgruppe in eine geeignete Alkyl- oder Arylsulfonyloxygruppe (austretende Gruppe) umgewandelt werden wie z. B. in eine Mesyloxygruppe, eine Tosyloxy-, p-BromphenylsuIfonyl-, p-Chlorphenylsulfonyloxy- oder p-Nitrophenylsulfonyloxygruppe und anschließend mit einem Amin der allgemeinen Formel III umgesetzt werden.
Anstelle der Umwandlung der Hydroxyl in Alkyl- oder Arylsulfonyloxygruppen kann die Hydroxylgruppe auch halogeniert werden, z. B. mit PCl5, PBr3, SOCI2 usw. und dann in die gewünschte Verbindung 1 durch Umsetzung mit dem Amin III umgewandelt werden. :
Die Umwandlungen einer Hydroxylgruppe in eine Aminogruppe sind bekannt und in jedem chemischen Handbuch beschrieben.
Nach den Haupt-Reaktionen zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen I können weitere Reaktionen durchgeführt werden zur Umwandlung einer Verbindung der Formel I in ein Salz oder in eine andere Verbindung der Fomel I.
So ist es möglich, einen an dem Phenylkern vorhandenen Substituenten in einen anderen Substituenten, der unter dl; Definition X und/oder Y fällt, umzuwandeln. Zum Beispiel kann eine Methoygruppe umgewandelt werden in eine Hydroxylgruppe, z. B. durch Behandlung rok geschmolzenem Pyridinhydrochlorid in Abwesenheit eines Lösungsmittels oder durch Hvdrolyse mit HBr; eine Hydroxygruppe kann auf übliche Weise in eine Alkoxygruppe oder ein Halogenatom umgewandelt werden.
Die am Stickstoffatom unsubstituierten oder monosubstituierten erfindungsgemäßen Amine (Ri urid/oder R2 = Wasserstoff) können auf übliche Weise, z. B. durch Umsetzung der Verbindung mit einem Alkylhaiogenid
oder durch Acylierung der Verbindung mit anschließender Reduktion der Carbonylgruppe, alkyliert werden.
Zur Einführung von Methylgruppen am Stickstoffatom können das bekannte Verfahren nach Eschweiler-Clarke (Umsetzung mit Formaldehyd + Ameisensäure) oder die Umsetzung mit Formaldehyd oder Halogenameisensäureestern und anschließende Reduktion mit z. B. Natriumcyanoborhydrid vorzugsweise angewandt werden.
Ein N-Acylderivat der erfindungsgemäßen Verbindungen kann vorzugsweise erhalten werden durch Acylierung einer Verbindung I, bei der zumindest eine der Gruppen Ri und/oder R2 ein Wasserstoffatom ist, auf übliche Weise unter Anwendung eines Anhydrids oder Säurehalogenids.
Derartige Acylierungen von 4-Alkoholderivatert 1 (R3 = OH) führen zur gleichzeitigen Veresterung der 4-Hydroxygruppe.
Wenn ein N-Formylderivat direkt bei einer der oben angegebenen Reaktionen erhalten wird, kann das betreffende Amin hydrolysiert werden, z. B. mit Hilfe von Kalium- oder Natriumhydroxid, um das primäre Amin I zu erhalten. Eine solche Hydrolyse kann zur gleichzeitigen Hydrolyse der 4-Estergruppe zur 4-Hydroxygruppe führen. Zum Beispiel ergibt die reduktive Aminierung, bei der das üeton Il mit Formamid in Gegenwart von Ameisensäure umgesetzt wird (Leuckart-Wallach-Reaktion), im ersten Falle das N-Formylderivat I, das zu dem primären Amin I hydrolysiert oder zu der entsprechenden N-Methylverbindung I reduziert werden kann.
Ein O-Acylderivat (R3 = Acyloxy) der erfindungsgemäßen Verbindungen, bei denen die primäre oder sekundäre Amingruppe unverändert bleibt, kann hergestellt werden durch Behandlung des Amins I, bei dem R3 = OH ist, mit einem Acylierungsmittel wie einem Säurehalogenid oder Anhydrid in Gegenwart einer starken Säure wie Trifluoressigs£ure oder Perchlorsäure.
Alle diese zusätzlichen Umwandlungen, die nach den oben erwähnten Hauptreaktionen durchgeführt werden können, sind bekan.i .e Standardverfahren.
Die Herstellung des als Ausgangsverbindung für die erfindungsgemäße Synthese einer Verbindung der Formel I verwendeten Ketons Il ergibt ein Gemisch, bestehend aus zwei Enantiomeren der Formel II, bei denen
dic4-Hydroxy- oder Estergruppe sich in exo-Stcllung befindet, und zwei Enantionicrcn der Formel II, bei denen sich die 4-Ol I- oder Estergruppe in der cndo-Slcllung befindel. Die exo-finanlioincren können von den cndo-linuntiomeren durch Kristallisation oder Chromatographie getrennt werden. Jedes der so erhaltenen racemischen Gemische Il kann als solches weiter verwendet und dann gegebenenfalls nach Umwandlung in die racemische Verbindung I optisch aufgespalten werden, oder es kann zunächst aufgespalten und dann in ein optischaktives [Endprodukt der Formel I umgewandelt werden.
Der Ersatz der Oxogruppe in 11-Stellung des Ketons Il durch eine Aminogruppe oder die Reduktion des Imins IV führt ein weiteres Asymmetriezentrum ein und ergibt ein Gemisch von zwei Diastereomeren I, bei denen die Aminogruppe in syn- oder anti-Stellung, bezogen auf den Benzolring, vorliegt. Diese einzelnen diastereomeren Formen können aus dem Gemisch auf übliche Weise isoliert werden, z. B. durch Säulenchromatographie, präparative Dünnschichtchromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.
Die Diastereomeren, Enantiomeren und deren Gemische der Formel I sowie ihre Herstellung fallen ebenfalls unter die Erfindung.
Die Verbindungen I können aus dem Reaktionsgemisch in Form eines pharmazeutisch verträglichen Salzes isoliert werden, je nach den Bedingungen, unter denen die Reaktion durchgeführt wird. Die pharmazeutisch geeigneten Salze können auch erhalten werden durch Behandlung der freien Base I mit einer anorganischen orlnr organischen Säure wie HCI1 HRr HJ. H;SOi. HzPOi. Essigsäure. Propionsäure, Glykolsäure, Maleinsäure, Malonsäure. Bernsteinsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Ascorbinsäure.
Der Ausdruck Ci bis Ce-Alkylgruppe, wie er für die Definition von X, Y, Ri und Ri bei der Formel I angewandt wird, bedeutet eine gesättigte, verzweigte oder nicht verzweigte Kohlenwasserstoffkette wie eine Methyl-, Äthyl-. n-Propyl-, η-Butyl-, Cyclopropyl-, Cyclopropylmethyl-, Isopropyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, n-Pentyl-, Isopcntyl-, Cyclopentyl- oder Hexylgruppe. Das gleiche trifft für die Alkylgruppen zu in dem Ausdruck »Alkoxygruppe«. wie er zur Definition von X und Y angewandt wird.
Unter »Halogenatom« ist vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom zu verstehen.
Im Zusammenhang mit der Definition von R3 kommen als esterbildende aliphatische Carbonsäuren mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen in Betracht: z. B. Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, Valeriansäure, Hexansäurc, Heptansäure oder Trimethylessigsäure. Weitere esterbildende Carbonsäuren sind Benzoesäure, o-, m- oder p-Toluolsäure. o- oder p-Chlorbenzoesäure, p-Methoxybenzoesäure, Phenylessigsäure. Phenylpropionsäure. Zimtsäure, Phenylbuttersäure, p-Methylphenylessigsäure oder p-Nitrobenzoesät!re.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sowie deren pharmazeutisch geeignete Salze besitzen, wie erwähnt, wertvolle appetithemmende Eigenschaften. Eine lang andauernde orale Verabreichung von Verbindungen I führte nicht zu einer Gewöhnung bezüglich der anorektischen Wirkung. Die Verbindungen I, besonders die 11-syn-Isomeren I, zeigen darüber hinaus eine mäßige entzündungshemmende Aktivität. Außerdem zeigt das gesamte pharmakologische Profil der erfindungsgemäßen Verbindungen eine antidepressive Wirksamkeit.
Im einzelnen konnte durch Vergleichsversuche ermittelt werden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen im Durchschnitt (22 Substanzen) gegenüber einer bekannten einschlägigen Verbindung deutlich erhöhte appetithemmende Eigenschaften aufweisen, zugleich aber praktisch frei sind von unerwünschten Nebenwirkungen (/. B. Erzeugung von Hyperaktivität).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können oral, parenteral oder lokal (das letzte im wesentlichen für entzündungshemmende Zwecke) in einer täglichen Dosis von 0,005 bis 50 mg, vorzugsweise 0,01 bis 10 mg/kg Körpergewicht verabreicht werden.
Im Gemisch mit geeigneten Hiifsstoffen können die Verbindungen 1 zu festen Dosiseinheiten verpreßt werden wie Pillen. Tabletten und Dragees oder in Kapseln abgefüllt werden.
Die Verbindungen I können auch als Injektionszubereitungen in Form von Lösungen. Suspensionen oder Emulsionen zubereitet werden.
Zur topischen bzw. lokalen Anwendung können die Verbindungen auch in eine Creme oder Salbe eingearbeitet werden.
Ausgangsverbindungen
Die Herstellung von 4-exo- und 4-endo-Hydroxy- sowie 4-exo- und 4-endo-Benzyloxy-8-chIor-benzo(b)-bicyclo[3,3,l]nonen-l 1-on wird beschrieben, ausgehend von 6-Chlor-2-tetralon. Andere Ausgangsverbindungen der Formel Il werden auf ähnliche Weise hergestellt.
A. 6-Chlor-2-tetralon-pyrrolidinenamin
Eine Lösung von 6-Chlor-2-tetralon (260 g) in Benzol (13 1) und Pyrrolidin (208 ml) wurde unter Stickstoff 2,5 Stunden unter Verwendung eines Dean-Stark-Wasserabscheiders unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampf und mit Stickstoffgas am Ende der Destillation belüftet. Der Rückstand wurde mit Hexan verrieben. Man erhielt 6-Chlor-2-tetraIon-pyrroIidinenamin (276 g; 82%). Fp. 121 bisl22cC.
B. 8-Chlor-4-hydroxy-benzo(b)-bicyclo[33,l]nonen-l 1-on
B. I. 6-Chlor-2-tetralon-pyrrolidinenamin (390 g) wurde in einzelnen Anteilen innerhalb von 10 Minuten unter Rühren zu einer Lösung von Acrolein (214 ml) in Methylenchlorid (3,0 I), die auf —50 bis -550C gekühlt war, zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten bei —50 bis —55°C gerührt und die Temperatur dann innerhalb von 3 Stunden auf +5°C erhöht Es wurde Wasser (420 ml) zugegeben und
anschließend 4 η-Salzsäure (400 ml), das entstehende 2phasige Gemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und über Nacht stehen gelassen. Die Schichten wurden getrennt und die wäßrige Schicht m'ü Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridauszüge wurden mit 1 η-Salzsäure und wäßriger Salzlösung gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Man erhielt ein Gemisch (ca. 60 :40) von 8-Chlor-4-exo- und 8-Chlor-4-endo-hydroxy-benzo(b)-bicyclo[3,3,l jnonen-11 -on als öl (371 g).
B. 2. Acrolein (389 ml) wurde unter Rühren zu einer Lösung von 6-Chlor-2-tetralon (738 g) in Tetrahydrofuran (738 ml) und Triethylamin (738 ml) unter Stickstoffatmosphäre zugegeben und das Gemisch 2,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum abdestilliert und das Triethylamin schließlich durch azeotrope Destillation mit Toluol (2,75 I) in Anteilen von 250 ml entfernt.
Das rohe Ketol-Gemisch (810 g) wurde in Toluol gelöst, durch Aluminiumoxid filtriert und das Eluat eingedampft. Man erhielt ein Gemisch (ca. 60 -.40) von 8-Chlor-4-exo- und 8-Chlor-4-endo-hydroxy-benzo(b)-bicyclo[3,3,l]nonen-11 -on als öl (792 g).
C. 4-exo- und4-endo-Benzoyloxy-8-chlor-benzo(b)-bicyclo[3,3,l]nonen-l 1-on
Eine Lösung von 8-Chlor-4-exo- und 8-Chlor-4-endo-hydroxy-benzo(b)-bicyclo[33,l]nonen-ll-on (52 g) in $
Pyridin (104 ml) wurde unter Rühren auf 20C gekühlt und Benzoylchlorid (30,5 ml) zugetropft, wobei die i
Temperatur unter 100C gehalten wurde. Es wurde weitere 3,5 Stunden bei 5 bis 10°C gerührt, dann wurde zu *!
dem gekühlten Gemisch unter Rühren Wasser zugegeben, um das Produkt auszufällen, das inMethylenchlorid gelöst, mit 2 η-Salzsäure und Wasser bis zu einem pH-Wert von 7 gewaschen, getrocknet und eingedampft wurde. Man erhielt ein Gemisch von 4-exo- und 4-endo-Benzoyloxy-8-chlor-benzo(b)-bicyclo[3,3,l]nonen-l 1-on \
(62 g) (ca. 60:40). ■
Eine Lösung des Produktes in Methylenchlorid wurde durch eine Aluminiumoxidsäule filtriert, eingeengt und der Rückstand aus Methylenchlorid-Cyclohexan umkristallisiert. Man erhielt reines 4-exo-Benzoyloxy-S-chlorbenzo(b)-bicyclo[3,3,lJnonen-11-on (26 g); Fp. 184 bis 186°C. Die Mutterlauge wurde über Aluminiumoxid Chromatographien, wobei man eine weitere Menge (7,5 g) reines 4-exo-Benzoyloxy-8-chlor-benzo(b)-bicyc!o[3,3,lJnonen-11-on und reines 4-endo-Benzoyloxy-e-chlor-benzoibJ-bicyclop.S.lJnonen-11-on (18,5 g), Fp. ;
120-122° C, erhielt.
D. 1. 4-exo-Benzoyloxy-8-chlor-11-anti-formamido-benzo(b)-bicyclo[3,3,lJnonen ;..j
Eine Suspension von 4-exo-Benzoyloxy-8-chlor-benzo(b)-bicyclo[3,3,l]nonen-11-on (33,5 g) in einem Gemisch ,;
von Formamid (134 ml) und Ameisensäure (67 ml) wurde 2,5 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde Wasser zugegeben und der Feststoff abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet (32 g). Das Produkt wurde aus Methylenchlorid/Methanol umkristallisiert. Man erhielt 4-exo-Benzoyloxy-8-chlor-i I-antiformamido-benzo(b)-bicyclo[3,3,l jnonen als Prismen (28,5 g), Fp. 224 bis 226°C.
D. 2. 4-endo-Benzoyloxy-8-chlor-l l-formamido-benzo(b)-bicyclo[3,3,lJnonen
Eine Suspension von 4-endo-Benzoyloxy-8-chlorbenzo(b)-bicyclo[3,3,ljnonen-1 ί-οη (18,5g) in einem Gemisch von Formamid (74 ml) und Ameisensäure (37 ml) wurde unter Rühren 2,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde Wasser zugegeben, die gummiartige Substanz in Methylenchlorid gelöst, zur Neutralität gewaschen und über Silicagel Chromatographien. Man erhielt 4-endo-Benzoyloxy-8-chlor-l 1-anti- ^
formamido-benzoibJ-bicyclofS^lJnonen (7 g) als Prismen, Fp. 150 bis 152°C und 4-CHdO-BeHZOyIoXy-S-ChIOr- ^
1 i-syn-formamido-benzo^bJ-bicyclofS.S.lJnonen als fast farblosen Gummi (33 g). £j
D. 3. 4-Acetoxy-oder4-Benzoyloxy-ll-formamido-substituiertes Benzo(b)-bicyclo[3,3,lJnonen £>
Ausgehend von der gewünschten 4-Acyloxybenzo(b)-bicyclo[3,3,l]nonen-l 1-on-Verbindung, die am Benzol- Sj
ring nicht substituiert oder substituiert war, wurden die folgenden Verbindungen, wie in den Beispielen 1 und 2 f!
beschrieben, hergestellt: @
4-exo-Acetoxy-8-methoxy-11 -anti-formamido-benzofbJ-bicyclop.S.l Jnonen, m
Fp.l72bis173°C; |
4-exo-Benzoyloxy-8-brom-ll-anti-formamido-benzo{b)-bicyclo[33,l Jnonen, gj
Fp. 229 bis 230" C; Sj
4-exo-BenzoyIoxy-8,9-dichlor-ll-anti-forrnamido-benzo(b)-bicyclo[3,3,l]nonen, '%
Fp. 242 bis 243° C; §
4-endo-p.NitrobenzoyIoxy-9-chlor-l l-anti-formamido-benzo(b)-bicyclo[33,l Jnonen, 1
Fp. 142bisl49°C; |
4-endo-p.Nitrobenzoyloxy-9-chlor-ll-syn-formamido-benzo(b)-bicyclo[3,3,l]nonen, ίί
Fp. 197 bis 200° C; g
4-exo-Acetoxy-11 -anti-formamido-benzo{b)-bicyclo[33.1]nonen, ?i
Fp.l21bisl22°C: 1
4-exo-Acetoxy-11 -syn-formamido-benzo(b)-bicyclo[33,l Jnonen, ti
Fp.l82bisl84°C; |
4-exo-Acetoxy-8-chIoro-9-CF3-ll-anti-formamido-benzo(b)-bicyclo[33,l Jnonen. Si
Beispiel I
4-exo-UydiOxy-ö-chlor-l l-anti-amino-bcnzo(b)-bicyclo[3,3.1]nonen-HCI
Lüne Suspensioii von 4-exo-Benzoyloxy-8-chIor-l l-anti-formamido-benzo(b)-bicyclo[3,3,l]nonen (8 g) in Äthanol (8OmI) und 10m Kaliumhydroxidlösung (HmI) wurde 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt, wobei eine Lösung entstand. Nach dem Abkühlen wurde wäßrige Salzlösung zugegeben, um das Amin auszufällen, das abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet wurde. Man erhielt 4-exo-Hydroxy-8-chior-ll-anti-aminobenzo(b)-bicyclo[3,3,1]nonen als Prismen (5 g). Das Amin (4,3 g) wurde in Äthanol/Toluol gelöst und durch Zugabe einer Lösung von Chlorwasserstoffgas in Äther in das Hydrochlorid umgewandelt. Beim Umkristallisieren aus Isopropanol erhielt man reines 4-exo-Hydroxy-8-chlor-l l-anti-amino-benzoibJ-bicyclop.S.lJnonen-hydrochlorid (4,1 g), Fp. 182 bis 194°C (Zers.). Auf die gleiche Weise wurden hergestellt:
4-endo-Hydroxy-8-brom-!l-anti-arnino-benzo(b)-bicyclo[3,31l]nonen-HCl, Fp. 255° C (Zers.); 4-exo-Hydroxy-8,9-dichlor-ll-anti-amino-benzo(b)-bicyclo[3,3,l]nonen-HCI, Fp. 286-300° C;
4-exo-Hydroxy-i i-anii-amino-benzoibj-bicyciofSÄijnonen-HCi, Fp. 265°C (Sublim.).
20 Beispiel 2
4-Hydroxy-8-chlor-l l-methylamino-benzo(b)-bicyclo[3,3,l]nonen-HCI
Eine Lösung von 4-exo-Benzoyloxy-8-chIor-l l-anti-formamido-benzoibj-bicyclol^.llnonen (7,25 g) in trok· kcnem Tetrahydrofuran (110 ml) wurde unter Rühren zu einer Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (2,0 g) in trockenem Tetrahydrofuran (40 ml) zugetropft und das Gemisch 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Zugabe von Wasser wurden die anorganischen Feststoffe abfiltriert. Das Filtrat wurde eingeengt, Toluol zugegeben und die Lösung im Vakuum eingedampft. Man erhielt 4-exo-Hydroxy-8-chlor-l 1-anti-methylaminobenzo(b)-bicyclo[3,3,l]nonen (6,5 g) als Gummi, der in Methylenchlorid gelöst und durch Zugabe einer gesättigten Lösung von Chlorwasserstoffgas in Äther in das Hydrochlorid umgewandelt wurde. Beim Umkristallisieren aus Mcthylenchlorid/Äthylacetat erhielt man reines 4-exo-Hydroxy-8-chlor-ll-anti-methylamino-benzo(b)-bicyclop.S.lJnonen-hydrochlorid als Prismen (4,2 g), Fp. > 190"C (Zers.).
Auf die gleiche Weise wurde 4-endo-Hydroxy-8-chlor-l l-anti-methylamino-benzofbJ-bicyclolJS.S.ljnonen-hydrochlorid, Fp. 262 bis 268°C hergestellt, ausgehend von der entsprechenden 4-endo-Acetoxy- oder Benzoyloxy- ! !-formamide-Verbindung.
Beispiel 3
4-Hydroxy-l l-methylamino-substituiertes-benzoibJ-bicyclo^.S.lJnonen
Ausgehend von dem gewünschten 4-Acetoxy- oder 4-Benzoyloxy-ll-formamido-benzo(b)-bicyclo[3,3,l]noncn. das am Phenylring nicht substituiert oder durch 9-Chlor, 8-Methoxy, 8-Hydroxy, 8-Methyl, 8,9-Dichlor bzw. 8-Chlor-9-nitro substituiert war, wurden die folgenden 11-Methylamino-Verbindungen auf die in Beispiel 4 beschriebene Weise hergestellt.
4-e.xo-Hydroxy-l l-anti-methylamino-benzoibj-bicyclo^^.ljnonen, Fp. HCI-SaIz 265-268° C:
4-exo-Hydroxy-8-methyl-l l-anti-methylamino-benzo(b)-bicyclo[33,l]nonen, Fp. HCI-SaIz 230°C(Zers.); 4-exo-Hydroxy-83-dichlor-l 1 -anti-methylamino-benzo^-bicyclop.S.lJnonen.
Fp. HCl-SaIz 272-278°C;
4-exo-Hydroxy-9-chlor-l 1 -anti-methylamino-benzoibj-bicyclop^.ijnonen, Fp. HCl-SaIz 245° C (Subl.);
4-exo-Hydroxy-8-chlor-9-nitro-l l-anti-methylamino-benzc^bj-bicyclop^.ilnonen, Fp. HCI-SaIz 250-2700C (Zers.).
Beispiel 4
8-Brom-4-exo-hydroxy-l l-anti-methyIamino-benzo(b)-bicyclo[33,l]nonen-HCl
Ein Gemisch von 4-exo-Benzoyloxy-8-brom-benzo(b)-bicyclo[3r3,l]nonen-ll-on (6 g) und N-Methyl-formamid (18 ml) in Ameisensäure (9 ml) wurde drei Stunden unter Rückfluß erhitzt Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Wasser verdünnt und mit 2 n-Natriumhydroxidiösung behandelt, wobei man eine gelbe gummiartige Substanz erhielt, die mit 'Methylenchlorid extrahiert wurde. Die Methylenchloridauszüge wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und zu einer braunen, gummiartigen Substanz (537 g) eingsdampft. Der Gummi (5,97 g) wurde in Äthanol (120 ml) gelöst und mit 10 n-Kaliumhydroxidlösung (12 ml) 27 Stunden unter Rückfluß erhitzt Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt mit Salzlösung
verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Di<_· Methylenchloridauszüge wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei man das rohe Amin als orangefarbenen Gummi (4,23 g) erhielt, der in Methylenchlorid gelöst und durch Zugabe einer Lösung von Chlorwasserstoffgas in Äther in das Hydrochlorid umgewandelt wurde. Beim Umkristallisieren aus Methylenchlorid und Methanol-Äther erhielt man reines 4-exo-Hydroxy-8-brom-1 i-anti-metnylamino-benzofbj-bicyclofS.S.lJnonen-hydrochlorid als farblose Kristalle (1,30 g), Fp. 264 bis 270° C.
Beispiel 5
ίο 4-CXO-ACeIoXy-S-ChIOr-H-anti-methylamino-benzoibJ-bicyclofS.S.lJnonen-HCI
Eine Lösung von 4-exo-Hydroxy-8-chlor-ll-anti-rnethylamino-benzo(b)-bicyclo[3,3t1]nonen (4g) in einem Gemisch von Perchlorsäure (6 ml), Essigsäureanhydrid (10 ml) und Eisessig (20 ml) wurde eine Stunde stehen gelassen. Die Lösung wurde in Eiswasser gegossen, festes Kaliumcarbonat zugegeben, bis die Lösung alkalisch war, und das Produkt mit Methylenchlorid extrahiert, 2ur Neutralität gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Man erhielt 4-exo-Acetoxy-8-chlor-ll-anti-methylamino-benzo(b)-bicyclo[3,3.1]nonen (4,7 g) als Gummi. Das Produkt wurde in Methylenchlorid gelöst und durch mit Säure gewaschene Tonerde filtriert. Das Eluat wurde eingeengt und eine gesättigte Lösung von Chlorwasserstoffgas in Äther zugegeben, um das Hydrochloric!(3,65 g) auszufällen. Beim umkrisiäüisieieu aus fvlemäiioi-ÄuiyiäCciai eriiicii i'fiäil 4-cxö-Acck>xy-8-chlor-li-anti-methylarnino-benzoibVbicycloß.S.ljnonen-hydrochlorid als Prismen(3,1 g), Fp.256°C.
Auf ärmliche Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
4-exo-Acetoxy-8-chlor-11-anti-amino-benzo(b)-bicyclo[3,3,l]nonen-HCI,
Fp. 256° C;
4-endo-Acetoxy-8-chlor-ll-anti-amino-benzo(b)-bicyclo[3,3,l]nonen-HCl,
Fp.259-263°C;
4-exo-Acetoxy-8,9-dichlor-11-anti-methylamino-benzo(b)-bicyclo[313,l]nonen-HCI,
Fp. 247-253° C.
ia B e i s ρ i e I 6
4-exo-Benzoyloxy-8-chlor-ll-anti-amino-benzo(b)-bicyclo[3,3.1]nonen-HCI
Benzoylchlorid (2,3 ml) wurde zu einer Lösung von 4-exo-Hydroxy-8-chlor-l l-anti-amino-benzo(b)-bicyclo[3,3,l]nonen (4,8 g) in Trifluoressigsäure (20 ml) zugetropft, das Gemisch 7 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend auf Eis gegossen. Es wurde festes Natriumcarbonat zugegeben, bis das Gemisch alkalisch war und das Produkt mit Äthylacetat extrahiert. Der Auszug wurde mit 2m NaQH und Wasser bis /.u einem pH-Wert von 7 gewaschen, dann getrocknet und eingedampft, wobei ein Gummi (5 g) entstand. Beim
Umkristallisieren aus Äther erhielt man 4-exo-Benzoyloxy-8-chlor-ll-anti-amino benzo(b)-bicyclo[3,3,l]nonen
Bei Behandlung des kristallinen Produktes in Methylenchlorid mit einer gesättigten Lösung von Chlorwasserstoffgas in Äther erhielt man 4-exo-Benzoyloxy-8-chlor-ll-anti-amino-benzo(b)-bicyclo[3,3,l]noncn-HCI, Fp. 213 bis 2200C.
B e i s ρ i e I 7
Durch Behandlung der 4-Hydroxy-11-amino- und 11-Methylamino-Verbindungen mit den entsprechenden Acylhalogeniden wurden die folgenden Verbindungen ähnlich Beispiel 6 hergestellt.
4-exo-Benzoyloxy-8-chlor-l l-anti-methylamino-benzo(b)-bicyclo[33,l]nonen-HCl,
Fp. 252-2540C;
4-exo-(2,2-Dimethylpropionyloxy)-8-chlor-11 -anti-amino-benzo(b)-bicyclo[3,3,l ]nonen-HCl,
Fp. 268-272° C.
Beispiele
4-exo-Hydroxy-8,9-dichlor-ll-ami-dimethyIamino-benzo(b)-bicyclo[3r3,l]nonen-HCl
Eine Lösung von 4-exo-Hydroxy-8,9-dichlor-l l-anti-amino-benzo(b)-bicyclo[3,3,l]nonen (16,6 g) in einem Gemisch von Ameisensäure (16,6 ml) und Formalin (15,5 ml) wurde zwei Stunden unter Rückfluß erhitzt mit Wasser verdünnt ein Überschuß von Kaliumbicarbonatlosung zugegeben und mit Methylenchlorid extrahiert.
Der Auszug wurde mit Wasser neutral gewaschen, getrocknet und eingedampft und der Rückstand aus Äther umkristallisiert. Man erhielt 4-exo-Hydroxy-8,9-dichlor-l l-anti-dimethylamino-benzc^bJ-bicyclop.S.lJnonen
(16,2 g), Fp.. 1334 bis 135°C. Das Produkt wurde in Methylenchlorid gelöst und mit einer Lösung von Chlorwav
serstoff in Äther behandelt, wobei das Hydrochlorid entstand; Fp. 248 bis 273° C.
Die gleiche Verbindung wurde erhalten durch Erhitzen eines Gemisches von 4-exo-Benzoyloxy-8,9-dichlorbenzo(b)-bicyclo[33.1]nonen-ll-on mit Dimethylformamid in Ameisensäure unter Rückfluß, ähnlich wie in Beispiel 4 beschrieben.
Beispiel 9
4-Hydroxy-H-dimethylamino-benzo(b)-bicyclo[33,t]nonen
Ausgehend von dem gewünschten 4-Hydroxy-ll-amino-benzo(b)-bicyclo[3T3.1]nonen, das am Phenylring 5 nicht substituiert oder durch 8,9-Dichlor, 8-Methoxy, 8-Hydroxy, 9-Chlor, 8-Chlor bzw. 8,iO-Dichlor substituiert war. wurden die folgenden 11-Dimethylamine- Verbindungen auf die oben beschriebene Weise hergestellt
4-exo-Hydroxy-ll-anti-dimethylamino-benzo{b)-bicyclo[33,l]nonen-HCl
Fp.280°C(SubL); 10
4-exo-Hydroxy-8-methoxy-ll-anti-dimethylamino-benzo(b)-bicyclo[33,l]nonen-HCl, Fp.216°C(SubI.);
4-endo-Hydroxy-8,9-dichlor-11 -anti-dimethylamino-benzo(b)-bicyclo[33.1]nonen-HCI.
Fp.265°C(Zers.):
4(exo),8- Dihydroxy-11 -anti-dimethylamino-benzo(b)-bicyclo[33.1 ]nonen-HCl, 15
Fp.285(Zers.);
4-exo-Hydroxy-8-chIor-ll-anti-dimethylamino-benzo(b)-bicyclo[33.1]nonen-HCl, ti
Fp.252-273°C(Zers.);
4-exo-Hydroxy-9-chior-l i-anti-dimethyiamino-benzofbj-bicyciop^.t jnonen-HCI, '■
Fp.255°C(SubL); 20
4-exo-Hydroxy-8,10-dichlor-l l-syn-dimethylamino-benzo(b)-bicyclo[33.1]nonen-HCl, Fp.232°C(Zers.).
Beispiel 10
4-exo-Acetoxy-8,9-dichIor-ll-anti-dimethylamino-benzo(b)-bicydo[3 3,l]nonen-HCl ; ί
Acetylierung von 4-exo-Hydroxy-8,9-dichIor-ll-anti-dimethylamino-benzo(b)-bicycIo[33.1]nonen (4,0 g) mit : '
Essigsäureanhydrid (8 ml) und Pyridin (8 ml) bei Raumtemperatur ergab 4-exo-Acetoxy-8,9-dich!or-11-anti-di- "■■
methylamino-benzoibj-bicyclop^llnonen (4,4 g); Fp. 1224 bis 1240C. 30 :;
Diese Substanz wurde in Methylenchlorid gelöst und mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äther behandelt, wobei das Hydrochlorid entstand; Fp. 234 bis 279° C. '■
D C I a JJ 1 C E 1 I
Ester von 4-Hydroxy-ll-dimethylamino-benzo(b)-bicyclo[33,l]nonenderivaten ■]
Ausgehend von dem gewünschten 4-Hydroxy-ll-dimethylamino-benzo(b)-bicyclo[3,3,l]nonen, das am Phenylring nicht substituiert oder durch 8-Methoxy. 8-Brom, 8-Chlor bzw. 8-Methyl substituiert war, wurden die folgenden Ester von 4-Hydroxy-11-dimethylamine-Verbindengen auf die oben beschriebene Weise hergestellt. 40
4-exo-Acetoxy-Il-anti-dimethylamino-benzo(b)-bicyclo[33.1]nonen-HCI, Fp.260°C(Subl.);
4-exo-Benzoyloxy-11-anti-dimethylamino-benzo(b)-bicyclo[33,l]nonen-HCI,
Fp.248-253°C(Zers.); 45
4-exo-(2,2-Dimethylpropionytoxy)-ll-anti-dimethylamino-benzo(b)-bicyclo[3.3,l]nonen-HCI, Fp.228°C(Subl.);
4-exo-( 1 -Phenylpropionyloxy)-11-anti-dimethylamino-benzo(b)-bicyclo[33,l]nonen-HCI, Fp. 260-263° C;
4-exo-Cinnamoyloxy-l l-anti-dimethylamino-benzo(b)-bicyclo[33,l]nonen-HCI, 50
Fp.265°C(Zers.);
4-exo-Decanoyloxy-l l-anti-dimethylamino-benzo(b)-bicyclof33,l]nonen-HCI. - ■
Fp.217-225°C; ;
4-exo-Acetoxy-8-bromo-11 -anti-dimethylamino-benzoibJ-bicyclop.SJ ]nonen- HCI,
Fp.252°C(Zers.); 55
4-endo-Benzoyloxy-8-chlor-l l-syn-dimethylamino-benzoibJ-bicyclo^.S.lJnonen-HCI, Fp. 264-266° C;
4-exo-(2.2-Dimethylpropionyloxy)-8-chlor-11-anti-dimethylaniino-benzo(b)-bicyclo[3.3,l]nonen-HCI, Fp. I78-I83°C;
4-CHdO-BCnZOyIoXy-S-ChIOr-I l-anti-dimethylamino-benzo(b)-bicyclo[33,l]nonen-HCI, 60
Fp.286-289°C:
4-CXO-AcCtOXy-S-ChIOr-I l-anti-dimethylamino-benzo(b)-bicyclo[3,3.1]nonen-HCl.
Fp. 294-2960C;
4-CxO-BCnZOyIoXy-S-ChIOr-1 l-anti-dimethylamino-benzoibJ-bicyclofS^.IJnonen-HCI.
Fp. 258-265° C. 05
Beispiel 12
a) 4-exo-Acetoxy-l l-anti-acetamido-benzo{b)-bicyclo[33,l]nonen
4-exo-Hydroxy-ll-anti-amino-benzo(b)-bicycIo[33,l]nonen (20 g) wurde in Essigsäureanhydrid (40 ml) suspendiert, das Gemisch eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann in Wasser gegossen. Der Feststoff wurde gesammelt und getrocknet Man erhielt 4-exo-Acetoxy-ll-anti-acetamido-benzo(b)-bicyclo[33,l]nonen (12,6g),Fp.213bis214°C
Eine Suspension von 4-exo-Benzoyloxy-8-chlor-l l-anti-amino-benzo(b)-bicyclo[33,l]nonen in Essigsäureanhydrid ergab unter Rühren auf die oben beschriebene Weise 4-exo-BenzoyIoxy-8-chlor-ll-anti-acetamido-benzo(b)-bicyclo[33,l]nonen, Fp. 224-227°C
Ein'Gemisch von 4-exo-BenzoyIoxy-8-chJor-ll-anti-amino-benzo(b)-bicyclo[33,l]nonen und Benzoylchlorid in Toluol ergab unter Rühren 4-exo-Benzoyloxy-8-chlor-ll-anti-benzoyIamido-benzo(b)-bicyclo[33,l]nonen, Fp. 220—222°C
b) 4-exo-Hydroxy-l l-anti-äthylamino-benzo(b)-bicyclo[33,l]nonen-HC!
Zu einer Suspension von LLAIH4 (33 g) in trockenem Tetrahydrofuran wurde eine heiße Suspension von 4-exoAcetoxy-ll-anti-acetamido-benzo(b)-bicyclo[3r3,l]nonen (123 g) in einem Gemisch von Tetrahydrofuran und Dioxan (300 ml) zugegeben und das Gemisch zwei Stunden unter Rückfluß erhitzt Das überschüssige Lithiumaiuminiumhydrid wurde durch Zugabe von Wasser zerstört, das Gemisch filtriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft Der Rückstand wurde in Äther gelöst, mit einer gesättigten Lösung von Chlorwasserstoff in Äther behandelt und der entstehende Feststoff aus Methanol-Äther umkristallisiert Man erhielt 4-exo-Hydroxy-l l-anti-äthylamino-benzo(b)-bicyclo[33,l]nonen-hydrochlorid(12 g); Fp. >265°C
Beispiel 13
Auf analoge Weise, wie in Beispiel 1 beschrieben, wurden verschiedene Benzo(b)-bicyclo[33,l]nonenderivate hergestellt durch Umsetzung von 4-exo-BenzoyIoxy-8-chlor-benzo(b)-bicycIo[33,l]nonen-11-on mit dem gewünschten Amin der Formel III in Gegenwart von Ameisensäure oder dem Aminsalz von Ameisensäure in einem geeigneten inerten Lösungsmittel gelöst oder nicht gelöst Auf diese Weise wurden hergestellt:
4-exo- Benzoyl-8-chlor-11 -anti-morpholino-benzoibj-btcyclof^.l ]nonen,
Fp. HCl-SaIz 283-2900C;
4-exo-Benzoyl-8-chIor-ll-anti-pyrrolidino-benzo(b)-bicyclo[33,l]nonen,
Fp. HCI-SaIz 260° C (Zers.).
Beispiel 14
Verschiedene 4-Hydroxy-benzo(b)-bicyclo[33,l]nonen-ll-oximderivate wurden mit Natrium in Isopropanol zu den entsprechenden primären Aminen I reduziert. Die Oxime wurden erhalten durch Umsetzung von 4-(endo- oder exo-)Benzoyloxy-benzo(b)-bicyclo[33,l]nonen-ll-on-derivaten mit Hydroxylamin-HCl in Natriumhydroxid und Äthanol. Auf diese Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
4-exo-Hydroxy-8-methoxy-11 -anti-amino-benzo(b)-bicyclo[33,l]nonen-HCl,
Fp.256-258°C;
4-exo-Hydroxy-8,9-dichlor-lI-anti-amino-benzo(b)-bicyclo[33,l]nonen-HCl,
Fp. 286-3000C;
4-exo-Hydroxy-l l-anti-amino-benzo(b)-bicyclo[33.1]nonen-HCI,
Sublimation >265°C
Beispiel 15
K
Auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt durch Erhitzen der entsprechenden Ausgangsketone in einem Gemisch von Ameisensäure und Formamid oder Dimethylformamid unter Rückfluß.
4-CXO-P-NUrObCnZOyIoXy^-ChIOr-1 l-anti-formamido-benzo(b)-bicyclof33,l]nonen-HCI,
Fp. 269-2720C;
4-exo-p-Nitrobenzoyloxy-8-nitro-9-chlor-11-anti-formamido-benzo(b)-bicyclo[33,1]nonen-HCI,
Fp. 276-279 (Zers.);
4-exo-p-Nitrobenzoyloxy-9-chlor-10-nitro-l 1-anti-formamido-benzo(b)-bicyclo[33,l]nonen-HCI,
Fp. 253-262° C (Zers.);
4-endo-p-Nitrobeπzoyloxy-8-nitro-9-chlor-l l-anti-formamido-benzo^-bicyclol^SJlnonen-HCI,
Fp.229-23I°C:
4-exo-Hydroxy-8-chlor-9-nitro-ll-anti-formamido-benzo(b)-bicyclo[3.3,l]nonen-HCI,
Fp. 2480C;
b5 4-exo-Hydroxy-8-t.-butyl-l l-anti-dimelhylamino-benzoibj-bicyclopj.llnonen.
Fp. 23O°C;
4-cxo-Dccanoyloxy-8-chlor-l l-;inii-dimcthylaniino-bcnzo(b)-bicyclo[3,3,l]nonen-HCI.
Fp. 249-251°C.

Claims (3)

Patentansprüche:
1. Benzo(b)-bicyclo[33,l]nonene der allgemeinen Formel X
in der X und Y jeweils ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Hydroxygruppe, eine Ci- bis Ce-AIkyl- oder Ci- bis Ce-AIkoxygruppe oder eine Nitrogruppe, Ri und R2 jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Q-bis Cfi-Alkylgruppe bedeuten und R3 eine freie Hydroxygruppe bedeutet oder eine Hydroxygruppe, die durch eine aüphatische Carbonsäure mit 1 bis 8 C-Atomen oder durch Benzoesäure, eine Toluylsäure, o- oder p-Chlorbenzoesäure, p-Methoxybenzoesäure, Phenylessigsäure, Phenylpropionsäure, Zimtsäure, Phenylbuttersäure, p-Methylphenylessigsäure oder p-Nitrobenzoesäure verestert ist, sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Ri und R2 jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Methylgrüppe, Rj eine Hydroxy- oder aüphatische Cj- bis Cg-Acyloxygruppe oder eine Benzoyloxygruppe und X oder Y ein Halogenatom und das andere ein Wasserstoff- oder Halogenatom bedeuten.
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man jeweils in an sich bekannter Weise die Oxogruppe einer Verbindung der allgemeinen Formel Il
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